Czech
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Harvoni (ledispavir 90 mg / sofosbuvir 400 mg) – Souhrn údajů o přípravku - J05AX65

Updated on site: 07-Oct-2017

Název léku Harvoni
Kód ATCJ05AX65
Látkaledispavir 90 mg / sofosbuvir 400 mg
VýrobceGilead Sciences International Ltd

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1.NÁZEV PŘÍPRAVKU

Harvoni 90 mg/400 mg potahované tablety

2.KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje ledipasvirum 90 mg a sofosbuvirum 400 mg.

Pomocné látky se známým účinkem:

Jedna potahovaná tableta obsahuje 156,8 mg laktosy (ve formě monohydrátu) a 261 mikrogramů hlinitého laku oranžové žluti.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Oranžová potahovaná tableta tvaru kosočtverce o velikosti 19 mm x 10 mm, s vyraženým označením „GSI“ na jedné straně a „7985“ na druhé straně.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikace

Přípravek Harvoni je indikován k léčbě chronické hepatitidy C (CHC) u dospělých (viz body 4.2, 4.4 a 5.1).

Pro genotypově specifické působení na virus hepatitidy C (HCV) viz body 4.4 a 5.1.

4.2Dávkování a způsob podání

Léčbu přípravkem Harvoni musí zahájit a sledovat lékař se zkušenostmi s léčbou pacientů s CHC.

Dávkování

Doporučená dávka přípravku Harvoni je jedna tableta jednou denně, s jídlem nebo bez jídla (viz bod 5.2).

Tabulka 1: Doporučená doba trvání léčby přípravkem Harvoni a doporučené současné podávání s ribavirinem v určitých podskupinách

Populace pacientů

Léčba a trvání

(včetně pacientů současně infikovaných

 

HIV)

 

Pacienti s CHC genotypu 1, 4, 5 nebo 6

 

 

 

 

Harvoni po dobu 12 týdnů.

Pacienti bez cirhózy

- Harvoni po dobu 8 týdnů lze zvažovat u dříve neléčených

pacientů infikovaných genotypem 1 (viz bod 5.1, studie

 

ION-3).

 

 

 

Harvoni + ribavirinA po dobu 12 týdnů

 

nebo

 

Harvoni (bez ribavirinu) po dobu 24 týdnů.

Pacienti s kompenzovanou cirhózou

- Harvoni (bez ribavirinu) po dobu 12 týdnů lze zvažovat u

 

 

pacientů, kteří jsou považováni za pacienty s nízkým

 

rizikem klinické progrese onemocnění a u kterých existuje

 

možnost pozdějšího opakování léčby (viz bod 4.4).

 

Harvoni + ribavirinA po dobu 12 týdnů (viz bod 5.1).

Pacienti, kteří jsou po transplantaci jater

- Harvoni (bez ribavirinu) po dobu 12 týdnů (u pacientů bez

bez cirhózy nebo s kompenzovanou

cirhózy) nebo 24 týdnů (u pacientů s cirhózou) může být

cirhózou

zvážen u pacientů, u kterých léčba ribavirinem není

 

vhodná nebo s intolerancí ribavirinu.

 

Harvoni + ribavirinB po dobu 12 týdnů (viz bod 5.1).

Pacienti s dekompenzovanou cirhózou bez

- Harvoni (bez ribavirinu) po dobu 24 týdnů může být

ohledu na stav transplantace jater

zvážen u pacientů, u kterých léčba ribavirinem není

 

vhodná nebo s intolerancí ribavirinu.

Pacienti s CHC genotypu 3

 

 

 

Pacienti s kompenzovanou cirhózou

Harvoni + ribavirinA po dobu 24 týdnů (viz body 4.4 a 5.1).

a/nebo po selhání předcházející léčby

 

ARibavirin podle tělesné hmotnosti (< 75 kg = 1 000 mg a ≥ 75 kg = 1 200 mg), podávaný perorálně spolu s jídlem rozdělený do dvou dávek.

BDoporučené dávkování ribavirinu u pacientů s dekompenzovanou cirhózou viz tabulka 2 níže.

Tabulka 2: Pokyny pro dávkování ribavirinu při současném podávání s přípravkem Harvoni u pacientů s dekompenzovanou cirhózou

Pacient

Dávka ribavirinu*

Cirhóza před transplantací: třída B

1 000 mg denně u pacientů s tělesnou hmotností < 75 kg a

podle Child-Pugh-Turcotta (CPT)

1 200 mg u pacientů s tělesnou hmotností ≥ 75 kg

 

 

Cirhóza před transplantací: třída C

Počáteční dávku 600 mg lze při dobré snášenlivosti postupně

podle CPT

titrovat až na maximální dávku 1 000/1 200 mg denně

 

(1 000 mg u pacientů s tělesnou hmotností < 75 kg a 1 200 mg u

Cirhóza po transplantaci: třída B

pacientů s tělesnou hmotností ≥ 75 kg). Jestliže počáteční dávka

nebo C podle CPT

není dobře snášena, má se dávka snížit na klinicky indikovanou

 

podle hladin hemoglobinu.

* - Jestliže z důvodů snášenlivosti nelze dosáhnout lepší normalizace dávky ribavirinu (podle hmotnosti a funkce ledvin), je vhodné zvážit 24týdenní podávání kombinace přípravku Harvoni + ribavirinu z důvodu minimalizace rizika relapsu.

Když se k přípravku Harvoni přidává ribavirin, nahlédněte rovněž do souhrnu údajů o přípravku ribavirin.

Úprava dávkování ribavirinu u pacientů užívajících dávku 1 000-1 200 mg den

Jestliže je přípravek Harvoni užíván v kombinaci s ribavirinem a jestliže se u pacienta vyskytnou závažné nežádoucí účinky potenciálně související s ribavirinem, je nutno dávku ribavirinu upravit nebo, je-li to vhodné, podávání přípravku přerušit, dokud nežádoucí účinky nevymizí nebo se nesníží

jejich závažnost. Tabulka 3 uvádí pokyny pro úpravu dávkování a přerušení podávání přípravku na základě koncentrace hemoglobinu a kardiální funkce pacienta.

Tabulka 3: Pokyny pro úpravu dávkování ribavirinu při současném podávání s přípravkem Harvoni

Laboratorní hodnoty

Snížit dávku ribavirinu na

Přerušit podávání ribavirinu

 

600 mg/den při:

při:

Hemoglobin u pacientů bez

< 10 g/dl

< 8,5 g/dl

onemocnění srdce

 

 

Hemoglobin u pacientů se

snížení koncentrace hemoglobinu

< 12 g/dl i přes 4týdenní

stabilizovaným onemocněním srdce

o ≥ 2 g/dl během kteréhokoli

užívání snížené dávky

 

4týdenního období léčby

 

Po vysazení ribavirinu z důvodu abnormálních hodnot laboratorních nálezů nebo klinické manifestace se lze pokusit o opětovné nasazení léčby ribavirinem v dávce 600 mg denně s dalším zvýšením dávky na 800 mg denně. Nedoporučuje se však zvýšit dávku ribavirinu na původní dávku (1 000 mg až

1 200 mg denně).

Pacienty je třeba poučit, že pokud budou zvracet do 5 hodin po užití přípravku, mají užít další tabletu. Jestliže budou zvracet za více než 5 hodin po užití přípravku, není potřebná další dávka (viz bod 5.1).

Pokud je vynechána dávka a neuplynulo více než 18 hodin od normální doby užití, je třeba pacienty poučit, aby užili tabletu co nejdříve, a pak užili další dávku v obvyklé době. Pokud uplynulo více než 18 hodin, je třeba pacienty poučit, aby počkali a užili další dávku v obvyklé době. Pacienty je třeba poučit, aby neužívali dvojnásobnou dávku.

Starší pacienti

U starších pacientů se nevyžaduje žádná úprava dávkování (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin

U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin není potřebná úprava dávkování přípravku Harvoni. Bezpečnost ledipasviru/sofosbuviru u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (odhadovaná rychlost glomerulární filtrace [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m2) ani u pacientů v konečném stádiu onemocnění ledvin (End Stage Renal Disease, ESRD) vyžadujícím hemodialýzu, nebyla dosud hodnocena (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater

U pacientů s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater (stupeň A, B nebo C podle Child-Pugha-Turcotta [CPT]) není potřebná úprava dávkování přípravku Harvoni (viz bod 5.2). Bezpečnost a účinnost ledipasviru/sofosbuviru byla vyhodnocena u pacientů s dekompenzovanou cirhózou (viz bod 5.1).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Harvoni u dětí a dospívajících ve věku méně než 18 let nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Perorální podání.

Pacienty je třeba poučit, že tablety je nutno polykat celé s jídlem nebo bez jídla. Vzhledem k hořké chuti se nedoporučuje potahované tablety kousat ani drtit (viz bod 5.2).

4.3Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Současné podávání s rosuvastatinem (viz bod 4.5).

Užívání se silnými induktory P-gp

Léčivé přípravky, které jsou silnými induktory střevního P-glykoproteinu (P-gp) (rifampicin, rifabutin, přípravky obsahující třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum), karbamazepin, fenobarbital a fenytoin). Současné podávání významně sníží koncentrace ledipasviru a sofosbuviru v plazmě a může vést ke ztrátě účinnosti přípravku Harvoni (viz bod 4.5).

4.4Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Přípravek Harvoni nesmí být podáván současně s jinými léčivými přípravky obsahujícími sofosbuvir.

Genotypově specifické působení

Informace o režimech doporučených pro různé genotypy HCV viz bod 4.2. Informace o genotypově specifickém virologickém klinickém působení viz bod 5.1.

Klinické údaje podporující užívání přípravku Harvoni pacienty infikovanými HCV genotypu 3 jsou omezené (viz bod 5.1). Relativní účinnost 12týdenního režimu sestávajícího z ledipasviru/sofosbuviru + ribavirinu ve srovnání s 24týdenním režimem sestávajícím ze sofosbuviru + ribavirinu nebyla hodnocena. U všech dříve léčených pacientů s genotypem 3 a u dosud neléčených pacientů s genotypem 3 s cirhózou se doporučuje konzervativní 24týdenní léčba (viz bod 4.2). V případě infekce genotypem 3 má být použití přípravku Harvoni (vždy v kombinaci s ribavirinem) zvažováno pouze u pacientů, u nichž se má za to, že existuje vysoké riziko klinické progrese onemocnění, a pro které neexistují alternativní možnosti léčby.

Klinické údaje podporující užívání přípravku Harvoni pacienty infikovanými HCV genotypu 2 a 6 jsou omezené (viz bod 5.1).

Závažná bradykardie a srdeční blokáda

Při užívání přípravku Harvoni se souběžně užívaným amiodaronem s dalšími léčivy snižujícími tepovou frekvenci či bez nich byly pozorovány případy závažné bradykardie a srdeční blokády. Mechanismus není znám.

V rámci klinického vývoje sofosbuviru a přímo působících antivirotik (DAAs) bylo jejich souběžné užívání s amiodaronem prozkoumáno pouze omezeně. Případy mohou být život ohrožující, proto má být amiodaron u pacientů užívajících přípravek Harvoni používán pouze tehdy, jestliže jiná alternativní antiarytmická léčba není snášena nebo je kontraindikována.

Pokud je souběžné užívání amiodaronu považováno za nezbytné, doporučuje se, aby pacienti byli při zahajování léčby přípravkem Harvoni pečlivě sledováni. Pacienti, u kterých bylo zjištěno vysoké riziko bradyarytmií, mají být pečlivě sledováni po dobu 48 hodin ve vhodných klinických podmínkách.

Vzhledem k dlouhému poločasu amiodaronu mají být vhodným způsobem sledováni i pacienti, kteří přestali amiodaron užívat během několika posledních měsíců a kteří zahajují léčbu přípravkem Harvoni.

Všichni pacienti, kteří užívají přípravek Harvoni v kombinaci s amiodaronem a spolu s dalšími léčivy snižujícími tepovou frekvenci či bez nich, mají být varováni ohledně symptomů bradykardie a srdeční blokády a má jim být doporučeno, aby v případě, že se u nich tyto symptomy objeví, neprodleně vyhledali lékařskou pomoc.

Léčba pacientů dříve léčených antivirotiky s přímým účinkem proti HCV

U pacientů, u nichž selže léčba ledipasvirem/sofosbuvirem, lze ve většině případů zjistit selekci mutací NS5A se vznikem rezistence, které podstatně snižují citlivost na ledipasvir (viz bod 5.1). Omezené údaje nasvědčují, že v dlouhodobém sledování nedochází k reverzi takových mutací NS5A. V současné době nejsou k dispozici žádné údaje svědčící pro účinnost opakované léčby u pacientů,

u nichž selhala léčba ledipasvirem/sofosbuvirem, při následném použití režimu obsahujícího inhibitor NS5A. Podobně v současné době nejsou k dispozici žádné údaje svědčící pro účinnost inhibitorů

proteáz NS3/4A u pacientů, u nichž dříve selhala léčba zahrnující NS3/4A. U takových pacientů proto odstranění infekce HCV může být závislé na jiných třídách léků. Proto je třeba zvažovat delší léčbu u pacientů s nejistou možností pozdějšího opakování léčby.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin není potřebná úprava dávkování přípravku Harvoni. Bezpečnost přípravku Harvoni u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (odhadovaná rychlost glomerulární filtrace [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m2) ani u pacientů v konečném stádiu onemocnění ledvin (End Stage Renal Disease, ESRD) vyžadujícím hemodialýzu, nebyla dosud hodnocena. Jestliže je přípravek Harvoni užíván v kombinaci s ribavirinem, prostudujte také souhrn údajů o přípravku pro ribavirin pro pacienty s clearance kreatininu (CrCl) < 50 ml/min (viz bod 5.2).

Pacienti s dekompenzovanou cirhózou a/nebo pacienti čekající na transplantaci jater nebo po transplantaci jater

Účinnost ledipasviru/sofosbuviru u pacientů infikovaných HCV genotypem 5 a genotypem 6

s dekompenzovanou cirhózou a/nebo u pacientů čekajících na transplantaci jater nebo po transplantaci jater nebyla hodnocena. Léčba přípravkem Harvoni by měla probíhat podle vyhodnocení možných přínosů a rizik pro jednotlivého pacienta.

Užívání se středně silnými induktory P-gp

Léčivé přípravky, které jsou středně silnými induktory P-gp (např. oxkarbazepin), mohou snižovat koncentrace ledipasviru a sofosbuviru v plazmě a vést ke snížení terapeutického účinku přípravku Harvoni. Současné podávání takových léčivých přípravků s přípravkem Harvoni se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Užívání s některými antiretrovirovými režimy při léčbě infekce HIV

Bylo prokázáno, že přípravek Harvoni zvyšuje expozici tenofoviru, zejména jestliže je užíván společně s režimem léčby infekce HIV obsahujícím tenofovir-disoproxil-fumarát a přípravek pro farmakokinetické posílení (ritonavir nebo kobicistat). Bezpečnost tenofovir-disoproxil-fumarátu při užívání kombinace přípravku Harvoni a přípravku pro farmakokinetické posílení nebyla stanovena. Je třeba zvážit možná rizika a přínosy související se současným podáváním přípravku Harvoni spolu

s tabletou obsahující fixní kombinaci dávek elvitegraviru/kobicistatu/emtricitabinu/tenofovir- disoproxil-fumarátu nebo s tenofovir-disoproxil-fumarátem podávaným spolu s posíleným (boosted) inhibitorem proteáz HIV (např. atazanavir nebo darunavir), zejména u pacientů se zvýšeným rizikem poruchy funkce ledvin. U pacientů užívajících přípravek Harvoni současně

s elvitegravirem/kobicistatem/emtricitabinem/tenofovir-disoproxil-fumarátem nebo s tenofovir- disoproxil-fumarátem a posíleným (boosted) inhibitorem proteáz HIV má být sledován výskyt nežádoucích účinků souvisejících s užíváním tenofoviru. Doporučení ohledně sledování funkce ledvin viz souhrn údajů o přípravku pro tenofovir-disoproxil-fumarát, emtricitabin/tenofovir-disoproxil- fumarát nebo elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofovir-disoproxil-fumarát.

Užívání s inhibitory HMG-CoA reduktázy

Současné podávání přípravku Harvoni a inhibitorů HMG-CoA reduktázy (statinů) může významně zvyšovat koncentraci statinu, což je spojeno se zvýšeným rizikem myopatie a rhabdomyolýzy (viz bod 4.5).

Současná infekce HCV/HBV (virus hepatitidy B)

Byly zaznamenány případy, některé z nich fatální, reaktivace viru hepatitidy typu B (HBV) během nebo po léčbě přímo působícími antivirotiky. Screening HBV má být u každého pacienta proveden ještě před zahájením léčby. Pacienti s koinfekcí HBV/HCV jsou vystaveni riziku reaktivace HBV,

a proto mají být monitorováni a má jim být poskytnuta péče podle aktuálních standardních léčebných postupů.

Pediatrická populace

Použití přípravku Harvoni u dětí a dospívajících mladších 18 let se nedoporučuje, protože bezpečnost a účinnost přípravku u této populace nebyla stanovena.

Pomocné látky

Přípravek Harvoni obsahuje azobarvivo hlinitý lak oranžové žluti (E110), které může způsobit alergické reakce. Obsahuje také laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy by proto tento léčivý přípravek neměli užívat.

4.5Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Protože přípravek Harvoni obsahuje ledipasvir a sofosbuvir, mohou se při užívání přípravku Harvoni vyskytnout jakékoli interakce, které byly zjištěny u těchto látek jednotlivě.

Možnost ovlivnění jiných léčivých přípravků přípravkem Harvoni

Ledipasvir je in vitro inhibitorem lékového transportéru P-gp a proteinu rezistence karcinomu prsu (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP) a může zvyšovat střevní absorpci současně podávaných substrátů těchto transportérů. Údaje in vitro naznačují, že ledipasvir může být slabým induktorem enzymů metabolismu, jako jsou například CYP3A4, CYP2C a UGT1A1. V plazmě mohou být při podávání spolu s ledipasvirem/sofosbuvirem sníženy koncentrace látek, které jsou substráty těchto enzymů. Ledipasvir in vitro inhibuje střevní CYP3A4 a UGT1A1. Léčivé přípravky, které mají úzké terapeutické rozmezí a jsou metabolizovány těmito izoenzymy, mají být užívány opatrně a za pečlivého sledování.

Možnost ovlivnění přípravku Harvoni jinými léčivými přípravky

Ledipasvir a sofosbuvir jsou substráty lékového transportéru P-gp a BCRP, zatímco GS-331007 jím není.

Léčivé přípravky, které jsou silnými induktory P-gp (rifampicin, rifabutin, přípravky obsahující třezalku tečkovanou, karbamazepin, fenobarbital a fenytoin), mohou významně snižovat koncentrace ledipasviru a sofosbuviru v plazmě a vést ke snížení terapeutického účinku ledipasviru/sofosbuviru, a proto jsou kontraindikovány s přípravkem Harvoni (viz bod 4.3). Léčivé přípravky, které jsou středně silnými induktory střevního P-gp (např. oxkarbazepin), mohou snižovat koncentrace ledipasviru a sofosbuviru v plazmě a vést ke snížení terapeutického účinku přípravku Harvoni. Současné podávání takových léčivých léčivých přípravků s přípravkem Harvoni se nedoporučuje (viz bod 4.4). Současné podávání přípravku Harvoni s léčivými přípravky, které inhibují P-gp a/nebo BCRP, může vést ke zvýšení koncentrací ledipasviru a sofosbuviru v plazmě bez zvýšení koncentrace GS-331007

v plazmě, přípravek Harvoni proto lze podávat spolu s inhibitory P-gp a/nebo BCRP. Klinicky významné lékové interakce s ledipasvirem/sofosbuvirem zprostředkované enzymy CYP450 nebo UGT1A1 se nepředpokládají.

Pacienti léčení antagonisty vitaminu K

Vzhledem k tomu, že se jaterní funkce může během léčby přípravkem Harvoni změnit, doporučuje se pečlivě monitorovat hodnoty mezinárodního normalizovaného poměru (INR).

Interakce mezi přípravkem Harvoni a jinými léčivými přípravky

Tabulka 4 obsahuje seznam zjištěných nebo potenciálně klinicky významných interakcí mezi léčivými přípravky (přičemž 90 % interval spolehlivosti [CI] poměru geometrických průměrů při použití metody nejmenších čtverců [GLSM] byl v rámci „↔“, převyšoval „↑“ nebo nedosahoval „↓“ předem definované hranice ekvivalence). Popsané interakce mezi léčivými přípravky vycházejí ze studií provedených s ledipasvirem/sofosbuvirem nebo ledipasvirem a sofosbuvirem jako jednotlivými látkami, nebo se jedná o předpokládané interakce mezi léčivými přípravky, které se mohou

u ledipasviru/sofosbuviru vyskytnout. Tato tabulka nezahrnuje všechny interakce.

Tabulka 4: Interakce mezi přípravkem Harvoni a jinými léčivými přípravky

Léčivý přípravek podle

Účinky na koncentrace

Doporučení týkající se současného podávání

terapeutické oblasti

léčivých přípravků.

s přípravkem Harvoni

 

Průměrné hodnoty (90 %

 

 

interval spolehlivosti)

 

 

AUC, Cmax, Cmina,b

 

LÁTKY SNIŽUJÍCÍ KYSELOST

 

 

 

Se stoupající hodnotou pH klesá rozpustnost

 

 

ledipasviru. Lze očekávat, že léčivé přípravky

 

 

zvyšující pH v žaludku budou snižovat koncentraci

 

 

ledipasviru.

Antacida

 

Mezi podáním antacida a přípravku Harvoni se

např. hydroxid hlinitý nebo

Interakce nebyla

hydroxid hořečnatý,

studována.

doporučuje odstup 4 hodin.

kalcium-karbonát

Očekává se:

 

 

↓ Ledipasvir

 

 

↔ Sofosbuvir

 

 

GS-331007

 

 

(Zvýšení pH v žaludku)

 

Antagonisté H2-receptoru

 

Antagonisty H2-receptoru lze podávat současně

Famotidin

Ledipasvir

(40 mg jedna dávka)/

↓ Cmax 0,80 (0,69; 0,93)

s přípravkem Harvoni nebo postupně v dávce, která

ledipasvir (90 mg jedna

↔ AUC 0,89 (0,76; 1,06)

nepřekračuje dávky srovnatelné s dávkou

dávka)c/ sofosbuvir (400 mg

 

famotidinu 40 mg dvakrát denně.

jedna dávka)c, d

Sofosbuvir

 

 

Cmax 1,15 (0,88; 1,50)

 

Famotidin podávaný

↔ AUC 1,11 (1,00; 1,24)

 

současně s přípravkem

GS-331007

 

Harvonid

 

 

↔ Cmax 1,06 (0,97; 1,14)

 

Cimetidine

↔ AUC 1,06 (1,02; 1,11)

 

 

 

Nizatidine

(Zvýšení pH v žaludku)

 

Ranitidine

 

 

Famotidin

Ledipasvir

 

(40 mg jedna dávka)/

↓ Cmax 0,83 (0,69; 1,00)

 

ledipasvir (90 mg jedna

↔ AUC 0,98 (0,80; 1,20)

 

dávka)c/ sofosbuvir (400 mg

 

 

jedna dávka)c, d

Sofosbuvir

 

 

↔ Cmax 1,00 (0,76; 1,32)

 

Famotidin podávaný

↔ AUC 0,95 (0,82; 1,10)

 

12 hodin před přípravkem

GS-331007

 

Harvonid

 

 

Cmax 1,13 (1,07; 1,20)

 

 

↔ AUC 1,06 (1,01; 1,12)

 

 

(Zvýšení pH v žaludku)

 

 

 

 

Léčivý přípravek podle

Účinky na koncentrace

Doporučení týkající se současného podávání

terapeutické oblasti

léčivých přípravků.

s přípravkem Harvoni

 

Průměrné hodnoty (90 %

 

 

interval spolehlivosti)

 

 

AUC, Cmax, Cmina,b

 

Inhibitory protonové pumpy

 

Dávky inhibitoru protonové pumpy srovnatelné

Omeprazol

Ledipasvir

(20 mg jednou denně)/

↓ Cmax 0,89 (0,61; 1,30)

s omeprazolem 20 mg lze podávat současně

ledipasvir (90 mg jedna

↓ AUC 0,96 (0,66; 1,39)

s přípravkem Harvoni. Inhibitory protonové pumpy

dávka)c/ sofosbuvir (400 mg

 

se nemají užívat před přípravkem Harvoni.

jedna dávka)c

Sofosbuvir

 

 

↔ Cmax 1,12 (0,88; 1,42)

 

Omeprazol podávaný

↔ AUC 1,00 (0,80; 1,25)

 

současně s přípravkem

GS-331007

 

Harvoni

 

 

↔ Cmax 1,14 (1,01; 1,29)

 

Lansoprazole

↔ AUC 1,03 (0,96; 1,12)

 

Rabeprazole

 

 

Pantoprazole

(Zvýšení pH v žaludku)

 

Esomeprazole

 

 

ANTIARYTMIKA

 

 

Amiodaron

Interakce nebyla

Používejte pouze tehdy, není-li k dispozici jiná

 

studována.

alternativa. Při podávání tohoto léčivého přípravku

 

 

s přípravkem Harvoni se doporučuje pečlivé

 

 

sledování (viz body 4.4 a 4.8).

Digoxin

Interakce nebyla

Současné podávání přípravku Harvoni s digoxinem

 

studována.

může zvyšovat koncentraci digoxinu. Při současném

 

Očekává se:

podávání přípravku Harvoni a digoxinu je nutná

 

↑ Digoxin

opatrnost a doporučuje se monitorování

 

↔ Ledipasvir

terapeutických koncentrací digoxinu.

 

↔ Sofosbuvir

 

 

GS-331007

 

 

(Inhibice P-gp)

 

ANTIKOAGULANCIA

 

 

Dabigatran-etexilát

Interakce nebyla

V případech, kdy je dabigatran-etexilát podáván

 

studována.

současně s přípravkem Harvoni, se doporučuje

 

Očekává se:

klinické monitorování a vyhledávání známek

 

↑ Dabigatran

krvácení a anémie. Pacienty se zvýšeným rizikem

 

↔ Ledipasvir

krvácení následkem expozice dabigatran-etexilátu

 

↔ Sofosbuvir

pomůže identifikovat test krevní srážlivosti.

 

GS-331007

 

 

(Inhibice P-gp)

 

Antagonisté vitaminu K

Interakce nebyly

Doporučuje se pečlivé monitorování INR u všech

 

zkoumány.

antagonistů vitaminu K, a to vzhledem ke změnám

 

 

jaterní funkce během léčby přípravkem Harvoni.

ANTIKONVULZIVA

 

 

Karbamazepin

Interakce nebyla

Přírpavek Harvoni je kontraindikován

Fenobarbital

studována.

s karbamazepinem, fenobarbitalem a fenytoinem,

Fenytoin

Očekává se:

což jsou silné induktory střevního P-gp (viz

 

↓ Ledipasvir

bod 4.3)

 

↓ Sofosbuvir

 

 

↔GS-331007

 

 

(Indukce P-gp)

 

Léčivý přípravek podle

Účinky na koncentrace

Doporučení týkající se současného podávání

terapeutické oblasti

léčivých přípravků.

s přípravkem Harvoni

 

Průměrné hodnoty (90 %

 

 

interval spolehlivosti)

 

 

AUC, Cmax, Cmina,b

 

Oxkarbazepin

Interakce nebyla

Očekává se, že současné podávání přípravku

 

studována.

Harvoni s oxkarbazepinem snižuje koncentraci

 

Očekává se:

ledipasviru a sofosbuviru a vede ke sníženému

 

↓ Ledipasvir

terapeutickému účinku přípravku Harvoni.

 

↓ Sofosbuvir

Současné podávání se nedoporučuje (viz bod 4.4).

 

GS-331007

 

 

(Indukce P-gp)

 

ANTIMYKOBAKTERIÁLNÍ PŘÍPRAVKY

 

Rifampicin (600 mg jednou

Interakce nebyla

Přípravek Harvoni je kontraindikován

denně)/ ledipasvir (90 mg

studována.

s rifampicinem, což je silný induktor střevního P-gp

jedna dávka)d

Očekává se:

(viz bod 4.3).

 

Rifampicin

 

 

↔ Cmax

 

 

↔ AUC

 

 

↔ Cmin

 

 

Pozorováno:

 

 

Ledipasvir

 

 

↓ Cmax 0,65 (0,56; 0,76)

 

 

↓ AUC 0,41 (0,36; 0,48)

 

 

(Indukce P-gp)

 

Rifampicin (600 mg jednou

Interakce nebyla

 

denně)/ sofosbuvir (400 mg

studována.

 

jedna dávka)d

Očekává se:

 

 

Rifampicin

 

 

↔ Cmax

 

 

↔ AUC

 

 

↔ Cmin

 

 

Pozorováno:

 

 

Sofosbuvir

 

 

↓ Cmax 0,23 (0,19; 0,29)

 

 

↓ AUC 0,28 (0,24; 0,32)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,23 (1,14; 1,34)

 

 

↔ AUC 0,95 (0,88; 1,03)

 

 

(Indukce P-gp)

 

Rifabutin

Interakce nebyla

Přípravek Harvoni je kontraindikován s rifabutinem,

Rifapentin

studována.

což je silný induktor střevního P-gp (viz bod 4.3).

 

Očekává se:

 

 

↓ Ledipasvir

Očekává se, že současné podávání přípravku

 

↓ Sofosbuvir

Harvoni s rifapentinem snižuje koncentraci

 

GS-331007

ledipasviru a sofosbuviru a vede ke sníženému

 

 

terapeutickému účinku přípravku Harvoni. Takové

 

(Indukce P-gp)

současné podávání se nedoporučuje

PŘÍPRAVKY PODÁVANÉ PŘI INFEKCI HCV

 

Simeprevir (150 mg jednou

Simeprevir

Při současném podávání simepreviru spolu

denně)/ ledipasvir (30 mg

↑ Cmax 2,61 (2,39; 2,86)

s přípravkem Harvoni jsou koncentrace ledipasviru,

jednou denně)

↑ AUC 2,69 (2,44; 2,96)

sofosbuviru a simepreviru zvýšeny. Současné

 

Ledipasvir

podávání se nedoporučuje.

 

 

 

↑ Cmax 1,81 (1,69; 2,94)

 

 

↑ AUC 1,92 (1,77; 2,07)

 

Léčivý přípravek podle

Účinky na koncentrace

Doporučení týkající se současného podávání

terapeutické oblasti

léčivých přípravků.

s přípravkem Harvoni

 

Průměrné hodnoty (90 %

 

 

interval spolehlivosti)

 

 

AUC, Cmax, Cmina,b

 

Simeprevirh

Simeprevir

 

 

↔ Cmax 0,96 (0,71; 1,30)

 

 

↔ AUC 0,94 (0,67; 1,33)

 

 

Sofosbuvir

 

 

↑ Cmax 1,91 (1,26; 2,90)

 

 

↑ AUC 3,16 (2,25; 4,44)

 

 

GS-331007

 

 

↓ Cmax 0,69 (0,52; 0,93)

 

 

↔ AUC 1,09 (0,87; 1,37)

 

ANTIVIROTIKA PROTI HIV: INHIBITORY REVERZNÍ

TRANSKRIPTÁZY

Efavirenz/ emtricitabin/

Efavirenz

Nevyžaduje se úprava dávkování přípravku Harvoni

tenofovir-disoproxil-fumarát

↔ Cmax 0,87 (0,79; 0,97)

ani efavirenzu/ emtricitabinu/ tenofovir-disoproxil-

(600 mg/ 200 mg/ 300 mg/

↔ AUC 0,90 (0,84; 0,96)

fumarátu.

jednou denně)/ ledipasvir

↔ Cmin 0,91 (0,83; 0,99)

 

(90 mg jednou denně)c/

 

 

sofosbuvir (400 mg jednou

Emtricitabin

 

denně)c, d

↔ Cmax 1,08 (0,97; 1,21)

 

 

↔ AUC 1,05 (0,98; 1,11)

 

 

↔ Cmin 1,04 (0,98; 1,11)

 

 

Tenofovir

 

 

↑ Cmax 1,79 (1,56; 2,04)

 

 

↑ AUC 1,98 (1,77; 2,23)

 

 

↑ Cmin 2,63 (2,32; 2,97)

 

 

Ledipasvir

 

 

↓ Cmax 0,66 (0,59; 0,75)

 

 

↓ AUC 0,66 (0,59; 0,75)

 

 

↓ Cmin 0,66 (0,57; 0,76)

 

 

Sofosbuvir

 

 

↔ Cmax 1,03 (0,87; 1,23)

 

 

↔ AUC 0,94 (0,81; 1,10)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 0,86 (0,76; 0,96)

 

 

↔ AUC 0,90 (0,83; 0,97)

 

 

↔ Cmin 1,07 (1,02; 1,13)

 

Léčivý přípravek podle

Účinky na koncentrace

Doporučení týkající se současného podávání

terapeutické oblasti

léčivých přípravků.

s přípravkem Harvoni

 

Průměrné hodnoty (90 %

 

 

interval spolehlivosti)

 

 

AUC, Cmax, Cmina,b

 

Emtricitabin/ rilpivirin/

Emtricitabin

Nevyžaduje se úprava dávkování přípravku

tenofovir-disoproxil-fumarát

↔ Cmax 1,02 (0,98; 1,06)

Harvoniani emtricitabinu/ rilpivirinu/ tenofovir-

(200 mg/ 25 mg/ 300 mg

↔ AUC 1,05 (1,02; 1,08)

disoproxil-fumarátu.

jednou denně)/ ledipasvir

↔ Cmin 1,06 (0,97; 1,15)

 

(90 mg jednou denně)c/

 

 

sofosbuvir (400 mg jednou

Rilpivirin

 

denně)c, d

↔ Cmax 0,97 (0,88; 1,07)

 

 

↔ AUC 1,02 (0,94; 1,11)

 

 

↔ Cmin 1,12 (1,03; 1,21)

 

 

Tenofovir

 

 

↔ Cmax 1,32 (1,25; 1,39)

 

 

↑ AUC 1,40 (1,31; 1,50)

 

 

↑ Cmin 1,91 (1,74; 2,10)

 

 

Ledipasvir

 

 

↔ Cmax 1,01 (0,95; 1,07)

 

 

↔ AUC 1,08 (1,02; 1,15)

 

 

↔ Cmin 1,16 (1,08; 1,25)

 

 

Sofosbuvir

 

 

↔ Cmax 1,05 (0,93; 1,20)

 

 

↔ AUC 1,10 (1,01; 1,21)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,06 (1,01; 1,11)

 

 

↔ AUC 1,15 (1,11; 1,19)

 

 

↔ Cmin 1,18 (1,13; 1,24)

 

Abakavir/ lamivudin

Abakavir

Nevyžaduje se úprava dávkování přípravku Harvoni

(600 mg/ 300 mg jednou

↔ Cmax 0,92 (0,87; 0,97)

ani abakaviru/ lamivudinu.

denně)/ ledipasvir (90 mg

↔ AUC 0,90 (0,85; 0,94)

 

jednou denně)c/ sofosbuvir

 

 

(400 mg jednou denně)c, d

Lamivudin

 

 

↔ Cmax 0,93 (0,87; 1,00)

 

 

↔ AUC 0,94 (0,90; 0,98)

 

 

↔ Cmin 1,12 (1,05; 1,20)

 

 

Ledipasvir

 

 

↔ Cmax 1,10 (1,01; 1,19)

 

 

↔ AUC 1,18 (1,10; 1,28)

 

 

↔ Cmin 1,26 (1,17; 1,36)

 

 

Sofosbuvir

 

 

↔ Cmax 1,08 (0,85; 1,35)

 

 

↔ AUC 1,21 (1,09; 1,35)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,00 (0,94; 1,07)

 

 

↔ AUC 1,05 (1,01; 1,09)

 

 

↔ Cmin 1,08 (1,01; 1,14)

 

 

 

 

Léčivý přípravek podle

Účinky na koncentrace

Doporučení týkající se současného podávání

terapeutické oblasti

léčivých přípravků.

s přípravkem Harvoni

 

Průměrné hodnoty (90 %

 

 

interval spolehlivosti)

 

 

AUC, Cmax, Cmina,b

 

ANTIVIROTIKA PROTI HIV: INHIBITORY PROTEÁZ HIV

Atazanavir posílený

Atazanavir

Nevyžaduje se úprava dávkování přípravku Harvoni

(boosted) ritonavirem

↔ Cmax 1,07 (1,00; 1,15)

ani atazanaviru (posíleného ritonavirem).

(300 mg/ 100 mg jednou

↔ AUC 1,33 (1,25; 1,42)

 

denně)/ ledipasvir (90 mg

↑ Cmin 1,75 (1,58; 1,93)

Informace o kombinaci tenofovir/emtricitabin +

jednou denně)c/ sofosbuvir

 

atazanavir/ritonavir viz níže.

(400 mg jednou denně)c, d

Ledipasvir

 

 

↑ Cmax 1,98 (1,78; 2,20)

 

 

↑ AUC 2,13 (1,89; 2,40)

 

 

↑ Cmin 2,36 (2,08; 2,67)

 

 

Sofosbuvir

 

 

↔ Cmax 0,96 (0,88; 1,05)

 

 

↔ AUC 1,08 (1,02; 1,15)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,13 (1,08; 1,19)

 

 

↔ AUC 1,23 (1,18; 1,29)

 

 

↔ Cmin 1,28 (1,21; 1,36)

 

Atazanavir posílený

Atazanavir

Při současném podávání s tenofovir-disoproxil-

(boosted) ritonavirem

↔ Cmax 1,07 (0,99; 1,14)

fumarátem užívaným spolu

(300 mg/ 100 mg jednou

↔ AUC 1,27 (1,18; 1,37)

s atazanavirem/ritonavirem přípravek Harvoni

denně) + emtricitabin/

↑ Cmin 1,63 (1,45; 1,84)

zvyšoval koncentraci tenofoviru.

tenofovir-disoproxil-fumarát

Ritonavir

 

(200 mg/ 300 mg jednou

Bezpečnost tenofovir-disoproxil-fumarátu při

denně)/ ledipasvir (90 mg

↔ Cmax 0,86 (0,79; 0,93)

užívání kombinace přípravku Harvoni a přípravku

jednou denně)c/ sofosbuvir

↔ AUC 0,97 (0,89; 1,05)

pro farmakokinetické posílení (např. ritonaviru nebo

(400 mg jednou denně)c, d

↑ Cmin 1,45 (1,27; 1,64)

kobicistatu) nebyla stanovena.

Podávané současněf

Emtricitabin

Tato kombinace má být užívána opatrně a za

 

↔ Cmax 0,98 (0,94; 1,02)

častého monitorování funkce ledvin, pokud nejsou

 

↔ AUC 1,00 (0,97; 1,04)

k dispozici jiné možnosti (viz bod 4.4).

 

↔ Cmin 1,04 (0,96; 1,12)

Koncentrace atazanaviru jsou rovněž zvýšeny,

 

Tenofovir

 

s rizikem zvýšení hladin bilirubinu/ikteru. Toto

 

↑ Cmax 1,47 (1,37; 1,58)

riziko je ještě vyšší, jestliže je ribavirin užíván jako

 

↔ AUC 1,35 (1,29; 1,42)

součást léčby HCV.

 

↑ Cmin 1,47 (1,38; 1,57)

 

 

Ledipasvir

 

 

↑ Cmax 1,68 (1,54; 1,84)

 

 

↑ AUC 1,96 (1,74; 2,21)

 

 

↑ Cmin 2,18 (1,91; 2,50)

 

 

Sofosbuvir

 

 

↔ Cmax 1,01 (0,88; 1,15)

 

 

↔ AUC 1,11 (1,02; 1,21)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,17 (1,12; 1,23)

 

 

↔ AUC 1,31 (1,25; 1,36)

 

 

↑ Cmin 1,42 (1,34; 1,49)

 

Léčivý přípravek podle

Účinky na koncentrace

Doporučení týkající se současného podávání

terapeutické oblasti

léčivých přípravků.

s přípravkem Harvoni

 

Průměrné hodnoty (90 %

 

 

interval spolehlivosti)

 

 

AUC, Cmax, Cmina,b

 

Darunavir posílený

Darunavir

Nevyžaduje se úprava dávkování přípravku Harvoni

(boosted) ritonavirem

↔ Cmax 1,02 (0,88; 1,19)

ani darunaviru (posíleného ritonavirem).

(800 mg/ 100 mg jednou

↔ AUC 0,96 (0,84; 1,11)

 

denně)/ ledipasvir (90 mg

↔ Cmin 0,97 (0,86; 1,10)

Informace o kombinaci tenofovir/emtricitabin +

jednou denně)d

Ledipasvir

darunavir/ritonavir viz níže.

 

 

 

↑ Cmax 1,45 (1,34; 1,56)

 

 

AUC 1,39 (1,28; 1,49)

 

 

↑ Cmin 1,39 (1,29; 1,51)

 

Darunavir posílený

Darunavir

 

(boosted) ritonavirem

↔ Cmax 0,97 (0,94; 1,01)

 

(800 mg/ 100 mg jednou

↔ AUC 0,97 (0,94; 1,00)

 

denně)/ sofosbuvir (400 mg

↔ Cmin 0,86 (0,78; 0,96)

 

jednou denně)

Sofosbuvir

 

 

 

 

↑ Cmax 1,45 (1,10; 1,92)

 

 

↑ AUC 1,34 (1,12; 1,59)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 0,97 (0,90; 1,05)

 

 

↔ AUC 1,24 (1,18; 1,30)

 

Darunavir posílený

Darunavir

Při současném podávání s darunavirem/ritonavirem

(boosted) ritonavirem

↔ Cmax 1,01 (0,96; 1,06)

užívaným spolu s tenofovir-disoproxil-fumarátem

(800 mg/ 100 mg jednou

↔ AUC 1,04 (0,99; 1,08)

přípravek Harvoni zvyšoval koncentraci tenofoviru.

denně) + emtricitabin/

↔ Cmin 1,08 (0,98; 1,20)

 

tenofovir-disoproxil-fumarát

Ritonavir

Bezpečnost tenofovir-disoproxil-fumarátu při

(200 mg/ 300 mg jednou

užívání kombinace přípravku Harvoni a přípravku

denně)/ ledipasvir (90 mg

↔ Cmax 1,17 (1,01; 1,35)

pro farmakokinetické posílení (např. ritonavir nebo

jednou denně)c/ sofosbuvir

↔ AUC 1,25 (1,15; 1,36)

kobicistat) nebyla stanovena.

(400 mg jednou denně)c, d

↑ Cmin 1,48 (1,34; 1,63)

Tato kombinace má být užívána opatrně a za

Podávané současněf

Emtricitabin

častého monitorování funkce ledvin, pokud nejsou

 

↔ Cmax 1,02 (0,96; 1,08)

k dispozici jiné možnosti (viz bod 4.4).

 

↔ AUC 1,04 (1,00; 1,08)

 

 

↔ Cmin 1,03 (0,97; 1,10)

 

 

Tenofovir

 

 

↑ Cmax 1,64 (1,54; 1,74)

 

 

↑ AUC 1,50 (1,42; 1,59)

 

 

↑ Cmin 1,59 (1,49; 1,70)

 

 

Ledipasvir

 

 

↔ Cmax 1,11 (0,99; 1,24)

 

 

↔ AUC 1,12 (1,00; 1,25)

 

 

↔ Cmin 1,17 (1,04; 1,31)

 

 

Sofosbuvir

 

 

↓ Cmax 0,63 (0,52; 0,75)

 

 

↓ AUC 0,73 (0,65; 0,82)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,10 (1,04; 1,16)

 

 

↔ AUC 1,20 (1,16; 1,24)

 

 

↔ Cmin 1,26 (1,20; 1,32)

 

Léčivý přípravek podle

Účinky na koncentrace

Doporučení týkající se současného podávání

terapeutické oblasti

léčivých přípravků.

s přípravkem Harvoni

 

Průměrné hodnoty (90 %

 

 

interval spolehlivosti)

 

 

AUC, Cmax, Cmina,b

 

Lopinavir posílený

Interakce nebyla

Při současném podávání s lopinavirem/ritonavirem

(boosted)

studována.

užívaným spolu s tenofovir-disoproxil-fumarátem

ritonavirem + emtricitabin/

Očekává se:

se předpokládá, že přípravek Harvoni zvyšuje

tenofovir-disoproxil-fumarát

↑ Lopinavir

koncentraci tenofoviru.

 

↑ Ritonavir

Bezpečnost tenofovir-disoproxil-fumarátu při

 

 

 

↔ Emtricitabin

užívání kombinace přípravku Harvoni a přípravku

 

↑ Tenofovir

pro farmakokinetické posílení (např. ritonavir nebo

 

↑ Ledipasvir

kobicistat) nebyla stanovena.

 

 

 

↔ Sofosbuvir

Tato kombinace má být užívána opatrně a za

 

GS-331007

častého monitorování funkce ledvin, pokud nejsou

 

 

k dispozici jiné možnosti (viz bod 4.4).

Tipranavir posílený

Interakce nebyla

Očekává se, že současné podávání přípravku

(boosted) ritonavirem

studována.

Harvoni s tipranavirem (posíleným ritonavirem)

 

Očekává se:

snižuje koncentraci ledipasviru a vede ke sníženému

 

↓ Ledipasvir

terapeutickému účinku přípravku Harvoni.

 

↓ Sofosbuvir

Současné podávání se nedoporučuje

 

GS-331007

 

 

(Indukce P-gp)

 

ANTIVIROTIKA PROTI HIV: INHIBITORY INTEGRÁZY

 

Raltegravir

Raltegravir

Nevyžaduje se úprava dávkování přípravku Harvoni

(400 mg dvakrát denně)/

↓ Cmax 0,82 (0,66; 1,02)

ani raltegraviru.

ledipasvir (90 mg jednou

↔ AUC 0,85 (0,70; 1,02)

 

denně)d

↑ Cmin 1,15 (0,90; 1,46)

 

 

Ledipasvir

 

 

↔ Cmax 0,92 (0,85; 1,00)

 

 

↔ AUC 0,91 (0,84; 1,00)

 

 

↔ Cmin 0,89 (0,81; 0,98)

 

Raltegravir

Raltegravir

 

(400 mg dvakrát denně)/

↓ Cmax 0,57 (0,44; 0,75)

 

sofosbuvir (400 mg jednou

↓ AUC 0,73 (0,59; 0,91)

 

denně)d

↔ Cmin 0,95 (0,81; 1,12)

 

 

Sofosbuvir

 

 

↔ Cmax 0,87 (0,71; 1,08)

 

 

↔ AUC 0,95 (0,82; 1,09)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,09 (0,99; 1,19)

 

 

↔ AUC 1,02 (0,97; 1,08)

 

Léčivý přípravek podle

Účinky na koncentrace

Doporučení týkající se současného podávání

terapeutické oblasti

léčivých přípravků.

s přípravkem Harvoni

 

Průměrné hodnoty (90 %

 

 

interval spolehlivosti)

 

 

AUC, Cmax, Cmina,b

 

Elvitegravir/ kobicistat/

Interakce nebyla

Očekává se, že při současném podávání

emtricitabin/ tenofovir-

studována.

s elvitegravirem/ kobicistatem/ emtricitabinem/

disoproxil-fumarát

Očekává se:

tenofovir-disoproxil-fumarátem přípravek Harvoni

(150 mg/ 150 mg/ 200 mg/

↔ Emtricitabin

zvyšuje koncentraci tenofoviru.

300 mg jednou denně)/

↑ Tenofovir

 

ledipasvir (90 mg jednou

Pozorováno:

Bezpečnost tenofovir-disoproxil-fumarátu při

denně)c/ sofosbuvir (400 mg

užívání kombinace přípravku Harvoni a přípravku

jednou denně)c

Elvitegravir

pro farmakokinetické posílení (např. ritonavir nebo

 

↔ Cmax 0,88 (0,82; 0,95)

kobicistat) nebyla stanovena.

 

↔ AUC 1,02 (0,95; 1,09)

 

 

↑ Cmin 1,36 (1,23; 1,49)

Tato kombinace má být užívána opatrně a za

 

Kobicistat

častého monitorování funkce ledvin, pokud nejsou

 

k dispozici jiné možnosti (viz bod 4.4).

 

↔ Cmax 1,25 (1,18; 1,32)

 

 

↑ AUC 1,59 (1,49; 1,70)

 

 

↑ Cmin 4,25 (3,47; 5,22)

 

 

Ledipasvir

 

 

↑ Cmax 1,63 (1,51; 1,75)

 

 

↑ AUC 1,78 (1,64; 1,94)

 

 

↑ Cmin 1,91 (1,76; 2,08)

 

 

Sofosbuvir

 

 

↑ Cmax 1,33 (1,14; 1,56)

 

 

↑ AUC 1,36 (1,21; 1,52)

 

 

GS-331007

 

 

↑ Cmax 1,33 (1,22; 1,44)

 

 

↑ AUC 1,44 (1,41; 1,48)

 

 

↑ Cmin 1,53 (1,47; 1,59)

 

Dolutegravir

Interakce nebyla

Nevyžaduje se úprava dávkování.

 

studována.

 

 

Očekává se:

 

 

↔ Dolutegravir

 

 

↔ Ledipasvir

 

 

↔ Sofosbuvir

 

 

GS-331007

 

ROSTLINNÉ DOPLŇKY

 

 

Třezalka tečkovaná

Interakce nebyla

Přípravek Harvoni je kontraindikován s přípravky

 

studována.

obsahujícími třezalku, což jsou silné induktory

 

Očekává se:

střevního P-gp (viz bod 4.3).

 

↓ Ledipasvir

 

 

↓ Sofosbuvir

 

 

GS-331007

 

 

(Indukce P-gp)

 

INHIBITORY HMG-CoA REDUKTÁZY

 

Rosuvastating

↑ Rosuvastatin

Současné podávání přípravku Harvoni

 

 

s rosuvastatinem může významně zvyšovat

 

(Inhibice lékových

koncentraci rosuvastatinu (několikanásobné zvýšení

 

transportérů OATP

AUC), což je spojeno se zvýšeným rizikem

 

a BCRP)

myopatie, včetně rhabdomyolýzy. Současné

 

 

podávání přípravku Harvoni s rosuvastatinem je

 

 

kontraindikováno (viz bod 4.3).

Léčivý přípravek podle

Účinky na koncentrace

Doporučení týkající se současného podávání

terapeutické oblasti

léčivých přípravků.

s přípravkem Harvoni

 

Průměrné hodnoty (90 %

 

 

interval spolehlivosti)

 

 

AUC, Cmax, Cmina,b

 

Pravastating

↑ Pravastatin

Současné podávání přípravku Harvoni

 

 

s pravastatinem může významně zvyšovat

 

 

koncentraci pravastatinu, což je spojeno se

 

 

zvýšeným rizikem myopatie. Doporučuje se

 

 

provádění klinických a biochemických kontrol

 

 

u těchto pacientů a může být potřebná úprava

 

 

dávkování (viz bod 4.4).

Jiné statiny

Očekává se:

Nelze vyloučit interakce s jinými inhibitory

 

↑ Statiny

HMG-CoA reduktázy. Při současném podávání

 

 

s přípravkem Harvoni je třeba zvážit snížení dávky

 

 

statinů a pečlivě monitorovat nežádoucí

 

 

účinkystatinů (viz bod 4.4).

NARKOTICKÁ ANALGETIKA

 

Methadon

Interakce nebyla

Nevyžaduje se úprava dávkování přípravku Harvoni

 

studována.

ani methadonu.

 

Očekává se:

 

 

↔ Ledipasvir

 

Methadon

R-methadon

 

(Udržovací terapie

↔ Cmax 0,99 (0,85; 1,16)

 

methadonem [30 až

↔ AUC 1,01 (0,85; 1,21)

 

130 mg/denně])/ sofosbuvir

↔ Cmin 0,94 (0,77; 1,14)

 

(400 mg jednou denně)d

S-methadon

 

 

 

 

↔ Cmax 0,95 (0,79; 1,13)

 

 

↔ AUC 0,95 (0,77; 1,17)

 

 

↔ Cmin 0,95 (0,74; 1,22)

 

 

Sofosbuvir

 

 

↓ Cmax 0,95 (0,68; 1,33)

 

 

↑ AUC 1,30 (1,00; 1,69)

 

 

GS-331007

 

 

↓ Cmax 0,73 (0,65; 0,83)

 

 

↔ AUC 1,04 (0,89; 1,22)

 

IMUNOSUPRESIVA

 

 

Cyklosporing

Interakce nebyla

Nevyžaduje se úprava dávkování přípravku Harvoni

 

studována.

ani cyklosporinu.

 

Očekává se:

 

 

↑ Ledipasvir

 

 

↔ Cyklosporin

 

Cyklosporin

Cyklosporin

 

(600 mg jedna dávka)/

↔ Cmax 1,06 (0,94; 1,18)

 

sofosbuvir (400 mg jedna

↔ AUC 0,98 (0,85; 1,14)

 

dávka)h

Sofosbuvir

 

 

 

 

↑ Cmax 2,54 (1,87; 3,45)

 

 

↑ AUC 4,53 (3,26; 6,30)

 

 

GS-331007

 

 

↓ Cmax 0,60 (0,53; 0,69)

 

 

↔ AUC 1,04 (0,90; 1,20)

 

Takrolimus

Interakce nebyla

Nevyžaduje se úprava dávkování přípravku Harvoni

 

studována.

ani takrolimu.

 

Očekává se:

 

 

↔ Ledipasvir

 

Léčivý přípravek podle

Účinky na koncentrace

Doporučení týkající se současného podávání

terapeutické oblasti

léčivých přípravků.

s přípravkem Harvoni

 

Průměrné hodnoty (90 %

 

 

interval spolehlivosti)

 

 

AUC, Cmax, Cmina,b

 

Takrolimus

Takrolimus

 

(5 mg jedna dávka)/

↓ Cmax 0,73 (0,59; 0,90)

 

sofosbuvir (400 mg jedna

↑ AUC 1,09 (0,84; 1,40)

 

dávka)h

Sofosbuvir

 

 

 

 

↓ Cmax 0,97 (0,65; 1,43)

 

 

↑ AUC 1,13 (0,81; 1,57)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 0,97 (0,83; 1,14)

 

 

↔ AUC 1,00 (0,87; 1,13)

 

PERORÁLNÍ ANTIKONCEPCE

 

Norgestimát/

Norelgestromin

Nevyžaduje se úprava dávkování perorální

ethinylestradiol

↔ Cmax 1,02 (0,89; 1,16)

antikoncepce.

(norgestimát 0,180 mg/

↔ AUC 1,03 (0,90; 1,18)

 

0,215 mg/ 0,25 mg/

↔ Cmin 1,09 (0,91; 1,31)

 

ethinylestradiol 0,025 mg)/

 

 

ledipasvir (90 mg jednou

Norgestrel

 

denně)d

↔ Cmax 1,03 (0,87; 1,23)

 

 

↔ AUC 0,99 (0,82; 1,20)

 

 

↔ Cmin 1,00 (0,81; 1,23)

 

 

Ethinylestradiol

 

 

↑ Cmax 1,40 (1,18; 1,66)

 

 

AUC 1,20 (1,04; 1,39)

 

 

↔ Cmin 0,98 (0,79; 1,22)

 

Norgestimát/

Norelgestromin

 

ethinylestradiol

↔ Cmax 1,07 (0,94; 1,22)

 

(norgestimát 0,180 mg/

↔ AUC 1,06 (0,92; 1,21)

 

0,215 mg/ 0,25 mg/

↔ Cmin 1,07 (0,89; 1,28)

 

ethinylestradiol 0,025 mg)/

 

 

sofosbuvir (400 mg jednou

Norgestrel

 

denně)d

↔ Cmax 1,18 (0,99; 1,41)

 

 

↑ AUC 1,19 (0,98; 1,45)

 

 

↑ Cmin 1,23 (1,00; 1,51)

 

 

Ethinylestradiol

 

 

↔ Cmax 1,15 (0,97; 1,36)

 

 

↔ AUC 1,09 (0,94; 1,26)

 

 

↔ Cmin 0,99 (0,80; 1,23)

 

a.Průměrný poměr (90 % CI) farmakokinetických parametrů ve studii současně podávaných léčivých přípravků samostatně nebo v kombinaci. Žádný účinek = 1,00.

b.Všechny studie interakcí jsou prováděné u zdravých dobrovolníků.

c.Podáván jako přípravek Harvoni.

d.Nepřítomnost farmakokinetických interakcí, hranice 70-143 %.

e.Léky, které patří do třídy, kde lze předvídat podobné interakce.

f.Postupné podávání (s odstupem 12 hodin) atazanaviru/ritonaviru + emtricitabinu/tenofovir-disoproxil-fumarátu nebo darunaviru/ritonaviru + emtricitabinu/tenofovir-disoproxil-fumarátu a přípravku Harvoni vedlo k podobným výsledkům.

g.Tato studie byla prováděna při současném podávání dalších dvou antivirotik s přímým účinkem.

h.Hranice bioekvivalence/ekvivalence 80-125 %.

4.6Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku / antikoncepce u mužů a žen

Při užívání přípravku Harvoni v kombinaci s ribavirinem je třeba důsledně dbát na to, aby se zabránilo otěhotnění pacientek a partnerek mužských pacientů. U všech druhů zvířat, vystavených účinkům ribavirinu, byly prokázány významné teratogenní účinky a/nebo účinky způsobující úmrtí embrya. Ženy ve fertilním věku nebo jejich partneři musí během léčby a určitou dobu po ukončení léčby užívat účinnou formu antikoncepce, jak je doporučováno v souhrnu údajů o přípravku pro ribavirin. Další informace najdete v souhrnu údajů o přípravku pro ribavirin.

Těhotenství

Údaje o podávání ledipasviru, sofosbuviru nebo přípravku Harvoni těhotným ženám jsou omezené (méně než 300 ukončených těhotenství) nebo nejsou k dispozici.

Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé škodlivé účinky. U potkanů a králíků nebyly po ledipasviru nebo sofosbuviru pozorovány žádné významné účinky na vývoj plodu. Nebylo však možné plně odhadnout hranice expozice dosažené pro sofosbuvir u potkanů v porovnání

s expozicí u člověka při doporučené klinické dávce (viz bod 5.3).

Podávání přípravku Harvoni v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje.

Kojení

Není známo, zda se ledipasvir nebo sofosbuvir a jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka.

Dostupné farmakokinetické údaje u zvířat prokázaly vylučování ledipasviru a metabolitů sofosbuviru do mléka (viz bod 5.3).

Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Přípravek Harvoni se proto během kojení nemá podávat.

Fertilita

Nejsou k dispozici žádné údaje o účinku přípravku Harvoni na lidskou fertilitu. Studie na zvířatech nenaznačují škodlivé účinky ledipasviru nebo sofosbuviru na fertilitu.

Pokud je však současně s přípravkem Harvoni podáván ribavirin, platí kontraindikace ohledně užívání ribavirinu v těhotenství a během kojení (viz též souhrn údajů o přípravku pro ribavirin).

4.7Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Harvoni (podávaný samostatně nebo v kombinaci s ribavirinem) nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Pacienty je však třeba upozornit, že u pacientů léčených ledipasvirem/sofosbuvirem se ve srovnání s placebem častěji vyskytovala únava.

4.8Nežádoucí účinky

Shrnutí profilu bezpečnosti

Hodnocení bezpečnosti ledipasviru/sofosbuviru je založeno na souhrnných údajích ze tří klinických studií fáze 3 (ION-3, ION-1 a ION-2) zahrnujících 215, 539 a 326 pacientů, kteří užívali ledipasvir/sofosbuvir po dobu 8, 12 a 24 týdnů, v uvedeném pořadí; a 216, 328 a 328 pacientů, kteří užívali kombinovanou léčbu ledipasvirem/sofosbuvirem + ribavirinem po dobu 8, 12 a 24 týdnů, v uvedeném pořadí. Tyto studie nezahrnovaly kontrolní skupinu, která neužívala ledipasvir/sofosbuvir. Další údaje zahrnují dvojitě zaslepené srovnání bezpečnosti ledipasviru/sofosbuviru (12 týdnů) a placeba u 155 pacientů s cirhózou (viz bod 5.1).

Podíl pacientů, kteří natrvalo vysadili léčbu vzhledem k nežádoucím příhodám, byl 0 %, < 1 % a 1 % u pacientů užívajících ledipasvir/sofosbuvir po dobu 8, 12 a 24 týdnů, v uvedeném pořadí; a < 1 %, 0 % a 2 % u pacientů užívajících kombinovanou léčbu ledipasvirem/sofosbuvirem + ribavirinem po dobu 8, 12 a 24 týdnů, v uvedeném pořadí.

V klinických studiích byly únava a bolest hlavy častější u pacientů léčených ledipasvirem/sofosbuvirem než při léčbě placebem. Když byl ledipasvir/sofosbuvir studován v kombinaci s ribavirinem, byly nejčastější nežádoucí účinky kombinované léčby

ledipasvirem/sofosbuvirem + ribavirinem konzistentní se známým profilem bezpečnostní léčby ribavirinem, bez zvýšení četnosti nebo závažnosti očekávaných nežádoucích účinků.

Následující nežádoucí účinky byly identifikovány pro přípravek Harvoni (tabulka 5). Nežádoucí účinky jsou seřazeny níže podle tříd orgánových systémů a četnosti. Četnosti jsou definovány následujícím způsobem: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) nebo velmi vzácné (< 1/10 000).

Tabulka 5: Nežádoucí účinky identifikované při léčbě přípravkem Harvoni

Četnost

 

Nežádoucí účinek

Poruchy nervového systému:

 

Velmi časté

 

bolest hlavy

Poruchy kůže a podkožní tkáně:

Časté

 

vyrážka

Není známo

 

angioedém

Celkové poruchy:

 

 

Velmi časté

 

únava

Pacienti s dekompenzovanou cirhózou a/nebo pacienti čekající na transplantaci jater nebo po transplantaci jater

Bezpečnostní profil kombinované 12 nebo 24 týdenní léčby ledipasvirem/sofosbuvirem s ribavirinem u pacientů s dekompenzovaným jaterním onemocněním a/nebo u pacientů po transplantaci jater byl hodnocen ve dvou otevřených studiích (SOLAR-1 a SOLAR-2). U pacientů s dekompenzovanou cirhózou a/nebo u pacientů po transplantaci jater, kteří dostávali kombinovanou léčbu ledipasvirem/sofosbuvirem s ribavirinem, nebyly detekovány žádné nové nežádoucí účinky. Ačkoli se v této studii vyskytovaly nežádoucí příhody, včetně závažných nežádoucích příhod, častěji v porovnání se studiemi, které vyloučily dekompenzované pacienty a/nebo pacienty po transplantaci jater, byly pozorované nežádoucí příhody ty, které byly očekávány jako klinický následek pokročilého onemocnění jater a/nebo transplantace nebo byly konzistentní se známým profilem bezpečnostní léčby ribavirinem (viz bod 5.1 pro podrobnosti o této studii).

Během léčby se vyskytlo u 39 % pacientů léčených kombinovanou léčbou ledipasvirem/sofosbuvirem s ribavirinem, snížení koncentrace hemoglobinu na < 10 g/dl a u 13 % pacientů snížení na < 8,5 g/dl. Podávání ribavirinu bylo přerušeno u 15 % pacientů.

U 7 % příjemců transplantátu došlo ke změně jejich imunosupresivních látek.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Harvoni u dětí a dospívajících ve věku méně než 18 let nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Srdeční arytmie

Při užívání přípravku Harvoni se souběžně užívaným amiodaronem a/nebo dalšími léčivy snižujícími tepovou frekvenci byly pozorovány případy závažné bradykardie a srdeční blokády (viz body 4.4 a 4.5).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9Předávkování

Nejvyšší zdokumentované dávky ledipasviru a sofosbuviru byly 120 mg dvakrát denně po dobu

10 dnů a jedna dávka obsahující 1 200 mg. V těchto studiích na zdravých dobrovolnících nebyly při těchto dávkách pozorovány žádné neobvyklé nežádoucí účinky a četnost a závažnost nežádoucích účinků byla podobná jako ve skupinách užívajících placebo. Účinky vyšších dávek nejsou známy.

Na předávkování přípravkem Harvoni neexistuje žádné specifické antidotum. Jestliže dojde

k předávkování, pacient musí být sledován, zda nevykazuje známky toxicity. Léčba předávkování přípravkem Harvoni zahrnuje obecná podpůrná opatření, včetně monitorování životních funkcí a sledování klinického stavu pacienta. Je nepravděpodobné, že by hemodialýza odstranila významné množství ledipasviru, protože ledipasvir se vysoce váže na proteiny plazmy. Hemodialýzou lze účinně odstranit převládající metabolit sofosbuviru v oběhu, GS-331007, při extrakčním poměru 53 %.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Přímo působící antivirotika, ATC kód: J05AX65

Mechanismus účinku

Ledipasvir je inhibitor HCV zasahující protein HCV NS5A, který je nezbytný pro replikaci RNA a sestavení virionů HCV. Biochemické ověření inhibice NS5A ledipasvirem není v současné době možné, protože NS5A nemá enzymatickou funkci. Studie rezistence in vitro a zkřížené rezistence ukazují, že ledipasvir zasahuje mechanismus účinku NS5A.

Sofosbuvir je inhibitor RNA polymerázy NS5B HCV všech genotypů závislé na RNA, která je nezbytná pro replikaci viru. Sofosbuvir je nukleotidový prekurzor, který je intracelulárně metabolizován na farmakologicky účinný analog uridintrifosfát (GS-461203), který může být inkorporován do HCV RNA polymerázou NS5B a účinkuje jako ukončovací sekvence (terminátor) řetězce. GS-461203 (aktivní metabolit sofosbuviru) není ani inhibitorem lidské DNA ani

RNA polymerázy ani inhibitorem mitochondriální RNA polymerázy.

Antivirová aktivita

Hodnoty účinné koncentrace (EC50) ledipasviru a sofosbuviru proti replikonům o úplné délce nebo chimérickým replikonům kódujícím sekvence NS5A a NS5B z klinických izolátů jsou podrobně uvedeny v Tabulce 6. Přítomnost 40 % lidského séra neměla žádný vliv na aktivitu sofosbuviru proti HCV, avšak snižovala aktivitu ledipasviru proti HCV 12krát ve srovnání s replikony HCV genotypu 1a.

Tabulka 6: Aktivita ledipasviru a sofosbuviru proti chimérickým replikonům

Genotyp

Aktivita ledipasviru (EC50, nM)

Aktivita sofosbuviru (EC50, nM)

replikonů

 

 

 

 

Stabilní replikony

Přechodné

Stabilní replikony

Přechodné

 

 

replikony NS5A

 

replikony NS5B

 

 

Medián (rozsah)a

 

Medián (rozsah)a

Genotyp 1a

0,031

0,018 (0,009-0,085)

62 (29-128)

Genotyp 1b

0,004

0,006 (0,004-0,007)

102 (45-170)

Genotyp 2a

21-249

-

29 (14-81)

Genotyp 2b

16-530b

-

15b

-

Genotyp 3a

-

81 (24-181)

Genotyp 4a

0,39

-

-

Genotyp 4d

0,60

-

-

-

Genotyp 5a

0,15b

-

15b

-

Genotyp 6a

1,1b

-

14b

-

Genotyp 6e

264b

-

-

-

a.Přechodné replikony kódující NS5A nebo NS5B z klinických izolátů.

b.Chimérické replikony kódující geny NS5A z genotypů 2b, 5a, 6a a 6e byly použity pro testování ledipasviru, zatímco chimérické replikony kódující geny NS5B z genotypů 2b, 5a nebo 6a byly použity pro testování sofosbuviru.

Rezistence

V buněčné kultuře

V buněčné kultuře s genotypy 1a a 1b byly selektovány replikony HCV se sníženou citlivostí na ledipasvir. Snížená citlivost na ledipasvir byla spojená s primární substitucí NS5A v polymeráze Y93H u obou genotypů 1a a 1b. Navíc u replikonů genotypu 1a vznikla substituce Q30E. Při cílené bodové mutagenezi NS5A RAVs bylo zjištěno, že substituce kódující násobnou změnu v řádu > 100 a ≤ 1 000 citlivosti na ledipasvir jsou substituce Q30H/R, L31I/M/V, P32L a Y93T u genotypu 1a

a substituce P58D a Y93S u genotypu 1b; substituce kódující násobnou změnu v řádu > 1 000 jsou substituce M28A/G, Q30E/G/K, H58D, Y93C/H/N/S u genotypu 1a a substituce A92K a Y93H u genotypu 1b.

V buněčné kultuře s více genotypy zahrnujícími 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a a 6a byly selektovány replikony HCV se sníženou citlivostí na sofosbuvir. Snížená citlivost na sofosbuvir byla spojená s primární substitucí S282T v polymeráze NS5B u všech genotypů testovaných replikonů. Cílená bodová substituční mutageneze S282T v replikonech 8 genotypů vedla ke 2 až 18 násobnému snížení citlivosti na sofosbuvir a k snížení kapacity replikace viru o 89 až 99 % ve srovnání s odpovídajícím divokým typem.

V klinických studiích – genotyp 1

V souhrnné analýze pacientů, kteří dostávali ledipasvir/sofosbuvir ve studiích fáze 3 (ION-3, ION-1 a ION-2), bylo 37 pacientů (29 s genotypem 1a a 8 s genotypem 1b) vhodných k provedení analýzy rezistence vzhledem k virologickému selhání nebo předčasnému ukončení užívání studovaného přípravku a hladin HCV RNA > 1 000 IU/ml. Sekvence NS5A a NS5B po zahájení studie

s rozsáhlými sekvenčními údaji z hlubokého sekvenování (cutoff testu 1 %) byly dostupné pro 37/37 a 36/37 z těchto pacientů, v uvedeném pořadí.

Varianty NS5A spojené s rezistencí (resistance-associated variants, RAVs) byly zjištěny v izolátech získaných později než po zahájení studie 29/37 pacientů (22/29 genotypu 1a a 7/8 genotypu 1b), kteří nedosáhli trvalé virologické odpovědi (Sustained Virologic Response, SVR). Z 29 pacientů

s genotypem 1a, kteří se kvalifikovali pro testování rezistence, byla při selhání u 22/29 (76 %) pacientů přítomna jedna nebo více RAV NS5A na pozicích K24, M28, Q30, L31, S38 a Y93, přičemž u zbývajících 7/29 pacientů nebyla při selhání zjištěna žádná RAV NS5A. Nejčastějšími variantami byly Q30R, Y93H a L31M. Z 8 pacientů s genotypem 1b, kteří se kvalifikovali pro testování rezistence, byla při selhání u 7/8 (88 %) přítomna jedna nebo více RAV NS5A na pozicích L31 a Y93, přičemž u 1/8 pacientů při selhání nebyla přítomna žádná RAV NS5A. Nejčastější variantou byla Y93H. Z 8 pacientů, u nichž nebyla přítomna žádná RAV NS5A při selhání, užívalo 7 pacientů 8týdenní léčbu (n = 3 ledipasvir/sofosbuvir; n = 4 ledipasvir/sofosbuvir+ribavirin) a 1 pacient užíval ledipasvir/sofosbuvir po dobu 12 týdnů. Při analýzách fenotypů izolátů získaných později než po zahájení studie od pacientů, u nichž byly přítomny RAVs NS5A při selhání, byla prokázána 20 až

> 243násobně (nejvyšší testovaná dávka) snížená citlivost na ledipasvir. Cílená bodová substituční mutageneze substituce Y93H u genotypu 1a a 1b i substituce Q30R a L31M u genotypu 1a vedly k většímu snížení citlivosti na ledipasvir (544násobná až 1 677násobná změna EC50).

U pacientů po transplantaci s kompenzovaným jaterním onemocněním, nebo u pacientů

s dekompenzovaným jaterním onemocněním buď před nebo po transplantaci (studie SOLAR-1 a SOLAR-2) byl relaps spojen s detekcí jedné nebo více následujících NS5ARAVs: K24R, M28T, Q30R/H/K, L31V, H58D a Y93H/C u 12/14 pacientů s genotypem 1a a L31M, Y93H/N u 6/6 pacientů s genotypem 1b.

Substituce E237G v NS5B byla zjištěna u 3 pacientů (1 s genotypem 1b a 2 s genotypem 1a) ve studiích fáze 3 (ION-3, ION-1 a ION-2) a u 3 pacientů s infekcí genotypem 1a ve studiích SOLAR-1 a SOLAR-2 v době relapsu. Substituce E237G vykazovala 1,3násobné snížení citlivosti na sofosbuvir v testu replikonů genotypu 1a. Klinický význam této substituce není v současnosti znám.

Substituce S282T v sekvenci NS5B spojená s rezistencí na sofosbuvir nebyla zjištěna v žádném

z izolátů pořízených při virologickém selhání ve studiích fáze 3. Byla však zjištěna substituce S282T v NS5B v kombinaci se substitucemi v L31M, Y93H a Q30L v sekvenci NS5A u jednoho pacienta při selhání po 8 týdnech léčby ledipasvirem/sofosbuvirem ve studii fáze 2 (LONESTAR). Tento pacient byl poté znovu léčen ledipasvir/sofosbuvir+ ribavirinem po dobu 24 týdnů a po opakované léčbě dosáhl SVR.

Ve studii SIRIUS (viz níže „Klinická účinnost a bezpečnost“) došlo k relapsu u 5 pacientů s infekcí genotypu 1 po léčbě ledipasvirem/sofosbuvirem s ribavirinem nebo bez něho NS5A RAVs byly pozorovány při relapsu u 5/5 pacientů (pro genotyp 1a: Q30R/H + L31M/V [n = 1] a Q30R [n = 1]; pro genotyp 1b: Y93H [n = 3]).

V klinických studiích – genotyp 2, 3, 4, 5 a 6

NS5A RAVs: U žádného pacienta infikovaného genotypem 2 nedošlo v klinické studii k relapsu, a proto nejsou k dispozici žádné údaje ohledně NS5A RAVs v době virologického selhání.

U pacientů s virologickým selháním infikovaných genotypem 3 nebyl v době selhání obvykle zjištěn vývoj NS5A RAVs (včetně zvýšení RAVs přítomných ve výchozím stavu) (n=17).

U infekce genotypem 4, 5 a 6 byl hodnocen pouze malý počet pacientů (celkem 5 pacientů se selháním). Substituce Y93C v NS5A se objevila u 1 pacienta s HCV (genotyp 4), zatímco NS5A RAVs přítomné při výchozím stavu byly pozorovány v době selhání u všech pacientů. Ve studii SOLAR-2 se u jednoho pacienta s genotypem 4d v době relapsu objevila substituce E237G v NS5B. Klinický význam této substituce není v současnosti znám.

NS5B RAVs: Substituce S282T v NS5B se objevila u 1/17 selhání u HCV genotypu 3 a u 1/3,1/1 a 1/1 selhání u HCV genotypu 4, 5 a 6, v uvedeném pořadí.

Účinky přítomnosti variant HCV spojených s rezistencí ve výchozím stavu na výsledek léčby

Genotyp 1

Byly provedeny analýzy zjišťující souvislost mezi přítomností RAVs NS5A ve výchozím stavu

a výsledkem léčby. Při souhrnné analýze údajů ze studií fáze 3 mělo 16 % pacientů ve výchozím stavu RAVs NS5A identifikované sekvenováním populací nebo rozsáhlým sekvenováním bez ohledu na podtyp. Výchozí stav NS5A RAVs byl nadměrně zastoupen u pacientů, u nichž došlo k relapsu ve studiích fáze 3 (viz bod „Klinická účinnost a bezpečnost“).

Po 12 týdnech léčby ledipasvirem/sofosbuvirem (bez ribavirinu) v ramenu 1 dříve léčených pacientů (ve studii ION-2) 4/4 pacientů s výchozím stavem NS5A RAVs kódujících násobnou změnu pro ledipasvir v řádu ≤ 100 dosáhlo SVR. Ve stejném léčebném ramenu u pacientů s výchozím stavem NS5A RAVs kódujících násobnou změnu v řádu > 100 došlo k relapsu u 4/13 (31 %) pacientů ve srovnání s 3/95 (3 %) u pacientů bez RAVs ve výchozím stavu nebo s RAVs kódujícími násobnou změnu v řádu ≤ 100.

Po 12 týdnech kombinované léčby ledipasvirem/sofosbuvirem s ribavirinem u dříve léčených pacientů s kompenzovanou cirhózou (SIRIUS, n = 77) dosáhlo SVR12 8/8 pacientů s výchozím stavem NS5A RAVs kódujících >100 násobně sníženou citlivost na ledipasvir.

U pacientů po transplantaci s kompenzovaným jaterním onemocněním (studie SOLAR-1 a SOLAR-2) a s přítomností NS5A RAVs ve výchozím stavu (n = 23) nedošlo po 12 týdnech léčby ledipasvirem/sofosbuvirem + ribavirinem k žádnému relapsu. U pacientů s dekompenzovaným onemocněním jater (před a po transplantaci) a s přítomností NS5A RAVs kódujících > 100násobnou rezistenci došlo u 4/16 pacientů (25 %) k relapsu po 12 týdnech léčby ledipasvirem/sofosbuvirem + ribavirinem, ve srovnání se 7/120 (6 %) relapsy u pacientů bez přítomnosti jakýchkoli NS5A RAVs nebo s RAVs kódujícími ≤ 100násobnou změnu ve výchozím stavu.

Skupina s RAVs NS5A vyznačující se > 100násobnou změnou byla zjištěna mezi pacienty se substitucemi v genotypu 1a (M28A, Q30H/R/E, L31M/V/I, H58D, Y93H/N/C) nebo v genotypu 1b (Y93H). Podíl takových NS5A RAVs ve výchozím stavu, pozorovaný při hlubokém sekvenování, byl různý, od velmi nízkého (cutoff testu = 1 %) po velmi vysoký (největší část populace vzorků plazmy).

Substituce S282T spojená s rezistencí na sofosbuvir nebyla zjištěna ve výchozí sekvenci NS5B

u žádného pacienta ve studiích fáze 3 při sekvenování populací ani při hlubokém sekvenování. SVR bylo dosaženo u 24 pacientů (n = 20 u L159F+C316N; n = 1 u L159F; a n = 3 u N142T), u nichž byly ve výchozím stavu přítomny varianty spojené s rezistencí na nukleosidové inhibitory NS5B.

Genotyp 2, 3, 4, 5 a 6

V důsledku omezeného rozsahu studií nebyl vliv výchozího stavu NS5A RAVs na výsledek léčby

u pacientů s CHC genotypu 2, 3, 4, 5 a 6 plně hodnocen. Nebyly pozorovány žádné významné rozdíly ve výsledcích podle přítomnosti nebo nepřítomnosti výchozích NS5A RAVs.

Zkřížená rezistence

Ledipasvir byl plně aktivní proti substituci S282T v NS5B spojené s rezistencí na sofosbuvir, přičemž si všechny substituce v NS5A spojené s rezistencí na ledipasvir zachovaly plnou citlivost na sofosbuvir. Sofosbuvir a ledipasvir byly plně aktivní proti substitucím spojeným s rezistencí na jiné antivirové přípravky s přímým účinkem, které mají jiný mechanismus účinku, jako jsou například nenukleosidové inhibitory NS5B a inhibitory proteázy NS3. Substituce v NS5A vedoucí k rezistenci na ledipasvir mohou snižovat antivirovou aktivitu jiných inhibitorů NS5A.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost přípravku Harvoni (ledipasvir [LDV]/sofosbuvir [SOF]) byla hodnocena ve třech otevřených studiích fáze 3, z nichž byly dostupné údaje o celkovém počtu 1 950 pacientů s CHC genotypu 1. Tyto tři studie fáze 3 zahrnovaly jednu studii provedenou u dosud neléčených pacientů bez cirhózy (ION-3); jednu studii provedenou u dosud neléčených pacientů s cirhózou i bez cirhózy (ION-1); a jednu studii provedenou u pacientů s cirhózou i bez cirhózy, u nichž selhala předchozí léčba některým režimem založeným na interferonu, včetně režimů zahrnujících inhibitor proteázy HCV (ION-2). Pacienti v těchto studiích měli kompenzované jaterní onemocnění. Všechny tři studie fáze 3 hodnotily účinnost ledipasviru/sofosbuviru s ribavirinem nebo bez něho.

Délka léčby byla v každé studii pevně stanovena. Hodnoty HCV RNA v séru byly během klinických studií měřeny pomocí testu COBAS TaqMan HCV (verze 2.0) určeného k použití se systémem High Pure System. Dolní limit kvantifikace testu (Lower Limit of Quantification, LLOQ) byl 25 IU/ml.

Trvalá virologická odpověď (Sustained Virologic Response, SVR) byla ve všech studiích primárním cílovým parametrem pro stanovení míry vyléčení infekce HCV a byla definována jako hladina HCV RNA nižší než LLOQ 12 týdnů po ukončení léčby.

Dosud neléčení dospělí pacienti bez cirhózy – ION-3 (studie 0108) – Genotype 1

ION-3 hodnotila 8 týdnů léčby ledipasvirem/sofosbuvirem v kombinaci s ribavirinem nebo bez něho a 12 týdnů léčby ledipasvirem/sofosbuvirem u dosud neléčených pacientů bez cirhózy s CHC

genotypu 1. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1:1 do jedné ze tří léčebných skupin a stratifikováni podle genotypu HCV (1a oproti 1b).

Tabulka 7: Demografické údaje a výchozí charakteristiky ve studii ION-3

Rozložení pacientů

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

CELKEM

 

8 týdnů

8 týdnů

12 týdnů

 

 

(n = 215)

(n = 216)

(n = 216)

(n = 647)

Věk (roky): medián (rozsah)

53 (22-75)

51 (21-71)

53 (20-71)

52 (20-75)

Mužské pohlaví

60 % (130)

54 % (117)

59 % (128)

58 % (375)

Etnikum: Černoch/Afroameričan

21 % (45)

17 % (36)

19 % (42)

19 % (123)

Běloch

76 % (164)

81 % (176)

77 % (167)

78 % (507)

Genotyp 1a

80 % (171)

80 % (172)

80 % (172)

80 % (515)a

Genotyp IL28CC

26 % (56)

28 % (60)

26 % (56)

27 % (172)

Metavir skóre stanovené FibroTestemb

 

 

 

F0-F1

33 % (72)

38 % (81)

33 % (72)

35 % (225)

F2

30 % (65)

28 % (61)

30 % (65)

30 % (191)

F3-F4

36 % (77)

33 % (71)

37 % (79)

35 % (227)

Nelze interpretovat

< 1 % (1)

1 % (3)

0 % (0)

< 1 % (4)

a.U jednoho pacienta v ramenu 8týdenní léčby LDV/SOF nebyl potvrzen podtyp s genotypem 1.

b.Přítomné výsledky FibroTestu byly namapovány na Metavir skóre takto: 0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2; 0,59-1,00 = F3-F4.

Tabulka 8: Míry odpovědí ve studii ION-3

 

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

 

8 týdnů

8 týdnů

12 týdnů

 

(n = 215)

(n = 216)

(n = 216)

SVR

94 % (202/215)

93 % (201/216)

96 % (208/216)

Výsledek u pacientů bez SVR

 

 

 

Virologické selhání během

0/215

0/216

0/216

léčby

 

 

 

Relapsa

5 % (11/215)

4 % (9/214)

1 % (3/216)

Jinéb

< 1 % (2/215)

3 % (6/216)

2 % (5/216)

Genotyp

 

 

 

Genotyp 1a

93 % (159/171)

92 % (159/172)

96 % (165/172)

Genotyp 1b

98 % (42/43)

95 % (42/44)

98 % (43/44)

a.Jmenovatel hodnoty pro relaps je počet pacientů s hladinou HCV RNA < LLOQ při posledním vyhodnocení v průběhu léčby.

b.Položka „Jiné“ zahrnuje pacienty, kteří nedosáhli SVR a nesplňovali kritéria pro virologické selhání (např. nebylo možné je sledovat).

8týdenní léčba ledipasvirem/sofosbuvirem bez ribavirinu byla non-inferiorní vzhledem k 8týdenní léčbě ledipasvirem/sofosbuvirem s ribavirinem (rozdíl mezi léčbami 0,9 %; 95 % interval spolehlivosti: -3,9 % až 5,7 %) a ke 12týdenní léčbě ledipasvirem/sofosbuvirem (rozdíl mezi léčbami -2,3 %; 97,5 % interval spolehlivosti: -7,2 % až 3,6 %). Mezi pacienty s výchozí hodnotou HCV RNA < 6 milionů IU/ml bylo dosaženo SVR u 97 % (119/123) při 8týdenní léčbě ledipasvirem/sofosbuvirem a u 96 % (126/131) při 12týdenní léčbě ledipasvirem/sofosbuvirem.

Tabulka 9: Míry relapsů podle výchozích charakteristik ve studii ION-3, populace s virologickým selháním*

 

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

 

8 týdnů

8 týdnů

12 týdnů

 

(n = 213)

(n = 210)

(n = 211)

Pohlaví

 

 

 

Muž

8 % (10/129)

7 % (8/114)

2 % (3/127)

Žena

1 % (1/84)

1 % (1/96)

0 % (0/84)

Genotyp IL28

 

 

 

CC

4 % (2/56)

0 % (0/57)

0 % (0/54)

Non-CC

6 % (9/157)

6 % (9/153)

2 % (3/157)

Výchozí hodnota HCV RNAa

 

 

 

HCV RNA < 6 milionů IU/ml

2 % (2/121)

2 % (3/136)

2 % (2/128)

HCV RNA ≥ 6 milionů IU/ml

10 % (9/92)

8 % (6/74)

1 % (1/83)

* Pacienti, které nebylo možné sledovat nebo kteří zrušili souhlas, byli vyřazeni.

 

 

 

 

a. Hodnoty HCV RNA byly stanoveny pomocí testu Roche TaqMan; hodnota HCV RNA u jednoho pacienta se může při různých návštěvách lišit.

Dosud neléčení dospělí pacienti s cirhózou nebo bez cirhózy – ION-1 (studie 0102) – Genotyp 1

ION-1 byla randomizovaná, otevřená studie, která hodnotila 12 a 24 týdnů léčby ledipasvirem/sofosbuvirem v kombinaci s ribavirinem nebo bez něho u 865 dosud neléčených pacientů s CHC genotypu 1, včetně pacientů s cirhózou (randomizovaných v poměru 1:1:1:1). Při randomizaci byla použita stratifikace podle přítomnosti nebo nepřítomnosti cirhózy a genotypu HCV (1a oproti 1b).

Tabulka 10: Demografické údaje a výchozí charakteristiky ve studii ION-1

Rozložení pacientů

LDV/SOF

LDV/SOF

LDV/SOF

LDV/SOF+

CELKEM

 

12 týdnů

+ RBV

24 týdnů

RBV

 

 

(n = 214)

12 týdnů

(n = 217)

24 týdnů

(n = 865)

 

 

(n = 217)

 

(n = 217)

 

Věk (roky): medián (rozsah)

52 (18-75)

52 (18-78)

53 (22-80)

53 (24-77)

52 (18-80)

Mužské pohlaví

59 % (127)

59 % (128)

64 % (139)

55 % (119)

59 % (513)

Etnikum: Černoch/Afroameričan

11 % (24)

12 % (26)

15 % (32)

12 % (26)

12 % (108)

Běloch

87 % (187)

87 % (188)

82 % (177)

84 % (183)

85 % (735)

Genotyp 1a

68 % (145)

68 % (148)

67 % (146)

66 % (143)

67 % (582)

Genotyp IL28CC

26 % (55)

35 % (76)

24 % (52)

34 % (73)

30 % (256)

Metavir skóre stanovené FibroTestemb

 

 

 

 

F0-F1

27 % (57)

26 % (56)

29 % (62)

30 % (66)

28 % (241)

F2

26 % (56)

25 % (55)

22 % (47)

28 % (60)

25 % (218)

F3-F4

47 % (100)

48 % (104)

49 % (107)

42 % (91)

46 % (402)

Nelze interpretovat

< 1 % (1)

1 % (2)

< 1 % (1)

0 % (0)

< 1 % (4)

a.U dvou pacientů v ramenu 12týdenní léčby LDV/SOF, jednoho pacienta v ramenu 12týdenní léčby LDV/SOF+RBV, dvou pacientů v ramenu 24týdenní léčby LDV/SOF a dvou pacientů v ramenu 24týdenní léčby LDV/SOF+RBV nebyl potvrzen podtyp s genotypem 1.

b.Přítomné výsledky FibroTestu byly namapovány na Metavir skóre takto: 0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2;

0,59-1,00 = F3-F4

Tabulka 11: Míry odpovědí ve studii ION-1

 

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

 

12 týdnů

12 týdnů

24 týdnů

24 týdnů

 

(n = 214)

(n = 217)

(n = 217)

(n = 217)

SVR

99 % (210/213)

97 % (211/217)

98 % (213/217)

99 % (215/217)

Výsledek u pacientů bez SVR

 

 

 

 

Virologické selhání

0/213a

0/217

< 1 % (1/217)

0/216

během léčby

 

 

 

 

Relapsb

< 1 % (1/212)

0/217

< 1 % (1/215)

0/216

Jinéc

< 1 % (2/213)

3 % (6/217)

< 1 % (2/217)

< 1 % (2/217)

Míry SVR pro vybrané podskupiny

 

 

 

Genotyp

 

 

 

 

Genotyp 1a

98 % (142/145)

97 % (143/148)

99 % (144/146)

99 % (141/143)

Genotyp 1b

100 % (67/67)

99 % (67/68)

97 % (67/69)

100 % (72/72)

Cirhózad

 

 

 

 

Ne

99 % (176/177)

97 % (177/183)

98 % (181/184)

99 % (178/180)

Ano

94 % (32/34)

100 % (33/33)

97 % (32/33)

100 % (36/36)

a.Jeden pacient byl vyloučen z ramena 12týdenní léčby LDV/SOF a jeden pacient byl vyloučen z ramena 24týdenní léčby LDV/SOF+RBV, protože oba tito pacienti byli infikováni genotypem 4 CHC.

b.Jmenovatel hodnoty pro relaps je počet pacientů s hladinou HCV RNA < LLOQ při posledním vyhodnocení v průběhu léčby.

c.Položka „Jiné“ zahrnuje pacienty, kteří nedosáhli SVR a nesplňovali kritéria pro virologické selhání (např. nebylo možné je sledovat).

d.Pacienti s chybějícími informacemi o stavu cirhózy byli z této analýzy podskupin vyloučeni.

Dříve léčení dospělí pacienti s cirhózou nebo bez cirhózy – ION-2 (studie 0109) Genotyp 1

ION-2 byla randomizovaná, otevřená studie, která hodnotila 12 a 24 týdnů léčby ledipasvirem/sofosbuvirem v kombinaci s ribavirinem nebo bez něho (randomizovaných v poměru 1:1:1:1) u pacientů s cirhózou nebo bez cirhózy infikovaných HCV genotypem 1, u nichž byla

neúspěšná předchozí léčba režimem založeným na interferonu, včetně režimů zahrnujících inhibitor HCV proteázy. Při randomizaci byla použita stratifikace podle přítomnosti nebo nepřítomnosti cirhózy, genotypu HCV (1a oproti 1b) a odpovědi na předchozí terapii HCV (relaps/exacerbace oproti nepřítomnosti odpovědi).

Tabulka 12: Demografické údaje a výchozí charakteristiky ve studii ION-2

Rozložení pacientů

LDV/SOF

LDV/SOF+

LDV/SOF

LDV/SOF+

CELKEM

 

12 týdnů

RBV

24 týdnů

RBV

 

 

(n = 109)

12 týdnů

(n = 109)

24 týdnů

(n = 440)

 

 

(n = 111)

 

(n = 111)

 

Věk (roky): medián (rozsah)

56 (24-67)

57 (27-75)

56 (25-68)

55 (28-70)

56 (24-75)

Mužské pohlaví

68 % (74)

64 % (71)

68 % (74)

61 % (68)

65 % (287)

Etnikum: Černoch/Afroameričan

22 % (24)

14 % (16)

16 % (17)

18 % (20)

18 % (77)

Běloch

77 % (84)

85 % (94)

83 % (91)

80 % (89)

81 % (358)

Genotyp 1a

79 % (86)

79 % (88)

78 % (85)

79 % (88)

79 % (347)

Předchozí léčba HCV

 

 

 

 

 

PEG-IFN+RBV

39 % (43)

42 % (47)

53 % (58)

53 % (59)

47 % (207)a

Inhibitor proteáz HCV +

61 % (66)

58 % (64)

46 % (50)

46 % (51)

53 % (231)a

PEG-IFN+RBV

 

 

 

 

 

Genotyp IL28CC

9 % (10)

10 % (11)

14 % (16)

16 % (18)

13 % (55)

Metavir skóre stanovené FibroTestemb

 

 

 

 

F0-F1

14 % (15)

10 % (11)

12 % (13)

16 % (18)

13 % (57)

F2

28 % (31)

26 % (29)

28 % (31)

30 % (33)

28 % (124)

F3-F4

58 % (63)

64 % (71)

58 % (63)

54 % (60)

58 % (257)

Nelze interpretovat

0 % (0)

0 % (0)

2 % (2)

0 % (0)

< 1 % (2)

a.U jednoho pacienta v ramenu 24týdenní léčby LDV/SOF a jednoho pacienta v ramenu 24týdenní léčby LDV/SOF+RBV došlo dříve k selhání léčby v režimu založeném na nepegylovaném interferonu.

b.Přítomné výsledky FibroTestu byly namapovány na Metavir skóre takto: 0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2;

0,59-1,00 = F3-F4.

Tabulka 13: Míry odpovědí ve studii ION-2

 

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

 

12 týdnů

12 týdnů

24 týdnů

24 týdnů

 

(n = 109)

(n = 111)

(n = 109)

(n = 111)

SVR

94 % (102/109)

96 % (107/111)

99 % (108/109)

99 % (110/111)

Výsledek u pacientů bez SVR

 

 

 

 

Virologické selhání

0/109

0/111

0/109

< 1 % (1/111)

během léčby

 

 

 

 

Relapsa

6 % (7/108)

4 % (4/111)

0/109

0/110

Jinéb

0/109

0/111

< 1 % (1/109)

0/111

Míry SVR pro vybrané podskupiny

 

 

 

Genotyp

 

 

 

 

Genotyp 1a

95 % (82/86)

95 % (84/88)

99 % (84/85)

99 % (87/88)

Genotyp 1b

87 % (20/23)

100 % (23/23)

100 % (24/24)

100 % (23/23)

Cirhóza

 

 

 

 

Ne

95 % (83/87)

100 % (88/88)c

99 % (85/86)c

99 % (88/89)

Anod

86 % (19/22)

82 % (18/22)

100 % (22/22)

100 % (22/22)

Předchozí léčba HCV

 

 

 

 

PEG-IFN+RBV

93 % (40/43)

96 % (45/47)

100 % (58/58)

98 % (58/59)

Inhibitor proteáz HCV +

94 % (62/66)

97 % (62/64)

98 % (49/50)

100 % (51/51)

PEG-IFN+RBV

 

 

 

 

a.Jmenovatel hodnoty pro relaps je počet pacientů s hladinou HCV RNA < LLOQ při posledním vyhodnocení v průběhu léčby.

b.Položka „Jiné“ zahrnuje pacienty, kteří nedosáhli SVR a nesplňovali kritéria pro virologické selhání (např. nebylo možné je sledovat).

c.Pacienti s chybějícími informacemi o stavu cirhózy byli z této analýzy podskupin vyloučeni.

d.Metavir skóre = 4 nebo Ishak skóre ≥ 5 podle biopsie jater nebo FibroTest skóre > 0,75 a (APRI) > 2.

Tabulka 14 uvádí míry relapsů při 12týdenních režimech (s ribavirinem nebo bez něho) pro vybrané podskupiny (viz také předchozí bod „Účinky přítomnosti variant HCV spojených s rezistencí ve výchozím stavu na výsledek léčby“). U pacientů bez cirhózy docházelo k relapsům pouze

v přítomnosti výchozího stavu NS5A RAVs a během léčby ledipasvirem/sofosbuvirem bez ribavirinu. U pacientů s cirhózou docházelo k relapsům v obou režimech a jak při nepřítomnosti, tak při přítomnosti výchozího stavu NS5A RAVs.

Tabulka 14: Míry relapsů pro vybrané podskupiny ve studii ION-2

 

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

 

12 týdnů

12 týdnů

24 týdnů

24 týdnů

 

(n = 109)

(n = 111)

(n = 109)

(n = 111)

Počet pacientů s odpovědí na

konci léčby

 

 

 

 

Cirhóza

 

 

 

 

Ne

5 % (4/86)a

0 % (0/88)b

0 % (0/86)b

0 % (0/88)

Ano

14 % (3/22)

18 % (4/22)

0 % (0/22)

0 % (0/22)

Přítomnost výchozích substitucí v sekvenci NS5A spojených s rezistencí

 

 

Ne

3 % (3/91) d

2 % (2/94)

0 % (0/96)

0 % (0/95)f

Ano

24 % (4/17)e

12 % (2/17)

0 % (0/13)

0 % (0/14)

a.Všichni tito 4 pacienti bez cirhózy s relapsem měli výchozí polymorfismus NS5A spojený s rezistencí.

b.Pacienti s chybějícími informacemi o stavu cirhózy byli z této analýzy podskupin vyloučeni.

c.Analýza (hlubokým sekvenováním) zahrnovala polymorfismus NS5A spojený s rezistencí, který vedl k > 2,5násobné

změně EC50 (K24G/N/R, M28A/G/T, Q30E/G/H/L/K/R/T, L31I/F/M/V, P32L, S38F, H58D, A92K/T a Y93C/F/H/N/S u infekce HCV genotypu 1a a L31I/F/M/V, P32L, P58D, A92K, a Y93C/H/N/S u genotypu 1b).

d.3/3 z těchto pacientů mělo cirhózu.

e.0/4 z těchto pacientů mělo cirhózu.

f.U jednoho pacienta, který na konci léčby dosáhl virové zátěže < LLOQ, chyběly výchozí údaje o NS5A a byl z analýzy vyloučen.

Dříve léčení dospělí pacienti s cirhózou – SIRIUS – Genotyp 1

Studie SIRIUS zahrnovala pacienty s kompenzovanou cirhózou, u kterých nejprve selhala léčba pegylovaným interferonem (PEG-IFN) + ribavirinem, a pak selhal i režim zahrnující pegylovaný interferon + ribavirin + inhibitor proteázy NS3/4A. Cirhóza byla definována pomocí biopsie, vyšetřením Fibroscan (> 12.5 kPa) nebo FibroTest > 0,75 a indexem poměru AST:krevní destičky (APRI) > 2.

Studie (dvojitě zaslepená a placebem kontrolovaná) hodnotila 24 týdenní léčbu ledipasvirem/sofosbuvirem (s placebem ribavirinu) oproti 12 týdenní kombinované léčbě ledipasvirem/sofosbuvirem s ribavirinem. Pacienti v druhém léčebném rameni dostávali během prvních 12 týdnů placebo (pro ledipasvir/sofosbuvir a ribavirin) a pak následovala 12 týdenní aktivní zaslepená léčba. Pacienti byli stratifikováni podle genotypu HCV (1a oproti 1b) a odpovědi na předchozí léčbu(zda bylo dosaženo HCV RNA < LLOQ).

Demografické údaje a výchozí charakteristiky byly vyváženy napříč oběma léčebnými skupinami. Medián věku byl 56 let (rozmezí: 23 až 77); 74 % pacientů byli muži; 97 % byli běloši; 63 % měli HCV infekci genotypu 1a; 94 % měli alely non-CC IL28B (CT nebo TT).

Ze 155 zařazených pacientů 1 pacient ukončil léčbu ve fázi podávání placeba. Ze zbývajících

154 pacientů dosáhlo celkem 149 pacientů SVR12 napříč oběma léčebnými skupinami; 96 % (74/77) pacientů ve skupině 12týdenní kombinované léčby; ledipasvirem/sofosbuvirem s ribavirinem a 97 % (75/77) pacientů ve skupině 24 týdenní léčby ledipasvirem/sofosbuvirem. U všech 5 pacientů, kteří nedosáhli SVR12, došlo po ukončení léčby k relapsu onemocnění (viz výše bod „Rezistence“ – „V klinických studiích“).

Dříve léčení dospělí pacienti, u kterých selhala léčba sofosbuvirem + ribavirinem ± PEG-IFN

Účinnost ledipasviru/sofosbuviru u pacientů, u kterých selhala předchozí kombinovaná léčba sofosbuvirem + ribavirinem ± PEG-IFN je podpořena dvěma klinickými studiemi. Ve studii 1118 bylo 44 pacientů s infekcí genotypu 1, včetně 12 pacientů s cirhózou, u kterých selhala předchozí léčba

sofosbuvirem + ribavirinem + PEG-IFN nebo sofosbuvirem + ribavirinem, léčeno pomocí kombinace ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin po dobu 12 týdnů; SVR byla 100 % (44/44). Do studie ION-4 bylo zařazeno 13 pacientů se současnou infekcí HCV/HIV-1 s genotypem 1, včetně 1 pacienta s cirhózou, u kterých selhal režim zahrnující sofosbuvir + ribavirin; SVR byla 100 % (13/13) po 12 týdnech léčby ledipasvirem/sofosbuvirem.

Dospělí pacieti současně infikovaní HCV/HIV – ION-4

ION-4 byla otevřená klinická studie, která hodnotila bezpečnost a účinnost 12týdenní léčby ledipasvirem/sofosbuvirem bez ribavirinu u dosud neléčených a již dříve léčených pacientů s HCV a CHC genotypu 1 nebo 4 současně infikovaných HIV-1. U dříve léčených pacientů selhala předchozí kombinovaná léčba zahrnující PEG-IFN + ribavirin ± inhibitor HCV proteázy nebo

sofosbuvir + ribavirin ± PEG-IFN. Pacienti byli na stabilní dávce antiretrovirové léčby HIV-1, která zahrnovala emtricitabin/tenofovir-disoproxil-fumarát podávané s efavirenzem, rilpivirinem nebo raltegravirem.

Medián věku byl 52 let (rozmezí: 26 až 72); 82 % pacientů byli muži; 61 % byli běloši; 34 % byli černoši; 75 % mělo HCV infekci genotypu 1a; 2 % mělo infekci genotypu 4; 76 % mělo non-CC IL28B alely (CT nebo TT); a 20 % mělo kompenzovanou cirhózu. Padesát pět procent (55 %) pacientů bylo dříve léčeno.

Tabulka 15: Míry odpovědi ve studii ION-4.

 

LDV/SOF

 

12 týdnů

 

(n = 335)

SVR

96 % (321/335)a

Výsledek u pacientů bez SVR

 

Virologické selhání během léčby

< 1 % (2/335)

Relapsb

3 % (10/333)

Jinýc

< 1 % (2/335)

Míry SVR pro vybrané podskupiny

 

Pacienti s cirhózou

94 % (63/67)

Dříve léčení pacietni s cirhózou

98 % (46/47)

a.Do studie bylo zařazeno 8 pacientů s infekcí HCV genotypu 4 a 8/8 dosáhlo SVR12.

b.Jmenovatel hodnoty pro relaps je počet pacientů s hladinou HCV RNA < LLOQ při posledním vyhodnocení v průběhu léčby.

c.Položka „Jiný“ zahrnuje pacienty, kteří nedosáhli SVR a nesplňovali kritéria pro virologické selhání (např. nebylo možné je sledovat).

Dospělí pacienti současně infikovaní HCV/HIV – studie ERADICATE

ERADICATE byla otevřená studie, hodnotící 12 týdnů léčby ledipasvirem/sofosbuvirem u 50 pacientů s CHC genotypu 1, současně infikovaných HIV. Všichni pacienti dosud nebyli léčeni terapií proti HCV a byli bez cirhózy, 26 % (13/50) pacientů dosud nebylo léčeno antiretrovirovou léčbou proti HIV a 74 % (37/50) pacientů užívalo souběžnou antiretrovirovou léčbu proti HIV. V době předběžné analýzy mělo 40 pacientů 12 týdnů po léčbě a SVR12 byla 98 % (39/40).

Pacienti čekající na transplantaci jater a po transplantaci jater – studie SOLAR-1 a SOLAR-2

SOLAR-1 a SOLAR-2 byly dvě otevřené klinické studie, které hodnotily 12týdenní a 24týdenní léčbu ledipasvirem/sofosbuvirem v kombinaci s ribavirinem u pacientů infikovaných HCV genotypu 1 a 4, kteří podstoupili transplantaci jater a/nebo mají dekompenzované jaterní onemocnění. Design těchto dvou studií byl totožný. Pacienti byli zařazeni do jedné ze sedmi skupin podle stavu transplantace jater a závažnosti poškození jater (viz tabulka 16). Pacienti mající skóre CPT >12 byli vyřazeni.

V rámci každé skupiny byli pacienti randomizováni v poměru 1:1 pro užívání kombinace ledipasviru/sofosbuviru + ribavirinu po dobu 12 nebo 24 týdnů.

Demografické údaje a výchozí charakteristiky byly vyváženy napříč léčebnými skupinami. Medián věku u 670 léčených pacientů byl 59 let (rozmezí: 21 až 81 let); 77 % pacientů byli muži; 91 % byli běloši; průměrný index tělesné hmotnosti byl 28 kg/m2 (rozmezí: 18 až 49 kg/m2); 94 % mělo infekci HCV genotypu 1 a 6 % mělo infekci HCV genotypu 4; u 78 % pacientů byla neúspěšná předchozí léčba HCV. U pacientů s dekompenzovanou cirhózou (před nebo po transplantaci) bylo při

screeningu 64 % zařazeno do třídy CPT B a 36 % do třídy CPT C, přičemž 24 % mělo výchozí hodnotu skóre MELD vyšší než 15 (Model for End Stage Liver Disease, MELD).

Tabulka 16: Kombinované míry odpovědí (SVR12) ve studiích SOLAR-1 a SOLAR-2

 

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF+RBV

 

12 týdnů

24 týdnů

 

(n = 307)a,b

(n = 307)a,b

 

SVR

SVR

Před transplantací

 

 

CPT B

87 % (45/52)

92 % (46/50)

CPT C

88 % (35/40)

83 % (38/46)

Po transplantaci

 

 

Metavir skóre F0-F3

95 % (94/99)

99 % (99/100)

CPT Ac

98 % (55/56)

96 % (51/53)

CPT Bc

89 % (41/46)

96 % (43/45)

CPT Cc

57 % (4/7)

78 % (7/9)

FCH

100 % (7/7)

100 % (4/4)

a.Dvanáct pacientů, kteří podstoupili transplantaci před týdnem 12 po léčbě a měli HCV RNA<LLOQ při posledním měření před transplantací, bylo vyřazeno.

b.Dva pacienti, kteří neměli dekompenzovanou cirhózu a také nepodstoupili transplantaci jater, byli vyřazeni, neboť nesplňovali kritéria pro zařazení do žádné z léčebných skupin.

c.CPT = Child-Pugh-Turcotte. FCH = Fibrotizující cholestatická hepatitida. CPT A = CPT skóre 5-6 (kompenzovaná), CPT B = CPT skóre 7-9 (dekompenzovaná), CPT C = CPT skóre 10-12 (dekompenzovaná).

Do studií SOLAR-1 a SOLAR-2 bylo zařazeno čtyřicet pacientů s CHC genotypu 4, přičemž SVR 12 dosáhlo 92 % (11/12) a 100 % (10/10) pacientů po transplantaci bez dekompenzované cirhózy a

60 % (6/10) a 75 % (6/8) pacientů s dekompenzovanou cirhózou (před a po transplantaci jater) léčených po dobu 12, resp. 24 týdnů. Ze 7 pacientů, kteří nedosáhli SVR12, došlo u 3 k relapsu, všichni měli dekompenzovanou cirhózu a byli léčeni ledipasvirem/sofosbuvirem + ribavirinem po dobu 12 týdnů.

Změny skóre MELD a CPT mezi výchozím stavem a týdnem 12 po léčbě byly analyzovány u všech pacientů s dekompenzovanou cirhózou (před nebo po transplantaci), kteří dosáhli SVR12 a pro které byly k dispozici údaje (n = 123); cílem bylo vyhodnotit vliv SVR12 na funkci jater.

Změna skóre MELD: Z pacientů, kteří dosáhli SVR12 po 12 týdnech léčby ledipasvirem/sofosbuvirem + ribavirinem, u 57 % (70/123) došlo ke zlepšení a u 19 % (23/123) nedošlo k žádné změně skóre MELD od výchozího stavu do týdne 12 po léčbě; ze 32 pacientů, jejichž skóre MELD bylo ≥ 15 ve výchozím stavu mělo ve 12. týdnu po léčbě 59 % (19/32) skóre MELD

< 15. Pozorované zlepšení MELD skóre bylo ve vysoké míře výsledkem zlepšených hodnot celkového bilirubinu.

Změna třídy a skóre CPT: Z pacientů, kteří dosáhli SVR12 po 12 týdnech léčby ledipasvirem/sofosbuvirem s ribavirinem, došlo u 60 % (74/123) ke zlepšení a u 34 % (42/123) nedošlo k žádné změně skóre CPT od výchozího stavu do 12. týdne po léčbě; ze 32 pacientů, jejichž skóre cirhózy bylo CPT C ve výchozím stavu, mělo 53 % (17/32) ve 12. týdnu po léčbě skóre CPT B; z 88 pacientů, kteří měli skóre cirhózy CPT B ve výchozím stavu, mělo 25 % (22/88) ve 12. týdnu po léčbě skóre cirhózy CPT A. Pozorované zlepšení skóre CPT bylo dáno ve vysoké míře zlepšením celkového bilirubinu a albuminu.

Klinická účinnost a bezpečnost u genotypu 2, 3, 4, 5 a 6 (viz také bod 4.4)

Ledipasvir/sofosbuvir byl hodnocen v léčbě infekce jiným genotypem než 1 v malých studiích fáze 2, jak je shrnuto níže.

Do klinických studií byli zařazeni pacienti s cirhózou nebo bez cirhózy, kteří dosud nebyli léčeni nebo u nichž selhala předchozí léčba PEG-IFN + ribavirin +/- inhibitor HCV proteázy.

U infekce genotypem 2, 4, 5 a 6 zahrnovala léčba podávání ledipasvir/sofosbuvir bez ribavirinu po dobu 12 týdnů (tabulka 17). U infekce genotypem 3 byl ledispasvir/sofosbuvir podáván s ribavirinem nebo bez něho také pod dobu 12 týdnů (tabulka 18).

Tabulka 17: Míry odpovědí (SVR12) u ledipasviru/sofosbuviru po dobu 12 týdnů u pacientů s infekcí HCV genotypu 2, 4, 5 a 6

Studie

GT

n

TEa

SVR12

Relapsb

 

 

 

 

Celkem

Cirhóza

 

Studie 1468 (LEPTON)

19 % (5/26)

96 % (25/26)

100 % (2/2)

0 % (0/25)

Studie 1119

50 % (22/44)

93 % (41/44)

100 % (10/10)

7 % (3/44)

Studie 1119

49 % (20/41)

93 % (38/41)

89 % (8/9)

5 % (2/40)

Studie 0122 (ELECTRON-2)

0 % (0/25)

96 % (24/25)

100 % (2/2)

4 % (1/25)

a.TE: Počet dříve léčených pacientů.

b.Jmenovatel hodnoty pro relaps je počet pacientů s hladinou HCV RNA < LLOQ při posledním vyhodnocení v průběhu léčby.

Tabulka 18: Míry odpovědí (SVR12) u pacientů s infekcí genotypu 3 (ELECTRON-2)

 

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

 

12 týdnů

12 týdnů

 

 

 

 

 

 

SVR

Relapsa

SVR

Relapsa

Dosud neléčení

100 % (26/26)

0 % (0/26)

64 % (16/25)

33 % (8/24)

Pacienti bez cirhózy

100 % (20/20)

0 % (0/21)

71 % (15/21)

25 % (5/20)

Pacienti s cirhózou

100 % (6/6)

0 % (0/5)

25 % (1/4)

75 % (3/4)

Dříve léčení

82 % (41/50)

16 % (8/49)

NS

NS

Pacienti bez cirhózy

89 % (25/28)

7 % (2/27)

NS

NS

Pacienti s cirhózou

73 % (16/22)

27 % (6/22)

NS

NS

NS: nebylo studováno.

a. Jmenovatel hodnoty pro relaps je počet pacientů s hladinou HCV RNA < LLOQ při posledním vyhodnocení v průběhu léčby.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií

s ledipasvirem/sofosbuvirem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě chronické hepatitidy C (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po perorálním podání ledipasviru/sofosbuviru pacientům infikovaným HCV byl pozorován medián maximálních plazmatických koncentrací ledipasviru za 4,0 hodiny po dávce. Sofosbuvir se rychle absorboval a medián maximálních plazmatických koncentrací byl pozorován přibližně za 1 hodinu po dávce. Medián maximálních plazmatických koncentrací GS-331007 byl pozorován za 4 hodiny po dávce.

Na základě populační farmakokinetické analýzy u pacientů infikovaných HCV byl geometrický průměr hodnot AUC0-24 v ustáleném stavu pro ledipasvir (n = 2 113) 7 290 ng•h/ml, pro sofosbuvir

(n = 1 542) 1 320 ng•h/ml a pro GS-331007 (n = 2 113) 12 000 ng•h/ml. Cmax v ustáleném stavu pro ledipasvir byla 323 ng/ml, pro sofosbuvir 618 ng/ml a pro GS-331007 707 ng/ml. AUC0-24 a Cmax pro sofosbuvir a GS-331007 u dospělých zdravých jedinců a u pacientů infikovaných HCV byly podobné.

U pacientů infikovaných HCV byly v porovnání se zdravými jedinci (n = 191) AUC0-24 a Cmax ledipasviru o 24 % nižší a o 32 % nižší, v uvedeném pořadí. Hodnota AUC ledipasviru je přímo úměrná dávce v rozsahu dávek od 3 do 100 mg. Hodnoty AUC sofosbuviru a GS-331007 jsou v rozmezí dávek 200 mg až 400 mg téměř přímo úměrné dávce.

Vliv jídla

Oproti podání nalačno došlo při podání jedné dávky ledipasviru/sofosbuviru s jídlem se středním obsahem tuku nebo s vysokým obsahem tuku ke zvýšení AUC0-inf sofosbuviru přibližně na 2násobek, nedošlo však k významnému ovlivnění Cmax sofosbuviru. Expozice GS-331007 a ledipasviru nebyly přítomností jídla žádného typu ovlivněny. Přípravek Harvoni lze podávat bez ohledu na jídlo.

Distribuce

Ledipasvir je z > 99,8 % navázán na proteiny lidské plazmy. Po jedné dávce 90 mg [14C]-ledipasviru, podané zdravým jedincům, byl poměr [14C]- radioaktivity v krvi k plazmě v rozmezí 0,51 až 0,66.

Sofosbuvir je přibližně ze 61-65 % navázán na proteiny lidské plazmy a v rozsahu 1 μg/ml až

20 μg/ml vazba nezávisí na koncentraci léku. Vazba metabolitu GS-331007 na proteiny byla v lidské plazmě minimální. Po jedné dávce 400 mg [14C]-sofosbuviru, podané zdravým jedincům, byl poměr [14C]- radioaktivity v krvi k plazmě přibližně 0,7.

Biotransformace

In vitro nebyl pozorován žádný zjistitelný metabolismus ledipasviru zprostředkovaný lidskými enzymy CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 a CYP3A4. Byly pozorovány známky pomalého oxidačního metabolismu s neznámým mechanismem. Po jedné dávce 90 mg [14C]-ledipasviru za systémovou expozici odpovídala prakticky výlučně výchozí látka (> 98 %). Nezměněný ledipasvir je také hlavní složkou přítomnou ve stolici.

Sofosbuvir je rozsáhle metabolizován v játrech na farmakologicky aktivní trifosfátový nukleosidový analog GS-461203. Aktivní metabolit nebyl pozorován. Metabolická aktivační dráha zahrnuje sekvenční hydrolýzu karboxylesterové skupiny katalyzovanou lidským katepsinem A nebo karboxylesterázou 1 a štěpení fosforamidátu proteinem HINT1 (Histidine Triad Nucleotide-binding protein 1), po nichž následuje fosforylace dráhou pyrimidinové nukleotidové biosyntézy. Defosforylace vede ke tvorbě nukleosidového metabolitu GS-331007, který nemůže být účinně refosforylován a nemá anti-HCV aktivitu in vitro. V ledipasviru/sofosbuviru odpovídá GS-331007 přibližně za 85 % celkové systémové expozice.

Eliminace

Po jedné perorální dávce 90 mg [14C]-ledipasviru byla průměrná celková eliminace radioaktivity [14C] stolicí a močí 87 %, přičemž většina radioaktivní dávky se vyloučila stolicí (86 %). Nezměněný ledipasvir vyloučený stolicí představoval v průměru 70 % podané dávky a oxidační metabolit M19 představoval 2,2 % dávky. Tyto údaje naznačují, že biliární exkrece nezměněného ledipasviru je hlavní cestou eliminace, přičemž vedlejší cestu (přibližně 1 %) představuje renální exkrece. Medián konečného poločasu ledipasviru po podání ledipasviru/sofosbuviru zdravým dobrovolníkům nalačno byl 47 hodin.

Po jedné perorální dávce 400 mg [14C]-sofosbuviru byla průměrná celková eliminace dávky vyšší než 92 %, z čehož se 80 % vyloučilo močí, 14 % stolicí a 2,5 % vydechovaným vzduchem. Větší část dávky sofosbuviru, která se vyloučila močí, byla tvořena GS-331007 (78 %), a 3,5 % představoval sofosbuvir. Tyto údaje naznačují, že renální clearance je hlavní cestou eliminace GS-331007, přičemž velká část je eliminována aktivně. Medián konečného poločasu po podání ledipasviru/sofosbuviru byl 0,5 hodiny pro sofosbuvir a 27 hodin pro GS-331007.

Ani ledipasvir ani sofosbuvir nejsou substráty transportérů podílejících se na absorpci játry, transportéru organických kationtů (organic cation transporter, OCT)1 ani polypeptidu transportujícího organické anionty (organic anion-transporting polypeptide, OATP) 1B1 nebo OATP1B3. GS-331007 není substrátem transportérů podílejících se na absorpci ledvinami, včetně transportéru organických aniontů (organic anion transporter, OAT) 1 nebo OAT3 nebo OCT2.

Možnost ovlivnění jiných léčivých přípravků ledipasvirem/sofosbuvirem in vitro

V koncentracích dosahovaných za klinických podmínek není ledipasvir inhibitorem jaterních transportérů, včetně OATP 1B1 nebo 1B3, BSEP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, transportéru zajišťujícího extruzi mnohočetných léků a toxických sloučenin (multidrug and toxic compound extrusion, MATE) 1, proteinu mnohočetné lékové rezistence (multidrug resistance protein, MRP) 2 nebo MRP4. Sofosbuvir a GS-331007 nejsou inhibitory lékových transportérů P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 a GS-331007 není inhibitorem OAT1, OCT2 a MATE1.

Sofosbuvir a GS-331007 nejsou inhibitory nebo induktory enzymů CYP nebo uridin difosfát glukuronosyltransferázy (UGT) 1A1.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů

Etnikum a pohlaví

U ledipasviru, sofosbuviru nebo GS-331007 nebyly identifikovány žádné klinicky významné farmakokinetické rozdíly v souvislosti s etnikem. U sofosbuviru nebo GS-331007 nebyly identifikovány žádné klinicky významné farmakokinetické rozdíly v souvislosti s pohlavím. AUC a Cmax ledipasviru byly o 77 % a 58 % (v uvedeném pořadí) vyšší u žen než u mužů; vztah mezi pohlavím a expozicí ledipasviru však nebyl považován za klinicky významný.

Starší pacienti

Populační farmakokinetická analýza u pacientů infikovaných HCV prokázala, že v analyzovaném věkovém rozmezí (18 až 80 let) neměl věk klinicky významný vliv na expozici ledipasviru, sofosbuviru nebo GS-331007. Klinické studie ledipasviru/sofosbuviru zahrnovaly 235 pacientů (8,6 % z celkového počtu pacientů) ve věku 65 a více let.

Porucha funkce ledvin

Farmakokinetické vlastnosti ledipasviru byly studovány po podání jedné dávky 90 mg ledipasviru pacientům HCV negativním s těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR < 30 ml/min podle Cockcroftovy-Gaultovy rovnice, medián [rozsah] CrCl 22 [17-29] ml/min). Nebyly pozorovány klinicky významné rozdíly mezi farmakokinetikou ledipasviru u zdravých jedinců a u pacientů

s těžkou poruchou funkce ledvin.

Farmakokinetické vlastnosti sofosbuviru byly studovány po podání jedné dávky 400 mg sofosbuviru pacientům HCV negativním s lehkou (eGFR ≥ 50 a < 80 ml/min/1,73 m2), středně těžkou (eGFR ≥ 30 a < 50 ml/min/1,73 m2) a těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) a pacientům s ESRD vyžadujícím hemodialýzu. Oproti pacientům s normální funkcí ledvin (eGFR

> 80 ml/min/1,73 m2) byla hodnota AUC0-inf pro sofosbuvir vyšší o 61 % při lehké, o 107 % při středně těžké a o 171 % při těžké poruše funkce ledvin, zatímco hodnota AUC0-inf pro GS-331007 byla

v uvedených případech vyšší o 55 %, 88 % a 451 %. Oproti pacientům s normální funkcí ledvin byla u pacientů s ESRD hodnota AUC0-inf pro sofosbuvir vyšší o 28 %, pokud byl sofosbuvir podán

1 hodinu před hemodialýzou a vyšší o 60 %, jestliže byl sofosbuvir podán 1 hodinu po hemodialýze. Hodnota AUC0-inf pro GS-331007 u pacientů s ESRD, kterým byl podán sofosbuvir 1 hodinu před hemodialýzou nebo 1 hodinu po hemodialýze, byla nejméně 10násobně, respektive 20násobně vyšší. Metabolit GS-331007 lze účinně odstranit hemodialýzou při extrakčním koeficientu přibližně 53 %. Po podání jedné dávky 400 mg sofosbuviru čtyřhodinová hemodialýza odstranila 18 % podané dávky sofosbuviru. Bezpečnost a účinnost sofosbuviru nebyla dosud hodnocena u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin ani u pacientů s ESRD.

Porucha funkce jater

Farmakokinetické vlastnosti ledipasviru byly studovány po podání jedné dávky 90 mg ledipasviru pacientům HCV negativním s těžkou poruchou funkce jater (stupeň C podle CPT). Plazmatická expozice ledipasviru (AUCinf) u pacientů s těžkou poruchou funkce jater a u kontrolních pacientů s normální funkcí jater byla podobná. Populační farmakokinetická analýza u pacientů infikovaných HCV naznačuje, že cirhóza (včetně dekompenzované cirhózy) neměla klinicky významný vliv na expozici ledipasviru.

Farmakokinetické vlastnosti sofosbuviru byly studovány po 7denním podávání 400 mg sofosbuviru pacientům infikovaným HCV se středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater (stupeň B a C podle CPT). Oproti pacientům s normální funkcí jater byla hodnota AUC0-24 pro sofosbuvir vyšší o 126 % při lehké a o 143 % a při středně těžké a těžké poruše funkce jater, zatímco hodnota AUC0-24 pro GS-331007 byla v uvedených případech vyšší o 18 % a 9 %. Populační farmakokinetická analýza u pacientů infikovaných HCV naznačuje, že cirhóza (včetně dekompenzované cirhózy) neměla klinicky významný vliv na expozici sofosbuviru a GS-331007.

Tělesná hmotnost

Podle populační farmakokinetické analýzy tělesná hmotnost neměla významný vliv na expozici sofosbuviru. Expozice ledipasviru se snižuje s rostoucí tělesnou hmotností, ale tento vliv není považován za klinicky významný.

Pediatrická populace

Farmakokinetika ledipasviru, sofosbuviru a GS-331007 u pediatrických pacientů nebyla stanovena (viz bod 4.2).

5.3Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ledipasvir

Ve studiích s ledipasvirem na potkanech a psech nebyly identifikovány žádné cílové orgány toxicity při expozicích s AUC přibližně 7krát převyšujících expozici u člověka při doporučené klinické dávce.

Ledipasvir nebyl in vitro ani in vivo genotoxický v skupině testů, zahrnující testy bakteriální mutagenicity, chromozomálních aberací na lymfocytech z lidské periferní krve a in vivo testy na potkaních mikrojádrech.

V 6-ti měsíční studii provedené na rasH2 transgenních myších při expozici až 26krát vyšší než je expozice u člověka nebyl ledipasvir karcinogenní. Studie karcinogenity u potkanů dosud probíhá.

Ledipasvir neměl žádné nežádoucí účinky na reprodukci a fertilitu. U samic potkanů byl mírně snížen průměrný počet žlutých tělísek (corpora lutea) a míst implantace embrya při expozicích mateřských zvířat přibližně 6krát převyšujících expozici u člověka při doporučené klinické dávce. Při hladině, na které nejsou pozorovány žádné účinky, byla expozice ledipasviru vyjádřená pomocí AUC u samců přibližně 7krát vyšší a u samic přibližně 3krát vyšší než expozice u člověka při doporučené klinické dávce.

Ve studiích vývojové toxicity s ledipasvirem u potkanů a králíků nebyly pozorovány žádné teratogenní účinky.

V prenatálních a postnatálních studiích na potkanech byla u vyvíjejících se mláďat potkanů při dávce toxické pro matku pozorována snížená průměrná tělesná hmotnost a snížené přibývání na váze při expozici in utero (prostřednictvím dávek podávaných matkám) a během kojení (prostřednictvím mateřského mléka), a to při expozici matek 4krát vyšší než je expozice u člověka při doporučené klinické dávce. Nebyl pozorován žádný vliv na přežití, fyzický a behaviorální vývoj a reprodukční výkonnost potomků při expozicích matek podobných expozicím u člověka při doporučené klinické dávce.

Při podávání kojícím potkanům byl ledipasvir zjištěn v plazmě kojených mláďat, pravděpodobně v důsledku vylučování ledipasviru do mateřského mléka.

Sofosbuvir

Ve studiích toxicity po opakovaném podávání u potkanů a psů vyvolaly vysoké dávky diastereomerické směsi v poměru 1:1 nežádoucí jaterní (u psů) a srdeční (u potkanů) účinky

a gastrointestinální reakce (u psů). Expozice sofosbuviru ve studiích na hlodavcích nemohla být zjištěna pravděpodobně v důsledku vysoké aktivity esterázy, expozice hlavního metabolitu GS-331007 při dávce vyvolávající nežádoucí účinky však byla 16 násobně (u potkanů) a 71 násobně (u psů) vyšší než klinická expozice při dávce 400 mg sofosbuviru. Ve studiích chronické toxicity nebyly pozorovány žádné nálezy na játrech nebo srdci při expozicích 5 násobně (u potkanů) a 16 násobně

(u psů) vyšších než je klinická expozice. Ve 2letých studiích karcinogenity nebyly při expozicích 17násobně (myš) a 9násobně (potkan) vyšších než je klinická expozice pozorovány žádné nálezy na játrech nebo srdci.

Sofosbuvir nebyl in vitro ani in vivo genotoxický v skupině testů, zahrnující testy bakteriální mutagenicity, chromozomálních aberací na lymfocytech z lidské periferní krve a in vivo testy na myších mikrojádrech.

Studie karcinogenity u myší a potkanů nenaznačují žádný karcinogenní potenciál sofosbuviru podávaného v dávkách do 600 mg/kg/den u myší a 750 mg/kg/den u potkanů. Expozice GS-331007 v těchto studiích byla až 17 násobně (u myší) a 9 násobně (u potkanů) vyšší než klinická expozice při dávce 400 mg sofosbuviru.

Sofosbuvir neměl při hodnocení u potkanů žádný vliv na životaschopnost embryí a plodů ani na fertilitu a ve studiích vývojové toxicity u potkanů a králíků neměl teratogenní účinky. Nebyly hlášeny nežádoucí účinky na chování, reprodukci ani na vývoj potomstva u potkanů. Ve studiích u králíků byly expozice sofosbuviru 6 násobně vyšší než očekávaná klinická expozice. Ve studiích u potkanů nemohla být expozice sofosbuviru stanovena, ale hranice expozice určené na základě hlavního metabolitu u člověka byly přibližně 5násobně vyšší než klinická expozice při dávce 400 mg sofosbuviru.

Deriváty sofosbuviru procházely placentou u březích potkanů a do mléka u kojících potkanů.

6.FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1Seznam pomocných látek

Jádro tablety

Kopovidon

Monohydrát laktózy

Mikrokrystalická celulosa

Sodná sůl kroskarmelosy

Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Magnesium-stearát

Potahová vrstva tablety

Polyvinylalkohol

Oxid titaničitý

Makrogol 3350

Mastek

Hlinitý lak oranžové žluti (E110)

6.2Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3Doba použitelnosti

3 roky.

6.4Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5Druh obalu a obsah balení

Tablety přípravku Harvoni se dodávají v lahvičkách z polyethylenu o vysoké hustotě (HDPE) s polypropylenovým dětským bezpečnostním uzávěrem, obsahujících 28 potahovaných tablet, s vysoušedlem silikagelem a polyesterovou vatu.

Dostupné jsou následující velikosti balení: krabičky obsahující 1 lahvičku s 28 potahovanými tabletami a krabičky obsahující 84 (3 lahvičky po 28) potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Gilead Sciences International Ltd.

Cambridge

CB21 6GT

Velká Británie

8.REGISTRAČNÍ ČÍSLO (A)

EU/1/14/958/001

EU/1/14/958/002

9.DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 17. listopadu 2014

10.DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

Komentáře

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Nápověda
  • Get it on Google Play
  • O těchto stránkách
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    uvedeny léky na předpis