Giotrif (afatinib) – Souhrn údajů o přípravku - L01XE13

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1.NÁZEV PŘÍPRAVKU

GIOTRIF 20 mg potahované tablety

GIOTRIF 30 mg potahované tablety

GIOTRIF 40 mg potahované tablety

GIOTRIF 50 mg potahované tablety

2.KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

GIOTRIF 20 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje afatinibum 20 mg (ve formě afatinibi dimaleas).

Pomocná látka se známým účinkem: Jedna potahovaná tableta obsahuje 118 mg laktosy (ve formě monohydrátu).

GIOTRIF 30 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje afatinibum 30 mg (ve formě afatinibi dimaleas).

Pomocná látka se známým účinkem: Jedna potahovaná tableta obsahuje 176 mg laktosy (ve formě monohydrátu).

GIOTRIF 40 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje afatinibum 40 mg (ve formě afatinibi dimaleas).

Pomocná látka se známým účinkem: Jedna potahovaná tableta obsahuje 235 mg laktosy (ve formě monohydrátu).

GIOTRIF 50 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje afatinibum 50 mg (ve formě afatinibi dimaleas).

Pomocná látka se známým účinkem: Jedna potahovaná tableta obsahuje 294 mg laktosy (ve formě monohydrátu).

Úplný seznam pomocných látek, viz bod 6.1.

3.LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta).

GIOTRIF 20 mg potahované tablety

Bílá až nažloutlá kulatá bikonvexní potahovaná tableta se zkoseným okrajem, s vyraženým kódem „T20“ na jedné straně a logem společnosti Boehringer Ingelheim na straně druhé.

GIOTRIF 30 mg potahované tablety

Tmavě modrá kulatá bikonvexní potahovaná tableta se zkoseným okrajem, s vyraženým kódem „T30“ na jedné straně a logem společnosti Boehringer Ingelheim na straně druhé.

GIOTRIF 40 mg potahované tablety

Světle modrá kulatá bikonvexní potahovaná tableta se zkoseným okrajem, s vyraženým kódem „T40“ na jedné straně a logem společnosti Boehringer Ingelheim na straně druhé.

GIOTRIF 50 mg potahované tablety

Tmavě modrá oválná bikonvexní potahovaná tableta s vyraženým kódem „T50“ na jedné straně a logem společnosti Boehringer Ingelheim na straně druhé.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikace

GIOTRIF je indikován jako monoterapie k léčbě

dospělých pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) s aktivačními mutacemi receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR) dosud neléčených EGFR TKI;

lokálně pokročilým nebo metastatickým NSCLC se skvamózní histologií progredujícím při léčbě chemoterapií na bázi platiny nebo po této terapii (viz bod 5.1).

4.2Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem GIOTRIF musí být zahájena a dozorována lékařem se zkušenostmi s protinádorovou léčbou.

Před zahájením léčby přípravkem GIOTRIF je třeba určit mutační stav EGFR (viz bod 4.4).

Dávkování

Doporučená dávka je 40 mg jednou denně.

Tento léčivý přípravek je nutno užívat bez potravy. Potrava nesmí být konzumována nejméně 3 hodiny před užitím přípravku a nejméně 1 hodinu po něm (viz body 4.5 a 5.2).

V léčbě přípravkem GIOTRIF je nutno pokračovat až do případné progrese onemocnění nebo do vzniku nesnášenlivosti léčby pacientem (viz dále tabulka 1).

Stupňování dávky

Stupňování dávky k maximu 50 mg/den lze zvažovat u pacientů, kteří tolerují úvodní dávku

40 mg/den (tj. neobjevil se u nich průjem, kožní vyrážka, stomatitida či jiné nežádoucí účinky CTCAE se stupněm > 1) během prvního cyklu léčby (21 dnů u NSCLC s mutací EGFR a 28 dnů

u skvamózního NSCLC). Dávka se nesmí stupňovat u pacientů s dřívějším snížením dávky. Maximální denní dávka je 50 mg.

Úprava dávky z důvodu nežádoucích účinků

Symptomatické nežádoucí účinky (například závažný či přetrvávající průjem nebo kožní nežádoucí účinky) lze úspěšně zvládnout přerušením léčby a snížením dávky nebo vysazením léčby přípravkem GIOTRIF, jak uvádí tabulka 1 (viz body 4.4 a 4.8).

Tabulka 1: Informace o úpravě dávky z důvodu nežádoucích účinků

aNCI obvyklá terminologická kritéria nežádoucích účinků

bV případě vzniku průjmu je třeba ihned podat antidiaroika (například loperamid) a pokračovat v jejich podávání při trvání průjmu, dokud neustane.

c> 48 hodin trvání průjmu a/nebo > 7 dní kožní vyrážky

dJestliže pacient netoleruje 20 mg/den, je nutno zvážit trvalé vysazení přípravku GIOTRIF

Je třeba uvažovat o intersticiálním plicním onemocnění (ILD), pokud se u pacienta rozvíjí akutní nebo zhoršující se respirační příznaky a v takovém případě je nutno léčbu přerušit až do získání výsledků příslušných vyšetření. Pokud je diagnostikováno ILD, je nutno podávání přípravku GIOTRIF přerušit a zahájit příslušnou léčbu podle potřeby (viz bod 4.4).

Opomenutá dávka

Pokud pacient zapomene užít dávku přípravku, je třeba ji užít tentýž den, jakmile si na ni pacient vzpomene. Pokud však má užít další plánovanou dávku již za méně než 8 hodin, pak je třeba opomenutou dávku vynechat.

Podávání inhibitorů glykoproteinu P (P-gp inhibitorů)

Pokud je nutné podávání inhibitorů glykoproteinu P, je třeba jejich dávku podávat střídavě, t.j. dávka inhibitoru P-gp se musí podat tak dlouho od podání dávky přípravku GIOTRIF, jak je to možné. To znamená nejlépe 6 hodin (pro P-gp inhibitory podávané dvakrát denně) nebo 12 hodin (pro P-gp inhibitory podávané jednou denně) od podání přípravku GIOTRIF (viz bod 4.5).

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Bylo zjištěno, že u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin (viz bod 5.2) je expozice afatinibu zvýšena. Úpravy úvodní dávky nejsou nutné u pacientů s lehkou (eGFR

60-89 ml/min/1,73 m²), středně těžkou (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m²) nebo těžkou (eGFR

15-29 ml/min/1,73 m²) poruchou funkce ledvin. Sledujte pacienty s těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR 15-29 ml/min/1,73 m²) a v případě netolerance upravte dávku přípravku GIOTRIF.

Léčba přípravkem GIOTRIF se u pacientů s eGFR < 15 ml/min/1,73 m² nebo na dialýze nedoporučuje.

Pacienti s poruchou funkce jater

Expozice vůči afatinibu není významně změněna u pacientů s mírnou (Child Pugh A) nebo středně závažnou (Child Pugh B) poruchou funkce jater (viz bod 5.2). Úprava úvodní dávky není nutná

u pacientů s mírnou nebo středně závažnou poruchou funkce jater. Přípravek nebyl zkoumán

u pacientů s těžkou (Child Pugh C) poruchou funkce jater. Léčba se u této populace nedoporučuje (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Neexistuje žádné odpovídající použití přípravku GIOTRIF u pediatrické populace v indikaci NSCLC. Proto se léčba dětí nebo dospívajících tímto přípravkem nedoporučuje.

Způsob podání

Léčivý přípravek je indikován pro perorální podání. Tablety je nutno spolknout vcelku a zapít vodou. Pokud není možné spolknout tablety celé, lze tablety rozpustit přibližně ve 100 ml pitné vody nesycené oxidem uhličitým. Žádné jiné tekutiny nelze použít. Tabletu je nutno vhodit do vody bez rozdrcení a příležitostně s ní míchat až po dobu 15 minut, dokud se nerozpadne na velice malé částice. Tuto disperzi je nutno ihned zkonzumovat. Sklenici je třeba vypláchnout pomocí přibližně 100 ml vody, kterou je také nutno zkonzumovat. Disperzi lze rovněž podávat cestou gastrické sondy.

4.3Kontraindikace

Hypersenzitivita na afatinib nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hodnocení mutačního stavu EGFR

Při hodnocení mutačního stavu EGFR u pacienta je důležité zvolit dobře validovanou a komplexní metodologii, aby nedocházelo k falešně negativním nebo falešně pozitivním výsledkům.

Průjem

Během léčby přípravkem GIOTRIF byl hlášen průjem, včetně závažného průjmu (viz bod 4.8). Průjem může mít za následek dehydrataci se zhoršením funkce ledvin nebo bez něj, což ve vzácných případech mělo až fatální následky. Průjem obvykle nastal během prvních 2 týdnů léčby. Průjem stupně 3 se nejčastěji vyskytoval v prvních 6 týdnech léčby.

Při průjmu jsou důležitá proaktivní opatření, která zahrnují adekvátní hydrataci kombinovanou s podáním antidiaroik zejména v prvních 6 týdnech léčby a je nutno je zahájit již při prvních

známkách průjmu. Antidiaroika (například loperamid) je nutno podávat, a pokud je to nezbytné, jejich dávku je třeba zvyšovat až k nejvyšší schválené doporučené dávce. Antidiaroika musí mít pacienti pohotově k dispozici tak, aby bylo možno léčbu zahájit při prvních známkách průjmu a pokračovat

v ní, dokud průjmovité stolice neustanou po dobu 12 hodin. Pacienti se závažným průjmem mohou vyžadovat přerušení podávání, snížení dávky nebo vysazení léčby přípravkem GIOTRIF (viz bod 4.2). Pacienti, u kterých nastala dehydratace, mohou vyžadovat intravenózní podání elektrolytů a tekutin.

Kožní nežádoucí účinky

U pacientů léčených tímto přípravkem byla hlášena kožní vyrážka/akné (viz bod 4.8). Obecně se vyrážka projevuje jako erytematózní a akneiformní, mírná nebo středně závažná, a může se vyskytnout nebo se zhoršit v oblastech kůže, které jsou vystaveny slunečnímu záření. U pacientů, kteří jsou vystaveni slunečnímu záření, je vhodný ochranný oděv a použití krémů s ochranným faktorem proti slunečnímu záření. Časná intervence (jako jsou emoliencia či antibiotika) může v případě kožních reakcí podpořit nepřerušenou léčbu přípravkem GIOTRIF. Pacienti se závažnými kožními reakcemi mohou také vyžadovat dočasné přerušení léčby, snížení dávky (viz bod 4.2), dodatečnou léčebnou intervenci a odeslání ke specialistovi s odbornou erudicí v ošetřování těchto dermatologických účinků.

Byly hlášeny stavy se vznikem bul, puchýřů nebo s exfoliací kůže, včetně vzácných případů připomínajících Stevens-Johnsonův syndrom či toxickou epidermální nekrolýzu. Léčba přípravkem musí být přerušena nebo vysazena, pokud se u pacienta vyvíjí závažné bulózní, puchýřnaté nebo exfoliativní kožní postižení (viz bod 4.8).

Ženské pohlaví, nižší tělesná hmotnost a existující porucha funkce ledvin

Vyšší expozice vůči afatinibu byla pozorována u žen, u pacientů s nižší tělesnou hmotností a

u pacientů s existující poruchou funkce ledvin (viz bod 5.2). To může vést k vyššímu riziku vývoje nežádoucích účinků, zejména průjmu, vyrážky/akné a stomatitidy. U pacientů s těmito rizikovými faktory se doporučuje přísnější sledování.

Intersticiální plicní nemoc (ILD)

U pacientů užívajících GIOTRIF k léčbě NSCLC se objevily zprávy o ILD nebo nežádoucích účincích připomínajících ILD (jako je infiltrace plic, pneumonitida, syndrom akutní respirační tísně ARDS, alergická alveolitida), a to včetně fatálních příhod. Nežádoucí účinky podobné ILD byly hlášeny

u 0,7 % pacientů léčených přípravkem GIOTRIF ve všech klinických hodnoceních (včetně 0,5 % pacientů s nežádoucími účinky podobnými ILD se stupněm CTCAE 3 a vyšším). Pacienti

s anamnézou ILD nebyli studováni.

K vyloučení ILD je třeba pečlivě zhodnotit všechny pacienty s akutním rozvojem a/nebo

s nevysvětleným zhoršením plicních příznaků (dušnost, kašel, horečka). Léčba přípravkem musí být přerušena až do vyšetření těchto příznaků. Pokud je diagnostikováno ILD, je třeba podávání přípravku GIOTRIF trvale přerušit a zahájit příslušnou léčbu podle potřeby (viz bod 4.2).

Těžká porucha funkce jater

Jaterní selhání, včetně fatálních, byla hlášena během léčby tímto přípravkem u méně než 1 % pacientů. Zavádějící faktory u těchto pacientů zahrnovaly předchozí jaterní onemocnění a/nebo komorbidity spojené s progresí základního maligního onemocnění. U pacientů s předchozím jaterním onemocněním se doporučuje periodické vyšetřování jaterních testů. V pivotních studiích bylo zvýšení hodnot alaninaminotransferázy (ALT) a aspartátaminotransferázy (AST) stupně 3 pozorováno u 2,4 % (LUX-Lung 3) a 1,6 % (LUX-Lung 8) pacientů s normálními výchozími hodnotami jaterních testů, kteří byli léčeni dávkou 40 mg/den. Ve studii LUX-Lung 3 bylo zvýšení ALT/AST stupně 3 přibližně 3,5násobné u pacientů s abnormálními výchozími hodnotami jaterních testů. Ve studii LUX-Lung 8 se u pacientů s abnormálními výchozími jaterními testy nevyskytovala žádná zvýšení ALT/AST stupně 3 (viz bod 4.8). Může nastat nutnost přerušit podávání přípravku u pacientů se zhoršením funkce jater (viz bod 4.2). U pacientů, u kterých dojde k vývoji závažného zhoršení funkce jater během užívání přípravku GIOTRIF, je nutno léčbu přerušit.

Keratitida

Příznaky, jako je akutní nebo zhoršující se oční zánět, slzení, citlivost na světlo, rozmazané vidění, bolest očí a/nebo zčervenání oka, je třeba okamžitě řešit za pomoci oftalmologa. Pokud je potvrzena diagnóza ulcerózní keratitidy, je třeba léčbu přerušit nebo vysadit. Pokud je diagnostikována keratitida, je nutno pečlivě zvážit výhody a rizika pokračování léčby. Přípravek je nutno podávat

s opatrností u pacientů s anamnézou keratitidy, ulcerózní keratitidy nebo závažné suchosti očí. Rizikovým faktorem pro vznik keratitidy a ulcerací je také používání kontaktních čoček (viz bod 4.8).

Funkce levé komory

S inhibicí HER2 byla spojena dysfunkce levé srdeční komory. Na základě dostupných údajů

z klinických studií neexistují žádné náznaky, že tento léčivý přípravek vyvolává nežádoucí účinek na srdeční kontraktilitu. Přípravek však nebyl zkoumán u pacientů s abnormální ejekční frakcí levé komory (LVEF) nebo u pacientů s významnou kardiální anamnézou. U pacientů s kardiálními rizikovými faktory a u pacientů se stavy, které mohou ejekční frakci levé komory ovlivnit, je nutno zvážit monitoraci stavu srdce, a to včetně zhodnocení LVEF při počátečním vyšetření a během léčby. U pacientů, u kterých dojde během léčby k vývoji významných kardiálních potíží nebo příznaků, je nutno zvážit monitorování stavu srdce a to včetně zhodnocení LVEF.

U pacientů, jejichž hodnota ejekční frakce je nižší než místní dolní hranice normy, je nutno zvážit konzultaci kardiologa, stejně jako přerušení léčby přípravkem nebo její vysazení.

Interakce s glykoproteinem P (P-gp)

Současná léčba silnými induktory P-gp může snížit expozici vůči afatinibu (viz bod 4.5).

Laktosa

Tento léčivý přípravek obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými stavy s intolerancí galaktosy, vrozeným deficitem laktázy nebo s malabsorpcí glukosy a galaktosy by tento přípravek neměli užívat.

4.5Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Interakce s transportními systémy léčiv

Účinky inhibitorů glykoproteinu P (P-gp) a proteinu BCRP (breast cancer resistance protein) na afatinib

In vitro studie ukázaly, že afatinib je substrátem P-gp a BCRP. Když byl podáván silný inhibitor P-gp a BCRP ritonavir (200 mg dvakrát denně po dobu 3 dnů) 1 hodinu před jednotlivou dávkou 20 mg přípravku GIOTRIF, zvýšila se expozice vůči afatinibu o 48 % (plocha pod křivkou (AUC0-∞)) a 39 % (maximální plazmatická koncentrace (Cmax)). Naproti tomu, když byl ritonavir podán současně respektive 6 hodin po dávce 40 mg přípravku GIOTRIF, byla relativní biologická dostupnost afatinibu

119 % (AUC0-∞) a 104 % (Cmax), respektive 111 % (AUC0-∞) a 105 % (Cmax). Proto se doporučuje podávat dávku silných inhibitorů P-gp (včetně ritonaviru, cyklosporinu A, ketokonazolu, itrakonazolu,

erythromycinu, verapamilu, chinidinu, takrolimu, nelfinaviru, sachinaviru, amiodaronu a dalších) střídavě, nejlépe 6 hodin nebo 12 hodin od podání přípravku GIOTRIF (viz bod 4.2).

Účinky induktorů P-gp na afatinib

Předcházející léčba rifampicinem (600 mg jednou denně po dobu 7 dní), který je silným induktorem P-gp, snížila plazmatickou expozici vůči afatinibu o 34 % (AUC0-∞) a 22 % (Cmax) po podání jednotlivé 40 mg dávky přípravku GIOTRIF. Silné induktory P-gp (včetně rifampicinu, karbamazepinu, fenytoinu, fenobarbitalu nebo třezalky tečkované (Hypericum perforatum) a dalších) mohou snížit expozici vůči afatinibu (viz bod 4.4).

Účinky afatinibu na substráty P-gp

Na podkladě in vitro údajů je afatinib středně silným inhibitorem P-gp. Podle klinických údajů se však považuje za nepravděpodobné, že by léčba přípravkem GIOTRIF vedla ke změnám plazmatických koncentrací jiných substrátů P-gp.

Interakce s proteinem BCRP

In vitro studie svědčily o tom, že afatinib je substrátem a inhibitorem transportního proteinu BCRP. Afatinib může zvýšit biologickou dostupnost perorálně podávaných substrátů pro BCRP (včetně rosuvastatinu, sulfasalazinu a dalších).

Účinek potravy na afatinib

Současné podávání jídla s vysokým obsahem tuku spolu s přípravkem GIOTRIF vedlo k významnému

snížení expozice vůči afatinibu asi o 50 % pokud jde o Cmax a o 39 % pokud jde o AUC0-∞. Přípravek je nutno podávat bez potravy (viz body 4.2 a 5.2).

4.6Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku

Jako preventivní opatření musí být ženám ve fertilním věku doporučena opatření bránící vzniku těhotenství během léčby přípravkem GIOTRIF. Je třeba používat odpovídající antikoncepční metody a to během léčby a nejméně 1 měsíc po poslední dávce.

Těhotenství

Mechanisticky vzato mají všechny léčivé přípravky cílené na EGFR potenciál způsobit poškození plodu.

Studie s afatinibem provedené u zvířat nenaznačily přímé nebo nepřímé škodlivé účinky s ohledem na reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Studie u zvířat nevykázaly žádné známky teratogenity až do úrovně letálních dávek pro matky. Nepříznivé změny byly omezeny na hladiny toxických dávek. Systémová expozice dosažená u zvířat se však pohybovala ve stejném rozmezí nebo na nižších hladinách, než byly hladiny pozorované u pacientů (viz bod 5.3).

Neexistují žádné nebo jen omezené údaje o použití toho léčivého přípravku u těhotných žen. Riziko pro člověka je tudíž neznámé. Pokud je přípravek GIOTRIF podáván během těhotenství nebo pokud pacientka otěhotní během nebo po užívání přípravku GIOTRIF, musí být informována o potenciálním riziku pro plod.

Kojení

Dostupné farmakokinetické údaje u zvířat prokázaly vylučování afatinibu do mléka (viz bod 5.3). Na základě toho je pravděpodobné, že se afatinib vylučuje do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené dítě nelze vyloučit. Matkám je nutno doporučit, aby při užívání přípravku nekojily.

Fertilita

Studie fertility u lidí nebyly s afatinibem provedeny. Dostupné neklinické toxikologické údaje ukázaly účinky na reprodukční orgány ve vyšších dávkách. Proto nelze nepříznivé účinky přípravku na fertilitu člověka vyloučit.

4.7Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek GIOTRIF má jen malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Během léčby byly u některých pacientů hlášeny oční nežádoucí účinky (konjunktivitida, suché oči, keratitida) (viz bod 4.8), které mohou ovlivnit schopnost pacienta řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Typy nežádoucích účinků byly obecně spojeny s inhibičním mechanismem účinku afatinibu na receptor pro epidermální růstový faktor (EGFR). Souhrn všech nežádoucích účinků je uveden

v tabulce 2. Nejčastějšími nežádoucími účinky byly průjem a nežádoucí příhody se vztahem ke kůži (viz bod 4.4), dále stomatitida a paronychie (viz také tabulka 3, 4 a 5). Snížení dávky (viz bod 4.2) vedlo celkově k nižší frekvenci častých nežádoucích účinků.

U pacientů léčených jednou denně přípravkem GIOTRIF v dávce 40 mg se snížení dávky z důvodu nežádoucích účinků vyskytlo u 57 % pacientů ve studii LUX-Lung 3 a u 25 % pacientů ve studii LUX-Lung 8. Vysazení léčby z důvodu nežádoucích účinků průjmu a vyrážky/akné bylo 1,3 % respektive 0 % ve studii LUX-Lung 3 a 3,8 % respektive 2,0 % ve studii LUX-Lung 8.

Nežádoucí účinky podobné ILD byly hlášeny u 0,7 % pacientů léčených afatinibem. Bulózní, puchýřnaté a exfoliativní kožní projevy byly hlášeny, včetně vzácných případů podezření na Stevens-Johnsonův syndrom či toxickou epidermální nekrolýzu, i když v těchto případech byla možná alternativní etiologie (viz bod 4.4).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Tabulka 2 shrnuje četnosti nežádoucích účinků ze všech studií NSCLC a postmarketingových zkušeností s denním podáváním přípravku GIOTRIF v dávce 40 mg nebo 50 mg ve formě monoterapie. Pro klasifikaci četností nežádoucích účinků se užívají následující termíny: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000

až < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10 000). V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí podle klesající závažnosti.

Tabulka 2: Přehled nežádoucích účinků podle kategorie četnosti

1Zahrnuje paronychie, infekce nehtu, infekce nehtového lůžka

2Zahrnuje stomatitidu, aftózní stomatitidu, zánět sliznice, ulcerace úst, eroze ústní sliznice, slizniční eroze, ulcerace sliznice

3Zahrnuje skupinu preferovaných termínů vyrážky

4Zahrnuje akné, pustulózní akné, akneiformní dermatitidu

5Zahrnuje pruritus, generalizovaný pruritus

6Zahrnuje suchou kůži, popraskanou kůži

7Na základě zkušeností získaných po uvedení přípravku na trh

8Zahrnuje poruchy nehtu, onycholýzu, toxicitu projevující se na nehtu, onychoklazi, zarůstání nehtu, dolíčkování nehtu, onychomadézu, změnu barvy nehtu, dystrofii nehtu, rýhování nehtu a onychogryfózu

Popis vybraných nežádoucích účinků

Velmi časté nežádoucí účinky, které se ve studii LUX-Lung 3 a LUX-Lung 7 u pacientů léčených přípravkem GIOTRIF vyskytly nejméně v 10 %, jsou v tabulkách 3 a 4 shrnuty podle kritérií stupně toxicity NCI-CTC (National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria).

Tabulka 3: Velmi časté nežádoucí účinky ve studii LUX-Lung 3

1Zahrnuje paronychie, infekce nehtu, infekce nehtového lůžka

2Zahrnuje stomatitidu, aftózní stomatitidu, zánět sliznice, ulcerace úst, eroze ústní sliznice, slizniční eroze, ulcerace sliznice

3Zahrnuje skupinu preferovaných termínů vyrážky

4Zahrnuje akné, pustulózní akné, akneiformní dermatitidu

5Zahrnuje suchou kůži, popraskanou kůži

6Zahrnuje pruritus, generalizovaný pruritus

Tabulka 4: Velmi časté nežádoucí účinky ve studii LUX-Lung 7

1Zahrnuje paronychie, infekce nehtu, infekce nehtového lůžka

2Zahrnuje cystitidu, infekce močových cest

3Zahrnuje hypokalemii, sníženou hladinu draslíku v krvi

4Zahrnuje rýmu, zánět nosní sliznice

5Zahrnuje stomatitidu, aftózní stomatitidu, zánět sliznice, ulcerace úst, slizniční eroze

6Zahrnuje skupinu preferovaných termínů vyrážky

7Zahrnuje pruritus, generalizovaný pruritus

8Zahrnuje akneiformní dermatitidu, akné

Abnormality jaterních testů

U pacientů užívajících přípravek GIOTRIF 40 mg byly pozorovány abnormality jaterních testů (včetně zvýšení ALT a AST). Tato zvýšení byla zejména přechodná a nevedla k vysazení léčby. Stupeň 2

(> 2,5 až 5,0násobek horní hranice normálních hodnot (HHNH)) zvýšení ALT se vyskytl u < 8 % pacientů léčených tímto přípravkem. Stupeň 3 (> 5,0 až 20,0násobek HHNH) zvýšení se vyskytl u < 4 % pacientů léčených přípravkem GIOTRIF (viz bod 4.4).

Popis vybraných nežádoucích účinků

V tabulce 5 jsou podle stupně závažnosti dle kritérií toxicity NCI-CTC (National Cancer Institute- Common Toxicity Criteria) shrnuty velmi časté nežádoucí účinky, které se ve studii LUX-Lung 8 vyskytly u nejméně 10 % pacientů léčených přípravkem GIOTRIF.

Tabulka 5: Velmi časté nežádoucí účinky ve studii LUX-Lung 8*

*Uvedeny jsou četnosti výskytu nežádoucích účinků bez ohledu na příčinnu jejich vzniku

1Zahrnuje paronychie, infekce nehtu, infekce nehtového lůžka

2Zahrnuje stomatitidu, aftózní stomatitidu, zánět sliznice, ulcerace úst, eroze ústní sliznice, slizniční eroze, ulcerace sliznice

3Zahrnuje skupinu preferovaných termínů vyrážky

4Zahrnuje akné, pustulózní akné, akneiformní dermatitidu

Abnormality jaterních testů

U pacientů užívajících přípravek GIOTRIF 40 mg byly pozorovány abnormality jaterních testů (včetně zvýšení ALT a AST). Tato zvýšení byla převážně přechodná a nevedla k vysazení léčby. Stupeň 2 zvýšení ALT se vyskytl u 1 % a stupeň 3 zvýšení u 0,8 % pacientů léčených přípravkem GIOTRIF (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9Předávkování

Příznaky

Nejvyšší dávka afatinibu zkoumaná u omezeného počtu pacientů v klinických studiích fáze I byla 160 mg jednou denně po dobu 3 dní a 100 mg jednou denně po dobu 2 týdnů. Nežádoucí účinky pozorované při těchto dávkách byly primárně kožní (vyrážka/akné) a gastrointestinální (zejména průjem). Předávkování u 2 zdravých dospívajících včetně požití 360 mg afatinibu v obou případech (představovalo součást požití směsi léků) bylo spojeno s nežádoucími příhodami – s nauzeou, zvracením, celkovou slabostí, závratí, bolestmi hlavy, bolestmi břicha a zvýšením amylázy

(< 1,5-násobek HHNH). Oba jedinci se z těchto nežádoucích příhod zotavili.

Léčba

Neexistuje žádné specifické antidotum pro případ předávkování tímto léčivým přípravkem. V případě podezření na předávkování je nutno přípravek GIOTRIF vysadit a zahájit podpůrnou péči.

Pokud je to indikováno, lze dosáhnout eliminace nevstřebaného afatinibu zvracením nebo laváží žaludku.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01XE13.

Mechanizmus účinku

Afatinib je účinný a selektivní ireverzibilní blokátor receptorové rodiny ErbB. Afatinib se na tyto receptory kovalentně váže a tím ireverzibilně blokuje signalizaci zprostředkovanou všemi homo- a heterodimery, které vytvářejí jednotliví členové rodiny receptorů ErbB - EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 a ErbB4.

Farmakodynamické účinky

K malignímu fenotypu přispívá aberantní signalizace ErbB spouštěná mutacemi receptorů a/nebo amplifikací a/nebo nadměrnou expresí ligandu. Mutace EGFR definuje určitý molekulární podtyp plicního karcinomu.

V neklinických modelech onemocnění s deregulací drah ErbB monoterapie afatinibem blokuje efektivně signalizaci přes ErbB receptor, což má za následek inhibici růstu nádoru nebo regresi nádoru. Na léčbu afatinibem při neklinickém i klinickém použití jsou zvláště citlivé nemalobuněčné plicní karcinomy s běžnými aktivačními mutacemi EGFR (Del 19, L858R) a s několika méně běžnými mutacemi EGFR v exonu 18 (G719X) a exonu 21 (L861Q). Omezená neklinická a/nebo klinická aktivita byla pozorována u nemalobuněčných plicních karcinomů s mutacemi typu inzerce v exonu 20.

Akvizice sekundární mutace T790M je významným mechanismem získané rezistence vůči afatinibu a genová dávka alel s T790M koreluje se stupněm rezistence in vitro. Mutace T790M se vyskytuje přibližně u 50 % nádorů pacientů s progresí onemocnění při léčbě afatinibem, a proto lze v těchto případech EGFR TKI cílené na T790M považovat za možnou další linii léčby. Předklinicky byly zjištěny i další možné mechanismy rezistence vůči afatinibu a klinicky byla pozorována amplifikace genu MET.

Klinická účinnost a bezpečnost

Přípravek GIOTRIF u pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) s mutacemi EGFR

LUX-Lung 3

Při nasazení v první linii byla účinnost a bezpečnost přípravku GIOTRIF hodnocena u pacientů

s lokálně pokročilým nebo metastatickým NSCLC (ve stadiu IIIB nebo IV) a s pozitivitou mutací EGFR v globální randomizované multicentrické otevřené studii. U pacientů byl prováděn screening na přítomnost 29 různých mutací EGFR za použití metody na bázi polymerázové řetězové reakce (PCR) (TheraScreen®: EGFR29 Mutation Kit, Qiagen Manchester Ltd). Pacienti byli randomizováni (2:1)

k léčbě buď přípravkem GIOTRIF 40 mg jednou denně nebo k léčbě až 6 cykly pemetrexedu/cisplatiny.

Mezi randomizovanými pacienty bylo 65 % žen, medián věku byl 61 let, výchozí hodnocení stavu výkonnosti ECOG bylo 0 (39 %) nebo 1 (61 %), 26 % pacientů bylo kavkazské rasy a 72 % tvořili Asiaté. 89 % pacientů mělo často se vyskytující mutace EGFR (Del 19 nebo L858R).

Primárním cílovým parametrem bylo přežívání bez progrese (= PFS = progression free survival) podle nezávislého hodnocení; sekundární cílové parametry zahrnovaly celkové přežití a výskyt objektivní odpovědi. V době analýzy, 14. listopadu 2013, 176 pacientů (76,5 %) v ramenu s afatinibem a

70 pacientů (60,9 %) v ramenu s chemoterapií uvádělo příhodu přispívající k analýze přežívání bez progrese, tj. progrese onemocnění, jak ji stanovila centrální nezávislá kontrola, nebo úmrtí. Výsledky účinnosti jsou uvedeny na obrázku 1 a v tabulkách 6 a 7.

LUX-Lung 6

Účinnost a bezpečnost přípravku GIOTRIF byla hodnocena v randomizované, multicentrické, otevřené studii u asijských pacientů pozitivních na mutace v EGFR s lokálně pokročilým nebo metastázujícím adenokarcinomem plic ve stadiu IIIB nebo IV. Podobně jako u LUX-Lung 3 podstoupili pacienti s dosud neléčeným NSCLC screeningové vyšetření na mutace v EGFR za použití TheraScreen®: EGFR29 Mutation Kit (Qiagen Manchester Ltd). Mezi randomizovanými pacienty bylo 65 % žen, medián věku byl 58 let a všichni pacienti byli asijského původu. Pacienti s často se vyskytujícími mutacemi v EGFR představovali 89 % studijní populace.

Primárním cílovým parametrem bylo přežívání bez progrese, jak jej vyhodnotilo centrální nezávislé posouzení; sekundární cílové parametry zahrnovaly celkové přežití a ORR.

Obě studie prokázaly významné zlepšení přežívání bez progrese u pacientů pozitivních na mutace

v EGFR léčených přípravkem GIOTRIF v porovnání s chemoterapií. Výsledky účinnosti jsou shrnuty na obrázku 1 (LUX-Lung 3) a v tabulkách 6 a 7 (LUX-Lung 3 a 6). Tabulka 7 ukazuje výsledky podskupin pacientů se dvěma častými mutacemi EGFR – Del 19 a L858R.

Obrázek 1: Kaplan-Meierova křivka přežívání bez progrese (= PFS = progression free survival) podle nezávislého hodnocení a podle léčebných skupin ve studii LUX-Lung 3 (celková populace)

Tabulka 6: Výsledky účinnosti přípravku GIOTRIF oproti pemetrexedu/cisplatině (studie LUX-Lung 3), gemcitabinu/cisplatině (LUX-Lung 6) (nezávislé hodnocení)

1Hodnota p pro PFS/OS na základě stratifikovaného log-rank testu; hodnota p pro výskyt objektivní odpovědi na základě logistické regrese

2CR=kompletní odpověď; PR=částečná odpověď

Tabulka 7: Výsledky účinnosti přežívání bez progrese a celkového přežití s přípravkem GIOTRIF oproti pemetrexedu/cisplatině (studie LUX-Lung 3), gemcitabinu/cisplatině (studie LUX-Lung 6) v předem definovaných podskupinách s mutacemi Del 19 a L858R v EGFR (nezávislé hodnocení).

1 Hodnota p pro PFS/OS na základě stratifikovaného log-rank testu

V předem definované podskupině běžných mutací (kombinace Del 19 a L858R) byl ve studii LUX-Lung 3 medián přežívání bez progrese (PFS) u přípravku GIOTRIF 13,6 měsíce oproti

6,9 měsíce u chemoterapie (poměr rizik HR 0,48; 95% CI 0,35-0,66; p<0,0001; n=307) a ve studii LUX-Lung 6 to bylo 11,0 měsíců oproti 5,6 měsíce (poměr rizik HR 0,24; 95% CI 0,17-0,35; p<0,0001, n=324).

Přínos v PFS byl provázen zlepšením příznaků souvisejících s onemocněním a oddálením času do zhoršení (viz tabulka 8). Průměrná skóre v průběhu času pro celkovou kvalitu života, celkový zdravotní stav a fyzické, funkční, kognitivní, sociální a emocionální fungování byly významně lepší u přípravku GIOTRIF.

Tabulka 8: Výsledky výskytu příznaků u přípravku GIOTRIF oproti chemoterapii ve studiích LUX-Lung 3 a LUX-Lung 6 (EORTC QLQ-C30 a QLQ-LC13)

ahodnoty uvedeny pro přípravek GIOTRIF oproti chemoterapii, hodnota p založena na logistické regresi

bHodnota p dobu do zhoršení na základě stratifikovaného log-rank testu

LUX-Lung 2

LUX-Lung 2 byla jednoramenná studie fáze II u 129 EGFR TKI dosud neléčených pacientů s plicním adenokarcinomem s mutacemi EGFR ve stadiu IIIB nebo IV. Pacienti byli zařazeni do léčby první linie (n=61) nebo druhé linie (n=68) (tj. po selhání jednoho předcházejícího režimu chemoterapie).

U 61 pacientů léčených v první linii byla potvrzena míra objektivní odpovědi ORR 65,6 % a míra kontroly onemocnění DCR byla 86,9 % podle nezávislého hodnocení. Medián přežívání bez progrese PFS byl 12,0 měsíců podle nezávislého hodnocení. Podobně vysoká byla účinnost ve skupině pacientů, kteří dostali předcházející chemoterapii (n=68; ORR 57,4 %; medián PFS podle nezávislého hodnocení 8 měsíců). Aktualizovaný medián celkového přežití pro první a druhou linii byl

31,7 měsíce, respektive 23,6 měsíce.

LUX-Lung 7

LUX-Lung 7 je randomizovaná, globální, otevřená klinická studie fáze IIb hodnotící účinnost a bezpečnost přípravku GIOTRIF v první linii léčby u pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím adenokarcinomem plic (stádium IIIB nebo IV) s mutacemi EGFR. Pacienti podstoupili screeningové vyšetření na přítomnost aktivačních mutací EGFR (Del 19 a/nebo L858R) pomocí sady TheraScreen® EGFR RGQ PCR Kit, Qiagen Manchester Ltd. Pacienti (n=319) byli randomizováni (1:1) do léčby přípravkem GIOTRIF® 40 mg perorálně jednou denně (n=160) nebo gefitinib 250 mg perorálně jednou denně (n=159). Randomizace byla stratifikována podle stavu mutace EGFR (Del 19, L858R) a přítomnosti metastáz v mozku (ano, ne).

Mezi randomizovanými pacienty bylo 62 % žen, střední věk byl 63 let, 16 % pacientů mělo metastázy v mozku, výchozí výkonnostní stav dle ECOG byl 0 (31 %) nebo 1 (69 %), 57 % pacientů byli Asiaté a 43 % byli pacienti jiné rasy než asijské. Pacienti měli vzorek tumoru s mutací EGFR kategorizovanou buď jako delece v exonu 19 (58 %) nebo substituce v exonu 21 L858R (42 %).

Další primární cílové parametry zahrnují PFS hodnocené nezávislou komisí a OS. Sekundární cílové parametry zahrnují ORR a DCR. Přípravek GIOTRIF významně zlepšil PFS a ORR u pacientů pozitivních na mutaci EGFR v porovnání s gefitinibem. Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce 9.

Tabulka 9: Výsledky účinnosti přípravku GIOTRIF v porovnání s gefitinibem (LUX-Lung 7) na základě primární analýzy ze srpna 2015.

1Výsledky OS vychází z primární analýzy OS z dubna 2016 s tím, že počet příhod byl 109 (68,1 %) pro rameno s přípravkem GIOTRIF a 117 (73,6 %) pro rameno s gefitinibem

2Hodnota p pro PFS/OS na základě stratifikovaného log-rank testu; hodnota p pro výskyt objektivní odpovědi založena na stratifikované logistické regresi

3CR = úplná odpověď; PR = částečná odpověď

Poměr rizik PFS pro afatinib v porovnání s getifinibem byl 0,76 (95% CI [0,55; 1,06]; p=0,1071)

u pacientů s mutacemi DEL 19 a 0,71 (95% CI [0,47; 1,06], p=0,0856) u pacientů s mutacemi L858R.

Přípravek GIOTRIF u pacientů s NSCLC skvamózní histologie

Účinnost a bezpečnost přípravku GIOTRIF jako druhé linie léčby pacientů s pokročilým NSCLC skvamózní histologie byla zkoumána v randomizované otevřené mezinárodní studii fáze III LUX-Lung 8. Pacienti, kterým byly v první linii podány nejméně 4 cykly terapie na bázi platiny, byli následně randomizováni 1:1 k podávání přípravku GIOTRIF 40 mg denně nebo erlotinibu 150 mg denně do progrese. Randomizace byla stratifikována dle rasy (východoasijská versus jiná než východoasijská). Primárním cílovým parametrem bylo PFS, OS bylo klíčovým sekundárním cílovým parametrem. K ostatním sekundárním cílovým parametrům patřily ORR, DCR, změna ve velikosti tumoru a HRQOL.

Mezi 795 randomizovanými pacienty byla většina mužů (84 %), bílých (73 %), současných nebo bývalých kuřáků (95 %) s výchozím výkonnostním stavem ECOG 1 (67 %) a ECOG 0 (33 %). Přípravek GIOTRIF ve druhé linii v porovnání s erlotinibem významně zlepšil PFS a OS pacientů se skvamózním NSCLC. Výsledky účinnosti v době primární analýzy OS zahrnující všechny randomizované pacienty jsou shrnuty v obrázku 2 a tabulce 10.

Tabulka 10: Výsledky účinnosti přípravku GIOTRIF v porovnání s erlotinibem ve studii LUX-Lung 8 na základě primární analýzy OS zahrnující všechny randomizované pacienty

1CR=kompletní odpověď; PR=částečná odpověď

2hodnota p pro PFS/OS na základě stratifikovaného log-rank testu; hodnota p pro objektivní odpověď (Objective Response Rate) na základě logistické regrese

Poměr rizik pro celkové přežití byl 0,68 u pacientů ve věku < 65 let (95 % CI 0,55, 0,85) a 0,95 (95 % CI 0,76, 1,19) u pacientů ve věku 65 let a starších.

Obrázek 2: Kaplan-Meierova křivka pro OS dle léčebné skupiny ve studii LUX-Lung 8

Přínos s ohledem na PFS s sebou nesl zlepšení příznaků souvisejících s onemocněním a oddálení doby do zhoršení (viz Tabulka 11).

Tabulka 11 : Dopad na příznaky onemocnění pro přípravek GIOTRIF v porovnání s erlotinibem ve studii LUX-Lung 8 (EORTC QLQ-C30 & QLQ-LC13)

aprezentovány jsou hodnoty pro přípravek GIOTRIF v porovnání s erlotinibem, hodnota p vychází z logistické regrese

bhodnota p pro dobu do zhoršení na základě stratifikovaného log-rank testu

chodnoty p nebyly upraveny s ohledem na multiplicitu

Účinnost u EGFR negativních nádorů nebyla stanovena.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií

s tímto léčivým přípravkem u všech podskupin pediatrické populace v indikacích NSCLC (viz bod 4.2 pro informace o pediatrickém použití).

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po perorálním podání přípravku GIOTRIF byly pozorovány Cmax afatinibu přibližně za 2 až 5 hodin po dávce. Hodnoty Cmax a AUC0-∞ se v dávkovém rozmezí 20 mg až 50 mg přípravku GIOTRIF zvýšily nepatrně více než proporcionálně. Systémová expozice vůči afatinibu se snižuje o 50 % (Cmax) a 39 % (AUC0-∞), pokud je afatinib podáván spolu s jídlem s vysokým obsahem tuku ve srovnání s podáním nalačno. Na základě populačních farmakokinetických údajů odvozených z klinických studií u různých typů nádorů bylo pozorováno průměrné snížení AUCτ,ss o 26 %, pokud byla konzumována potrava

v průběhu 3 hodin před užitím nebo 1 hodinu po užití přípravku GIOTRIF. Proto nesmí být potrava konzumována nejméně 3 hodiny před užitím a nejméně 1 hodinu po užití přípravku GIOTRIF (viz body 4.2 a 4.5).

Distribuce

In vitro je u člověka afatinib vázán na bílkoviny plazmy přibližně z 95 %. Afatinib se váže na bílkoviny jak nekovalentně (tradiční vazba na proteiny), tak i kovalentně.

Biotransformace

Metabolické reakce katalyzované enzymy hrají u afatinibu in vivo zanedbatelnou roli. Kovalentní sloučeniny adiční k proteinům představovaly hlavní cirkulující metabolity afatinibu.

Eliminace

U lidí probíhá vylučování afatinibu primárně stolicí. Po podání perorálního roztoku 15 mg afatinibu je 85,4 % dávky zachyceno ve stolici a 4,3 % v moči. Mateřská sloučenina afatinibu odpovídala 88 % zachycené dávky. Efektivní poločas vylučování afatinibu je přibližně 37 hodin. Rovnovážného stavu plazmatických koncentrací afatinibu bylo tedy dosaženo během 8 dnů při opakovaném podávání afatinibu, což vedlo k akumulaci na 2,77násobek (AUC0- ) a 2,11násobek (Cmax). U pacientů léčených afatinibem déle než 6 měsíců byl terminální poločas odhadnut na 344 hodin.

Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin

Méně než 5 % jednotlivé dávky afatinibu se vylučuje ledvinami. Expozice afatinibu u pacientů

s poruchou funkce ledvin byla porovnána se zdravými dobrovolníky po podání jediné dávky 40 mg přípravku GIOTRIF. Pacienti se středně těžkou poruchou funkce ledvin (n=8; eGFR

30-59 ml/min/1,73 m² podle rovnice Modification of Diet in Renal Disease [MDRD]) vykazovali ve srovnání se svými zdravými kontrolami expozici 101 % (Cmax) a 122 % (AUC0-tz). Pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin (n=8; eGFR 15–29 ml/min/1,73 m², podle rovnice MDRD) vykazovali ve srovnání se svými zdravými kontrolami expozici 122 % (Cmax) a 150 % (AUC0-tz). Na základě tohoto hodnocení a populační farmakokinetické analýzy údajů z klinických studií u různých typů nádorů byl učiněn závěr, že není třeba upravovat počáteční dávky u pacientů s lehkou (eGFR

60-89 ml/min/1,73 m²), středně těžkou (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m²) nebo těžkou (eGFR

15-29 ml/min/1,73 m²) poruchou funkce ledvin, ale že pacienty s těžkou poruchou funkce ledvin je třeba sledovat (viz „Populační farmakokinetická analýza u zvláštních populací“ dále a bod 4.2). Přípravek GIOTRIF nebyl hodnocen u pacientů s eGFR < 15 ml/min/1,73 m² nebo na dialýze.

Porucha funkce jater

Afatinib se vylučuje zejména biliární/fekální exkrecí. Jedinci s mírnou (Child Pugh A) nebo se středně závažnou (Child Pugh B) poruchou funkce jater měli podobnou expozici ve srovnání se zdravými dobrovolníky po podání jednotlivé dávky přípravku GIOTRIF 50 mg. To je ve shodě s populačními farmakokinetickými údaji odvozenými z klinických studií u různých typů nádorů (viz „Populační farmakokinetická analýza u zvláštních populací“ níže). Žádná úprava úvodní dávky se nejeví jako nutná u pacientů s mírnou nebo středně závažnou poruchou funkce jater (viz bod 4.2). Farmakokinetika afatinibu nebyla zkoumána u jedinců se závažnou poruchou (Child Pugh C) funkce jater (viz bod 4.4).

Populační farmakokinetická analýza u zvláštních populací

Populační farmakokinetická analýza byla provedena u 927 nemocných s karcinomem (764 mělo NSCLC), kteří užívali GIOTRIF v monoterapii. Žádná úprava úvodní dávky nebyla nutná pro kteroukoliv z následujících testovaných kovariant.

Věk

Nebyl pozorován žádný významný vliv věku (v rozmezí 28-87 let) na farmakokinetiku afatinibu.

Tělesná hmotnost

Plazmatická expozice (AUCτ,ss) byla zvýšena o 26 % u pacienta s tělesnou hmotností 42 kg (2,5-tý percentil) a snížena o 22 % u pacienta s hmotností 95 kg (97,5-tý percentil) v poměru s pacientem o tělesné hmotnosti 62 kg (medián tělesné hmotnosti pacientů v celkové populaci pacientů).

Pohlaví

Ženy měly o 15 % vyšší plazmatickou expozici (AUCτ,ss, korigovaná tělesná hmotnost) než muži.

Rasa

Rasa neměla žádný vliv na farmakokinetiku afatinibu na základě populační farmakokinetické analýzy, včetně pacientů asijského, kavkazského a černošského původu. Údaje o černošských rasových skupinách byly omezené.

Porucha funkce ledvin

Expozice vůči afatinibu se středně zvýšila s poklesem clearance kreatininu (CrCl vypočítána podle Cockcrofta a Gaulta), tj. u pacienta s CrCl 60 ml/min, respektive 30 ml/min se expozice (AUCτ,ss) vůči

afatinibu zvýšila o 13 %, respektive 42 % a snížila o 6 %, respektive 20 % u pacienta s CrCl 90 ml/min respektive 120 ml/min a to ve srovnání s pacientem s CrCl 79 ml/min (medián CrCl pacientů v celkové analyzované populaci pacientů).

Porucha funkce jater

Pacienti s mírnou až středně závažnou poruchou funkce jater identifikovaní podle abnormálních jaterních testů nevykazovali korelaci s žádnou významnou změnou expozice vůči afatinibu. Pro středně závažnou a závažnou poruchu funkce jater byly dostupné omezené údaje.

Další charakteristiky nemocných/vnitřní faktory

Další charakteristiky nemocných/vnitřní faktory, u kterých byl zjištěn významný dopad na expozici vůči afatinibu, byly: skóre výkonnosti ECOG, hladiny laktátdehydrogenázy, hladiny alkalické fosfatázy a celková bílkovina. Individuální velikosti účinku těchto kovariant byly považovány za klinicky nevýznamné.

Anamnéza kouření, konzumace alkoholu (omezené údaje) nebo přítomnost metastáz v játrech, neměly žádný významný dopad na farmakokinetiku afatinibu.

Další informace o lékových interakcích

Interakce s transportními systémy pro vychytávání léků

In vitro údaje svědčily o tom, že lékové interakce s afatinibem dané inhibicí transportérů OATB1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2 a OCT3 jsou nepravděpodobné.

Interakce s enzymy cytochromu P450 (CYP)

U člověka bylo zjištěno, že při metabolismu afatinibu hrají enzymaticky katalyzované reakce zanedbatelnou roli. Přibližně 2 % z dávky afatinibu byla metabolizována FMO3 a N-demethylace závislá na CYP3A byla příliš nízká na to, aby ji bylo možno kvantitativně zjistit. Afatinib není inhibitorem ani induktorem CYP enzymů. Proto je nepravděpodobné, že by přípravek ovlivňoval metabolismus jiných léků, které tlumí nebo jsou metabolizovány enzymy CYP.

Účinek inhibice UDP-glukuronosyltransferázy 1A1 (UGT1A1) na afatinib

In vitro údaje svědčily o tom, že lékové interakce s afatinibem dané inhibicí UGT1A1 jsou nepravděpodobné.

5.3Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Perorální podání jednotlivé dávky myším a potkanům svědčilo o nízkém akutním toxickém potenciálu afatinibu. Ve studiích s opakovaným podáváním perorálních dávek v trvání až 26 týdnů u potkanů nebo až 52 týdnů u miniprasat byly hlavní účinky identifikovány v kůži (kožní změny, epiteliální atrofie a folikulitida u potkanů), v gastrointestinálním traktu (průjem, eroze žaludku, epiteliální atrofie u potkanů a miniprasat) a v ledvinách (papilární nekróza u potkanů). V závislosti na nálezech se tyto změny objevily při expozicích nižších, než nastávají při klinicky významných hladinách nebo při expozicích v jejich rozsahu nebo nad nimi. Vedle toho byla v různých orgánech pozorována farmakodynamicky zprostředkovaná atrofie epitelií u obou druhů zvířat.

Reprodukční toxicita

Na základě mechanizmu účinku všechny léčivé přípravky zacílené na EGFR včetně přípravku GIOTRIF mají potenciál způsobit poškození plodu. Embryo-fetální vývojové studie provedené

u afatinibu neodhalily žádné známky teratogenity. Příslušná celková systémová expozice (AUC) byla buď mírně vyšší (2,2násobek u potkanů) nebo nižší (0,3násobek u králíků) ve srovnání s hladinami

u pacientů.

Radioaktivně značený afatinib podaný perorálně potkanům 11. den laktace se vylučoval do mléka samic.

Studie fertility u samců a samic potkanů až do maxima tolerovaných dávek neodhalily žádný významný vliv na fertilitu. Celková systémová expozice (AUC0-24) u samců a samic potkanů se pohybovala v rozsahu expozice pozorované u pacientů nebo nižší (1,3násobek respektive 0,51násobek).

Studie u potkanů až do maxima tolerovaných dávek neodhalila žádný významný vliv na prenatální a postnatální vývoj. Nejvyšší celková systémová expozice (AUC0-24) u samic potkanů byla nižší než pozorovaná u pacientů (0,23násobek).

Fototoxicita

3T3 test in vitro prokázal, že afatinib může mít fototoxický potenciál.

Kancerogenita

Studie kancerogenity nebyly s přípravkem GIOTRIF provedeny.

6.FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1Seznam pomocných látek

Jádro tablety

Monohydrát laktosy

Mikrokrystalická celulosa (E460)

Koloidní bezvodý oxid křemičitý (E551)

Krospovidon typ A

Magnesium-stearát (E470b)

Potahová vrstva tablety

GIOTRIF 20 mg potahované tablety

Hypromelosa (E464)

Makrogol 400

Oxid titaničitý (E171)

Mastek (E553b)

Polysorbát 80 (E433)

GIOTRIF 30, 40 a 50 mg potahované tablety

Hypromelosa (E464)

Makrogol 400

Oxid titaničitý (E171)

Mastek (E553b)

Polysorbát 80 (E433)

Hlinitý lak indigokarmínu (E132)

6.2Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3Doba použitelnosti

3 roky.

6.4Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí a světlem.

6.5Druh obalu a obsah balení

PVC/PVDC perforovaný jednodávkový blistr. Každý blistr je zabalen spolu se sáčkem vysoušedla v laminovaném hliníkovém obalu a obsahuje 7 x 1 potahovanou tabletu. Velikosti balení jsou 7 x 1, 14 x 1 nebo 28 x 1 potahovaná tableta.

Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

6.6Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Strasse 173

D-55216 Ingelheim am Rhein

Německo

8.REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

GIOTRIF 20 mg potahované tablety

EU/1/13/879/001

EU/1/13/879/002

EU/1/13/879/003

GIOTRIF 30 mg potahované tablety

EU/1/13/879/004

EU/1/13/879/005

EU/1/13/879/006

GIOTRIF 40 mg potahované tablety

EU/1/13/879/007

EU/1/13/879/008

EU/1/13/879/009

GIOTRIF 50 mg potahované tablety

EU/1/13/879/010

EU/1/13/879/011

EU/1/13/879/012

9.DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 25. září 2013

10.DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu.