Czech
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Ilaris (canakinumab) – Souhrn údajů o přípravku - L04AC08

Updated on site: 07-Oct-2017

Název léku Ilaris
Kód ATCL04AC08
Látkacanakinumab
VýrobceNovartis Europharm Ltd

1.NÁZEV PŘÍPRAVKU

Ilaris 150 mg, prášek pro injekční roztok

2.KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna lahvička obsahuje canakinumabum* 150 mg.

Po rekonstituci obsahuje jeden ml roztoku canakinumabum 150 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro injekční roztok.

Prášek je bílý.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikace

Syndromy periodických horeček

Ilaris je indikován k léčbě následujících autoinflamatorních syndromů periodických horeček u dospělých, dospívajících a dětí od 2 let:

Kryopyrin-asociované periodické syndromy (CAPS)

Přípravek Ilaris je indikován k léčbě kryopyrin-asociovaných periodických syndromů (CAPS), včetně:

Muckle-Wellsova syndromu (MWS);

multisystémového zánětlivého onemocnění se začátkem v novorozeneckém věku (NOMID) / chronického infantilního neurologického kožního a kloubního syndromu (CINCA);

těžkých forem familiárního chladového autozánětlivého syndromu (FCAS) / familiární chladové kopřivky (FCU) projevující se dalšími známkami a příznaky mimo chladem indukovanou kopřivku.

Periodický syndrom asociovaný s receptorem pro tumor nekrotizující faktor (TRAPS)

Ilaris je indikován k léčbě periodického syndromu asociovaného s receptorem pro tumor nekrotizující faktor (TNF) (TRAPS).

Syndrom hyperimunoglobulinemie D (HIDS) / deficit mevalonátkinázy (MKD)

Ilaris je indikován k léčbě syndromu hyperimunoglobulinemie D (HIDS) / deficitu mevalonátkinázy (MKD).

Familiární středomořská horečka (FMF)

Ilaris je indikován k léčbě familiární středomořské horečky (FMF). Ilaris případně může být podáván v kombinaci s kolchicinem.

Ilaris je také indikován k léčbě následujících onemocnění:

Stillova choroba

Přípravek Ilaris je indikován k léčbě aktivní Stillovy choroby, včetně Stillovy choroby se začátkem v dospělém věku (AOSD, adult-onset Still’s disease) a systémové juvenilní idiopatické artritidy (SJIA) u pacientů od 2 let, kteří adekvátně neodpověděli na předchozí léčbu nesteroidními

antirevmatiky (NSA) a systémovými kortikosteroidy. Přípravek Ilaris může být podáván v monoterapii nebo v kombinaci s methotrexátem.

Dnavá artritida

Přípravek Ilaris je indikován k symptomatické léčbě dospělých pacientů s častými záchvaty dnavé artritidy (nejméně 3 záchvaty během předchozích 12 měsíců) u nichž jsou nesteroidní protizánětlivé přípravky (NSA) a kolchicin kontraindikovány, nejsou tolerovány nebo neposkytují odpovídající léčebnou odpověď, a u nichž není vhodné opakované podávání kortikosteroidů (viz bod 5.1).

4.2Dávkování a způsob podání

U CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF a Stillovy choroby by měla být léčba zahájena a vedena specialistou se zkušeností s diagnostikou a léčbou v relevantní indikaci.

U dnavé artritidy musí mít lékař zkušenost s užitím biologické léčby a přípravek Ilaris musí aplikovat odborný zdravotnický pracovník.

Po řádném proškolení ve správné injekční technice mohou pacienti nebo jejich opatrovníci přípravek Ilaris aplikovat, pokud jejich lékař usoudí, že je to vhodné, a je zároveň zajištěn odpovídající lékařský dohled (viz bod 6.6).

Dávkování

CAPS: Dospělí, dospívající a děti od 2 let

Doporučená počáteční dávka přípravku Ilaris u pacientů se syndromem CAPS je:

Dospělí, dospívající a děti od 4 let:

150 mg u pacientů s tělesnou hmotností >40 kg

2 mg/kg u pacientů s tělesnou hmotností ≥15 kg a ≤40 kg

4 mg/kg u pacientů s tělesnou hmotností ≥7,5 kg a <15 kg

Děti od 2 do 4 let:

4 mg/kg u pacientů s tělesnou hmotností ≥7,5 kg

Dávka se podává jednou za osm týdnů jako jednotlivá podkožní injekce.

Pokud není u pacientů s počáteční dávkou 150 mg či 2 mg/kg dosaženo dostačující klinické odpovědi (odstranění vyrážky a jiných generalizovaných zánětlivých příznaků) po 7 dnech od zahájení léčby přípravkem Ilaris, je možné zvážit podání druhé dávky 150 mg či 2 mg/kg. Pokud je následně dosaženo plné terapeutické odpovědi, měl by být udržován intenzifikovaný dávkovací režim 300 mg či 4 mg/kg každých 8 týdnů. Pokud není dosaženo dostačující klinické odpovědi po 7 dnech od tohoto zvýšení dávky, je možné zvážit podání třetí dávky 300 mg či 4 mg/kg. Pokud je následně dosaženo plné terapeutické odpovědi, je nutné zvážit na základě individuálního klinického zhodnocení pokračování v intenzifikovaném dávkovacím režimu 600 mg či 8 mg/kg každých 8 týdnů.

Pokud není u pacientů s počáteční dávkou 4 mg/kg dosaženo dostačující klinické odpovědi po 7 dnech od zahájení léčby, je možné zvážit podání druhé dávky 4 mg/kg. Pokud je následně dosaženo plné terapeutické odpovědi, je nutné zvážit na základě individuálního klinického zhodnocení pokračování intenzifikovaného dávkovacího režimu 8 mg/kg každých 8 týdnů.

Klinické zkušenosti s dávkovacím režimem v intervalu kratším než 4 týdny nebo s dávkami nad 600 mg či 8 mg/kg jsou omezené.

CAPS u dospělých a dětí 4 roky 15 kg

CAPS u dětí 2-<4 roky

 

nebo dětí 4 roky 7,5 kg a <15 kg

150 mg či 2 mg/kg

4 mg/kg

Dostačující klinická

 

Dostačující klinická

odpověď po 7 dnech?

 

odpověď po 7 dnech?

Ano

 

Ne

 

Ano

 

 

Ne

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Udržovací dávka:

 

Je možné zvážit

 

Udržovací dávka

 

Je možné zvážit

150 mg či

 

dodatečnou

 

4 mg/kg každých

 

dodatečnou

2 mg/kg každých

 

dávku 150 mg či

 

8 týdnů

 

dávku 4 mg/kg

8 týdnů

 

2 mg/kg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dostačující klinická

 

Plná

odpověď po 7 dnech?

 

terapeutická

 

 

 

 

 

odpověď po

 

 

 

 

 

7 dnech,

 

 

 

 

 

udržovací dávka:

Ano

Ne

 

8 mg/kg každých

 

 

 

 

 

8 týdnů

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Udržovací dávka:

 

Je možné zvážit

 

 

300 mg či

 

dodatečnou

 

 

4 mg/kg každých

 

dávku 300 mg či

 

 

8 týdnů

 

4 mg/kg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Plná

terapeutická odpověď po

7 dnech, udržovací dávka: 600 mg či

8 mg/kg každých

8 týdnů

TRAPS, HIDS/MKD a FMF: dospělí, dospívající a děti od 2 let

Doporučená počáteční dávka přípravku Ilaris u pacientů s TRAPS, HIDS/MKD a FMF je:

150 mg u pacientů s tělesnou hmotností >40 kg

2 mg/kg u pacientů s tělesnou hmotností ≥7,5 kg a ≤40 kg

Dávka se podává jednou za čtyři týdny jako jednotlivá podkožní injekce.

Pokud není dosaženo dostačující klinické odpovědi po 7 dnech od zahájení léčby, je možné zvážit podání druhé dávky 150 mg nebo 2 mg/kg přípravku Ilaris. Pokud je následně dosaženo plné terapeutické odpovědi, má být udržován intenzifikovaný dávkovací režim 300 mg (nebo 4 mg/kg u pacientů s tělesnou hmotností ≤40 kg) každé 4 týdny.

Pokračování v léčbě přípravkem Ilaris u pacientů bez klinického zlepšení má být ošetřujícím lékařem přehodnoceno.

TRAPS, HIDS/MKD a FMF u pacientů

TRAPS, HIDS/MKD a FMF u pacientů

s tělesnou hmotností >40 kg

s tělesnou hmotností ≥7,5 kg a ≤40 kg

150 mg

2 mg/kg

Dostačující klinická

 

Dostačující klinická

odpověď po 7 dnech?

 

odpověď po 7 dnech?

Ano

 

Ne

 

Ano

 

Ne

 

 

 

 

 

 

 

Udržovací dávka:

 

Je možné zvážit

 

Udržovací dávka

 

Je možné zvážit

150 mg každé

 

dodatečnou

 

2 mg/kg každé

 

dodatečnou

4 týdny

 

dávku 150 mg

 

4 týdny

 

dávku 2 mg/kg

 

 

 

 

Pokud je

 

Pokud je

dosaženo plné

 

dosaženo plné

terapeutické

 

terapeutické

odpovědi,

 

odpovědi,

udržovací dávka:

 

udržovací dávka:

300 mg každé

 

4 mg/kg každé

4 týdny

 

4 týdny

 

 

 

 

Stillova choroba (AOSD a SJIA)

Doporučená dávka přípravku Ilaris u pacientů se Stillovou chorobou (AOSD a SJIA) a tělesnou hmotností ≥7,5 kg je 4 mg/kg (až do maximální dávky 300 mg) podávané jednou za čtyři týdny jako podkožní injekce. Ošetřující lékař musí zvážit pokračování v léčbě přípravkem Ilaris u pacientů bez zlepšení klinického stavu.

Dnavá artritida

Je nutné zahájit nebo optimalizovat řízení hyperurikemie za pomoci vhodné léčby snižující hladinu urátů (ULT). Přípravek Ilaris se používá k zvládání záchvatů dnavé artritidy jako terapie on-demand.

Doporučená dávka přípravku Ilaris u dospělých pacientů s dnavou artritidou je 150 mg podaných podkožně v jedné dávce během záchvatu. Přípravek Ilaris musí být podán co nejdříve po nástupu záchvatu dnavé artritidy.

Pacienti, kteří neodpovídají na zahajovací léčbu, nesmí být přípravkem Ilaris léčeni opakovaně.

U pacientů s terapeutickou odpovědí vyžadujících opakovanou léčbu musí před podáním další dávky uběhnout nejméně 12 týdnů (viz bod 5.2).

Speciální populace

Pediatrická populace

CAPS, TRAPS, HIDS/MKD a FMF

Bezpečnost a účinnost přípravku Ilaris u CAPS, TRAPS, HIDS/MKD a FMF pacientů do 2 let nebyla stanovena. V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 4.8, 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

SJIA

Bezpečnost a účinnost přípravku Ilaris u SJIA pacientů do 2 let nebyla stanovena. Nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Dnavá artritida

Neexistuje žádné relevantní použití přípravku Ilaris u pediatrické populace v indikaci dnavá artritida.

Starší pacienti

Úprava dávky není nutná.

Jaterní poškození

Přípravek Ilaris nebyl studován u pacientů s jaterním poškozením.

Ledvinné poškození

U pacientů s poškozenou funkcí ledvin není potřeba upravovat dávkování. Nicméně klinické zkušenosti s léčbou těchto pacientů jsou omezené.

Způsob podání

K subkutánnímu podání.

Vhodná místa pro aplikaci jsou: horní část stehna, břicho, horní část paže nebo hýždě. Při každé aplikaci se doporučuje zvolit jiné místo vpichu, aby se předešlo bolesti. Je třeba vyhnout se místům s porušenou kůží, místům s pohmožděním nebo s vyrážkou. Je třeba vyhnout se aplikaci injekce do jizvy, protože to může vést k nedostatečné účinnosti přípravku Ilaris.

Každá injekční lahvička je určena k jednorázovému použití jako jedna dávka pro jednoho pacienta.

Pro pokyny pro užití a nakládání s rekonstituovaným přípravkem viz bod 6.6.

4.3Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Aktivní, závažné infekce (viz bod 4.4).

4.4Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Infekce

Léčba přípravkem Ilaris je spojena se zvýšenou incidencí závažných infekcí. Pacienti by proto měli být pečlivě sledováni kvůli známkám a příznakům infekcí během a po léčbě přípravkem Ilaris. Lékaři by měli být opatrní při podávání přípravku Ilaris pacientům s infekcemi, anamnézou opakovaných infekcí či chorobami, které je činí náchylnými k infekcím.

Léčba CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF a Stillovy choroby (AOSD a SJIA)

Léčba přípravkem Ilaris by neměla být zahájena nebo by se nemělo v léčbě pokračovat u pacientů se závažnými infekcemi vyžadujícími lékařský zásah.

Léčba dnavé artritidy

Přípravek Ilaris nesmí být podáván během aktivní infekce.

Současné použití přípravku Ilaris a inhibitorů tumor nekrotizujícího faktoru (TNF) se nedoporučuje, protože se tak může zvýšit riziko závažných infekcí (viz bod 4.5).

Během léčby přípravkem Ilaris byly hlášeny izolované případy nezvyklých nebo oportunních infekcí (včetně aspergilózy, atypické mykobakteriální infekce, herpes zoster). Příčinnou souvislost mezi přípravkem Ilaris a těmito infekcemi nelze vyloučit.

U přibližně 12% pacientů se syndromem CAPS testovaných v klinických hodnoceních tuberkulinovým kožním testem PPD (purifikovaný proteinový derivát) byl zaznamenán pozitivní výsledek testu během léčby přípravkem Ilaris bez klinického průkazu latentní či aktivní infekce tuberkulózou.

Není známo, zda užití inhibitorů interleukinu-1 (IL-1) jako je přípravek Ilaris zvyšuje riziko reaktivace tuberkulózy. Před zahájením léčby musí být všichni pacienti vyšetřeni na aktivní a latentní infekci tuberkulózy. Zvláště u starších pacientů musí toto vyšetření zahrnovat detailní anamnézu. U všech pacientů je nutné provést vhodné skríningové testy (např. tuberkulinový kožní test, obsah interferonu gama nebo rentgen hrudníku, mohou se uplatnit lokální doporučení). Pacienti musí být pečlivě sledováni kvůli známkám a příznakům tuberkulózy během a po léčbě přípravkem Ilaris. Všichni pacienti musí být instruováni, aby vyhledali lékaře, pokud se během léčby přípravkem Ilaris objeví známky nebo příznaky tuberkulózy (např. přetrvávající kašel, ztráta hmotnosti, subfebrilie).

V případě konverze z negativního na pozitivní tuberkulinový kožní test, obzvláště u pacientů s vysokým rizikem, by měly být zváženy alternativní metody screeningu na tuberkulózu.

Neutropenie a leukopenie

Neutropenie (absolutní počet neutrofilů [ANC] 1,5 x 109/l) a leukopenie byly pozorovány u léčivých přípravků inhibujících IL-1, včetně přípravku Ilaris. Léčba přípravkem Ilaris by neměla být u pacientů s neutropenií nebo leukopenií zahajována. Doporučuje se vyhodnotit počet bílých krvinek (WBC) včetně neutrofilů před zahájením léčby a opět po jednom až dvou měsících. U chronické nebo opakované léčby se rovněž doporučuje vyhodnocovat WBC periodicky během léčby. Pokud se pacient stane neutropenickým nebo leukopenickým, je zapotřebí pečlivě monitorovat WBC a je nutné zvážit přerušení léčby.

Malignity

U pacientů léčených přípravkem Ilaris byly hlášeny případy malignit. Riziko vzniku maligního onemocnění při anti-interleukin-1 (IL-1) terapii není známo.

Reakce z přecitlivělosti

Byly hlášeny případy reakcí z přecitlivělosti na přípravek Ilaris. Většina těchto příhod byla mírné intenzity. Během klinického vývoje přípravku Ilaris nebyly u více než 2600 pacientů hlášeny anafylaktoidní nebo anafylaktické reakce. Nicméně riziko závažných reakcí z přecitlivělosti, které není u injekčních preparátů neobvyklé, nemůže být zcela vyloučeno (viz bod 4.3).

Jaterní funkce

V klinických hodnoceních byly hlášeny přechodné asymptomatické případy elevace sérových transamináz nebo bilirubinu (viz bod 4.8).

Očkování

Údaje o riziku sekundárního přenosu infekce živými (oslabenými) vakcínami u pacientů léčených přípravkem Ilaris nejsou k dispozici. Proto by živé vakcíny neměly být podávány současně

s přípravkem Ilaris, pokud přínos jasně nepřeváží rizika (viz bod 4.5).

Před zahájením léčby přípravkem Ilaris se doporučuje dospělým i pediatrickým pacientům absolvovat všechna očkování, včetně pneumokokové vakcíny a inaktivované chřipkové vakcíny (viz bod 4.5).

Mutace genu NLRP3 u pacientů s CAPS

Klinické zkušenosti u pacientů s CAPS bez potvrzené mutace genu NLRP3 jsou omezené.

Syndrom aktivace makrofágů u pacientů se Stillovou chorobou

Syndrom aktivace makrofágů (MAS) je známá, život ohrožující porucha, která se může vyvinout u pacientů s revmatickými stavy, zejména se Stillovou chorobou. Pokud se MAS objeví nebo je podezření na jeho výskyt, je nutné diagnostikovat a zahájit léčbu co možná nejdříve. Lékaři musí být dbalí příznaků infekce nebo zhoršování Stillovy choroby, protože ty jsou známými spouštěči MAS. Podle zkušeností z klinických studií se nezdá, že by přípravek Ilaris zvyšoval četnost výskytu MAS u pacientů se SJIA, definitivní závěry však nelze učinit.

4.5Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Interakce mezi přípravkem Ilaris a dalšími léčivými přípravky nebyly zkoumány ve formálních studiích.

Zvýšená incidence závažných infekcí byla spojena s podáváním jiného blokátoru IL-1 v kombinaci s inhibitory TNF. Použití přípravku Ilaris s TNF inhibitory se nedoporučuje, protože tak může být zvýšeno riziko závažných infekcí.

Exprese jaterních enzymů CYP450 může být potlačena cytokiny, které stimulují chronický zánět, jako je interleukin-1 beta (IL-1 beta). Exprese CYP450 tak může být obnovena, když je zahájena léčba účinným inhibitorem cytokinů, jako je například kanakinumab. To je klinicky významné pro substráty CYP450 s úzkým terapeutickým indexem, kde je dávka stanovována individuálně. Při zahajování léčby kanakinumabem u pacientů léčených tímto typem léků je nutné monitorovat terapeutický efekt nebo stanovit koncentraci účinné látky a pokud je to nutné, upravit individuální dávku přípravku.

Nejsou k dispozici údaje týkající se účinku živé vakcinace nebo sekundárního přenosu infekce živou vakcínou u pacientů léčených přípravkem Ilaris. Živé vakcíny by tedy neměly být podávány současně s přípravkem Ilaris, pokud přínos jasně nepřeváží rizika. Pokud by bylo indikováno očkování živými vakcínami po zahájení léčby přípravkem Ilaris, doporučuje se vyčkat nejméně 3 měsíce od poslední injekce přípravku Ilaris a před injekcí následující (viz bod 4.4).

Výsledky studie u zdravých dospělých osob ukázaly, že jednotlivá dávka přípravku Ilaris 300 mg neovlivnila nástup a trvání protilátkové odezvy po očkování vakcínou proti chřipce nebo vakcínou proti meningokokovým nákazám na bázi glykosylovaných proteinů.

Výsledky 56-týdenní otevřené studie u CAPS pacientů do 4 let prokázaly, že u všech pacientů, kteří obdrželi standardní neživou dětskou vakcinaci, se vytvořily hladiny ochranných protilátek.

4.6Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku / Antikoncepce u mužů a žen

Ženy by měly užívat účinnou antikoncepci během léčby a po dobu 3 měsíců od poslední dávky přípravku Ilaris.

Těhotenství

O použití kanakinumabu u těhotných žen jsou k dispozici pouze omezené údaje. Studie na zvířatech nenaznačují přímé ani nepřímé škodlivé účinky, co se týče reprodukční toxicity (viz bod 5.3). Riziko pro plod/matku není známo. Ženy, které jsou těhotné nebo si přejí otěhotnět, by tedy měly být léčeny jen po pečlivém zvážení poměru přínosu a rizika.

Studie na zvířatech ukázaly, že kanakinumab prochází přes placentu a je detekovatelný v plodu. Údaje u lidí nejsou k dispozici, ale jelikož je kanakinumab imunoglobulin třídy G (IgG1), očekává se transplacentární průchod. Klinický význam není znám. Nicméně, novorozencům, kteří byli vystaveni kanakinubamu in utero, se nedoporučuje podávat živé vakcíny po dobu 16 týdnů od poslední dávky přípravku Ilaris podané matce před porodem. Ženy, které dostávaly kanakinumab během těhotenství, je třeba poučit, aby informovaly pediatra před jakoukoli vakcinací podanou jejich novorozenci.

Kojení

Není známo, zda se kanakinumab vylučuje do mateřského mléka. Rozhodnutí, zda kojit během terapie přípravkem Ilaris, by tedy mělo být učiněno po pečlivém zvážení poměru přínosu a rizika.

Studie na zvířatech ukázaly, že murinní protilátka proti murinnímu IL-1 beta neměla žádný nepříznivý vliv na vývoj kojených myších mláďat, a že protilátka byla mláďatům předána (viz bod 5.3).

Fertilita

Formální studie sledující možný účinek přípravku Ilaris na lidskou plodnost nebyly provedeny. Kanakinumab neměl žádný vliv na parametry plodnosti u samců kosmanů (C. jacchus). Murinní protilátky proti murinnímu IL-1 beta neměly žádný nepříznivý vliv na fertilitu samců či samic myší

(viz bod 5.3).

4.7Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Ilaris má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Léčba přípravkem Ilaris může způsobit závratě/vertigo (viz bod 4.8). Pacienti, u nichž se během léčby přípravkem Ilaris objeví tyto příznaky, musí před řízením nebo obsluhou strojů vyčkat do jejich úplného odeznění.

4.8Nežádoucí účinky

Souhrn profilu bezpečnosti

Přípravkem Ilaris bylo léčeno více než 2400 subjektů, včetně přibližně 480 dětí (ve věku od 2 do

17 let), v intervenčních klinických studiích pacientů s CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF, SJIA, dnavou artritidou nebo pacientů s jinými chorobami zprostředkovanými IL-1 beta a zdravých dobrovolníků. Byly hlášeny závažné infekce. Nejčastějšími nežádoucími účinky byly infekce převážně horních cest dýchacích. Při dlouhodobém podávání nebyl pozorován vliv na typ nebo četnost nežádoucích účinků.

Během léčby přípravkem Ilaris byly u pacientů hlášeny případy reakcí z přecitlivělosti (viz body 4.3 a 4.4).

Během léčby přípravkem Ilaris byly u pacientů hlášeny oportunní infekce (viz bod 4.4).

CAPS

Přípravkem Ilaris bylo v intervenčních klinických studiích léčeno celkem 211 dospělých a dětských pacientů s CAPS (včetně FCAS/FCU, MWS a NOMID/CINCA). Bezpečnost přípravku Ilaris v porovnání s placebem byla sledována v pivotní studii fáze III, která sestávala z 8týdenní otevřené části (Část I), 24týdenní randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované části s odnětím (Část II) a 16týdenní otevřené části s přípravkem Ilaris (Část III). Všichni pacienti byli léčeni přípravkem Ilaris 150 mg podkožně nebo 2 mg/kg, pokud byla jejich tělesná hmotnost ≥15 kg a ≤40 kg.

TRAPS, HIDS/MKD, FMF

V jedné pivotní studii fáze III klinického hodnocení dostávalo Ilaris celkem 169 dospělých a pediatrických pacientů ve věku od 2 let s TRAPS, HIDS/MKD a FMF. V této studii byla sledována bezpečnost přípravku Ilaris v porovnání s placebem, což zahrnovalo 12týdenní screening (část I) a 16týdenní randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované období léčby (část II). Pacienti léčení přípravkem Ilaris dostávali subkutánně dávku 150 mg nebo 2 mg/kg, pokud jejich tělesná hmotnost byla ≤40 kg (viz bod 5.1).

Stillova choroba

Přípravkem Ilaris bylo v intervenčních klinických studiích léčeno celkem 324 pacientů se SJIA ve věku od 2 do 20 let, včetně 293 pacientů ve věku od 2 do 16 let, 21 pacientů ve věku od 16 do 18 let a 10 pacientů ve věku od 18 do 20 let. Bezpečnost přípravku Ilaris v porovnání s placebem byla zkoumána ve dvou pivotních studiích fáze III (viz bod 5.1).

Dnavá artritida

Více než 700 pacientů s dnavou artritidou bylo léčeno přípravkem Ilaris v dávkách od 10 mg do 300 mg v randomizovaných, dvojitě zaslepených klinických studiích s aktivní kontrolou po dobu až 24 týdnů. Více než 250 pacientů bylo léčeno doporučenými dávkami 150 mg ve studiích fáze II a III (viz bod 5.1).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů MedDRA. V každé třídě orgánových systémů jsou nežádoucí účinky řazeny dle frekvence výskytu, velmi časté jako první. Frekvence výskytu jsou definovány s použitím následující konvence: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1000 až <1/100), vzácné (≥1/10000 až <1/1000), velmi vzácné (<1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 1 Tabulkový přehled nežádoucích účinků hlášených u CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF, SJIA a dnavé artritidy

Třídy orgánových

Všechny indikace:

systémů MedDRA

CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF, SJIA, dnavá artritida

Infekce a infestace

 

Velmi časté

Infekce respiračního traktu (včetně pneumonie, bronchitidy, chřipky,

 

virových infekcí, sinusitidy, rhinitidy, faryngitidy, tonsilitidy,

 

nasofaryngitidy, infekcí horních cest dýchacích)

 

Infekce ucha

 

Celulitida

 

Gastroenteritida

 

Infekce močových cest

Časté

Vulvovaginální kandidóza

Poruchy nervového systému

Časté

Závrať/vertigo

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté

Bolest nadbřišku 1

Méně časté

Gastro-esofageální refluxní choroba 2

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi časté

Reakce v místě vpichu

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Velmi časté

Artralgie 1

Časté

Muskuloskeletální bolest 1

 

 

Bolest zad 2

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Časté

Únava/astenie 2

Vyšetření

 

Velmi časté

Pokles renální clearance kreatininu 1,3

 

 

Proteinurie 1,4

 

 

Leukopenie 1,5

Časté

Neutropenie 5

Méně časté

Pokles počtu trombocytů 5

u SJIA

 

u dnavé artritidy

 

na základě odhadované clearance kreatininu, většina byla přechodného charakteru

většinou přechodně stopy až 1+ pozitivní bílkovina v moči zjištěné proužkem

další informace viz níže

 

Bezpečnostní profil Ilarisu ve skupině mladých dospělých pacientů se SJIA ve věku od 16 do 20 let (n=31) odpovídal bezpečnostnímu profilu pozorovanému u pacientů se SJIA ve věku do 16 let. Na základě literárních údajů se očekává, že bezpečnostní profil u pacientů s AOSD bude stejný jako u pacientů se SJIA.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Dlouhodobé údaje a laboratorní abnormality pacientů s CAPS

Během klinických studií s přípravkem Ilaris u pacientů s CAPS rostly průměrné hodnoty hemoglobinu a klesaly hodnoty bílých krvinek, neutrofilů a destiček.

Vzácně bylo u pacientů s CAPS pozorováno zvýšení transamináz.

U pacientů s CAPS léčených přípravkem Ilaris bylo pozorováno asymptomatické a mírné zvýšení sérového bilirubinu bez současného zvýšení transamináz.

V dlouhodobých otevřených studiích s eskalací dávky byly u skupiny s dávkou 600 mg či 8 mg/kg mnohem častěji než u jiných skupin hlášeny infekce (gastroenteritis, infekce dýchacích cest a horních dýchacích cest), zvracení a závratě.

Laboratorní abnormality u pacientů s TRAPS, HIDS/MKD a FMF Neutrofily

Ačkoli u 6,5 % pacientů (časté) došlo ke snížení počtu neutrofilů na ≥ stupeň 2 a u 9,5 % pacientů došlo ke snížení na stupeň 1, je obecně toto snížení přechodné a infekce spojené s neutropenií nebyly identifikovány jako nežádoucí účinek.

Trombocyty

Ačkoli u 0,6 % pacientů došlo ke snížení počtu krevních destiček (≥ stupeň 2), nebylo krvácení identifikováno jako nežádoucí účinek. Mírné a přechodné snížení počtu krevních destiček na stupeň 1 se vyskytlo u 15,9 % pacientů bez nežádoucího účinku krvácení.

Laboratorní abnormality pacientů se SJIA

Hematologie

V celém programu SJIA bylo hlášeno přechodné snížení počtu bílých krvinek (WBC) ≤ 0,8 x LLN u 33 pacientů (16,5%).

V celém programu SJIA bylo hlášeno přechodné snížení absolutního počtu neutrofilů (ANC) na méně než 1 x 109/l u 12 pacientů (6,0%).

V celém programu SJIA bylo pozorováno přechodné snížení počtu krevních destiček (< LLN) u 19 pacientů (9,5%).

ALT/AST

V celém programu SJIA byly hlášeny hodnoty ALT a/nebo AST vyšší než 3násobek horního limitu normálu (ULN) u 19 pacientů (9,5%).

Laboratorní abnormality u pacientů s dnavou artritidou Hematologie

Snížení počtu bílých krvinek (WBC) ≤0,8x dolní limit normálních hodnot (LLN) bylo hlášeno u 6,7% pacientů léčených přípravkem Ilaris v porovnání s 1,4% léčených triamcinolon acetonidem. Snížení absolutního počtu neutrofilů (ANC) na méně než 1 x 109/l bylo hlášeno u 2% pacientů

v komparativních studiích. Byly též pozorovány izolované případy ANC<0,5 x 109/l (viz bod 4.4).

U pacientů s dnavou artritidou byl v klinických studiích s aktivní kontrolou pozorován u přípravku Ilaris mírný (<LLN a >75 x 109/l) a přechodný pokles počtu krevních destiček s vyšší četností (12,7%) v porovnání s komparátorem (7,7%).

Kyselina močová

Zvýšení hladiny kyseliny močové (0,7 mg/dl po 12 týdnech a 0,5 mg/dl po 24 týdnech) bylo pozorováno po léčbě přípravkem Ilaris ve srovnávacích studiích u dnavé artritidy. V jiné studii, u pacientů, kteří zahajovali ULT, nebyl vzestup kyseliny močové pozorován. Vzestup kyseliny močové nebyl pozorován v klinických studiích s nednavou populací (viz bod 5.1).

ALT/AST

U skupiny léčené přípravkem Ilaris byl na konci studie v porovnání se výchozími hodnotami pozorován průměrný a střední nárůst alanintransaminázy (ALT) 3,0 U/l, respektive 2,0 U/l, a aspartáttransaminázy (AST) 2,7 U/l, respektive 2,0 U/l, oproti skupině léčené triamcinolon acetonidem, nicméně četnost klinicky významných změn (≥3x ULN) byla vyšší u pacientů léčených triamcinolon acetonidem (2,5% pro AST i ALT) v porovnání s pacienty léčenými přípravkem Ilaris (1,6% ALT a 0,8% AST).

Triglyceridy

Ve studiích dnavé artritidy s aktivní kontrolou byl průměrný nárůst triglyceridů +33,5 mg/dl u pacientů léčených přípravkem Ilaris v porovnání s mírným poklesem -3,1 mg/dl u triamcinolon acetonidu. Četnost pacientů se zvýšením triglyceridů >5x horní limit normálních hodnot (ULN) byla 2,4% u přípravku Ilaris a 0,7% u triamcinolon acetonidu. Klinický význam tohoto nálezu není znám.

Dlouhodobé údaje z observační studie

V dlouhodobé studii vycházející z dat získaných z registrů bylo přípravkem Ilaris (expozice přípravku

Ilaris průměrně 3,8 roku) v běžné klinické praxi léčeno celkem 243 pacientů s CAPS

(85 pediatrických pacientů ve věku ≥2 až ≤17 let a 158 dospělých pacientů ≥18 let). Bezpečnostní profil přípravku Ilaris pozorovaný v této skupině pacientů při dlouhodobé léčbě odpovídal bezpečnostnímu profilu pozorovanému v intervenčních studiích u pacientů s CAPS.

Pediatrická populace

V intervenčních klinických studiích užívalo kanakinumab 80 dětských pacientů s CAPS (ve věku 2-17 let). Celkově nebyly u pediatrických pacientů pozorovány klinicky významné rozdíly

v bezpečnosti a tolerabilitě přípravku Ilaris v porovnání s celou CAPS populací (zahrnující dospělé a pediatrické pacienty, N=211), včetně celkové frekvence a závažnosti infekčních epizod. Nejčastěji hlášenými příhodami byly infekce horních cest dýchacích.

Šest pediatrických pacientů do 2 let bylo navíc hodnoceno v malé otevřené klinické studii. Bezpečnostní profil přípravku Ilaris se jevil podobně jako u pacientů starších 2 let.

V 16týdenní studii užívalo kanakinumab 102 pacientů s TRAPS, HIDS/MKD a FMF (ve věku 2-17 let). Celkově nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly v bezpečnostním profilu a profilu snášenlivosti kanakinumabu u pediatrických pacientů v porovnání s celkovou populací.

Starší pacienti

Bezpečnostní profil pozorovaný u pacientů ≥65 let věku se významně neliší.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9Předávkování

Hlášené zkušenosti s předávkováním jsou omezené. V časných fázích klinických studií užívali pacienti a zdraví dobrovolníci dávky až 10 mg/kg podávané intravenózně nebo subkutánně bez známek akutní toxicity.

V případě předávkování se doporučuje u pacienta monitorování jakýchkoli známek nebo příznaků nežádoucích účinků a neprodlené zahájení vhodné symptomatické léčby.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, inhibitory interleukinu, ATC kód: L04AC08

Mechanismus účinku

Kanakinumab je humánní monoklonální protilátka proti lidskému interleukinu-1 beta (IL-1 beta) isotypu IgG1/κ. Kanakinumab se s vysokou afinitou specificky váže na lidský IL-1 beta a neutralizuje biologickou aktivitu lidského IL-1 beta blokádou jeho interakce s receptory pro IL-1, čímž zabraňuje

IL-1 beta indukované aktivaci genů a tvorbě zánětlivých mediátorů.

Farmakodynamické účinky

CAPS, TRAPS, HIDS/MKD a FMF

Pacienti s CAPS, TRAPS, HIDS/MKD a FMF, kteří měli nekontrolovanou nadprodukci IL-1 beta, vykazovali v klinických studiích rychlou a trvalou odpověď na léčbu kanakinumabem, tj. laboratorní hodnoty jako vysoký C-reaktivní protein (CRP) a sérový amyloid A (SAA), vysoký počet neutrofilů a destiček a leukocytóza se rychle vrátily k normálním hodnotám.

Stillova choroba (AOSD a SJIA)

Stillova choroba se začátkem v dospělém věku a systémová juvenilní idiopatická artritida jsou těžké autozánětlivé choroby, vyvolané nezralou imunitou prostřednictvím prozánětlivých cytokinů, z nichž klíčový je IL-1-beta.

Obecné projevy AOSD a SJIA zahrnují horečku, vyrážku, hepatosplenomegalii, lymfadenopatii, polyserositidu a artritidu. Léčba kanakinumabem znamenala rychlé a trvalé zlepšení kloubních a systémových projevů SJIA s významným snížením počtu zanícených kloubů, rychlým odezněním horečky a redukcí ukazatelů zánětu akutní fáze u většiny pacientů (viz Klinická účinnost a bezpečnost).

Dnavá artritida

Záchvat dnavé artritidy je vyvolán urátovými krystaly (monohydrát sodné soli kyseliny močové) v kloubu a okolní tkáni, které nutí rezidentní makrofágy k produkcí IL-1 beta prostřednictvím „NALP3 zánětlivého“ komplexu. Aktivace makrofágů a současná nadprodukce IL-1 beta má za následek akutní bolestivou zánětlivou odpověď. Jiné aktivátory vlastního imunitního systému jako endogenní agonisté signálních receptorů mohou přispět k transkripční aktivaci IL-1 beta genu, která startuje záchvat dnavé artritidy. Po podání kanakinumabu zánětlivé markery CRP nebo SAA a známky akutního zánětu (např. bolest, otok, zarudnutí) v postiženém kloubu rychle ustupují.

Klinická účinnost a bezpečnost

CAPS

Účinnost a bezpečnost přípravku Ilaris byla prokázána u pacientů s různým stupněm závažnosti choroby a různými fenotypy CAPS (včetně FCAS/FCU, MWS a NOMID/CINCA). Do pivotní studie byli zařazeni pouze pacienti s potvrzenou mutací NLRP3.

Ve studii fáze I/II měla léčba přípravkem Ilaris rychlý nástup účinku s vymizením či klinicky významným zlepšením příznaků během jednoho dne po podání dávky. Laboratorní parametry, jako je vysoká hladina CRP a SAA, vysoký počet neutrofilů a krevních destiček, se normalizovaly během dnů po injekci přípravku Ilaris.

Pivotní studie sestávala z 48týdenního multicentrického klinického hodnocení rozděleného do tří částí, tj. 8týdenní otevřené části (Část I), 24týdenní randomizované dvojitě slepé placebem kontrolované části s odnětím (Část II), následované 16týdenní otevřenou částí (Část III). Cílem studie bylo zhodnotit účinnost, bezpečnost a snášenlivost přípravku Ilaris (150 mg nebo 2 mg/kg každých

8 týdnů) u pacientů s CAPS.

Část I: Kompletní klinická a laboratorní odpověď na přípravek Ilaris (definovaná jako komposit celkového zhodnocení autozánětlivé a kožní choroby lékařem ≤ minimální a CRP či SAA hodnoty <10 mg/litr) byla pozorována u 97% pacientů a objevila se během 7 dnů od zahájení léčby. Signifikantní zlepšení bylo pozorováno v lékařově hodnocení aktivity autozánětlivé choroby: celkové zhodnocení aktivity autozánětlivé choroby, zhodnocení kožní choroby (kopřivková kožní vyrážka), artralgií, myalgií, bolestí hlavy/migrén, konjunktivitid, únavy/malátnosti, zhodnocení dalších souvisejících symptomů a pacientovo hodnocení symptomů.

Část II: V období odnětí v pivotní studii byl primární sledovaný cíl definován jako podíl pacientů s relapsem/vzplanutím choroby: u žádného (0%) z pacientů randomizovaných do skupiny léčené přípravkem Ilaris nedošlo ke vzplanutí v porovnání s 81% pacientů léčených placebem.

Část III: Pacienti léčení v části II placebem, u nichž došlo ke vzplanutí, znovu dosáhli a udrželi klinickou a sérologickou odpověď po vstupu do otevřené pokračovací fáze s přípravkem Ilaris.

Tabulka 2 Souhrn účinnosti v klinickém hodnocení fáze III, pivotní placebem kontrolovaná

část s odnětím (část II)

Klinické hodnocení fáze III, pivotní placebem kontrolovaná část s odnětím (část II)

 

Ilaris

Placebo

 

 

N=15

N=16

hodnota p

 

n(%)

n(%)

 

Primární sledovaný parametr (vzplanutí)

 

 

 

Podíl pacientů se vzplanutím z části II

0 (0%)

13 (81%)

<0,001

Ukazatele zánětu *

 

 

 

C-reaktivní protein, mg/l

1,10 (0,40)

19,93 (10,50)

<0,001

Sérový amyloid A, mg/l

2,27 (-0,20)

71,09 (14,35)

0,002

* průměrná (medián) změna od začátku části II

Byly provedeny dvě otevřené, nekontrolované, dlouhodobé studie fáze III. Jedna sledovala bezpečnost, tolerabilitu a účinnost kanakinumabu u pacientů s CAPS. Celková doba léčby se pohyboval v rozmezí od 6 měsíců do 2 let. Druhá otevřená studie s kanakinumabem hodnotila

účinnost a bezpečnost u japonských pacientů s CAPS pro dobu 24 týdnů s extenzí až do 48 týdnů. Primárním cílem bylo zhodnocení podílu pacientů bez relapsů v týdnu 24, včetně pacientů u nichž byla zvýšena dávka.

V souhrnné analýze účinnosti těchto dvou studií dosáhlo 65,6% pacientů, kteří dosud nebyli léčeni kanakinumabem, kompletní odpovědi při dávce 150 mg či 2 mg/kg, zatímco 85,2% pacientů dosáhlo odpovědi při jakékoliv dávce. Z pacientů léčených dávkou 600 mg či 8 mg/kg (nebo ještě vyšší) dosáhlo kompletní odpovědi 43,8%. U pacientů ve věku 2 až <4 roky dosáhlo kompletní odpovědi menší množství (57,1%) než u starších pediatrických a dospělých pacientů. Z pacientů, kteří dosáhli kompletní odpovědi, si 89,3% udrželo odpověď bez relapsů.

Zkušenost získaná u pacientů, kteří dosáhli kompletní odpovědi po eskalaci dávky na 600 mg (8 mg/kg) každých 8 týdnů naznačuje, že vyšší dávka může přinést prospěch pacientům, kteří

nedosáhli kompletní odpovědi nebo ji neudrželi při doporučených dávkách (150 mg či 2 mg/kg u pacientů s hmotností ≥15 kg a ≤40 kg). Zvýšená dávka byla mnohem častěji podávána pacientům ve věku 2 až <4 roky a pacientům se symptomem NOMID/CINCA v porovnání s FCAS nebo MWS.

Byla provedena 6letá observační studie vycházející z dat získaných z registrů k získání údajů o dlouhodobé bezpečnosti a účinnosti léčby přípravkem Ilaris u pediatrických a dospělých pacientů s CAPS v běžné klinické praxi. Studie zahrnovala 243 pacientů s CAPS (včetně 85 pacientů do

18 let). Aktivita onemocnění byla hodnocena jako žádná nebo mírná/střední u více než 90 % pacientů při všech kontrolách ve studii od počátku sledování a medián sérologických markerů zánětu (CRP a SAA) byl v normě (<10 mg/litr) při všech kontrolách od počátku sledování. I když přibližně 22 % pacientů, kteří dostávali přípravek Ilaris, vyžadovalo úpravu dávky, pouze malé procento pacientů (1,2 %) ukončilo léčbu přípravkem Ilaris z důvodu nedostatečného terapeutického účinku.

Pediatrická populace

Intervenční klinická hodnocení CAPS s přípravkem Ilaris zahrnovala celkem 80 dětských pacientů ve věku od 2 do 17 let (přibližně polovina z nich byla léčena dávkou určenou v mg/kg). Celkově se neprojevily klinicky významné rozdíly v účinnosti, bezpečnosti a snášenlivosti přípravku Ilaris u pediatrických pacientů v porovnání s celou CAPS populací. U většiny pediatrických pacientů došlo ke zlepšení klinických příznaků a objektivních markerů zánětu (např. SAA nebo CRP).

Ke stanovení účinnosti, bezpečnosti a tolerability přípravku Ilaris u pediatrických CAPS pacientů ve věku ≤4 roky byla provedena 56-týdenní otevřená studie. Bylo hodnoceno 17 pacientů (včetně

6 pacientů mladších 2 let), kteří užívali podle hmotnosti stanovené počáteční dávky 2-8 mg/kg. Studie rovněž sledovala vliv kanakinumabu na vývoj protilátek ke standardním dětským vakcínám. Nebyly pozorovány žádné rozdíly v bezpečnosti a účinnosti u pacientů mladších 2 let v porovnání s pacienty staršími 2 let. U všech pacientů, kteří obdrželi standardní neživou dětskou vakcinaci (N=7), se vytvořily hladiny ochranných protilátek.

TRAPS, HIDS/MKD a FMF

Účinnost a bezpečnost přípravku Ilaris při léčbě TRAPS, HIDS/MKD a FMF byla prokázána v jedné pivotní studii fáze III o 4 částech (N2301) sestávajících ze tří samostatných skupin onemocnění.

Část I: pacienti v každé skupině onemocnění ve věku od 2 let vstoupili do 12týdenní screeningové části, během které byli hodnoceni dle počátku vzplanutí onemocnění.

Část II: pacienti na počátku vzplanutí byli randomizováni do 16týdenního, dvojitě zaslepeného, placebem kontrolovaného období léčby, během kterého dostávali každé 4 týdny buď 150 mg přípravku Ilaris (2 mg/kg u pacientů s tělesnou hmotností ≤40 kg) subkutánně (s.c.) nebo placebo. Pacienti ve věku 28 dní až 2 roky mohli vstoupit přímo do otevřeného ramene části II jako nerandomizovaní pacienti (a byli vyjmuti z primární analýzy účinnosti).

Část III: pacienti, kteří dokončili 16týdenní léčbu a byli klasifikováni jako respondéři, byli znovu randomizováni do 24týdenního dvojitě zaslepeného období vymývaní léčby, během kterého dostávali každých 8 týdnů Ilaris 150 mg (2 mg/kg u pacientů s tělesnou hmotností ≤40 kg) s.c. nebo placebo.

Část IV: všichni pacienti z části III léčení přípravkem Ilaris byli vhodní pro vstup do 72týdenního otevřeného období prodloužení léčby.

Celkem bylo zařazeno 185 pacientů starších 28 dnů a celkem 181 pacientů starších 2 let bylo randomizováno do části II studie.

Primárním parametrem účinnosti v randomizovaném období léčby (část II) byl podíl respondérů v rámci každé skupiny onemocnění, u nichž 15. den došlo k ustoupení ukazatelů vzplanutí onemocnění a kteří neprodělali nové vzplanutí onemocnění po zbytek 16týdenního období léčby

(definováno jako úplná odpověď). Ustoupení ukazatelů vzplanutí onemocnění bylo definováno jako dosažení Celkového hodnocení lékařem (Physician’s Global Assessment – PGA) skóre aktivity onemocnění <2 („minimální nebo žádné onemocnění“) a CRP v normálním rozmezí (≤10 mg/l) nebo snížené o ≥70 % od zahájení léčby. Nové vzplanutí bylo definováno jako PGA skóre ≥2 („slabé, mírné nebo závažné onemocnění“) a CRP ≥30 mg/l. Sekundární parametry účinnosti, všechny na základě výsledků v 16. týdnu (konec části II), zahrnovaly podíl pacientů, kteří dosáhli PGA skóre <2, podíl pacientů se sérovou remisí (definováno jako CRP ≤10 mg/l) a podíl pacientů s normalizovanou hladinou SAA (definováno jako SAA ≤10 mg/l).

Ilaris prokázal superioritu ve srovnání s placebem v primárním parametru účinnosti ve všech třech skupinách onemocnění. Ilaris rovněž prokázal superioritu ve srovnání s placebem v sekundárním parametru účinnosti PGA <2 a CRP ≤10 mg/l ve všech třech skupinách. V 16. týdnu měl normalizovanou hladinu SAA (≤10 mg/l) větší podíl pacientů léčených přípravkem Ilaris v porovnání s placebem ve všech třech skupinách se statisticky významným rozdílem pozorovaným u pacientů

s TRAPS (viz tabulka 3 s výsledky studie).

Tabulka 3 Tabulkový souhrn účinnosti ve studii fáze III, pivotní, randomizované, placebem kontrolované období léčby (část II)

Studie fáze III, pivotní, randomizované, placebem kontrolované období léčby (část II)

Ilaris

Placebo

 

n/N (%)

n/N (%)

p-hodnota

Primární parametr účinnosti (aktivita onemocnění) – podíl pacientů, u nichž 15. den došlo

k ustoupení ukazatelů vzplanutí onemocnění a kteří neprodělali nové vzplanutí onemocnění po zbytek 16týdenního období léčby

FMF

19/31 (61,29)

2/32 (6,25)

<0,0001*

HIDS/MKD

13/37 (35,14)

2/35 (5,71)

0,0020*

TRAPS

10/22 (45,45)

2/24 (8,33)

0,0050*

Sekundární parametry účinnosti (markery onemocnění a zánětu)

 

 

PGA <2

 

 

 

FMF

20/31 (64,52)

3/32 (9,38)

<0,0001**

HIDS/MKD

17/37 (45,95)

2/35 (5,71)

0,0006**

TRAPS

10/22 (45,45)

1/24 (4,17)

0,0028**

C-reaktivní protein ≤10 mg/l

 

 

 

FMF

21/31 (67,74)

2/32 (6,25)

<0,0001**

HIDS/MKD

15/37 (40,54)

2/35 (5,71)

0.0010**

TRAPS

8/22 (36,36)

2/24 (8,33)

0.0149**

Sérový amyloid A ≤10 mg/l

 

 

 

FMF

8/31 (25,81)

0/32 (0,00)

0,0286

HIDS/MKD

5/37 (13,51)

1/35 (2,86)

0,0778

TRAPS

6/22 (27,27)

0/24 (0,00)

0,0235**

n=počet respondérů; N=počet hodnocených pacientů

*udává statistickou významnost (jednostranná) při hladině 0,025 podle Fisherova exaktního testu

**udává statistickou významnost (jednostranná) při hladině 0,025 podle modelu logistické regrese

s léčebnou skupinou a výchozími hodnotami PGA, CRP a SAA jako vysvětlující proměnné pro každou skupinu onemocnění

Zvýšení dávky (up-titration)

V části II studie dostávali pacienti léčení přípravkem Ilaris v případě přetrvávající aktivity onemocnění další dávku 150 mg /nebo 2 mg/kg u pacientů ≤40 kg během prvního měsíce. Tato dodatečná dávka mohla být podána již 7 dní po první dávce. Všichni pacienti se zvýšenou dávkou zůstali na zvýšené dávce 300 mg (nebo 4 mg/kg u pacientů ≤40 kg) každé 4 týdny.

V exploratorní analýze primárního parametru účinnosti bylo pozorováno, že u pacientů

s nedostatečnou odpovědí po první dávce a zvýšením dávky na 300 mg během prvního měsíce (nebo 4 mg/kg) následně každé 4 týdny došlo k potlačení vzplanutí, redukci aktivity onemocnění a

k normalizaci hladin CRP a SAA.

Pediatrická populace

Do studie byli zařazeni dva pacienti s HIDS/MKD ve věku 28 dní až 2 roky, kteří užívali kanakinumab. U jednoho pacienta došlo k ustoupení ukazatelů vzplanutí onemocnění do 15. dne po podání jednotlivé dávky kanakinumabu 2 mg/kg, ale léčba byla přerušena po této první dávce kvůli závažným nežádoucím účinkům (pancytopenie a selhání jater). Tento pacient vstupoval do studie

s anamnézou imunitní trombocytopenické purpury a ve stavu s aktivní abnormální funkcí jater. Druhý pacient obdržel počáteční dávku kanakinumabu 2 mg/kg a dodatečnou dávku 2 mg/kg ve 3. týdnu a dávka byla následně zvýšena v 5. týdnu na dávku 4 mg/kg podávanou každé 4 týdny až do konce části II studie. Ustoupení ukazatelů vzplanutí onemocnění bylo dosaženo do 5. týdne a pacient do konce části II studie (16. týden) neprodělal nové vzplanutí onemocnění.

Stillova choroba SJIA

Účinnost přípravku Ilaris v léčbě aktivní SJIA byla hodnocena ve dvou pivotních studiích (G2305 a G2301). Zařazení pacienti byli ve věku 2 až 20 let (průměrný věk 8,5 roku a průměrná doba trvání nemoci před zahájením léčby 3,5 roku) s aktivní chorobou definovanou jako dva a více kloubů

s aktivní artritidou, s horečkou a zvýšeným CRP.

Studie G2305

Studie G2305 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, 4týdenní studie hodnotící krátkodobou účinnost přípravku Ilaris u 84 pacientů randomizovaných mezi dávku 4 mg/kg (až do 300 mg) přípravku Ilaris a placebo. Primárním cílem byl podíl pacientů v den 15, kteří dosáhli nejméně 30% zlepšení v pediatrickém kritériu odpovědi dle American College of Rheumatology (ACR) adaptovaném zahrnutím absence horečky. Léčba přípravkem Ilaris zlepšila všechna pediatrická skóre odpovědi dle ACR v porovnání s placebem ve dnech 15 a 29 (Tabulka 4).

Tabulka 4 Pediatrická odpověď dle ACR a stav choroby ve dnech 15 a 29

 

Den 15

 

 

Den 29

 

Ilaris

Placebo

Ilaris

Placebo

 

N=43

N=41

N=43

N=41

ACR30

84%

10%

81%

10%

ACR50

67%

5%

79%

5%

ACR70

61%

2%

67%

2%

ACR90

42%

0%

47%

2%

ACR100

33%

0%

33%

2%

Inaktivní choroba

33%

0%

30%

0%

Rozdíl v léčbě u všech skóre dle ACR byl statisticky významný (p ≤ 0,0001)

Výsledky komponent adaptovaného pediatrického kritéria dle ACR, které zahrnovalo systémové a artritické komponenty, byly konzistentní s celkovou odpovědí dle ACR. V den 15 činil medián změny od hodnot před léčbou v počtu kloubů s aktivní artritidou a omezeným rozsahem hybnosti -67%

a -73% u přípravku Ilaris (N=43), v porovnání s mediánem změny 0% a 0% u placeba (N=41).

Průměrná změna ve skóre bolesti hodnocené pacientem (0-100 mm vizuální analogové škály) v den 15 byla -50,0 mm u přípravku Ilaris (N=43), v porovnání s +4,5 mm u placeba (N=25). Průměrná změna ve skóre bolesti u pacientů léčených přípravkem Ilaris byla konzistentní v den 29.

Studie G2301

Studie G2301 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie prevence vzplanutí při léčbě přípravkem Ilaris. Studie se skládala ze dvou částí se dvěma nezávislými cílovými parametry (úspěšné snížení dávky steroidů a čas do vzplanutí). V části I (otevřená) bylo zařazeno 177 pacientů, kteří dostával 4 mg/kg (až do 300 mg) přípravku Ilaris každé 4 týdny až do 32 týdnů. Pacienti v části II (dvojitě zaslepená) dostávali buď přípravek Ilaris 4 mg/kg nebo placebo každé

4 týdny až do 37 případů vzplanutí.

Snižování dávky kortikosteroidů:

Z celkového množství 128 pacientů, kteří se účastnili části I s užíváním kortikosteroidů, se 92 pokusilo o snížení dávky kortikosteroidů. Padesát sedm (62%) z 92 pacientů, kteří se pokusili o snížení, bylo schopno úspěšně snížit dávku kortikosteroidů a 42 (46%) kortikosteroidy zcela vysadilo.

Doba do vzplanutí:

Pacienti užívající přípravek Ilaris v části II měli o 64% snížené riziko vzplanutí v porovnání se skupinou na placebu (hazard ratio 0,36; 95% CI: 0,17 – 0,75; p=0,0032). U šedesáti tří ze

100 pacientů, kteří vstoupili do části II, nedošlo ke vzplanutí po dobu sledování (až do maxima 80 týdnů), nezávisle na zařazení do skupiny s placebem nebo kanakinumabem.

Výsledky studií G2305 a G2301 s ohledem na zdravotní stav a kvalitu života

Léčba přípravkem Ilaris znamenala klinicky relevantní zlepšení fyzických funkcí a kvality života pacientů. Ve studii G2305 činilo průměrné zlepšení Childhood Health Assessment Questionnaire Least Squares 0,69 u přípravku Ilaris v porovnání s placebem, což představuje 3,6násobek minimálního klinicky významného rozdílu 0,19 (p=0,0002). Medián zlepšení z hodnot před léčbou do konce části I studie G2301 činil 0,88 (79%). Statisticky významné zlepšení Child Health Questionnaire-PF50 skóre bylo hlášeno u přípravku Ilaris v porovnání s placebem ve studii G2305

(fyzický stav p=0,0012; psychosociální pohoda p=0,0017).

Sdružená analýza bezpečnosti

Údaje z prvních 12 týdnů léčby přípravkem Ilaris ze studií G2305, G2301 a pokračovací studie byly sdruženy kvůli hodnocení zachování účinnosti. Tato data prokázala podobné zlepšení adaptovaného pediatrického ACR skóre od základních hodnot do týdne 12 a jejich komponent v porovnání s těmi pozorovanými v placebem kontrolované studii (G2305). V týdnu 12 byly adaptované pediatrické odpovědí ACR30, 50, 70, 90 a 100: 70%, 69%, 61%, 49% a 30% a 28% pacientů mělo inaktivní chorobu (N=178).

Účinnost pozorovaná ve studiích G2305 a G2301 zůstala zachována v následné otevřené dlouhodobé pokračovací studii (údaje dostupné pro medián doby dalšího sledování 49 týdnů). V této studii

25 pacientů se silnou ACR odpovědí po dobu nejméně 5 měsíců snížilo podávanou dávku přípravku Ilaris na 2 mg/kg každé 4 týdny a udrželo pediatrickou odpověď ACR100 po celou dobu, kdy byla snížená dávka podávána (medián 32 týdnů, rozmezí 8-124 týdnů).

Důkazy z klinických studií, jakkoli omezené, naznačují, že pacienti neodpovídající na tocilizumab nebo anakinru, mohou odpovídat na kanakinumab.

SJIA u mladých dospělých a AOSD

Účinnost Ilarisu ve skupině mladých dospělých pacientů se SJIA ve věku od 16 do 20 let odpovídala účinnosti pozorované u pacientů se SJIA ve věku do 16 let. Na základě literárních údajů se očekává, že profil účinnosti u pacientů s AOSD bude stejný jako u pacientů se SJIA.

Dnavá artritida

Účinnost přípravku Ilaris v léčbě akutních záchvatů dnavé artritidy byla demonstrována ve dvou multicentrických, randomizovaných, dvojitě zaslepených studií s aktivní kontrolou u pacientů

s častými záchvaty dnavé artritidy (≥3 záchvaty během předchozích 12 měsíců), kteří nemohli užívat NSA nebo kolchicin (z důvodu kontraindikace, nesnášenlivosti nebo nedostatečné účinnosti). Studie byly 12-týdenní následované 12-týdenní extenzí s dvojím zaslepením. Celkem 225 pacientů bylo léčeno přípravkem Ilaris 150 mg subkutánně a 229 pacientů bylo léčeno triamcinolon acetonidem (TA) 40 mg intramuskulárně na začátku studie, poté po novém záchvatu. Průměrný počet záchvatů dnavé artritidy v předchozích 12 měsících byl 6,5. Přes 85% pacientů mělo komorbidity, včetně hypertenze (60%), diabetu (15%), ischemické choroby srdeční (12%) a chronického onemocnění ledvin stupně ≥3 (25%). U přibližně jedné třetiny pacientů (76 [33,8%] ve skupině léčené přípravkem Ilaris a 84 [36,7%] ve skupině léčené triamcinolon-acetonidem) byla doložena nemožnost

(intolerance, kontraindikace nebo nedostatečná odpověď) užívat současně NSA a kolchicin. Současná léčba s ULT byla při zahájení hlášena u 42% pacientů.

Primárními cíli byly: (i) intenzita bolesti při dnavé artritidě (visuální analogová škála, VAS) 72 hodin po podání dávky, a (ii) doba do prvního dalšího záchvatu dnavé artritidy.

U celé studijní populace byla intenzita bolesti statisticky významně nižší u přípravku Ilaris 150 mg v porovnání s triamcinolon acetonidem po 72 hodinách. Ilaris rovněž snižoval riziko následných záchvatů (viz Tabulka 5).

Účinnost u pacientů neschopných užívat NSA a kolchicin a s vhodnou ULT, selhávající ULT nebo s kontraindikací ULT (N=101) byly konzistentní s celou studijní populací se statisticky významným rozdílem v intenzitě bolesti po 72 hodinách v porovnání s triamcinolon acetonidem (-10,2 mm, p=0,0208) a v redukci rizika následných záchvatů (Hazard ratio 0,39, p=0,0047 po 24 týdnech).

Účinnost u více vymezené podskupiny současných uživatelů ULT (N=62) je uvedena v Tabulce 5. Léčba přípravkem Ilaris vyvolala snížení bolesti a redukovala riziko následných záchvatů u pacientů léčených ULT a neschopných užívat současně NSA a kolchicin, ačkoliv pozorované rozdíly v léčbě v porovnání s triamcinolon acetonidem byly méně výrazné než u celé studijní populace.

Tabulka 5 Účinnost u celé studijní populace a u podskupiny pacientů současné léčených ULT a neschopných užívat současně NSA a kolchicin

Účinnost

Celá studijní populace;

Neschopní užívat současně

 

N=454

NSA a kolchicin; léčba ULT

 

 

N=62

Léčba záchvatů dnavé artritidy měřená intenzitou bolesti (VAS) po 72 h

LS průměrný rozdíl oproti

-10,7

-3,8

triamcinolon acetonidu

 

 

CI

(-15,4, -6,0)

(-16,7, 9,1)

1-stranná hodnota p

p < 0,0001*

p=0,2798

Redukce rizika následných záchvatů dnavé artritidy měřené dobou k novému vzplanutí

 

(24 týdnů)

 

Hazard ratio oproti triamcinolon

0,44

0,71

acetonidu

 

 

CI

(0,32, 0,60)

(0,29, 1,77)

1-stranná hodnota p

p < 0,0001*

p=0,2337

* signifikantní hodnota p 0,025

 

 

Hodnocení bezpečnosti ukázalo zvýšenou četnost nežádoucích příhod u kanakinumabu v porovnání s triamcinolon acetonidem, se 66% oproti 53% pacientů hlásících jakoukoli nežádoucí příhodu a 20% oproti 10% pacientů hlásících nežádoucí příhodu charakteru infekce během 24 týdnů.

Starší pacienti

Celkově byl profil přípravku Ilaris ohledně účinnosti, bezpečnosti a tolerance u starších pacientů ≥65 let věku srovnatelný s pacienty <65 let věku.

Pacienti s léčbou snižující hladinu urátů (ULT)

V klinických studiích byl přípravek Ilaris bezpečně podáván s ULT. V celé studijní populaci měli pacienti léčení ULT méně výrazné rozdíly v redukci bolesti a redukci rizika následných záchvatů dnavé artritidy v porovnání s pacienty bez léčby ULT.

Imunogenita

Protilátky proti přípravku Ilaris byly pozorovány u přibližně 1,5%, 3% a 2% pacientů léčených přípravkem Ilaris pro CAPS, SJIA, respektive dnavou artritidu. Nebyly detekovány neutralizující protilátky. Nebyla pozorována korelace mezi vznikem protilátek a klinickou odpovědí nebo výskytem nežádoucích účinků.

Žádné protilátky proti přípravku Ilaris nebyly pozorovány u pacientů s TRAPS, HIDS/MKD a FMF po 16týdenní léčbě dávkami 150 mg a 300 mg.

Pediatrická populace

Držitel rozhodnutí o registraci dokončil čtyři plány pediatrického výzkumu pro Ilaris (pro CAPS, SJIA, FMF – HIDS/MKD a TRAPS). Tento souhrn údajů o přípravku byl aktualizován a zahrnuje výsledky studií s přípravkem Ilaris u pediatrické populace.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií

s přípravkem Ilaris u všech podskupin pediatrické populace u dnavé artritidy (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2Farmakokinetické vlastnosti

CAPS

Absorpce

Maximálních sérových koncentrací kanakinumabu (Cmax) bylo dosaženo přibližně 7 dní po jednotlivém podkožním podání 150 mg dospělým pacientům s CAPS. Průměrný terminální poločas byl 26 dní. Průměrné hodnoty Cmax a AUCinf po jednorázovém podkožním podání 150 mg u typického dospělého pacienta s CAPS (70 kg) byly 15,9 µg/ml a 708 µg*d/ml. Absolutní biologická dostupnost podkožně podaného kanakinumabu byla odhadnuta na 66%. Parametry expozice (jako je AUC a Cmax) rostly v závislosti na dávce v dávkovém rozmezí 0,30 až 10,0 mg/kg podávaném v intravenózní infúzi nebo 150 až 600 mg ve formě subkutánní injekce. Predikované hodnoty expozice v ustáleném stavu

(Cmin,ss, Cmax,ss, AUC,ss,8w) po subkutánním podání 150 mg (nebo 2 mg/kg) každých 8 týdnů byly mírně zvýšené u hmotnostní kategorie 40-70 kg (6,6 µg/ml, 24,3 µg/ml, 767 µg*d/ml) v porovnání

s hmotnostními kategoriemi <40 kg (4,0 µg/ml, 19,9 µg/ml, 566 µg*d/ml) a >70 kg (4,6 µg/ml,

17,8 µg/ml, 545 µg*d/ml). Očekávaný poměr akumulace byl 1,3násobný po 6 měsících subkutánního podávání 150 mg kanakinumabu každých 8 týdnů.

Distribuce

Kanakinumab se váže na sérový IL-1 beta. Distribuční objem (Vss) kanakinumabu se mění v závislosti na tělesné hmotnosti. Distribuční objem byl odhadnut na 6,2 litru u pacienta s CAPS s tělesnou hmotností 70 kg.

Eliminace

Zdánlivá clearance (CL/F) se zvyšuje s tělesnou hmotností. Clearance byla odhadnuta na 0,17 l/den u CAPS pacienta s hmotností 70 kg a 0,11 l/den u pacienta se SJIA a hmotností 33 kg. Po korekci na tělesnou hmotnost nebyly pozorovány žádné klinicky signifikantní rozdíly ve farmakokinetice kanakinumabu u pacientů s CAPS a SJIA.

Známky zrychlené clearance nebo na čase závislé změny farmakokinetických vlastností kanakinumabu po opakovaném podávání nebyly pozorovány. Po korekci na tělesnou hmotnost nebyly pozorovány žádné rozdíly ve farmakokinetice v závislosti na pohlaví či věku.

TRAPS, HIDS/MKD a FMF

Biologická dostupnost u pacientů s TRAPS, HIDS/MKD a FMA nebyla samostatně stanovena. Zřejmá clearance (CL/F) u populace s TRAPS, HIDS/MKD a FMF při tělesné hmotnosti 55 kg (0,14 l/d) byla srovnatelná s populací s CAPS při tělesné hmotnosti 70 kg (0,17 l/d). Zřejmý distribuční objem (V/F) byl 4,96 l při tělesné hmotnosti 55 kg.

Po opakovaném subkutánním podání 150 mg každé 4 týdny byla očekávaná minimální koncentrace v 16.týdnu (Cmin) 15,4 ± 6,6 g/ml. Očekávaný ustálený stav AUCtau byl 636,7 ± 260,2 μg*d/ml.

Stillova choroba (AOSD a SJIA)

Biologická dostupnost u pacientů se SJIA nebyla stanovena. Zdánlivá clearance na kilogram tělesné hmotnosti (CL/F na kg) byla srovnatelná u populace CAPS i SJIA (0,004 l/den na kg). Zdánlivý distribuční objem na kilogram tělesné hmotnosti (V/F na kg) byl 0,14 l/kg.

Po opakovaném podání dávky 4 mg/kg každé 4 týdny byl poměr akumulace kanakinumabu u pacientů se SJIA 1,6násobný. Rovnovážného stavu bylo dosaženo po 110 dnech. Celkový odhadnutý průměr (±SD) pro Cmin,ss, Cmax,ss a AUC,ss4w činil 14,7±8,8 μg/ml, 36,5±14,9 μg/ml a 696,1±326,5 μg*d/ml.

AUC byla 692, 615, 707 a 742 µg*d/ml pro věkové skupiny 2-3, 4-5, 6-11 a 12-19 let. Při stratifikaci

skupin podle tělesné hmotnosti byl pozorován nižší (30-40%) medián expozice u Cmin,ss (11,4 vs

19 µg/ml) a AUCss (594 vs 880 µg*d/ml) u nižší hmotnostní kategorie (≤ 40 kg) v porovnání s vyšší hmotnostní kategorií (> 40 kg).

Podle modelové farmakokinetické analýzy byla farmakokinetika kanakinumabu u mladých dospělých pacientů ve věku od 16 do 20 let se SJIA obdobná jako u pacientů ve věku do 16 let. Vyčíslená expozice kanakinumabu v ustáleném stavu při dávce 4 mg/kg (maximálně 300 mg) u pacientů starších

20 let byla srovnatelná s pacienty se SJIA ve věku do 20 let.

Populace s dnavou artritidou

Biologická dostupnost u pacientů s dnavou artritidou nebyla samostatně stanovena. Zdánlivá clearance na kilogram tělesné hmotnosti (CL/F na kg) byla u populace s dnou a CAPS srovnatelná (0,004 l/d/kg). Průměrná expozice u typického pacienta s dnavou artritidou (93 kg) po jednorázovém podkožním podání dávky 150 mg (Cmax: 10,8 µg/ml a AUCinf: 495 µg*d/ml) byla nižší než u typického70 kg pacienta s CAPS (15,9 µg/ml a 708 µg*d/ml). Tento nález je konzistentní

s pozorovaným nárůstem CL/F s tělesnou hmotností.

Očekávaný poměr akumulace byl 1,1násobný po 6 měsících subkutánního podávání 150 mg kanakinumabu každých 12 týdnů.

Pediatrická populace

Maximálních koncentrací kanakinumabu bylo dosaženo mezi 2 a 7 dny (Tmax) po jednorázovém podkožním podání 150 mg nebo 2 mg/kg kanakinumabu pediatrickým pacientům ve věku 4 roky a starším. Terminální poločas se pohyboval od 22,9 do 25,7 dnů, podobně jako farmakokinetické vlastnosti pozorované u dospělých. Na základě analýzy farmakokinetického modelu populace bylo zjištěno, že farmakokinetika kanakinumabu u dětí ve věku 2 až <4 roky byla podobná jako u pacientů ve věku 4 let a starších. Očekávalo se, že rychlost absorpce po subkutánním podání bude s věkem klesat a bude vyšší u mladších subjektů. V souladu s tímto předpokladem byl Tmax nižší (3,6 dne) u mladších pacientů se SJIA (2-3 roky) v porovnání se staršími pacienty se SJIA s (12-19 let; Tmax

6 dní). Biologická dostupnost (AUCss) nebyla ovlivněna.

Další farmakokinetická analýza ukázala, že farmakokinetika kanakinumabu u 6 pediatrických CAPS pacientů mladších 2 let byla podobná farmakokinetice u pediatrických pacientů ve věku 2-4 let. Na základě analýzy farmakokinetického modelování populace byly očekávané expozice po dávce 2 mg/kg srovnatelné napříč pediatrickými věkovými skupinami s CAPS, byly však přibližně o 40% nižší u pediatrických pacientů s velmi nízkou tělesnou hmotností (např. 10 kg) než u dospělých pacientů (dávka 150 mg). To je v souladu s pozorovanou vyšší expozicí u pacientů s CAPS ve skupinách

s vyšší tělesnou hmotností.

U TRAPS, HIDS/MKD a FMF byly parametry expozice (minimální koncentrace) po subkutánním podání kanakinumabu 2 mg/kg každé 4 týdny srovnatelné napříč věkovými skupinami od 2 do <20 let.

Farmakokinetické vlastnosti jsou podobné u CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF a SJIA pediatrické populace.

Starší pacienti

Mezi farmakokinetickými parametry odvozenými od clearance nebo distribučního objemu u starších pacientů a dospělých <65 let věku nebyl pozorován rozdíl.

5.3Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě studií zkřížené reaktivity, imunotoxicity, opakovaného podávání, reprodukční toxicity a toxicity pro mláďata provedených s kanakinumabem nebo murinní protilátkou proti murinnímu IL-1 beta neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Jelikož se kanakinumab váže na IL-1 kosmanů (C. jacchus) a lidí s podobnou afinitou, byla bezpečnost kanakinumabu sledována na kosmanech. Po opakovaném podávání dvakrát týdně po dobu až 26 týdnů nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky kanakinumabu, stejně tak ve studii vlivu toxicity na embryofetální vývoj u březích samic kosmana. Plazmatické koncentrace, které jsou dobře tolerované u zvířat, převyšují nejméně 42násobně (Cmax) a 78násobně (Cavg) plazmatické koncentrace u pediatrických pacientů s CAPS (tělesná hmotnost 10 kg) léčených klinickými dávkami kanakinumabu až do 8 mg/kg subkutánně každých 8 týdnů. Plazmatické koncentrace, které jsou dobře tolerované u zvířat, převyšují 62násobně (Cmax) a 104násobně (Cavg) plazmatické koncentrace u pediatrických pacientů se SJIA, léčených klinickými dávkami kanakinumabu až do 4 mg/kg subkutánně každé 4 týdny. V těchto studiích dále nebyly detekovány žádné protilátky proti kanakinumabu. Nebyla prokázána žádná nespecifická zkřížená tkáňová reaktivita, pokud byl kanakinumab aplikován na normální lidské tkáně.

Formální studie kancerogenicity nebyly s kanakinumabem provedeny.

Ve studii embryofetálního vývoje na kosmanech nebyl kanakinumab toxický pro samici a nevykazoval embyotoxicitu nebo teratogenicitu, pokud byl podáván v průběhu organogeneze.

V kompletní sadě reprodukčních studií a studií na mláďatech myší nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky murinní protilátky proti murinnímu IL-1 beta. Protilátky proti murinnímu IL-1 beta nevyvolávaly nežádoucí příhody týkající se fetálního či neonatálního růstu při podávání v pozdní březosti, během porodu a kojení (viz bod 4.6). Vysoká dávka použitá v těchto studiích přesahovala maximální účinné dávky ve smyslu IL-1 beta suprese a aktivity.

Imunotoxikologická studie na myších s murinní protilátkou proti murinnímu IL-1 beta ukázala, že neutralizace IL-1 beta nemá vliv na imunitní parametry a nevede ke zhoršení imunitní funkce u myší.

6.FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1Seznam pomocných látek

Sacharosa

Histidin

Monohydrát histidin-hydrochloridu

Polysorbát 80

6.2Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.

6.3Doba použitelnosti

3 roky.

Po rekonstituci by měl být z mikrobiologického hlediska přípravek použit okamžitě. Pokud není použit okamžitě, doba uchovávání a podmínky před použitím jsou na zodpovědnosti uživatele a neměly by být za normálních okolností delší než 24 hodin při teplotě 2 °C – 8 °C.

6.4Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C).

Chraňte před mrazem.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5Druh obalu a obsah balení

150 mg prášku pro přípravu injekčního roztoku v lahvičce (sklo typu I) se zátkou (potahovaná chlorbutylová guma) a odtrhávacím víčkem (hliník).

Balení obsahuje 1 lahvičku nebo vícečetná balení obsahují 4 (4x1) lahvičky.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Přípravek Ilaris 150 mg, prášek pro injekční roztok, je dodáván v jednorázově použitelné lahvičce pro jednoho pacienta. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu

s místními požadavky.

Návod k rekonstituci

Za použití aseptické techniky rekonstituujte každou lahvičku přípravku Ilaris při pokojové teplotě

(obvykle 15 °C až 25 °C) pomalým vstříknutím 1 ml vody na injekci 1ml stříkačkou a 18G x 2 palce (50 mm) jehlou. Pomalu kružte lahvičkou v úhlu přibližně 45 ° po cca 1 minutu, a poté nechejte asi

5 minut stát. Následně opatrně desetkrát otočte lahvičku dnem vzhůru a zase zpět. Pokud je to možné, nedotýkejte se prsty gumové zátky. Nechejte stát při pokojové teplotě přibližně 15 minut, aby vznikl

čirý až opalescentní roztok. Netřepejte. Nepoužívejte přípravek, pokud jsou v roztoku přítomny částice.

Poklepejte na bok ampulky, abyste odstranili případný zbytek tekutiny ze zátky. Roztok by měl být prostý viditelných částic a čirý až opalescentní. Roztok by měl být bezbarvý nebo může mít slabě hnědožlutý nádech. Pokud má roztok zřetelně hnědé zbarvení, nesmí být použit. Pokud není roztok použit okamžitě po rekonstituci, měl by být uložen při 2 °C až 8 °C a použit do 24 hodin.

Návod k podání

Pečlivě natáhněte požadovaný objem v závislosti na dávce, která má být podána (0,1 ml až 1 ml) a aplikujte do podkoží za použití jehly 27G x 0,5 palce (13 mm).

Likvidace

Pacienty nebo jejich ošetřovatele je zapotřebí seznámit s vhodnými postupy pro likvidaci lahviček, stříkaček a jehel v souladu s místními požadavky.

7.DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Velká Británie

8.REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/09/564/001-002

9.DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 23. října 2009

Datum posledního prodloužení registrace: 19. června 2014

10.DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Ilaris 150 mg, prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna lahvička obsahuje canakinumabum* 150 mg.

Po rekonstituci obsahuje jeden ml roztoku canakinumabum 150 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok.

Prášek je bílý.

Rozpouštědlo je čiré a bezbarvé.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Syndromy periodických horeček

Ilaris je indikován k léčbě následujících autoinflamatorních syndromů periodických horeček u dospělých, dospívajících a dětí od 2 let:

Kryopyrin-asociované periodické syndromy (CAPS)

Přípravek Ilaris je indikován k léčbě kryopyrin-asociovaných periodických syndromů (CAPS), včetně:

Muckle-Wellsova syndromu (MWS);

multisystémového zánětlivého onemocnění se začátkem v novorozeneckém věku (NOMID) / chronického infantilního neurologického kožního a kloubního syndromu (CINCA);

těžkých forem familiárního chladového autozánětlivého syndromu (FCAS) / familiární chladové kopřivky (FCU) projevující se dalšími známkami a příznaky mimo chladem indukovanou kopřivku.

Periodický syndrom asociovaný s receptorem pro tumor nekrotizující faktor (TRAPS)

Ilaris je indikován k léčbě periodického syndromu asociovaného s receptorem pro tumor nekrotizující faktor (TNF) (TRAPS).

Syndrom hyperimunoglobulinemie D (HIDS) / deficit mevalonátkinázy (MKD)

Ilaris je indikován k léčbě syndromu hyperimunoglobulinemie D (HIDS) / deficitu mevalonátkinázy

(MKD).

Familiární středomořská horečka (FMF)

Ilaris je indikován k léčbě familiární středomořské horečky (FMF). Ilaris případně může být podáván v kombinaci s kolchicinem.

Ilaris je také indikován k léčbě následujících onemocnění:

Stillova choroba

Přípravek Ilaris je indikován k léčbě aktivní Stillovy choroby, včetně Stillovy choroby se začátkem v dospělém věku (AOSD, adult-onset Still’s disease) a systémové juvenilní idiopatické artritidy (SJIA) u pacientů od 2 let, kteří adekvátně neodpověděli na předchozí léčbu nesteroidními

antirevmatiky (NSA) a systémovými kortikosteroidy. Přípravek Ilaris může být podáván v monoterapii nebo v kombinaci s methotrexátem.

Dnavá artritida

Přípravek Ilaris je indikován k symptomatické léčbě dospělých pacientů s častými záchvaty dnavé artritidy (nejméně 3 záchvaty během předchozích 12 měsíců) u nichž jsou nesteroidní protizánětlivé přípravky (NSA) a kolchicin kontraindikovány, nejsou tolerovány nebo neposkytují odpovídající léčebnou odpověď, a u nichž není vhodné opakované podávání kortikosteroidů (viz bod 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

U CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF a Stillovy choroby by měla být léčba zahájena a vedena specialistou se zkušeností s diagnostikou a léčbou v relevantní indikaci.

U dnavé artritidy musí mít lékař zkušenost s užitím biologické léčby a přípravek Ilaris musí aplikovat odborný zdravotnický pracovník.

Po řádném proškolení ve správné injekční technice mohou pacienti nebo jejich opatrovníci přípravek Ilaris aplikovat, pokud jejich lékař usoudí, že je to vhodné, a je zároveň zajištěn odpovídající lékařský dohled (viz bod 6.6).

Dávkování

CAPS: Dospělí, dospívající a děti od 2 let

Doporučená počáteční dávka přípravku Ilaris u pacientů se syndromem CAPS je:

Dospělí, dospívající a děti od 4 let:

150 mg u pacientů s tělesnou hmotností >40 kg

2 mg/kg u pacientů s tělesnou hmotností ≥15 kg a ≤40 kg

4 mg/kg u pacientů s tělesnou hmotností ≥7,5 kg a <15 kg

Děti od 2 do 4 let:

4 mg/kg u pacientů s tělesnou hmotností ≥7,5 kg

Dávka se podává jednou za osm týdnů jako jednotlivá podkožní injekce.

Pokud není u pacientů s počáteční dávkou 150 mg či 2 mg/kg dosaženo dostačující klinické odpovědi (odstranění vyrážky a jiných generalizovaných zánětlivých příznaků) po 7 dnech od zahájení léčby přípravkem Ilaris, je možné zvážit podání druhé dávky 150 mg či 2 mg/kg. Pokud je následně dosaženo plné terapeutické odpovědi, měl by být udržován intenzifikovaný dávkovací režim 300 mg či 4 mg/kg každých 8 týdnů. Pokud není dosaženo dostačující klinické odpovědi po 7 dnech od tohoto zvýšení dávky, je možné zvážit podání třetí dávky 300 mg či 4 mg/kg. Pokud je následně dosaženo plné terapeutické odpovědi, je nutné zvážit na základě individuálního klinického zhodnocení pokračování v intenzifikovaném dávkovacím režimu 600 mg či 8 mg/kg každých 8 týdnů.

Pokud není u pacientů s počáteční dávkou 4 mg/kg dosaženo dostačující klinické odpovědi po 7 dnech od zahájení léčby, je možné zvážit podání druhé dávky 4 mg/kg. Pokud je následně dosaženo plné terapeutické odpovědi, je nutné zvážit na základě individuálního klinického zhodnocení pokračování intenzifikovaného dávkovacího režimu 8 mg/kg každých 8 týdnů.

Klinické zkušenosti s dávkovacím režimem v intervalu kratším než 4 týdny nebo s dávkami nad 600 mg či 8 mg/kg jsou omezené.

CAPS u dospělých a dětí 4 roky 15 kg

CAPS u dětí 2-<4 roky

 

nebo dětí 4 roky 7,5 kg a <15 kg

150 mg či 2 mg/kg

4 mg/kg

Dostačující klinická

 

Dostačující klinická

odpověď po 7 dnech?

 

odpověď po 7 dnech?

Ano

 

Ne

 

Ano

 

 

Ne

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Udržovací dávka:

 

Je možné zvážit

 

Udržovací dávka

 

Je možné zvážit

150 mg či

 

dodatečnou

 

4 mg/kg každých

 

dodatečnou

2 mg/kg každých

 

dávku 150 mg či

 

8 týdnů

 

dávku 4 mg/kg

8 týdnů

 

2 mg/kg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dostačující klinická

 

Plná

odpověď po 7 dnech?

 

terapeutická

 

 

 

 

 

odpověď po

 

 

 

 

 

7 dnech,

 

 

 

 

 

udržovací dávka:

Ano

Ne

 

8 mg/kg každých

 

 

 

 

 

8 týdnů

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Udržovací dávka:

 

Je možné zvážit

 

 

300 mg či

 

dodatečnou

 

 

4 mg/kg každých

 

dávku 300 mg či

 

 

8 týdnů

 

4 mg/kg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Plná

terapeutická odpověď po

7 dnech, udržovací dávka: 600 mg či

8 mg/kg každých

8 týdnů

TRAPS, HIDS/MKD a FMF: dospělí, dospívající a děti od 2 let

Doporučená počáteční dávka přípravku Ilaris u pacientů s TRAPS, HIDS/MKD a FMF je:

150 mg u pacientů s tělesnou hmotností >40 kg

2 mg/kg u pacientů s tělesnou hmotností ≥7,5 kg a ≤40 kg

Dávka se podává jednou za čtyři týdny jako jednotlivá podkožní injekce.

Pokud není dosaženo dostačující klinické odpovědi po 7 dnech od zahájení léčby, je možné zvážit podání druhé dávky 150 mg nebo 2 mg/kg přípravku Ilaris. Pokud je následně dosaženo plné terapeutické odpovědi, má být udržován intenzifikovaný dávkovací režim 300 mg (nebo 4 mg/kg u pacientů s tělesnou hmotností ≤40 kg) každé 4 týdny.

Pokračování v léčbě přípravkem Ilaris u pacientů bez klinického zlepšení má být ošetřujícím lékařem přehodnoceno.

TRAPS, HIDS/MKD a FMF u pacientů

TRAPS, HIDS/MKD a FMF u pacientů

s tělesnou hmotností >40 kg

s tělesnou hmotností ≥7,5 kg a ≤40 kg

150 mg

2 mg/kg

Dostačující klinická

 

Dostačující klinická

odpověď po 7 dnech?

 

odpověď po 7 dnech?

Ano

 

Ne

 

Ano

 

Ne

 

 

 

 

 

 

 

Udržovací dávka:

 

Je možné zvážit

 

Udržovací dávka

 

Je možné zvážit

150 mg každé

 

dodatečnou

 

2 mg/kg každé

 

dodatečnou

4 týdny

 

dávku 150 mg

 

4 týdny

 

dávku 2 mg/kg

 

 

 

 

Pokud je

 

Pokud je

dosaženo plné

 

dosaženo plné

terapeutické

 

terapeutické

odpovědi,

 

odpovědi,

udržovací dávka:

 

udržovací dávka:

300 mg každé

 

4 mg/kg každé

4 týdny

 

4 týdny

 

 

 

 

Stillova choroba (AOSD a SJIA)

Doporučená dávka přípravku Ilaris u pacientů se Stillovou chorobou (AOSD a SJIA) a tělesnou hmotností ≥7,5 kg je 4 mg/kg (až do maximální dávky 300 mg) podávané jednou za čtyři týdny jako podkožní injekce. Ošetřující lékař musí zvážit pokračování v léčbě přípravkem Ilaris u pacientů bez zlepšení klinického stavu.

Dnavá artritida

Je nutné zahájit nebo optimalizovat řízení hyperurikemie za pomoci vhodné léčby snižující hladinu urátů (ULT). Přípravek Ilaris se používá k zvládání záchvatů dnavé artritidy jako terapie on-demand.

Doporučená dávka přípravku Ilaris u dospělých pacientů s dnavou artritidou je 150 mg podaných podkožně v jedné dávce během záchvatu. Přípravek Ilaris musí být podán co nejdříve po nástupu záchvatu dnavé artritidy.

Pacienti, kteří neodpovídají na zahajovací léčbu, nesmí být přípravkem Ilaris léčeni opakovaně.

U pacientů s terapeutickou odpovědí vyžadujících opakovanou léčbu musí před podáním další dávky uběhnout nejméně 12 týdnů (viz bod 5.2).

Speciální populace

Pediatrická populace

CAPS, TRAPS, HIDS/MKD a FMF

Bezpečnost a účinnost přípravku Ilaris u CAPS, TRAPS, HIDS/MKD a FMF pacientů do 2 let nebyla stanovena. V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 4.8, 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

SJIA

Bezpečnost a účinnost přípravku Ilaris u SJIA pacientů do 2 let nebyla stanovena. Nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Dnavá artritida

Neexistuje žádné relevantní použití přípravku Ilaris u pediatrické populace v indikaci dnavá artritida.

Starší pacienti

Úprava dávky není nutná.

Jaterní poškození

Přípravek Ilaris nebyl studován u pacientů s jaterním poškozením.

Ledvinné poškození

U pacientů s poškozenou funkcí ledvin není potřeba upravovat dávkování. Nicméně klinické zkušenosti s léčbou těchto pacientů jsou omezené.

Způsob podání

K subkutánnímu podání.

Vhodná místa pro aplikaci jsou: horní část stehna, břicho, horní část paže nebo hýždě. Při každé aplikaci se doporučuje zvolit jiné místo vpichu, aby se předešlo bolesti. Je třeba vyhnout se místům s porušenou kůží, místům s pohmožděním nebo s vyrážkou. Je třeba vyhnout se aplikaci injekce do jizvy, protože to může vést k nedostatečné účinnosti přípravku Ilaris.

Každá injekční lahvička je určena k jednorázovému použití jako jedna dávka pro jednoho pacienta.

Pro pokyny pro užití a nakládání s rekonstituovaným přípravkem viz bod 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Aktivní, závažné infekce (viz bod 4.4).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Infekce

Léčba přípravkem Ilaris je spojena se zvýšenou incidencí závažných infekcí. Pacienti by proto měli být pečlivě sledováni kvůli známkám a příznakům infekcí během a po léčbě přípravkem Ilaris. Lékaři by měli být opatrní při podávání přípravku Ilaris pacientům s infekcemi, anamnézou opakovaných infekcí či chorobami, které je činí náchylnými k infekcím.

Léčba CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF a Stillovy choroby (AOSD a SJIA)

Léčba přípravkem Ilaris by neměla být zahájena nebo by se nemělo v léčbě pokračovat u pacientů se závažnými infekcemi vyžadujícími lékařský zásah.

Léčba dnavé artritidy

Přípravek Ilaris nesmí být podáván během aktivní infekce.

Současné použití přípravku Ilaris a inhibitorů tumor nekrotizujícího faktoru (TNF) se nedoporučuje, protože se tak může zvýšit riziko závažných infekcí (viz bod 4.5).

Během léčby přípravkem Ilaris byly hlášeny izolované případy nezvyklých nebo oportunních infekcí (včetně aspergilózy, atypické mykobakteriální infekce, herpes zoster). Příčinnou souvislost mezi přípravkem Ilaris a těmito infekcemi nelze vyloučit.

U přibližně 12% pacientů se syndromem CAPS testovaných v klinických hodnoceních tuberkulinovým kožním testem PPD (purifikovaný proteinový derivát) byl zaznamenán pozitivní výsledek testu během léčby přípravkem Ilaris bez klinického průkazu latentní či aktivní infekce tuberkulózou.

Není známo, zda užití inhibitorů interleukinu-1 (IL-1) jako je přípravek Ilaris zvyšuje riziko reaktivace tuberkulózy. Před zahájením léčby musí být všichni pacienti vyšetřeni na aktivní a latentní infekci tuberkulózy. Zvláště u starších pacientů musí toto vyšetření zahrnovat detailní anamnézu. U všech pacientů je nutné provést vhodné skríningové testy (např. tuberkulinový kožní test, obsah interferonu gama nebo rentgen hrudníku, mohou se uplatnit lokální doporučení). Pacienti musí být pečlivě sledováni kvůli známkám a příznakům tuberkulózy během a po léčbě přípravkem Ilaris. Všichni pacienti musí být instruováni, aby vyhledali lékaře, pokud se během léčby přípravkem Ilaris objeví známky nebo příznaky tuberkulózy (např. přetrvávající kašel, ztráta hmotnosti, subfebrilie).

V případě konverze z negativního na pozitivní tuberkulinový kožní test, obzvláště u pacientů s vysokým rizikem, by měly být zváženy alternativní metody screeningu na tuberkulózu.

Neutropenie a leukopenie

Neutropenie (absolutní počet neutrofilů [ANC] 1,5 x 109/l) a leukopenie byly pozorovány u léčivých přípravků inhibujících IL-1, včetně přípravku Ilaris. Léčba přípravkem Ilaris by neměla být u pacientů s neutropenií nebo leukopenií zahajována. Doporučuje se vyhodnotit počet bílých krvinek (WBC) včetně neutrofilů před zahájením léčby a opět po jednom až dvou měsících. U chronické nebo opakované léčby se rovněž doporučuje vyhodnocovat WBC periodicky během léčby. Pokud se pacient stane neutropenickým nebo leukopenickým, je zapotřebí pečlivě monitorovat WBC a je nutné zvážit přerušení léčby.

Malignity

U pacientů léčených přípravkem Ilaris byly hlášeny případy malignit. Riziko vzniku maligního onemocnění při anti-interleukin-1 (IL-1) terapii není známo.

Reakce z přecitlivělosti

Byly hlášeny případy reakcí z přecitlivělosti na přípravek Ilaris. Většina těchto příhod byla mírné intenzity. Během klinického vývoje přípravku Ilaris nebyly u více než 2600 pacientů hlášeny anafylaktoidní nebo anafylaktické reakce. Nicméně riziko závažných reakcí z přecitlivělosti, které není u injekčních preparátů neobvyklé, nemůže být zcela vyloučeno (viz bod 4.3).

Jaterní funkce

V klinických hodnoceních byly hlášeny přechodné asymptomatické případy elevace sérových transamináz nebo bilirubinu (viz bod 4.8).

Očkování

Údaje o riziku sekundárního přenosu infekce živými (oslabenými) vakcínami u pacientů léčených přípravkem Ilaris nejsou k dispozici. Proto by živé vakcíny neměly být podávány současně

s přípravkem Ilaris, pokud přínos jasně nepřeváží rizika (viz bod 4.5).

Před zahájením léčby přípravkem Ilaris se doporučuje dospělým i pediatrickým pacientům absolvovat všechna očkování, včetně pneumokokové vakcíny a inaktivované chřipkové vakcíny (viz bod 4.5).

Mutace genu NLRP3 u pacientů s CAPS

Klinické zkušenosti u pacientů s CAPS bez potvrzené mutace genu NLRP3 jsou omezené.

Syndrom aktivace makrofágů u pacientů se Stillovou chorobou

Syndrom aktivace makrofágů (MAS) je známá, život ohrožující porucha, která se může vyvinout u pacientů s revmatickými stavy, zejména se Stillovou chorobou. Pokud se MAS objeví nebo je podezření na jeho výskyt, je nutné diagnostikovat a zahájit léčbu co možná nejdříve. Lékaři musí být dbalí příznaků infekce nebo zhoršování Stillovy choroby, protože ty jsou známými spouštěči MAS. Podle zkušeností z klinických studií se nezdá, že by přípravek Ilaris zvyšoval četnost výskytu MAS u pacientů se SJIA, definitivní závěry však nelze učinit.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Interakce mezi přípravkem Ilaris a dalšími léčivými přípravky nebyly zkoumány ve formálních studiích.

Zvýšená incidence závažných infekcí byla spojena s podáváním jiného blokátoru IL-1 v kombinaci s inhibitory TNF. Použití přípravku Ilaris s TNF inhibitory se nedoporučuje, protože tak může být zvýšeno riziko závažných infekcí.

Exprese jaterních enzymů CYP450 může být potlačena cytokiny, které stimulují chronický zánět, jako je interleukin-1 beta (IL-1 beta). Exprese CYP450 tak může být obnovena, když je zahájena léčba účinným inhibitorem cytokinů, jako je například kanakinumab. To je klinicky významné pro substráty CYP450 s úzkým terapeutickým indexem, kde je dávka stanovována individuálně. Při zahajování léčby kanakinumabem u pacientů léčených tímto typem léků je nutné monitorovat terapeutický efekt nebo stanovit koncentraci účinné látky a pokud je to nutné, upravit individuální dávku přípravku.

Nejsou k dispozici údaje týkající se účinku živé vakcinace nebo sekundárního přenosu infekce živou vakcínou u pacientů léčených přípravkem Ilaris. Živé vakcíny by tedy neměly být podávány současně s přípravkem Ilaris, pokud přínos jasně nepřeváží rizika. Pokud by bylo indikováno očkování živými vakcínami po zahájení léčby přípravkem Ilaris, doporučuje se vyčkat nejméně 3 měsíce od poslední injekce přípravku Ilaris a před injekcí následující (viz bod 4.4).

Výsledky studie u zdravých dospělých osob ukázaly, že jednotlivá dávka přípravku Ilaris 300 mg neovlivnila nástup a trvání protilátkové odezvy po očkování vakcínou proti chřipce nebo vakcínou proti meningokokovým nákazám na bázi glykosylovaných proteinů.

Výsledky 56-týdenní otevřené studie u CAPS pacientů do 4 let prokázaly, že u všech pacientů, kteří obdrželi standardní neživou dětskou vakcinaci, se vytvořily hladiny ochranných protilátek.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku / Antikoncepce u mužů a žen

Ženy by měly užívat účinnou antikoncepci během léčby a po dobu 3 měsíců od poslední dávky přípravku Ilaris.

Těhotenství

O použití kanakinumabu u těhotných žen jsou k dispozici pouze omezené údaje. Studie na zvířatech nenaznačují přímé ani nepřímé škodlivé účinky, co se týče reprodukční toxicity (viz bod 5.3). Riziko pro plod/matku není známo. Ženy, které jsou těhotné nebo si přejí otěhotnět, by tedy měly být léčeny jen po pečlivém zvážení poměru přínosu a rizika.

Studie na zvířatech ukázaly, že kanakinumab prochází přes placentu a je detekovatelný v plodu. Údaje u lidí nejsou k dispozici, ale jelikož je kanakinumab imunoglobulin třídy G (IgG1), očekává se transplacentární průchod. Klinický význam není znám. Nicméně, novorozencům, kteří byli vystaveni kanakinubamu in utero, se nedoporučuje podávat živé vakcíny po dobu 16 týdnů od poslední dávky přípravku Ilaris podané matce před porodem. Ženy, které dostávaly kanakinumab během těhotenství, je třeba poučit, aby informovaly pediatra před jakoukoli vakcinací podanou jejich novorozenci.

Kojení

Není známo, zda se kanakinumab vylučuje do mateřského mléka. Rozhodnutí, zda kojit během terapie přípravkem Ilaris, by tedy mělo být učiněno po pečlivém zvážení poměru přínosu a rizika.

Studie na zvířatech ukázaly, že murinní protilátka proti murinnímu IL-1 beta neměla žádný nepříznivý vliv na vývoj kojených myších mláďat, a že protilátka byla mláďatům předána (viz bod 5.3).

Fertilita

Formální studie sledující možný účinek přípravku Ilaris na lidskou plodnost nebyly provedeny. Kanakinumab neměl žádný vliv na parametry plodnosti u samců kosmanů (C. jacchus). Murinní protilátky proti murinnímu IL-1 beta neměly žádný nepříznivý vliv na fertilitu samců či samic myší

(viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Ilaris má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Léčba přípravkem Ilaris může způsobit závratě/vertigo (viz bod 4.8). Pacienti, u nichž se během léčby přípravkem Ilaris objeví tyto příznaky, musí před řízením nebo obsluhou strojů vyčkat do jejich úplného odeznění.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn profilu bezpečnosti

Přípravkem Ilaris bylo léčeno více než 2400 subjektů, včetně přibližně 480 dětí (ve věku od 2 do 17 let), v intervenčních klinických studiích pacientů s CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF, SJIA, dnavou artritidou nebo pacientů s jinými chorobami zprostředkovanými IL-1 beta a zdravých

dobrovolníků. Byly hlášeny závažné infekce. Nejčastějšími nežádoucími účinky byly infekce převážně horních cest dýchacích. Při dlouhodobém podávání nebyl pozorován vliv na typ nebo četnost nežádoucích účinků.

Během léčby přípravkem Ilaris byly u pacientů hlášeny případy reakcí z přecitlivělosti (viz body 4.3 a 4.4).

Během léčby přípravkem Ilaris byly u pacientů hlášeny oportunní infekce (viz bod 4.4).

CAPS

Přípravkem Ilaris bylo v intervenčních klinických studiích léčeno celkem 211 dospělých a dětských pacientů s CAPS (včetně FCAS/FCU, MWS a NOMID/CINCA). Bezpečnost přípravku Ilaris v porovnání s placebem byla sledována v pivotní studii fáze III, která sestávala z 8týdenní otevřené části (Část I), 24týdenní randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované části s odnětím (Část II) a 16týdenní otevřené části s přípravkem Ilaris (Část III). Všichni pacienti byli léčeni přípravkem Ilaris 150 mg podkožně nebo 2 mg/kg, pokud byla jejich tělesná hmotnost ≥15 kg a ≤40 kg.

TRAPS, HIDS/MKD, FMF

V jedné pivotní studii fáze III klinického hodnocení dostávalo Ilaris celkem 169 dospělých a pediatrických pacientů ve věku od 2 let s TRAPS, HIDS/MKD a FMF. V této studii byla sledována bezpečnost přípravku Ilaris v porovnání s placebem, což zahrnovalo 12týdenní screening (část I) a 16týdenní randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované období léčby (část II). Pacienti léčení přípravkem Ilaris dostávali subkutánně dávku 150 mg nebo 2 mg/kg, pokud jejich tělesná hmotnost byla ≤40 kg (viz bod 5.1).

Stillova choroba

Přípravkem Ilaris bylo v intervenčních klinických studiích léčeno celkem 324 pacientů se SJIA ve věku od 2 do 20 let, včetně 293 pacientů ve věku od 2 do 16 let, 21 pacientů ve věku od 16 do 18 let a 10 pacientů ve věku od 18 do 20 let. Bezpečnost přípravku Ilaris v porovnání s placebem byla zkoumána ve dvou pivotních studiích fáze III (viz bod 5.1).

Dnavá artritida

Více než 700 pacientů s dnavou artritidou bylo léčeno přípravkem Ilaris v dávkách od 10 mg do 300 mg v randomizovaných, dvojitě zaslepených klinických studiích s aktivní kontrolou po dobu až 24 týdnů. Více než 250 pacientů bylo léčeno doporučenými dávkami 150 mg ve studiích fáze II a III (viz bod 5.1).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů MedDRA. V každé třídě orgánových systémů jsou nežádoucí účinky řazeny dle frekvence výskytu, velmi časté jako první. Frekvence výskytu jsou definovány s použitím následující konvence: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1000 až <1/100), vzácné (≥1/10000 až <1/1000), velmi vzácné (<1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 1 Tabulkový přehled nežádoucích účinků hlášených u CAPS, TRAPS, HIDS/MKD,

FMF, SJIA a dnavé artritidy

Třídy orgánových

Všechny indikace:

systémů MedDRA

CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF, SJIA, dnavá artritida

Infekce a infestace

 

Velmi časté

Infekce respiračního traktu (včetně pneumonie, bronchitidy, chřipky,

 

virových infekcí, sinusitidy, rhinitidy, faryngitidy, tonsilitidy,

 

nasofaryngitidy, infekcí horních cest dýchacích)

 

Infekce ucha

 

Celulitida

 

Gastroenteritida

 

Infekce močových cest

Časté

Vulvovaginální kandidóza

Poruchy nervového systému

Časté

Závrať/vertigo

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté

Bolest nadbřišku 1

Méně časté

Gastro-esofageální refluxní choroba 2

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi časté

Reakce v místě vpichu

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Velmi časté

Artralgie 1

Časté

Muskuloskeletální bolest 1

 

 

Bolest zad 2

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Časté

Únava/astenie 2

Vyšetření

 

Velmi časté

Pokles renální clearance kreatininu 1,3

 

 

Proteinurie 1,4

 

 

Leukopenie 1,5

Časté

Neutropenie 5

Méně časté

Pokles počtu trombocytů 5

u SJIA

 

u dnavé artritidy

 

na základě odhadované clearance kreatininu, většina byla přechodného charakteru

většinou přechodně stopy až 1+ pozitivní bílkovina v moči zjištěné proužkem

další informace viz níže

 

Bezpečnostní profil Ilarisu ve skupině mladých dospělých pacientů se SJIA ve věku od 16 do 20 let (n=31) odpovídal bezpečnostnímu profilu pozorovanému u pacientů se SJIA ve věku do 16 let. Na základě literárních údajů se očekává, že bezpečnostní profil u pacientů s AOSD bude stejný jako u pacientů se SJIA.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Dlouhodobé údaje a laboratorní abnormality pacientů s CAPS

Během klinických studií s přípravkem Ilaris u pacientů s CAPS rostly průměrné hodnoty hemoglobinu a klesaly hodnoty bílých krvinek, neutrofilů a destiček.

Vzácně bylo u pacientů s CAPS pozorováno zvýšení transamináz.

U pacientů s CAPS léčených přípravkem Ilaris bylo pozorováno asymptomatické a mírné zvýšení sérového bilirubinu bez současného zvýšení transamináz.

V dlouhodobých otevřených studiích s eskalací dávky byly u skupiny s dávkou 600 mg či 8 mg/kg mnohem častěji než u jiných skupin hlášeny infekce (gastroenteritis, infekce dýchacích cest a horních dýchacích cest), zvracení a závratě.

Laboratorní abnormality u pacientů s TRAPS, HIDS/MKD a FMF Neutrofily

Ačkoli u 6,5 % pacientů (časté) došlo ke snížení počtu neutrofilů na ≥ stupeň 2 a u 9,5 % pacientů došlo ke snížení na stupeň 1, je obecně toto snížení přechodné a infekce spojené s neutropenií nebyly identifikovány jako nežádoucí účinek.

Trombocyty

Ačkoli u 0,6 % pacientů došlo ke snížení počtu krevních destiček (≥ stupeň 2), nebylo krvácení identifikováno jako nežádoucí účinek. Mírné a přechodné snížení počtu krevních destiček na stupeň 1 se vyskytlo u 15,9 % pacientů bez nežádoucího účinku krvácení.

Laboratorní abnormality pacientů se SJIA

Hematologie

V celém programu SJIA bylo hlášeno přechodné snížení počtu bílých krvinek (WBC) ≤ 0,8 x LLN u 33 pacientů (16,5%).

V celém programu SJIA bylo hlášeno přechodné snížení absolutního počtu neutrofilů (ANC) na méně než 1 x 109/l u 12 pacientů (6,0%).

V celém programu SJIA bylo pozorováno přechodné snížení počtu krevních destiček (< LLN) u 19 pacientů (9,5%).

ALT/AST

V celém programu SJIA byly hlášeny hodnoty ALT a/nebo AST vyšší než 3násobek horního limitu normálu (ULN) u 19 pacientů (9,5%).

Laboratorní abnormality u pacientů s dnavou artritidou Hematologie

Snížení počtu bílých krvinek (WBC) ≤0,8x dolní limit normálních hodnot (LLN) bylo hlášeno u 6,7% pacientů léčených přípravkem Ilaris v porovnání s 1,4% léčených triamcinolon acetonidem. Snížení absolutního počtu neutrofilů (ANC) na méně než 1 x 109/l bylo hlášeno u 2% pacientů

v komparativních studiích. Byly též pozorovány izolované případy ANC<0,5 x 109/l (viz bod 4.4).

U pacientů s dnavou artritidou byl v klinických studiích s aktivní kontrolou pozorován u přípravku Ilaris mírný (<LLN a >75 x 109/l) a přechodný pokles počtu krevních destiček s vyšší četností (12,7%) v porovnání s komparátorem (7,7%).

Kyselina močová

Zvýšení hladiny kyseliny močové (0,7 mg/dl po 12 týdnech a 0,5 mg/dl po 24 týdnech) bylo pozorováno po léčbě přípravkem Ilaris ve srovnávacích studiích u dnavé artritidy. V jiné studii, u pacientů, kteří zahajovali ULT, nebyl vzestup kyseliny močové pozorován. Vzestup kyseliny močové nebyl pozorován v klinických studiích s nednavou populací (viz bod 5.1).

ALT/AST

U skupiny léčené přípravkem Ilaris byl na konci studie v porovnání se výchozími hodnotami pozorován průměrný a střední nárůst alanintransaminázy (ALT) 3,0 U/l, respektive 2,0 U/l, a aspartáttransaminázy (AST) 2,7 U/l, respektive 2,0 U/l, oproti skupině léčené triamcinolon acetonidem, nicméně četnost klinicky významných změn (≥3x ULN) byla vyšší u pacientů léčených triamcinolon acetonidem (2,5% pro AST i ALT) v porovnání s pacienty léčenými přípravkem Ilaris (1,6% ALT a 0,8% AST).

Triglyceridy

Ve studiích dnavé artritidy s aktivní kontrolou byl průměrný nárůst triglyceridů +33,5 mg/dl u pacientů léčených přípravkem Ilaris v porovnání s mírným poklesem -3,1 mg/dl u triamcinolon acetonidu. Četnost pacientů se zvýšením triglyceridů >5x horní limit normálních hodnot (ULN) byla 2,4% u přípravku Ilaris a 0,7% u triamcinolon acetonidu. Klinický význam tohoto nálezu není znám.

Dlouhodobé údaje z observační studie

V dlouhodobé studii vycházející z dat získaných z registrů bylo přípravkem Ilaris (expozice přípravku Ilaris průměrně 3,8 roku) v běžné klinické praxi léčeno celkem 243 pacientů s CAPS

(85 pediatrických pacientů ve věku ≥2 až ≤17 let a 158 dospělých pacientů ≥18 let). Bezpečnostní profil přípravku Ilaris pozorovaný v této skupině pacientů při dlouhodobé léčbě odpovídal bezpečnostnímu profilu pozorovanému v intervenčních studiích u pacientů s CAPS.

Pediatrická populace

V intervenčních klinických studiích užívalo kanakinumab 80 dětských pacientů s CAPS (ve věku 2-17 let). Celkově nebyly u pediatrických pacientů pozorovány klinicky významné rozdíly

v bezpečnosti a tolerabilitě přípravku Ilaris v porovnání s celou CAPS populací (zahrnující dospělé a pediatrické pacienty, N=211), včetně celkové frekvence a závažnosti infekčních epizod. Nejčastěji hlášenými příhodami byly infekce horních cest dýchacích.

Šest pediatrických pacientů do 2 let bylo navíc hodnoceno v malé otevřené klinické studii. Bezpečnostní profil přípravku Ilaris se jevil podobně jako u pacientů starších 2 let.

V 16týdenní studii užívalo kanakinumab 102 pacientů s TRAPS, HIDS/MKD a FMF (ve věku 2-17 let). Celkově nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly v bezpečnostním profilu a profilu snášenlivosti kanakinumabu u pediatrických pacientů v porovnání s celkovou populací.

Starší pacienti

Bezpečnostní profil pozorovaný u pacientů ≥65 let věku se významně neliší.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Hlášené zkušenosti s předávkováním jsou omezené. V časných fázích klinických studií užívali pacienti a zdraví dobrovolníci dávky až 10 mg/kg podávané intravenózně nebo subkutánně bez známek akutní toxicity.

V případě předávkování se doporučuje u pacienta monitorování jakýchkoli známek nebo příznaků nežádoucích účinků a neprodlené zahájení vhodné symptomatické léčby.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, inhibitory interleukinu, ATC kód: L04AC08

Mechanismus účinku

Kanakinumab je humánní monoklonální protilátka proti lidskému interleukinu-1 beta (IL-1 beta) isotypu IgG1/κ. Kanakinumab se s vysokou afinitou specificky váže na lidský IL-1 beta a neutralizuje biologickou aktivitu lidského IL-1 beta blokádou jeho interakce s receptory pro IL-1, čímž zabraňuje

IL-1 beta indukované aktivaci genů a tvorbě zánětlivých mediátorů.

Farmakodynamické účinky

CAPS, TRAPS, HIDS/MKD a FMF

Pacienti s CAPS, TRAPS, HIDS/MKD a FMF, kteří měli nekontrolovanou nadprodukci IL-1 beta, vykazovali v klinických studiích rychlou a trvalou odpověď na léčbu kanakinumabem, tj. laboratorní hodnoty jako vysoký C-reaktivní protein (CRP) a sérový amyloid A (SAA), vysoký počet neutrofilů a destiček a leukocytóza se rychle vrátily k normálním hodnotám.

Stillova choroba (AOSD a SJIA)

Stillova choroba se začátkem v dospělém věku a systémová juvenilní idiopatická artritida jsou těžké autozánětlivé choroby, vyvolané nezralou imunitou prostřednictvím prozánětlivých cytokinů, z nichž klíčový je IL-1-beta.

Obecné projevy AOSD a SJIA zahrnují horečku, vyrážku, hepatosplenomegalii, lymfadenopatii, polyserositidu a artritidu. Léčba kanakinumabem znamenala rychlé a trvalé zlepšení kloubních a systémových projevů SJIA s významným snížením počtu zanícených kloubů, rychlým odezněním horečky a redukcí ukazatelů zánětu akutní fáze u většiny pacientů (viz Klinická účinnost a bezpečnost).

Dnavá artritida

Záchvat dnavé artritidy je vyvolán urátovými krystaly (monohydrát sodné soli kyseliny močové) v kloubu a okolní tkáni, které nutí rezidentní makrofágy k produkcí IL-1 beta prostřednictvím „NALP3 zánětlivého“ komplexu. Aktivace makrofágů a současná nadprodukce IL-1 beta má za následek akutní bolestivou zánětlivou odpověď. Jiné aktivátory vlastního imunitního systému jako endogenní agonisté signálních receptorů mohou přispět k transkripční aktivaci IL-1 beta genu, která startuje záchvat dnavé artritidy. Po podání kanakinumabu zánětlivé markery CRP nebo SAA a známky akutního zánětu (např. bolest, otok, zarudnutí) v postiženém kloubu rychle ustupují.

Klinická účinnost a bezpečnost

CAPS

Účinnost a bezpečnost přípravku Ilaris byla prokázána u pacientů s různým stupněm závažnosti choroby a různými fenotypy CAPS (včetně FCAS/FCU, MWS a NOMID/CINCA). Do pivotní studie byli zařazeni pouze pacienti s potvrzenou mutací NLRP3.

Ve studii fáze I/II měla léčba přípravkem Ilaris rychlý nástup účinku s vymizením či klinicky významným zlepšením příznaků během jednoho dne po podání dávky. Laboratorní parametry, jako je vysoká hladina CRP a SAA, vysoký počet neutrofilů a krevních destiček, se normalizovaly během dnů po injekci přípravku Ilaris.

Pivotní studie sestávala z 48týdenního multicentrického klinického hodnocení rozděleného do tří částí, tj. 8týdenní otevřené části (Část I), 24týdenní randomizované dvojitě slepé placebem kontrolované části s odnětím (Část II), následované 16týdenní otevřenou částí (Část III). Cílem studie bylo zhodnotit účinnost, bezpečnost a snášenlivost přípravku Ilaris (150 mg nebo 2 mg/kg každých

8 týdnů) u pacientů s CAPS.

Část I: Kompletní klinická a laboratorní odpověď na přípravek Ilaris (definovaná jako komposit celkového zhodnocení autozánětlivé a kožní choroby lékařem ≤ minimální a CRP či SAA hodnoty <10 mg/litr) byla pozorována u 97% pacientů a objevila se během 7 dnů od zahájení léčby. Signifikantní zlepšení bylo pozorováno v lékařově hodnocení aktivity autozánětlivé choroby: celkové zhodnocení aktivity autozánětlivé choroby, zhodnocení kožní choroby (kopřivková kožní vyrážka), artralgií, myalgií, bolestí hlavy/migrén, konjunktivitid, únavy/malátnosti, zhodnocení dalších souvisejících symptomů a pacientovo hodnocení symptomů.

Část II: V období odnětí v pivotní studii byl primární sledovaný cíl definován jako podíl pacientů s relapsem/vzplanutím choroby: u žádného (0%) z pacientů randomizovaných do skupiny léčené přípravkem Ilaris nedošlo ke vzplanutí v porovnání s 81% pacientů léčených placebem.

Část III: Pacienti léčení v části II placebem, u nichž došlo ke vzplanutí, znovu dosáhli a udrželi klinickou a sérologickou odpověď po vstupu do otevřené pokračovací fáze s přípravkem Ilaris.

Tabulka 2 Souhrn účinnosti v klinickém hodnocení fáze III, pivotní placebem kontrolovaná část s odnětím (část II)

Klinické hodnocení fáze III, pivotní placebem kontrolovaná část s odnětím (část II)

 

Ilaris

Placebo

 

 

N=15

N=16

hodnota p

 

n(%)

n(%)

 

Primární sledovaný parametr (vzplanutí)

 

 

 

Podíl pacientů se vzplanutím z části II

0 (0%)

13 (81%)

<0,001

Ukazatele zánětu *

 

 

 

C-reaktivní protein, mg/l

1,10 (0,40)

19,93 (10,50)

<0,001

Sérový amyloid A, mg/l

2,27 (-0,20)

71,09 (14,35)

0,002

* průměrná (medián) změna od začátku části II

Byly provedeny dvě otevřené, nekontrolované, dlouhodobé studie fáze III. Jedna sledovala bezpečnost, tolerabilitu a účinnost kanakinumabu u pacientů s CAPS. Celková doba léčby se pohyboval v rozmezí od 6 měsíců do 2 let. Druhá otevřená studie s kanakinumabem hodnotila

účinnost a bezpečnost u japonských pacientů s CAPS pro dobu 24 týdnů s extenzí až do 48 týdnů. Primárním cílem bylo zhodnocení podílu pacientů bez relapsů v týdnu 24, včetně pacientů u nichž byla zvýšena dávka.

V souhrnné analýze účinnosti těchto dvou studií dosáhlo 65,6% pacientů, kteří dosud nebyli léčeni kanakinumabem, kompletní odpovědi při dávce 150 mg či 2 mg/kg, zatímco 85,2% pacientů dosáhlo odpovědi při jakékoliv dávce. Z pacientů léčených dávkou 600 mg či 8 mg/kg (nebo ještě vyšší) dosáhlo kompletní odpovědi 43,8%. U pacientů ve věku 2 až <4 roky dosáhlo kompletní odpovědi menší množství (57,1%) než u starších pediatrických a dospělých pacientů. Z pacientů, kteří dosáhli kompletní odpovědi, si 89,3% udrželo odpověď bez relapsů.

Zkušenost získaná u pacientů, kteří dosáhli kompletní odpovědi po eskalaci dávky na 600 mg (8 mg/kg) každých 8 týdnů naznačuje, že vyšší dávka může přinést prospěch pacientům, kteří

nedosáhli kompletní odpovědi nebo ji neudrželi při doporučených dávkách (150 mg či 2 mg/kg u pacientů s hmotností ≥15 kg a ≤40 kg). Zvýšená dávka byla mnohem častěji podávána pacientům ve věku 2 až <4 roky a pacientům se symptomem NOMID/CINCA v porovnání s FCAS nebo MWS.

Byla provedena 6letá observační studie vycházející z dat získaných z registrů k získání údajů o dlouhodobé bezpečnosti a účinnosti léčby přípravkem Ilaris u pediatrických a dospělých pacientů s CAPS v běžné klinické praxi. Studie zahrnovala 243 pacientů s CAPS (včetně 85 pacientů do

18 let). Aktivita onemocnění byla hodnocena jako žádná nebo mírná/střední u více než 90 % pacientů při všech kontrolách ve studii od počátku sledování a medián sérologických markerů zánětu (CRP a SAA) byl v normě (<10 mg/litr) při všech kontrolách od počátku sledování. I když přibližně 22 % pacientů, kteří dostávali přípravek Ilaris, vyžadovalo úpravu dávky, pouze malé procento pacientů (1,2 %) ukončilo léčbu přípravkem Ilaris z důvodu nedostatečného terapeutického účinku.

Pediatrická populace

Intervenční klinická hodnocení CAPS s přípravkem Ilaris zahrnovala celkem 80 dětských pacientů ve věku od 2 do 17 let (přibližně polovina z nich byla léčena dávkou určenou v mg/kg). Celkově se neprojevily klinicky významné rozdíly v účinnosti, bezpečnosti a snášenlivosti přípravku Ilaris u pediatrických pacientů v porovnání s celou CAPS populací. U většiny pediatrických pacientů došlo ke zlepšení klinických příznaků a objektivních markerů zánětu (např. SAA nebo CRP).

Ke stanovení účinnosti, bezpečnosti a tolerability přípravku Ilaris u pediatrických CAPS pacientů ve věku ≤4 roky byla provedena 56-týdenní otevřená studie. Bylo hodnoceno 17 pacientů (včetně

6 pacientů mladších 2 let), kteří užívali podle hmotnosti stanovené počáteční dávky 2-8 mg/kg. Studie rovněž sledovala vliv kanakinumabu na vývoj protilátek ke standardním dětským vakcínám. Nebyly pozorovány žádné rozdíly v bezpečnosti a účinnosti u pacientů mladších 2 let v porovnání s pacienty staršími 2 let. U všech pacientů, kteří obdrželi standardní neživou dětskou vakcinaci (N=7), se vytvořily hladiny ochranných protilátek.

TRAPS, HIDS/MKD a FMF

Účinnost a bezpečnost přípravku Ilaris při léčbě TRAPS, HIDS/MKD a FMF byla prokázána v jedné pivotní studii fáze III o 4 částech (N2301) sestávajících ze tří samostatných skupin onemocnění.

Část I: pacienti v každé skupině onemocnění ve věku od 2 let vstoupili do 12týdenní screeningové části, během které byli hodnoceni dle počátku vzplanutí onemocnění.

Část II: pacienti na počátku vzplanutí byli randomizováni do 16týdenního, dvojitě zaslepeného, placebem kontrolovaného období léčby, během kterého dostávali každé 4 týdny buď 150 mg přípravku Ilaris (2 mg/kg u pacientů s tělesnou hmotností ≤40 kg) subkutánně (s.c.) nebo placebo. Pacienti ve věku 28 dní až 2 roky mohli vstoupit přímo do otevřeného ramene části II jako nerandomizovaní pacienti (a byli vyjmuti z primární analýzy účinnosti).

Část III: pacienti, kteří dokončili 16týdenní léčbu a byli klasifikováni jako respondéři, byli znovu randomizováni do 24týdenního dvojitě zaslepeného období vymývaní léčby, během kterého dostávali každých 8 týdnů Ilaris 150 mg (2 mg/kg u pacientů s tělesnou hmotností ≤40 kg) s.c. nebo placebo.

Část IV: všichni pacienti z části III léčení přípravkem Ilaris byli vhodní pro vstup do 72týdenního otevřeného období prodloužení léčby.

Celkem bylo zařazeno 185 pacientů starších 28 dnů a celkem 181 pacientů starších 2 let bylo randomizováno do části II studie.

Primárním parametrem účinnosti v randomizovaném období léčby (část II) byl podíl respondérů v rámci každé skupiny onemocnění, u nichž 15. den došlo k ustoupení ukazatelů vzplanutí onemocnění a kteří neprodělali nové vzplanutí onemocnění po zbytek 16týdenního období léčby

(definováno jako úplná odpověď). Ustoupení ukazatelů vzplanutí onemocnění bylo definováno jako dosažení Celkového hodnocení lékařem (Physician’s Global Assessment – PGA) skóre aktivity onemocnění <2 („minimální nebo žádné onemocnění“) a CRP v normálním rozmezí (≤10 mg/l) nebo snížené o ≥70 % od zahájení léčby. Nové vzplanutí bylo definováno jako PGA skóre ≥2 („slabé, mírné nebo závažné onemocnění“) a CRP ≥30 mg/l. Sekundární parametry účinnosti, všechny na základě výsledků v 16. týdnu (konec části II), zahrnovaly podíl pacientů, kteří dosáhli PGA skóre <2, podíl pacientů se sérovou remisí (definováno jako CRP ≤10 mg/l) a podíl pacientů s normalizovanou hladinou SAA (definováno jako SAA ≤10 mg/l).

Ilaris prokázal superioritu ve srovnání s placebem v primárním parametru účinnosti ve všech třech skupinách onemocnění. Ilaris rovněž prokázal superioritu ve srovnání s placebem v sekundárním parametru účinnosti PGA <2 a CRP ≤10 mg/l ve všech třech skupinách. V 16. týdnu měl normalizovanou hladinu SAA (≤10 mg/l) větší podíl pacientů léčených přípravkem Ilaris v porovnání s placebem ve všech třech skupinách se statisticky významným rozdílem pozorovaným u pacientů

s TRAPS (viz tabulka 3 s výsledky studie).

Tabulka 3 Tabulkový souhrn účinnosti ve studii fáze III, pivotní, randomizované, placebem kontrolované období léčby (část II)

Studie fáze III, pivotní, randomizované, placebem kontrolované období léčby (část II)

Ilaris

Placebo

 

n/N (%)

n/N (%)

p-hodnota

Primární parametr účinnosti (aktivita onemocnění) – podíl pacientů, u nichž 15. den došlo

k ustoupení ukazatelů vzplanutí onemocnění a kteří neprodělali nové vzplanutí onemocnění po zbytek

16týdenního období léčby

 

 

 

FMF

19/31 (61,29)

2/32 (6,25)

<0,0001*

HIDS/MKD

13/37 (35,14)

2/35 (5,71)

0,0020*

TRAPS

10/22 (45,45)

2/24 (8,33)

0,0050*

Sekundární parametry účinnosti (markery onemocnění a zánětu)

 

 

PGA <2

 

 

 

FMF

20/31 (64,52)

3/32 (9,38)

<0,0001**

HIDS/MKD

17/37 (45,95)

2/35 (5,71)

0,0006**

TRAPS

10/22 (45,45)

1/24 (4,17)

0,0028**

C-reaktivní protein ≤10 mg/l

 

 

 

FMF

21/31 (67,74)

2/32 (6,25)

<0,0001**

HIDS/MKD

15/37 (40,54)

2/35 (5,71)

0.0010**

TRAPS

8/22 (36,36)

2/24 (8,33)

0.0149**

Sérový amyloid A ≤10 mg/l

 

 

 

FMF

8/31 (25,81)

0/32 (0,00)

0,0286

HIDS/MKD

5/37 (13,51)

1/35 (2,86)

0,0778

TRAPS

6/22 (27,27)

0/24 (0,00)

0,0235**

n=počet respondérů; N=počet hodnocených pacientů

*udává statistickou významnost (jednostranná) při hladině 0,025 podle Fisherova exaktního testu

**udává statistickou významnost (jednostranná) při hladině 0,025 podle modelu logistické regrese

s léčebnou skupinou a výchozími hodnotami PGA, CRP a SAA jako vysvětlující proměnné pro každou skupinu onemocnění

Zvýšení dávky (up-titration)

V části II studie dostávali pacienti léčení přípravkem Ilaris v případě přetrvávající aktivity onemocnění další dávku 150 mg /nebo 2 mg/kg u pacientů ≤40 kg během prvního měsíce. Tato dodatečná dávka mohla být podána již 7 dní po první dávce. Všichni pacienti se zvýšenou dávkou zůstali na zvýšené dávce 300 mg (nebo 4 mg/kg u pacientů ≤40 kg) každé 4 týdny.

V exploratorní analýze primárního parametru účinnosti bylo pozorováno, že u pacientů

s nedostatečnou odpovědí po první dávce a zvýšením dávky na 300 mg během prvního měsíce (nebo 4 mg/kg) následně každé 4 týdny došlo k potlačení vzplanutí, redukci aktivity onemocnění a

k normalizaci hladin CRP a SAA.

Pediatrická populace

Do studie byli zařazeni dva pacienti s HIDS/MKD ve věku 28 dní až 2 roky, kteří užívali kanakinumab. U jednoho pacienta došlo k ustoupení ukazatelů vzplanutí onemocnění do 15. dne po podání jednotlivé dávky kanakinumabu 2 mg/kg, ale léčba byla přerušena po této první dávce kvůli závažným nežádoucím účinkům (pancytopenie a selhání jater). Tento pacient vstupoval do studie

s anamnézou imunitní trombocytopenické purpury a ve stavu s aktivní abnormální funkcí jater. Druhý pacient obdržel počáteční dávku kanakinumabu 2 mg/kg a dodatečnou dávku 2 mg/kg ve 3. týdnu a dávka byla následně zvýšena v 5. týdnu na dávku 4 mg/kg podávanou každé 4 týdny až do konce části II studie. Ustoupení ukazatelů vzplanutí onemocnění bylo dosaženo do 5. týdne a pacient do konce části II studie (16. týden) neprodělal nové vzplanutí onemocnění.

Stillova choroba SJIA

Účinnost přípravku Ilaris v léčbě aktivní SJIA byla hodnocena ve dvou pivotních studiích (G2305 a G2301). Zařazení pacienti byli ve věku 2 až 20 let (průměrný věk 8,5 roku a průměrná doba trvání nemoci před zahájením léčby 3,5 roku) s aktivní chorobou definovanou jako dva a více kloubů

s aktivní artritidou, s horečkou a zvýšeným CRP.

Studie G2305

Studie G2305 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, 4týdenní studie hodnotící krátkodobou účinnost přípravku Ilaris u 84 pacientů randomizovaných mezi dávku 4 mg/kg (až do 300 mg) přípravku Ilaris a placebo. Primárním cílem byl podíl pacientů v den 15, kteří dosáhli nejméně 30% zlepšení v pediatrickém kritériu odpovědi dle American College of Rheumatology (ACR) adaptovaném zahrnutím absence horečky. Léčba přípravkem Ilaris zlepšila všechna pediatrická skóre odpovědi dle ACR v porovnání s placebem ve dnech 15 a 29 (Tabulka 4).

Tabulka 4 Pediatrická odpověď dle ACR a stav choroby ve dnech 15 a 29

 

Den 15

 

 

Den 29

 

Ilaris

Placebo

Ilaris

Placebo

 

N=43

N=41

N=43

N=41

ACR30

84%

10%

81%

10%

ACR50

67%

5%

79%

5%

ACR70

61%

2%

67%

2%

ACR90

42%

0%

47%

2%

ACR100

33%

0%

33%

2%

Inaktivní choroba

33%

0%

30%

0%

Rozdíl v léčbě u všech skóre dle ACR byl statisticky významný (p ≤ 0,0001)

Výsledky komponent adaptovaného pediatrického kritéria dle ACR, které zahrnovalo systémové a artritické komponenty, byly konzistentní s celkovou odpovědí dle ACR. V den 15 činil medián změny od hodnot před léčbou v počtu kloubů s aktivní artritidou a omezeným rozsahem hybnosti -67%

a -73% u přípravku Ilaris (N=43), v porovnání s mediánem změny 0% a 0% u placeba (N=41). Průměrná změna ve skóre bolesti hodnocené pacientem (0-100 mm vizuální analogové škály) v den 15 byla -50,0 mm u přípravku Ilaris (N=43), v porovnání s +4,5 mm u placeba (N=25). Průměrná změna ve skóre bolesti u pacientů léčených přípravkem Ilaris byla konzistentní v den 29.

Studie G2301

Studie G2301 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie prevence vzplanutí při léčbě přípravkem Ilaris. Studie se skládala ze dvou částí se dvěma nezávislými cílovými parametry (úspěšné snížení dávky steroidů a čas do vzplanutí). V části I (otevřená) bylo zařazeno 177 pacientů, kteří dostával 4 mg/kg (až do 300 mg) přípravku Ilaris každé 4 týdny až do 32 týdnů. Pacienti v části II (dvojitě zaslepená) dostávali buď přípravek Ilaris 4 mg/kg nebo placebo každé

4 týdny až do 37 případů vzplanutí.

Snižování dávky kortikosteroidů:

Z celkového množství 128 pacientů, kteří se účastnili části I s užíváním kortikosteroidů, se 92 pokusilo o snížení dávky kortikosteroidů. Padesát sedm (62%) z 92 pacientů, kteří se pokusili o snížení, bylo schopno úspěšně snížit dávku kortikosteroidů a 42 (46%) kortikosteroidy zcela vysadilo.

Doba do vzplanutí:

Pacienti užívající přípravek Ilaris v části II měli o 64% snížené riziko vzplanutí v porovnání se skupinou na placebu (hazard ratio 0,36; 95% CI: 0,17 – 0,75; p=0,0032). U šedesáti tří ze

100 pacientů, kteří vstoupili do části II, nedošlo ke vzplanutí po dobu sledování (až do maxima 80 týdnů), nezávisle na zařazení do skupiny s placebem nebo kanakinumabem.

Výsledky studií G2305 a G2301 s ohledem na zdravotní stav a kvalitu života

Léčba přípravkem Ilaris znamenala klinicky relevantní zlepšení fyzických funkcí a kvality života pacientů. Ve studii G2305 činilo průměrné zlepšení Childhood Health Assessment Questionnaire Least Squares 0,69 u přípravku Ilaris v porovnání s placebem, což představuje 3,6násobek minimálního klinicky významného rozdílu 0,19 (p=0,0002). Medián zlepšení z hodnot před léčbou do konce části I studie G2301 činil 0,88 (79%). Statisticky významné zlepšení Child Health Questionnaire-PF50 skóre bylo hlášeno u přípravku Ilaris v porovnání s placebem ve studii G2305

(fyzický stav p=0,0012; psychosociální pohoda p=0,0017).

Sdružená analýza bezpečnosti

Údaje z prvních 12 týdnů léčby přípravkem Ilaris ze studií G2305, G2301 a pokračovací studie byly sdruženy kvůli hodnocení zachování účinnosti. Tato data prokázala podobné zlepšení adaptovaného pediatrického ACR skóre od základních hodnot do týdne 12 a jejich komponent v porovnání s těmi pozorovanými v placebem kontrolované studii (G2305). V týdnu 12 byly adaptované pediatrické odpovědí ACR30, 50, 70, 90 a 100: 70%, 69%, 61%, 49% a 30% a 28% pacientů mělo inaktivní chorobu (N=178).

Účinnost pozorovaná ve studiích G2305 a G2301 zůstala zachována v následné otevřené dlouhodobé pokračovací studii (údaje dostupné pro medián doby dalšího sledování 49 týdnů). V této studii

25 pacientů se silnou ACR odpovědí po dobu nejméně 5 měsíců snížilo podávanou dávku přípravku Ilaris na 2 mg/kg každé 4 týdny a udrželo pediatrickou odpověď ACR100 po celou dobu, kdy byla snížená dávka podávána (medián 32 týdnů, rozmezí 8-124 týdnů).

Důkazy z klinických studií, jakkoli omezené, naznačují, že pacienti neodpovídající na tocilizumab nebo anakinru, mohou odpovídat na kanakinumab.

SJIA u mladých dospělých a AOSD

Účinnost Ilarisu ve skupině mladých dospělých pacientů se SJIA ve věku od 16 do 20 let odpovídala účinnosti pozorované u pacientů se SJIA ve věku do 16 let. Na základě literárních údajů se očekává, že profil účinnosti u pacientů s AOSD bude stejný jako u pacientů se SJIA.

Dnavá artritida

Účinnost přípravku Ilaris v léčbě akutních záchvatů dnavé artritidy byla demonstrována ve dvou multicentrických, randomizovaných, dvojitě zaslepených studií s aktivní kontrolou u pacientů

s častými záchvaty dnavé artritidy (≥3 záchvaty během předchozích 12 měsíců), kteří nemohli užívat NSA nebo kolchicin (z důvodu kontraindikace, nesnášenlivosti nebo nedostatečné účinnosti). Studie byly 12-týdenní následované 12-týdenní extenzí s dvojím zaslepením. Celkem 225 pacientů bylo léčeno přípravkem Ilaris 150 mg subkutánně a 229 pacientů bylo léčeno triamcinolon acetonidem (TA) 40 mg intramuskulárně na začátku studie, poté po novém záchvatu. Průměrný počet záchvatů dnavé artritidy v předchozích 12 měsících byl 6,5. Přes 85% pacientů mělo komorbidity, včetně hypertenze (60%), diabetu (15%), ischemické choroby srdeční (12%) a chronického onemocnění ledvin stupně ≥3 (25%). U přibližně jedné třetiny pacientů (76 [33,8%] ve skupině léčené přípravkem Ilaris a 84 [36,7%] ve skupině léčené triamcinolon-acetonidem) byla doložena nemožnost (intolerance, kontraindikace nebo nedostatečná odpověď) užívat současně NSA a kolchicin. Současná léčba s ULT byla při zahájení hlášena u 42% pacientů.

Primárními cíli byly: (i) intenzita bolesti při dnavé artritidě (visuální analogová škála, VAS) 72 hodin po podání dávky, a (ii) doba do prvního dalšího záchvatu dnavé artritidy.

U celé studijní populace byla intenzita bolesti statisticky významně nižší u přípravku Ilaris 150 mg v porovnání s triamcinolon acetonidem po 72 hodinách. Ilaris rovněž snižoval riziko následných záchvatů (viz Tabulka 5).

Účinnost u pacientů neschopných užívat NSA a kolchicin a s vhodnou ULT, selhávající ULT nebo s kontraindikací ULT (N=101) byly konzistentní s celou studijní populací se statisticky významným rozdílem v intenzitě bolesti po 72 hodinách v porovnání s triamcinolon acetonidem (-10,2 mm, p=0,0208) a v redukci rizika následných záchvatů (Hazard ratio 0,39, p=0,0047 po 24 týdnech).

Účinnost u více vymezené podskupiny současných uživatelů ULT (N=62) je uvedena v Tabulce 5. Léčba přípravkem Ilaris vyvolala snížení bolesti a redukovala riziko následných záchvatů u pacientů léčených ULT a neschopných užívat současně NSA a kolchicin, ačkoliv pozorované rozdíly v léčbě v porovnání s triamcinolon acetonidem byly méně výrazné než u celé studijní populace.

Tabulka 5 Účinnost u celé studijní populace a u podskupiny pacientů současné léčených ULT a neschopných užívat současně NSA a kolchicin

Účinnost

Celá studijní populace;

Neschopní užívat současně

 

N=454

NSA a kolchicin; léčba ULT

 

 

N=62

Léčba záchvatů dnavé artritidy měřená intenzitou bolesti (VAS) po 72 h

LS průměrný rozdíl oproti

-10,7

-3,8

triamcinolon acetonidu

 

 

CI

(-15,4, -6,0)

(-16,7, 9,1)

1-stranná hodnota p

p < 0,0001*

p=0,2798

Redukce rizika následných záchvatů dnavé artritidy měřené dobou k novému vzplanutí

 

(24 týdnů)

 

Hazard ratio oproti triamcinolon

0,44

0,71

acetonidu

 

 

CI

(0,32, 0,60)

(0,29, 1,77)

1-stranná hodnota p

p < 0,0001*

p=0,2337

* signifikantní hodnota p 0,025

 

 

Hodnocení bezpečnosti ukázalo zvýšenou četnost nežádoucích příhod u kanakinumabu v porovnání s triamcinolon acetonidem, se 66% oproti 53% pacientů hlásících jakoukoli nežádoucí příhodu a 20% oproti 10% pacientů hlásících nežádoucí příhodu charakteru infekce během 24 týdnů.

Starší pacienti

Celkově byl profil přípravku Ilaris ohledně účinnosti, bezpečnosti a tolerance u starších pacientů ≥65 let věku srovnatelný s pacienty <65 let věku.

Pacienti s léčbou snižující hladinu urátů (ULT)

V klinických studiích byl přípravek Ilaris bezpečně podáván s ULT. V celé studijní populaci měli pacienti léčení ULT méně výrazné rozdíly v redukci bolesti a redukci rizika následných záchvatů dnavé artritidy v porovnání s pacienty bez léčby ULT.

Imunogenita

Protilátky proti přípravku Ilaris byly pozorovány u přibližně 1,5%, 3% a 2% pacientů léčených přípravkem Ilaris pro CAPS, SJIA, respektive dnavou artritidu. Nebyly detekovány neutralizující protilátky. Nebyla pozorována korelace mezi vznikem protilátek a klinickou odpovědí nebo výskytem nežádoucích účinků.

Žádné protilátky proti přípravku Ilaris nebyly pozorovány u pacientů s TRAPS, HIDS/MKD a FMF po 16týdenní léčbě dávkami 150 mg a 300 mg.

Pediatrická populace

Držitel rozhodnutí o registraci dokončil čtyři plány pediatrického výzkumu pro Ilaris (pro CAPS, SJIA, FMF – HIDS/MKD a TRAPS). Tento souhrn údajů o přípravku byl aktualizován a zahrnuje výsledky studií s přípravkem Ilaris u pediatrické populace.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií

s přípravkem Ilaris u všech podskupin pediatrické populace u dnavé artritidy (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

CAPS

Absorpce

Maximálních sérových koncentrací kanakinumabu (Cmax) bylo dosaženo přibližně 7 dní po jednotlivém podkožním podání 150 mg dospělým pacientům s CAPS. Průměrný terminální poločas byl 26 dní. Průměrné hodnoty Cmax a AUCinf po jednorázovém podkožním podání 150 mg u typického dospělého pacienta s CAPS (70 kg) byly 15,9 µg/ml a 708 µg*d/ml. Absolutní biologická dostupnost podkožně podaného kanakinumabu byla odhadnuta na 66%. Parametry expozice (jako je AUC a Cmax) rostly v závislosti na dávce v dávkovém rozmezí 0,30 až 10,0 mg/kg podávaném v intravenózní infúzi nebo 150 až 600 mg ve formě subkutánní injekce. Predikované hodnoty expozice v ustáleném stavu

(Cmin,ss, Cmax,ss, AUC,ss,8w) po subkutánním podání 150 mg (nebo 2 mg/kg) každých 8 týdnů byly mírně zvýšené u hmotnostní kategorie 40-70 kg (6,6 µg/ml, 24,3 µg/ml, 767 µg*d/ml) v porovnání

s hmotnostními kategoriemi <40 kg (4,0 µg/ml, 19,9 µg/ml, 566 µg*d/ml) a >70 kg (4,6 µg/ml,

17,8 µg/ml, 545 µg*d/ml). Očekávaný poměr akumulace byl 1,3násobný po 6 měsících subkutánního podávání 150 mg kanakinumabu každých 8 týdnů.

Distribuce

Kanakinumab se váže na sérový IL-1 beta. Distribuční objem (Vss) kanakinumabu se mění v závislosti na tělesné hmotnosti. Distribuční objem byl odhadnut na 6,2 litru u pacienta s CAPS s tělesnou hmotností 70 kg.

Eliminace

Zdánlivá clearance (CL/F) se zvyšuje s tělesnou hmotností. Clearance byla odhadnuta na 0,17 l/den u CAPS pacienta s hmotností 70 kg a 0,11 l/den u pacienta se SJIA a hmotností 33 kg. Po korekci na tělesnou hmotnost nebyly pozorovány žádné klinicky signifikantní rozdíly ve farmakokinetice kanakinumabu u pacientů s CAPS a SJIA.

Známky zrychlené clearance nebo na čase závislé změny farmakokinetických vlastností kanakinumabu po opakovaném podávání nebyly pozorovány. Po korekci na tělesnou hmotnost nebyly pozorovány žádné rozdíly ve farmakokinetice v závislosti na pohlaví či věku.

TRAPS, HIDS/MKD a FMF

Biologická dostupnost u pacientů s TRAPS, HIDS/MKD a FMA nebyla samostatně stanovena. Zřejmá clearance (CL/F) u populace s TRAPS, HIDS/MKD a FMF při tělesné hmotnosti 55 kg (0,14 l/d) byla srovnatelná s populací s CAPS při tělesné hmotnosti 70 kg (0,17 l/d). Zřejmý distribuční objem (V/F) byl 4,96 l při tělesné hmotnosti 55 kg.

Po opakovaném subkutánním podání 150 mg každé 4 týdny byla očekávaná minimální koncentrace v 16.týdnu (Cmin) 15,4 ± 6,6 g/ml. Očekávaný ustálený stav AUCtau byl 636,7 ± 260,2 μg*d/ml.

Stillova choroba (AOSD a SJIA)

Biologická dostupnost u pacientů se SJIA nebyla stanovena. Zdánlivá clearance na kilogram tělesné hmotnosti (CL/F na kg) byla srovnatelná u populace CAPS i SJIA (0,004 l/den na kg). Zdánlivý distribuční objem na kilogram tělesné hmotnosti (V/F na kg) byl 0,14 l/kg.

Po opakovaném podání dávky 4 mg/kg každé 4 týdny byl poměr akumulace kanakinumabu u pacientů se SJIA 1,6násobný. Rovnovážného stavu bylo dosaženo po 110 dnech. Celkový odhadnutý průměr (±SD) pro Cmin,ss, Cmax,ss a AUC,ss4w činil 14,7±8,8 μg/ml, 36,5±14,9 μg/ml a 696,1±326,5 μg*d/ml.

AUC byla 692, 615, 707 a 742 µg*d/ml pro věkové skupiny 2-3, 4-5, 6-11 a 12-19 let. Při stratifikaci

skupin podle tělesné hmotnosti byl pozorován nižší (30-40%) medián expozice u Cmin,ss (11,4 vs

19 µg/ml) a AUCss (594 vs 880 µg*d/ml) u nižší hmotnostní kategorie (≤ 40 kg) v porovnání s vyšší hmotnostní kategorií (> 40 kg).

Podle modelové farmakokinetické analýzy byla farmakokinetika kanakinumabu u mladých dospělých pacientů ve věku od 16 do 20 let se SJIA obdobná jako u pacientů ve věku do 16 let. Vyčíslená expozice kanakinumabu v ustáleném stavu při dávce 4 mg/kg (maximálně 300 mg) u pacientů starších

20 let byla srovnatelná s pacienty se SJIA ve věku do 20 let.

Populace s dnavou artritidou

Biologická dostupnost u pacientů s dnavou artritidou nebyla samostatně stanovena. Zdánlivá clearance na kilogram tělesné hmotnosti (CL/F na kg) byla u populace s dnou a CAPS srovnatelná (0,004 l/d/kg). Průměrná expozice u typického pacienta s dnavou artritidou (93 kg) po jednorázovém podkožním podání dávky 150 mg (Cmax: 10,8 µg/ml a AUCinf: 495 µg*d/ml) byla nižší než u typického70 kg pacienta s CAPS (15,9 µg/ml a 708 µg*d/ml). Tento nález je konzistentní

s pozorovaným nárůstem CL/F s tělesnou hmotností.

Očekávaný poměr akumulace byl 1,1násobný po 6 měsících subkutánního podávání 150 mg kanakinumabu každých 12 týdnů.

Pediatrická populace

Maximálních koncentrací kanakinumabu bylo dosaženo mezi 2 a 7 dny (Tmax) po jednorázovém podkožním podání 150 mg nebo 2 mg/kg kanakinumabu pediatrickým pacientům ve věku 4 roky a starším. Terminální poločas se pohyboval od 22,9 do 25,7 dnů, podobně jako farmakokinetické vlastnosti pozorované u dospělých. Na základě analýzy farmakokinetického modelu populace bylo zjištěno, že farmakokinetika kanakinumabu u dětí ve věku 2 až <4 roky byla podobná jako u pacientů ve věku 4 let a starších. Očekávalo se, že rychlost absorpce po subkutánním podání bude s věkem klesat a bude vyšší u mladších subjektů. V souladu s tímto předpokladem byl Tmax nižší (3,6 dne) u mladších pacientů se SJIA (2-3 roky) v porovnání se staršími pacienty se SJIA s (12-19 let; Tmax

6 dní). Biologická dostupnost (AUCss) nebyla ovlivněna.

Další farmakokinetická analýza ukázala, že farmakokinetika kanakinumabu u 6 pediatrických CAPS pacientů mladších 2 let byla podobná farmakokinetice u pediatrických pacientů ve věku 2-4 let. Na základě analýzy farmakokinetického modelování populace byly očekávané expozice po dávce 2 mg/kg srovnatelné napříč pediatrickými věkovými skupinami s CAPS, byly však přibližně o 40% nižší u pediatrických pacientů s velmi nízkou tělesnou hmotností (např. 10 kg) než u dospělých pacientů (dávka 150 mg). To je v souladu s pozorovanou vyšší expozicí u pacientů s CAPS ve skupinách

s vyšší tělesnou hmotností.

U TRAPS, HIDS/MKD a FMF byly parametry expozice (minimální koncentrace) po subkutánním podání kanakinumabu 2 mg/kg každé 4 týdny srovnatelné napříč věkovými skupinami od 2 do <20 let.

Farmakokinetické vlastnosti jsou podobné u CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF a SJIA pediatrické populace.

Starší pacienti

Mezi farmakokinetickými parametry odvozenými od clearance nebo distribučního objemu u starších pacientů a dospělých <65 let věku nebyl pozorován rozdíl.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě studií zkřížené reaktivity, imunotoxicity, opakovaného podávání, reprodukční toxicity a toxicity pro mláďata provedených s kanakinumabem nebo murinní protilátkou proti murinnímu IL-1 beta neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Jelikož se kanakinumab váže na IL-1 kosmanů (C. jacchus) a lidí s podobnou afinitou, byla bezpečnost kanakinumabu sledována na kosmanech. Po opakovaném podávání dvakrát týdně po dobu až 26 týdnů nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky kanakinumabu, stejně tak ve studii vlivu toxicity na embryofetální vývoj u březích samic kosmana. Plazmatické koncentrace, které jsou dobře tolerované u zvířat, převyšují nejméně 42násobně (Cmax) a 78násobně (Cavg) plazmatické koncentrace u pediatrických pacientů s CAPS (tělesná hmotnost 10 kg) léčených klinickými dávkami kanakinumabu až do 8 mg/kg subkutánně každých 8 týdnů. Plazmatické koncentrace, které jsou dobře tolerované u zvířat, převyšují 62násobně (Cmax) a 104násobně (Cavg) plazmatické koncentrace u pediatrických pacientů se SJIA, léčených klinickými dávkami kanakinumabu až do 4 mg/kg subkutánně každé 4 týdny. V těchto studiích dále nebyly detekovány žádné protilátky proti kanakinumabu. Nebyla prokázána žádná nespecifická zkřížená tkáňová reaktivita, pokud byl kanakinumab aplikován na normální lidské tkáně.

Formální studie kancerogenicity nebyly s kanakinumabem provedeny.

Ve studii embryofetálního vývoje na kosmanech nebyl kanakinumab toxický pro samici a nevykazoval embyotoxicitu nebo teratogenicitu, pokud byl podáván v průběhu organogeneze.

V kompletní sadě reprodukčních studií a studií na mláďatech myší nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky murinní protilátky proti murinnímu IL-1 beta. Protilátky proti murinnímu IL-1 beta nevyvolávaly nežádoucí příhody týkající se fetálního či neonatálního růstu při podávání v pozdní březosti, během porodu a kojení (viz bod 4.6). Vysoká dávka použitá v těchto studiích přesahovala maximální účinné dávky ve smyslu IL-1 beta suprese a aktivity.

Imunotoxikologická studie na myších s murinní protilátkou proti murinnímu IL-1 beta ukázala, že neutralizace IL-1 beta nemá vliv na imunitní parametry a nevede ke zhoršení imunitní funkce u myší.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Prášek pro přípravu injekčního roztoku:

Sacharosa

Histidin

Monohydrát histidin-hydrochloridu

Polysorbát 80

Rozpouštědlo:

Voda na injekci

6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky.

Po rekonstituci by měl být z mikrobiologického hlediska přípravek použit okamžitě. Pokud není použit okamžitě, doba uchovávání a podmínky před použitím jsou na zodpovědnosti uživatele a neměly by být za normálních okolností delší než 24 hodin při teplotě 2 °C – 8 °C.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Prášek: 150 mg prášku pro přípravu injekčního roztoku v 6 ml lahvičce (sklo typu I) se zátkou (potahovaná chlorbutylová guma) a odtrhávacím víčkem (hliník/plastový kotouček).

Rozpouštědlo: 5 ml vody na injekci v 6 ml lahvičce (sklo typu I) se zátkou (chlorbutylová guma potažená fluoropolymerem) a odtrhávacím víčkem (hliník/plastový kotouček).

Jedna injekční souprava přípravku Ilaris obsahuje 1 lahvičku s práškem pro přípravu injekčního roztoku, 1 lahvičku rozpouštědla, 1 injekční stříkačku 1 ml, 1 bezpečnostní jehlu, 2 adaptéry a 4 čistící tampóny.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Přípravek Ilaris 150 mg, prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok, je dodáván v jednorázově použitelné lahvičce pro jednoho pacienta. Použijte pouze obsah obsažený v injekční soupravě přípravku Ilaris. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad nebo injekční stříkačka musí být zlikvidovány v souladu s místními požadavky.

Návod k rekonstituci

Za použití aseptické techniky nasaďte adaptér na lahvičku přípravku Ilaris a na lahvičku

s rozpouštědlem. Vtlačte 1 ml vzduchu do lahvičky s rozpouštědlem a následně natáhněte z lahvičky s rozpouštědlem 1 ml vody na injekci s použitím injekční stříkačky obsažené v soupravě. Rekonstituujte obsah lahvičky s přípravkem Ilaris při pokojové teplotě (obvykle 15 °C až 25 °C) pomalým vstříknutím 1 ml vody na injekci natažené z lahvičky s rozpouštědlem. Pomalu kružte lahvičkou v úhlu přibližně 45°po cca 1 minutu, a poté nechejte asi 5 minut stát. Následně opatrně desetkrát otočte lahvičku dnem vzhůru a zase zpět. Nechejte stát při pokojové teplotě přibližně

15 minut. Netřepejte. Nepoužívejte přípravek, pokud jsou v roztoku přítomny částice.

Poklepejte na bok ampulky, abyste odstranili případný zbytek tekutiny ze zátky. Roztok by měl být prostý viditelných částic a neměl by být zakalený. Roztok by měl být bezbarvý nebo může mít slabě hnědožlutý nádech. Pokud má roztok zřetelně hnědé zbarvení, nesmí být použit. Pokud není roztok použit okamžitě po rekonstituci, měl by být uložen při 2 °C až 8 °C a použit do 24 hodin.

Návod k podání

Pečlivě natáhněte požadovaný objem v závislosti na dávce, která má být podána (0,1 ml až 1 ml) a aplikujte do podkoží za použití bezpečnostní jehly obsažené v soupravě.

Likvidace

Zbytkový objem je nutné zlikvidovat bezprostředně po injekci. Pacienty nebo jejich ošetřovatele je zapotřebí seznámit s vhodnými postupy pro likvidaci lahviček, stříkaček a jehel v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Velká Británie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/09/564/003

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 23. října 2009

Datum posledního prodloužení registrace: 19. června 2014

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Ilaris 150 mg/ml, injekční roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna lahvička obsahuje canakinumabum* 150 mg.

Jeden ml roztoku obsahuje canakinumabum 150 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok.

Roztok je čirý až opalescentní, bezbarvý až slabě hnědožlutý.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Syndromy periodických horeček

Ilaris je indikován k léčbě následujících autoinflamatorních syndromů periodických horeček u dospělých, dospívajících a dětí od 2 let:

Kryopyrin-asociované periodické syndromy (CAPS)

Přípravek Ilaris je indikován k léčbě kryopyrin-asociovaných periodických syndromů (CAPS), včetně:

Muckle-Wellsova syndromu (MWS);

multisystémového zánětlivého onemocnění se začátkem v novorozeneckém věku (NOMID) / chronického infantilního neurologického kožního a kloubního syndromu (CINCA);

těžkých forem familiárního chladového autozánětlivého syndromu (FCAS) / familiární chladové kopřivky (FCU) projevující se dalšími známkami a příznaky mimo chladem indukovanou kopřivku.

Periodický syndrom asociovaný s receptorem pro tumor nekrotizující faktor (TRAPS)

Ilaris je indikován k léčbě periodického syndromu asociovaného s receptorem pro tumor nekrotizující faktor (TNF) (TRAPS).

Syndrom hyperimunoglobulinemie D (HIDS) / deficit mevalonátkinázy (MKD)

Ilaris je indikován k léčbě syndromu hyperimunoglobulinemie D (HIDS) / deficitu mevalonátkinázy

(MKD).

Familiární středomořská horečka (FMF)

Ilaris je indikován k léčbě familiární středomořské horečky (FMF). Ilaris případně může být podáván v kombinaci s kolchicinem.

Ilaris je také indikován k léčbě následujících onemocnění:

Stillova choroba

Přípravek Ilaris je indikován k léčbě aktivní Stillovy choroby, včetně Stillovy choroby se začátkem v dospělém věku (AOSD, adult-onset Still’s disease) a systémové juvenilní idiopatické artritidy (SJIA) u pacientů od 2 let, kteří adekvátně neodpověděli na předchozí léčbu nesteroidními

antirevmatiky (NSA) a systémovými kortikosteroidy. Přípravek Ilaris může být podáván v monoterapii nebo v kombinaci s methotrexátem.

Dnavá artritida

Přípravek Ilaris je indikován k symptomatické léčbě dospělých pacientů s častými záchvaty dnavé artritidy (nejméně 3 záchvaty během předchozích 12 měsíců) u nichž jsou nesteroidní protizánětlivé přípravky (NSA) a kolchicin kontraindikovány, nejsou tolerovány nebo neposkytují odpovídající léčebnou odpověď, a u nichž není vhodné opakované podávání kortikosteroidů (viz bod 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

U CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF a Stillovy choroby by měla být léčba zahájena a vedena specialistou se zkušeností s diagnostikou a léčbou v relevantní indikaci.

U dnavé artritidy musí mít lékař zkušenost s užitím biologické léčby a přípravek Ilaris musí aplikovat odborný zdravotnický pracovník.

Po řádném proškolení ve správné injekční technice mohou pacienti nebo jejich opatrovníci přípravek Ilaris aplikovat, pokud jejich lékař usoudí, že je to vhodné, a je zároveň zajištěn odpovídající lékařský dohled (viz bod 6.6).

Dávkování

CAPS: Dospělí, dospívající a děti od 2 let

Doporučená počáteční dávka přípravku Ilaris u pacientů se syndromem CAPS je:

Dospělí, dospívající a děti od 4 let:

150 mg u pacientů s tělesnou hmotností >40 kg

2 mg/kg u pacientů s tělesnou hmotností ≥15 kg a ≤40 kg

4 mg/kg u pacientů s tělesnou hmotností ≥7,5 kg a <15 kg

Děti od 2 do 4 let:

4 mg/kg u pacientů s tělesnou hmotností ≥7,5 kg

Dávka se podává jednou za osm týdnů jako jednotlivá podkožní injekce.

Pokud není u pacientů s počáteční dávkou 150 mg či 2 mg/kg dosaženo dostačující klinické odpovědi (odstranění vyrážky a jiných generalizovaných zánětlivých příznaků) po 7 dnech od zahájení léčby přípravkem Ilaris, je možné zvážit podání druhé dávky 150 mg či 2 mg/kg. Pokud je následně dosaženo plné terapeutické odpovědi, měl by být udržován intenzifikovaný dávkovací režim 300 mg či 4 mg/kg každých 8 týdnů. Pokud není dosaženo dostačující klinické odpovědi po 7 dnech od tohoto zvýšení dávky, je možné zvážit podání třetí dávky 300 mg či 4 mg/kg. Pokud je následně dosaženo plné terapeutické odpovědi, je nutné zvážit na základě individuálního klinického zhodnocení pokračování v intenzifikovaném dávkovacím režimu 600 mg či 8 mg/kg každých 8 týdnů.

Pokud není u pacientů s počáteční dávkou 4 mg/kg dosaženo dostačující klinické odpovědi po 7 dnech od zahájení léčby, je možné zvážit podání druhé dávky 4 mg/kg. Pokud je následně dosaženo plné terapeutické odpovědi, je nutné zvážit na základě individuálního klinického zhodnocení pokračování intenzifikovaného dávkovacího režimu 8 mg/kg každých 8 týdnů.

Klinické zkušenosti s dávkovacím režimem v intervalu kratším než 4 týdny nebo s dávkami nad 600 mg či 8 mg/kg jsou omezené.

CAPS u dospělých a dětí 4 roky 15 kg

CAPS u dětí 2-<4 roky

 

nebo dětí 4 roky 7,5 kg a <15 kg

150 mg či 2 mg/kg

4 mg/kg

Dostačující klinická

 

Dostačující klinická

odpověď po 7 dnech?

 

odpověď po 7 dnech?

Ano

 

Ne

 

Ano

 

 

Ne

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Udržovací dávka:

 

Je možné zvážit

 

Udržovací dávka

 

Je možné zvážit

150 mg či

 

dodatečnou

 

4 mg/kg každých

 

dodatečnou

2 mg/kg každých

 

dávku 150 mg či

 

8 týdnů

 

dávku 4 mg/kg

8 týdnů

 

2 mg/kg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dostačující klinická

 

Plná

odpověď po 7 dnech?

 

terapeutická

 

 

 

 

 

odpověď po

 

 

 

 

 

7 dnech,

 

 

 

 

 

udržovací dávka:

Ano

Ne

 

8 mg/kg každých

 

 

 

 

 

8 týdnů

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Udržovací dávka:

 

Je možné zvážit

 

 

300 mg či

 

dodatečnou

 

 

4 mg/kg každých

 

dávku 300 mg či

 

 

8 týdnů

 

4 mg/kg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Plná

terapeutická odpověď po

7 dnech, udržovací dávka: 600 mg či

8 mg/kg každých

8 týdnů

TRAPS, HIDS/MKD a FMF: dospělí, dospívající a děti od 2 let

Doporučená počáteční dávka přípravku Ilaris u pacientů s TRAPS, HIDS/MKD a FMF je:

150 mg u pacientů s tělesnou hmotností >40 kg

2 mg/kg u pacientů s tělesnou hmotností ≥7,5 kg a ≤40 kg

Dávka se podává jednou za čtyři týdny jako jednotlivá podkožní injekce.

Pokud není dosaženo dostačující klinické odpovědi po 7 dnech od zahájení léčby, je možné zvážit podání druhé dávky 150 mg nebo 2 mg/kg přípravku Ilaris. Pokud je následně dosaženo plné terapeutické odpovědi, má být udržován intenzifikovaný dávkovací režim 300 mg (nebo 4 mg/kg u pacientů s tělesnou hmotností ≤40 kg) každé 4 týdny.

Pokračování v léčbě přípravkem Ilaris u pacientů bez klinického zlepšení má být ošetřujícím lékařem přehodnoceno.

TRAPS, HIDS/MKD a FMF u pacientů

TRAPS, HIDS/MKD a FMF u pacientů

s tělesnou hmotností >40 kg

s tělesnou hmotností ≥7,5 kg a ≤40 kg

150 mg

2 mg/kg

Dostačující klinická

 

Dostačující klinická

odpověď po 7 dnech?

 

odpověď po 7 dnech?

Ano

 

Ne

 

Ano

 

Ne

 

 

 

 

 

 

 

Udržovací dávka:

 

Je možné zvážit

 

Udržovací dávka

 

Je možné zvážit

150 mg každé

 

dodatečnou

 

2 mg/kg každé

 

dodatečnou

4 týdny

 

dávku 150 mg

 

4 týdny

 

dávku 2 mg/kg

 

 

 

 

Pokud je

 

Pokud je

dosaženo plné

 

dosaženo plné

terapeutické

 

terapeutické

odpovědi,

 

odpovědi,

udržovací dávka:

 

udržovací dávka:

300 mg každé

 

4 mg/kg každé

4 týdny

 

4 týdny

 

 

 

 

Stillova choroba (AOSD a SJIA)

Doporučená dávka přípravku Ilaris u pacientů se Stillovou chorobou (AOSD a SJIA) a tělesnou hmotností ≥7,5 kg je 4 mg/kg (až do maximální dávky 300 mg) podávané jednou za čtyři týdny jako podkožní injekce. Ošetřující lékař musí zvážit pokračování v léčbě přípravkem Ilaris u pacientů bez zlepšení klinického stavu.

Dnavá artritida

Je nutné zahájit nebo optimalizovat řízení hyperurikemie za pomoci vhodné léčby snižující hladinu urátů (ULT). Přípravek Ilaris se používá k zvládání záchvatů dnavé artritidy jako terapie on-demand.

Doporučená dávka přípravku Ilaris u dospělých pacientů s dnavou artritidou je 150 mg podaných podkožně v jedné dávce během záchvatu. Přípravek Ilaris musí být podán co nejdříve po nástupu záchvatu dnavé artritidy.

Pacienti, kteří neodpovídají na zahajovací léčbu, nesmí být přípravkem Ilaris léčeni opakovaně.

U pacientů s terapeutickou odpovědí vyžadujících opakovanou léčbu musí před podáním další dávky uběhnout nejméně 12 týdnů (viz bod 5.2).

Speciální populace

Pediatrická populace

CAPS, TRAPS, HIDS/MKD a FMF

Bezpečnost a účinnost přípravku Ilaris u CAPS, TRAPS, HIDS/MKD a FMF pacientů do 2 let nebyla stanovena. V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 4.8, 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

SJIA

Bezpečnost a účinnost přípravku Ilaris u SJIA pacientů do 2 let nebyla stanovena. Nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Dnavá artritida

Neexistuje žádné relevantní použití přípravku Ilaris u pediatrické populace v indikaci dnavá artritida.

Starší pacienti

Úprava dávky není nutná.

Jaterní poškození

Přípravek Ilaris nebyl studován u pacientů s jaterním poškozením.

Ledvinné poškození

U pacientů s poškozenou funkcí ledvin není potřeba upravovat dávkování. Nicméně klinické zkušenosti s léčbou těchto pacientů jsou omezené.

Způsob podání

K subkutánnímu podání.

Vhodná místa pro aplikaci jsou: horní část stehna, břicho, horní část paže nebo hýždě. Při každé aplikaci se doporučuje zvolit jiné místo vpichu, aby se předešlo bolesti. Je třeba vyhnout se místům s porušenou kůží, místům s pohmožděním nebo s vyrážkou. Je třeba vyhnout se aplikaci injekce do jizvy, protože to může vést k nedostatečné účinnosti přípravku Ilaris.

Každá injekční lahvička je určena k jednorázovému použití jako jedna dávka pro jednoho pacienta.

Pro pokyny pro užití a nakládání s rekonstituovaným přípravkem viz bod 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Aktivní, závažné infekce (viz bod 4.4).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Infekce

Léčba přípravkem Ilaris je spojena se zvýšenou incidencí závažných infekcí. Pacienti by proto měli být pečlivě sledováni kvůli známkám a příznakům infekcí během a po léčbě přípravkem Ilaris. Lékaři by měli být opatrní při podávání přípravku Ilaris pacientům s infekcemi, anamnézou opakovaných infekcí či chorobami, které je činí náchylnými k infekcím.

Léčba CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF a Stillovy choroby (AOSD a SJIA)

Léčba přípravkem Ilaris by neměla být zahájena nebo by se nemělo v léčbě pokračovat u pacientů se závažnými infekcemi vyžadujícími lékařský zásah.

Léčba dnavé artritidy

Přípravek Ilaris nesmí být podáván během aktivní infekce.

Současné použití přípravku Ilaris a inhibitorů tumor nekrotizujícího faktoru (TNF) se nedoporučuje, protože se tak může zvýšit riziko závažných infekcí (viz bod 4.5).

Během léčby přípravkem Ilaris byly hlášeny izolované případy nezvyklých nebo oportunních infekcí (včetně aspergilózy, atypické mykobakteriální infekce, herpes zoster). Příčinnou souvislost mezi přípravkem Ilaris a těmito infekcemi nelze vyloučit.

U přibližně 12% pacientů se syndromem CAPS testovaných v klinických hodnoceních tuberkulinovým kožním testem PPD (purifikovaný proteinový derivát) byl zaznamenán pozitivní výsledek testu během léčby přípravkem Ilaris bez klinického průkazu latentní či aktivní infekce tuberkulózou.

Není známo, zda užití inhibitorů interleukinu-1 (IL-1) jako je přípravek Ilaris zvyšuje riziko reaktivace tuberkulózy. Před zahájením léčby musí být všichni pacienti vyšetřeni na aktivní a latentní infekci tuberkulózy. Zvláště u starších pacientů musí toto vyšetření zahrnovat detailní anamnézu. U všech pacientů je nutné provést vhodné skríningové testy (např. tuberkulinový kožní test, obsah interferonu gama nebo rentgen hrudníku, mohou se uplatnit lokální doporučení). Pacienti musí být pečlivě sledováni kvůli známkám a příznakům tuberkulózy během a po léčbě přípravkem Ilaris. Všichni pacienti musí být instruováni, aby vyhledali lékaře, pokud se během léčby přípravkem Ilaris objeví známky nebo příznaky tuberkulózy (např. přetrvávající kašel, ztráta hmotnosti, subfebrilie).

V případě konverze z negativního na pozitivní tuberkulinový kožní test, obzvláště u pacientů s vysokým rizikem, by měly být zváženy alternativní metody screeningu na tuberkulózu.

Neutropenie a leukopenie

Neutropenie (absolutní počet neutrofilů [ANC]1,5 x 109/l) a leukopenie byly pozorovány u léčivých přípravků inhibujících IL-1, včetně přípravku Ilaris. Léčba přípravkem Ilaris by neměla být u pacientů s neutropenií nebo leukopenií zahajována. Doporučuje se vyhodnotit počet bílých krvinek (WBC) včetně neutrofilů před zahájením léčby a opět po jednom až dvou měsících. U chronické nebo opakované léčby se rovněž doporučuje vyhodnocovat WBC periodicky během léčby. Pokud se pacient stane neutropenickým nebo leukopenickým, je zapotřebí pečlivě monitorovat WBC a je nutné zvážit přerušení léčby.

Malignity

U pacientů léčených přípravkem Ilaris byly hlášeny případy malignit. Riziko vzniku maligního onemocnění při anti-interleukin-1 (IL-1) terapii není známo.

Reakce z přecitlivělosti

Byly hlášeny případy reakcí z přecitlivělosti na přípravek Ilaris. Většina těchto příhod byla mírné intenzity. Během klinického vývoje přípravku Ilaris nebyly u více než 2600 pacientů hlášeny anafylaktoidní nebo anafylaktické reakce. Nicméně riziko závažných reakcí z přecitlivělosti, které není u injekčních preparátů neobvyklé, nemůže být zcela vyloučeno (viz bod 4.3).

Jaterní funkce

V klinických hodnoceních byly hlášeny přechodné asymptomatické případy elevace sérových transamináz nebo bilirubinu (viz bod 4.8).

Očkování

Údaje o riziku sekundárního přenosu infekce živými (oslabenými) vakcínami u pacientů léčených přípravkem Ilaris nejsou k dispozici. Proto by živé vakcíny neměly být podávány současně

s přípravkem Ilaris, pokud přínos jasně nepřeváží rizika (viz bod 4.5).

Před zahájením léčby přípravkem Ilaris se doporučuje dospělým i pediatrickým pacientům absolvovat všechna očkování, včetně pneumokokové vakcíny a inaktivované chřipkové vakcíny (viz bod 4.5).

Mutace genu NLRP3 u pacientů s CAPS

Klinické zkušenosti u pacientů s CAPS bez potvrzené mutace genu NLRP3 jsou omezené.

Syndrom aktivace makrofágů u pacientů se Stillovou chorobou

Syndrom aktivace makrofágů (MAS) je známá, život ohrožující porucha, která se může vyvinout u pacientů s revmatickými stavy, zejména se Stillovou chorobou. Pokud se MAS objeví nebo je podezření na jeho výskyt, je nutné diagnostikovat a zahájit léčbu co možná nejdříve. Lékaři musí být dbalí příznaků infekce nebo zhoršování Stillovy choroby, protože ty jsou známými spouštěči MAS. Podle zkušeností z klinických studií se nezdá, že by přípravek Ilaris zvyšoval četnost výskytu MAS u pacientů se SJIA, definitivní závěry však nelze učinit.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Interakce mezi přípravkem Ilaris a dalšími léčivými přípravky nebyly zkoumány ve formálních studiích.

Zvýšená incidence závažných infekcí byla spojena s podáváním jiného blokátoru IL-1 v kombinaci s inhibitory TNF. Použití přípravku Ilaris s TNF inhibitory se nedoporučuje, protože tak může být zvýšeno riziko závažných infekcí.

Exprese jaterních enzymů CYP450 může být potlačena cytokiny, které stimulují chronický zánět, jako je interleukin-1 beta (IL-1 beta). Exprese CYP450 tak může být obnovena, když je zahájena léčba účinným inhibitorem cytokinů, jako je například kanakinumab. To je klinicky významné pro substráty CYP450 s úzkým terapeutickým indexem, kde je dávka stanovována individuálně. Při zahajování léčby kanakinumabem u pacientů léčených tímto typem léků je nutné monitorovat terapeutický efekt nebo stanovit koncentraci účinné látky a pokud je to nutné, upravit individuální dávku přípravku.

Nejsou k dispozici údaje týkající se účinku živé vakcinace nebo sekundárního přenosu infekce živou vakcínou u pacientů léčených přípravkem Ilaris. Živé vakcíny by tedy neměly být podávány současně s přípravkem Ilaris, pokud přínos jasně nepřeváží rizika. Pokud by bylo indikováno očkování živými vakcínami po zahájení léčby přípravkem Ilaris, doporučuje se vyčkat nejméně 3 měsíce od poslední injekce přípravku Ilaris a před injekcí následující (viz bod 4.4).

Výsledky studie u zdravých dospělých osob ukázaly, že jednotlivá dávka přípravku Ilaris 300 mg neovlivnila nástup a trvání protilátkové odezvy po očkování vakcínou proti chřipce nebo vakcínou proti meningokokovým nákazám na bázi glykosylovaných proteinů.

Výsledky 56-týdenní otevřené studie u CAPS pacientů do 4 let prokázaly, že u všech pacientů, kteří obdrželi standardní neživou dětskou vakcinaci, se vytvořily hladiny ochranných protilátek.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku / Antikoncepce u mužů a žen

Ženy by měly užívat účinnou antikoncepci během léčby a po dobu 3 měsíců od poslední dávky přípravku Ilaris.

Těhotenství

O použití kanakinumabu u těhotných žen jsou k dispozici pouze omezené údaje. Studie na zvířatech nenaznačují přímé ani nepřímé škodlivé účinky, co se týče reprodukční toxicity (viz bod 5.3). Riziko pro plod/matku není známo. Ženy, které jsou těhotné nebo si přejí otěhotnět, by tedy měly být léčeny jen po pečlivém zvážení poměru přínosu a rizika.

Studie na zvířatech ukázaly, že kanakinumab prochází přes placentu a je detekovatelný v plodu. Údaje u lidí nejsou k dispozici, ale jelikož je kanakinumab imunoglobulin třídy G (IgG1), očekává se transplacentární průchod. Klinický význam není znám. Nicméně, novorozencům, kteří byli vystaveni kanakinubamu in utero, se nedoporučuje podávat živé vakcíny po dobu 16 týdnů od poslední dávky přípravku Ilaris podané matce před porodem. Ženy, které dostávaly kanakinumab během těhotenství, je třeba poučit, aby informovaly pediatra před jakoukoli vakcinací podanou jejich novorozenci.

Kojení

Není známo, zda se kanakinumab vylučuje do mateřského mléka. Rozhodnutí, zda kojit během terapie přípravkem Ilaris, by tedy mělo být učiněno po pečlivém zvážení poměru přínosu a rizika.

Studie na zvířatech ukázaly, že murinní protilátka proti murinnímu IL-1 beta neměla žádný nepříznivý vliv na vývoj kojených myších mláďat, a že protilátka byla mláďatům předána (viz bod 5.3).

Fertilita

Formální studie sledující možný účinek přípravku Ilaris na lidskou plodnost nebyly provedeny. Kanakinumab neměl žádný vliv na parametry plodnosti u samců kosmanů (C. jacchus). Murinní protilátky proti murinnímu IL-1 beta neměly žádný nepříznivý vliv na fertilitu samců či samic myší

(viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Ilaris má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Léčba přípravkem Ilaris může způsobit závratě/vertigo (viz bod 4.8). Pacienti, u nichž se během léčby přípravkem Ilaris objeví tyto příznaky, musí před řízením nebo obsluhou strojů vyčkat do jejich úplného odeznění.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn profilu bezpečnosti

Přípravkem Ilaris bylo léčeno více než 2400 subjektů, včetně přibližně 480 dětí (ve věku od 2 do 17 let), v intervenčních klinických studiích pacientů s CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF, SJIA, dnavou artritidou nebo pacientů s jinými chorobami zprostředkovanými IL-1 beta a zdravých

dobrovolníků. Byly hlášeny závažné infekce. Nejčastějšími nežádoucími účinky byly infekce převážně horních cest dýchacích. Při dlouhodobém podávání nebyl pozorován vliv na typ nebo četnost nežádoucích účinků.

Během léčby přípravkem Ilaris byly u pacientů hlášeny případy reakcí z přecitlivělosti (viz body 4.3 a 4.4).

Během léčby přípravkem Ilaris byly u pacientů hlášeny oportunní infekce (viz bod 4.4).

CAPS

Přípravkem Ilaris bylo v intervenčních klinických studiích léčeno celkem 211 dospělých a dětských pacientů s CAPS (včetně FCAS/FCU, MWS a NOMID/CINCA). Bezpečnost přípravku Ilaris v porovnání s placebem byla sledována v pivotní studii fáze III, která sestávala z 8týdenní otevřené části (Část I), 24týdenní randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované části s odnětím (Část II) a 16týdenní otevřené části s přípravkem Ilaris (Část III). Všichni pacienti byli léčeni přípravkem Ilaris 150 mg podkožně nebo 2 mg/kg, pokud byla jejich tělesná hmotnost ≥15 kg a ≤40 kg.

TRAPS, HIDS/MKD, FMF

V jedné pivotní studii fáze III klinického hodnocení dostávalo Ilaris celkem 169 dospělých a pediatrických pacientů ve věku od 2 let s TRAPS, HIDS/MKD a FMF. V této studii byla sledována bezpečnost přípravku Ilaris v porovnání s placebem, což zahrnovalo 12týdenní screening (část I) a 16týdenní randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované období léčby (část II). Pacienti léčení přípravkem Ilaris dostávali subkutánně dávku 150 mg nebo 2 mg/kg, pokud jejich tělesná hmotnost byla ≤40 kg (viz bod 5.1).

Stillova choroba

Přípravkem Ilaris bylo v intervenčních klinických studiích léčeno celkem 324 pacientů se SJIA ve věku od 2 do 20 let, včetně 293 pacientů ve věku od 2 do 16 let, 21 pacientů ve věku od 16 do 18 let a 10 pacientů ve věku od 18 do 20 let. Bezpečnost přípravku Ilaris v porovnání s placebem byla zkoumána ve dvou pivotních studiích fáze III (viz bod 5.1).

Dnavá artritida

Více než 700 pacientů s dnavou artritidou bylo léčeno přípravkem Ilaris v dávkách od 10 mg do 300 mg v randomizovaných, dvojitě zaslepených klinických studiích s aktivní kontrolou po dobu až 24 týdnů. Více než 250 pacientů bylo léčeno doporučenými dávkami 150 mg ve studiích fáze II a III (viz bod 5.1).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů MedDRA. V každé třídě orgánových systémů jsou nežádoucí účinky řazeny dle frekvence výskytu, velmi časté jako první. Frekvence výskytu jsou definovány s použitím následující konvence: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1000 až <1/100), vzácné (≥1/10000 až <1/1000), velmi vzácné (<1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 1 Tabulkový přehled nežádoucích účinků hlášených u CAPS, TRAPS, HIDS/MKD,

FMF, SJIA a dnavé artritidy

Třídy orgánových

Všechny indikace:

systémů MedDRA

CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF, SJIA, dnavá artritida

Infekce a infestace

 

Velmi časté

Infekce respiračního traktu (včetně pneumonie, bronchitidy, chřipky,

 

virových infekcí, sinusitidy, rhinitidy, faryngitidy, tonsilitidy,

 

nasofaryngitidy, infekcí horních cest dýchacích)

 

Infekce ucha

 

Celulitida

 

Gastroenteritida

 

Infekce močových cest

Časté

Vulvovaginální kandidóza

Poruchy nervového systému

Časté

Závrať/vertigo

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté

Bolest nadbřišku 1

Méně časté

Gastro-esofageální refluxní choroba 2

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi časté

Reakce v místě vpichu

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Velmi časté

Artralgie 1

Časté

Muskuloskeletální bolest 1

 

Bolest zad 2

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Časté

Únava/astenie 2

Vyšetření

 

Velmi časté

Pokles renální clearance kreatininu 1,3

 

Proteinurie 1,4

 

Leukopenie 1,5

Časté

Neutropenie 5

Méně časté

Pokles počtu trombocytů 5

1 u SJIA

2 u dnavé artritidy

3 na základě odhadované clearance kreatininu, většina byla přechodného charakteru 4 většinou přechodně stopy až 1+ pozitivní bílkovina v moči zjištěné proužkem

5 další informace viz níže

Bezpečnostní profil Ilarisu ve skupině mladých dospělých pacientů se SJIA ve věku od 16 do 20 let (n=31) odpovídal bezpečnostnímu profilu pozorovanému u pacientů se SJIA ve věku do 16 let. Na základě literárních údajů se očekává, že bezpečnostní profil u pacientů s AOSD bude stejný jako u pacientů se SJIA.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Dlouhodobé údaje a laboratorní abnormality pacientů s CAPS

Během klinických studií s přípravkem Ilaris u pacientů s CAPS rostly průměrné hodnoty hemoglobinu a klesaly hodnoty bílých krvinek, neutrofilů a destiček.

Vzácně bylo u pacientů s CAPS pozorováno zvýšení transamináz.

U pacientů s CAPS léčených přípravkem Ilaris bylo pozorováno asymptomatické a mírné zvýšení sérového bilirubinu bez současného zvýšení transamináz.

V dlouhodobých otevřených studiích s eskalací dávky byly u skupiny s dávkou 600 mg či 8 mg/kg mnohem častěji než u jiných skupin hlášeny infekce (gastroenteritis, infekce dýchacích cest a horních dýchacích cest), zvracení a závratě.

Laboratorní abnormality u pacientů s TRAPS, HIDS/MKD a FMF Neutrofily

Ačkoli u 6,5 % pacientů (časté) došlo ke snížení počtu neutrofilů na ≥ stupeň 2 a u 9,5 % pacientů došlo ke snížení na stupeň 1, je obecně toto snížení přechodné a infekce spojené s neutropenií nebyly identifikovány jako nežádoucí účinek.

Trombocyty

Ačkoli u 0,6 % pacientů došlo ke snížení počtu krevních destiček (≥ stupeň 2), nebylo krvácení identifikováno jako nežádoucí účinek. Mírné a přechodné snížení počtu krevních destiček na stupeň 1 se vyskytlo u 15,9 % pacientů bez nežádoucího účinku krvácení.

Laboratorní abnormality pacientů se SJIA

Hematologie

V celém programu SJIA bylo hlášeno přechodné snížení počtu bílých krvinek (WBC) ≤ 0,8 x LLN u 33 pacientů (16,5%).

V celém programu SJIA bylo hlášeno přechodné snížení absolutního počtu neutrofilů (ANC) na méně než 1 x 109/l u 12 pacientů (6,0%).

V celém programu SJIA bylo pozorováno přechodné snížení počtu krevních destiček (< LLN) u 19 pacientů (9,5%).

ALT/AST

V celém programu SJIA byly hlášeny hodnoty ALT a/nebo AST vyšší než 3násobek horního limitu normálu (ULN) u 19 pacientů (9,5%).

Laboratorní abnormality u pacientů s dnavou artritidou Hematologie

Snížení počtu bílých krvinek (WBC) ≤0,8x dolní limit normálních hodnot (LLN) bylo hlášeno u 6,7% pacientů léčených přípravkem Ilaris v porovnání s 1,4% léčených triamcinolon acetonidem. Snížení absolutního počtu neutrofilů (ANC) na méně než 1 x 109/l bylo hlášeno u 2% pacientů

v komparativních studiích. Byly též pozorovány izolované případy ANC<0,5 x 109/l (viz bod 4.4).

U pacientů s dnavou artritidou byl v klinických studiích s aktivní kontrolou pozorován u přípravku Ilaris mírný (<LLN a >75 x 109/l) a přechodný pokles počtu krevních destiček s vyšší četností (12,7%) v porovnání s komparátorem (7,7%).

Kyselina močová

Zvýšení hladiny kyseliny močové (0,7 mg/dl po 12 týdnech a 0,5 mg/dl po 24 týdnech) bylo pozorováno po léčbě přípravkem Ilaris ve srovnávacích studiích u dnavé artritidy. V jiné studii, u pacientů, kteří zahajovali ULT, nebyl vzestup kyseliny močové pozorován. Vzestup kyseliny močové nebyl pozorován v klinických studiích s nednavou populací (viz bod 5.1).

ALT/AST

U skupiny léčené přípravkem Ilaris byl na konci studie v porovnání se výchozími hodnotami pozorován průměrný a střední nárůst alanintransaminázy (ALT) 3,0 U/l, respektive 2,0 U/l, a aspartáttransaminázy (AST) 2,7 U/l, respektive 2,0 U/l, oproti skupině léčené triamcinolon acetonidem, nicméně četnost klinicky významných změn (≥3x ULN) byla vyšší u pacientů léčených triamcinolon acetonidem (2,5% pro AST i ALT) v porovnání s pacienty léčenými přípravkem Ilaris (1,6% ALT a 0,8% AST).

Triglyceridy

Ve studiích dnavé artritidy s aktivní kontrolou byl průměrný nárůst triglyceridů +33,5 mg/dl u pacientů léčených přípravkem Ilaris v porovnání s mírným poklesem -3,1 mg/dl u triamcinolon acetonidu. Četnost pacientů se zvýšením triglyceridů >5x horní limit normálních hodnot (ULN) byla 2,4% u přípravku Ilaris a 0,7% u triamcinolon acetonidu. Klinický význam tohoto nálezu není znám.

Dlouhodobé údaje z observační studie

V dlouhodobé studii vycházející z dat získaných z registrů bylo přípravkem Ilaris (expozice přípravku Ilaris průměrně 3,8 roku) v běžné klinické praxi léčeno celkem 243 pacientů s CAPS

(85 pediatrických pacientů ve věku ≥2 až ≤17 let a 158 dospělých pacientů ≥18 let). Bezpečnostní profil přípravku Ilaris pozorovaný v této skupině pacientů při dlouhodobé léčbě odpovídal bezpečnostnímu profilu pozorovanému v intervenčních studiích u pacientů s CAPS.

Pediatrická populace

V intervenčních klinických studiích užívalo kanakinumab 80 dětských pacientů s CAPS (ve věku 2-17 let). Celkově nebyly u pediatrických pacientů pozorovány klinicky významné rozdíly

v bezpečnosti a tolerabilitě přípravku Ilaris v porovnání s celou CAPS populací (zahrnující dospělé a pediatrické pacienty, N=211), včetně celkové frekvence a závažnosti infekčních epizod. Nejčastěji hlášenými příhodami byly infekce horních cest dýchacích.

Šest pediatrických pacientů do 2 let bylo navíc hodnoceno v malé otevřené klinické studii. Bezpečnostní profil přípravku Ilaris se jevil podobně jako u pacientů starších 2 let.

V 16týdenní studii užívalo kanakinumab 102 pacientů s TRAPS, HIDS/MKD a FMF (ve věku 2-17 let). Celkově nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly v bezpečnostním profilu a profilu snášenlivosti kanakinumabu u pediatrických pacientů v porovnání s celkovou populací.

Starší pacienti

Bezpečnostní profil pozorovaný u pacientů ≥65 let věku se významně neliší.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Hlášené zkušenosti s předávkováním jsou omezené. V časných fázích klinických studií užívali pacienti a zdraví dobrovolníci dávky až 10 mg/kg podávané intravenózně nebo subkutánně bez známek akutní toxicity.

V případě předávkování se doporučuje u pacienta monitorování jakýchkoli známek nebo příznaků nežádoucích účinků a neprodlené zahájení vhodné symptomatické léčby.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, inhibitory interleukinu, ATC kód: L04AC08

Mechanismus účinku

Kanakinumab je humánní monoklonální protilátka proti lidskému interleukinu-1 beta (IL-1 beta) isotypu IgG1/κ. Kanakinumab se s vysokou afinitou specificky váže na lidský IL-1 beta a neutralizuje biologickou aktivitu lidského IL-1 beta blokádou jeho interakce s receptory pro IL-1, čímž zabraňuje

IL-1 beta indukované aktivaci genů a tvorbě zánětlivých mediátorů.

Farmakodynamické účinky

CAPS, TRAPS, HIDS/MKD a FMF

Pacienti s CAPS, TRAPS, HIDS/MKD a FMF, kteří měli nekontrolovanou nadprodukci IL-1 beta, vykazovali v klinických studiích rychlou a trvalou odpověď na léčbu kanakinumabem, tj. laboratorní hodnoty jako vysoký C-reaktivní protein (CRP) a sérový amyloid A (SAA), vysoký počet neutrofilů a destiček a leukocytóza se rychle vrátily k normálním hodnotám.

Stillova choroba (AOSD a SJIA)

Stillova choroba se začátkem v dospělém věku a systémová juvenilní idiopatická artritida jsou těžké autozánětlivé choroby, vyvolané nezralou imunitou prostřednictvím prozánětlivých cytokinů, z nichž klíčový je IL-1-beta.

Obecné projevy AOSD a SJIA zahrnují horečku, vyrážku, hepatosplenomegalii, lymfadenopatii, polyserositidu a artritidu. Léčba kanakinumabem znamenala rychlé a trvalé zlepšení kloubních a systémových projevů SJIA s významným snížením počtu zanícených kloubů, rychlým odezněním horečky a redukcí ukazatelů zánětu akutní fáze u většiny pacientů (viz Klinická účinnost a bezpečnost).

Dnavá artritida

Záchvat dnavé artritidy je vyvolán urátovými krystaly (monohydrát sodné soli kyseliny močové) v kloubu a okolní tkáni, které nutí rezidentní makrofágy k produkcí IL-1 beta prostřednictvím „NALP3 zánětlivého“ komplexu. Aktivace makrofágů a současná nadprodukce IL-1 beta má za následek akutní bolestivou zánětlivou odpověď. Jiné aktivátory vlastního imunitního systému jako endogenní agonisté signálních receptorů mohou přispět k transkripční aktivaci IL-1 beta genu, která startuje záchvat dnavé artritidy. Po podání kanakinumabu zánětlivé markery CRP nebo SAA a známky akutního zánětu (např. bolest, otok, zarudnutí) v postiženém kloubu rychle ustupují.

Klinická účinnost a bezpečnost

CAPS

Účinnost a bezpečnost přípravku Ilaris byla prokázána u pacientů s různým stupněm závažnosti choroby a různými fenotypy CAPS (včetně FCAS/FCU, MWS a NOMID/CINCA). Do pivotní studie byli zařazeni pouze pacienti s potvrzenou mutací NLRP3.

Ve studii fáze I/II měla léčba přípravkem Ilaris rychlý nástup účinku s vymizením či klinicky významným zlepšením příznaků během jednoho dne po podání dávky. Laboratorní parametry, jako je vysoká hladina CRP a SAA, vysoký počet neutrofilů a krevních destiček, se normalizovaly během dnů po injekci přípravku Ilaris.

Pivotní studie sestávala z 48týdenního multicentrického klinického hodnocení rozděleného do tří částí, tj. 8týdenní otevřené části (Část I), 24týdenní randomizované dvojitě slepé placebem kontrolované části s odnětím (Část II), následované 16týdenní otevřenou částí (Část III). Cílem studie bylo zhodnotit účinnost, bezpečnost a snášenlivost přípravku Ilaris (150 mg nebo 2 mg/kg každých

8 týdnů) u pacientů s CAPS.

Část I: Kompletní klinická a laboratorní odpověď na přípravek Ilaris (definovaná jako komposit celkového zhodnocení autozánětlivé a kožní choroby lékařem ≤ minimální a CRP či SAA hodnoty <10 mg/litr) byla pozorována u 97% pacientů a objevila se během 7 dnů od zahájení léčby. Signifikantní zlepšení bylo pozorováno v lékařově hodnocení aktivity autozánětlivé choroby: celkové zhodnocení aktivity autozánětlivé choroby, zhodnocení kožní choroby (kopřivková kožní vyrážka), artralgií, myalgií, bolestí hlavy/migrén, konjunktivitid, únavy/malátnosti, zhodnocení dalších souvisejících symptomů a pacientovo hodnocení symptomů.

Část II: V období odnětí v pivotní studii byl primární sledovaný cíl definován jako podíl pacientů s relapsem/vzplanutím choroby: u žádného (0%) z pacientů randomizovaných do skupiny léčené přípravkem Ilaris nedošlo ke vzplanutí v porovnání s 81% pacientů léčených placebem.

Část III: Pacienti léčení v části II placebem, u nichž došlo ke vzplanutí, znovu dosáhli a udrželi klinickou a sérologickou odpověď po vstupu do otevřené pokračovací fáze s přípravkem Ilaris.

Tabulka 2 Souhrn účinnosti v klinickém hodnocení fáze III, pivotní placebem kontrolovaná část s odnětím (část II)

Klinické hodnocení fáze III, pivotní placebem kontrolovaná část s odnětím (část II)

 

Ilaris

Placebo

 

 

N=15

N=16

hodnota p

 

n(%)

n(%)

 

Primární sledovaný parametr (vzplanutí)

 

 

 

Podíl pacientů se vzplanutím z části II

0 (0%)

13 (81%)

<0,001

Ukazatele zánětu *

 

 

 

C-reaktivní protein, mg/l

1,10 (0,40)

19,93 (10,50)

<0,001

Sérový amyloid A, mg/l

2,27 (-0,20)

71,09 (14,35)

0,002

* průměrná (medián) změna od začátku části II

Byly provedeny dvě otevřené, nekontrolované, dlouhodobé studie fáze III. Jedna sledovala bezpečnost, tolerabilitu a účinnost kanakinumabu u pacientů s CAPS. Celková doba léčby se pohyboval v rozmezí od 6 měsíců do 2 let. Druhá otevřená studie s kanakinumabem hodnotila

účinnost a bezpečnost u japonských pacientů s CAPS pro dobu 24 týdnů s extenzí až do 48 týdnů. Primárním cílem bylo zhodnocení podílu pacientů bez relapsů v týdnu 24, včetně pacientů u nichž byla zvýšena dávka.

V souhrnné analýze účinnosti těchto dvou studií dosáhlo 65,6% pacientů, kteří dosud nebyli léčeni kanakinumabem, kompletní odpovědi při dávce 150 mg či 2 mg/kg, zatímco 85,2% pacientů dosáhlo odpovědi při jakékoliv dávce. Z pacientů léčených dávkou 600 mg či 8 mg/kg (nebo ještě vyšší) dosáhlo kompletní odpovědi 43,8%. U pacientů ve věku 2 až <4 roky dosáhlo kompletní odpovědi menší množství (57,1%) než u starších pediatrických a dospělých pacientů. Z pacientů, kteří dosáhli kompletní odpovědi, si 89,3% udrželo odpověď bez relapsů.

Zkušenost získaná u pacientů, kteří dosáhli kompletní odpovědi po eskalaci dávky na 600 mg (8 mg/kg) každých 8 týdnů naznačuje, že vyšší dávka může přinést prospěch pacientům, kteří

nedosáhli kompletní odpovědi nebo ji neudrželi při doporučených dávkách (150 mg či 2 mg/kg u pacientů s hmotností ≥15 kg a ≤40 kg). Zvýšená dávka byla mnohem častěji podávána pacientům ve věku 2 až <4 roky a pacientům se symptomem NOMID/CINCA v porovnání s FCAS nebo MWS.

Byla provedena 6letá observační studie vycházející z dat získaných z registrů k získání údajů o dlouhodobé bezpečnosti a účinnosti léčby přípravkem Ilaris u pediatrických a dospělých pacientů s CAPS v běžné klinické praxi. Studie zahrnovala 243 pacientů s CAPS (včetně 85 pacientů do

18 let). Aktivita onemocnění byla hodnocena jako žádná nebo mírná/střední u více než 90 % pacientů při všech kontrolách ve studii od počátku sledování a medián sérologických markerů zánětu (CRP a SAA) byl v normě (<10 mg/litr) při všech kontrolách od počátku sledování. I když přibližně 22 % pacientů, kteří dostávali přípravek Ilaris, vyžadovalo úpravu dávky, pouze malé procento pacientů (1,2 %) ukončilo léčbu přípravkem Ilaris z důvodu nedostatečného terapeutického účinku.

Pediatrická populace

Intervenční klinická hodnocení CAPS s přípravkem Ilaris zahrnovala celkem 80 dětských pacientů ve věku od 2 do 17 let (přibližně polovina z nich byla léčena dávkou určenou v mg/kg). Celkově se neprojevily klinicky významné rozdíly v účinnosti, bezpečnosti a snášenlivosti přípravku Ilaris u pediatrických pacientů v porovnání s celou CAPS populací. U většiny pediatrických pacientů došlo ke zlepšení klinických příznaků a objektivních markerů zánětu (např. SAA nebo CRP).

Ke stanovení účinnosti, bezpečnosti a tolerability přípravku Ilaris u pediatrických CAPS pacientů ve věku ≤4 roky byla provedena 56-týdenní otevřená studie. Bylo hodnoceno 17 pacientů (včetně

6 pacientů mladších 2 let), kteří užívali podle hmotnosti stanovené počáteční dávky 2-8 mg/kg. Studie rovněž sledovala vliv kanakinumabu na vývoj protilátek ke standardním dětským vakcínám. Nebyly pozorovány žádné rozdíly v bezpečnosti a účinnosti u pacientů mladších 2 let v porovnání s pacienty staršími 2 let. U všech pacientů, kteří obdrželi standardní neživou dětskou vakcinaci (N=7), se vytvořily hladiny ochranných protilátek.

TRAPS, HIDS/MKD a FMF

Účinnost a bezpečnost přípravku Ilaris při léčbě TRAPS, HIDS/MKD a FMF byla prokázána v jedné pivotní studii fáze III o 4 částech (N2301) sestávajících ze tří samostatných skupin onemocnění.

Část I: pacienti v každé skupině onemocnění ve věku od 2 let vstoupili do 12týdenní screeningové části, během které byli hodnoceni dle počátku vzplanutí onemocnění.

Část II: pacienti na počátku vzplanutí byli randomizováni do 16týdenního, dvojitě zaslepeného, placebem kontrolovaného období léčby, během kterého dostávali každé 4 týdny buď 150 mg přípravku Ilaris (2 mg/kg u pacientů s tělesnou hmotností ≤40 kg) subkutánně (s.c.) nebo placebo. Pacienti ve věku 28 dní až 2 roky mohli vstoupit přímo do otevřeného ramene části II jako nerandomizovaní pacienti (a byli vyjmuti z primární analýzy účinnosti).

Část III: pacienti, kteří dokončili 16týdenní léčbu a byli klasifikováni jako respondéři, byli znovu randomizováni do 24týdenního dvojitě zaslepeného období vymývaní léčby, během kterého dostávali každých 8 týdnů Ilaris 150 mg (2 mg/kg u pacientů s tělesnou hmotností ≤40 kg) s.c. nebo placebo.

Část IV: všichni pacienti z části III léčení přípravkem Ilaris byli vhodní pro vstup do 72týdenního otevřeného období prodloužení léčby.

Celkem bylo zařazeno 185 pacientů starších 28 dnů a celkem 181 pacientů starších 2 let bylo randomizováno do části II studie.

Primárním parametrem účinnosti v randomizovaném období léčby (část II) byl podíl respondérů v rámci každé skupiny onemocnění, u nichž 15. den došlo k ustoupení ukazatelů vzplanutí onemocnění a kteří neprodělali nové vzplanutí onemocnění po zbytek 16týdenního období léčby

(definováno jako úplná odpověď). Ustoupení ukazatelů vzplanutí onemocnění bylo definováno jako dosažení Celkového hodnocení lékařem (Physician’s Global Assessment – PGA) skóre aktivity onemocnění <2 („minimální nebo žádné onemocnění“) a CRP v normálním rozmezí (≤10 mg/l) nebo snížené o ≥70 % od zahájení léčby. Nové vzplanutí bylo definováno jako PGA skóre ≥2 („slabé, mírné nebo závažné onemocnění“) a CRP ≥30 mg/l. Sekundární parametry účinnosti, všechny na základě výsledků v 16. týdnu (konec části II), zahrnovaly podíl pacientů, kteří dosáhli PGA skóre <2, podíl pacientů se sérovou remisí (definováno jako CRP ≤10 mg/l) a podíl pacientů s normalizovanou hladinou SAA (definováno jako SAA ≤10 mg/l).

Ilaris prokázal superioritu ve srovnání s placebem v primárním parametru účinnosti ve všech třech skupinách onemocnění. Ilaris rovněž prokázal superioritu ve srovnání s placebem v sekundárním parametru účinnosti PGA <2 a CRP ≤10 mg/l ve všech třech skupinách. V 16. týdnu měl normalizovanou hladinu SAA (≤10 mg/l) větší podíl pacientů léčených přípravkem Ilaris v porovnání s placebem ve všech třech skupinách se statisticky významným rozdílem pozorovaným u pacientů

s TRAPS (viz tabulka 3 s výsledky studie).

Tabulka 3 Tabulkový souhrn účinnosti ve studii fáze III, pivotní, randomizované, placebem kontrolované období léčby (část II)

Studie fáze III, pivotní, randomizované, placebem kontrolované období léčby (část II)

Ilaris

Placebo

 

n/N (%)

n/N (%)

p-hodnota

Primární parametr účinnosti (aktivita onemocnění) – podíl pacientů, u nichž 15. den došlo

k ustoupení ukazatelů vzplanutí onemocnění a kteří neprodělali nové vzplanutí onemocnění po zbytek 16týdenního období léčby

FMF

19/31 (61,29)

2/32 (6,25)

<0,0001*

HIDS/MKD

13/37 (35,14)

2/35 (5,71)

0,0020*

TRAPS

10/22 (45,45)

2/24 (8,33)

0,0050*

Sekundární parametry účinnosti (markery onemocnění a zánětu)

 

 

PGA <2

 

 

 

FMF

20/31 (64,52)

3/32 (9,38)

<0,0001**

HIDS/MKD

17/37 (45,95)

2/35 (5,71)

0,0006**

TRAPS

10/22 (45,45)

1/24 (4,17)

0,0028**

C-reaktivní protein ≤10 mg/l

 

 

 

FMF

21/31 (67,74)

2/32 (6,25)

<0,0001**

HIDS/MKD

15/37 (40,54)

2/35 (5,71)

0.0010**

TRAPS

8/22 (36,36)

2/24 (8,33)

0.0149**

Sérový amyloid A ≤10 mg/l

 

 

 

FMF

8/31 (25,81)

0/32 (0,00)

0,0286

HIDS/MKD

5/37 (13,51)

1/35 (2,86)

0,0778

TRAPS

6/22 (27,27)

0/24 (0,00)

0,0235**

n=počet respondérů; N=počet hodnocených pacientů

*udává statistickou významnost (jednostranná) při hladině 0,025 podle Fisherova exaktního testu

**udává statistickou významnost (jednostranná) při hladině 0,025 podle modelu logistické regrese

s léčebnou skupinou a výchozími hodnotami PGA, CRP a SAA jako vysvětlující proměnné pro každou skupinu onemocnění

Zvýšení dávky (up-titration)

V části II studie dostávali pacienti léčení přípravkem Ilaris v případě přetrvávající aktivity onemocnění další dávku 150 mg /nebo 2 mg/kg u pacientů ≤40 kg během prvního měsíce. Tato dodatečná dávka mohla být podána již 7 dní po první dávce. Všichni pacienti se zvýšenou dávkou zůstali na zvýšené dávce 300 mg (nebo 4 mg/kg u pacientů ≤40 kg) každé 4 týdny.

V exploratorní analýze primárního parametru účinnosti bylo pozorováno, že u pacientů

s nedostatečnou odpovědí po první dávce a zvýšením dávky na 300 mg během prvního měsíce (nebo 4 mg/kg) následně každé 4 týdny došlo k potlačení vzplanutí, redukci aktivity onemocnění a

k normalizaci hladin CRP a SAA.

Pediatrická populace

Do studie byli zařazeni dva pacienti s HIDS/MKD ve věku 28 dní až 2 roky, kteří užívali kanakinumab. U jednoho pacienta došlo k ustoupení ukazatelů vzplanutí onemocnění do 15. dne po podání jednotlivé dávky kanakinumabu 2 mg/kg, ale léčba byla přerušena po této první dávce kvůli závažným nežádoucím účinkům (pancytopenie a selhání jater). Tento pacient vstupoval do studie

s anamnézou imunitní trombocytopenické purpury a ve stavu s aktivní abnormální funkcí jater. Druhý pacient obdržel počáteční dávku kanakinumabu 2 mg/kg a dodatečnou dávku 2 mg/kg ve 3. týdnu a dávka byla následně zvýšena v 5. týdnu na dávku 4 mg/kg podávanou každé 4 týdny až do konce části II studie. Ustoupení ukazatelů vzplanutí onemocnění bylo dosaženo do 5. týdne a pacient do konce části II studie (16. týden) neprodělal nové vzplanutí onemocnění.

Stillova choroba SJIA

Účinnost přípravku Ilaris v léčbě aktivní SJIA byla hodnocena ve dvou pivotních studiích (G2305 a G2301). Zařazení pacienti byli ve věku 2 až 20 let (průměrný věk 8,5 roku a průměrná doba trvání nemoci před zahájením léčby 3,5 roku) s aktivní chorobou definovanou jako dva a více kloubů

s aktivní artritidou, s horečkou a zvýšeným CRP.

Studie G2305

Studie G2305 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, 4týdenní studie hodnotící krátkodobou účinnost přípravku Ilaris u 84 pacientů randomizovaných mezi dávku 4 mg/kg (až do 300 mg) přípravku Ilaris a placebo. Primárním cílem byl podíl pacientů v den 15, kteří dosáhli nejméně 30% zlepšení v pediatrickém kritériu odpovědi dle American College of Rheumatology (ACR) adaptovaném zahrnutím absence horečky. Léčba přípravkem Ilaris zlepšila všechna pediatrická skóre odpovědi dle ACR v porovnání s placebem ve dnech 15 a 29 (Tabulka 4).

Tabulka 4 Pediatrická odpověď dle ACR a stav choroby ve dnech 15 a 29

 

Den 15

 

 

Den 29

 

Ilaris

Placebo

Ilaris

Placebo

 

N=43

N=41

N=43

N=41

ACR30

84%

10%

81%

10%

ACR50

67%

5%

79%

5%

ACR70

61%

2%

67%

2%

ACR90

42%

0%

47%

2%

ACR100

33%

0%

33%

2%

Inaktivní choroba

33%

0%

30%

0%

Rozdíl v léčbě u všech skóre dle ACR byl statisticky významný (p ≤ 0,0001)

Výsledky komponent adaptovaného pediatrického kritéria dle ACR, které zahrnovalo systémové a artritické komponenty, byly konzistentní s celkovou odpovědí dle ACR. V den 15 činil medián změny od hodnot před léčbou v počtu kloubů s aktivní artritidou a omezeným rozsahem hybnosti -67%

a -73% u přípravku Ilaris (N=43), v porovnání s mediánem změny 0% a 0% u placeba (N=41). Průměrná změna ve skóre bolesti hodnocené pacientem (0-100 mm vizuální analogové škály) v den 15 byla -50,0 mm u přípravku Ilaris (N=43), v porovnání s +4,5 mm u placeba (N=25). Průměrná změna ve skóre bolesti u pacientů léčených přípravkem Ilaris byla konzistentní v den 29.

Studie G2301

Studie G2301 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie prevence vzplanutí při léčbě přípravkem Ilaris. Studie se skládala ze dvou částí se dvěma nezávislými cílovými parametry (úspěšné snížení dávky steroidů a čas do vzplanutí). V části I (otevřená) bylo zařazeno 177 pacientů, kteří dostával 4 mg/kg (až do 300 mg) přípravku Ilaris každé 4 týdny až do 32 týdnů. Pacienti v části II (dvojitě zaslepená) dostávali buď přípravek Ilaris 4 mg/kg nebo placebo každé

4 týdny až do 37 případů vzplanutí.

Snižování dávky kortikosteroidů:

Z celkového množství 128 pacientů, kteří se účastnili části I s užíváním kortikosteroidů, se 92 pokusilo o snížení dávky kortikosteroidů. Padesát sedm (62%) z 92 pacientů, kteří se pokusili o snížení, bylo schopno úspěšně snížit dávku kortikosteroidů a 42 (46%) kortikosteroidy zcela vysadilo.

Doba do vzplanutí:

Pacienti užívající přípravek Ilaris v části II měli o 64% snížené riziko vzplanutí v porovnání se skupinou na placebu (hazard ratio 0,36; 95% CI: 0,17 – 0,75; p=0,0032). U šedesáti tří ze

100 pacientů, kteří vstoupili do části II, nedošlo ke vzplanutí po dobu sledování (až do maxima 80 týdnů), nezávisle na zařazení do skupiny s placebem nebo kanakinumabem.

Výsledky studií G2305 a G2301 s ohledem na zdravotní stav a kvalitu života

Léčba přípravkem Ilaris znamenala klinicky relevantní zlepšení fyzických funkcí a kvality života pacientů. Ve studii G2305 činilo průměrné zlepšení Childhood Health Assessment Questionnaire Least Squares 0,69 u přípravku Ilaris v porovnání s placebem, což představuje 3,6násobek minimálního klinicky významného rozdílu 0,19 (p=0,0002). Medián zlepšení z hodnot před léčbou do konce části I studie G2301 činil 0,88 (79%). Statisticky významné zlepšení Child Health Questionnaire-PF50 skóre bylo hlášeno u přípravku Ilaris v porovnání s placebem ve studii G2305

(fyzický stav p=0,0012; psychosociální pohoda p=0,0017).

Sdružená analýza bezpečnosti

Údaje z prvních 12 týdnů léčby přípravkem Ilaris ze studií G2305, G2301 a pokračovací studie byly sdruženy kvůli hodnocení zachování účinnosti. Tato data prokázala podobné zlepšení adaptovaného pediatrického ACR skóre od základních hodnot do týdne 12 a jejich komponent v porovnání s těmi pozorovanými v placebem kontrolované studii (G2305). V týdnu 12 byly adaptované pediatrické odpovědí ACR30, 50, 70, 90 a 100: 70%, 69%, 61%, 49% a 30% a 28% pacientů mělo inaktivní chorobu (N=178).

Účinnost pozorovaná ve studiích G2305 a G2301 zůstala zachována v následné otevřené dlouhodobé pokračovací studii (údaje dostupné pro medián doby dalšího sledování 49 týdnů). V této studii

25 pacientů se silnou ACR odpovědí po dobu nejméně 5 měsíců snížilo podávanou dávku přípravku Ilaris na 2 mg/kg každé 4 týdny a udrželo pediatrickou odpověď ACR100 po celou dobu, kdy byla snížená dávka podávána (medián 32 týdnů, rozmezí 8-124 týdnů).

Důkazy z klinických studií, jakkoli omezené, naznačují, že pacienti neodpovídající na tocilizumab nebo anakinru, mohou odpovídat na kanakinumab.

SJIA u mladých dospělých a AOSD

Účinnost Ilarisu ve skupině mladých dospělých pacientů se SJIA ve věku od 16 do 20 let odpovídala účinnosti pozorované u pacientů se SJIA ve věku do 16 let. Na základě literárních údajů se očekává, že profil účinnosti u pacientů s AOSD bude stejný jako u pacientů se SJIA.

Dnavá artritida

Účinnost přípravku Ilaris v léčbě akutních záchvatů dnavé artritidy byla demonstrována ve dvou multicentrických, randomizovaných, dvojitě zaslepených studií s aktivní kontrolou u pacientů

s častými záchvaty dnavé artritidy (≥3 záchvaty během předchozích 12 měsíců), kteří nemohli užívat NSA nebo kolchicin (z důvodu kontraindikace, nesnášenlivosti nebo nedostatečné účinnosti). Studie byly 12-týdenní následované 12-týdenní extenzí s dvojím zaslepením. Celkem 225 pacientů bylo léčeno přípravkem Ilaris 150 mg subkutánně a 229 pacientů bylo léčeno triamcinolon acetonidem (TA) 40 mg intramuskulárně na začátku studie, poté po novém záchvatu. Průměrný počet záchvatů dnavé artritidy v předchozích 12 měsících byl 6,5. Přes 85% pacientů mělo komorbidity, včetně hypertenze (60%), diabetu (15%), ischemické choroby srdeční (12%) a chronického onemocnění ledvin stupně ≥3 (25%). U přibližně jedné třetiny pacientů (76 [33,8%] ve skupině léčené přípravkem Ilaris a 84 [36,7%] ve skupině léčené triamcinolon-acetonidem) byla doložena nemožnost (intolerance, kontraindikace nebo nedostatečná odpověď) užívat současně NSA a kolchicin. Současná léčba s ULT byla při zahájení hlášena u 42% pacientů.

Primárními cíli byly: (i) intenzita bolesti při dnavé artritidě (visuální analogová škála, VAS) 72 hodin po podání dávky, a (ii) doba do prvního dalšího záchvatu dnavé artritidy.

U celé studijní populace byla intenzita bolesti statisticky významně nižší u přípravku Ilaris 150 mg v porovnání s triamcinolon acetonidem po 72 hodinách. Ilaris rovněž snižoval riziko následných záchvatů (viz Tabulka 5).

Účinnost u pacientů neschopných užívat NSA a kolchicin a s vhodnou ULT, selhávající ULT nebo s kontraindikací ULT (N=101) byly konzistentní s celou studijní populací se statisticky významným rozdílem v intenzitě bolesti po 72 hodinách v porovnání s triamcinolon acetonidem (-10,2 mm, p=0,0208) a v redukci rizika následných záchvatů (Hazard ratio 0,39, p=0,0047 po 24 týdnech).

Účinnost u více vymezené podskupiny současných uživatelů ULT (N=62) je uvedena v Tabulce 5. Léčba přípravkem Ilaris vyvolala snížení bolesti a redukovala riziko následných záchvatů u pacientů léčených ULT a neschopných užívat současně NSA a kolchicin, ačkoliv pozorované rozdíly v léčbě v porovnání s triamcinolon acetonidem byly méně výrazné než u celé studijní populace.

Tabulka 5 Účinnost u celé studijní populace a u podskupiny pacientů současné léčených ULT a neschopných užívat současně NSA a kolchicin

Účinnost

Celá studijní populace;

Neschopní užívat současně

 

N=454

NSA a kolchicin; léčba ULT

 

 

N=62

Léčba záchvatů dnavé artritidy měřená intenzitou bolesti (VAS) po 72 h

LS průměrný rozdíl oproti

-10,7

-3,8

triamcinolon acetonidu

 

 

CI

(-15,4, -6,0)

(-16,7, 9,1)

1-stranná hodnota p

p < 0,0001*

p=0,2798

Redukce rizika následných záchvatů dnavé artritidy měřené dobou k novému vzplanutí

 

(24 týdnů)

 

Hazard ratio oproti triamcinolon

0,44

0,71

acetonidu

 

 

CI

(0,32, 0,60)

(0,29, 1,77)

1-stranná hodnota p

p < 0,0001*

p=0,2337

* signifikantní hodnota p 0,025

 

 

Hodnocení bezpečnosti ukázalo zvýšenou četnost nežádoucích příhod u kanakinumabu v porovnání s triamcinolon acetonidem, se 66% oproti 53% pacientů hlásících jakoukoli nežádoucí příhodu a 20% oproti 10% pacientů hlásících nežádoucí příhodu charakteru infekce během 24 týdnů.

Starší pacienti

Celkově byl profil přípravku Ilaris ohledně účinnosti, bezpečnosti a tolerance u starších pacientů ≥65 let věku srovnatelný s pacienty <65 let věku.

Pacienti s léčbou snižující hladinu urátů (ULT)

V klinických studiích byl přípravek Ilaris bezpečně podáván s ULT. V celé studijní populaci měli pacienti léčení ULT méně výrazné rozdíly v redukci bolesti a redukci rizika následných záchvatů dnavé artritidy v porovnání s pacienty bez léčby ULT.

Imunogenita

Protilátky proti přípravku Ilaris byly pozorovány u přibližně 1,5%, 3% a 2% pacientů léčených přípravkem Ilaris pro CAPS, SJIA, respektive dnavou artritidu. Nebyly detekovány neutralizující protilátky. Nebyla pozorována korelace mezi vznikem protilátek a klinickou odpovědí nebo výskytem nežádoucích účinků.

Žádné protilátky proti přípravku Ilaris nebyly pozorovány u pacientů s TRAPS, HIDS/MKD a FMF po 16týdenní léčbě dávkami 150 mg a 300 mg.

Pediatrická populace

Držitel rozhodnutí o registraci dokončil čtyři plány pediatrického výzkumu pro Ilaris (pro CAPS, SJIA, FMF – HIDS/MKD a TRAPS). Tento souhrn údajů o přípravku byl aktualizován a zahrnuje výsledky studií s přípravkem Ilaris u pediatrické populace.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií

s přípravkem Ilaris u všech podskupin pediatrické populace u dnavé artritidy (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

CAPS

Absorpce

Maximálních sérových koncentrací kanakinumabu (Cmax) bylo dosaženo přibližně 7 dní po jednotlivém podkožním podání 150 mg dospělým pacientům s CAPS. Průměrný terminální poločas byl 26 dní. Průměrné hodnoty Cmax a AUCinf po jednorázovém podkožním podání 150 mg u typického dospělého pacienta s CAPS (70 kg) byly 15,9 µg/ml a 708 µg*d/ml. Absolutní biologická dostupnost podkožně podaného kanakinumabu byla odhadnuta na 66%. Parametry expozice (jako je AUC a Cmax) rostly v závislosti na dávce v dávkovém rozmezí 0,30 až 10,0 mg/kg podávaném v intravenózní infúzi nebo 150 až 600 mg ve formě subkutánní injekce. Predikované hodnoty expozice v ustáleném stavu

(Cmin,ss, Cmax,ss, AUC,ss,8w) po subkutánním podání 150 mg (nebo 2 mg/kg) každých 8 týdnů byly mírně zvýšené u hmotnostní kategorie 40-70 kg (6,6 µg/ml, 24,3 µg/ml, 767 µg*d/ml) v porovnání

s hmotnostními kategoriemi <40 kg (4,0 µg/ml, 19,9 µg/ml, 566 µg*d/ml) a >70 kg (4,6 µg/ml,

17,8 µg/ml, 545 µg*d/ml). Očekávaný poměr akumulace byl 1,3násobný po 6 měsících subkutánního podávání 150 mg kanakinumabu každých 8 týdnů.

Distribuce

Kanakinumab se váže na sérový IL-1 beta. Distribuční objem (Vss) kanakinumabu se mění v závislosti na tělesné hmotnosti. Distribuční objem byl odhadnut na 6,2 litru u pacienta s CAPS s tělesnou hmotností 70 kg.

Eliminace

Zdánlivá clearance (CL/F) se zvyšuje s tělesnou hmotností. Clearance byla odhadnuta na 0,17 l/den u CAPS pacienta s hmotností 70 kg a 0,11 l/den u pacienta se SJIA a hmotností 33 kg. Po korekci na tělesnou hmotnost nebyly pozorovány žádné klinicky signifikantní rozdíly ve farmakokinetice kanakinumabu u pacientů s CAPS a SJIA.

Známky zrychlené clearance nebo na čase závislé změny farmakokinetických vlastností kanakinumabu po opakovaném podávání nebyly pozorovány. Po korekci na tělesnou hmotnost nebyly pozorovány žádné rozdíly ve farmakokinetice v závislosti na pohlaví či věku.

TRAPS, HIDS/MKD a FMF

Biologická dostupnost u pacientů s TRAPS, HIDS/MKD a FMA nebyla samostatně stanovena. Zřejmá clearance (CL/F) u populace s TRAPS, HIDS/MKD a FMF při tělesné hmotnosti 55 kg (0,14 l/d) byla srovnatelná s populací s CAPS při tělesné hmotnosti 70 kg (0,17 l/d). Zřejmý distribuční objem (V/F) byl 4,96 l při tělesné hmotnosti 55 kg.

Po opakovaném subkutánním podání 150 mg každé 4 týdny byla očekávaná minimální koncentrace v 16.týdnu (Cmin) 15,4 ± 6,6 g/ml. Očekávaný ustálený stav AUCtau byl 636,7 ± 260,2 μg*d/ml.

Stillova choroba (AOSD a SJIA)

Biologická dostupnost u pacientů se SJIA nebyla stanovena. Zdánlivá clearance na kilogram tělesné hmotnosti (CL/F na kg) byla srovnatelná u populace CAPS i SJIA (0,004 l/den na kg). Zdánlivý distribuční objem na kilogram tělesné hmotnosti (V/F na kg) byl 0,14 l/kg.

Po opakovaném podání dávky 4 mg/kg každé 4 týdny byl poměr akumulace kanakinumabu u pacientů se SJIA 1,6násobný. Rovnovážného stavu bylo dosaženo po 110 dnech. Celkový odhadnutý průměr (±SD) pro Cmin,ss, Cmax,ss a AUC,ss4w činil 14,7±8,8 μg/ml, 36,5±14,9 μg/ml a 696,1±326,5 μg*d/ml.

AUC byla 692, 615, 707 a 742 µg*d/ml pro věkové skupiny 2-3, 4-5, 6-11 a 12-19 let. Při stratifikaci

skupin podle tělesné hmotnosti byl pozorován nižší (30-40%) medián expozice u Cmin,ss (11,4 vs

19 µg/ml) a AUCss (594 vs 880 µg*d/ml) u nižší hmotnostní kategorie (≤ 40 kg) v porovnání s vyšší hmotnostní kategorií (> 40 kg).

Podle modelové farmakokinetické analýzy byla farmakokinetika kanakinumabu u mladých dospělých pacientů ve věku od 16 do 20 let se SJIA obdobná jako u pacientů ve věku do 16 let. Vyčíslená expozice kanakinumabu v ustáleném stavu při dávce 4 mg/kg (maximálně 300 mg) u pacientů starších

20 let byla srovnatelná s pacienty se SJIA ve věku do 20 let.

Populace s dnavou artritidou

Biologická dostupnost u pacientů s dnavou artritidou nebyla samostatně stanovena. Zdánlivá clearance na kilogram tělesné hmotnosti (CL/F na kg) byla u populace s dnou a CAPS srovnatelná (0,004 l/d/kg). Průměrná expozice u typického pacienta s dnavou artritidou (93 kg) po jednorázovém podkožním podání dávky 150 mg (Cmax: 10,8 µg/ml a AUCinf: 495 µg*d/ml) byla nižší než u typického70 kg pacienta s CAPS (15,9 µg/ml a 708 µg*d/ml). Tento nález je konzistentní

s pozorovaným nárůstem CL/F s tělesnou hmotností.

Očekávaný poměr akumulace byl 1,1násobný po 6 měsících subkutánního podávání 150 mg kanakinumabu každých 12 týdnů.

Pediatrická populace

Maximálních koncentrací kanakinumabu bylo dosaženo mezi 2 a 7 dny (Tmax) po jednorázovém podkožním podání 150 mg nebo 2 mg/kg kanakinumabu pediatrickým pacientům ve věku 4 roky a starším. Terminální poločas se pohyboval od 22,9 do 25,7 dnů, podobně jako farmakokinetické vlastnosti pozorované u dospělých. Na základě analýzy farmakokinetického modelu populace bylo zjištěno, že farmakokinetika kanakinumabu u dětí ve věku 2 až <4 roky byla podobná jako u pacientů ve věku 4 let a starších. Očekávalo se, že rychlost absorpce po subkutánním podání bude s věkem klesat a bude vyšší u mladších subjektů. V souladu s tímto předpokladem byl Tmax nižší (3,6 dne) u mladších pacientů se SJIA (2-3 roky) v porovnání se staršími pacienty se SJIA s (12-19 let; Tmax

6 dní). Biologická dostupnost (AUCss) nebyla ovlivněna.

Další farmakokinetická analýza ukázala, že farmakokinetika kanakinumabu u 6 pediatrických CAPS pacientů mladších 2 let byla podobná farmakokinetice u pediatrických pacientů ve věku 2-4 let. Na základě analýzy farmakokinetického modelování populace byly očekávané expozice po dávce 2 mg/kg srovnatelné napříč pediatrickými věkovými skupinami s CAPS, byly však přibližně o 40% nižší u pediatrických pacientů s velmi nízkou tělesnou hmotností (např. 10 kg) než u dospělých pacientů (dávka 150 mg). To je v souladu s pozorovanou vyšší expozicí u pacientů s CAPS ve skupinách

s vyšší tělesnou hmotností.

U TRAPS, HIDS/MKD a FMF byly parametry expozice (minimální koncentrace) po subkutánním podání kanakinumabu 2 mg/kg každé 4 týdny srovnatelné napříč věkovými skupinami od 2 do <20 let.

Farmakokinetické vlastnosti jsou podobné u CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF a SJIA pediatrické populace.

Starší pacienti

Mezi farmakokinetickými parametry odvozenými od clearance nebo distribučního objemu u starších pacientů a dospělých <65 let věku nebyl pozorován rozdíl.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě studií zkřížené reaktivity, imunotoxicity, opakovaného podávání, reprodukční toxicity a toxicity pro mláďata provedených s kanakinumabem nebo murinní protilátkou proti murinnímu IL-1 beta neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Jelikož se kanakinumab váže na IL-1 kosmanů (C. jacchus) a lidí s podobnou afinitou, byla bezpečnost kanakinumabu sledována na kosmanech. Po opakovaném podávání dvakrát týdně po dobu až 26 týdnů nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky kanakinumabu, stejně tak ve studii vlivu toxicity na embryofetální vývoj u březích samic kosmana. Plazmatické koncentrace, které jsou dobře tolerované u zvířat, převyšují nejméně 42násobně (Cmax) a 78násobně (Cavg) plazmatické koncentrace u pediatrických pacientů s CAPS (tělesná hmotnost 10 kg) léčených klinickými dávkami kanakinumabu až do 8 mg/kg subkutánně každých 8 týdnů. Plazmatické koncentrace, které jsou dobře tolerované u zvířat, převyšují 62násobně (Cmax) a 104násobně (Cavg) plazmatické koncentrace u pediatrických pacientů se SJIA, léčených klinickými dávkami kanakinumabu až do 4 mg/kg subkutánně každé 4 týdny. V těchto studiích dále nebyly detekovány žádné protilátky proti kanakinumabu. Nebyla prokázána žádná nespecifická zkřížená tkáňová reaktivita, pokud byl kanakinumab aplikován na normální lidské tkáně.

Formální studie kancerogenicity nebyly s kanakinumabem provedeny.

Ve studii embryofetálního vývoje na kosmanech nebyl kanakinumab toxický pro samici a nevykazoval embyotoxicitu nebo teratogenicitu, pokud byl podáván v průběhu organogeneze.

V kompletní sadě reprodukčních studií a studií na mláďatech myší nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky murinní protilátky proti murinnímu IL-1 beta. Protilátky proti murinnímu IL-1 beta nevyvolávaly nežádoucí příhody týkající se fetálního či neonatálního růstu při podávání v pozdní březosti, během porodu a kojení (viz bod 4.6). Vysoká dávka použitá v těchto studiích přesahovala maximální účinné dávky ve smyslu IL-1 beta suprese a aktivity.

Imunotoxikologická studie na myších s murinní protilátkou proti murinnímu IL-1 beta ukázala, že neutralizace IL-1 beta nemá vliv na imunitní parametry a nevede ke zhoršení imunitní funkce u myší.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Mannitol

Histidin

Monohydrát histidin-hydrochloridu

Polysorbát 80

Voda na injekci

6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky.

Po prvním otevření by měl být z mikrobiologického hlediska přípravek použit okamžitě.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C).

Chraňte před mrazem.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

1 ml injekčního roztoku v lahvičce (sklo typu I) se zátkou (laminovaná chlorbutylová guma) a odtrhávacím víčkem (hliník).

Balení obsahuje 1 lahvičku.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Přípravek Ilaris 150 mg/ml, injekční roztok, je dodáván v jednorázově použitelné lahvičce pro jednoho pacienta. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Návod k podání

Před podáním ponechte lahvičku ohřát při pokojové teplotě. Roztok má být téměř prostý viditelných částí a čirý až opalescentní. Roztok má být bezbarvý nebo může mít slabě hnědožlutý nádech. Za použití jehly 18 G nebo 21 G x 2 palce (nebo podobné dostupné na trhu) a 1ml stříkačky pečlivě natáhněte požadovaný objem v závislosti na dávce, která má být podána. Jakmile je požadovaný objem natažen, odstraňte jehlu ze stříkačky a nasaďte jehlu 27G x 0,5 palce (nebo podobnou dostupnou na trhu) a aplikujte roztok subkutánně.

Likvidace

Injekční lahvička je určena k jednorázovému použití. Nepoužitý roztok má být ihned po podání zlikvidován. Pacienty nebo jejich ošetřovatele je zapotřebí seznámit s vhodnými postupy pro likvidaci lahviček, stříkaček a jehel v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Velká Británie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/09/564/004

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 23. října 2009

Datum posledního prodloužení registrace: 19. června 2014

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu

Komentáře

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Nápověda
  • Get it on Google Play
  • O těchto stránkách
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    uvedeny léky na předpis