Czech
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Halaven (eribulin) – Souhrn údajů o přípravku - L01XX41

Updated on site: 07-Oct-2017

Název léku Halaven
Kód ATCL01XX41
Látkaeribulin
VýrobceEisai Europe Ltd

1.NÁZEV PŘÍPRAVKU

HALAVEN 0,44 mg/ml injekční roztok

2.KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden mililitr obsahuje eribulini mesilas odpovídající eribulinum 0,44 mg.

Jedna 2ml injekční lahvička obsahuje eribulini mesilas odpovídající eribulinum 0,88 mg. Jedna 3ml injekční lahvička obsahuje eribulini mesilas odpovídající eribulinum 1,32 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok (injekce).

Čirý, bezbarvý vodný roztok.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikace

Přípravek HALAVEN je indikován k léčbě dospělých pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu, jejichž stav se zhoršil po nejméně jednom chemoterapeutickém režimu zaměřeném na pokročilé onemocnění (viz bod 5.1). Předchozí léčba měla zahrnovat antracyklin a taxan buď jako adjuvantní léčbu nebo jako léčbu metastatického onemocnění, s výjimkou případů, kdy u pacientů nebyla léčba těmito přípravky vhodná.

Přípravek HALAVEN je indikován k léčbě dospělých pacientů s neresekovatelným liposarkomem, kteří již podstoupili léčbu obsahující antracyklin (s výjimkou pacientů, u nichž nebyla tato léčba vhodná) zaměřenou na pokročilé nebo metastazující onemocnění (viz bod 5.1).

4.2Dávkování a způsob podání

Přípravek HALAVEN se má podávat pouze pod dohledem kvalifikovaného lékaře se zkušenostmi s náležitým používáním cytotoxických léčivých přípravků.

Dávkování

Doporučená dávka eribulinu v podobě roztoku k přímému použití je 1,23 mg/m2, který je nutné podávat intravenózně po dobu 2-5 minut v 1. a 8. den každého 21denního cyklu.

Poznámka:

V EU se doporučená dávka vztahuje k bázi léčivé látky (eribulinu). Výpočet individuální dávky, která se má pacientovi podávat, musí vycházet z koncentrace roztoku k přímému použití, který obsahuje

0,44 mg/ml eribulinu a z doporučené dávky 1,23 mg/m2. Doporučená snížení dávky uvedená níže jsou rovněž uvedena jako dávka eribulinu, která má být podána, na základě koncentrace roztoku k přímému použití.

V pivotních studiích, v odpovídajících publikacích a v některých dalších oblastech, např. ve Spojených státech amerických a ve Švýcarsku, vychází doporučená dávka z obsahu ve formě soli

(eribulin-mesylát).

Pacienti mohou mít nauzeu či zvracení. Má být zvážena antiemetická profylaxe včetně kortikoidů.

Odložení podání dávky v průběhu léčby

Podání přípravku HALAVEN v 1. den nebo 8. den je nutné odložit, platí-li kterýkoli z následujících bodů:

Absolutní počet neutrofilů (ANC) < 1 x 109/l

Krevní destičky < 75 x 109/l

Nehematologická toxicita stupně 3 nebo 4.

Snížení dávky v průběhu léčby

Doporučení týkající se snížení dávky pro opakovanou léčbu jsou uvedena v následující tabulce.

Doporučená snížení dávky

Nežádoucí účinek po předchozím podání přípravku

Doporučená dávka

HALAVEN

eribulinu

Hematologický:

 

 

 

Absolutní počet neutrofilů (ANC) < 0,5 x 109/l

 

trvající déle než 7 dní

 

Absolutní počet neutrofilů (ANC) < 1 x 109/l

 

komplikovaný horečkou nebo infekcí

 

Krevní destičky < 25 x 109/l trombocytopenie

 

0,97 mg/m

 

 

Krevní destičky < 50 x 109/l

 

trombocytopenie komplikovaná krvácením nebo požadavkem

 

na transfuzi krve nebo krevních destiček

 

Nehematologický:

 

Jakýkoli stupeň 3 nebo 4 v předchozím cyklu

 

Opětovný výskyt jakýchkoli hematologických či

 

nehematologických nežádoucích účinků dle výše uvedených

 

specifikací

 

I při snížení dávky na 0,97 mg/m2

0,62 mg/m2

I při snížení dávky na 0,62 mg/m2

Zvažte ukončení léčby

Po snížení dávky nemá být dávka eribulinu opětovně zvýšena.

 

Pacienti s poruchou funkce jater

Porucha funkce jater v důsledku metastáz:

Doporučená dávka eribulinu u pacientů s mírnou poruchou funkce jater (skóre dle Childa-Pugha A) je 0,97 mg/m2 podávaná intravenózně po dobu 2-5 minut v 1. a 8. den 21denního cyklu. Doporučená dávka eribulinu u pacientů se středně závažnou poruchou funkce jater (skóre dle Childa-Pugha B) je 0,62 mg/m2 podávaná intravenózně po dobu 2-5 minut v 1. a 8. den 21denního cyklu.

Závažná porucha funkce jater (skóre dle Childa-Pugha C) nebyla studována, ale předpokládá se, že je při použití eribulinu u těchto pacientů nutné výraznější snížení dávky.

Porucha funkce jater v důsledku cirhózy:

Tato skupina pacientů nebyla studována. Výše uvedené dávky lze používat v případě mírných a středně závažných poruch, ale doporučuje se důkladné sledování pacientů, neboť může být nutná další

úprava dávky.

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Někteří pacienti se středně závažnou či závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu <50 ml/min) mohou mít zvýšenou expozici eribulinu a může být nutné snížení dávky. U všech

pacientů s poruchou funkce ledvin se doporučuje postupovat s opatrností a pacienty důkladně sledovat

(viz bod 5.2).

Starší pacienti

V souvislosti s věkem pacienta nejsou doporučeny žádné specifické úpravy dávky (viz bod 4.8).

Pediatrická populace

Použití přípravku HALAVEN v indikaci karcinomu prsu u dětí a dospívajících není relevantní.

Bezpečnost a účinnost přípravku HALAVEN u dětí ve věku od narození do 18 let nebyla u sarkomů měkkých tkání dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Přípravek HALAVEN je určen pro intravenózní podání. Dávku je možné naředit až ve 100 ml injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%). Nesmí se ředit v 5% infuzním roztoku glukózy. Návod k naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6. Před podáním je nutné zajistit dobrý přístup do periferního žilního systému nebo přístupný centrální žilní katétr. Není známo, že by eribulin mesylát způsoboval puchýře nebo podráždění. V případě extravazace má být léčba symptomatická. Informace týkající se manipulace s cytotoxickými léčivými přípravky viz bod 6.6.

4.3

Kontraindikace

-

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

-

 

Kojení

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hematologie

Myelosuprese závisí na dávce a primárně se projevuje formou neutropenie (bod 4.8). U všech pacientů je nutné před každým podáním dávky eribulinu provést vyšetření celého krevního obrazu. Léčba eribulinem má být zahájena pouze u pacientů s hodnotami ANC ≥ 1,5 x 109/l a hodnotami krevních destiček > 100 x 109/l.

Febrilní neutropenie se vyskytla u < 5 % pacientů léčených eribulinem. Pacienti, u nichž se vyskytla febrilní neutropenie, závažná neutropenie nebo trombocytopenie, by měli být léčeni podle doporučení uvedených v bodě 4.2.

Pacienti s hladinami alaninaminotransferázy (ALT) nebo aspartátaminotransferázy(AST) >3 x horní hranice normálu (ULN) zaznamenali vyšší výskyt neutropenie stupně 4 a febrilní neutropenie. Přestože je množství údajů omezené, také pacienti s bilirubinem >1,5 x ULN zaznamenali vyšší výskyt neutropenie stupně 4 a febrilní neutropenie.

Byly hlášeny fatální případy febrilní neutropenie, neutropenické sepse a septického šoku.

Závažnou neutropenii je možné léčit použitím faktoru stimulujícího kolonie granulocytů (G-CSF) nebo jeho ekvivalentu dle rozhodnutí lékaře, v souladu s příslušnými směrnicemi (viz bod 5.1).

Periferní neuropatie

U pacientů je nutné důkladně sledovat známky periferní motorické a senzorické neuropatie. V případě rozvoje závažné periferní neurotoxicity je nutné odložení nebo snížení dávky (viz bod 4.2).

Pacienti s preexistující neuropatií vyššího než druhého stupně nebyli zařazeni do klinických studií. U pacientů s preexistující neuropatií prvního nebo druhého stupně nebyla pravděpodobnost výskytu nových nebo zhoršení stávajících příznaků větší, než u pacientů, kteří do studie vstoupili bez neuropatie.

Prodloužení QT intervalu

V nekontrolované otevřené studii, která hodnotila EKG u 26 pacientů, bylo v 8. dnu pozorováno prodloužení QT intervalu, které nebylo závislé na koncetraci eribulinu a které nebylo pozorováno v 1. dnu. Doporučuje se monitorovat EKG, pokud je léčba nasazována u pacientů s městnavým selháváním srdce, bradyarytmiemi, abnormitami v koncentracích elektrolytů a u pacientů, kteří současně užívají léky, u nichž může dojít k prodloužení QT intervalu, včetně antiarytmik třídy I a III. Hypokalémie nebo hypomagnezémie musí být korigovány před nasazením přípravku Halaven a musí být periodicky monitorovány v průběhu léčby. Eribulin nemá být ordinován pacientům s vrozeným syndromem prodloužení QT intervalu.

Pomocné látky

Léčivý přípravek obsahuje malé množství ethanolu (alkohol), méně než 100 mg v jedné dávce.

4.5Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

K eliminaci eribulinu dochází především (až ze 70 %) prostřednictvím žlučové exkrece. Transportní protein zapojený do tohoto procesu není znám. Eribulin není substrátem transportérů proteinu rezistence karcinomu prsu (breast cancer resistance protein, BCRP), organických aniontů (OAT1,

OAT3, OATP1B1, OATP1B3), proteinů mnohočetné lékové rezistence (MRP2, MRP4) a exportní pumpy žlučových solí (BSEP).

U inhibitorů a induktorů CYP3A4 se neočekávají žádné mezilékové interakce. Expozice eribulinu

(hodnoty AUC a Cmax) nebyla ketokonazolem, inhibitorem CYP3A4 a P glykoproteinu (Pgp), ani rifampicinem, induktorem CYP3A4, ovlivněna.

Účinky eribulinu na farmakokinetiku jiných přípravků

Údaje získané in vitro ukazují, že eribulin je slabým inhibitorem důležitého enzymu CYP3A4, který metabolizuje léky. Ze studií in vivo nejsou k dispozici žádné údaje. Při souběžném používání

s látkami, které mají úzké terapeutické okno a vylučují se především prostřednictvím metabolismu enzymem CYP3A4 (např. alfentanil, cyklosporin, ergotamin, fentanyl, pimozid, chinidin, sirolimus, takrolimus), je nutné postupovat s opatrností a doporučuje se sledovat výskyt nežádoucích příhod.

Eribulin neinhibuje CYP enzymy CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 a 2E1 v relevantních klinických koncentracích.

Eribulin v relevantních klinických koncentracích neinhiboval aktivitu zprostředkovanou transportéry

BCRP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, OATP1B1 a OATP1B3.

4.6Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o podávání eribulinu těhotným ženám nejsou k dispozici. Eribulin je u potkanů embryotoxický, fetotoxický a teratogenní. Přípravek HALAVEN lze v těhotenství použít pouze tehdy, když je to skutečně nutné a po důkladném zvážení potřeb matky a rizik pro plod.

Ženy ve fertilním věku je nutné informovat, aby v době, kdy používají přípravek HALAVEN, nebo jej používá jejich partner, zamezily těhotenství, a aby v průběhu léčby a ještě 3 měsíce po ukončení terapie používaly účinnou antikoncepci.

Kojení

Není známo, zda se eribulin/metabolity vylučují do lidského nebo zvířecího mateřského mléka. Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit, a proto se přípravek HALAVEN nesmí během kojení podávat (viz bod 4.3).

Fertilita

U potkanů a psů byla pozorována testikulární toxicita (viz bod 5.3). Pacienti mužského pohlaví by se měli před léčbou poradit o možnosti uchování spermatu, a to vzhledem k možné nevratné neplodnosti v důsledku léčby přípravkem HALAVEN.

4.7Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek HALAVEN může způsobovat nežádoucí účinky, jako například únavu a závratě, které by mohly vést k malému až mírnému vlivu na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienty je nutné informovat, aby neřídili ani neobsluhovali stroje, pokud cítí únavu nebo závratě.

4.8Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky spojenými s přípravkem HALAVEN jsou suprese kostní dřeně, která se projevuje neutropenií, leukopenií, anémií, trombocytopenií a s tím souvisejícími infekcemi. Bylo také hlášeno nové propuknutí nebo zhoršení již přítomné periferní neuropatie. Mezi hlášenými nežádoucími účinky je gastrointestinální toxicita, která se projevuje anorexií, nauzeou, zvracením, průjmem, zácpou a stomatitidou. Mezi další nežádoucí účinky patří únava, alopecie, zvýšené hladiny jaterních enzymů, sepse a syndrom muskuloskeletální bolesti.

Nežádoucí účinky v tabulce

Pokud není uvedeno jinak, ukazuje tabulka výskyt případů nežádoucích účinků pozorovaných

u pacientů s karcinomem prsu a se sarkomem měkké tkáně, kterým byla doporučená dávka podávána ve studiích fáze 2 a fáze 3.

Kategorie frekvencí jsou definovány následovně: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), a velmi vzácné (< 1/10 000).

V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající frekvence výskytu. V případech, kdy se objevily účinky stupně 3 nebo 4, jsou uvedeny aktuální celkové frekvence a frekvence účinků stupně 3 nebo 4.

Třídy orgánových

Nežádoucí účinky – všechny stupně

 

 

systémů

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Velmi časté

Časté

Méně časté

Vzácné nebo

 

(Frekvence %)

(Frekvence %)

(Frekvence %)

frekvence není

 

 

 

 

známa

Infekce a infestace

 

Infekce močového

Sepse (0,5 %),

 

 

 

ústrojí (8,5 %), (G 3/4:

(G 3/4: 0,5 %)a

 

 

 

0,7 %)

Neutropenická

 

 

 

Pneumonie (1,6 %),

sepse (0,2 %)

 

 

 

(G 3/4: 1,0 %)

(G 3/4: 0,2 %)a

 

 

 

Orální kandidóza

Septický šok

 

 

 

Herpes labialis

(0,2 %) (G 3/4:

 

 

 

Infekce horních cest

0,2 %)a

 

 

 

dýchacích

 

 

 

 

Zánět nosohltanu

 

 

 

 

Rinitida

 

 

 

 

Herpes zoster

 

 

Poruchy krve a

Neutropenie

Lymfopenie (5,7 %),

 

*Diseminovaná

lymfatického

(53,6 %), (G 3/4:

(G 3/4: 2,1 %)

 

intravaskulární

systému

46,0 %)

Febrilní neutropenie

 

koagulaceb

 

Leukopenie

(4,5 %), (G 3/4:

 

 

 

(27,9 %), (G 3/4:

4,4 %)a

 

 

 

17,0 %)

Trombocytopenie

 

 

 

Anémie (21,8 %),

(4,2 %), (G 3/4: 0,7 %)

 

 

 

(G 3/4: 3,0 %)

 

 

 

Poruchy

Snížená chuť k jídlu

Hypokalemie (6,8 %),

 

 

metabolismu a

(22,5 %), (G 3/4:

(G 3/4: 2,0 %)

 

 

výživy

0,7 %)d

Hypomagnesemie

 

 

 

 

(2,8 %), (G 3/4: 0,3 %)

 

 

 

 

Dehydratace (2,8 %),

 

 

 

 

(G 3/4: 0,5 %)d

 

 

 

 

Hyperglykemie

 

 

 

 

Hypofosfatemie

 

 

 

 

 

 

 

Psychiatrické

 

Nespavost

 

 

poruchy

 

Deprese

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy nervového

Periferní neuropatiec

Dysgeusie

 

 

systému

(35,9 %), (G 3/4:

Závratě (9,0 %),

 

 

 

7,3 %)

(G 3/4: 0,4 %)d

 

 

 

Bolest hlavy

Hypoestezie

 

 

 

(17,5 %), (G 3/4:

Netečnost

 

 

 

0,7 %)

Neurotoxicita

 

 

Poruchy oka

 

Zvýšené slzení (5,8 %),

 

 

 

 

(G 3/4: 0,1 %)d

 

 

 

 

Konjuktivitida

 

 

Poruchy ucha a

 

Vertigo

 

 

labyrintu

 

Tinitus

 

 

 

 

 

 

 

Srdeční poruchy

 

Tachykardie

 

 

 

 

 

 

 

Cévní poruchy

 

Nával horka

Hluboká žilní

 

 

 

Plicní embolie (1,3 %),

trombóza

 

 

 

(G3/4: 1,1 %)a

 

 

Respirační, hrudní a

Dyspnoe (15,2 %)a

Bolest orofaryngeální

Intersticiální

 

mediastinální

(G 3/4: 3,5 %)a

oblasti

plicní nemoc

 

poruchy

Kašel (15,0 %),

Epistaxe

(0,2 %), (G3/4:

 

 

(G 3/4: 0,5 %)d

Rinorea

0,1 %)

 

 

 

 

 

 

Třídy orgánových

Nežádoucí účinky – všechny stupně

 

 

systémů

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Velmi časté

Časté

Méně časté

Vzácné nebo

 

(Frekvence %)

(Frekvence %)

(Frekvence %)

frekvence není

 

 

 

 

známa

Gastrointestinální

Nauzea (35,7 %),

Bolesti břicha

Vředy v dutině

 

poruchy

(G 3/4: 1,1 %)d

Stomatitida (11,1 %),

ústní

 

 

Zácpa (22,3 %),

(G 3/4: 1,0 %)d

Pankreatitida

 

 

(G 3/4: 0,7 %)d

Sucho v ústech

 

 

 

Průjem (18,7 %),

Dyspepsie (6,5 %),

 

 

 

(G 3/4: 0,8 %)

(G 3/4: 0,3 %)d

 

 

 

Zvracení (18,1 %),

Gastroezofagální reflux

 

 

 

(G 3/4: 1,0 %)

Abdominální distenze

 

 

Poruchy jater a

 

Zvýšená hladina

Hepatotoxicita

 

žlučových cest

 

aspartát

(0,8 %), (G 3/4:

 

 

 

aminotransferázy

0,6 %)

 

 

 

(7,7 %), (G 3/4:

 

 

 

 

1,4 %)d

 

 

 

 

Zvýšená hladina

 

 

 

 

alaninaminotransferázy

 

 

 

 

(7,6 %), (G 3/4:

 

 

 

 

1,9 %)d

 

 

 

 

Zvýšená hladina

 

 

 

 

gamaglutamyltransferá

 

 

 

 

zy (1,7 %), (G 3/4:

 

 

 

 

0,9 %)d

 

 

 

 

Hyperbilirubinemie

 

 

 

 

(1,4 %), (G 3/4: 0,4 %)

 

 

Poruchy kůže a

Alopecie

Vyrážka (4,9 %),

Angioedém

**Stevens-

podkožní tkáně

 

(G3/4: 0,1 %)

 

Johnsonův

 

 

Pruritus (3,9 %),

 

syndrom /

 

 

(G 3/4: 0,1 %)d

 

toxická

 

 

Potíže s nehty

 

epidermální

 

 

Noční pocení

 

nekrolýzab

 

 

Suchá pokožka

 

 

 

 

Erytém

 

 

 

 

Hyperhidróza

 

 

 

 

Palmoplantární

 

 

 

 

erytrodysestezie

 

 

 

 

(1,0 %), (G3/4: 0,1 %)d

 

 

Poruchy svalové a

Artralgie a myalgie

Bolest kostí (6,7 %),

 

 

kosterní soustavy a

(20,4 %), (G 3/4:

(G 3/4: 1,2 %)

 

 

pojivové tkáně

1,0 %)

Svalové křeče (5,3 %),

 

 

 

Bolest zad (12,8 %),

(G 3/4: 0,1 %)d

 

 

 

(G 3/4: 1,5 %)

Muskuloskeletální

 

 

 

Bolesti končetin

bolest

 

 

 

(10,0 %), (G 3/4:

Muskuloskeletální

 

 

 

0,7 %)d

bolest v oblasti

 

 

 

 

hrudníku

 

 

 

 

Svalová slabost

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy ledvin a

 

Dysurie

Hematurie

 

močových cest

 

 

Proteinurie

 

 

 

 

Selhání ledvin

 

 

 

 

 

 

Třídy orgánových

Nežádoucí účinky – všechny stupně

 

 

systémů

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Velmi časté

Časté

Méně časté

Vzácné nebo

 

(Frekvence %)

(Frekvence %)

(Frekvence %)

frekvence není

 

 

 

 

známa

Celkové poruchy a

Únava/Astenie

Zánět sliznic (6,4 %),

 

 

reakce v místě

(53,2 %), (G 3/4:

(G 3/4: 0,9 %)d

 

 

aplikace

7,7 %)

Periferní edém

 

 

 

Horečka (21,8 %),

Bolest

 

 

 

(G 3/4: 0,7 %)

Zimnice

 

 

 

 

Bolest na hrudi

 

 

 

 

Chřipkovité

 

 

 

 

onemocnění

 

 

Vyšetření

Snížení tělesné

 

 

 

 

hmotnosti (11,4 %),

 

 

 

 

(G 3/4: 0,4 %)d

 

 

 

aZahrnuje příhody stupně 5.

bPodle spontánních hlášení

cZahrnuje preferované termíny periferní neuropatie, periferní motorické neuropatie, polyneuropatie, parestézie, periferní senzorické neuropatie, periferní senzoricko-motorické neuropatie a demyelinizační polyneuropatie

dŽádná příhoda stupně 4.

*Vzácné

**Frekvence není známa

Celkově byly bezpečnostní profily obdobné v populacích pacientů s karcinomem prsu a pacientů se sarkomem měkké tkáně.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Neutropenie

Pozorovaná neutropenie byla reverzibilní a nebyla kumulativní; průměrná doba do dosažení minima činila 13 dnů a průměrná doba do zotavení ze závažné neutropenie (< 0,5 x109/l) činila 8 dnů. Počty neutrofilů < 0,5 x109/l, které přetrvávaly déle než 7 dnů, se objevily u 13 % pacientů

s karcinomem prsu léčených eribulinem ve studii EMBRACE.

Neutropenie byla hlášena jako nežádoucí příhoda vyvolaná léčbou (Treatment Emergent Adverse Event, TEAE) u 151/404 pacientů (37,4 % pro všechny stupně) v populaci se sarkomem a u 902/1559 pacientů (57,9 % pro všechny stupně) v populaci s karcinomem prsu. Četnosti kombinovaného parametru TEAE a abnormálních laboratorních hodnot neutrofilů v uvedených skupinách byly 307/404 (76,0 %), resp. 1314/1559 (84,3 %). Medián doby trvání léčby byl 12,0 týdne u pacientů se sarkomem a 15,9 týdne u pacientů s karcinomem prsu.

Byly hlášeny fatální případy febrilní neutropenie, neutropenické sepse a septického šoku.

Z 1963 pacientů s karcinomem prsu a sarkomem měkké tkáně, kteří byli v klinických hodnoceních léčeni eribulinem v doporučené dávce, byla zjištěna jedna fatální příhoda neutropenické sepse (0,1 %) a jedna fatální příhoda febrilní neutropenie (0,1 %). Kromě toho byly zjištěny tři fatální příhody sepse (0,2 %) a jedna fatální příhoda septického šoku (0,1 %).

Závažnou neutropenii je možné léčit použitím G-CSF (faktor stimulující kolonie granulocytů) nebo jeho ekvivalentu dle rozhodnutí lékaře v souladu s příslušnými směrnicemi. U 18 %, resp. 13 % pacientů léčených eribulinem byl ve dvou studiích fáze 3 zaměřených na karcinom prsu (studie 305 a studie 301) podán G-CSF. Ve studii fáze 3 zaměřené na sarkom byl G-CSF podán 26 % pacientů léčených eribulinem.

Neutropenie měla za následek ukončení léčby u < 1 % pacientů, kterým byl podáván eribulin.

Diseminovaná intravaskulární koagulace

Byly hlášeny případy diseminované intravaskulární koagulace, typicky v souvislosti s neutropenií a/nebo sepsí.

Periferní neuropatie

U 1559 pacientů s karcinomem prsu byla nejčastějším nežádoucím účinkem, který měl za následek ukončení léčby eribulinem, periferní neuropatie (3,4 %). Medián doby do periferní neuropatie stupně

2 činil 12,6 týdne (po 4 cyklech). U 2 ze 404 pacientů se sarkomem byla léčba eribulinem ukončena v důsledku periferní neuropatie. Medián doby do periferní neuropatie stupně 2 činil 18,4 týdne.

K rozvoji periferní neuropatie stupně 3 nebo 4 došlo u 7,4 % pacientů s karcinomem prsu a u 3,5 % pacientů se sarkomem. V klinických hodnoceních byla u pacientů s již přítomnou neuropatií pravděpodobnost výskytu nových nebo zhoršení stávajících příznaků stejně vysoká jako u pacientů, kteří do studie vstoupili bez neuropatie.

U pacientů s karcinomem prsu s již přítomnou periferní neuropatií stupně 1 nebo 2 byla frekvence výskytu periferní neuropatie stupně 3 vznikající v důsledku léčby 14 %.

Hepatotoxicita

Bylo hlášeno, že u některých pacientů s normální/abnormální hladinou jaterních enzymů před léčbou eribulinem došlo se zahájením léčby eribulinem ke zvýšení hladin jaterních enzymů. Zdá se, že

k vzestupům hladiny jaterních enzymů u většiny těchto pacientů došlo v časné fázi léčby eribulinem v 1.–2. cyklu, a proto se má za to, že se u většiny pacientů pravděpodobně jedná o projev adaptace jater na léčbu eribulinem, a ne o známku významné jaterní toxicity; hepatotoxicita byla také hlášena.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti

Z 1559 pacientů s rakovinou prsu léčených doporučenou dávkou eribulinu bylo 283 pacientů (18,2 %) ve věku ≥ 65 let. Ze 404 pacientů se sarkomem bylo 90 pacientů (22,3 %) léčených eribulinem ve věku ≥ 65 let. Bezpečnostní profil eribulinu u starších pacientů (≥ 65 let věku) byl podobný bezpečnostnímu profilu u pacientů ve věku< 65 let s výjimkou astenie/únavy, které měly tendenci zvyšovat se s věkem. U starší populace nejsou doporučeny žádné úpravy dávky.

Pacienti s poruchou funkce jater

Pacienti s ALT nebo AST >3 x ULN zaznamenali vyšší výskyt neutropenie stupně 4 a febrilní neutropenie. Přestože je množství údajů omezené, také pacienti s bilirubinem >1,5 x ULN zaznamenali vyšší výskyt neutropenie stupně 4 a febrilní neutropenie (viz také bod 4.2 a 5.2).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9Předávkování

V jednom případě předávkování bylo pacientovi neúmyslně podáno 7,6 mg eribulinu (přibližně čtyřnásobek plánované dávky) a následně se u pacienta v 3. den objevila hypersenzitivní reakce (stupeň 3) a v 7. den neutropenie (stupeň 3). Oba tyto nežádoucí účinky byly díky podpůrné péči vyřešeny.

Pro případ předávkování eribulinem neexistuje žádné známé antidotum. V případě předávkování je nutné pacienta důkladně sledovat. Léčba předávkování má zahrnovat podpůrné lékařské zákroky k léčbě přítomných klinických projevů.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná cytostatika, ATC kód: L01XX41

Eribulin mesylát je inhibitor dynamiky mikrotubulů patřící mezi cytostatika do skupiny halichondrinů. Jde o strukturně zjednodušený syntetický analog halichondrinu B, přirozeného produktu izolovaného z mořské houby rodu Halichondria okadai.

Eribulin inhibuje fázi růstu mikrotubulů, aniž by ovlivňoval jejich fázi zkracování a izoluje tubulin do neproduktivních celků. Eribulin své účinky uplatňuje prostřednictvím antimitotického mechanismu na bázi tubulinů, který vede k bloku v G2/M buněčného cyklu, narušení dělicího vřeténka, a nakonec také k apoptotické smrti buňky po delší a nevratné blokádě mitózy.

Klinická účinnost

Karcinom prsu

Účinnost přípravku HALAVEN u karcinomu prsu podporují především dvě randomizované srovnávací studie fáze 3.

762 pacientů v pivotní studii EMBRACE fáze 3 (studie 305) mělo lokálně rekurentní nebo metastatický karcinom prsu, nebo v minulosti podstoupili minimálně dva a maximálně pět chemoterapeutických režimů, včetně antracyklinového a taxanového (pokud nebyly kontraindikovány). Stav pacientů se musel během 6 měsíců od posledního chemoterapeutického režimu zhoršit. Stav HER2 pacientů byl: 16,1 % pozitivní, 74,2 % negativní a 9,7 % není známo, zatímco 18,9 % bylo trojitě negativní. Pacienti byli randomizováni v poměru 2:1. Dostávali buď přípravek HALAVEN, nebo léčbu dle rozhodnutí lékaře (TPC – treatment of physician's choice), kterou tvořila z 97 % chemoterapie (26 % vinorelbin, 18 % gemcitabin, 18 % kapecitabin, 16 % taxan, 9 % antracyklin, 10 % jiná chemoterapie) a ze 3 % hormonální terapie.

Studie splnila svůj primární cílový ukazatel s výsledkem celkového přežití, který byl statisticky významně lepší u skupiny eribulinu ve srovnání se skupinou TPC v 55 % případů.

Tento výsledek potvrdila aktualizovaná celková analýza přežití provedená v 77 % případů.

Studie 305 – aktualizované celkové přežití (populace ITT)

PODÍL PŘEŽIVŠÍCH PACIENTŮ

 

 

Parametr účinnosti

HALAVEN

 

TPC

1,0

HALAVEN

 

(n = 508)

 

(n = 254)

 

 

 

 

 

0,9

 

Celkové přežití

 

 

 

 

 

 

 

 

0,8

 

Počet případů

 

 

 

 

 

0,7

 

Medián (měsíce)

13,2

10,5

 

Léčba dle rozhodnutí

 

 

0,6

Poměr rizik (95% CI)a

0,805 (0,677; 0,958)

 

lékaře

 

 

 

 

0,5

(TPC)

Nominální hodnota p

 

0,014b

 

 

 

 

 

 

 

(log rank)

 

 

 

0,4

 

 

a

 

 

 

 

 

Coxův model proporcionálních rizik

0,3

bStratifikováno dle geografického regionu, stavu

HER2/neu a dřívější léčby kapecitabinem.

 

0,2

 

0,1

 

0,0

 

 

 

 

 

ĆAS (měsíce)

 

 

 

 

 

 

POČET PACIENTŮ V OHROŽENÍ ŽIVOTA

 

 

HALAVEN

TPC

Dle nezávislé kontroly činil medián doby přežití bez progrese (PFS – progression free survival) 3,7 měsíců u eribulinu ve srovnání s 2,2 měsíci v rameni s TPC (poměr rizik 0,865; 95% CI: 0,714;

1,048; p = 0,137). U pacientů, u nichž bylo možné hodnotit jejich odpověď, činila objektivní odpověď dle kritérií RECIST 12,2 % (95% CI: 9,4 %, 15,5 %) dle nezávislé kontroly v rameni s eribulinem ve srovnání se 4,7 % (95% CI: 2,3 %, 8,4 %) v rameni s TPC.

Pozitivní účinek na celkové přežití byl zaznamenán jak u skupiny pacientů refrakterních k léčbě taxany, tak také u skupiny nerefrakterních pacientů. U aktualizovaného celkového přežití činil poměr rizika eribulinu oproti TPC 0,90 (95% CI: 0,71; 1,14) ve prospěch eribulinu u pacientů refrakterních k léčbě taxany a 0,73 (95% CI: 0,56; 0,96) u pacientů, kteří nejsou refrakterní k léčbě taxany.

Pozitivní účinek na celkové přežití byl zaznamenán jak u skupiny pacientů dosud neléčených kapecitabinem, tak také u skupiny pacientů již léčených kapecitabinem. Analýza aktualizovaného celkového přežití vykazovala benefit v přežití u skupiny eribulinu ve srovnání s TPC, a to jak u pacientů již dříve léčených kapecitabinem s poměrem rizika 0,787 (95% CI: 0,645; 0,961), tak také u pacientů dosud neléčených kapecitabinem s odpovídajícím poměrem rizika 0,865 (95%: CI 0,606; 1,233).

Druhá studie fáze 3 v časnější fázi léčby metastatického karcinomu prsu, studie 301, byla otevřená, randomizovaná studie u pacientů (n = 1102) s lokálně pokročilým nebo metastatickým karcinomem prsu, která zkoumala účinnost monoterapie přípravkem HALAVEN ve srovnání s monoterapií kapecitabinem z hlediska celkového přežití a přežití bez progrese jako společných primárních cílových ukazatelů. Pacienti dříve podstoupili až tři chemoterapeutické režimy, zahrnující jak antracyklin, tak taxan, a maximálně dva kvůli pokročilému onemocnění. Procentuální zastoupení pacientů, kteří dříve podstoupili 0, 1 nebo 2 chemoterapie kvůli metastatickému karcinomu prsu, bylo 20,0 %, 52,0 %, resp. 27,2 %. Stav HER2 pacientů byl: 15,3 % pozitivní, 68,5 % negativní a 16,2 % není známo, zatímco 25,8 % pacientů bylo trojitě negativních.

Studie 301 – Celkové přežití (ITT populace)

PRAVDĚPODOBNOST PŘEŽITÍ

1,0

 

Parametr účinnosti

Celkové přežití v ITT populaci

 

 

 

 

 

HALAVEN

HALAVEN

 

Capecitabine

 

 

0,9

(n = 554)

 

(n = 548)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,8

 

Počet případů

 

 

 

 

 

0,7

Kapecitabin

Medián (měsíce)

15,9

14,5

 

 

 

 

 

0,6

Poměr rizik (95% CI)a

0,879 (0,770; 1,003)

 

 

 

 

 

 

0,5

 

Hodnota p (log rank)

 

0,056b

aCoxův model proporcionálních rizik 0,4bStratifikováno dle geografického regionu, stavu HER2/neu

0,3

0,2

0,1

0,0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ĆAS (měsíce)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

POČET PACIENTŮ V OHROŽENÍ ŽIVOTA

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HALAVEN

554 530

349 320

173 151

Kapecitabin

548 513

308 277

155 135

Přežití bez progrese hodnocené nezávislou kontrolou bylo u eribulinu a kapecitabinu podobné, s mediány 4,1 měsíců oproti 4,2 měsícům (poměr rizik 1,08 [95% CI: 0,932; 1,250]). Objektivní

odpověď hodnocená nezávislou kontrolou byla u eribulinu a kapecitabinu také podobná; 11,0 % (95% CI: 8,5; 13,9) ve skupině s eribulinem a 11,5 % (95% CI: 8,9; 14,5) ve skupině s kapecitabinem.

Níže je uvedeno celkové

přežití u pacientů

HER2 negativních

a HER2 pozitivních ve skupině

s eribulinem a v kontrolní skupině ve studii 301 a studii 305:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Parametr účinnosti

 

Studie 305 Aktualizované celkové přežití v ITT populaci

 

 

 

HER2 negativní

 

HER2 pozitivní

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HALAVEN

 

TPC

 

HALAVEN

 

TPC

 

 

 

 

(n = 373)

 

(n = 192)

 

(n = 83)

 

(n = 40)

 

 

Počet případů

 

 

 

 

 

 

Medián v měsících

 

13,4

 

10,5

 

11,8

 

8,9

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poměr rizik (95% CI)

 

0,849 (0,695; 1,036)

 

0,594 (0,389; 0,907)

 

 

Hodnota p (log rank)

 

0,106

 

 

0,015

 

 

 

 

 

 

 

Parametr účinnosti

 

Studie 301 Celkové přežití v ITT populaci

 

 

 

HER2 negativní

 

HER2 pozitivní

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HALAVEN

 

Capecitabine

 

HALAVEN

 

Capecitabine

 

 

 

 

(n = 375)

 

(n = 380)

 

(n = 86)

 

(n = 83)

 

 

Počet případů

 

 

 

 

 

 

Medián v měsících

 

15,9

 

13,5

 

14,3

 

17,1

 

 

Poměr rizik (95% CI)

 

0,838 (0,715; 0,983)

 

0,965 (0,688; 1,355)

 

 

Hodnota p (log rank)

 

0,030

 

0,837

 

Poznámka: Souběžná léčba anti-HER2 nebyla součástí studie 305 a studie 301.

Liposarkom

Účinnost eribulinu u liposarkomu podporuje pivotní studie fáze 3 zaměřená na sarkom (studie 309). Pacienti v této studii (n = 452) měli lokálně rekurentní, neoperovatelný a/nebo metastazující sarkom měkké tkáně jednoho ze dvou podtypů – leiomyosarkom nebo liposarkom. Pacienti v minulosti podstoupili minimálně dva chemoterapeutické režimy, z nichž jeden musel být antracyklinový (pokud nebyl kontraindikován).

Stav pacientů se musel během 6 měsíců od posledního chemoterapeutického režimu zhoršit. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1. Dostávali buď eribulin 1,23 mg/m2 v 1. a 8. den 21denního cyklu, nebo dakarbazin 850 mg/m2, 1000 mg/m2 nebo 1200 mg/m2 (dávka byla stanovena zkoušejícím před randomizací) každých 21 dní.

Ve studii 309 bylo pozorováno statisticky významné zlepšení celkového přežití u pacientů randomizovaných do ramene s eribulinem v porovnání s kontrolním ramenem. To představovalo zlepšení mediánu celkového přežití o 2 měsíce (13,5 měsíce u pacientů léčených eribulinem

v porovnání s 11,5 měsíce u pacientů léčených dakarbazinem). V celkové populaci nebyl mezi léčebnými rameny zjištěn žádný významný rozdíl v přežití bez progrese nebo celkové odpovědi.

Léčebné účinky eribulinu byly omezeny na pacienty s liposarkomem (45 % nediferencovaným, 37 % myxoidním/z okrouhlých buněk a 18 % pleomorfním ve studii 309) na základě předem plánovaných analýz celkového přežití a přežití bez progrese podle podskupin. Nebyl zjištěn žádný rozdíl v účinnosti mezi eribulinem a dakarbazinem u pacientů s pokročilým nebo metastatickým leiomyosarkomem.

 

Studie 309

Studie 309

Studie 309

 

Podskupina liposarkomu

Podskupina

ITT populace

 

 

 

leiomyosarkomu

 

 

 

HALAVEN

Dakarbazin

HALAVEN

Dakarbazin

HALAVEN

Dakarbazin

 

(n = 71)

(n = 72)

(n = 157)

(n = 152)

(n = 228)

(n = 224)

Celkové přežití

 

 

 

 

 

 

Počet případů

Medián

15,6

8,4

12,7

13,0

13,5

11,5

v měsících

 

 

 

 

 

 

Poměr rizik

0,511 (0,346; 0,753)

0,927 (0,714; 1,203)

0,768 (0,618; 0,954)

(95% CI)

 

 

 

 

 

 

Nominální

0,0006

0,5730

0,0169

hodnota p

 

 

 

 

 

 

Přežití bez progrese

 

 

 

 

 

Počet případů

Medián

2,9

1,7

2,2

2,6

2,6

2,6

v měsících

 

 

 

 

 

 

Poměr rizik

0,521 (0,346; 0,784)

1,072 (0,835; 1,375)

0,877 (0,710; 1,085)

(95% CI)

 

 

 

 

 

 

Nominální

0,0015

0,5848

0,2287

hodnota p

 

 

 

 

 

 

Studie 309 – Celkové přežití v podskupině s liposarkomem

PRAVDĚPODOBNOST PŘEŽITÍ

HALAVEN

Dakarbazin

HALAVEN

Dakarbazin

 

 

 

 

 

 

Čas (měsíce)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

POČET PACIENTŮ V OHROŽENÍ ŽIVOTA:

 

 

 

 

 

Studie 309 –Přežití bez progrese v podskupině s liposarkomem

PRAVDĚPODOBNOST PŘEŽITÍ

HALAVEN

Dakarbazin

HALAVEN

Dakarbazin

 

 

 

Čas (měsíce)

 

 

 

 

 

 

POČET PACIENTŮ V OHROŽENÍ ŽIVOTA:

 

 

 

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s eribulinem u všech podskupin pediatrické populace v indikaci karcinomu prsu (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

Evropská agentura pro léčivé přípravky

udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií

s přípravkem HALAVEN u jedné nebo

více podskupin pediatrické populace pro léčbu

rabdomyosarkomových a nerabdomyosarkomových nádorů měkkých tkání. Informace o použití u dětí viz bod 4.2.

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Distribuce

Farmakokinetika eribulinu je charakterizována rychlou fází distribuce následovanou dlouhou fází eliminace, přičemž průměrný terminální poločas činí přibližně 40 hodin. Má velký distribuční objem (rozmezí průměrů 43 až 114 l/m2).

Eribulin se slabě váže na plazmatické bílkoviny. Vazba na plazmatické bílkoviny se u eribulinu (100 - 1000 ng/ml) pohybovala v rozmezí od 49 % do 65 % v lidské plazmě.

Biotransformace

Nezměněný eribulin byl hlavní formou cirkulující v plazmě po podání 14C-eribulinu pacientům. Koncentrace metabolitů představovaly < 0,6 % mateřské sloučeniny, což potvrzuje, že u člověka nejsou žádné významné metabolity eribulinu.

Eliminace

Clearance eribulinu je nízká (rozmezí průměrů 1,16 až 2,42 l/hod/m2). Při týdenním podávání nebyla zaznamenána žádná významná akumulace eribulinu. Farmakokinetické vlastnosti nejsou závislé na dávce nebo čase v rozmezí dávek eribulinu 0,22 až 3,53 mg/m2.

K eliminaci eribulinu dochází především prostřednictvím žlučové exkrece. Transportní protein zapojený do této exkrece v současné době není znám. Předklinické studie in vitro naznačují, že je eribulin transportován prostřednictvím Pgp. Nicméně bylo prokázáno, že při klinicky relevantních koncentracích není eribulin inhibitorem Pgp in vitro. In vivo navíc souběžné podávání ketokonazolu, inhibitoru Pgp, nijak neovlivňuje expozici eribulinu (AUC a Cmax). Studie in vitro taktéž naznačily, že eribulin není substrátem pro OCT1.

Po podání 14C-eribulinu pacientům se přibližně 82 % dávky eliminovalo ve stolici a 9 % v moči, což naznačuje, že ledvinová clearance nepředstavuje významnou cestu eliminace eribulinu.

Nezměněný eribulin představoval většinu celkové radioaktivity ve stolici a moči.

Porucha funkce jater

Studie hodnotila farmakokinetiku eribulinu u pacientů s mírnou (skóre dle Childa-Pugha A; n=7) a středně závažnou (skóre dle Childa-Pugha B; n=4) poruchou funkce jater v důsledku metastáz na játrech. Ve srovnání s pacienty s normální funkcí jater (n=6) se expozice eribulinu u pacientů s mírnou a středně závažnou poruchou funkce jater zvýšila 1,8násobně, respektive 3násobně. Podávání přípravku HALAVEN v dávce 0,97 mg/m2 pacientům s mírnou poruchou funkce jater a v dávce

0,62 mg/m2 pacientům se středně závažnou poruchou funkce jater mělo za následek poněkud zvýšenou expozici než u dávky 1,23 mg/m2 podané pacientům s normální jaterní funkcí. Přípravek HALAVEN nebyl u pacientů se závažnou poruchou funkce jater (skóre dle Childa-Pugha C) studován. Nebyla provedena žádná studie u pacientů s poruchou funkce jater v důsledku cirhózy. Doporučené dávkování viz bod 4.2.

Porucha funkce ledvin

Zvýšená expozice eribulinu byla pozorována u některých pacientů se středně závažnou či závažnou poruchou funkce ledvin, s vysokou interindividuální variabilitou. Farmakokinetika eribulinu byla hodnocena ve studii fáze 1 u pacientů s normální funkcí ledvin (clearance kreatininu: ≥ 80 ml/min; n=6), se středně závažnou poruchou ledvin (30-50 ml/min, n=7) nebo se závažnou poruchou ledvin (15-<30 ml/min; n=6). Clearance kreatininu byla určena vzorcem dle Cockcrofta a Gaulta. U pacientů se středně závažnou a závažnou poruchou ledvin byla pozorována 1,5krát (90% CI: 0,9-2,5) vyšší normalizovaná dávka AUC(0-inf). Doporučená léčba viz bod 4.2.

5.3Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Eribulin nebyl v testu reverzní mutace u bakterií (Amesův test) provedeném in vitro mutagenní.

Eribulin byl pozitivní v testu mutagenity u myšího lymfomu a klastogenní v in vivo mikronukleus testu u potkanů.

Žádné studie karcinogenity nebyly s eribulinem provedeny.

Studie fertility nebyla s eribulinem provedena, ale na základě neklinických zjištění ze studií po opakovaném podání, kde byla zjištěna testikulární toxicita jak u potkanů (hypocelularita seminiformního epitelu s hypospermií/aspermií) tak u psů, lze usuzovat, že mužská plodnost může být léčbou eribulinem ohrožena. Studie embryofetálního vývoje u potkanů potvrdila vývojovou toxicitu a teratogenní potenciál eribulinu. Březím samicím potkanů byly podávány dávky eribulin-mesylátu odpovídajících 0,009; 0,027; 0,088 a 0,133 mg/kg eribulinu v 8., 10. a 12. den březosti. Při dávkách

≥ 0,088 mg/kg byl pozorován s dávkou související zvýšený počet resorpcí a snížená hmotnost plodu a u dávek ve výši 0,133 mg/kg byl zaznamenán zvýšený výskyt malformací (absence dolní čelisti, jazyka, žaludku a sleziny).

6.FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1Seznam pomocných látek

Bezvodý ethanol

Voda na injekci

Kyselina chlorovodíková (na úpravu pH)

Hydroxid sodný (na úpravu pH)

6.2Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

6.3Doba použitelnosti

Neotevřené injekční lahvičky

4 roky.

Doba použitelnosti otevřeného přípravku

Z mikrobiologického hlediska, pokud způsob otevření nevyloučí riziko mikrobiální kontaminace, přípravek má být použit okamžitě. Pokud není použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele.

Pokud není ihned použit, přípravek HALAVEN se nemá uchovávat ve formě nezředěného roztoku v injekční stříkačce za normálních okolností déle než 4 hodiny při teplotě 25 °C a okolním osvětlení, nebo 24 hodin při teplotě 2 až 8 °C.

Naředěné roztoky přípravku HALAVEN (0,018 mg/ml až 0,18 mg/ml eribulinu v injekčním roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %)) se nemají uchovávat déle než 24 hodin při teplotě 2 až 8 °C,

s výjimkou případů, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.4Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho prvním otevření nebo naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5Druh obalu a obsah balení

5ml injekční lahvička ze skla typu I, s teflonem potaženou, butylovou pryžovou zátkou a odtrhávacím hliníkovým ochranným krytem, obsahující 2 ml roztoku.

5ml injekční lahvička ze skla typu I, s teflonem potaženou, butylovou pryžovou zátkou a odtrhávacím hliníkovým ochranným krytem, obsahující 3 ml roztoku.

Velikosti balení: krabičky obsahující 1 nebo 6 injekčních lahviček.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

HALAVEN je cytotoxický léčivý přípravek proti rakovině a stejně jako u ostatních toxických látek je při manipulaci s ním nutné postupovat s opatrností. Doporučuje se používat rukavice, brýle a ochranné oblečení. Pokud dojde ke kontaktu roztoku s pokožkou, je nutné místo ihned důkladně omýt mýdlem a vodou. Pokud dojde ke kontaktu se sliznicemi, je nutné místo důkladně vypláchnout vodou. Přípravek HALAVEN by měl připravovat a podávat pouze personál náležitě vyškolený v manipulaci

s cytotoxickými látkami. Těhotné ženy by s přípravkem HALAVEN neměly manipulovat.

Při použití aseptické techniky je možné přípravek HALAVEN naředit až na 100 ml pomocí injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%). Po podání se doporučuje propláchnout intravenózní vstup injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%), aby se zajistilo podání celé dávky. Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky a nesmí se ředit v 5% infuzním roztoku glukózy.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Eisai Europe Ltd

European Knowledge Centre

Mosquito Way

Hatfield

Hertfordshire

AL10 9SN

Velká Británie

8.REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/11/678/001-004

9.DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 17. března 2011

Datum posledního prodloužení registrace: 19. listopadu 2015

10.DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

Komentáře

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Nápověda
  • Get it on Google Play
  • O těchto stránkách
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    uvedeny léky na předpis