Czech
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Galafold (migalastat hydrochloride) – Souhrn údajů o přípravku - Amicus Therapeu

Updated on site: 07-Oct-2017

Název léku Galafold
Kód ATCAmicus Therapeu
Látkamigalastat hydrochloride
VýrobceAuthorised

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1.NÁZEV PŘÍPRAVKU

Galafold 123mg tvrdé tobolky

2.KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tobolka obsahuje migalastatum 123 mg ve formě migalastati hydrochloridum. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka.

Tvrdá tobolka velikosti 2 (6,4 x 18,0 mm) s neprůhledným modrým víčkem a neprůhledným bílým tělem s označením „A1001“ vytištěným černým inkoustem obsahující bílý až světle hnědý prášek.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikace

Galafold je indikován k dlouhodobé léčbě dospělých a dospívajících ve věku od 16 let s potvrzenou diagnózou Fabryho nemoci (deficit α-galaktosidázy A), kteří vykazují příslušnou mutaci (viz tabulky v bodě 5.1).

4.2Dávkování a způsob podání

Léčbu přípravkem Galafold musí zahájit a sledovat specializovaný lékař se zkušenostmi

s diagnostikou a léčbou Fabryho nemoci. Přípravek Galafold není určen k současnému užívání s enzymovou substituční terapií (viz bod 4.4).

Dávkování

Doporučené dávkování u dospělých a dospívajících ve věku od 16 let je 123 mg migalastatu

(1 tobolka) jednou za dva dny ve stejnou dobu.

Vynechaná dávka

Přípravek Galafold se nemá užívat ve dvou po sobě následujících dnech. Pokud dojde k úplnému vynechání dávky pro daný den, pacienti musí pokračovat v užívání přípravku Galafold až nejbližší příští den a v dobu, kdy mají přípravek užít.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Galafold u dětí ve věku od 0 do 15 let nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Zvláštní populace

Starší pacienti

S ohledem na věk není nutná žádná úprava dávkování (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin

Užívání přípravku Galafold se nedoporučuje u pacientů s Fabryho nemocí, kteří mají odhadovanou hodnotu GFR nižší než 30 ml/min/1,73 m2 (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater

U pacientů s poruchou funkce jater není nutná žádná úprava dávkování přípravku Galafold (viz bod 5.2).

Způsob podání

Perorální podání. Expozice přípravku Galafold se při užití spolu s jídlem snižuje přibližně o 40 %, proto je třeba jej užívat dvě hodiny před jídlem nebo dvě hodiny po jídle. Přípravek Galafold je třeba užívat každý druhý den ve stejnou dobu, aby byly zajištěny optimální přínosy pro pacienta.

Tobolky je třeba polykat vcelku. Tobolky se nelámou, nedrtí ani nežvýkají.

4.3Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4Zvláštní upozornění a opatření pro použití

U pacientů, u nichž byla zahájena léčba přípravkem Galafold nebo kteří byli na tuto léčbu převedeni, se doporučuje pravidelně sledovat funkci ledvin, echokardiografické parametry a biochemické markery (každých 6 měsíců). V případě významného klinického zhoršení je nutné zvážit další klinické hodnocení nebo přerušení léčby přípravkem Galafold.

Přípravek Galafold není indikován k použití u pacientů s nepředmětnými mutacemi (viz bod 5.1).

U pacientů léčených tímto přípravkem nebylo zaznamenáno snížení proteinurie.

Použití přípravku Galafold se nedoporučuje u pacientů se závažnou renální insuficiencí definovanou jako odhadovaná hodnota GFR nižší než 30 ml/min/1,732 (viz bod 5.2).

Z omezených údajů vyplývá, že současné podání jedné dávky přípravku Galafold a infuze standardní enzymové substituční terapie zvyšuje expozici agalsidáze až pětkrát. Z této studie rovněž vyplynulo, že agalsidáza nemá žádný účinek na farmakokinetiku migalastatu. Přípravek Galafold není určen k současnému užívání s enzymovou substituční terapií.

4.5Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Na základě in vitro údajů migalastat neindukuje CYP1A2, 2B6 či 3A4. Migalastat navíc není inhibitorem ani substrátem CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 či 3A4/5. Migalastat není substrátem MDR1 nebo BCRP, ani není inhibitorem lidských efluxních transportérů BCRP, MDR1 nebo BSEP. Rovněž není substrátem pro MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3 a OCT2, ani inhibitorem lidských transportérů zpětného vychytávání OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 a MATE2-K.

4.6Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy v reprodukčním věku / mužská a ženská antikoncepce

Podávání přípravku Galafold se u žen v reprodukčním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje.

Těhotenství

Údaje o podávání přípravku Galafold těhotným ženám jsou omezené. U králíků byla vývojová toxicita zaznamenána pouze u dávek, které jsou pro matku toxické (viz bod 5.3). Podávání přípravku Galafold se v těhotenství nedoporučuje.

Kojení

Není známo, zda se přípravek Galafold vylučuje do lidského mateřského mléka. Ukázalo se nicméně, že migalastat se vylučuje do mléka laktujících samic potkanů. Riziko v souvislosti s expozicí migalastatu u kojených dětí tedy nelze vyloučit. Je nutné učinit rozhodnutí, zda přestat kojit, anebo přerušit léčbu přípravkem Galafold, a to s ohledem na přínosy kojení pro dítě ve srovnání s přínosy léčby pro matku.

Fertilita

Účinky přípravku Galafold na fertilitu nebyly u lidí zkoumány. S léčbou migalastatem ve všech hodnocených dávkách byla u samců potkanů asociována přechodná a plně reverzibilní neplodnost. Úplná reverzibilita byla zaznamenána 4 týdny po vysazení dávek. Podobné předklinické výsledky byly zaznamenány v souvislosti s léčbou jinými iminocukry (viz bod 5.3). Migalastad neměl na fertilitu samic potkanů vliv.

4.7Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Galafold nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastějšími nežádoucími účinky byla bolest hlavy, která se vyskytovala přibližně u 10 % pacientů užívajících přípravek Galafold.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Frekvence jsou definovány takto: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté

(≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V rámci každé skupiny s danou frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající frekvence pro každou třídu orgánových systémů.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky přípravku Galafold v klinických studiích

Třída orgánových systémů

Velmi časté

Časté

 

 

 

Psychiatrické poruchy

 

Deprese

 

 

 

Poruchy nervového systému

Bolest hlavy

Parestesie

 

 

Závratě

 

 

Hypestezie

 

 

 

Poruchy ucha a labyrintu

 

Vertigo

 

 

 

Srdeční poruchy

 

Palpitace

 

 

 

Respirační, hrudní

 

Dyspnoe

a mediastinální poruchy

 

Epistaxe

 

 

 

 

 

Gastrointestinální poruchy

 

Průjem

 

 

Nauzea

 

 

Bolest břicha

 

 

Zácpa

 

 

Sucho v ústech

 

 

Nucení na stolici

 

 

Dyspepsie

 

 

 

Poruchy kůže a podkožní tkáně

 

Vyrážka

 

 

Pruritus

Poruchy svalové a kosterní

 

Svalové spasmy

soustavy a pojivové tkáně

 

Myalgie

 

Tortikolis

 

 

 

 

Bolest v končetině

 

 

 

Poruchy ledvin a močových

 

Proteinurie

cest

 

 

 

 

 

Celkové poruchy a reakce v

 

Únava

místě aplikace

 

Bolest

 

 

 

 

 

Vyšetření

 

Zvýšená hladina kreatinin

 

 

fosfokinázy v krvi

 

 

Zvýšení tělesné hmotnosti

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9Předávkování

V případě předávkování se doporučuje všeobecná lékařská péče. Nejčastějším nežádoucím účinkem hlášeným v souvislosti s užíváním přípravku Galafold v dávkách do 1 250 mg byla bolest hlavy a v dávkách do 2 000 mg závratě.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: {dosud nepřidělena}, ATC kód: {dosud nepřidělen}

Fabryho nemoc je progresivní porucha lysozomálního střádání vázaná na X chromozom, která postihuje muže i ženy. Mutace v genu GLA způsobující Fabryho nemoc mají za následek deficit lysozomálního enzymu α-galaktosidázy A (α-Gal A), který je nezbytný pro metabolismus glykosfingolipidového substrátu (např. GL-3, lyso-Gb3). Snížená aktivita α-Gal A je tudíž asociována s progresivní akumulací substrátu ve zranitelných orgánech a tkáních, což vede k morbiditě a mortalitě spojené s Fabryho nemocí.

Mechanismus účinku

Některé mutace GLA mohou vyvolávat tvorbu abnormálně složených a nestabilních mutantních forem α-Gal A. Migalastat je farmakologický šaperon navržený pro selektivní a reverzibilní vazbu s vysokou afinitou na aktivní místa některých mutantních forem α-Gal A s genotypy označovanými jako předmětné mutace. Navázání migalastatu stabilizuje tyto mutantní formy α-Gal A

v endoplazmatickém retikulu a zprostředkovává jejich řádný transport do lysozomů. Po vstupu do lysozomů obnovuje disociace migalastatu aktivitu α-Gal A, což vede ke katabolismu GL-3 a souvisejících substrátů.

Mutace GLA, které jsou z hlediska léčby přípravkem Galafold předmětné či nikoliv, jsou uvedeny níže v tabulkách 2 a 3. Zdravotničtí pracovníci naleznou mutace GLA rovněž na

adrese www.galafoldamenabilitytable.com.

Uvedené změny nukleotidů znamenají potenciální změny sekvence DNA, jejichž výsledkem jsou mutace aminokyselin. Mutace aminokyselin (změna sekvence proteinů) je při stanovení významu nejdůležitější. Pokud je dvojitá mutace přítomna na stejném chromozomu (u mužů i u žen), je pacient způsobilý pro léčbu, pokud je dvojitá mutace uvedena v tabulce 2 v rámci jedné položky (např. D55V/Q57L). Pokud je dvojitá mutace přítomna na různých chromozomech (pouze u žen), je pacientka způsobilá pro léčbu, pokud je v tabulce 2 uvedena kterákoli z daných dvou mutací.

Tabulka 2: Tabulka předmětnosti přípravku Galafold (migalastat)

Změna nukleotidu

Změna nukleotidu

Změna proteinové sekvence

 

 

 

c.7C>G

c.C7G

L3V

c.8T>C

c.T8C

L3P

c.[11G>T; 620A>C]

c.G11T/A620C

R4M/Y207S

c.37G>A

c.G37A

A13T

c.37G>C

c.G37C

A13P

c.43G>A

c.G43A

A15T

c.44C>G

c.C44G

A15G

c.53T>G

c.T53G

F18C

c.58G>C

c.G58C

A20P

c.59C>A

c.C59A

A20D

c.70T>C nebo c.70T>A

c.T70C nebo c.T70A

W24R

c.70T>G

c.T70G

W24G

c.72G>C nebo c.72G>T

c.G72C nebo c.G72T

W24C

c.95T>C

c.T95C

L32P

c.97G>T

c.G97T

D33Y

c.98A>G

c.A98G

D33G

c.100A>G

c.A100G

N34D

c.101A>C

c.A101C

N34T

c.101A>G

c.A101G

N34S

c.102T>G nebo c.102T>A

c.T102G nebo c.T102A

N34K

c.103G>C nebo c.103G>A

c.G103C nebo c.G103A

G35R

c.104G>A

c.G104A

G35E

c.104G>T

c.G104T

G35V

c.107T>C

c.T107C

L36S

c.107T>G

c.T107G

L36W

c.108G>C nebo c.108G>T

c.G108C nebo c.G108T

L36F

c.109G>A

c.G109A

A37T

c.110C>T

c.C110T

A37V

c.122C>T

c.C122T

T41I

c.124A>C nebo c.124A>T

c.A124C nebo c.A124T

M42L

c.124A>G

c.A124G

M42V

c.125T>A

c.T125A

M42K

c.125T>C

c.T125C

M42T

c.125T>G

c.T125G

M42R

c.126G>A nebo c.126G>C nebo

c.G126A nebo c.G126C nebo

M42I

c.126G>T

c.G126T

 

c.137A>C

c.A137C

H46P

c.142G>C

c.G142C

E48Q

c.152T>A

c.T152A

M51K

c.153G>A nebo c.153G>T nebo

c.G153A nebo c.G153T nebo

M51I

c.153G>C

c.G153C

 

c.157A>G

c.A157G

N53D

 

 

Tabulka 2: Tabulka předmětnosti přípravku Galafold (migalastat)

Změna nukleotidu

Změna nukleotidu

Změna proteinové sekvence

 

 

 

c.[157A>C; 158A>T]

c.A157C/A158T

N53L

c.160C>T

c.C160T

L54F

c.161T>C

c.T161C

L54P

c.164A>G

c.A164G

D55G

c.164A>T

c.A164T

D55V

c.[164A>T; 170A>T]

c.A164T/A170T

D55V/Q57L

c.167G>T

c.G167T

C56F

c.167G>A

c.G167A

C56Y

c.170A>T

c.A170T

Q57L

c.175G>A

c.G175A

E59K

c.178C>A

c.C178A

P60T

c.178C>T

c.C178T

P60S

c.179C>T

c.C179T

P60L

c.196G>A

c.G196A

E66K

c.197A>G

c.A197G

E66G

c.207C>A nebo c.207C>G

c.C207A nebo c.C207G

F69L

c.214A>G

c.A214G

M72V

c.216G>A nebo c.216G>T nebo

c.G216A nebo c.G216T nebo

M72I

c.216G>C

c.G216C

 

c.218C>T

c.C218T

A73V

c.227T>C

c.T227C

M76T

c.239G>A

c.G239A

G80D

c.247G>A

c.G247A

D83N

c.253G>A

c.G253A

G85S

c.254G>A

c.G254A

G85D

c.[253G>A; 254G>A]

c.G253A/G254A

G85N

c.[253G>A; 254G>T; 255T>G]

c. G253A/G254T/T255G

G85M

c.261G>C nebo c.261G>T

c.G261C nebo c.G261T

E87D

c.265C>T

c.C265T

L89F

c.272T>C

c.T272C

I91T

c.288G>A nebo c.288G>T nebo

c.G288A nebo c.G288T nebo

M96I

c.288G>C

c.G288C

 

c.289G>C

c.G289C

A97P

c.290C>T

c.C290T

A97V

c.305C>T

c.C305T

S102L

c.311G>T

c.G311T

G104V

c.316C>T

c.C316T

L106F

c.322G>A

c.G322A

A108T

c.326A>G

c.A326G

D109G

c.334C>G

c.C334G

R112G

c.335G>A

c.G335A

R112H

c.337T>A

c.T337A

F113I

c.337T>C nebo c.339T>A nebo

c.T337C nebo c.T339A nebo

F113L

c.339T>G

c.T339G

 

c.352C>T

c.C352T

R118C

c.361G>A

c.G361A

A121T

c.368A>G

c.A368G

Y123C

c.373C>T

c.C373T

H125Y

c.374A>T

c.A374T

H125L

c.376A>G

c.A376G

S126G

Tabulka 2: Tabulka předmětnosti přípravku Galafold (migalastat)

Změna nukleotidu

Změna nukleotidu

Změna proteinové sekvence

 

 

 

c.383G>A

c.G383A

G128E

c.399T>G

c.T399G

I133M

c.404C>T

c.C404T

A135V

c.408T>A nebo c.408T>G

c.T408A nebo c.T408G

D136E

c.416A>G

c.A416G

N139S

c.419A>C

c.A419C

K140T

c.427G>A

c.G427A

A143T

c.431G>A

c.G431A

G144D

c.431G>T

c.G431T

G144V

c.434T>C

c.T434C

F145S

c.436C>T

c.C436T

P146S

c.437C>G

c.C437G

P146R

c.454T>C

c.T454C

Y152H

c.455A>G

c.A455G

Y152C

c.466G>A

c.G466A

A156T

c.467C>T

c.C467T

A156V

c.471G>C nebo c.471G>T

c.G471C nebo c.G471T

Q157H

c.484T>G

c.T484G

W162G

c.493G>C

c.G493C

D165H

c.494A>G

c.A494G

D165G

c.[496C>G; 497T>G]

c.C496G/T497G

L166G

c.496C>G

c.C496G

L166V

c.496_497delinsTC

c.496_497delinsTC

L166S

c.499C>G

c.C499G

L167V

c.506T>C

c.T506C

F169S

c.511G>A

c.G511A

G171S

c.520T>C

c.T520C

C174R

c.520T>G

c.T520G

C174G

c.525C>G nebo c.525 C>A

c.C525G nebo c.C525A

D175E

c.539T>G

c.T539G

L180W

c.540G>C

c.G540C

L180F

c.548G>C

c.G548C

G183A

c.548G>A

c.G548A

G183D

c.550T>A

c.T550A

Y184N

c.551A>G

c.A551G

Y184C

c.553A>G

c.A553G

K185E

c.559A>G

c.A559G

M187V

c.559_564dup

c.559_564dup

p.M187_S188dup

c.560T>C

c.T560C

M187T

c.561G>T nebo c.561G>A nebo

c.G561T nebo

M187I

c.561G>C

c.G561A nebo c.G561C

 

c.572T>A

c.T572A

L191Q

c.581C>T

c.C581T

T194I

c.584G>T

c.G584T

G195V

c.586A>G

c.A586G

R196G

c.593T>C

c.T593C

I198T

c.595G>A

c.G595A

V199M

c.596T>C

c.T596C

V199A

c.596T>G

c.T596G

V199G

c.599A>G

c.A599G

Y200C

Tabulka 2: Tabulka předmětnosti přípravku Galafold (migalastat)

Změna nukleotidu

Změna nukleotidu

Změna proteinové sekvence

 

 

 

c.602C>T

c.C602T

S201F

c.602C>A

c.C602A

S201Y

c.608A>T

c.A608T

E203V

c.609G>C nebo c.609G>T

c.G609C nebo c.G609T

E203D

c.613C>A

c.C613A

P205T

c.613C>T

c.C613T

P205S

c.614C>T

c.C614T

P205L

c.619T>C

c.T619C

Y207H

c.620A>C

c.A620C

Y207S

c.623T>G

c.T623G

M208R

c.628C>T

c.C628T

P210S

c.629C>T

c.C629T

P210L

c.638A>G

c.A638G

K213R

c.638A>T

c.A638T

K213M

c.640C>T

c.C640T

P214S

c.641C>T

c.C641T

P214L

c.643A>G

c.A643G

N215D

c.644A>G

c.A644G

N215S

c.644A>T

c.A644T

N215I

c.[644A>G; 937G>T]

c.A644G/G937T

N215S/D313Y

c.646T>G

c.T646G

Y216D

c.647A>G

c.A647G

Y216C

c.655A>C

c.A655C

I219L

c.656T>A

c.T656A

I219N

c.656T>C

c.T656C

I219T

c.659G>A

c.G659A

R220Q

c.659G>C

c.G659C

R220P

c.662A>C

c.A662C

Q221P

c.671A>C

c.A671C

N224T

c.671A>G

c.A671G

N224S

c.673C>G

c.C673G

H225D

c.683A>G

c.A683G

N228S

c.687T>A nebo c.687T>G

c.T687A nebo c.T687G

F229L

c.695T>C

c.T695C

I232T

c.713G>A

c.G713A

S238N

c.716T>C

c.T716C

I239T

c.720G>C nebo c.720G>T

c.G720C nebo c.G720T

K240N

c.724A>G

c.A724G

I242V

c.724A>T

c.A724T

I242F

c.725T>A

c.T725A

I242N

c.725T>C

c.T725C

I242T

c.728T>G

c.T728G

L243W

c.729G>C nebo c.729G>T

c.G729C nebo c.G729T

L243F

c.730G>A

c.G730A

D244N

c.730G>C

c.G730C

D244H

c.733T>G

c.T733G

W245G

c.740C>G

c.C740G

S247C

c.747C>G nebo c.747C>A

c.C747G nebo c.C747A

N249K

c.749A>C

c.A749C

Q250P

c.749A>G

c.A749G

Q250R

Tabulka 2: Tabulka předmětnosti přípravku Galafold (migalastat)

Změna nukleotidu

Změna nukleotidu

Změna proteinové sekvence

 

 

 

c.750G>C

c.G750C

Q250H

c.758T>C

c.T758C

I253T

c.758T>G

c.T758G

I253S

c.760-762delGTT

c.760_762delGTT

p.V254del

c.769G>C

c.G769C

A257P

c.770C>G

c.C770G

A257G

c.772G>C nebo c.772G>A

c.G772C nebo c.G772A

G258R

c.773G>T

c.G773T

G258V

c.776C>G

c.C776G

P259R

c.776C>T

c.C776T

P259L

c.779G>A

c.G779A

G260E

c.779G>C

c.G779C

G260A

c.781G>A

c.G781A

G261S

c.781G>C

c.G781C

G261R

c.781G>T

c.G781T

G261C

c.788A>G

c.A788G

N263S

c.790G>T

c.G790T

D264Y

c.794C>T

c.C794T

P265L

c.800T>C

c.T800C

M267T

c.805G>A

c.G805A

V269M

c.806T>C

c.T806C

V269A

c.809T>C

c.T809C

I270T

c.810T>G

c.T810G

I270M

c.811G>A

c.G811A

G271S

c.[811G>A; 937G>T]

c.G811A/G937T

G271S/D313Y

c.812G>A

c.G812A

G271D

c.823C>G

c.C823G

L275V

c.827G>A

c.G827A

S276N

c.829T>G

c.T829G

W277G

c.831G>T nebo c.831G>C

c.G831T nebo c.G831C

W277C

c.832A>T

c.A832T

N278Y

c.835C>G

c.C835G

Q279E

c.838C>A

c.C838A

Q280K

c.840A>T nebo c.840A>C

c.A840T nebo c.A840C

Q280H

c.844A>G

c.A844G

T282A

c.845C>T

c.C845T

T282I

c.850A>G

c.A850G

M284V

c.851T>C

c.T851C

M284T

c.860G>T

c.G860T

W287L

c.862G>C

c.G862C

A288P

c.866T>G

c.T866G

I289S

c.868A>C nebo c.868A>T

c.A868C nebo c.A868T

M290L

c.869T>C

c.T869C

M290T

c.870G>A nebo c.870G>C nebo

c.G870A nebo c.G870C nebo

M290I

c.870G>T

c.G870T

 

c.871G>A

c.G871A

A291T

c.877C>A

c.C877A

P293T

c.881T>C

c.T881C

L294S

c.884T>G

c.T884G

F295C

c.886A>G

c.A886G

M296V

Tabulka 2: Tabulka předmětnosti přípravku Galafold (migalastat)

Změna nukleotidu

Změna nukleotidu

Změna proteinové sekvence

 

 

 

c.886A>T nebo c.886A>C

c.A886T nebo c.A886C

M296L

c.887T>C

c.T887C

M296T

c.888G>A nebo c.888G>T nebo

c.G888A nebo c.G888T nebo

M296I

c.888G>C

c.G888C

 

c.893A>G

c.A893G

N298S

c.897C>G nebo c.897C>A

c.C897G nebo c.C897A

D299E

c.898C>T

c.C898T

L300F

c.899T>C

c.T899C

L300P

c.901C>G

c.C901G

R301G

c.902G>C

c.G902C

R301P

c.902G>A

c.G902A

R301Q

c.902G>T

c.G902T

R301L

c.907A>T

c.A907T

I303F

c.908T>A

c.T908A

I303N

c.911G>A

c.G911A

S304N

c.911G>C

c.G911C

S304T

c.919G>A

c.G919A

A307T

c.922A>G

c.A922G

K308E

c.924A>T nebo c.924A>C

c.A924T nebo c.A924C

K308N

c.925G>C

c.G925C

A309P

c.926C>T

c.C926T

A309V

c.928C>T

c.C928T

L310F

c.931C>G

c.C931G

L311V

c.935A>G

c.A935G

Q312R

c.936G>T nebo c.936G>C

c.G936T nebo c.G936C

Q312H

c.937G>T

c.G937T

D313Y

c.[937G>T; 1232G>A]

c.G937T/G1232A

D313Y/G411D

c.938A>G

c.A938G

D313G

c.946G>A

c.G946A

V316I

c.947T>G

c.T947G

V316G

c.950T>C

c.T950C

I317T

c.955A>T

c.A955T

I319F

c.956T>C

c.T956C

I319T

c.959A>T

c.A959T

N320I

c.962A>G

c.A962G

Q321R

c.962A>T

c.A962T

Q321L

c.963G>C nebo c.963G>T

c.G963C nebo c.G963T

Q321H

c.964G>A

c.G964A

D322N

c.964G>C

c.G964C

D322H

c.966C>A nebo c.966C>G

c.C966A nebo c.C966G

D322E

c.968C>G

c.C968G

P323R

c.973G>A

c.G973A

G325S

c.973G>C

c.G973C

G325R

c.978G>C nebo c.978G>T

c.G978C nebo c.G978T

K326N

c.979C>G

c.C979G

Q327E

c.980A>T

c.A980T

Q327L

c.983G>C

c.G983C

G328A

c.989A>G

c.A989G

Q330R

c.1001G>A

c.G1001A

G334E

c.1010T>C

c.T1010C

F337S

Tabulka 2: Tabulka předmětnosti přípravku Galafold (migalastat)

Změna nukleotidu

Změna nukleotidu

Změna proteinové sekvence

 

 

 

c.1012G>A

c.G1012A

E338K

c.1016T>A

c.T1016A

V339E

c.1027C>A

c.C1027A

P343T

c.1028C>T

c.C1028T

P343L

c.1033T>C

c.T1033C

S345P

c.1046G>C

c.G1046C

W349S

c.1055C>G

c.C1055G

A352G

c.1055C>T

c.C1055T

A352V

c.1061T>A

c.T1061A

I354K

c.1066C>G

c.C1066G

R356G

c.1066C>T

c.C1066T

R356W

c.1067G>A

c.G1067A

R356Q

c.1067G>C

c.G1067C

R356P

c.1072G>C

c.G1072C

E358Q

c.1073A>C

c.A1073C

E358A

c.1073A>G

c.A1073G

E358G

c.1074G>T nebo c.1074G>C

c.G1074T nebo c.G1074C

E358D

c.1076T>C

c.T1076C

I359T

c.1078G>A

c.G1078A

G360S

c.1078G>T

c.G1078T

G360C

c.1079G>A

c.G1079A

G360D

c.1082G>A

c.G1082A

G361E

c.1082G>C

c.G1082C

G361A

c.1084C>A

c.C1084A

P362T

c.1085C>T

c.C1085T

P362L

c.1087C>T

c.C1087T

R363C

c.1088G>A

c.G1088A

R363H

c.1102G>A

c.G1102A

A368T

c.1117G>A

c.G1117A

G373S

c.1124G>A

c.G1124A

G375E

c.1153A>G

c.A1153G

T385A

c.1168G>A

c.G1168A

V390M

c.1172A>C

c.A1172C

K391T

c.1184G>A

c.G1184A

G395E

c.1184G>C

c.G1184C

G395A

c.1192G>A

c.G1192A

E398K

c.1202_1203insGACTTC

c.1202_1203insGACTTC

p.T400_S401dup

c.1208T>C

c.T1208C

L403S

c.1225C>G

c.C1225G

P409A

c.1225C>T

c.C1225T

P409S

c.1225C>A

c.C1225A

P409T

c.1228A>G

c.A1228G

T410A

c.1229C>T

c.C1229T

T410I

c.1232G>A

c.G1232A

G411D

c.1235C>A

c.C1235A

T412N

c.1253A>G

c.A1253G

E418G

c.1261A>G

c.A1261G

M421V

NP GAL 0719

Mutace, které jsou z hlediska léčby přípravkem Galafold nepředmětné, jsou uvedeny v tabulce 3 níže.

NEZNÁMÁ ve sloupci „změna proteinové sekvence“ znamená, že změny proteinové sekvence způsobené mutacemi nelze jednoduše odvodit ze změn nukleotidů a musí být experimentálně stanoveny. V těchto případech otazníky v doprovodných závorkách vyjadřují, že uvedené změny nebyly experimentálně ověřeny, a tudíž nemusí být správné.

Tabulka 3: Nepředmětné mutace pro přípravek Galafold (migalastat)

Změna nukleotidu

Změna nukleotidu

Změna proteinové sekvence

 

 

 

c.1A>C nebo c.1A>T

c.A1C nebo c.A1T

M1L

c.1A>G

c.A1G

M1V

c.2T>G

c.T2G

M1R

c.2T>C

c.T2C

M1T

c.2T>A

c.T2A

M1K

c.3G>A nebo c.3G>T nebo

c.G3A nebo c.G3T nebo

M1I

c.3G>C

c.G3C

 

c.19G>T

c.G19T

E7X

c.41T>C

c.T41C

L14P

c.43G>C

c.G43C

A15P

c.44C>A

c.C44A

A15E

c.46C>G

c.C46G

L16V

c.47T>A

c.T47A

L16H

c.47T>C

c.T47C

L16P

c.47T>G

c.T47G

L16R

c.53T>C

c.T53C

F18S

c.56T>A

c.T56A

L19Q

c.56T>C

c.T56C

L19P

c.59C>T

c.C59T

A20V

c.61C>T

c.C61T

L21F

c.62T>C

c.T62C

L21P

c.62T>G

c.T62G

L21R

c.71G>A nebo c.72G>A

c.G71A nebo c.G72A

W24X

c.92C>T

c.C92T

A31V

c.109G>C

c.G109C

A37P

c.118C>G

c.C118G

P40A

c.118C>T

c.C118T

P40S

c.119C>A

c.C119A

P40H

c.119C>G

c.C119G

P40R

c.119C>T

c.C119T

P40L

c.127G>C

c.G127C

G43R

c.127G>A

c.G127A

G43S

c.128G>A

c.G128A

G43D

c.128G>T

c.G128T

G43V

c.131G>A nebo c.132G>A

c.G131A nebo c.G132A

W44X

c.132G>T nebo c.132G>C

c.G132T nebo c.G132C

W44C

c.134T>C

c.T134C

L45P

c.134T>G

c.T134G

L45R

c.134_138delTGCACinsGCTCG

c.134_138delTGCACinsGCT

L45R/H46S

 

CG

 

c.136C>T

c.C136T

H46Y

c.137A>T

c.A137T

H46L

c.137A>G

c.A137G

H46R

c.[138C>G; 153G>T; 167G>T]

c.C138G/G153T/G167T

H46Q/M51I/C56F

 

 

Tabulka 3: Nepředmětné mutace pro přípravek Galafold (migalastat)

Změna nukleotidu

Změna nukleotidu

Změna proteinové sekvence

 

 

 

c.139T>C nebo c.139T>A

c.T139C nebo c.T139A

W47R

c.139T>G

c.T139G

W47G

c.140G>A nebo 141G>A

c.G140A nebo G141A

W47X

c.140G>T

c.G140T

W47L

c.141G>C nebo c.141G>T

c.G141C nebo c.G141T

W47C

c.142G>A

c.G142A

E48K

c.144G>T nebo c.144G>C

c.G144T nebo c.G144C

E48D

c.145C>T

c.C145T

R49C

c.145C>A

c.C145A

R49S

c.145C>G

c.C145G

R49G

c.146G>C

c.G146C

R49P

c.146G>T

c.G146T

R49L

c.149T>G

c.T149G

F50C

c.154T>G

c.T154G

C52G

c.154T>C

c.T154C

C52R

c.154T>A nebo c.155G>C

c.T154A nebo c.G155C

C52S

c.155G>A

c.G155A

C52Y

c.156C>A

c.C156A

C52X

c.156C>G

c.C156G

C52W

c.166T>G

c.T166G

C56G

c.166T>A nebo c.167G>C

c.T166A nebo c.G167C

C56S

c.168C>A

c.C168A

C56X

c.187T>C

c.T187C

C63R

c.188G>A

c.G188A

C63Y

c.187T>A nebo c.188G>C

c.T187A nebo c.G188C

C63S

c.194G>C (místo domělého

c.G194C (místo domělého

NEZNÁMÉ (S65T )

dělení)

dělení)

 

c.194G>T (místo domělého

c.G194T (místo domělého

NEZNÁMÉ (S65I )

dělení)

dělení)

 

c.196G>C

c.G196C

E66Q

c.[196G>C; 1061T>A]

c.G196C/T1061A

E66Q/I354K

c.202C>T

c.C202T

L68F

c.206T>C

c.T206C

F69S

c.208A>G

c.A208G

M70V

c.215T>G

c.T215G

M72R

c.218C>A

c.C218A

A73E

c.227T>G

c.T227G

M76R

c.228G>C nebo c.228G>A nebo

c.G228C nebo c.G228A nebo

M76I

c.228G>T

c.G228T

 

c.233C>G nebo c.233C>A

c.C233G nebo c.C233A

S78X

c.235G>T

c.G235T

E79X

c.241T>C nebo c.241T>A

c.T241C nebo c.T241A

W81R

c.242G>A nebo c.243G>A

c.G242A nebo c.G243A

W81X

c.242G>C

c.G242C

W81S

c.243G>T nebo c.243G>C

c.G243T nebo c.G243C

W81C

c.244A>T

c.A244T

K82X

c.256T>G

c.T256G

Y86D

c.256T>C

c.T256C

Y86H

c.257A>G

c.A257G

Y86C

c.258T>G nebo c.258T>A

c.T258G nebo c.T258A

Y86X

Tabulka 3: Nepředmětné mutace pro přípravek Galafold (migalastat)

Změna nukleotidu

Změna nukleotidu

Změna proteinové sekvence

 

 

 

c.262T>G

c.T262G

Y88D

c.266T>A

c.T266A

L89H

c.266T>C

c.T266C

L89P

c.266T>G

c.T266G

L89R

c.268T>C

c.T268C

C90R

c.269G>A

c.G269A

C90Y

c.270C>A

c.C270A

C90X

c.274G>C

c.G274C

D92H

c.274G>A

c.G274A

D92N

c.274G>T

c.G274T

D92Y

c.275A>G

c.A275G

D92G

c.275A>T

c.A275T

D92V

c.277G>A

c.G277A

D93N

c.277G>T

c.G277T

D93Y

c.278A>G

c.A278G

D93G

c.278A>T

c.A278T

D93V

c.279C>G nebo c.279C>A

c.C279G nebo c.C279A

D93E

c.280T>G

c.T280G

C94G

c.280T>A nebo c.281G>C

c.T280A nebo c.G281C

C94S

c.[280T>A; 281G>C]

c.T280A/G281C

C94T

c.281G>A

c.G281A

C94Y

c.281G>T

c.G281T

C94F

c.283T>G

c.T283G

W95G

c.284G>A nebo c.285G>A

c.G284A nebo c.G285A

W95X

c.284G>T

c.G284T

W95L

c.284G>C

c.G284C

W95S

c.285G>T nebo c.285G>C

c.G285T nebo c.G285C

W95C

c.295C>T

c.C295T

Q99X

c.299G>A

c.G299A

R100K

c.299G>C

c.G299C

R100T

c.305C>G nebo c.305C>A

c.C305G nebo c.C305A

S102X

c.307G>C

c.G307C

E103Q

c.307G>T

c.G307T

E103X

c.317T>G

c.T317G

L106R

c.319C>T

c.C319T

Q107X

c.320A>T

c.A320T

Q107L

c.331C>T

c.C331T

Q111X

c.334C>T

c.C334T

R112C

c.334C>A

c.C334A

R112S

c.338T>C

c.T338C

F113S

c.347G>T

c.G347T

G116V

c.350T>G

c.T350G

I117S

c.355C>T

c.C355T

Q119X

c.354_368del15

c.354_368del15

Q119_Y123del5

c.358C>G

c.C358G

L120V

c.[358C>T; 359T>C]

c.C358T/T359C

L120S

c.359T>C

c.T359C

L120P

c.[359T>C; 361G>A]

c.T359C/G361A

L120P/A121T

c.361G>C

c.G361C

A121P

c.369T>G nebo c.369T>A

c.T369G nebo c.T369A

Y123X

Tabulka 3: Nepředmětné mutace pro přípravek Galafold (migalastat)

Změna nukleotidu

Změna nukleotidu

Změna proteinové sekvence

 

 

 

c.371T>A

c.T371A

V124D

c.374A>C

c.A374C

H125P

c.379A>T

c.A379T

K127X

c.386T>C

c.T386C

L129P

c.389A>G

c.A389G

K130R

c.392T>A

c.T392A

L131Q

c.392T>C

c.T392C

L131P

c.394G>A nebo c.394G>C

c.G394A nebo c.G394C

G132R

c.395G>A

c.G395A

G132E

c.395G>C

c.G395C

G132A

c.398T>A

c.T398A

I133N

c.400T>C

c.T400C

Y134H

c.400T>G

c.T400G

Y134D

c.401A>C

c.A401C

Y134S

c.402T>G nebo c.402T>A

c.T402G nebo c.T402A

Y134X

c.406G>C

c.G406C

D136H

c.406G>T

c.G406T

D136Y

c.412G>A nebo c.412G>C

c.G412A nebo c.G412C

G138R

c.413G>A

c.G413A

G138E

c.416A>C

c.A416C

N139T

c.422C>A

c.C422A

T141N

c.422C>T

c.C422T

T141I

c.424T>C

c.T424C

C142R

c.425G>A

c.G425A

C142Y

c.426C>A

c.C426A

C142X

c.426C>G

c.C426G

C142W

c.427G>C

c.G427C

A143P

c.439G>A nebo c.439G>C

c.G439A nebo c.G439C

G147R

c.440G>A

c.G440A

G147E

c.443G>A

c.G443A

S148N

c.442A>C nebo c.444T>A nebo

c.A442C nebo c.T444A nebo

S148R

c.444T>G

c.T444G

 

c.453C>G nebo c.453C>A

c.C453G nebo c.C453A

Y151X

c.456C>A nebo c.456C>G

c.C456A nebo c.C456G

Y152X

c.463G>C

c.G463C

D155H

c.467C>A

c.C467A

A156D

c.469C>T

c.C469T

Q157X

c.484T>C nebo c.484T>A

c.T484C nebo c.T484A

W162R

c.485G>A nebo c.486G>A

c.G485A nebo c.G486A

W162X

c.485G>T

c.G485T

W162L

c.486G>C nebo c.486G>T

c.G486C nebo c.G486T

W162C

c.488G>T

c.G488T

G163V

c.491T>G

c.T491G

V164G

c.493G>T

c.G493T

D165Y

c.494A>T

c.A494T

D165V

c.500T>A

c.T500A

L167Q

c.500T>C

c.T500C

L167P

c.503A>G

c.A503G

K168R

c.504A>C nebo c.504A>T

c.A504C nebo c.A504T

K168N

c.508G>A

c.G508A

D170N

Tabulka 3: Nepředmětné mutace pro přípravek Galafold (migalastat)

Změna nukleotidu

Změna nukleotidu

Změna proteinové sekvence

 

 

 

c.508G>C

c.G508C

D170H

c.509A>G

c.A509G

D170G

c.509A>T

c.A509T

D170V

c.511G>C

c.G511C

G171R

c.511G>T

c.G511T

G171C

c.512G>A

c.G512A

G171D

c.514T>G

c.T514G

C172G

c.514T>C

c.T514C

C172R

c.514T>A nebo c.515G>C

c.T514A nebo c.G515C

C172S

c.515G>T

c.G515T

C172F

c.515G>A

c.G515A

C172Y

c.516T>G

c.T516G

C172W

c.519C>A nebo c.519C>G

c.C519A nebo c.C519G

Y173X

c.522T>A

c.T522A

C174X

c.523G>A

c.G523A

D175N

c.530T>A

c.T530A

L177X

c.547G>A (místo domělého

c.G547A (místo domělého

NEZNÁMÉ (G183S )

dělení)

dělení)

 

c.548G>T

c.G548T

G183V

c.552T>A nebo c.552T>G

c.T552A nebo c.T552G

Y184X

c.553A>T

c.A553T

K185X

c.557A>C

c.A557C

H186P

c.560T>G

c.T560G

M187R

c.572T>C

c.T572C

L191P

c.588A>T nebo c.588A>C

c.A588T nebo c.A588C

R196S

c.601T>C

c.T601C

S201P

c.604T>C

c.T604C

C202R

c.605G>A

c.G605A

C202Y

c.606T>G

c.T606G

C202W

c.607G>A

c.G607A

E203K

c.610T>C nebo c.610T>A

c.T610C nebo c.T610A

W204R

c.611G>A nebo 612G>A

c.G611A nebo G612A

W204X

c.612G>T nebo c.612G>C

c.G612T nebo c.G612C

W204C

c.614C>G

c.C614G

P205R

c.617T>C

c.T617C

L206P

c.620A>G

c.A620G

Y207C

c.626G>A

c.G626A

W209X

c.634C>T

c.C634T

Q212X

c.639G>A (místo domělého

c.G639A (místo domělého

NEZNÁMÉ

dělení)

dělení)

 

c.[644A>G; 811G>A]

c.A644G/G811A

N215S/G271S

c.[644A>G; 811G>A; 937G>T]

c.A644G/G811A/G937T

N215S/G271S/D313Y

c.648T>A nebo c.648T>G

c.T648A nebo c.T648G

Y216X

c.658C>T

c.C658T

R220X

c.661C>T

c.C661T

Q221X

c.666C>A nebo c.666C>G

c.C666A nebo c.C666G

Y222X

c.667T>G

c.T667G

C223G

c.667T>C

c.T667C

C223R

c.668G>A

c.G668A

C223Y

c.670A>G

c.A670G

N224D

Tabulka 3: Nepředmětné mutace pro přípravek Galafold (migalastat)

Změna nukleotidu

Změna nukleotidu

Změna proteinové sekvence

 

 

 

c.674A>G

c.A674G

H225R

c.676T>C nebo c.676T>A

c.T676C nebo c.T676A

W226R

c.677G>A nebo c.678G>A

c.G677A nebo c.G678A

W226X

c.678G>T nebo c.678G>C

c.G678T nebo c.G678C

W226C

c.679C>T

c.C679T

R227X

c.680G>A

c.G680A

R227Q

c.680G>C

c.G680C

R227P

c.688G>A

c.G688A

A230T

c.691G>A

c.G691A

D231N

c.692A>G

c.A692G

D231G

c.692A>T

c.A692T

D231V

c.695T>G

c.T695G

I232S

c.700G>T

c.G700T

D234Y

c.701A>T

c.A701T

D234V

c.702T>G nebo c.702T>A

c.T702G nebo c.T702A

D234E

c.704C>A

c.C704A

S235Y

c.704C>G

c.C704G

S235C

c.704C>T

c.C704T

S235F

c.706T>C nebo c.706T>A

c.T706C nebo c.T706A

W236R

c.707G>A nebo c.708G>A

c.G707A nebo c.G708A

W236X

c.707G>T

c.G707T

W236L

c.708G>C nebo c.708G>T

c.G708C nebo c.G708T

W236C

c.712A>C nebo c.714T>A nebo

c.A712C nebo c.T714A nebo

S238R

c.714T>G

c.T714G

 

c.718A>T

c.A718T

K240X

c.734G>A nebo c.735G>A

c.G734A nebo c.G735A

W245X

c.734G>T

c.G734T

W245L

c.739T>C

c.T739C

S247P

c.748C>T

c.C748T

Q250X

c.751G>T

c.G751T

E251X

c.755G>C

c.G755C

R252T

c.770C>A

c.C770A

A257D

c.778G>C nebo c.778G>A

c.G778C nebo c.G778A

G260R

c.782G>A

c.G782A

G261D

c.782G>T

c.G782T

G261V

c.784T>A nebo c.784T>C

c.T784A nebo c.T784C

W262R

c.785G>A nebo c.786G>A

c.G785A nebo c.G786A

W262X

c.785G>T

c.G785T

W262L

c.786G>C nebo c.786G>T

c.G786C nebo c.G786T

W262C

c.789T>A nebo c.789T>G

c.T789A nebo c.T789G

N263K

c.790G>T; c.805G>A

c.G790T/G805A

D264Y/V269M

c.791A>C

c.A791C

D264A

c.791A>T

c.A791T

D264V

c.793C>T

c.C793T

P265S

c.794C>G

c.C794G

P265R

c.796G>C

c.G796C

D266H

c.796G>T

c.G796T

D266Y

c.796G>A

c.G796A

D266N

c.797A>C

c.A797C

D266A

c.797A>G

c.A797G

D266G

Tabulka 3: Nepředmětné mutace pro přípravek Galafold (migalastat)

Změna nukleotidu

Změna nukleotidu

Změna proteinové sekvence

 

 

 

c.797A>T

c.A797T

D266V

c.798T>A nebo c.798T>G

c.T798A nebo c.T798G

D266E

c.800T>G

c.T800G

M267R

c.801G>A (místo domělého

c. G801A (místo domělého

NEZNÁMÉ (M267I )

dělení)

dělení)

 

c.803T>C

c.T803C

L268S

c.806T>A

c.T806A

V269E

c.[806T>G; 937G>T]

c.T806G/G937T

V269G/D313Y

c.808A>T

c.A808T

I270F

c.811G>T

c.G811T

G271C

c.812G>T

c.G812T

G271V

c.815A>G

c.A815G

N272S

c.816C>A nebo c.816C>G

c.C816A nebo c.C816G

N272K

c.817T>C nebo c.819T>A nebo

c.T817C nebo c.T819A nebo

F273L

c.819T>G

c.T819G

 

c.820G>A

c.G820A

G274S

c.820G>T

c.G820T

G274C

c.821G>T

c.G821T

G274V

c.823C>T

c.C823T

L275F

c.824T>A

c.T824A

L275H

c.826A>G

c.A826G

S276G

c.826A>T

c.A826T

S276C

c.830G>A nebo c.831G>A

c.G830A nebo c.G831A

W277X

c.835C>T

c.C835T

Q279X

c.835C>A

c.C835A

Q279K

c.836A>G

c.A836G

Q279R

c.837G>C nebo c.837G>T

c.G837C nebo c.G837T

Q279H

c.838C>T

c.C838T

Q280X

c.845C>A

c.C845A

T282N

c.847C>T

c.C847T

Q283X

c.848A>C

c.A848C

Q283P

c.848A>G

c.A848G

Q283R

c.853G>C

c.G853C

A285P

c.854C>A

c.C854A

A285D

c.859T>C nebo c.859T>A

c.T859C nebo c.T859A

W287R

c.859T>G

c.T859G

W287G

c.860G>A nebo c.861G>A

c.G860A nebo c.G861A

W287X

c.861G>C nebo c.861G>T

c.G861C nebo c.G861T

W287C

c.863C>A

c.C863A

A288D

c.865A>T

c.A865T

I289F

c.871G>C

c.G871C

A291P

c.874G>A

c.G874A

A292T

c.874G>C

c.G874C

A292P

c.875C>T

c.C875T

A292V

c.877C>G

c.C877G

P293A

c.877C>T

c.C877T

P293S

c.878C>A

c.C878A

P293H

c.878C>T

c.C878T

P293L

c.881T>G nebo c.881T>A

c.T881G nebo c.T881A

L294X

c.890C>G

c.C890G

S297C

Tabulka 3: Nepředmětné mutace pro přípravek Galafold (migalastat)

Změna nukleotidu

Změna nukleotidu

Změna proteinové sekvence

 

 

 

c.890C>T

c.C890T

S297F

c.892A>C

c.A892C

N298H

c.894T>G nebo c.894T>A

c.T894G nebo c.T894A

N298K

c.896A>G

c.A896G

D299G

c.899T>A

c.T899A

L300H

c.901C>T

c.C901T

R301X

c.916C>T

c.C916T

Q306X

c.929T>G

c.T929G

L310R

c.931C>T

c.C931T

L311F

c.932T>C

c.T932C

L311P

c.932T>G

c.T932G

L311R

c.934C>T

c.C934T

Q312X

c.935A>C

c.A935C

Q312P

c.947T>A

c.T947A

V316E

c.949A>T

c.A949T

I317F

c.950T>A

c.T950A

I317N

c.950T>G

c.T950G

I317S

c.958A>T

c.A958T

N320Y

c.960T>G nebo c.960T>A

c.T960G nebo c.T960A

N320K

c.961C>G

c.C961G

Q321E

c.961C>T

c.C961T

Q321X

c.963_964GG>CA

c.G963C/G964A

Q321H/D322N

c.974G>A

c.G974A

G325D

c.979C>A

c.C979A

Q327K

c.982G>A nebo c.982G>C

c.G982A nebo c.G982C

G328R

c.982G>T

c.G982T

G328W

c.983G>A

c.G983A

G328E

c.983G>T

c.G983T

G328V

c.988C>T

c.C988T

Q330X

c.997C>T

c.C997T

Q333X

c.998A>G

c.A998G

Q333R

c.1012G>T

c.G1012T

E338X

c.1016T>G

c.T1016G

V339G

c.1018T>C nebo c.1018T>A

c.T1018C nebo c.T1018A

W340R

c.1019G>C

c.G1019C

W340S

c.1019G>A nebo c.1020G>A

c.G1019A nebo c.G1020A

W340X

c.1021G>A

c.G1021A

E341K

c.1021G>T

c.G1021T

E341X

c.1023A >C nebo c.1023A>T

c.A1023C nebo c.A1023T

E341D

c.1024C>G

c.C1024G

R342G

c.1024C>T

c.C1024T

R342X

c.1025G>A

c.G1025A

R342Q

c.1025G>C

c.G1025C

R342P

c.1025G>T

c.G1025T

R342L

c.1031T>C

c.T1031C

L344P

c.1034C>G nebo c.1034C>A

c.C1034G nebo c.C1034A

S345X

c.1042G>C

c.G1042C

A348P

c.1045T>C nebo c.1045T>A

c.T1045C nebo c.T1045A

W349R

c.1046G>A nebo c.1047G>A

c.G1046A nebo c.G1047A

W349X

c.1048G>C

c.G1048C

A350P

Tabulka 3: Nepředmětné mutace pro přípravek Galafold (migalastat)

Změna nukleotidu

Změna nukleotidu

Změna proteinové sekvence

 

 

 

c.1054G>C

c.G1054C

A352P

c.1055C>A

c.C1055A

A352D

c.1058T>G

c.T1058G

M353R

c.1065C>A nebo c.1065C>G

c.C1065A nebo c.C1065G

N355K

c.1069C>T

c.C1069T

Q357X

c.1072G>A

c.G1072A

E358K

c.1081G>T

c.G1081T

G361X

c.1081G>A nebo c.1081G>C

c.G1081A nebo c.G1081C

G361R

c.1088G>C

c.G1088C

R363P

c.1095T>A nebo c.1095T>G

c.T1095A nebo c.T1095G

Y365X

c.1115T>A

c.T1115A

L372Q

c.1115T>C

c.T1115C

L372P

c.1115T>G

c.T1115G

L372R

c.1117G>C

c.G1117C

G373R

c.1118G>A

c.G1118A

G373D

c.1124_1129del

c.1124_1129del

G375_V376del

c.1129_1140dup

c.1129_1140dup

A377_P380dup

c.1130C>A

c.C1130A

A377D

c.1132T>C

c.T1132C

C378R

c.1133G>A

c.G1133A

C378Y

c.1144T>C

c.T1144C

C382R

c.1145G>A

c.G1145A

C382Y

c.1146C>G

c.C1146G

C382W

c.1147T>C nebo c.1149C>G nebo

c.T1147C nebo c.C1149G

F383L

c.1149C>A

nebo c.C1149A

 

c.1151T>A

c.T1151A

I384N

c.1153A>C

c.A1153C

T385P

c.1156C>T

c.C1156T

Q386X

c.1157A>C

c.A1157C

Q386P

c.1163T>C

c.T1163C

L388P

c.1165C>G

c.C1165G

P389A

c.1166C>G

c.C1166G

P389R

c.1166C>T

c.C1166T

P389L

c.1181_1183dup

c.1181_1183dup

L394_G395insV

c.1187T>A

c.T1187A

F396Y

c.1192G>T

c.G1192T

E398X

c.1193A>C

c.A1193C

E398A

c.1196G>A nebo c.1197G>A

c.G1196A nebo c.G1197A

W399X

c.1196G>C

c.G1196C

W399S

c.1202C>G nebo c.1202C>A

c.C1202G nebo c.C1202A

S401X

c.1215T>A

c.T1215A

S405R

c.1217A>G

c.A1217G

H406R

c.1219A>G

c.A1219G

I407V

c.1220T>A

c.T1220A

I407K

c.1220T>G

c.T1220G

I407R

c.1226_1231del

c.1226_1231del

p.409_410delinsR

c.1228A>C

c.A1228C

T410P

c.1229C>A

c.C1229A

T410K

c.1241T>C

c.T1241C

L414S

c.1243C>T

c.C1243T

L415F

Tabulka 3: Nepředmětné mutace pro přípravek Galafold (migalastat)

Změna nukleotidu

Změna nukleotidu

Změna proteinové sekvence

 

 

 

c.1244T>C

c.T1244C

L415P

c.1246C>T

c.C1246T

Q416X

c.1247A>C

c.A1247C

Q416P

c.1247_1248CT>AA

c.C1247A/T1248A

L417K

c.1250T>G

c.T1250G

L417R

c.1250T>C

c.T1250C

L417P

c.1288T>C

c.T1288C

X430Q

g.941_5845del

c.1-179_369+577del

p.?(Exon1_2del)

g.?_?del

c.?_?

NEZNÁMÉ (del Exon1_2?)

c.18delA

c.18delA

p.P6fs*114

c.26delA

c.26delA

p.H9Lfs*111

c.32delG

c.32delG

p.G11Afs*109

c.33delC

c.33delC

p.G11fs*109

c.34_42del

c.34_42del

p.C12_L14del

c.34_57del

c.34_57del

p.C12_L19del

c.35_47del

c.35_47del

p.C12Ffs*104

c.42_48delTGCGCTT

c.42_48delTGCGCTT

p.L14Sfs*12

c.58_72del

c.58_72del

p.A20_W24del

c.58_83del

c.58_83del

p.A20_G28delfs*2

c.85dupG

c.85dupG

p.A29Gfs*1

c.89delG

c.89delG

p.R30Kfs*89

c.123delC

c.123delC

p.T41fs*79

c.123_126dupCATG

c.123_126dupCATG

p.G43Hfs*13

c.124_125del

c.124_125del

p.M42Gfs*12

c.125_137del

c.125_137del

p.M42Tfs*74

c.147_148insCCC

c.147_148insCCC

p.49insP

c.147_148insCGC

c.147_148insCGC

p.R49ins

c.154delT

c.154delT

p.C52Afs*68

c.157_160delAACC

c.157_160delAACC

p.C52fs*67

c.162delT

c.162delT

p.L54fs*66

c.172delG

c.172delG

p.E58Kfs*61

c.181_182dupA

c.181_182dupA

p.D61Efs*5

c.184delT

c.184delT

p.S62Pfs*58

c.186delC

c.186delC

p.S62fs*58

g.2594_10904dup

c.195-2500_999+197dup

NEZNÁMÉ

g.3422_6041delinsCG

c.194+2049_369+773del2620i

NEZNÁMÉ

 

nsCG

 

g.?_?del

c.195-?_547+?del

NEZNÁMÉ (del Exon2_3?)

g.?_?dup

c.?_?dup

NEZNÁMÉ (Exon2_4dup?)

g.2934_6378del

c.194+1561_370-891del

NEZNÁMÉ (E66_Y123del;

 

 

del Exon2?)

g.3396_6012del

c.194+2023_370-1257del

NEZNÁMÉ (E66_Y123del;

 

 

del Exon2?)

g.3260_6410del

c.194+1887_370-859del

NEZNÁMÉ (E66_Y123del;

 

 

del Exon2?)

g.2979_6442del

c.194+1606_369+1174del

NEZNÁMÉ (E66_Y123del;

 

 

del Exon2)

c.210insT

c.210insT

p.E71X

c.214delA

c.214delA

p.M72Wfs*47

c.256delT

c.256delT

p.Y88Mfs*42

Tabulka 3: Nepředmětné mutace pro přípravek Galafold (migalastat)

Změna nukleotidu

Změna nukleotidu

Změna proteinové sekvence

 

 

 

g.5052_5079del28

g.5052_5079del28

NEZNÁMÉ

g.5106_5919delins231

c.207_369+651del814ins231

NEZNÁMÉ (del Exon2?)

c.259_276del

c.259_276del

p.87_92del

c.267_268dupCT

c.267_268dupCT

p.C90Sfs*31

c.270delC

c.270delC

p.C90X

c.281_286delinsT

c.281_286delinsT

p.C94Ffs*26

c.290delC

c.290delC

p.A97Vfs*22

c.297_298del

c.297_298del

p.Q99fs*22

c.297_300delAAGA

c.297_300delAAGA

p.Q99fs*19

c.305delC

c.305delC

p.S102X

c.317_327del

c.317_327del

p.S102fs*16

c.323_324insCAGA

c.323_324insCAGA

p.D109Rfs*14

c.336del18

c.336del18

p.113del6aa

c.354_368del

c.354_368del

p.Q119_Y123del

c.358del6

c.358del6

p.120del2aa/L120H

c.363delT

c.363delT

p.A121fs*8

g.5271_9366del4096insT

c.369+3_639+954del3129insT

NEZNÁMÉ (del Exon3 a 4?)

g.6009_9741del

c.369+741_640-390del

NEZNÁMÉ (del Exon3 a 4?)

g.6547_9783del

c.369+1279_640-348del

NEZNÁMÉ (del Exon3 a 4?)

g.6736_11545del

c.370-533_c.1290+277del

NEZNÁMÉ (del Exon3_7?)

g.7086_7487del

c.370-183_547+41del

NEZNÁMÉ (del Exon3?)

g.>5.5kbdel to 3UTR

c.?_?del

NEZNÁMÉ

 

 

(delExon3_3’UTR?)

c.[374A>T;383G>A]

c.A374T/G383A

H125L/G128E

c.402delT

c.402delT

p.Y134X

c.409delG

c.409delG

p.V137Lfs*27

c.413dupG

c.413dupG

p.G138fs*2

c.421delA

c.421delA

p.T141Pfs*23

c.426dupC

c.426dupC

p.A143Rfs*13

c.452delA

c.452delA

p.Y151Sfs*13

c.457_459del

c.457_459del

p.153delD

c.477delT

c.477delT

p.F159Lfs*5

c.486_498del

c.486_498del

p.W162Cfs*1

c.512delG

c.512delG

p.G171Vfs*19

c.516insGAC

c.516insGAC

p.152insD

c.520delT

c.520delT

p.C174Vfs*17

c.560delT

c.560delT

p.M187Sfs*3

c.568delG

c.568delG

p.A190Pfs*1

c.590delG

c.590delG

p.S197Tfs*42

c.[604T>C;644A>G]

c.T604C/A644G

p.C202R/N215S

c.606delT

c.606delT

p.C202Wfs*37

c.613_621del

c.613_621del

p.205_207del

c.614delC

c.614delC

p.P205Lfs*34

c.618_619del

c.618_619del

p.L206fs*24

c.621dupT

c.621dupT

p.M208Yfs*24

g.?_?del

c.?_?del

NEZNÁMÉ (del Exon5_7?)

g.[10237_11932del;

g.[10237_11932del;

NEZNÁMÉ

11933_12083inv;

11933_12083inv;

 

12084_12097del]

12084_12097del]

 

c.646dupT

c.646dupT

p.Y216Lfs*15

Tabulka 3: Nepředmětné mutace pro přípravek Galafold (migalastat)

Změna nukleotidu

Změna nukleotidu

Změna proteinové sekvence

 

 

 

c.646delT

c.646delT

p.Y216Ifs*23

c.650_663dup14

c.650_663dup14

p.Q221fs*23

c.672_673ins37

c.672_673ins37

p.H225Tfs*18

c.674_732del

c.674_732del

p.H225Lfs*5

c.678delG

c.678delG

p.A230Lfs*9

c.700_702del

c.700_702del

p.D234del

c.715_717del

c.715_717del

p.delI239

c.716dupT

c.716dupT

p.I239fs*10

c.718_719del

c.718_719del

p.K240Efs*8

c.719dupA

c.719dupA

p.K240fs*9

c.722delG

c.722delG

p.S241Ifs*27

c.723dupT

c.723dupT

p.I242Yfs*8

c.736_739delinsCAA

c.736_739delinsCAA

p.T246Qfs*21

c.732delC

c.732delC

p.D244fs*24

c.741ins9

c.741ins9

p.247ins3

c.744delT

c.744delT

p.F248Lfs*20

c.744_745del

c.744_745del

p.F248Lfs*6

c.746_747del

c.746_747del

p.N249Tfs*5

c.756delA

c.756delA

p.I253Vfs*14

c.759delT

c.759delT

p.I253Mfs*15

c.760dupG

c.760dupG

p.V254Gfs*1

c.761_762del

c.761_762del

p.V254Gfs*9

c.774_775del

c.774_775del

p.G258fx*5

c.777delA

c.777delA

p.P259fs*9

c.782dupG

c.782dupG

p.G261fs*3

c.802-2_802-3delCA

c.802-2_802-3delCA

NEZNÁMÉ

c.803_806delTAGT

c.803_806delTAGT

p.L268X

c.807delG

c.807delG

p.V269fs*12

c.833dupA

c.833dupA

p.N278Kfs*20

c.833delA

c.833delA

p.N278Ifs*3

c.833_845del

c.833_845del

p.W277fs*34

c.838_849del

c.838_849del

p.Q280_283del

c.841_844delGTAA

c.841_844delGTAA

p.Q280fs*34

c.842_844del

c.842_844del

p.V281AdelT282

c.848_851delAGAT

c.848_851delAGAT

Q283Rfs*33

c.858_863delinsTTGG

c.858_863delinsTTGG

p.W287fs*9

c.863delC

c.863delC

p.A288Vfs*29

c.881delT

c.881delT

p.L294Yfs*22

c.891dupT

c.891dupT

p.N298X

c.892_893insT

c.892_893insT

p.N298Ifs*1

c.893_894insG

c.893_894insG

p.N298Kfs*1

c.902dupG

c.902dupG

p.R301fs*13

c.909_918del

c.909_918del

p.I303Mfx*10

c.914delC

c.914delC

p.P305Lfs*11

c.931delC

c.931delC

p.L311Ffs*5

c.941_961del

c.941_961del

p.D315_Q321del

c.946delG

c.946delG

p.V316X

c.946_954dup

c.946_954dup

p.V316_A318dup

c.950_954dupTTGCC

c.950_954dupTTGCC

p.A318fs*31

c.972delG

c.972delG

p.G325Afs*21

Tabulka 3: Nepředmětné mutace pro přípravek Galafold (migalastat)

Změna nukleotidu

Změna nukleotidu

Změna proteinové sekvence

 

 

 

c.974dupG

c.974dupG

p.G325fs*7

c.986delA

c.986delA

p.Y329Sfs*18

c.988delC

c.988delC

p.Q330Sfs*17

c.946_966del

c.946_966del

p.V316_D322del

c.994delA

c.994delA

p.R332Dfs*15

c.994dupA

c.994dupA

p.R332Kfs*5

c.996_999del

c.996_999del

p.R332fs*14

c.997dupC

c.997dupC

p.Q333Pfs*5

c.1011_1029del

c.1011_1029del

p.F337fs*4

c.1017_1020delins24

c.1017_1020delins24

p.V339fs*7

c.1017_1027del

c.1017_1027del

p.V339fs*5

c.1021delG

c.1021delG

p.E341Nfs*6

c.1025delG

c.1025delG

p.R342Hfs*5

c.1028delC

c.1028delC

p.343Lfs*3

c.1029_1030delTC

c.1029_1030delTC

p.P343fs*29

c.1030_1031insT

c.1030_1031insT

p.L344fs*30

c.1033_1034del

c.1033_1034del

p.S345Rfs*28

c.1037delG

c.1037delG

p.G346Afs*1

c.1040dupT

c.1040dupT

p.L347Ffs*27

c.1041dupA

c.1041dupA

p.L347fs*27

c.1042dupG

c.1042dupG

p.A348Gfs*26

c.1043_1044insG

c.1043_1044insG

p.A348fs*26

c.1049delC

c.1049delC

p.A350Vfs*1

c.1055_1056delCT

c.1055_1056delCT

p.A352Dfs*20

c.1055_1057dup

c.1055_1057dup

p.353InsT

c.1057_1058del

c.1057_1058del

p.M353Dfs*20

c.1072_1074del

c.1072_1074del

p.358delE

c.1074_1075del

c.1074_1075del

p.E358Dfs*15

c.1077delT

c.1077delT

p.I359Mfs*31

c.1081_1100del

c.1081_1100del

p.G360fs*7

c.1086_1098del

c.1086_1098del

p.P362fs*24

c.1088delG

c.1088delG

p.R363Pfs*27

c.1091_1092del

c.1091_1092del

p.S364Lfs*9

c.1093dupT

c.1093dupT

p.Y365Lfs*9

c.1095delT

c.1095delT

p.Y365X

c.1096_1100del

c.1096_1100del

p.Y365fs*7

c.1102delG

c.1102delG

p.A368Qfs*21

c.1114_1115insTCCC

c.1114_1115insTCCC

p.G373Pfs*1

c.1102delGinsTTATAC

c.1102delGinsTTATAC

p.A368delinsFYfs*23

c.1122_1125del

c.1122_1125del

p.K374fs*15

c.1123_1175del

c.1123_1175del

p.G375_R392del

c.1139delC

c.1139delC

p.380Lfs*10

c.1145_1149del

c.1145_1149del

p.C382Yfs*14

c.1146_1148del

c.1146_1148del

p.383delF

c.1151_1152delinsAT

c.1151_1152delinsAT

p.I384N

c.1156_1157del

c.1156_1157del

p.Q386Afs*10

c.1167dupT

c.1167dupT

p.P389fs*9

c.1168insT

c.1168insT

p.V390fs*9

c.1176_1179del

c.1176_1179del

p.R392Sfs*1

c.1177_1178del

c.1177_1178del

p.K393Afs*4

Tabulka 3: Nepředmětné mutace pro přípravek Galafold (migalastat)

Změna nukleotidu

Změna nukleotidu

Změna proteinové sekvence

 

 

 

c.1181_1192del

c.1181_1192del

p.L394_E398delinsQ

c.1187dupT

c.1187dupT

p.F396fs*2

c.1187delT

c.1187delT

p.F396Sfs*7

c.1188delC

c.1188delC

p.F396fs*7

c.1193_1196delAATG

c.1193_1196delAATG

p.E398Gfs*3

c.1201dupT

c.1201dupT

p.S401Ffs*49

c.1202dupC

c.1202dupC

p.R402Kfs*48

c.1208delT

c.1208delT

p.L403X

c.1208ins21

c.1208ins21

NEZNÁMÉ

c.1209_1211del

c.1209_1211del

p.404delR

c.1223delA

c.1223delA

p.N408Ifs*9

c.1235_1236del

c.1235_1236del

p.T412Sfs*37

c.1277_1278del

c.1277_1278del

p.K426Rfs*23

c.1281_1282insCTTA

c.1281_1282insCTTA

p.L429Ifs*21

c.1284_1287del

c.1284_1287del

p.L428Ffs*23

IVS1+2T>C

c.194+2T>C

NEZNÁMÉ

IVS1+39delAT

c.194+39delAT

NEZNÁMÉ

IVS1-1G>A

c.195-1G>A

NEZNÁMÉ

IVS1-1G>T

c.195-1G>T

NEZNÁMÉ

IVS1-2A>G

c.195-2A>G

NEZNÁMÉ

IVS1-2A>G;IVS1-49T>C

c.[195-2A>G;195-49T>C]

NEZNÁMÉ

IVS2+1G>A

c.369+1G>A

NEZNÁMÉ

IVS2+1G>T

c.369+1G>T

NEZNÁMÉ

IVS2+2T>G

c.369+2T>G

NEZNÁMÉ

IVS2-2A>G

c.370-2A>G

NEZNÁMÉ

IVS3+1G>A

c.547+1G>A

NEZNÁMÉ

IVS3+1G>C

c.547+1G>C

NEZNÁMÉ

IVS3-162A>T

c.548-162A>T

NEZNÁMÉ

IVS3-2A>G

c.548-2A>G

NEZNÁMÉ

IVS3-1G>A

c.548-1G>A

NEZNÁMÉ

IVS3-1G>C

c.548-1G>C

NEZNÁMÉ

IVS3-1G>T

c.548-1G>T

NEZNÁMÉ

IVS4+1G>A

c.639+1G>A

NEZNÁMÉ

IVS4+1G>C

c.639+1G>C

NEZNÁMÉ

IVS4+4A>T

c.639+4A>T

NEZNÁMÉ

IVS4+861C>T

c.639+861C>T

NEZNÁMÉ

IVS4+919G>A

c.639+919G>A

NEZNÁMÉ

IVS4-859C>T

c.640-859C>T

NEZNÁMÉ

IVS4-11T>A

c.640-11T>A

NEZNÁMÉ

IVS4-3C>G

c.640-3C>G

NEZNÁMÉ

IVS4-2A>T

c.640-2A>T

NEZNÁMÉ

IVS4-1G>A

c.640-1G>A

NEZNÁMÉ

IVS4-1G>T

c.640-1G>T

NEZNÁMÉ

IVS5+2T>C

c.801+2T>C

NEZNÁMÉ

IVS5+3A>G

c.801+3A>G

NEZNÁMÉ

IVS5+3A>T

c.801+3A>T

NEZNÁMÉ

IVS5+4A>G

c.801+4A>G

NEZNÁMÉ

IVS5-2A>G

c.802-2A>G

NEZNÁMÉ

IVS6+1G>T

c.999+1G>T

NEZNÁMÉ

IVS6+2T>C

c.999+2T>C

NEZNÁMÉ

Tabulka 3: Nepředmětné mutace pro přípravek Galafold (migalastat)

Změna nukleotidu

Změna nukleotidu

Změna proteinové sekvence

 

 

 

IVS6-2A>G

c.1000-2A>G

NEZNÁMÉ

IVS6-2A>T

c.1000-2A>T

NEZNÁMÉ

IVS6-1G>A

c.1000-1G>A

NEZNÁMÉ

IVS6-1G>C

c.1000-1G>C

NEZNÁMÉ

IVS6-10G>A; IVS6-22C>T

c.[1000-10G>A; 1000-22C>T]

NEZNÁMÉ

 

 

NP GAL 0719

Ne všechny mutace byly zkoumány.

Farmakodynamické účinky

Léčba přípravkem Galafold ve farmakodynamických studiích fáze 2 obvykle vedla u většiny pacientů ke zvýšení endogenní aktivity α-Gal A v bílých krvinkách, v kůži a ledvinách. U pacientů

s předmětnými mutacemi došlo ke snížení hladin GL-3 v moči a intersticiálních kapilárách ledvin.

Klinická účinnost a bezpečnost

Klinická účinnost a bezpečnost přípravku Galafold byla hodnocena ve dvou pivotních studiích fáze 3 a v otevřené prodloužené studii. Všichni pacienti užívali doporučenou dávku 123 mg přípravku

Galafold každý druhý den.

První studie fáze 3 (ATTRACT) byla randomizovaná, otevřená studie s účinným srovnávacím přípravkem, která hodnotila účinnost a bezpečnost přípravku Galafold ve srovnání s enzymovou substituční terapií (agalsidáza beta, agalsidáza alfa) u 52 pacientů mužského i ženského pohlaví s Fabryho nemocí a předmětnými mutacemi, kteří před zařazením do studie podstoupili enzymovou substituční terapii (studie u pacientů, kteří měli zkušenosti s enzymovou substituční terapií). Studie byla rozdělena do dvou fází. Během první fáze (18 měsíců) byli pacienti, kteří měli zkušenosti s enzymovou substituční terapií, randomizováni do skupiny převedené z enzymové substituční terapie na přípravek Galafold nebo do skupiny pokračující v enzymové substituční terapii. Druhou fází bylo volitelné 12měsíční otevřené prodloužení, ve kterém dostávali všichni pacienti přípravek Galafold.

Druhá studie fáze 3 (FACETS) byla 6měsíční, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie (až do 6. měsíce) s 18měsíční otevřenou fází, která hodnotila účinnost

a bezpečnost přípravku Galafold u 50 pacientů mužského i ženského pohlaví s Fabryho nemocí

a předmětnými mutacemi, kteří v minulosti enzymovou substituční terapii buď nepodstoupili, nebo tuto léčbu přestali užívat po dobu alespoň 6 měsíců (studie u pacientů neléčených enzymovou substituční terapií).

Funkce ledvin

Ve studii u pacientů, kteří měli zkušenosti s enzymovou substituční terapií, zůstala funkce ledvin stabilní až po dobu 18 měsíců léčby přípravkem Galafold. Průměrná anualizovaná rychlost změny eGFRCKD-EPI byla -0,40 ml/min/1,73 m2 (95% CI: -2,272, 1,478; n=34) ve skupině léčené přípravkem Galafold ve srovnání s -1,03 ml/min/1,73 m2 (95% CI: -3,636, 1,575; n=18) ve skupině léčené enzymovou substituční terapií. Průměrná anualizovaná četnost změny od výchozího stavu v

eGFRCKD-EPI u pacientů léčených po dobu 30 měsíců přípravkem Galafod byla -1,72 ml/min/1,73m2

(95% CI: -2,653, -0,782; n=31).

Ve studii u pacientů neléčených enzymovou substituční terapií a v otevřené prodloužené fázi studie zůstala funkce ledvin stabilní po dobu 3 let léčby přípravkem Galafold. Po průměrně 36 měsících léčby dosahovala průměrná anualizovaná rychlost změny eGFRCKD-EPI hodnoty -0,81 ml/min/1,73 m2 (95% CI: -2,00, 0,37). V průběhu úvodní 6měsíční placebem kontrolované fáze nebyly zaznamenány

žádné klinicky významné rozdíly.

Index hmoty levé komory (LVMi)

Ve studii u pacientů, kteří měli zkušenosti s enzymovou substituční terapií, došlo po 18 měsících léčby přípravkem Galafold ke statisticky významnému snížení indexu LVMi (p < 0,05). Počáteční hodnoty byly 95,3 g/m2 pro rameno přípravku Galafold a 92,9 g/m2 pro rameno ERT a průměrná změna oproti výchozímu stavu v ukazateli LVMi v měsíci 18 byla -6,6 (95% CI: -11,0, -2,1; n=31) pro přpravek

Galafold a -2,0 (95% CI: -11,0, 7,0; n=13) pro ERT. Změna LVMi (g/m2) od počátku do 18. měsíce studie u pacientů s hypertrofií levé komory (ženy s počáteční hodnotou LVMi > 95 g/m2 a muži s počáteční hodnotou LVMi > 115 g/m2) dosahovala -8,4 (95% CI: -15,7, 2,6; n=13) při léčbě migalastatem a 4,5 (95% CI: -10,7, 18,4; n=5) při enzymové substituční terapii. Po 30 měsících léčby přípravkem Galafod byla průměrná změna LVMi od počátku -3,8 (95% CI: -8,9, 1,3; n=28) a průměrná změna LVMi od počátku u pacientů s hypertrofií levé srdeční komory při výchozím stavu byla -10,0 (95% CI: -16,6, -3,3; n=10).

Ve studii u pacientů neléčených enzymovou substituční terapií vedla léčba přípravkem Galafold ke statisticky významnému snížení LVMi (p < 0,05), přičemž průměrná změna počáteční hodnoty LVMi dosahovala 18. až 24. měsíc studie -7,7 (95% CI: -15,4, -0,01; n=27). Po sledování v rámci otevřené prodloužené studie dosahovala průměrná změna počáteční hodnoty LVMi 30. až 36. měsíc studie -17,0 (95% CI: -26,2, -7,9; n=15). Průměrná změna počáteční hodnoty LVMi 18. a 24. měsíc

u pacientů s hypertrofií levé komory na počátku studie (ženy s počáteční hodnotou LVMi > 95 g/m2 a muži s počáteční hodnotou LVMi > 115 g/m2) dosahovala -18,6 (95% CI: -38,2, 1,0; n=8). Po sledování v rámci otevřené prodloužené studie průměrná změna počáteční hodnoty LVMi u pacientů s hypertrofií levé komory dosahovala 30. až 36. měsíc studie -30,0 (95% CI: -57,9, -2,2; n=4).

V průběhu úvodní 6měsíční placebem kontrolované fáze nebyly zaznamenány žádné klinicky významné rozdíly LVMi.

Substrát onemocnění

Ve studii u pacientů, kteří měli zkušenosti s enzymovou substituční terapií, se plazmatické hladiny lyso-Gb3 mírně zvýšily, ale přetrvávaly nízké u pacientů s předmětnými mutacemi léčenými přípravkem Galafold po dobu 30 měsíců trvání studie. Plazmatické hladiny lyso-Gb3 také zůstaly nízké u pacientů, kteří byli enzymovou substituční terapií nadále léčeni až po dobu 18 měsíců.

Ve studii u pacientů neléčených enzymovou substituční terapií bylo v souvislosti s léčbou přípravkem Galafold u pacientů s předmětnými mutacemi prokázáno statisticky významné snížení plazmatických koncentrací lyso-Gb3 a inkluzí GL-3 v intersticiálních kapilárách ledvin. Ve srovnání s placebem (+0,07 ± 0,13; +14 %) bylo u pacientů náhodně vybraných do skupiny léčené přípravkem Galafold ve fázi 1 zaznamenáno v 6. měsíci studie statisticky významné výraznější snížení (±SEM) průměrného ukládání GL-3 v intersticiálních kapilárách (-0,25 ± 0,10; -39 %) (p=0,008). U pacientů náhodně vybraných do skupiny léčené placebem ve fázi 1, kteří byli po 6 měsících převedeni na léčbu přípravkem Galafold (fáze 2), bylo ve 12. měsíci studie rovněž zaznamenáno statisticky významné snížení inkluzí GL-3 v intersticiálních kapilárách (-0,33 ± 0,15; -58 %) (p=0,014). V průběhu 12měsíční léčby přípravkem Galafold bylo u mnoha typů renálních buněk (podocytů, mezangiálních buněk a glomerulárních endoteliálních buněk) pozorováno snížení hladin GL-3.

Smíšené klinické výsledky

V rámci studie u pacientů, kteří měli zkušenosti s enzymovou substituční terapií, ukázaly analýzy smíšených klinických výsledků, které zahrnovaly renální, kardiální a cerebrovaskulární příhody nebo úmrtí, že frekvence příhod zaznamenaná ve skupině léčené přípravkem Galafold byla 29 % v porovnání s 44 % ve skupině léčené enzymovou substituční terapií po dobu 18 měsíců. Frekvence příhod u pacientů léčených přípravkem Galafold po dobu 30 měsíců (32 %) byla podobná jako v 18měsíční fázi.

Výsledky hlášené pacienty – stupnice hodnocení gastrointestinálních příznaků

Ve studii u pacientů neléčených enzymovou substituční terapií analýzy stupnice hodnocení gastrointestinálních příznaků prokázaly, že ve srovnání s placebem byla léčba přípravkem Galafold od počátku do 6. měsíce studie asociována se statisticky významným (p < 0,05) zlepšením, pokud jde

o průjem a reflux u pacientů, kteří na začátku studie vykazovali příznaky. V průběhu otevřené prodloužené fáze bylo v souvislosti s průjmem a zažívacími potížemi od počátku studie zaznamenáno statisticky významné (p < 0,05) zlepšení a v souvislosti se zácpou zlepšující se trend.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií

s přípravkem Galafold u jedné nebo více podskupin pediatrické populace při léčbě Fabryho nemoci (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Absolutní biologická dostupnost (AUC) jedné perorální dávky 150 mg migalastat-hydrochloridu nebo jedné dvouhodinové intravenózní infuze 150 mg migalastat-hydrochloridu činila přibližně 75 %. Po podání jedné perorální dávky 150 mg roztoku migalastat-hydrochloridu bylo maximální plazmatické koncentrace dosaženo přibližně za 3 hodiny. Plazmatická expozice migalastatu (AUC0-∞) a Cmax vykazovaly nárůst úměrný dávce při perorálních dávkách migalastat-hydrochloridu od

50 do 1 250 mg.

Podání migalastatu spolu s jídlem s vysokým obsahem tuku, hodinu před jídlem s vysokým obsahem tuku nebo lehkým jídlem nebo hodinu po podání lehkého jídla vedlo ve srovnání se stavem nalačno k významnému snížení průměrné hodnoty celkové expozice migalastatu (AUC0-∞) o 37 až 42 % a snížení průměrné hodnoty maximální expozice migalastatu (Cmax) o 15 až 40 %. Viz bod 4.2.

Distribuce

U zdravých dobrovolníků se objem distribuce (Vz/F) migalastatu po podání rostoucích jednotlivých perorálních dávek (25–675 mg migalastat-hydrochloridu) pohyboval v rozmezí od 77 do 133 l, z čehož vyplývá jeho rovnoměrná distribuce do tkání, která převyšuje hodnotu celkové tělesné tekutiny

(42 litrů). Po podání [14C]-migalastat-hydrochloridu v koncentračním rozmezí mezi 1 a 100 M nebyla zjištěna žádná vazba na plazmatické bílkoviny.

Biotransformace

Na základě in vivo údajů je migalastat substrátem pro UGT, přičemž se jedná o vedlejší eliminační cestu. Migalastat není substrátem pro P-glykoprotein (P-gP) in vitro a považuje se za nepravděpodobné, že by migalastat podléhal lékovým interakcím s cytochromem P450s.

Z farmakokinetické studie u zdravých dobrovolníků mužského pohlaví se 150 mg [14C]-migalastat-hydrochloridu vyplynulo, že 99 % radioaktivně značené dávky pronikající do plazmy je složeno z nezměněného migalastatu (77 %) a 3 dehydrogenovaných O-glukuronid konjugovaných metabolitů, M1 až M3 (13 %). Přibližně 9 % celkové radioaktivity nebylo možné určit.

Eliminace

Ve farmakokinetické studii u zdravých dobrovolníků mužského pohlaví se150 mg [14C]-migalastat-hydrochloridu bylo zjištěno, že přibližně 77 % radioaktivně značené dávky proniká do moči, 55 % této dávky se vyloučilo jako nezměněný migalastat a 4 % jako kombinované metabolity M1, M2 a M3. Přibližně 5 % celkové radioaktivity vzorku bylo ve formě neidentifikovaných složek. Přibližně 20 % celkové radioaktivně značené dávky se vyloučilo do stolice, přičemž nezměněná forma migalastatu byla jedinou zkoumanou složkou.

V návaznosti na podání rostoucích jednotlivých perorálních dávek (25–675 mg migalastat-hydrochloridu) nebyly pozorovány žádné tendence s ohledem na clearance, CL/F). Při

dávce 150 mg byla hodnota CL/F přibližně 11 až 14 l/hodinu. Při podání stejných dávek dosahoval průměrný poločas eliminace (t1/2) přibližně 3 až 5 hodin.

Zvláštní populace

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Přípravek Galafold nebyl zkoumán u pacientů s Fabryho nemocí a GFR nižší než 30 ml/min/1,73 m2. Ve studii jedné dávky přípravku Galafold u pacientů s různým stupněm poruchy funkce ledvin, kteří netrpěli Fabryho nemocí, došlo ke zvýšení expozice o 4,3násobek u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (GFR < 30 ml/min/1,73 m2).

Pacienti s poruchou funkce jater

U pacientů s poruchou funkce jater nebyly provedeny žádné studie. S ohledem na metabolismus a cesty exkrece se nepředpokládá, že snížená funkce jater ovlivňuje farmakokinetiku migalastatu.

Starší pacienti (> 65 let)

Klinické studie přípravku Galafold zahrnovaly nízký počet pacientů ve věku od 65 let. Vliv věku byl hodnocen v populační farmakokinetické analýze plazmatické clearance migalastatu u zkoumané populace pacientů neléčených enzymovou substituční terapií. Rozdíl v clearance mezi pacienty s Fabryho nemocí ve věku ≥ 65 let a < 65 let byl 20 %, což nebylo považováno za klinicky významné.

Pohlaví

Farmakokinetické vlastnosti migalastatu nevykazovaly významné rozdíly mezi pohlavími ve skupině zdravých dobrovolníků ani u pacientů s Fabryho nemocí.

5.3Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Z neklinických údajů získaných na základě studií zkoumajících podání jedné a opakovaných dávek nevyplývá žádné zvláštní riziko pro člověka, s výjimkou přechodné a plně reverzibilní neplodnosti zaznamenané u samců potkanů v souvislosti s léčbou migalastatem. Neplodnost asociovaná s léčbou migalastatem byla hlášena v souvislosti s klinicky relevantními expozicemi. Úplná reverzibilita byla zaznamenána 4 týdny po vysazení dávek. Podobné předklinické výsledky byly zaznamenány v souvislosti s léčbou jinými iminocukry. Ve studii embryo-fetální toxicity u králíků byly v souvislosti s dávkami asociovanými s mateřskou toxicitou pozorovány úmrtí embrya/plodu, pokles průměrné hmotnosti plodu, opožděná osifikace a mírně zvýšená incidence drobných kostních abnormalit.

Ve 104týdenní studii kancerogenity byla u samců zaznamenána zvýšená incidence adenomů z buněk pankreatických ostrůvků u dávek 19krát vyšších než expozice (AUC) v souvislosti s klinicky účinnou dávkou. Jedná se o běžný spontánní nádor u samců potkanů, kteří jsou krmeni ad libitum. S ohledem na neexistenci podobných poznatků u samic, jakož i nálezů ve studiích genotoxicity nebo kancerogenity u myší s Tg.rasH2 a preneoplastických pankreatických nálezů u hlodavců nebo opic se tyto výsledky zaznamenané u samců potkanů nepovažují za související s léčbou a jejich význam pro člověka není znám.

6.FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1Seznam pomocných látek

Obsah tobolky

Předbobtnalý kukuřičný škrob

Magnesium-stearát

Obal tobolky Želatina

Oxid titaničitý (E171)

Indigotin (E132)

Černý inkoust

Šelak

Černý oxid železitý

Hydroxid draselný

6.2Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3Doba použitelnosti

4 roky

6.4Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5Druh obalu a obsah balení

PVC / PCTFE / PVC/Al blistr.

Velikost balení: 14 tobolek.

6.6Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Amicus Therapeutics UK Ltd

Phoenix House,

Oxford Road,

Tatling End,

Gerrards Cross,

Buckinghamshire

SL9 7AP

Velká Británie

Tel.: +44 1753 888 567

Fax: +44 1753 437 192

E-mail: info@amicusrx.co.uk

8.REGISTRAČNÍ ČÍSLO

EU/1/15/1082/001

9.DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

26.května 2016

10.DATUM REVIZE TEXTU

DD. měsíc RRRR

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

Komentáře

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Nápověda
  • Get it on Google Play
  • O těchto stránkách
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    uvedeny léky na předpis