Czech
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Iasibon (ibandronic acid) – Souhrn údajů o přípravku - M05BA06

Updated on site: 07-Oct-2017

Název léku Iasibon
Kód ATCM05BA06
Látkaibandronic acid
VýrobcePharmathen S.A.

1.NÁZEV PŘÍPRAVKU

Iasibon 1 mg koncentrát pro infuzní roztok

2.KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna ampulka s 1 ml koncentrátu pro infuzní roztok obsahuje 1 mg acidum ibandronicum (jako natrii ibandronas monohydricus).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztokČirý, bezbarvý roztok

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikace

Iasibon je indikován u dospělých pacientů k

prevenci kostních příhod (patologických zlomenin, kostních komplikací, které vyžadují radiologickou nebo chirurgickou léčbu) u pacientů s karcinomem prsu a kostními metastázami;

léčbě hyperkalcemie vyvolané nádorem s výskytem nebo bez výskytu metastáz.

4.2Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Iasibon by měla být zahájena pouze lékařem se zkušenostmi s léčbou onkologického onemocnění.

Dávkování

Prevence kostních příhod u pacientů s rakovinou prsu a kostními metastázami

Doporučené dávkování v prevenci kostních příhod u pacientů s karcinomem prsu a kostními metastázami je 6 mg ve formě intravenózní injekce podávané každé 3-4 týdny. Jednotlivá dávka by měla být podána infuzí trvající alespoň 15 minut.

Kratší doba (tj. 15 min) infuze by měla být použita pouze u pacientů s normální funkcí ledvin nebo s mírně zhoršenou funkcí ledvin. Nejsou k dispozici žádné údaje charakterizující užití kratší doby infuze u pacientů s clearancí kreatininu pod 50 ml/min. Předepisující lékař by měl věnovat pozornost doporučení o dávkování a podávání přípravku této skupině pacientů, které je uvedeno v odstavci

Pacienti s onemocněním ledvin (viz bod 4.2).

Léčba hyperkalcemie vyvolané nádorem

Před podáním přípravku Iasibon musí být pacienti adekvátně rehydratováni roztokem chloridu sodného s koncentrací 9 mg/ml (0,9 %). Je třeba brát v úvahu stupeň závažnosti hyperkalcemie stejně jako typ nádoru. Pacienti s osteolytickými metastázami kostí potřebují obecně nižší dávky než pacienti s humorálním typem hyperkalcemie. U většiny pacientů s těžkou hyperkalcemií (albuminem korigovaný sérový vápník* ≥ 3 mmol/l nebo ≥ 12 mg/dl) postačuje jednotlivá dávka 4 mg. U pacientů s mírnou hyperkalcemií (albuminem korigovaný sérový vápník < 3 mmol/l nebo < 12 mg/dl) je účinná dávka 2 mg. Nejvyšší dávka použitá v klinických studiích byla 6 mg, ale tato dávka se neprojevila vyšším účinkem.

* Poznámka: koncentrace albuminem korigovaného sérového vápníku se vypočte následujícím způsobem:

Koncentrace albuminem korigovaného

 

 

sérového vápníku (mmol/l)

=

vápník v séru (mmol/l) - [0,02 x albumin (g/l)] + 0,8

nebo

 

 

Koncentrace albuminem korigovaného

 

 

sérového vápníku (mg/dl)

=

vápník v séru (mg/dl) + 0,8 x [4 - albumin (g/dl)]

Hodnoty albuminem korigovaného sérového vápníku v mmol/l lze převést na mg/dl vynásobením 4.

Ve většině případů může být zvýšená hladina sérového vápníku snížena na normální hladinu během 7 dnů. Střední doba recidivy (znovuzvýšení albuminem korigovaného sérového vápníku nad 3 mmol/l) byla 18 – 19 dnů při dávkách 2 mg a 4 mg. Střední doba recidivy při dávce 6 mg byla 26 dnů.

Omezený počet pacientů (50 pacientů) dostal druhou infuzi z důvodů hyperkalcemie. Léčbu je třeba opakovat v případě vracející se hyperkalcemie nebo při nedostatečné účinnosti.

Iasibon koncentrát pro infuzní roztok má být podáván jako intravenózní infuze po dobu minimálně 2 hodin.

Zvláštní skupiny pacientů

Pacienti s poruchou jaterních funkcí

Úprava dávky není nutná (viz bod 5.2).

Pacienti s poruchou renálních funkcí

U pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin (CLcr ≥ 50 a < 80 ml/min) není úprava dávky nutná. U pacientů s rakovinou prsu a kostními metastázami se středně těžkou poruchou funkce ledvin (CLcr ≥ 30 a < 50 ml/min) nebo těžkou poruchou funkce ledvin (CLcr < 30 ml/min), kteří jsou léčeni z důvodu prevence kostních příhod, by se měla dodržovat následující dávkovací doporučení (viz bod 5.2).

Clearance kreatininu

 

Dávka

Objem 1 a doba 2 infuze

(ml/min)

 

 

 

 

 

 

50 CLcr <80

6 mg (6 ml koncentrátu pro

100 ml po dobu 15 min

 

infuzní roztok)

 

 

 

30 CLcr <50

4 mg

(4 ml koncentrátu pro

500 ml po dobu 1 hodiny

 

infuzní roztok)

 

 

 

<30

2 mg (2 ml koncentrátu pro

500 ml po dobu 1 hodiny

 

infuzní roztok)

 

 

 

10,9% roztok chloridu sodného nebo 5% roztok glukózy

2Při podávání každé 3 až 4 týdny

U pacientů s nádorovým onemocněním a CLCr < 50 ml/min nebyla doba infuze trvající 15 minut dosud studována.

Starší pacienti (>65 let)

Úprava dávky není nutná (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

U dětí a dospívajících mladších než 18 let nebyla bezpečnost a účinnost přípravku Iasibon stanovena.

Žádné údaje nejsou k dispozici (viz body 5.1 a 5.2).

Způsob podání

Intravenózní podání.

Obsah injekční lahvičky má být použit následujícím způsobem:

Prevence kostních příhod – obsah přidat ke 100 ml izotonického roztoku chloridu sodného nebo ke 100 ml 5% roztoku glukózy a aplikovat infuzi po dobu nejméně 15 minut. Viz také bod výše týkající se dávkování u pacientů s poruchou renálních funkcí.

Léčba hyperkalcemie vyvolané nádorem – obsah přidat k 500 ml izotonického roztoku chloridu sodného nebo k 500 ml 5% roztoku glukózy a aplikovat infuzi po dobu minimálně 2 hodin.

Pouze k jednorázovému použití. Měl by být použit pouze čirý roztok bez jakýchkoli částic.Iasibon koncentrát pro infuzní roztok se aplikuje jako intravenózní infuze.

Je nutno ve zvýšené míře dbát na to, aby nebyl přípravek Iasibon koncentrát pro infuzní roztok podán intraarteriálně nebo paravenózně, neboť by mohlo dojít k poškození tkáně.

4.3

Kontraindikace

-

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1

-

 

Hypokalcemie

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pacienti s poruchami kostního a minerálového metabolismu

Před zahájením léčby Iasibonem u metastatického postižení kostí je vhodné účinně léčit hypokalcemii a další poruchy kostního a minerálového metabolismu.

U všech pacientů je důležitý dostatečný přísun vápníku a vitaminu D. V případě jejich nedostatečného přísunu ve stravě by pacienti měli dostávat doplňky vápníku a/nebo vitaminu D.

Anafylaktická reakce/šok

U pacientů léčených kyselinou ibandronovou v intravenózní formě byly hlášeny případy anafylaktické reakce/šoku včetně příhod končících úmrtím.

Pokud je podávána intravenózní injekce přípravku Iasibon, je třeba, aby byla dostupná vhodná lékařská péče a zajištěno odpovídající sledování pacienta. Jestliže se objeví anafylaktické nebo jiné závažné hypersenzitivní/alergické reakce, okamžitě ukončete podávání injekce a zahajte příslušnou léčbu.

Osteonekróza čelisti

U pacientů s onkologickým onemocněním, v jejichž léčebném režimu byly zahrnuty zejména intravenózně podávané bisfosfonáty, byl hlášen výskyt osteonekrózy čelisti, zpravidla spojovaný s extrakcí zubu a/nebo lokální infekcí (včetně osteomyelitidy). Mnozí z těchto pacientů byli také léčeni chemoterapií a kortikosteroidy. Osteonekróza čelisti byla také hlášena u pacientů s osteoporózou, kterým byly bisfosfonáty podávány perorálně.

Před vlastním zahájením léčby bisfosfonáty by měla být u pacientů se souběžnými rizikovými faktory (např. onkologické onemocnění, chemoterapie, radioterapie, podávání kortikosteroidů, špatná ústní hygiena) zvážena nutnost zubní prohlídky včetně odpovídajících preventivních zásahů.

Pokud je to u těchto pacientů možné, neměly by být v průběhu léčby prováděny jakékoliv invazivní stomatologické zákroky. U pacientů, u kterých dojde v průběhu léčby bisfosfonáty k rozvoji osteonekrózy čelisti, by stomatologická operace mohla vést ke zhoršení stavu. Nejsou k dispozici

žádné údaje, které by nasvědčovaly tomu, že přerušení léčby bisfosfonáty snižuje riziko výskytu osteonekrózy čelisti. Klinické posouzení stavu každého pacienta ošetřujícím lékařem na základě individuálního hodnocení poměru přínosu léčby vůči riziku by mělo být vodítkem ke stanovení léčebného plánu.

Osteonekróza zevního zvukovodu

V souvislosti s léčbou bisfosfonáty byla hlášena osteonekróza zevního zvukovodu, zejména při dlouhodobém podávání. Mezi možné rizikové faktory osteonekrózy zevního zvukovodu patří používání steroidů a chemoterapie a/nebo lokální rizikové faktory, jako například infekce nebo trauma. Možnost vzniku osteonekrózy zevního zvukovodu je třeba zvážit u pacientů léčených bisfosfonáty, kteří mají ušní symptomy včetně chronických infekcí ucha.

Atypické zlomeniny femuru

V souvislosti s léčbou bisfosfonáty byly hlášeny atypické subtrochanterické a diafyzární zlomeniny femuru, zejména u pacientů dlouhodobě léčených pro osteoporózu. Tyto příčné nebo krátké šikmé zlomeniny se mohou objevit kdekoli v celé délce femuru od oblasti těsně pod malým trochanterem až do části těsně nad suprakondylickým rozšířením. Tyto zlomeniny se objevují po minimálním traumatu nebo bez souvislosti s traumatem a u některých pacientů se mohou projevovat bolestí ve stehně nebo třísle, často sdružené na zobrazovacích vyšetřeních s obrazem typickým pro stresové zlomeniny (neobvyklé nízkotraumatické zlomeniny, v angličtině známé jako „insufficiency fractures“), a to týdny až měsíce před manifestací kompletní zlomeniny kosti stehenní.

Zlomeniny jsou často oboustranné, proto je nutné u pacientů léčených bisfosfonáty, kteří utrpěli zlomeninu diafýzy femuru, vyšetřit i kontralaterální femur. Rovněž bylo zaznamenáno špatné hojení těchto zlomenin. U pacientů, u kterých je podezření na atypickou zlomeninu femuru, je třeba při hodnocení jejich stavu zvážit i přerušení léčby bisfosfonáty, a to na základě zhodnocení prospěchu a rizika léčby u jednotlivého pacienta.

Pacienty je třeba poučit, aby během léčby bisfosfonáty hlásili jakoukoli bolest v oblasti stehna, kyčle nebo třísla, a všechny pacienty, u kterých se tyto příznaky objeví, je třeba vyšetřit z hlediska možné neúplné zlomeniny femuru.

Pacienti s poruchou renálních funkcí

Klinické studie neprokázaly, že by při dlouhodobém podávání přípravku Iasibon docházelo ke zhoršení renálních funkcí. Nicméně se doporučuje na základě zhodnocení klinického stavu každého pacienta sledovat při podávání přípravku Iasibon renální funkce, hladinu vápníku, fosfátu a hořčíku v séru. (viz bod 4.2).

Pacienti s poruchou jaterních funkcí

Z důvodu nedostačujících klinických údajů není možné doporučit dávkování u pacientů s těžkou jaterní dysfunkcí. (viz bod 4.2).

Pacienti se srdeční poruchou

U pacientů ohrožených rozvojem srdečního selhání je třeba zabránit převodnění.

Pacienti se známou hypersenzitivitou na jiné bisfosfonáty

Opatrnosti je třeba u pacientů se známou hypersenzitivitou na jiné bisfosfonáty.

Pomocné látky se známým účinkem

Iasibon obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné ampuli, tjv podstatě neobsahuje sodík.

4.5Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Metabolické interakce se nepředpokládají, vzhledem k tomu, že kyselina ibandronová neinhibuje hlavní lidské hepatické izoenzymy P450 a bylo prokázáno, že neindukuje systém hepatického

cytochromu P 450 u potkanů (viz bod 5.2). Kyselina ibandronová se vylučuje pouze renální sekrecí a neprochází žádnou metabolickou přeměnou.

Zvýšená opatrnost se doporučuje při podávání bisfosfonátů souběžně s aminoglykosidy, neboť obě látky snižují koncentraci vápníku v séru na delší dobu. Je třeba také věnovat pozornost možnému rozvoji souběžné hypomagnezemie.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

O podávání kyseliny ibandronové těhotným ženám nejsou k dispozici potřebné údaje. Studie u potkanů prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Možné riziko u lidí není známo. Proto Iasibon nemá být těhotným ženám podáván.

Kojení

Není známo, zda se kyselina ibandronová vylučuje do lidského mléka. Studie u kojících samic potkanů prokázaly po nitrožilním podání kyseliny ibandronové přítomnost její nízké koncentrace v mléce. Kojícím ženám Iasibon nemá být podáván.

Fertilita

Údaje týkající se účinků kyseliny ibandronové u člověka nejsou k dispozici. V reprodukčních studiích s perorálním podáním u potkanů kyselina ibandronová snižovala fertilitu. Ve studiích s intravenózním podáním u potkanů kyselina ibandronová snižovala fertilitu při vysokých denních dávkách (viz bod

5.3).

4.7Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Na základě farmakodynamického a farmakokinetického profilu a hlášených nežádoucích účinků lze předpokládat, že přípravek Iasibon nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Nejzávažnější hlášené nežádoucí účinky jsou anafylaktická reakce/šok, atypické zlomeniny femuru, osteonekróza čelisti a oční záněty (viz odstavec „Popis vybraných nežádoucích účinků“ a bod 4.4). Při hyperkalcemii vyvolané nádorem je léčba nejčastěji doprovázena zvýšením tělesné teploty. Méně často je hlášen pokles sérového vápníku pod normální hodnotu (hypokalcemie). Ve většině případů není vyžadována žádná specifická léčba a příznaky odezní v průběhu několika hodin/dnů.

V prevenci kostních příhod u pacientů s karcinomem prsu a kostními metastázami je léčba nejčastěji spojena s astenií doprovázenou zvýšením tělesné teploty a bolestí hlavy.

Shrnutí nežádoucích účinků do tabulky

V tabulce 1 jsou uvedeny nežádoucí účinky z klíčových studií fáze III (Léčba hyperkalcemie vyvolané nádorem: 311 pacientů léčených kyselinou ibandronovou 2 mg nebo 4 mg; Prevence kostních příhod u pacientů s karcinomem prsu a kostními metastázami: 152 pacientů léčených kyselinou ibandronovou 6 mg), a po uvedení přípravku na trh.

Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů dle databáze MedDRA a četnosti výskytu. Četnosti výskytu jsou definovány podle následujících konvencí: velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až <1/10), méně časté ( 1/1000 až <1/100), vzácné ( 1/10000 až <1/1000), velmi vzácné (<1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V rámci každé skupiny četností jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí dle klesající závažnosti.

Tabulka 1 Nežádoucí účinky hlášené po intravenózním podání přípravku kyseliny ibandronové

Třída

Časté

Méně časté

Vzácné

Velmi vzácné

Není

orgánových

 

 

 

 

známo

systémů

 

 

 

 

 

Infekce a

Infekce

Cystitida,

 

 

 

infestace

 

vaginitida,

 

 

 

 

 

orální

 

 

 

 

 

kandidóza

 

 

 

Novotvory

 

Benigní

 

 

 

benigní,

 

novotvar kůže

 

 

 

maligní a blíže

 

 

 

 

 

neurčené

 

 

 

 

 

Poruchy krve a

 

Anémie,

 

 

 

lymfatického

 

dyskrazie krve

 

 

 

systému

 

 

 

 

 

Poruchy

 

 

 

Hypersenzitivit

Exacerba

imunitního

 

 

 

a†,

ce

systému

 

 

 

bronchospasmu

astmatu†

 

 

 

 

s†,

 

 

 

 

 

angioedém†,

 

 

 

 

 

anafylaktická

 

 

 

 

 

reakce/šok†**

 

Endokrinní

Porucha

 

 

 

 

poruchy

příštítných

 

 

 

 

 

tělísek

 

 

 

 

Poruchy

Hypokalcemie

Hypofosfatemie

 

 

 

metabolismu a

**

 

 

 

 

výživy

 

 

 

 

 

Psychiatrické

 

Porucha

 

 

 

poruchy

 

spánku, úzkost,

 

 

 

 

 

afektivní

 

 

 

 

 

labilita

 

 

 

Poruchy

Bolest hlavy,

Cerebrovaskulá

 

 

 

nervového

závratě,

rní poruchy,

 

 

 

systému

dysgeuzie

léze nervového

 

 

 

 

(zkreslená

kořene,

 

 

 

 

chuť)

amnézie,

 

 

 

 

 

migréna,

 

 

 

 

 

neuralgie,

 

 

 

 

 

hypertonie,

 

 

 

 

 

hyperestézie,

 

 

 

 

 

cirkumorální

 

 

 

 

 

parestezie,

 

 

 

 

 

parosmie

 

 

 

Poruchy oka

Katarakta

 

Zánět oka†**

 

 

Poruchy ucha a

 

Hluchota

 

 

 

labyrintu

 

 

 

 

 

Srdeční

Raménková

Ischemie

 

 

 

poruchy

blokáda

myokardu,

 

 

 

 

 

kardiovaskulárn

 

 

 

 

 

í poruchy,

 

 

 

 

 

 

 

 

Třída

Časté

Méně časté

Vzácné

Velmi vzácné

Není

orgánových

 

 

 

 

známo

systémů

 

 

 

 

 

 

 

palpitace

 

 

 

Respirační,

Faryngitida

Plicní edém,

 

 

 

hrudní a

 

stridor

 

 

 

mediastinální

 

 

 

 

 

poruchy

 

 

 

 

 

Gastrointestiná

Průjem,

Gastroenteritida

 

 

 

lní poruchy

zvracení,

, gastritida,

 

 

 

 

dyspepsie,

vřed úst,

 

 

 

 

gastrointestiná

dysfagie,

 

 

 

 

lní bolesti,

cheilitida

 

 

 

 

zubní

 

 

 

 

 

onemocnění

 

 

 

 

Poruchy jater a

 

Cholecystolitiá

 

 

 

žlučových cest

 

za

 

 

 

Poruchy kůže a

Kožní

Vyrážka,

 

Stevens-

 

podkožní tkáně

onemocnění,

alopecie

 

Johnsonův

 

 

ekchymóza

 

 

syndrom†,

 

 

 

 

 

erythema

 

 

 

 

 

multiforme†,

 

 

 

 

 

bulózní

 

 

 

 

 

dermatitida†

 

Poruchy

Osteoartritida,

 

Atypické

Osteonekróza

 

svalové a

myalgie,

 

subtrochanteric

čelisti†**,

 

kosterní

artralgie,

 

ké a diafyzární

Osteonekróza

 

soustavy a

kloubní

 

zlomeniny

zevního

 

pojivové tkáně

onemocnění,

 

femuru†

zvukovodu

 

 

bolest kostí

 

 

(skupinový

 

 

 

 

 

nežádoucí

 

 

 

 

 

účinek

 

 

 

 

 

bisfosfonátů)

 

Poruchy ledvin

 

Močová

 

 

 

a močových

 

retence, cysta

 

 

 

cest

 

ledviny

 

 

 

Poruchy

 

Pánevní bolest

 

 

 

reprodukčního

 

 

 

 

 

systému a prsu

 

 

 

 

 

Celkové

Pyrexie,

Hypotermie

 

 

 

poruchy a

onemocnění

 

 

 

 

reakce v místě

podobné

 

 

 

 

aplikace

chřipce**,

 

 

 

 

 

periferní

 

 

 

 

 

edém, astenie,

 

 

 

 

 

žízeň

 

 

 

 

Vyšetření

Zvýšení

Zvýšení

 

 

 

 

gamaglutamyl

alkalické

 

 

 

 

-transferázy,

fosfatázy v

 

 

 

 

zvýšení

krvi, snížení

 

 

 

 

kreatininu

tělesné

 

 

 

 

 

hmotnosti

 

 

 

Poranění,

 

Poranění, bolest

 

 

 

otravy a

 

v místě injekce

 

 

 

 

 

 

 

 

Třída

Časté

Méně časté

Vzácné

Velmi vzácné

Není

orgánových

 

 

 

 

známo

systémů

 

 

 

 

 

procedurální

 

 

 

 

 

komplikace

 

 

 

 

 

**Viz další informace níže

†Identifikovány po uvedení přípravku na trh

Popis vybraných nežádoucích účinků

Hypokalcemie

Snížené vylučování kalcia ledvinami může být doprovázeno poklesem hladiny fosfátů v séru, které nevyžaduje terapeutický zásah. Hladina vápníku v séru může klesnout na hypokalcemické hodnoty.

Onemocnění podobné chřipce

Objevily se příznaky podobné chřipce zahrnující horečku, třesavku, bolesti kostí a/nebo svalů. Ve většině případů nebylo zapotřebí zvláštní léčby a příznaky za pár hodin/dnů odezněly.

Osteonekróza čelisti

Osteonekróza čelisti byla hlášena u pacientů léčených bisfosfonáty. Většina těchto hlášení se vztahovala k pacientům s onkologickým onemocněním, ale podobné případy byly také hlášeny u pacientů léčených z důvodu osteoporózy. Osteonekróza čelisti je zpravidla spojovana s extrakcí zubu a/nebo lokální infekcí (včetně osteomyelitidy). Diagnóza onkologického onemocnění, chemoterapie, radioterapie, léčba kortikosteroidy a špatná ústní hygiena jsou také považovány za rizikové faktory

(viz bod 4.4).

Zánět oka

Při podávání kyseliny ibandronové byly hlášeny oční zánětlivé reakce, jako jsou uveitida, episkleritida, skleritida. V některých případech tyto nežádoucí reakce neustoupily, dokud podávání kyseliny ibandronové nebylo ukončeno.

Anafylaktická reakce/šok

U pacientů léčených kyselinou ibandronovou v intravenózní formě byly hlášeny případy anafylaktické reakce/šoku včetně příhod končících úmrtím.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9Předávkování

Zkušenosti s akutní otravou kyselinou ibandronovou, koncentrátem pro infuzní roztok dosud nejsou. Vzhledem k tomu, že v preklinických studiích s vysokými dávkami přípravku byly toxicitou nejvíce postiženy játra a ledviny, je nutné jejich činnost během léčby monitorovat. Klinicky závažnou hypokalcemii lze upravit intravenózním podáním glukonanu vápenatého.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčivé přípravky ovlivňující stavbu a mineralizaci kostí, bisfosfonáty, ATC kód: M05BA06

Kyselina ibandronová patří do skupiny bisfosfonátových sloučenin, které mají specifický účinek na kosti. Její selektivní působení na kostní tkáň je založeno na vysoké afinitě bisfosfonátů ke kostním minerálům. Bisfosfonáty inhibují aktivitu osteoklastů, ale přesný mechanizmus není dosud znám.

In vivo kyselina ibandronová zabraňuje pokusně způsobené destrukci kostí, která byla navozena přerušením funkcí gonád, retinoidy, nádory nebo extrakty z nádorů. Potlačení endogenní resorpce

kostí bylo dokumentováno studiemi kinetiky 45Ca a uvolněním radioaktivního tetracyklinu předtím zavedeného do kostry.

V dávkách, které byly zřetelně vyšší než je farmakologicky účinná dávka, neměla kyselina ibandronová žádný účinek na mineralizaci kostí.

Pro resorpci kosti při malignitě je typická nadměrná resorpce, která není vyrovnána odpovídající novotvorbou kosti. Kyselina ibandronová selektivně inhibuje aktivitu osteoklastů, což vede ke zpomalení kostní resorpce a tím ke sníženému výskytu kostních komplikací u maligních onemocnění.

Klinické studie léčby nádorem vyvolané hyperkalcemie

Klinické studie hyperkalcemie u malignit ukázaly, že inhibiční efekt kyseliny ibandronové na tumory indukovanou osteolýzu, a zvláště na nádorem vyvolanou hyperkalcemii, je charakterizován poklesem hladiny sérového vápníku a poklesem vylučování vápníku močí.

V dávkování doporučovaném pro léčbu byly zjištěny následující četnosti odezvy s odpovídajícím intervalem spolehlivosti na základě výsledků klinických studií u pacientů se vstupní koncentrací albuminem korigovaného sérového vápníku ≥ 3,0 mmol/l po náležité rehydrataci.

Dávka

 

90% interval

kyseliny

% pacientů s odpovědí

spolehlivosti

ibandronové

 

 

2 mg

44-63

 

 

 

4 mg

62-86

 

 

 

6 mg

64-88

 

 

 

U těchto pacientů dostávajících výše uvedené dávky byl průměrný čas pro dosažení normokalcémie 4 - 7 dnů. Průměrná doba recidivy (návrat albuminem korigovaného sérového vápníku nad 3,0 mmol/l) byla 18 až 26 dnů.

Klinické studie prevence kostních příhod u pacientů s rakovinou prsu a kostními metastázami

Klinické studie u pacientů s karcinomem prsu a kostními metastázami ukázaly, že zde existuje na dávce závislý inhibiční účinek na osteolýzu kosti, který lze hodnotit markery kostní resorpce, a na dávce závislý účinek na kostní příhody.

Prevence kostních komplikací u pacientů s karcinomem prsu a kostními metastázami při intravenózním podání 6 mg kyseliny ibandronové byla hodnocena v jedné randomizované placebem kontrolované klinické studii fáze III, která trvala 96 týdnů. Pacientky s karcinomem prsu a radiologicky potvrzenými kostními metastázami byly randomizovány do skupin léčených placebem (158 pacientek) nebo 6 mg kyseliny ibandronové (154 pacientek). Výsledky těchto studií jsou shrnuty níže.

Primární výsledný ukazatel účinnosti

Primárním výsledným ukazatelem účinnosti v klinické studii byla doba do objevení se kostní komplikace (skeletal morbidity period rate, SMPR). Jednalo se o sloučený výsledný ukazatel, do kterého patřily následující kostní komplikace (příhody) (skeletal related events, SREs):

ozařování kosti z indikace léčby zlomeniny nebo hrozící zlomeniny;

chirurgická léčba zlomenin;

zlomeniny obratlů;

nevertebrální zlomeniny.

Analýza SMPR byla korigovaná vzhledem na čas a zohledňovala skutečnost, že jedna nebo více příhod, které se staly v odstupu 12 týdnů, mohou navzájem souviset. Vícečetné příhody jsou tedy pro účely analýzy započítány pouze jednou. Údaje z této studie prokázaly významný přínos léčby intravenózně podávanou kyselinou ibandronovou v dávce 6 mg oproti placebu z hlediska snížení počtu SREs při hodnocení parametru SMPR (p = 0,004). Počet SREs byl také významně nižší při podávání kyseliny ibandronové v dávce 6 mg a oproti placebu došlo k 40 % snížení rizika SREs (relativní riziko 0,6, p = 0,003). Výsledky hodnocení účinnosti jsou shrnuty v tabulce 2.

Tabulka 2 Výsledky hodnocení účinnosti (pacienti s karcinomem prsu a s kostními metastázami)

 

Všechny kostní komplikace (SREs)

 

 

 

 

 

Placebo

Kyselina

 

 

n=158

ibandronová 6 mg

Hodnota p

 

 

n=154

 

SMPR (na jednoho pacienta a rok)

1,48

1,19

p=0,004

 

 

 

 

Počet příhod (na jednu pacientku)

3,64

2,65

p=0,025

Relativní riziko SRE

-

0,60

p=0,003

 

 

 

 

Sekundární výsledné ukazatele účinnosti

Při intravenózním podávání kyseliny ibandronové v dávce 6 mg bylo ve srovnání s placebem zjištěno statisticky významné zlepšení skóre bolesti kostí. Stupeň zmírnění bolesti byl po celou dobu trvání studie setrvale pod úrovní, která byla při zahájení studie, a při srovnání s placebem byl provázen významným snížením spotřeby analgetik. Zhoršení kvality života bylo ve skupině léčené kyselinou ibandronovou významně menší než ve skupině léčené placebem. Shrnutí sekundárních výsledných parametrů je uvedeno v tabulce 3.

Tabulka 3 Sekundární výsledné parametry účinnosti (pacienti s karcinomem prsu s kostními metastázami)

 

Placebo

Kyselina

 

 

n=158

ibandronová 6

Hodnota p

 

 

mg

 

 

 

 

 

n=154

 

Bolesti kostí *

0,21

-0,28

p<0,001

 

 

 

 

Potřeba analgetik *

0,90

0,51

p=0,083

 

 

 

 

Kvalita života *

-45,4

-10,3

p=0,004

 

 

 

 

* Průměrná změna od vstupního vyšetření do posledního hodnocení.

U pacientek, kterým byla podávána kyselina ibandronová, byl také zjištěn významný pokles markerů kostní resorpce v moči (pyridinolin a deoxypyridinolin), který byl ve srovnání s placebem statisticky významný.

Ve studii zahrnující 130 pacientů s metastazujícím karcinomem prsu byla srovnávána bezpečnost kyselina ibandronové podávané v infuzi trvající 1 hodinu oproti infuzi trvající 15 minut. Z hlediska

indikátorů funkce ledvin nebyl pozorován žádný rozdíl. Celkový profil nežádoucích příhod vyskytujících se po 15 minutové infuzi kyseliny ibandronové byl ve shodě se známým bezpečnostním profilem po delší době infuze a v souvislosti s infuzí trvající 15 minut nebyly zaznamenány žádné nové skutečnosti týkající se bezpečnosti přípravku.

U pacientů s nádory a s clearance kreatininu < 50 ml/min nebyla infuze trvající 15 minut dosud studována.

Pediatrická populace (viz body 4.2 a 5.2)

U dětí a dospívajících mladších než 18 let nebyla bezpečnost a účinnost přípravku Iasibon stanovena. Žádné údaje nejsou k dispozici.

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Po dvouhodinové infuzi 2, 4 a 6 mg kyseliny ibandronové jsou farmakokinetické parametry přímo úměrné výši podané dávky.

Distribuce

Po počáteční systémové expozici se kyselina ibandronová rychle váže na kostní tkáň nebo se vylučuje do moči. U lidí je účinný terminální distribuční objem nejméně 90 litrů a množství léku, které se dostane do kosti, se odhaduje na 40 – 50 % cirkulující dávky. Vazba na bílkoviny lidské plazmy je v terapeutických koncentracích přibližně 87 % a tak nejsou interakce s jinými léčivými přípravky v důsledku vytěsňování z této vazby pravděpodobné.

Biotransformace

Žádné důkazy nenasvědčují tomu, že by u zvířat nebo lidí podléhala kyselina ibandronová metabolické přeměně.

Eliminace

Rozpětí zjištěných poločasů je široké a závisí na dávce a citlivosti zvolené vyšetřovací metody, ale zjevný terminální poločas se pohybuje v rozpětí 10 – 60 hodin. Časné plazmatické koncentrace však klesají rychle a dosahují 10 % maximální koncentrace za 3 a 8 hodin po nitrožilním respektive perorálním podání. Při nitrožilním podání kyseliny ibandronové jednou za 4 týdny po dobu 48 týdnů nebyly zjištěny žádné projevy systémové kumulace.

Celková clearance ibandronové kyseliny je nízká s průměrnou hodnotou v rozpětí 84 - 160 ml/min. Renální clearance (přibližně 60 ml/min u zdravých žen po menopauze) tvoří 50 – 60 % celkové clearance a souvisí s clearance kreatininu. Rozdíl mezi zjevnou celkovou a renální clearance odpovídá stupni vychytání látky v kosti.

Sekreční cesta se nepřekrývá s žádným ze známých kyselých nebo zásaditých transportních systémů, které se podílejí na vylučování jiných léčivých látek. Kyselina ibandronová dále neinhibuje hlavní lidské hepatické izoenzymy P450 a neindukuje systém hepatického cytochromu P 450 u potkanů.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů

Pohlaví

Biologická dostupnost a farmakokinetika kyseliny ibandronové jsou u mužů i žen podobné.

Rasa

Žádné důkazy nenasvědčují tomu, že by chování kyseliny ibandronové v organismu bylo odlišné u různých etnických skupin bělochů a Asiatů. U pacientů afrického původu je k dispozici pouze velmi malé množství údajů.

Pacienti s onemocněním ledvin

U pacientů s různým stupněm poškození funkce ledvin souvisí expozice kyselině ibandronové s clearance kreatininu (CLcr). U jedinců s těžkou poruchou funkce ledvin (střední hodnota CLcr = 21,2 ml/min) byla střední hodnota AUC0-24h ,korigovaná na dávku, o 110 % vyšší v porovnání se

zdravými dobrovolníky. V klinické farmakologické studii WP18551 bylo zjištěno, že po jediné intravenózní dávce 6 mg (15minutová infuze) se průměrná AUC0-24 u subjektů s mírným stupněm

poškození ledvin zvýšila o 14 % (průměrná odhadovaná CLcr = 68,1 ml/min) a u subjektů se středním stupněm poškození ledvin o 86 % (průměrná odhadovaná CLcr= 41,2 ml/min) ve srovnání se zdravými dobrovolníky (průměrná odhadovaná CLcr = 120 ml/min). Průměrná hodnota Cmax se u

pacientů s mírným stupněm poškození ledvin nezvýšila a u pacientů se středním stupněm poškození ledvin byla zvýšena o 12 %. U pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin (CLcr ≥50 a <80 ml/min) není úprava dávkování nutná. U pacientů s rakovinou prsu a kostními metastázami se středně těžkou poruchou funkce ledvin (CLcr ≥ 30 a < 50 ml/min) nebo těžkou poruchou funkce ledvin (CLcr < 30 ml/min), kteří jsou léčeni z důvodu prevence kostních příhod, je úprava dávkování doporučena (viz bod 4.2).

Pacienti s onemocněním jater (viz bod 4.2)

U pacientů s poškozením funkce jater nejsou pro kyselinu ibandronovou k dispozici žádné farmakokinetické údaje. Játra se na clearance kyseliny ibandronové zásadním způsobem nepodílí, neboť tato kyselina se nemetabolizuje, nýbrž se vylučuje ledvinami a vychytává se v kosti. Proto u nemocných s porušenou funkcí jater není úprava dávkování nutná. Kromě toho je vazba kyseliny ibandronové v terapeutických koncentracích na plazmatické bílkoviny přibližně 87 %, takže hypoproteinémie v případě těžkého poškození funkce jater pravděpodobně nepovede k významnému zvýšení volné frakce ibandronové kyseliny v plazmě.

Starší pacienti (viz bod 4.2)

Ve víceproměnné analýze nebyl věk mezi nezávislými faktory, které ovlivňovaly hodnocené farmakokinetické parametry. Vzhledem k tomu, že s narůstajícím věkem dochází ke zhoršování renálních funkcí, je tento faktor třeba vzít v úvahu (viz bod poškození ledvin).

Pediatrická populace (viz body 4.2 a 5.1)

U osob mladších 18 let nejsou k dispozici žádné údaje týkající se podávání přípravku Iasibon.

5.3Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Účinky v neklinických studiích byly pozorovány pouze po expozicích dostatečně převyšujících maximální expozice u člověka, což svědčí o malém významu při použití. Podobně jako u ostatních bisfosfonátů bylo prokázáno, že primárním orgánem systémové toxicity jsou ledviny.

Mutagenita/Kancerogenita

Karcinogenní potenciál nebyl pozorován. Testy genotoxicity nepřinesly žádné důkazy o genetickém účinku kyseliny ibandronové.

Reprodukční toxicita

U potkanů a králíků, kterým byla podávána kyselina ibandronová intravenózně, nebyly zjištěny žádné důkazy o přímé fetální toxicitě nebo teratogenních účincích. V reprodukčních studiích s perorálním podáním u potkanů se účinky na fertilitu sestávaly ze zvýšených preimplantačních ztrát při dávkách 1 mg/kg/den a vyšších. V reprodukčních studiích s intravenózním podáním u potkanů kyselina ibandronová snižovala počet spermií při dávkách 0,3 a 1 mg/kg/den a snižovala fertilitu u samců při dávkách 1 mg/kg/den a u samic při dávkách 1,2 mg/kg/den. Nežádoucí účinky kyseliny ibandronové pozorované ve studiích reprodukční toxicity u potkanů odpovídaly očekávanému spektru pro tuto skupinu léčivých látek (bisfosfonáty). Patří mezi ně snížení počtu implantačních míst, narušení přirozené porodní činnosti (dystokie) a zvýšení výskytu viscerálních variací (syndrom ledvinné pánvičky a ureteru) a abnormality zubů u první filiální generace potkanů.

6.FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1Seznam pomocných látek

Chlorid sodný

Kyselina octová (99 %)

Trihydrát octanu sodného

Voda na injekci

6.2Inkompatibility

Aby bylo možno vyloučit inkompatibilitu, může být Iasibon koncentrát pro infuzní roztok ředěn pouze izotonickým roztokem chloridu sodného nebo 5 % roztokem glukózy.

Iasibon nesmí být mísen s roztoky obsahujícími vápník.

6.3Doba použitelnosti

5 roky

Po naředění: 24 hodin

6.4Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje před naředěním žádné zvláštní podmínky uchovávání. Po naředění: Uchovávejte při teplotě 2 – 8 °C (v chladničce).

Z mikrobiologického hlediska má být roztok spotřebován okamžitě. Pokud není spotřebován okamžitě, jsou doba a podmínky uchovávání plně v odpovědnosti uživatele a neměly by přesáhnout dobu 24 hodin při teplotě 2 – 8 °C, jestliže naředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.5Druh obalu a obsah balení

Iasibon 1 mg je dodáván v balení obsahujícím 1 ampulku (2 ml ampulka ze skla typu I).

6.6Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu.

7.DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Pharmathen S.A. Dervenakion 6

153 51 Pallini, Attiki

Řecko

8.REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/10/659/003

9.DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 21.ledna 2011

Datum posledního prodloužení registrace: 30.září 2015

10.DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Iasibon 2 mg koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna ampulka s 2 ml koncentrátu pro infuzní roztok obsahuje 2 mg acidum ibandronicum (jako natrii ibandronas monohydricus).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztokČirý, bezbarvý roztok

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Iasibon je indikován u dospělých pacientů k

prevenci kostních příhod (patologických zlomenin, kostních komplikací, které vyžadují radiologickou nebo chirurgickou léčbu) u pacientů s karcinomem prsu a kostními metastázami;

léčbě hyperkalcemie vyvolané nádorem s výskytem nebo bez výskytu metastáz.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Iasibon by měla být zahájena pouze lékařem se zkušenostmi s léčbou onkologického onemocnění.

Dávkování

Prevence kostních příhod u pacientů s rakovinou prsu a kostními metastázami

Doporučené dávkování v prevenci kostních příhod u pacientů s karcinomem prsu a kostními metastázami je 6 mg ve formě intravenózní injekce podávané každé 3-4 týdny. Jednotlivá dávka by měla být podána infuzí trvající alespoň 15 minut.

Kratší doba (tj. 15 min) infuze by měla být použita pouze u pacientů s normální funkcí ledvin nebo s mírně zhoršenou funkcí ledvin. Nejsou k dispozici žádné údaje charakterizující užití kratší doby infuze u pacientů s clearancí kreatininu pod 50 ml/min. Předepisující lékař by měl věnovat pozornost doporučení o dávkování a podávání přípravku této skupině pacientů, které je uvedeno v odstavci

Pacienti s onemocněním ledvin (viz bod 4.2).

Léčba hyperkalcemie vyvolané nádorem

Před podáním přípravku Iasibon musí být pacienti adekvátně rehydratováni roztokem chloridu sodného s koncentrací 9 mg/ml (0,9 %). Je třeba brát v úvahu stupeň závažnosti hyperkalcemie stejně jako typ nádoru. Pacienti s osteolytickými metastázami kostí potřebují obecně nižší dávky než pacienti s humorálním typem hyperkalcemie. U většiny pacientů s těžkou hyperkalcemií (albuminem korigovaný sérový vápník* ≥ 3 mmol/l nebo ≥ 12 mg/dl) postačuje jednotlivá dávka 4 mg. U pacientů s mírnou hyperkalcemií (albuminem korigovaný sérový vápník < 3 mmol/l nebo < 12 mg/dl) je účinná dávka 2 mg. Nejvyšší dávka použitá v klinických studiích byla 6 mg, ale tato dávka se neprojevila vyšším účinkem.

* Poznámka: koncentrace albuminem korigovaného sérového vápníku se vypočte následujícím způsobem:

Koncentrace albuminem korigovaného

 

 

sérového vápníku (mmol/l)

=

vápník v séru (mmol/l) - [0,02 x albumin (g/l)] + 0,8

nebo

 

 

Koncentrace albuminem korigovaného

 

 

sérového vápníku (mg/dl)

=

vápník v séru (mg/dl) + 0,8 x [4 - albumin (g/dl)]

Hodnoty albuminem korigovaného sérového vápníku v mmol/l lze převést na mg/dl vynásobením 4.

Ve většině případů může být zvýšená hladina sérového vápníku snížena na normální hladinu během 7 dnů. Střední doba recidivy (znovuzvýšení albuminem korigovaného sérového vápníku nad 3 mmol/l) byla 18 – 19 dnů při dávkách 2 mg a 4 mg. Střední doba recidivy při dávce 6 mg byla 26 dnů.

Omezený počet pacientů (50 pacientů) dostal druhou infuzi z důvodů hyperkalcemie. Léčbu je třeba opakovat v případě vracející se hyperkalcemie nebo při nedostatečné účinnosti.

Iasibon koncentrát pro infuzní roztok má být podáván jako intravenózní infuze po dobu minimálně 2 hodin.

Zvláštní skupiny pacientů

Pacienti s poruchou jaterních funkcí

Úprava dávky není nutná (viz bod 5.2).

Pacienti s poruchou renálních funkcí

U pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin (CLcr ≥ 50 a < 80 ml/min) není úprava dávky nutná. U pacientů s rakovinou prsu a kostními metastázami se středně těžkou poruchou funkce ledvin (CLcr ≥ 30 a < 50 ml/min) nebo těžkou poruchou funkce ledvin (CLcr < 30 ml/min), kteří jsou léčeni z důvodu prevence kostních příhod, by se měla dodržovat následující dávkovací doporučení (viz bod 5.2).

Clearance kreatininu

Dávka

Objem 1 a doba 2 infuze

(ml/min)

 

 

 

 

 

50 CLcr <80

6 mg (6 ml koncentrátu pro

100 ml po dobu 15 min

infuzní roztok)

 

 

30 CLcr <50

4 mg (4 ml koncentrátu pro

500 ml po dobu 1 hodiny

infuzní roztok)

 

 

<30

2 mg (2 ml koncentrátu pro

500 ml po dobu 1 hodiny

infuzní roztok)

 

 

10,9% roztok chloridu sodného nebo 5% roztok glukózy

2Při podávání každé 3 až 4 týdny

U pacientů s nádorovým onemocněním a CLCr < 50 ml/min nebyla doba infuze trvající 15 minut dosud studována.

Starší pacienti (>65 let)

Úprava dávky není nutná (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

U dětí a dospívajících mladších než 18 let nebyla bezpečnost a účinnost přípravku Iasibon stanovena.

Žádné údaje nejsou k dispozici (viz body 5.1 a 5.2).

Způsob podání

Intravenózní podání.

Obsah injekční lahvičky má být použit následujícím způsobem:

Prevence kostních příhod – obsah přidat ke 100 ml izotonického roztoku chloridu sodného nebo ke 100 ml 5% roztoku glukózy a aplikovat infuzi po dobu nejméně 15 minut. Viz také bod výše týkající se dávkování u pacientů s poruchou renálních funkcí.

Léčba hyperkalcemie vyvolané nádorem – obsah přidat k 500 ml izotonického roztoku chloridu sodného nebo k 500 ml 5% roztoku glukózy a aplikovat infuzi po dobu minimálně 2 hodin.

Pouze k jednorázovému použití. Měl by být použit pouze čirý roztok bez jakýchkoli částic.Iasibon koncentrát pro infuzní roztok se aplikuje jako intravenózní infuze.

Je nutno ve zvýšené míře dbát na to, aby nebyl přípravek Iasibon koncentrát pro infuzní roztok podán intraarteriálně nebo paravenózně, neboť by mohlo dojít k poškození tkáně.

4.3

Kontraindikace

-

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1

-

 

Hypokalcemie

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pacienti s poruchami kostního a minerálového metabolismu

Před zahájením léčby Iasibonem u metastatického postižení kostí je vhodné účinně léčit hypokalcemii a další poruchy kostního a minerálového metabolismu.

U všech pacientů je důležitý dostatečný přísun vápníku a vitaminu D. V případě jejich nedostatečného přísunu ve stravě by pacienti měli dostávat doplňky vápníku a/nebo vitaminu D.

Anafylaktická reakce/šok

U pacientů léčených kyselinou ibandronovou v intravenózní formě byly hlášeny případy anafylaktické reakce/šoku včetně příhod končících úmrtím.

Pokud je podávána intravenózní injekce přípravku Iasibon, je třeba, aby byla dostupná vhodná lékařská péče a zajištěno odpovídající sledování pacienta. Jestliže se objeví anafylaktické nebo jiné závažné hypersenzitivní/alergické reakce, okamžitě ukončete podávání injekce a zahajte příslušnou léčbu.

Osteonekróza čelisti

U pacientů s onkologickým onemocněním, v jejichž léčebném režimu byly zahrnuty zejména intravenózně podávané bisfosfonáty, byl hlášen výskyt osteonekrózy čelisti, zpravidla spojovaný s extrakcí zubu a/nebo lokální infekcí (včetně osteomyelitidy). Mnozí z těchto pacientů byli také léčeni chemoterapií a kortikosteroidy. Osteonekróza čelisti byla také hlášena u pacientů s osteoporózou, kterým byly bisfosfonáty podávány perorálně.

Před vlastním zahájením léčby bisfosfonáty by měla být u pacientů se souběžnými rizikovými faktory (např. onkologické onemocnění, chemoterapie, radioterapie, podávání kortikosteroidů, špatná ústní hygiena) zvážena nutnost zubní prohlídky včetně odpovídajících preventivních zásahů.

Pokud je to u těchto pacientů možné, neměly by být v průběhu léčby prováděny jakékoliv invazivní stomatologické zákroky. U pacientů, u kterých dojde v průběhu léčby bisfosfonáty k rozvoji osteonekrózy čelisti, by stomatologická operace mohla vést ke zhoršení stavu. Nejsou k dispozici žádné údaje, které by nasvědčovaly tomu, že přerušení léčby bisfosfonáty snižuje riziko výskytu

osteonekrózy čelisti. Klinické posouzení stavu každého pacienta ošetřujícím lékařem na základě individuálního hodnocení poměru přínosu léčby vůči riziku by mělo být vodítkem ke stanovení léčebného plánu.

Osteonekróza zevního zvukovodu

V souvislosti s léčbou bisfosfonáty byla hlášena osteonekróza zevního zvukovodu, zejména při dlouhodobém podávání. Mezi možné rizikové faktory osteonekrózy zevního zvukovodu patří používání steroidů a chemoterapie a/nebo lokální rizikové faktory, jako například infekce nebo trauma. Možnost vzniku osteonekrózy zevního zvukovodu je třeba zvážit u pacientů léčených bisfosfonáty, kteří mají ušní symptomy včetně chronických infekcí ucha.

Atypické zlomeniny femuru

V souvislosti s léčbou bisfosfonáty byly hlášeny atypické subtrochanterické a diafyzární zlomeniny femuru, zejména u pacientů dlouhodobě léčených pro osteoporózu. Tyto příčné nebo krátké šikmé zlomeniny se mohou objevit kdekoli v celé délce femuru od oblasti těsně pod malým trochanterem až do části těsně nad suprakondylickým rozšířením. Tyto zlomeniny se objevují po minimálním traumatu nebo bez souvislosti s traumatem a u některých pacientů se mohou projevovat bolestí ve stehně nebo třísle, často sdružené na zobrazovacích vyšetřeních s obrazem typickým pro stresové zlomeniny (neobvyklé nízkotraumatické zlomeniny, v angličtině známé jako „insufficiency fractures“), a to týdny až měsíce před manifestací kompletní zlomeniny kosti stehenní.

Zlomeniny jsou často oboustranné, proto je nutné u pacientů léčených bisfosfonáty, kteří utrpěli zlomeninu diafýzy femuru, vyšetřit i kontralaterální femur. Rovněž bylo zaznamenáno špatné hojení těchto zlomenin. U pacientů, u kterých je podezření na atypickou zlomeninu femuru, je třeba při hodnocení jejich stavu zvážit i přerušení léčby bisfosfonáty, a to na základě zhodnocení prospěchu a rizika léčby u jednotlivého pacienta.

Pacienty je třeba poučit, aby během léčby bisfosfonáty hlásili jakoukoli bolest v oblasti stehna, kyčle nebo třísla, a všechny pacienty, u kterých se tyto příznaky objeví, je třeba vyšetřit z hlediska možné neúplné zlomeniny femuru.

Pacienti s poruchou renálních funkcí

Klinické studie neprokázaly, že by při dlouhodobém podávání přípravku Iasibon docházelo ke zhoršení renálních funkcí. Nicméně se doporučuje na základě zhodnocení klinického stavu každého pacienta sledovat při podávání přípravku Iasibon renální funkce, hladinu vápníku, fosfátu a hořčíku v séru. (viz bod 4.2).

Pacienti s poruchou jaterních funkcí

Z důvodu nedostačujících klinických údajů není možné doporučit dávkování u pacientů s těžkou jaterní dysfunkcí. (viz bod 4.2).

Pacienti se srdeční poruchou

U pacientů ohrožených rozvojem srdečního selhání je třeba zabránit převodnění.

Pacienti se známou hypersenzitivitou na jiné bisfosfonáty

Opatrnosti je třeba u pacientů se známou hypersenzitivitou na jiné bisfosfonáty.

Pomocné látky se známým účinkem

Iasibon obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné ampuli, tjv podstatě neobsahuje sodík.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Metabolické interakce se nepředpokládají, vzhledem k tomu, že kyselina ibandronová neinhibuje hlavní lidské hepatické izoenzymy P450 a bylo prokázáno, že neindukuje systém hepatického

cytochromu P 450 u potkanů (viz bod 5.2). Kyselina ibandronová se vylučuje pouze renální sekrecí a neprochází žádnou metabolickou přeměnou.

Zvýšená opatrnost se doporučuje při podávání bisfosfonátů souběžně s aminoglykosidy, neboť obě látky snižují koncentraci vápníku v séru na delší dobu. Je třeba také věnovat pozornost možnému rozvoji souběžné hypomagnezemie.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

O podávání kyseliny ibandronové těhotným ženám nejsou k dispozici potřebné údaje. Studie u potkanů prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Možné riziko u lidí není známo. Proto Iasibon nemá být těhotným ženám podáván.

Kojení

Není známo, zda se kyselina ibandronová vylučuje do lidského mléka. Studie u kojících samic potkanů prokázaly po nitrožilním podání kyseliny ibandronové přítomnost její nízké koncentrace v mléce. Kojícím ženám Iasibon nemá být podáván.

Fertilita

Údaje týkající se účinků kyseliny ibandronové u člověka nejsou k dispozici. V reprodukčních studiích s perorálním podáním u potkanů kyselina ibandronová snižovala fertilitu. Ve studiích s intravenózním podáním u potkanů kyselina ibandronová snižovala fertilitu při vysokých denních dávkách (viz bod

5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Na základě farmakodynamického a farmakokinetického profilu a hlášených nežádoucích účinků lze předpokládat, že přípravek Iasibon nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Nejzávažnější hlášené nežádoucí účinky jsou anafylaktická reakce/šok, atypické zlomeniny femuru, osteonekróza čelisti a oční záněty (viz odstavec „Popis vybraných nežádoucích účinků“ a bod 4.4). Při hyperkalcemii vyvolané nádorem je léčba nejčastěji doprovázena zvýšením tělesné teploty. Méně často je hlášen pokles sérového vápníku pod normální hodnotu (hypokalcemie). Ve většině případů není vyžadována žádná specifická léčba a příznaky odezní v průběhu několika hodin/dnů.

V prevenci kostních příhod u pacientů s karcinomem prsu a kostními metastázami je léčba nejčastěji spojena s astenií doprovázenou zvýšením tělesné teploty a bolestí hlavy.

Shrnutí nežádoucích účinků do tabulky

V tabulce 1 jsou uvedeny nežádoucí účinky z klíčových studií fáze III (Léčba hyperkalcemie vyvolané nádorem: 311 pacientů léčených kyselinou ibandronovou 2 mg nebo 4 mg; Prevence kostních příhod u pacientů s karcinomem prsu a kostními metastázami: 152 pacientů léčených kyselinou ibandronovou 6 mg), a po uvedení přípravku na trh.

Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů dle databáze MedDRA a četnosti výskytu. Četnosti výskytu jsou definovány podle následujících konvencí: velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až <1/10), méně časté ( 1/1000 až <1/100), vzácné ( 1/10000 až <1/1000), velmi vzácné (<1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V rámci každé skupiny četností jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí dle klesající závažnosti.

Tabulka 1 Nežádoucí účinky hlášené po intravenózním podání přípravku kyseliny ibandronové

Třída orgánových

Časté

Méně časté

Vzácné

Velmi vzácné

Není

systémů

 

 

 

 

známo

Infekce a

Infekce

Cystitida,

 

 

 

infestace

 

vaginitida, orální

 

 

 

 

 

kandidóza

 

 

 

Novotvory

 

Benigní novotvar

 

 

 

benigní, maligní a

 

kůže

 

 

 

blíže neurčené

 

 

 

 

 

Poruchy krve a

 

Anémie,

 

 

 

lymfatického

 

dyskrazie krve

 

 

 

systému

 

 

 

 

 

Poruchy

 

 

 

Hypersenzitivita†,

Exacerbace

imunitního

 

 

 

bronchospasmus†,

astmatu†

systému

 

 

 

angioedém†,

 

 

 

 

 

anafylaktická

 

 

 

 

 

reakce/šok†**

 

Endokrinní

Porucha

 

 

 

 

poruchy

příštítných

 

 

 

 

 

tělísek

 

 

 

 

Poruchy

Hypokalcemie**

Hypofosfatemie

 

 

 

metabolismu a

 

 

 

 

 

výživy

 

 

 

 

 

Psychiatrické

 

Porucha spánku,

 

 

 

poruchy

 

úzkost, afektivní

 

 

 

 

 

labilita

 

 

 

Poruchy

Bolest hlavy,

Cerebrovaskulární

 

 

 

nervového

závratě,

poruchy, léze

 

 

 

systému

dysgeuzie

nervového

 

 

 

 

(zkreslená chuť)

kořene, amnézie,

 

 

 

 

 

migréna,

 

 

 

 

 

neuralgie,

 

 

 

 

 

hypertonie,

 

 

 

 

 

hyperestézie,

 

 

 

 

 

cirkumorální

 

 

 

 

 

parestezie,

 

 

 

 

 

parosmie

 

 

 

Poruchy oka

Katarakta

 

Zánět oka†**

 

 

Poruchy ucha a

 

Hluchota

 

 

 

labyrintu

 

 

 

 

 

Srdeční poruchy

Raménková

Ischemie

 

 

 

 

blokáda

myokardu,

 

 

 

 

 

kardiovaskulární

 

 

 

 

 

poruchy, palpitace

 

 

 

Respirační,

Faryngitida

Plicní edém,

 

 

 

hrudní a

 

stridor

 

 

 

mediastinální

 

 

 

 

 

poruchy

 

 

 

 

 

Třída orgánových

Časté

Méně časté

Vzácné

Velmi vzácné

Není

systémů

 

 

 

 

známo

Gastrointestinální

Průjem,

Gastroenteritida,

 

 

 

poruchy

zvracení,

gastritida, vřed

 

 

 

 

dyspepsie,

úst, dysfagie,

 

 

 

 

gastrointestinální

cheilitida

 

 

 

 

bolesti, zubní

 

 

 

 

 

onemocnění

 

 

 

 

Poruchy jater a

 

Cholecystolitiáza

 

 

 

žlučových cest

 

 

 

 

 

Poruchy kůže a

Kožní

Vyrážka, alopecie

 

Stevens-

 

podkožní tkáně

onemocnění,

 

 

Johnsonův

 

 

ekchymóza

 

 

syndrom†,

 

 

 

 

 

erythema

 

 

 

 

 

multiforme†,

 

 

 

 

 

bulózní

 

 

 

 

 

dermatitida†

 

Poruchy svalové a

Osteoartritida,

 

Atypické

Osteonekróza

 

kosterní soustavy

myalgie,

 

subtrochanterické

čelisti†**,

 

a pojivové tkáně

artralgie, kloubní

 

a diafyzární

Osteonekróza

 

 

onemocnění,

 

zlomeniny

zevního

 

 

bolest kostí

 

femuru†

zvukovodu

 

 

 

 

 

(skupinový

 

 

 

 

 

nežádoucí účinek

 

 

 

 

 

bisfosfonátů)

 

Poruchy ledvin a

 

Močová retence,

 

 

 

močových cest

 

cysta ledviny

 

 

 

Poruchy

 

Pánevní bolest

 

 

 

reprodukčního

 

 

 

 

 

systému a prsu

 

 

 

 

 

Celkové poruchy

Pyrexie,

Hypotermie

 

 

 

a reakce v místě

onemocnění

 

 

 

 

aplikace

podobné

 

 

 

 

 

chřipce**,

 

 

 

 

 

periferní edém,

 

 

 

 

 

astenie, žízeň

 

 

 

 

Vyšetření

Zvýšení

Zvýšení alkalické

 

 

 

 

gamaglutamyl-

fosfatázy v krvi,

 

 

 

 

transferázy,

snížení tělesné

 

 

 

 

zvýšení

hmotnosti

 

 

 

 

kreatininu

 

 

 

 

Poranění, otravy

 

Poranění, bolest v

 

 

 

a procedurální

 

místě injekce

 

 

 

komplikace

 

 

 

 

 

**Viz další informace níže

 

 

 

 

†Identifikovány po uvedení přípravku na trh

Popis vybraných nežádoucích účinků

Hypokalcemie

Snížené vylučování kalcia ledvinami může být doprovázeno poklesem hladiny fosfátů v séru, které nevyžaduje terapeutický zásah. Hladina vápníku v séru může klesnout na hypokalcemické hodnoty.

Onemocnění podobné chřipce

Objevily se příznaky podobné chřipce zahrnující horečku, třesavku, bolesti kostí a/nebo svalů. Ve většině případů nebylo zapotřebí zvláštní léčby a příznaky za pár hodin/dnů odezněly.

Osteonekróza čelisti

Osteonekróza čelisti byla hlášena u pacientů léčených bisfosfonáty. Většina těchto hlášení se vztahovala k pacientům s onkologickým onemocněním, ale podobné případy byly také hlášeny u pacientů léčených z důvodu osteoporózy. Osteonekróza čelisti je zpravidla spojovana s extrakcí zubu a/nebo lokální infekcí (včetně osteomyelitidy). Diagnóza onkologického onemocnění, chemoterapie, radioterapie, léčba kortikosteroidy a špatná ústní hygiena jsou také považovány za rizikové faktory

(viz bod 4.4).

Zánět oka

Při podávání kyseliny ibandronové byly hlášeny oční zánětlivé reakce, jako jsou uveitida, episkleritida, skleritida. V některých případech tyto nežádoucí reakce neustoupily, dokud podávání kyseliny ibandronové nebylo ukončeno.

Anafylaktická reakce/šok

U pacientů léčených kyselinou ibandronovou v intravenózní formě byly hlášeny případy anafylaktické reakce/šoku včetně příhod končících úmrtím.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Zkušenosti s akutní otravou kyselinou ibandronovou, koncentrátem pro infuzní roztok dosud nejsou. Vzhledem k tomu, že v preklinických studiích s vysokými dávkami přípravku byly toxicitou nejvíce postiženy játra a ledviny, je nutné jejich činnost během léčby monitorovat. Klinicky závažnou hypokalcemii lze upravit intravenózním podáním glukonanu vápenatého.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčivé přípravky ovlivňující stavbu a mineralizaci kostí, bisfosfonáty, ATC kód: M05BA06

Kyselina ibandronová patří do skupiny bisfosfonátových sloučenin, které mají specifický účinek na kosti. Její selektivní působení na kostní tkáň je založeno na vysoké afinitě bisfosfonátů ke kostním minerálům. Bisfosfonáty inhibují aktivitu osteoklastů, ale přesný mechanizmus není dosud znám.

In vivo kyselina ibandronová zabraňuje pokusně způsobené destrukci kostí, která byla navozena přerušením funkcí gonád, retinoidy, nádory nebo extrakty z nádorů. Potlačení endogenní resorpce

kostí bylo dokumentováno studiemi kinetiky 45Ca a uvolněním radioaktivního tetracyklinu předtím zavedeného do kostry.

V dávkách, které byly zřetelně vyšší než je farmakologicky účinná dávka, neměla kyselina ibandronová žádný účinek na mineralizaci kostí.

Pro resorpci kosti při malignitě je typická nadměrná resorpce, která není vyrovnána odpovídající novotvorbou kosti. Kyselina ibandronová selektivně inhibuje aktivitu osteoklastů, což vede ke zpomalení kostní resorpce a tím ke sníženému výskytu kostních komplikací u maligních onemocnění.

Klinické studie léčby nádorem vyvolané hyperkalcemie

Klinické studie hyperkalcemie u malignit ukázaly, že inhibiční efekt kyseliny ibandronové na tumory indukovanou osteolýzu, a zvláště na nádorem vyvolanou hyperkalcemii, je charakterizován poklesem hladiny sérového vápníku a poklesem vylučování vápníku močí.

V dávkování doporučovaném pro léčbu byly zjištěny následující četnosti odezvy s odpovídajícím intervalem spolehlivosti na základě výsledků klinických studií u pacientů se vstupní koncentrací albuminem korigovaného sérového vápníku ≥ 3,0 mmol/l po náležité rehydrataci.

Dávka

 

90% interval

kyseliny

% pacientů s odpovědí

spolehlivosti

ibandronové

 

 

2 mg

44-63

 

 

 

4 mg

62-86

 

 

 

6 mg

64-88

 

 

 

U těchto pacientů dostávajících výše uvedené dávky byl průměrný čas pro dosažení normokalcémie 4 - 7 dnů. Průměrná doba recidivy (návrat albuminem korigovaného sérového vápníku nad 3,0 mmol/l) byla 18 až 26 dnů.

Klinické studie prevence kostních příhod u pacientů s rakovinou prsu a kostními metastázami

Klinické studie u pacientů s karcinomem prsu a kostními metastázami ukázaly, že zde existuje na dávce závislý inhibiční účinek na osteolýzu kosti, který lze hodnotit markery kostní resorpce, a na dávce závislý účinek na kostní příhody.

Prevence kostních komplikací u pacientů s karcinomem prsu a kostními metastázami při intravenózním podání 6 mg kyseliny ibandronové byla hodnocena v jedné randomizované placebem kontrolované klinické studii fáze III, která trvala 96 týdnů. Pacientky s karcinomem prsu a radiologicky potvrzenými kostními metastázami byly randomizovány do skupin léčených placebem (158 pacientek) nebo 6 mg kyseliny ibandronové (154 pacientek). Výsledky těchto studií jsou shrnuty níže.

Primární výsledný ukazatel účinnosti

Primárním výsledným ukazatelem účinnosti v klinické studii byla doba do objevení se kostní komplikace (skeletal morbidity period rate, SMPR). Jednalo se o sloučený výsledný ukazatel, do kterého patřily následující kostní komplikace (příhody) (skeletal related events, SREs):

ozařování kosti z indikace léčby zlomeniny nebo hrozící zlomeniny;

chirurgická léčba zlomenin;

zlomeniny obratlů;

nevertebrální zlomeniny.

Analýza SMPR byla korigovaná vzhledem na čas a zohledňovala skutečnost, že jedna nebo více příhod, které se staly v odstupu 12 týdnů, mohou navzájem souviset. Vícečetné příhody jsou tedy pro účely analýzy započítány pouze jednou. Údaje z této studie prokázaly významný přínos léčby intravenózně podávanou kyselinou ibandronovou v dávce 6 mg oproti placebu z hlediska snížení počtu SREs při hodnocení parametru SMPR (p = 0,004). Počet SREs byl také významně nižší při podávání

kyseliny ibandronové v dávce 6 mg a oproti placebu došlo k 40 % snížení rizika SREs (relativní riziko 0,6, p = 0,003). Výsledky hodnocení účinnosti jsou shrnuty v tabulce 2.

Tabulka 2 Výsledky hodnocení účinnosti (pacienti s karcinomem prsu a s kostními metastázami)

 

Všechny kostní komplikace (SREs)

 

 

 

 

 

Placebo

Kyselina

 

 

n=158

ibandronová 6 mg

Hodnota p

 

 

n=154

 

SMPR (na jednoho pacienta a rok)

1,48

1,19

p=0,004

 

 

 

 

Počet příhod (na jednu pacientku)

3,64

2,65

p=0,025

Relativní riziko SRE

-

0,60

p=0,003

 

 

 

 

Sekundární výsledné ukazatele účinnosti

Při intravenózním podávání kyseliny ibandronové v dávce 6 mg bylo ve srovnání s placebem zjištěno statisticky významné zlepšení skóre bolesti kostí. Stupeň zmírnění bolesti byl po celou dobu trvání studie setrvale pod úrovní, která byla při zahájení studie, a při srovnání s placebem byl provázen významným snížením spotřeby analgetik. Zhoršení kvality života bylo ve skupině léčené kyselinou ibandronovou významně menší než ve skupině léčené placebem. Shrnutí sekundárních výsledných parametrů je uvedeno v tabulce 3.

Tabulka 3 Sekundární výsledné parametry účinnosti (pacienti s karcinomem prsu s kostními metastázami)

 

Placebo

Kyselina

 

 

n=158

ibandronová 6

Hodnota p

 

 

mg

 

 

 

 

 

n=154

 

Bolesti kostí *

0,21

-0,28

p<0,001

 

 

 

 

Potřeba analgetik *

0,90

0,51

p=0,083

 

 

 

 

Kvalita života *

-45,4

-10,3

p=0,004

 

 

 

 

* Průměrná změna od vstupního vyšetření do posledního hodnocení.

U pacientek, kterým byla podávána kyselina ibandronová, byl také zjištěn významný pokles markerů kostní resorpce v moči (pyridinolin a deoxypyridinolin), který byl ve srovnání s placebem statisticky významný.

Ve studii zahrnující 130 pacientů s metastazujícím karcinomem prsu byla srovnávána bezpečnost kyselina ibandronové podávané v infuzi trvající 1 hodinu oproti infuzi trvající 15 minut. Z hlediska indikátorů funkce ledvin nebyl pozorován žádný rozdíl. Celkový profil nežádoucích příhod vyskytujících se po 15 minutové infuzi kyseliny ibandronové byl ve shodě se známým bezpečnostním profilem po delší době infuze a v souvislosti s infuzí trvající 15 minut nebyly zaznamenány žádné nové skutečnosti týkající se bezpečnosti přípravku.

U pacientů s nádory a s clearance kreatininu < 50 ml/min nebyla infuze trvající 15 minut dosud studována.

Pediatrická populace (viz body 4.2 a 5.2)

U dětí a dospívajících mladších než 18 let nebyla bezpečnost a účinnost přípravku Iasibon stanovena. Žádné údaje nejsou k dispozici.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po dvouhodinové infuzi 2, 4 a 6 mg kyseliny ibandronové jsou farmakokinetické parametry přímo úměrné výši podané dávky.

Distribuce

Po počáteční systémové expozici se kyselina ibandronová rychle váže na kostní tkáň nebo se vylučuje do moči. U lidí je účinný terminální distribuční objem nejméně 90 litrů a množství léku, které se dostane do kosti, se odhaduje na 40 – 50 % cirkulující dávky. Vazba na bílkoviny lidské plazmy je v terapeutických koncentracích přibližně 87 % a tak nejsou interakce s jinými léčivými přípravky v důsledku vytěsňování z této vazby pravděpodobné.

Biotransformace

Žádné důkazy nenasvědčují tomu, že by u zvířat nebo lidí podléhala kyselina ibandronová metabolické přeměně.

Eliminace

Rozpětí zjištěných poločasů je široké a závisí na dávce a citlivosti zvolené vyšetřovací metody, ale zjevný terminální poločas se pohybuje v rozpětí 10 – 60 hodin. Časné plazmatické koncentrace však klesají rychle a dosahují 10 % maximální koncentrace za 3 a 8 hodin po nitrožilním respektive perorálním podání. Při nitrožilním podání kyseliny ibandronové jednou za 4 týdny po dobu 48 týdnů nebyly zjištěny žádné projevy systémové kumulace.

Celková clearance ibandronové kyseliny je nízká s průměrnou hodnotou v rozpětí 84 - 160 ml/min. Renální clearance (přibližně 60 ml/min u zdravých žen po menopauze) tvoří 50 – 60 % celkové clearance a souvisí s clearance kreatininu. Rozdíl mezi zjevnou celkovou a renální clearance odpovídá stupni vychytání látky v kosti.

Sekreční cesta se nepřekrývá s žádným ze známých kyselých nebo zásaditých transportních systémů, které se podílejí na vylučování jiných léčivých látek. Kyselina ibandronová dále neinhibuje hlavní lidské hepatické izoenzymy P450 a neindukuje systém hepatického cytochromu P 450 u potkanů.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů

Pohlaví

Biologická dostupnost a farmakokinetika kyseliny ibandronové jsou u mužů i žen podobné.

Rasa

Žádné důkazy nenasvědčují tomu, že by chování kyseliny ibandronové v organismu bylo odlišné u různých etnických skupin bělochů a Asiatů. U pacientů afrického původu je k dispozici pouze velmi malé množství údajů.

Pacienti s onemocněním ledvin

U pacientů s různým stupněm poškození funkce ledvin souvisí expozice kyselině ibandronové s clearance kreatininu (CLcr). U jedinců s těžkou poruchou funkce ledvin (střední hodnota CLcr = 21,2 ml/min) byla střední hodnota AUC0-24h ,korigovaná na dávku, o 110 % vyšší v porovnání se

zdravými dobrovolníky. V klinické farmakologické studii WP18551 bylo zjištěno, že po jediné intravenózní dávce 6 mg (15minutová infuze) se průměrná AUC0-24 u subjektů s mírným stupněm

poškození ledvin zvýšila o 14 % (průměrná odhadovaná CLcr = 68,1 ml/min) a u subjektů se středním stupněm poškození ledvin o 86 % (průměrná odhadovaná CLcr= 41,2 ml/min) ve srovnání se zdravými dobrovolníky (průměrná odhadovaná CLcr = 120 ml/min). Průměrná hodnota Cmax se u

pacientů s mírným stupněm poškození ledvin nezvýšila a u pacientů se středním stupněm poškození ledvin byla zvýšena o 12 %. U pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin (CLcr ≥50 a <80 ml/min) není úprava dávkování nutná. U pacientů s rakovinou prsu a kostními metastázami se středně těžkou poruchou funkce ledvin (CLcr ≥ 30 a < 50 ml/min) nebo těžkou poruchou funkce ledvin (CLcr <

30 ml/min), kteří jsou léčeni z důvodu prevence kostních příhod, je úprava dávkování doporučena (viz bod 4.2).

Pacienti s onemocněním jater (viz bod 4.2)

U pacientů s poškozením funkce jater nejsou pro kyselinu ibandronovou k dispozici žádné farmakokinetické údaje. Játra se na clearance kyseliny ibandronové zásadním způsobem nepodílí, neboť tato kyselina se nemetabolizuje, nýbrž se vylučuje ledvinami a vychytává se v kosti. Proto u nemocných s porušenou funkcí jater není úprava dávkování nutná. Kromě toho je vazba kyseliny ibandronové v terapeutických koncentracích na plazmatické bílkoviny přibližně 87 %, takže hypoproteinémie v případě těžkého poškození funkce jater pravděpodobně nepovede k významnému zvýšení volné frakce ibandronové kyseliny v plazmě.

Starší pacienti (viz bod 4.2)

Ve víceproměnné analýze nebyl věk mezi nezávislými faktory, které ovlivňovaly hodnocené farmakokinetické parametry. Vzhledem k tomu, že s narůstajícím věkem dochází ke zhoršování renálních funkcí, je tento faktor třeba vzít v úvahu (viz bod poškození ledvin).

Pediatrická populace (viz body 4.2 a 5.1)

U osob mladších 18 let nejsou k dispozici žádné údaje týkající se podávání přípravku Iasibon.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Účinky v neklinických studiích byly pozorovány pouze po expozicích dostatečně převyšujících maximální expozice u člověka, což svědčí o malém významu při použití. Podobně jako u ostatních bisfosfonátů bylo prokázáno, že primárním orgánem systémové toxicity jsou ledviny.

Mutagenita/Kancerogenita

Karcinogenní potenciál nebyl pozorován. Testy genotoxicity nepřinesly žádné důkazy o genetickém účinku kyseliny ibandronové.

Reprodukční toxicita

U potkanů a králíků, kterým byla podávána kyselina ibandronová intravenózně, nebyly zjištěny žádné důkazy o přímé fetální toxicitě nebo teratogenních účincích. V reprodukčních studiích s perorálním podáním u potkanů se účinky na fertilitu sestávaly ze zvýšených preimplantačních ztrát při dávkách 1 mg/kg/den a vyšších. V reprodukčních studiích s intravenózním podáním u potkanů kyselina ibandronová snižovala počet spermií při dávkách 0,3 a 1 mg/kg/den a snižovala fertilitu u samců při dávkách 1 mg/kg/den a u samic při dávkách 1,2 mg/kg/den. Nežádoucí účinky kyseliny ibandronové pozorované ve studiích reprodukční toxicity u potkanů odpovídaly očekávanému spektru pro tuto skupinu léčivých látek (bisfosfonáty). Patří mezi ně snížení počtu implantačních míst, narušení přirozené porodní činnosti (dystokie) a zvýšení výskytu viscerálních variací (syndrom ledvinné pánvičky a ureteru) a abnormality zubů u první filiální generace potkanů.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Chlorid sodný

Kyselina octová (99 %)

Trihydrát octanu sodného

Voda na injekci

6.2 Inkompatibility

Aby bylo možno vyloučit inkompatibilitu, může být Iasibon koncentrát pro infuzní roztok ředěn pouze izotonickým roztokem chloridu sodného nebo 5 % roztokem glukózy.

Iasibon nesmí být mísen s roztoky obsahujícími vápník.

6.3 Doba použitelnosti

5 roky

Po naředění: 24 hodin

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje před naředěním žádné zvláštní podmínky uchovávání. Po naředění: Uchovávejte při teplotě 2 – 8 °C (v chladničce).

Z mikrobiologického hlediska má být roztok spotřebován okamžitě. Pokud není spotřebován okamžitě, jsou doba a podmínky uchovávání plně v odpovědnosti uživatele a neměly by přesáhnout dobu 24 hodin při teplotě 2 – 8 °C, jestliže naředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Iasibon 2 mg je dodáván v balení obsahujícím 1 ampulku (4 ml ampulka ze skla typu I).

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Pharmathen S.A. Dervenakion 6

153 51 Pallini, Attiki

Řecko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/10/659/004

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 21.ledna 2011

Datum posledního prodloužení registrace: 30.září 2015

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Iasibon 6 mg koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička s 6 ml koncentrátu pro infuzní roztok obsahuje 6 mg acidum ibandronicum (jako natrii ibandronas monohydricus).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztokČirý, bezbarvý roztok

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Iasibon je indikován u dospělých pacientů k

prevenci kostních příhod (patologických zlomenin, kostních komplikací, které vyžadují radiologickou nebo chirurgickou léčbu) u pacientů s karcinomem prsu a kostními metastázami;

léčbě hyperkalcemie vyvolané nádorem s výskytem nebo bez výskytu metastáz.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Iasibon by měla být zahájena pouze lékařem se zkušenostmi s léčbou onkologického onemocnění.

Dávkování

Prevence kostních příhod u pacientů s rakovinou prsu a kostními metastázami

Doporučené dávkování v prevenci kostních příhod u pacientů s karcinomem prsu a kostními metastázami je 6 mg ve formě intravenózní injekce podávané každé 3-4 týdny. Jednotlivá dávka by měla být podána infuzí trvající alespoň 15 minut.

Kratší doba (tj. 15 min) infuze by měla být použita pouze u pacientů s normální funkcí ledvin nebo s mírně zhoršenou funkcí ledvin. Nejsou k dispozici žádné údaje charakterizující užití kratší doby infuze u pacientů s clearancí kreatininu pod 50 ml/min. Předepisující lékař by měl věnovat pozornost doporučení o dávkování a podávání přípravku této skupině pacientů, které je uvedeno v odstavci

Pacienti s onemocněním ledvin (viz bod 4.2).

Léčba hyperkalcemie vyvolané nádorem

Před podáním přípravku Iasibon musí být pacienti adekvátně rehydratováni roztokem chloridu sodného s koncentrací 9 mg/ml (0,9 %). Je třeba brát v úvahu stupeň závažnosti hyperkalcemie stejně jako typ nádoru. Pacienti s osteolytickými metastázami kostí potřebují obecně nižší dávky než pacienti s humorálním typem hyperkalcemie. U většiny pacientů s těžkou hyperkalcemií (albuminem korigovaný sérový vápník* ≥ 3 mmol/l nebo ≥ 12 mg/dl) postačuje jednotlivá dávka 4 mg. U pacientů s mírnou hyperkalcemií (albuminem korigovaný sérový vápník < 3 mmol/l nebo < 12 mg/dl) je účinná

dávka 2 mg. Nejvyšší dávka použitá v klinických studiích byla 6 mg, ale tato dávka se neprojevila vyšším účinkem.

* Poznámka: koncentrace albuminem korigovaného sérového vápníku se vypočte následujícím způsobem:

Koncentrace albuminem korigovaného

 

 

sérového vápníku (mmol/l)

=

vápník v séru (mmol/l) - [0,02 x albumin (g/l)] + 0,8

nebo

 

 

Koncentrace albuminem korigovaného

 

 

sérového vápníku (mg/dl)

=

vápník v séru (mg/dl) + 0,8 x [4 - albumin (g/dl)]

Hodnoty albuminem korigovaného sérového vápníku v mmol/l lze převést na mg/dl vynásobením 4.

Ve většině případů může být zvýšená hladina sérového vápníku snížena na normální hladinu během 7 dnů. Střední doba recidivy (znovuzvýšení albuminem korigovaného sérového vápníku nad 3 mmol/l) byla 18 – 19 dnů při dávkách 2 mg a 4 mg. Střední doba recidivy při dávce 6 mg byla 26 dnů.

Omezený počet pacientů (50 pacientů) dostal druhou infuzi z důvodů hyperkalcemie. Léčbu je třeba opakovat v případě vracející se hyperkalcemie nebo při nedostatečné účinnosti.

Iasibon koncentrát pro infuzní roztok má být podáván jako intravenózní infuze po dobu minimálně 2 hodin.

Zvláštní skupiny pacientů

Pacienti s poruchou jaterních funkcí

Úprava dávky není nutná (viz bod 5.2).

Pacienti s poruchou renálních funkcí

U pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin (CLcr ≥ 50 a < 80 ml/min) není úprava dávky nutná. U pacientů s rakovinou prsu a kostními metastázami se středně těžkou poruchou funkce ledvin (CLcr ≥ 30 a < 50 ml/min) nebo těžkou poruchou funkce ledvin (CLcr < 30 ml/min), kteří jsou léčeni z důvodu prevence kostních příhod, by se měla dodržovat následující dávkovací doporučení (viz bod 5.2).

Clearance kreatininu

Dávka

Objem 1 a doba 2 infuze

(ml/min)

 

 

 

 

 

50 CLcr <80

6 mg (6 ml koncentrátu pro

100 ml po dobu 15 min

infuzní roztok)

 

 

30 CLcr <50

4 mg (4 ml koncentrátu pro

500 ml po dobu 1 hodiny

infuzní roztok)

 

 

<30

2 mg (2 ml koncentrátu pro

500 ml po dobu 1 hodiny

infuzní roztok)

 

 

10,9% roztok chloridu sodného nebo 5% roztok glukózy

2Při podávání každé 3 až 4 týdny

U pacientů s nádorovým onemocněním a CLCr < 50 ml/min nebyla doba infuze trvající 15 minut dosud studována.

Starší pacienti (>65 let)

Úprava dávky není nutná (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

U dětí a dospívajících mladších než 18 let nebyla bezpečnost a účinnost přípravku Iasibon stanovena.

Žádné údaje nejsou k dispozici (viz body 5.1 a 5.2).

Způsob podání

Intravenózní podání.

Obsah injekční lahvičky má být použit následujícím způsobem:

Prevence kostních příhod – obsah přidat ke 100 ml izotonického roztoku chloridu sodného nebo ke 100 ml 5% roztoku glukózy a aplikovat infuzi po dobu nejméně 15 minut. Viz také bod výše týkající se dávkování u pacientů s poruchou renálních funkcí.

Léčba hyperkalcemie vyvolané nádorem – obsah přidat k 500 ml izotonického roztoku chloridu sodného nebo k 500 ml 5% roztoku glukózy a aplikovat infuzi po dobu minimálně 2 hodin.

Pouze k jednorázovému použití. Měl by být použit pouze čirý roztok bez jakýchkoli částic.Iasibon koncentrát pro infuzní roztok se aplikuje jako intravenózní infuze.

Je nutno ve zvýšené míře dbát na to, aby nebyl přípravek Iasibon koncentrát pro infuzní roztok podán intraarteriálně nebo paravenózně, neboť by mohlo dojít k poškození tkáně.

4.3

Kontraindikace

-

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1

-

 

Hypokalcemie

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pacienti s poruchami kostního a minerálového metabolismu

Před zahájením léčby Iasibonem u metastatického postižení kostí je vhodné účinně léčit hypokalcemii a další poruchy kostního a minerálového metabolismu.

U všech pacientů je důležitý dostatečný přísun vápníku a vitaminu D. V případě jejich nedostatečného přísunu ve stravě by pacienti měli dostávat doplňky vápníku a/nebo vitaminu D.

Anafylaktická reakce/šok

U pacientů léčených kyselinou ibandronovou v intravenózní formě byly hlášeny případy anafylaktické reakce/šoku včetně příhod končících úmrtím.

Pokud je podávána intravenózní injekce přípravku Iasibon, je třeba, aby byla dostupná vhodná lékařská péče a zajištěno odpovídající sledování pacienta. Jestliže se objeví anafylaktické nebo jiné závažné hypersenzitivní/alergické reakce, okamžitě ukončete podávání injekce a zahajte příslušnou léčbu.

Osteonekróza čelisti

U pacientů s onkologickým onemocněním, v jejichž léčebném režimu byly zahrnuty zejména intravenózně podávané bisfosfonáty, byl hlášen výskyt osteonekrózy čelisti, zpravidla spojovaný s extrakcí zubu a/nebo lokální infekcí (včetně osteomyelitidy). Mnozí z těchto pacientů byli také léčeni chemoterapií a kortikosteroidy. Osteonekróza čelisti byla také hlášena u pacientů s osteoporózou, kterým byly bisfosfonáty podávány perorálně.

Před vlastním zahájením léčby bisfosfonáty by měla být u pacientů se souběžnými rizikovými faktory (např. onkologické onemocnění, chemoterapie, radioterapie, podávání kortikosteroidů, špatná ústní hygiena) zvážena nutnost zubní prohlídky včetně odpovídajících preventivních zásahů.

Pokud je to u těchto pacientů možné, neměly by být v průběhu léčby prováděny jakékoliv invazivní stomatologické zákroky. U pacientů, u kterých dojde v průběhu léčby bisfosfonáty k rozvoji osteonekrózy čelisti, by stomatologická operace mohla vést ke zhoršení stavu. Nejsou k dispozici žádné údaje, které by nasvědčovaly tomu, že přerušení léčby bisfosfonáty snižuje riziko výskytu osteonekrózy čelisti. Klinické posouzení stavu každého pacienta ošetřujícím lékařem na základě individuálního hodnocení poměru přínosu léčby vůči riziku by mělo být vodítkem ke stanovení léčebného plánu.

Osteonekróza zevního zvukovodu

V souvislosti s léčbou bisfosfonáty byla hlášena osteonekróza zevního zvukovodu, zejména při dlouhodobém podávání. Mezi možné rizikové faktory osteonekrózy zevního zvukovodu patří používání steroidů a chemoterapie a/nebo lokální rizikové faktory, jako například infekce nebo trauma. Možnost vzniku osteonekrózy zevního zvukovodu je třeba zvážit u pacientů léčených bisfosfonáty, kteří mají ušní symptomy včetně chronických infekcí ucha.

Atypické zlomeniny femuru

V souvislosti s léčbou bisfosfonáty byly hlášeny atypické subtrochanterické a diafyzární zlomeniny femuru, zejména u pacientů dlouhodobě léčených pro osteoporózu. Tyto příčné nebo krátké šikmé zlomeniny se mohou objevit kdekoli v celé délce femuru od oblasti těsně pod malým trochanterem až do části těsně nad suprakondylickým rozšířením. Tyto zlomeniny se objevují po minimálním traumatu nebo bez souvislosti s traumatem a u některých pacientů se mohou projevovat bolestí ve stehně nebo třísle, často sdružené na zobrazovacích vyšetřeních s obrazem typickým pro stresové zlomeniny (neobvyklé nízkotraumatické zlomeniny, v angličtině známé jako „insufficiency fractures“), a to týdny až měsíce před manifestací kompletní zlomeniny kosti stehenní. Zlomeniny jsou často oboustranné, proto je nutné u pacientů léčených bisfosfonáty, kteří utrpěli zlomeninu diafýzy femuru, vyšetřit i kontralaterální femur. Rovněž bylo zaznamenáno špatné hojení těchto zlomenin. U pacientů, u kterých je podezření na atypickou zlomeninu femuru, je třeba při hodnocení jejich stavu zvážit i přerušení léčby bisfosfonáty, a to na základě zhodnocení prospěchu a rizika léčby u jednotlivého pacienta. Pacienty je třeba poučit, aby během léčby bisfosfonáty hlásili jakoukoli bolest v oblasti stehna, kyčle nebo třísla, a všechny pacienty, u kterých se tyto příznaky objeví, je třeba vyšetřit z hlediska možné neúplné zlomeniny femuru.

Pacienti s poruchou renálních funkcí

Klinické studie neprokázaly, že by při dlouhodobém podávání přípravku Iasibon docházelo ke zhoršení renálních funkcí. Nicméně se doporučuje na základě zhodnocení klinického stavu každého pacienta sledovat při podávání přípravku Iasibon renální funkce, hladinu vápníku, fosfátu a hořčíku v séru. (viz bod 4.2).

Pacienti s poruchou jaterních funkcí

Z důvodu nedostačujících klinických údajů není možné doporučit dávkování u pacientů s těžkou jaterní dysfunkcí. (viz bod 4.2).

Pacienti se srdeční poruchou

U pacientů ohrožených rozvojem srdečního selhání je třeba zabránit převodnění.

Pacienti se známou hypersenzitivitou na jiné bisfosfonáty

Opatrnosti je třeba u pacientů se známou hypersenzitivitou na jiné bisfosfonáty.

Pomocné látky se známým účinkem

Iasibon obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné ampuli, tj v podstatě neobsahuje sodík.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Metabolické interakce se nepředpokládají, vzhledem k tomu, že kyselina ibandronová neinhibuje hlavní lidské hepatické izoenzymy P450 a bylo prokázáno, že neindukuje systém hepatického cytochromu P 450 u potkanů (viz bod 5.2). Kyselina ibandronová se vylučuje pouze renální sekrecí a neprochází žádnou metabolickou přeměnou.

Zvýšená opatrnost se doporučuje při podávání bisfosfonátů souběžně s aminoglykosidy, neboť obě látky snižují koncentraci vápníku v séru na delší dobu. Je třeba také věnovat pozornost možnému rozvoji souběžné hypomagnezemie.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

O podávání kyseliny ibandronové těhotným ženám nejsou k dispozici potřebné údaje. Studie u potkanů prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Možné riziko u lidí není známo. Proto Iasibon nemá být těhotným ženám podáván.

Kojení

Není známo, zda se kyselina ibandronová vylučuje do lidského mléka. Studie u kojících samic potkanů prokázaly po nitrožilním podání kyseliny ibandronové přítomnost její nízké koncentrace v mléce. Kojícím ženám Iasibon nemá být podáván.

Fertilita

Údaje týkající se účinků kyseliny ibandronové u člověka nejsou k dispozici. V reprodukčních studiích s perorálním podáním u potkanů kyselina ibandronová snižovala fertilitu. Ve studiích s intravenózním podáním u potkanů kyselina ibandronová snižovala fertilitu při vysokých denních dávkách (viz bod

5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Na základě farmakodynamického a farmakokinetického profilu a hlášených nežádoucích účinků lze předpokládat, že přípravek Iasibon nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Nejzávažnější hlášené nežádoucí účinky jsou anafylaktická reakce/šok, atypické zlomeniny femuru, osteonekróza čelisti a oční záněty (viz odstavec „Popis vybraných nežádoucích účinků“ a bod 4.4). Při hyperkalcemii vyvolané nádorem je léčba nejčastěji doprovázena zvýšením tělesné teploty. Méně často je hlášen pokles sérového vápníku pod normální hodnotu (hypokalcemie). Ve většině případů není vyžadována žádná specifická léčba a příznaky odezní v průběhu několika hodin/dnů.

V prevenci kostních příhod u pacientů s karcinomem prsu a kostními metastázami je léčba nejčastěji spojena s astenií doprovázenou zvýšením tělesné teploty a bolestí hlavy.

Shrnutí nežádoucích účinků do tabulky

V tabulce 1 jsou uvedeny nežádoucí účinky z klíčových studií fáze III (Léčba hyperkalcemie vyvolané nádorem: 311 pacientů léčených kyselinou ibandronovou 2 mg nebo 4 mg; Prevence kostních příhod u pacientů s karcinomem prsu a kostními metastázami: 152 pacientů léčených kyselinou ibandronovou 6 mg), a po uvedení přípravku na trh.

Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů dle databáze MedDRA a četnosti výskytu. Četnosti výskytu jsou definovány podle následujících konvencí: velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až <1/10), méně časté ( 1/1000 až <1/100), vzácné ( 1/10000 až <1/1000), velmi vzácné

(<1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V rámci každé skupiny četností jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí dle klesající závažnosti.

Tabulka 1 Nežádoucí účinky hlášené po intravenózním podání přípravku kyseliny ibandronové

Třída

Časté

Méně časté

Vzácné

Velmi vzácné

Není

orgánových

 

 

 

 

známo

systémů

 

 

 

 

 

Infekce a

Infekce

Cystitida,

 

 

 

infestace

 

vaginitida,

 

 

 

 

 

orální

 

 

 

 

 

kandidóza

 

 

 

Novotvory

 

Benigní

 

 

 

benigní,

 

novotvar kůže

 

 

 

maligní a blíže

 

 

 

 

 

neurčené

 

 

 

 

 

Poruchy krve a

 

Anémie,

 

 

 

lymfatického

 

dyskrazie krve

 

 

 

systému

 

 

 

 

 

Poruchy

 

 

 

Hypersenzitivit

Exacerba

imunitního

 

 

 

a†,

ce

systému

 

 

 

bronchospasmu

astmatu†

 

 

 

 

s†,

 

 

 

 

 

angioedém†,

 

 

 

 

 

anafylaktická

 

 

 

 

 

reakce/šok†**

 

Endokrinní

Porucha

 

 

 

 

poruchy

příštítných

 

 

 

 

 

tělísek

 

 

 

 

Poruchy

Hypokalcemie

Hypofosfatemie

 

 

 

metabolismu a

**

 

 

 

 

výživy

 

 

 

 

 

Psychiatrické

 

Porucha

 

 

 

poruchy

 

spánku, úzkost,

 

 

 

 

 

afektivní

 

 

 

 

 

labilita

 

 

 

Poruchy

Bolest hlavy,

Cerebrovaskulá

 

 

 

nervového

závratě,

rní poruchy,

 

 

 

systému

dysgeuzie

léze nervového

 

 

 

 

(zkreslená

kořene,

 

 

 

 

chuť)

amnézie,

 

 

 

 

 

migréna,

 

 

 

 

 

neuralgie,

 

 

 

 

 

hypertonie,

 

 

 

 

 

hyperestézie,

 

 

 

 

 

cirkumorální

 

 

 

 

 

parestezie,

 

 

 

 

 

parosmie

 

 

 

Poruchy oka

Katarakta

 

Zánět oka†**

 

 

Poruchy ucha a

 

Hluchota

 

 

 

labyrintu

 

 

 

 

 

Srdeční

Raménková

Ischemie

 

 

 

 

 

 

 

 

Třída

Časté

Méně časté

Vzácné

Velmi vzácné

Není

orgánových

 

 

 

 

známo

systémů

 

 

 

 

 

poruchy

blokáda

myokardu,

 

 

 

 

 

kardiovaskulárn

 

 

 

 

 

í poruchy,

 

 

 

 

 

palpitace

 

 

 

Respirační,

Faryngitida

Plicní edém,

 

 

 

hrudní a

 

stridor

 

 

 

mediastinální

 

 

 

 

 

poruchy

 

 

 

 

 

Gastrointestiná

Průjem,

Gastroenteritida

 

 

 

lní poruchy

zvracení,

, gastritida,

 

 

 

 

dyspepsie,

vřed úst,

 

 

 

 

gastrointestiná

dysfagie,

 

 

 

 

lní bolesti,

cheilitida

 

 

 

 

zubní

 

 

 

 

 

onemocnění

 

 

 

 

Poruchy jater a

 

Cholecystolitiá

 

 

 

žlučových cest

 

za

 

 

 

Poruchy kůže a

Kožní

Vyrážka,

 

Stevens-

 

podkožní tkáně

onemocnění,

alopecie

 

Johnsonův

 

 

ekchymóza

 

 

syndrom†,

 

 

 

 

 

erythema

 

 

 

 

 

multiforme†,

 

 

 

 

 

bulózní

 

 

 

 

 

dermatitida†

 

Poruchy

Osteoartritida,

 

Atypické

Osteonekróza

 

svalové a

myalgie,

 

subtrochanteric

čelisti†**,

 

kosterní

artralgie,

 

ké a diafyzární

Osteonekróza

 

soustavy a

kloubní

 

zlomeniny

zevního

 

pojivové tkáně

onemocnění,

 

femuru†

zvukovodu

 

 

bolest kostí

 

 

(skupinový

 

 

 

 

 

nežádoucí

 

 

 

 

 

účinek

 

 

 

 

 

bisfosfonátů)

 

Poruchy ledvin

 

Močová

 

 

 

a močových

 

retence, cysta

 

 

 

cest

 

ledviny

 

 

 

Poruchy

 

Pánevní bolest

 

 

 

reprodukčního

 

 

 

 

 

systému a prsu

 

 

 

 

 

Celkové

Pyrexie,

Hypotermie

 

 

 

poruchy a

onemocnění

 

 

 

 

reakce v místě

podobné

 

 

 

 

aplikace

chřipce**,

 

 

 

 

 

periferní

 

 

 

 

 

edém, astenie,

 

 

 

 

 

žízeň

 

 

 

 

Vyšetření

Zvýšení

Zvýšení

 

 

 

 

gamaglutamyl

alkalické

 

 

 

 

-transferázy,

fosfatázy v

 

 

 

 

zvýšení

krvi, snížení

 

 

 

 

kreatininu

tělesné

 

 

 

 

 

 

 

 

Třída

Časté

Méně časté

Vzácné

Velmi vzácné

Není

orgánových

 

 

 

 

známo

systémů

 

 

 

 

 

 

 

hmotnosti

 

 

 

Poranění,

 

Poranění, bolest

 

 

 

otravy a

 

v místě injekce

 

 

 

procedurální

 

 

 

 

 

komplikace

 

 

 

 

 

**Viz další informace níže

 

 

 

 

†Identifikovány po uvedení přípravku na trh

Popis vybraných nežádoucích účinků

Hypokalcemie

Snížené vylučování kalcia ledvinami může být doprovázeno poklesem hladiny fosfátů v séru, které nevyžaduje terapeutický zásah. Hladina vápníku v séru může klesnout na hypokalcemické hodnoty.

Onemocnění podobné chřipce

Objevily se příznaky podobné chřipce zahrnující horečku, třesavku, bolesti kostí a/nebo svalů. Ve většině případů nebylo zapotřebí zvláštní léčby a příznaky za pár hodin/dnů odezněly.

Osteonekróza čelisti

Osteonekróza čelisti byla hlášena u pacientů léčených bisfosfonáty. Většina těchto hlášení se vztahovala k pacientům s onkologickým onemocněním, ale podobné případy byly také hlášeny u pacientů léčených z důvodu osteoporózy. Osteonekróza čelisti je zpravidla spojovana s extrakcí zubu a/nebo lokální infekcí (včetně osteomyelitidy). Diagnóza onkologického onemocnění, chemoterapie, radioterapie, léčba kortikosteroidy a špatná ústní hygiena jsou také považovány za rizikové faktory

(viz bod 4.4).

Zánět oka

Při podávání kyseliny ibandronové byly hlášeny oční zánětlivé reakce, jako jsou uveitida, episkleritida, skleritida. V některých případech tyto nežádoucí reakce neustoupily, dokud podávání kyseliny ibandronové nebylo ukončeno.

Anafylaktická reakce/šok

U pacientů léčených kyselinou ibandronovou v intravenózní formě byly hlášeny případy anafylaktické reakce/šoku včetně příhod končících úmrtím.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Zkušenosti s akutní otravou kyselinou ibandronovou, koncentrátem pro infuzní roztok dosud nejsou. Vzhledem k tomu, že v preklinických studiích s vysokými dávkami přípravku byly toxicitou nejvíce postiženy játra a ledviny, je nutné jejich činnost během léčby monitorovat. Klinicky závažnou hypokalcemii lze upravit intravenózním podáním glukonanu vápenatého.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčivé přípravky ovlivňující stavbu a mineralizaci kostí, bisfosfonáty, ATC kód: M05BA06

Kyselina ibandronová patří do skupiny bisfosfonátových sloučenin, které mají specifický účinek na kosti. Její selektivní působení na kostní tkáň je založeno na vysoké afinitě bisfosfonátů ke kostním minerálům. Bisfosfonáty inhibují aktivitu osteoklastů, ale přesný mechanizmus není dosud znám.

In vivo kyselina ibandronová zabraňuje pokusně způsobené destrukci kostí, která byla navozena přerušením funkcí gonád, retinoidy, nádory nebo extrakty z nádorů. Potlačení endogenní resorpce

kostí bylo dokumentováno studiemi kinetiky 45Ca a uvolněním radioaktivního tetracyklinu předtím zavedeného do kostry.

V dávkách, které byly zřetelně vyšší než je farmakologicky účinná dávka, neměla kyselina ibandronová žádný účinek na mineralizaci kostí.

Pro resorpci kosti při malignitě je typická nadměrná resorpce, která není vyrovnána odpovídající novotvorbou kosti. Kyselina ibandronová selektivně inhibuje aktivitu osteoklastů, což vede ke zpomalení kostní resorpce a tím ke sníženému výskytu kostních komplikací u maligních onemocnění.

Klinické studie léčby nádorem vyvolané hyperkalcemie

Klinické studie hyperkalcemie u malignit ukázaly, že inhibiční efekt kyseliny ibandronové na tumory indukovanou osteolýzu, a zvláště na nádorem vyvolanou hyperkalcemii, je charakterizován poklesem hladiny sérového vápníku a poklesem vylučování vápníku močí.

V dávkování doporučovaném pro léčbu byly zjištěny následující četnosti odezvy s odpovídajícím intervalem spolehlivosti na základě výsledků klinických studií u pacientů se vstupní koncentrací albuminem korigovaného sérového vápníku ≥ 3,0 mmol/l po náležité rehydrataci.

Dávka

 

90% interval

kyseliny

% pacientů s odpovědí

spolehlivosti

ibandronové

 

 

2 mg

44-63

 

 

 

4 mg

62-86

 

 

 

6 mg

64-88

 

 

 

U těchto pacientů dostávajících výše uvedené dávky byl průměrný čas pro dosažení normokalcémie 4 - 7 dnů. Průměrná doba recidivy (návrat albuminem korigovaného sérového vápníku nad 3,0 mmol/l) byla 18 až 26 dnů.

Klinické studie prevence kostních příhod u pacientů s rakovinou prsu a kostními metastázami

Klinické studie u pacientů s karcinomem prsu a kostními metastázami ukázaly, že zde existuje na dávce závislý inhibiční účinek na osteolýzu kosti, který lze hodnotit markery kostní resorpce, a na dávce závislý účinek na kostní příhody.

Prevence kostních komplikací u pacientů s karcinomem prsu a kostními metastázami při intravenózním podání 6 mg kyseliny ibandronové byla hodnocena v jedné randomizované placebem kontrolované klinické studii fáze III, která trvala 96 týdnů. Pacientky s karcinomem prsu a radiologicky potvrzenými kostními metastázami byly randomizovány do skupin léčených placebem (158 pacientek) nebo 6 mg kyseliny ibandronové (154 pacientek). Výsledky těchto studií jsou shrnuty níže.

Primární výsledný ukazatel účinnosti

Primárním výsledným ukazatelem účinnosti v klinické studii byla doba do objevení se kostní komplikace (skeletal morbidity period rate, SMPR). Jednalo se o sloučený výsledný ukazatel, do kterého patřily následující kostní komplikace (příhody) (skeletal related events, SREs):

ozařování kosti z indikace léčby zlomeniny nebo hrozící zlomeniny;

chirurgická léčba zlomenin;

zlomeniny obratlů;

nevertebrální zlomeniny.

Analýza SMPR byla korigovaná vzhledem na čas a zohledňovala skutečnost, že jedna nebo více příhod, které se staly v odstupu 12 týdnů, mohou navzájem souviset. Vícečetné příhody jsou tedy pro účely analýzy započítány pouze jednou. Údaje z této studie prokázaly významný přínos léčby intravenózně podávanou kyselinou ibandronovou v dávce 6 mg oproti placebu z hlediska snížení počtu SREs při hodnocení parametru SMPR (p = 0,004). Počet SREs byl také významně nižší při podávání kyseliny ibandronové v dávce 6 mg a oproti placebu došlo k 40 % snížení rizika SREs (relativní riziko 0,6, p = 0,003). Výsledky hodnocení účinnosti jsou shrnuty v tabulce 2.

Tabulka 2 Výsledky hodnocení účinnosti (pacienti s karcinomem prsu a s kostními metastázami)

 

Všechny kostní komplikace (SREs)

 

 

 

 

 

Placebo

Kyselina

 

 

n=158

ibandronová 6 mg

Hodnota p

 

 

n=154

 

SMPR (na jednoho pacienta a rok)

1,48

1,19

p=0,004

 

 

 

 

Počet příhod (na jednu pacientku)

3,64

2,65

p=0,025

Relativní riziko SRE

-

0,60

p=0,003

 

 

 

 

Sekundární výsledné ukazatele účinnosti

Při intravenózním podávání kyseliny ibandronové v dávce 6 mg bylo ve srovnání s placebem zjištěno statisticky významné zlepšení skóre bolesti kostí. Stupeň zmírnění bolesti byl po celou dobu trvání studie setrvale pod úrovní, která byla při zahájení studie, a při srovnání s placebem byl provázen významným snížením spotřeby analgetik. Zhoršení kvality života bylo ve skupině léčené kyselinou ibandronovou významně menší než ve skupině léčené placebem. Shrnutí sekundárních výsledných parametrů je uvedeno v tabulce 3.

Tabulka 3 Sekundární výsledné parametry účinnosti (pacienti s karcinomem prsu s kostními metastázami)

 

Placebo

Kyselina

 

 

n=158

ibandronová 6

Hodnota p

 

 

mg

 

 

 

 

 

n=154

 

Bolesti kostí *

0,21

-0,28

p<0,001

 

 

 

 

Potřeba analgetik *

0,90

0,51

p=0,083

 

 

 

 

Kvalita života *

-45,4

-10,3

p=0,004

 

 

 

 

* Průměrná změna od vstupního vyšetření do posledního hodnocení.

U pacientek, kterým byla podávána kyselina ibandronová, byl také zjištěn významný pokles markerů kostní resorpce v moči (pyridinolin a deoxypyridinolin), který byl ve srovnání s placebem statisticky významný.

Ve studii zahrnující 130 pacientů s metastazujícím karcinomem prsu byla srovnávána bezpečnost kyselina ibandronové podávané v infuzi trvající 1 hodinu oproti infuzi trvající 15 minut. Z hlediska indikátorů funkce ledvin nebyl pozorován žádný rozdíl. Celkový profil nežádoucích příhod vyskytujících se po 15 minutové infuzi kyseliny ibandronové byl ve shodě se známým bezpečnostním profilem po delší době infuze a v souvislosti s infuzí trvající 15 minut nebyly zaznamenány žádné nové skutečnosti týkající se bezpečnosti přípravku.

U pacientů s nádory a s clearance kreatininu < 50 ml/min nebyla infuze trvající 15 minut dosud studována.

Pediatrická populace (viz body 4.2 a 5.2)

U dětí a dospívajících mladších než 18 let nebyla bezpečnost a účinnost přípravku Iasibon stanovena. Žádné údaje nejsou k dispozici.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po dvouhodinové infuzi 2, 4 a 6 mg kyseliny ibandronové jsou farmakokinetické parametry přímo úměrné výši podané dávky.

Distribuce

Po počáteční systémové expozici se kyselina ibandronová rychle váže na kostní tkáň nebo se vylučuje do moči. U lidí je účinný terminální distribuční objem nejméně 90 litrů a množství léku, které se dostane do kosti, se odhaduje na 40 – 50 % cirkulující dávky. Vazba na bílkoviny lidské plazmy je v terapeutických koncentracích přibližně 87 % a tak nejsou interakce s jinými léčivými přípravky v důsledku vytěsňování z této vazby pravděpodobné.

Biotransformace

Žádné důkazy nenasvědčují tomu, že by u zvířat nebo lidí podléhala kyselina ibandronová metabolické přeměně.

Eliminace

Rozpětí zjištěných poločasů je široké a závisí na dávce a citlivosti zvolené vyšetřovací metody, ale zjevný terminální poločas se pohybuje v rozpětí 10 – 60 hodin. Časné plazmatické koncentrace však klesají rychle a dosahují 10 % maximální koncentrace za 3 a 8 hodin po nitrožilním respektive perorálním podání. Při nitrožilním podání kyseliny ibandronové jednou za 4 týdny po dobu 48 týdnů nebyly zjištěny žádné projevy systémové kumulace.

Celková clearance ibandronové kyseliny je nízká s průměrnou hodnotou v rozpětí 84 - 160 ml/min. Renální clearance (přibližně 60 ml/min u zdravých žen po menopauze) tvoří 50 – 60 % celkové clearance a souvisí s clearance kreatininu. Rozdíl mezi zjevnou celkovou a renální clearance odpovídá stupni vychytání látky v kosti.

Sekreční cesta se nepřekrývá s žádným ze známých kyselých nebo zásaditých transportních systémů, které se podílejí na vylučování jiných léčivých látek. Kyselina ibandronová dále neinhibuje hlavní lidské hepatické izoenzymy P450 a neindukuje systém hepatického cytochromu P 450 u potkanů.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů

Pohlaví

Biologická dostupnost a farmakokinetika kyseliny ibandronové jsou u mužů i žen podobné.

Rasa

Žádné důkazy nenasvědčují tomu, že by chování kyseliny ibandronové v organismu bylo odlišné u různých etnických skupin bělochů a Asiatů. U pacientů afrického původu je k dispozici pouze velmi malé množství údajů.

Pacienti s onemocněním ledvin

U pacientů s různým stupněm poškození funkce ledvin souvisí expozice kyselině ibandronové s clearance kreatininu (CLcr). U jedinců s těžkou poruchou funkce ledvin (střední hodnota CLcr = 21,2 ml/min) byla střední hodnota AUC0-24h ,korigovaná na dávku, o 110 % vyšší v porovnání se

zdravými dobrovolníky. V klinické farmakologické studii WP18551 bylo zjištěno, že po jediné intravenózní dávce 6 mg (15minutová infuze) se průměrná AUC0-24 u subjektů s mírným stupněm

poškození ledvin zvýšila o 14 % (průměrná odhadovaná CLcr = 68,1 ml/min) a u subjektů se středním stupněm poškození ledvin o 86 % (průměrná odhadovaná CLcr= 41,2 ml/min) ve srovnání se zdravými dobrovolníky (průměrná odhadovaná CLcr = 120 ml/min). Průměrná hodnota Cmax se u

pacientů s mírným stupněm poškození ledvin nezvýšila a u pacientů se středním stupněm poškození ledvin byla zvýšena o 12 %. U pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin (CLcr ≥50 a <80 ml/min) není úprava dávkování nutná. U pacientů s rakovinou prsu a kostními metastázami se středně těžkou poruchou funkce ledvin (CLcr ≥ 30 a < 50 ml/min) nebo těžkou poruchou funkce ledvin (CLcr < 30 ml/min), kteří jsou léčeni z důvodu prevence kostních příhod, je úprava dávkování doporučena (viz bod 4.2).

Pacienti s onemocněním jater (viz bod 4.2)

U pacientů s poškozením funkce jater nejsou pro kyselinu ibandronovou k dispozici žádné farmakokinetické údaje. Játra se na clearance kyseliny ibandronové zásadním způsobem nepodílí, neboť tato kyselina se nemetabolizuje, nýbrž se vylučuje ledvinami a vychytává se v kosti. Proto u nemocných s porušenou funkcí jater není úprava dávkování nutná. Kromě toho je vazba kyseliny ibandronové v terapeutických koncentracích na plazmatické bílkoviny přibližně 87 %, takže hypoproteinémie v případě těžkého poškození funkce jater pravděpodobně nepovede k významnému zvýšení volné frakce ibandronové kyseliny v plazmě.

Starší pacienti (viz bod 4.2)

Ve víceproměnné analýze nebyl věk mezi nezávislými faktory, které ovlivňovaly hodnocené farmakokinetické parametry. Vzhledem k tomu, že s narůstajícím věkem dochází ke zhoršování renálních funkcí, je tento faktor třeba vzít v úvahu (viz bod poškození ledvin).

Pediatrická populace (viz body 4.2 a 5.1)

U osob mladších 18 let nejsou k dispozici žádné údaje týkající se podávání přípravku Iasibon.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Účinky v neklinických studiích byly pozorovány pouze po expozicích dostatečně převyšujících maximální expozice u člověka, což svědčí o malém významu při použití. Podobně jako u ostatních bisfosfonátů bylo prokázáno, že primárním orgánem systémové toxicity jsou ledviny.

Mutagenita/Kancerogenita

Karcinogenní potenciál nebyl pozorován. Testy genotoxicity nepřinesly žádné důkazy o genetickém účinku kyseliny ibandronové.

Reprodukční toxicita

U potkanů a králíků, kterým byla podávána kyselina ibandronová intravenózně, nebyly zjištěny žádné důkazy o přímé fetální toxicitě nebo teratogenních účincích. V reprodukčních studiích s perorálním podáním u potkanů se účinky na fertilitu sestávaly ze zvýšených preimplantačních ztrát při dávkách 1 mg/kg/den a vyšších. V reprodukčních studiích s intravenózním podáním u potkanů kyselina ibandronová snižovala počet spermií při dávkách 0,3 a 1 mg/kg/den a snižovala fertilitu u samců při dávkách 1 mg/kg/den a u samic při dávkách 1,2 mg/kg/den. Nežádoucí účinky kyseliny ibandronové pozorované ve studiích reprodukční toxicity u potkanů odpovídaly očekávanému spektru pro tuto skupinu léčivých látek (bisfosfonáty). Patří mezi ně snížení počtu implantačních míst, narušení

přirozené porodní činnosti (dystokie) a zvýšení výskytu viscerálních variací (syndrom ledvinné pánvičky a ureteru) a abnormality zubů u první filiální generace potkanů.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Chlorid sodný

Kyselina octová (99 %)

Trihydrát octanu sodného

Voda na injekci

6.2 Inkompatibility

Aby bylo možno vyloučit inkompatibilitu, může být Iasibon koncentrát pro infuzní roztok ředěn pouze izotonickým roztokem chloridu sodného nebo 5 % roztokem glukózy.

Iasibon nesmí být mísen s roztoky obsahujícími vápník.

6.3 Doba použitelnosti

5 roky

Po naředění: 24 hodin

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje před naředěním žádné zvláštní podmínky uchovávání. Po naředění: Uchovávejte při teplotě 2 – 8 °C (v chladničce).

Z mikrobiologického hlediska má být roztok spotřebován okamžitě. Pokud není spotřebován okamžitě, jsou doba a podmínky uchovávání plně v odpovědnosti uživatele a neměly by přesáhnout dobu 24 hodin při teplotě 2 – 8 °C, jestliže naředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Iasibon 6 mg je dodáván v baleních obsahujících 1, 5 a 10 injekčních lahviček (9 ml injekční lahvička ze skla typu I s bromobutylovou pryžovou zátkou).

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Pharmathen S.A. Dervenakion 6

153 51 Pallini, Attiki

Řecko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/10/659/005

EU/1/10/659/006

EU/1/10/659/007

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 21.ledna 2011

Datum posledního prodloužení registrace: 30.září 2015

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Iasibon 50 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje 50 mg acidum ibandronicum (jako natrii ibandronas monohydricus).

Pomocné látky se známým účinkem::

Obsahuje 0.86 mg laktózy (jako monohydrát laktózy). .

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahované tablety.

Bílé kulaté bikonvexní tablety

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Iasibon je indikován u dospělých pacientů k prevenci kostních příhod (patologických zlomenin, kostních komplikací, které vyžadují radiologickou nebo chirurgickou léčbu) u pacientů s karcinomem prsu a kostními metastázami.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Iasibon by měla být zahájena pouze lékařem se zkušenostmi s léčbou onkologického onemocnění.

Dávkování

Doporučená dávka je jedna 50 mg potahovaná tableta denně.

Zvláštní skupiny pacientů

Pacienti s poruchou jaterních funkcí

Úprava dávky není nutná (viz bod 5.2).

Pacienti s poruchou renálních funkcí

U pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin (CLcr ≥ 50 and < 80 ml/min) není nutné upravovat dávky.

U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (CLcr ≥ 30 a <50 ml/min) je doporučena úprava dávkování na jednu 50 mg potahovanou tabletu každý druhý den (viz bod 5.2).

U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (CLcr <30 ml/min) je doporučená dávka jedna 50 mg potahovaná tableta jednou týdně. Viz pokyny k dávkování výše.

Starší pacienti (>65 let)Úprava dávky není nutná (viz bod 5.2)..

Pediatrická populace

U dětí a dospívajících mladších než 18 let nebyla bezpečnost a účinnost přípravku Iasibon stanovena. Žádné údaje nejsou k dispozici (viz body 5.1 a 5.2).

Způsob podání

Perorální podání.

Tablety Iasibonu je nutné užívat po celonočním lačnění (nejméně 6 hodin) a před prvním denním jídlem nebo nápojem. Před užitím tablet Iasibonu také nelze užívat žádné další léčivé přípravky a doplňky (včetně vápníku). Po požití tablety je třeba zůstat nalačno ještě dalších 30 minut. Kdykoliv v průběhu léčby tabletami Iasibonu je možné pít vodu. (viz bod 4.5). Voda s vysokou koncentrací vápníku se nemá používat. Pokud jsou obavy ohledně možných vysokých hladin vápníku

v kohoutkové vodě (tvrdá voda), doporučuje se použít balenou vodu s nízkým obsahem minerálů.

-Tablety je nutné spolknout celé a zapít plnou sklenicí vody (180 až 240 ml), pacient přitom musí sedět nebo stát ve vzpřímené poloze.

-Po dobu 60 minut po požití Iasibonu nesmějí pacienti ulehnout.

-Pacienti nemají tablety žvýkat, cucat nebo drtit z důvodu rizika vzniku vředů v orofaryngeální oblasti.

-Iasibon lze zapíjet jedině vodou..

4.3 Kontraindikace

-Hypersenzitivita na kyselinu ibandronovou nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou

vbodě 6.1

-Hypokalcemie

-

Abnormality funkce jícnu, které zpomalují jeho vyprázdňování, jako je zúžení nebo achalázie

-Neschopnost stát nebo zpříma sedět po dobu alespoň 60 minut po požití tablety

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pacienti s poruchami kostního a minerálového metabolismu

Před zahájením léčby přípravkem Iasibon je vhodné účinně léčit hypokalcemii a další poruchy kostního a minerálového metabolismu. U všech pacientů je důležitý dostatečný přísun vápníku a vitamínu D. V případě jejich nedostatečného přísunu ve stravě by pacienti měli dostávat doplňky vápníku a/nebo vitaminu D.

Gastrointestinální podráždění

Perorálně podávané bisfosfonáty mohou vyvolat lokální podráždění sliznic horní části gastrointestinálního traktu. Vzhledem k těmto možným dráždivým účinkům a vzhledem k možnému zhoršení primárního onemocnění je nutné postupovat opatrně, pokud se Iasibon podává pacientům s aktivním onemocněním horní části gastrointestinálního traktu (např. známý Barrettův jícen, dysfagie, jiné onemocnění jícnu, gastritida, duodenitida nebo vředy).

U pacientů, kterým byly perorálně podávány bisfosfonáty, byly hlášeny nežádoucí účinky jako ezofagitida, vředy a eroze jícnu, které byly v některých případech závažné a vyžadovaly hospitalizaci; zřídka byly spojené s krvácením nebo po nich došlo ke zúžení nebo perforaci jícnu. Riziko závažných nežádoucích účinků jícnu se jeví vyšší u pacientů, kteří nedodržují pokyny o dávkování, a/nebo kteří nadále užívají perorálně bisfosfonáty poté, co se u nich rozvinuly příznaky poukazující na podráždění jícnu. Pacienti by měli věnovat zvýšenou pozornost pokynům o dávkování a mají být schopni je dodržovat (viz bod 4.2).

Lékaři by si měli všímat jakýchkoli projevů nebo příznaků signalizujících možnou reakci jícnu a pacienty případně upozornit, aby přestali užívat Iasibon a vyhledali lékařskou pomoc v případě, že se u nich rozvine dysfágie, odynofágie, bolest za hrudní kostí nebo se objeví nově vzniklé pálení žáhy, nebo se tento příznak zhoršuje.

Zatímco v kontrolovaných klinických studiích nebylo pozorováno zvýšené riziko, při perorálním podávání bisfosfonátů po jejich uvedení na trh byly hlášeny případy žaludečních a dvanáctníkových vředů, z nichž některé byly závažné a spojené s komplikacemi.

Kyselina acetylsalicylová a nesteroidní antirevmatika

Vzhledem k tomu, že sliznici trávicí trubice mohou také podráždit kyselina acetylsalicylová, nesteroidní antirevmatika (NSAIDS) a bisfosfonáty,, je třeba dbát zvýšené opatrnosti při jejich současném užívání.

Osteonekróza čelisti

U pacientů s onkologickým onemocněním, v jejichž léčebném režimu byly zahrnuty zejména intravenózně podávané bisfosfonáty, byl hlášen výskyt osteonekrózy čelisti, zpravidla spojovaný s extrakcí zubu a/nebo lokální infekcí (včetně osteomyelitidy). Mnozí z těchto pacientů byli také léčeni chemoterapií a kortikosteroidy. Osteonekróza čelisti byla také hlášena u pacientů s osteoporózou, kterým byly bisfosfonáty podávány perorálně.

Před vlastním zahájením léčby bisfosfonáty by měla být u pacientů se souběžnými rizikovými faktory (např. onkologické onemocnění, chemoterapie, radioterapie, podávání kortikosteroidů, špatná ústní hygiena) zvážena nutnost zubní prohlídky včetně odpovídajících preventivních zásahů.

Pokud je to u těchto pacientů možné, neměly by být v průběhu léčby prováděny jakékoliv invazivní stomatologické zákroky. U pacientů, u kterých dojde v průběhu léčby bisfosfonáty k rozvoji osteonekrózy čelisti, by stomatologická operace mohla vést ke zhoršení stavu. Nejsou k dispozici žádné údaje, které by nasvědčovaly tomu, že přerušení léčby bisfosfonáty snižuje riziko výskytu osteonekrózy čelisti. Klinické posouzení stavu každého pacienta ošetřujícím lékařem na základě individuálního hodnocení poměru přínosu léčby vůči riziku by mělo být vodítkem ke stanovení léčebného plánu.

Osteonekróza zevního zvukovodu

V souvislosti s léčbou bisfosfonáty byla hlášena osteonekróza zevního zvukovodu, zejména při dlouhodobém podávání. Mezi možné rizikové faktory osteonekrózy zevního zvukovodu patří používání steroidů a chemoterapie a/nebo lokální rizikové faktory, jako například infekce nebo trauma. Možnost vzniku osteonekrózy zevního zvukovodu je třeba zvážit u pacientů léčených bisfosfonáty, kteří mají ušní symptomy včetně chronických infekcí ucha.

Atypické zlomeniny femuru

V souvislosti s léčbou bisfosfonáty byly hlášeny atypické subtrochanterické a diafyzární zlomeniny femuru, zejména u pacientů dlouhodobě léčených pro osteoporózu. Tyto příčné nebo krátké šikmé zlomeniny se mohou objevit kdekoli v celé délce femuru od oblasti těsně pod malým trochanterem až do části těsně nad suprakondylickým rozšířením. Tyto zlomeniny se objevují po minimálním traumatu nebo bez souvislosti s ním a u některých pacientů se mohou projevovat bolestí ve stehně nebo třísle, často sdružené na zobrazovacích vyšetřeních s obrazem typickým pro stresové zlomeniny (neobvyklé nízkotraumatické zlomeniny, v angličtině známé jako „insufficiency fractures“), a to týdny až měsíce před manifestací kompletní zlomeniny kosti stehenní.. Zlomeniny jsou často oboustranné, proto je nutné u pacientů léčených bisfosfonáty, kteří utrpěli zlomeninu diafýzy femuru, vyšetřit i kontralaterální femur. Rovněž bylo zaznamenáno špatné hojení těchto zlomenin.

U pacientů, u kterých je podezření na atypickou zlomeninu femuru, je třeba při hodnocení jejich stavu zvážit i přerušení léčby bisfosfonáty, a to na základě zhodnocení prospěchu a rizika léčby u jednotlivého pacienta.

Pacienty je třeba poučit, aby během léčby bisfosfonáty hlásili jakoukoli bolest v oblasti stehna, kyčle nebo třísla, a všechny pacienty, u kterých se tyto příznaky objeví, je třeba vyšetřit z hlediska možné neúplné zlomeniny femuru.

Renální funkce

Klinické studie neprokázaly, že by při dlouhodobé léčbě Iasibonem docházelo ke zhoršení renálních funkcí. Nicméně se doporučuje na základě zhodnocení klinického stavu každého pacienta sledovat při léčbě Iasibonem renální funkce, hladinu vápníku, fosfátu a hořčíku v séru.

Vzácné dědičné poruchy

Tablety Iasibonu obsahují laktózu, a proto by neměly být podávány pacientům se vzácnou dědičnou poruchou intolerance galaktózy, vrozeným deficitem laktázy nebo při malabsorpci glukózy-galaktózy.

Pacienti se známou hypersenzitivitou na jiné bisfosfonáty

Opatrnost je třebau pacientů se známou hypersenzitivitou na jiné bisfosfonáty.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Interakce mezi léčivými přípravky a potravinami

Výrobky s obsahem vápníku a dalších vícemocných kationtů (jako je hliník, hořčík, železo), včetně mléka a jiných potravin, mohou narušovat vstřebávání přípravku Iasibon. Proto je nutné počkat s požíváním těchto výrobků a jídla nejméně 30 minut po perorálním užití léku.

Biologická dostupnost přípravku Iasibon se snižuje přibližně o 75 %, pokud se podávají 2 hodiny po běžném jídle. Proto se doporučuje užívat tablety po celonočním lačnění (nejméně 6 hodin) a pacienti by měli zůstat nalačno nejméně 30 minut po užití léku (viz bod 4.2).

Interakce s jinými léčivými přípravky

Metabolické interakce se nepředpokládají, vzhledem k tomu, že kyselina ibandronová neinhibuje hlavní lidské hepatické izoenzymy P450 a bylo prokázáno, že neindukuje systém hepatického cytochromu P 450 u potkanů (viz bod 5.2). Kyselina ibandronová se vylučuje pouze renální sekrecí a neprochází žádnou metabolickou přeměnou.

Antagonisté H2 receptorů nebo jiné léčivé přípravky, které zvyšují pH žaludečního obsahu

U zdravých mužských dobrovolníků a žen po menopauze vedlo intravenózní podání ranitidinu ke zvýšení biologické dostupnosti kyseliny ibandronové o přibližně 20 % (což je v mezích běžného rozptylu biologické dostupnosti kyseliny ibandronové), patrně v důsledku snížené kyselosti žaludečního obsahu. Při souběžném podání přípravku Iasibon a antagonistů H2 receptorů nebo

léčivých přípravků, které zvyšují pH žaludečního obsahu, není nutné upravovat dávkování.

Kyselina acetylsalicylová a nesteroidní antirevmatika

Vzhledem k tomu, že kyselina acetylsalicylová, nesteroidní antirevmatika (NSAIDS) a bisfosfonáty mohou podráždit sliznici trávicí trubice, je třeba dbát zvýšené opatrnosti při jejich současném užívání

(viz bod 4.4).

Aminoglykosidy

Zvýšená opatrnost se doporučuje při podávání bisfosfonátů souběžně s aminoglykosidy, neboť obě látky snižují koncentraci vápníku v séru na delší dobu. Je třeba také věnovat pozornost možnému rozvoji souběžné hypomagnézemie.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

O podávání kyseliny ibandronové těhotným ženám nejsou k dispozici potřebné údaje. Studie u potkanů prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Možné riziko u lidí není známo. Proto by Iasibon nemá být těhotným ženám podáván.

Kojení

Není známo, zda se kyselina ibandronová vylučuje do lidského mléka. Studie u kojících samic potkanů prokázaly po nitrožilním podání kyseliny ibandronové přítomnost její nízké koncentrace v mléce. Kojícím ženám Iasibon nemá být podáván.

Fertilita

Údaje týkající se účinků kyseliny ibandronové u člověka nejsou k dispozici. V reprodukčních studiích s perorálním podáním u potkanů kyselina ibandronová snižovala fertilitu. Ve studiích s intravenózním podáním u potkanů kyselina ibandronová snižovala fertilitu při vysokých denních dávkách (viz bod

5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Na základě farmakodynamického a farmakokinetického profilu a hlášených nežádoucích účinků lze předpokládat, že přípravek Iasibon nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Nejzávažnější hlášené nežádoucí účinky jsou anafylaktická reakce/šok, atypické zlomeniny femuru, osteonekróza čelisti, gastrointestinální podráždění a oční záněty (viz odstavec „Popis vybraných nežádoucích účinků“ a bod 4.4). Léčba byla nejčastěji spojena s poklesem sérového vápníku pod normální hodnotu (hypokalcemie), doprovázeného dyspepsií.

Shrnutí nežádoucích účinků do tabulky

V tabulce 1 jsou uvedeny nežádoucí účinky ze dvou klíčových studií fáze III (Prevence kostních příhod u pacientů s karcinomem prsu a kostními metastázami: 286 pacientů léčených kyselinou ibandronovou 50 mg podávaným perorálně), a po uvedení přípravku na trh.

Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů dle databáze MedDRA a četnosti výskytu. Četnosti výskytu jsou definovány podle následujících konvencí: velmi

(<1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V rámci každé skupiny četností jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí dle klesající závažnosti.

Tabulka 1 Nežádoucí účinky hlášené po perorálním podání kyseliny ibandronové

Třída

Časté

Méně časté

Vzácné

Velmi vzácné

Není

orgánových

 

 

 

 

známo

systémů

 

 

 

 

 

Poruchy krve a

 

Anémie

 

 

 

lymfatického

 

 

 

 

 

systému

 

 

 

 

 

Poruchy

 

 

 

Hypersenzitivita

Exacerbac

imunitního

 

 

 

†,

e

systému

 

 

 

bronchospasmus

astmatu†

 

 

 

 

†, angioedém†,

 

 

 

 

 

anafylaktická

 

 

 

 

 

reakce/šok†**

 

Poruchy

Hypokalcemie

 

 

 

 

 

 

 

 

Třída

Časté

 

Méně časté

Vzácné

Velmi vzácné

Není

orgánových

 

 

 

 

 

známo

systémů

 

 

 

 

 

 

metabolismu a

**

 

 

 

 

 

výživy

 

 

 

 

 

 

Poruchy

 

 

Parestezie,

 

 

 

nervového

 

 

dysgeuzie

 

 

 

systému

 

 

(zkreslená

 

 

 

 

 

 

chuť)

 

 

 

Poruchy oka

 

 

 

Zánět oka†**

 

 

Gastrointestinál

Ezofagitida,

 

Krvácení,

 

 

 

ní poruchy

bolesti břicha,

 

duodenální

 

 

 

 

dyspepsie,

 

vřed,

 

 

 

 

nauzea

 

gastritida,

 

 

 

 

 

 

dysfagie,

 

 

 

 

 

 

suchá ústa

 

 

 

Poruchy kůže a

 

 

Pruritus

 

Stevens-

 

podkožní tkáně

 

 

 

 

Johnsonův

 

 

 

 

 

 

syndrom†,

 

 

 

 

 

 

erythema

 

 

 

 

 

 

multiforme†,

 

 

 

 

 

 

bulózní

 

 

 

 

 

 

dermatitida†

 

Poruchy svalové

 

 

 

Atypické

Osteonekróza

 

a kosterní

 

 

 

subtrochanteric

čelisti†**,

 

soustavy a

 

 

 

ké a diafyzární

Osteonekróza

 

pojivové tkáně

 

 

 

zlomeniny

zevního

 

 

 

 

 

femuru†

zvukovodu

 

 

 

 

 

 

(skupinový

 

 

 

 

 

 

nežádoucí

 

 

 

 

 

 

účinek

 

 

 

 

 

 

bisfosfonátů)

 

Poruchy ledvin

 

 

Azotemie

 

 

 

a močových cest

 

 

(uremie)

 

 

 

Celkové

Astenie

 

Bolest na

 

 

 

poruchy a

 

 

hrudi,

 

 

 

reakce v místě

 

 

onemocnění

 

 

 

aplikace

 

 

podobné

 

 

 

 

 

 

chřipce,

 

 

 

 

 

 

malátnost,

 

 

 

 

 

 

bolest

 

 

 

Vyšetření

 

 

Zvýšení

 

 

 

 

 

 

parathormon

 

 

 

 

 

 

u v krvi

 

 

 

**Viz další informace níže

 

 

 

 

†Identifikovány po uvedení přípravku na trh

 

 

Popis vybraných nežádoucích účinků

 

 

 

 

Hypokalcemie

Snížené vylučování kalcia ledvinami může být doprovázeno poklesem hladiny fosfátů v séru, které nevyžaduje terapeutický zásah. Hladina vápníku v séru může klesnout na hypokalcemické hodnoty.

Osteonekróza čelisti

Osteonekróza čelisti byla hlášena u pacientů léčených bisfosfonáty. Většina těchto hlášení se vztahovala k pacientům s onkologickým onemocněním, ale podobné případy byly také hlášeny u pacientů léčených z důvodu osteoporózy. Osteonekróza čelisti je zpravidla spojovana s extrakcí zubu a/nebo lokální infekcí (včetně osteomyelitidy). Diagnóza onkologického onemocnění, chemoterapie, radioterapie, léčba kortikosteroidy a špatná ústní hygiena jsou také považovány za rizikové faktory

(viz bod 4.4).

Zánět oka

Při podávání kyseliny ibandronové byly hlášeny oční zánětlivé reakce, jako jsou uveitida, episkleritida, skleritida. V některých případech tyto nežádoucí reakce neustoupily, dokud podávání kyseliny ibandronové nebylo ukončeno.

Anafylaktická reakce/šok

U pacientů léčených kyselinou ibandronovou v intravenózní formě byly hlášeny případy anafylaktické reakce/šoku včetně příhod končících úmrtím.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Nebyl hlášen žádný případ předávkování.

O léčbě v případě předávkování kyselinou ibandronovou nejsou k dispozici žádné specifické údaje. Požití nadměrného množství přípravku ústy však může vést k poškození horní části trávicí trubice, mimo jiné k podráždění žaludku, pálení žáhy, zánětu jícnu a zánětu žaludku nebo vzniku vředu. K vyvázání kyseliny ibandronové je vhodné podat mléko nebo antacida. Vzhledem k riziku podráždění jícnu se nedoporučuje vyvolávat zvracení a pacienti by měli zůstat ve vzpřímené poloze.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčivé přípravky ovlivňující stavbu a mineralizaci kostí, bisfosfonáty, ATC kód: M05BA06

Kyselina ibandronová patří do skupiny bisfosfonátových sloučenin, které mají specifický účinek na kosti. Její selektivní působení na kostní tkáň je založeno na vysoké afinitě bisfosfonátů ke kostním minerálům. Bisfosfonáty inhibují aktivitu osteoklastů, ale přesný mechanizmus není dosud znám.

In vivo kyselina ibandronová zabraňuje pokusně způsobené destrukci kostí, která byla navozena přerušením funkcí gonád, retinoidy, nádory nebo extrakty z nádorů. Potlačení endogenní resorpce

kostí bylo dokumentováno studiemi kinetiky 45Ca a uvolněním radioaktivního tetracyklinu předtím zavedeného do kostry.

V dávkách, které byly zřetelně vyšší než je farmakologicky účinná dávka, neměla kyselina ibandronová žádný účinek na mineralizaci kostí.

Pro resorpci kosti při malignitě je typická nadměrná resorpce, která není vyrovnána odpovídající novotvorbou kosti. Kyselina ibandronová selektivně inhibuje aktivitu osteoklastů, což vede ke zpomalení kostní resorpce, a tím ke sníženému výskytu kostních komplikací u maligních onemocnění.

Klinické studie u pacientů s karcinomem prsu a kostními metastázami ukázaly, že zde existuje na dávce závislý inhibiční účinek na osteolýzu kosti, který lze hodnotit markery kostní resorpce, a na dávce závislý účinek na kostní příhody.

Prevence kostních komplikací u pacientů s karcinomem prsu a kostními metastázami při podání kyseliny ibandronové v dávce 50 mg byla hodnocena ve dvou randomizovaných placebem kontrolovaných klinických studiích fáze III, které trvaly 96 týdnů. Pacientky s karcinomem prsu a radiologicky potvrzenými kostními metastázami byly randomizováni do skupin léčených placebem (277 pacientů) nebo 50 mg kyseliny ibandronové (287 pacientů). Výsledky těchto studií jsou shrnuty níže.

Primární výsledný ukazatel účinnosti

Primárním výsledným ukazatelem účinnosti v klinických studiích byla doba do objevení se kostní komplikace (skeletal morbidity period rate, SMPR). Jednalo se o sloučený výsledný ukazatel, do kterého patřily následující kostní komplikace (skeletal related events, SREs):

ozařování kosti z indikace léčby zlomeniny nebo hrozící zlomeniny;

chirurgická léčba zlomeniny;

zlomeniny obratlů;

nevertebrální zlomeniny.

Analýza SMPR byla korigovaná časem a zohledňovala skutečnost, že jedna nebo více příhod, které se staly v odstupu méně než 12 týdnů, mohou navzájem souviset. Vícečetné příhody jsou tedy pro účely analýzy započítány pouze jednou za každé 12 týdenní období. Sloučené údaje z těchto studií ukázaly významný přínos léčby kyselinou ibandronovou 50 mg p.o. oproti placebu z hlediska snížení počtu SREs při hodnocení parametru SMPR (p = 0,041). Také bylo zjištěno 38 % snížení rizika rozvoje SREs u pacientů léčených kyselinou ibandronovou ve srovnání s placebem (relativní riziko 0,62, p=0,003). Výsledky hodnocení účinnosti jsou shrnuty v tabulce 2.

Tabulka 2 Výsledky hodnocení účinnosti (pacienti s karcinomem prsu a s kostními metastázami)

 

Všechny kostní komplikace (SREs)

 

Placebo

Kyselina

 

 

n=277

ibandronová

Hodnota p

 

 

50 mg

 

 

 

 

 

n=287

 

SMPR (na jednoho pacienta a rok)

1,15

0,99

p=0,041

 

 

 

 

Relativní riziko SRE

-

0,62

p=0,003

 

 

 

 

Sekundární výsledné ukazatele účinnosti

Při léčbě kyselinou ibandronovou 50 mg bylo ve srovnání s placebem zjištěno statisticky významné zlepšení skóre bolesti kostí. Stupeň zmírnění bolesti byl po celou dobu trvání studie setrvale pod úrovní při zahájení studie a byl provázen při srovnání s placebem významným snížením spotřeby analgetik. Zhoršení kvality života a stavu funkční výkonnosti dle WHO bylo ve skupině léčené kyselinou ibandronovou výrazně menší než ve skupině léčené placebem. Koncentrace markerů kostní resorpce CTx (C-terminální telopeptid uvolňovaný z kolagenu typu I) v moči se ve skupině léčené kyselinou ibandronovou ve srovnání s placebem významně snížila. Tento pokles koncentrace CTx v moči významně koreloval s primárním výsledným parametrem účinnosti na SMPR (Kendall-tau-b (p<0,001)). Shrnutí sekundárních výsledných parametrů je uvedeno v tabulce 3.

Tabulka 3 Sekundární výsledné parametry účinnosti (pacienti s karcinomem prsu a s kostními metastázami)

 

Placebo

Kyselina

 

 

n=277

ibandronová

Hodnota p

 

 

50 mg

 

 

 

 

 

n=287

 

Bolesti kostí *

0,20

-0,10

p=0,001

 

 

 

 

Potřeba analgetik *

0,85

0,60

p=0,019

 

 

 

 

Kvalita života *

-26,8

-8,3

p=0,032

 

 

 

 

Skóre stavu funkční výkonnosti

0,54

0,33

p=0,008

dle WHO *

 

 

 

CTx v moči **

10,95

-77,32

p=0,001

 

 

 

 

*Průměrná změna od vstupního vyšetření do posledního hodnocení.

**Medián změny od vstupního vyšetření do posledního hodnocení.

Pediatrická populace(viz body 4.2 a 5.2)

U dětí a dospívajících mladších než 18 let nebyla bezpečnost a účinnost přípravku Iasibon stanovena. Žádné údaje nejsou k dispozici.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

AbsorpceVstřebávání kyseliny ibandronové v horní části trávicí trubice je po perorálním podání rychlé. Vrcholové plazmatické koncentrace bylo dosaženo za 0,5 až 2 hodiny (medián 1 hodina) ve stavu nalačno a absolutní biologická dostupnost byla kolem 0,6 %. Rozsah vstřebávání je zhoršen, pokud je přípravek podán s jídlem nebo nápojem (kromě vody). Při podání se standardní snídaní se ve srovnání s podáním nalačno snižuje biologická dostupnost přibližně o 90 %. Při užití 30 minut před jídlem klesá biologická dostupnost přibližně o 30 %. Při užití kyseliny ibandronové 60 minut před jídlem není patrné snížení biologické dostupnosti.

Biologická dostupnost klesá přibližně o 75 %, pokud se přípravek Iasibon užívá 2 hodiny po standardním jídle. Proto se doporučuje užívat tablety po celonočním lačnění (nejméně 6 hodin) a pacienti by měli zůstat nalačno nejméně 30 minut po užití léku (viz bod 4.2).

Distribuce

Po počáteční systémové expozici se kyselina ibandronová rychle váže na kostní tkáň nebo se vylučuje do moči. U lidí je účinný terminální distribuční objem nejméně 90 litrů a množství léku, které se dostane do kosti, se odhaduje na 40 – 50 % cirkulující dávky. Vazba na bílkoviny lidské plazmy je v terapeutických koncentracích přibližně 87 %, a tak nejsou interakce s jinými léčivými přípravky v důsledku vytěsňování z této vazby pravděpodobné.

Biotransformace

Žádné důkazy nenasvědčují tomu, že by u zvířat nebo lidí podléhala kyselina ibandronová metabolické přeměně.

Eliminace

Vstřebaná frakce kyseliny ibandronové je z oběhu vychytávána v kostech (přibližně 40 – 50 %) a zbytek se v nezměněné podobě vylučuje ledvinami. Nevstřebaná frakce kyseliny ibandronové se v nezměněné podobě vyloučí stolicí.

Rozpětí zjištěných poločasů je široké a závisí na dávce a citlivosti zvolené vyšetřovací metody, ale patrný terminální poločas se pohybuje v rozpětí 10 až 60 hodin. Časné plazmatické koncentrace však klesají rychle a dosahují 10 % maximální koncentrace za 3 a 8 hodin po nitrožilním respektive perorálním podání.

Celková clearance kyseliny ibandronové je nízká s průměrnou hodnotou v rozpětí 84 -160 ml/min. Renální clearance (přibližně 60 ml/min u zdravých žen po menopauze) tvoří 50 - 60 % celkové clearance a souvisí s clearance kreatininu. Rozdíl mezi patrnou celkovou a renální clearance odpovídá stupni vychytání látky v kosti.

Sekreční cesta se nepřekrývá s žádným ze známých kyselých nebo zásaditých transportních systémů, které se podílejí na vylučování jiných léčivých látek. Kyselina ibandronová dále neinhibuje hlavní lidské hepatické izoenzymy P450 a neindukuje systém hepatického cytochromu P 450 u potkanů.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů

Pohlaví

Biologická dostupnost a farmakokinetika kyseliny ibandronové jsou u mužů i žen podobné.

Rasa

Žádné důkazy nenasvědčují tomu, že chování kyseliny ibandronové v organismu by bylo odlišné u různých etnických skupin bělochů a Asiatů. U pacientů afrického původu je k dispozici pouze velmi malé množství údajů.

Pacienti s onemocněním ledvin

U pacientů s různým stupněm poškození funkce ledvin je expozice kyselině ibandronové úměrná clearanci kreatininu (CLcr). U jedinců s těžkou poruchou funkce ledvin (CLcr ≤ 30 ml/min) léčených perorálně podávanou kyselinou ibandronovou v dávce 10 mg denně po dobu 21 dnů byly zjištěny 2-3 násobně vyšší koncentrace v plazmě oproti osobs normální funkcí ledvin (CLcr ≥ 80 ml/min). Celková clearance kyseliny ibandronové u osob s těžkou poruchou funkce ledvin klesla na 44 ml/min v porovnání se 129 ml/min u jedinců s normální funkcí ledvin. U pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin (CLcr ≥ 50 a < 80 ml/min) není úprava dávkování nutná.U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (CLcr > 30 a < 50 ml/min) nebo těžkou poruchou funkce ledvin (CLcr < 30 ml/min) se doporučuje dávku upravit (viz bod 4.2).

Pacienti s onemocněním jater (viz bod 4.2)

U pacientů s poškozením funkce jater nejsou pro kyselinu ibandronovou k dispozici žádné farmakokinetické údaje. Játra se na clearance kyseliny ibandronové zásadním způsobem nepodílí, neboť tato kyselina se nemetabolizuje, nýbrž se vylučuje ledvinami a vychytává se v kosti. Proto u nemocných s porušenou funkcí jater není úprava dávkování nutná. Kromě toho je vazba kyseliny ibandronové v terapeutických koncentracích na plazmatické bílkoviny přibližně 87 %, takže hypoproteinémie v případě těžkého poškození funkce jater pravděpodobně nepovede k významnému zvýšení volné frakce kyseliny ibandronové v plazmě.

Starší pacienti (viz bod 4.2)

Ve víceproměnné analýze nebyl věk mezi nezávislými faktory, které ovlivňovaly hodnocené farmakokinetické parametry. Vzhledem k tomu, že s narůstajícím věkem dochází ke zhoršování renálních funkcí, je tento faktor třeba vzít v úvahu (viz bod poškození ledvin).

Pediatrická populace(viz body 4.2 a 5.1)

U osob mladších 18 let nejsou k dispozici žádné údaje týkající se podávání přípravku Iasibon.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Účinky v neklinických studiích byly pozorovány pouze po expozicích dostatečně převyšujících maximální expozice u člověka, což svědčí o malém významu při použití. Podobně jako u ostatních bisfosfonátů bylo prokázáno, že primárním orgánem systémové toxicity jsou ledviny.

Mutagenita/Kancerogenita

Karcinogenní potenciál nebyl pozorován. Testy genotoxicity nepřinesly žádné důkazy o genetickém účinku kyseliny ibandronové.

Reprodukční toxicita

U potkanů a králíků, kterým byla podávána kyselina ibandronová intravenózně nebo perorálně, nebyly zjištěny žádné důkazy o přímé fetální toxicitě nebo teratogenním účinku. V reprodukčních studiích s perorálním podáním u potkanů se účinky na fertilitu sestávaly ze zvýšených preimplantačních ztrát při dávkách 1 mg/kg/den a vyšších. V reprodukčních studiích s intravenózním podáním u potkanů kyselina ibandronová snižovala počet spermií při dávkách 0,3 a 1 mg/kg/den a snižovala fertilitu u samců při dávkách 1 mg/kg/den a u samic při dávkách 1,2 mg/kg/den. Nežádoucí účinky kyseliny ibandronové pozorované ve studiích reprodukční toxicity u potkanů odpovídaly očekávaném spektru pro tuto skupinu léčivých látek (bisfosfonáty). Patří mezi ně snížení počtu implantačních míst, narušení přirozené porodní činnosti (dystokie) a zvýšení výskytu viscerálních variací (syndrom ledvinné pánvičky a ureteru) a abnormality zubů u první filiální generace potkanů.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

Povidon

Mikrokrystalická celulóza

Krospovidon

Předbobtnalý kukuřičný škrob

Glycerol-dibehenát

Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Potahová vrstva tablety:

Monohydrát laktózy

Makrogol 4000

Hypromelóza (E464)

Oxid titaničitý (E171)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

5 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Iasibon 50 mg potahované tablety je dodáván v polyamid/Al/PVC – hliníkových blistrech v baleních

3, 6, 9, 28 nebo 84 tablet, v kartonové krabičce.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Pharmathen S.A. Dervenakion 6

153 51 Pallini, Attiki

Řecko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/10/659/001

EU/1/10/659/002

EU/1/10/659/008

EU/1/10/659/009

EU/1/10/659/0010

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 21.ledna 2011

Datum posledního prodloužení registrace: 30.září 2015

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

.

Komentáře

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Nápověda
  • Get it on Google Play
  • O těchto stránkách
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    uvedeny léky na předpis