Czech
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Imprida (amlodipine (as besylate) / valsartan) – Souhrn údajů o přípravku - C09DB01

Updated on site: 07-Oct-2017

Název léku Imprida
Kód ATCC09DB01
Látkaamlodipine (as besylate) / valsartan
VýrobceNovartis Europharm Ltd

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Imprida 5 mg/80 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje amlodipinum 5 mg (jako amlodipini besilas) a valsartanum 80 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Tmavě žlutá, kulatá potahovaná tableta se zkosenými okraji, potištěná „NVR“ na straně jedné a „NV“

na straně druhé.

 

 

 

 

registrován

 

 

 

 

 

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

 

 

 

 

4.1

Terapeutické indikace

 

 

 

Léčba esenciální hypertenze.

 

 

není

 

 

 

 

 

 

 

Imprida je indikován k léčbě dospělých, jejichž krevní tlak není dostatečně kontrolován monoterapií

buď amlodipinem nebo valsartanem.

již

 

 

4.2 Dávkování a způsob podání

 

 

Dávkování

 

řípravek

 

 

 

 

 

 

 

 

Doporučená dávka přípravku Imprida je jedna tableta denně.

 

Imprida 5 mg/80 mg může být podáván pacientům, jejichž krevní tlak není dostatečně upraven

 

 

 

p

 

 

 

samotným amlodipinem 5 mg nebo valsartanem 80 mg.

 

 

 

ivý

 

 

 

 

Imprida může být užíván s jídlem nebo nalačno.

 

 

 

 

č

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Před převedením na fixní kombinaci dávky se doporučuje individuální titrace dávky s jednotlivými

složkami (tj. amlodipinem a valsartanem). Pokud je to klinicky vhodné, je možné uvažovat o přímé změně z monoterapie na fixní dávkovou kombinaci.

Pacienti, kteří dostávají valsartan a amlodipin v oddělených tabletách/tobolkách, mohou být, pro jejich pohodlí, převedeni na Imprida obsahující stejné dávky jednotlivých složek.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s těžkou poruchou ledvin nejsou k dispozici klinické údaje. ImpridaU pacientů s mírným až středně závažným snížením funkce ledvin není nutná úprava dávkování. U středně závažného snížení funkce ledvin se doporučuje monitorovat hladiny draslíku a kreatinin.

Porucha funkce jater

Imprida je kontraindikován u pacientů se závažnou poruchou funkce jater (viz bod 4.3).

Způsob podání
Perorální podání.
Imprida se doporučuje zapíjet vodou.

U pacientů se sníženou funkcí jater nebo obstrukčním onemocněním žlučových cest je při podávání přípravku Imprida nutná zvýšená opatrnost (viz bod 4.4). U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce jater bez cholestázy je maximální doporučená dávka valsartanu 80 mg. U pacientů s mírnou až střední jaterní nedostatečností nebylo stanoveno doporučené dávkovací schéma u amlodipinu. Při změně terapie u vhodných pacientů s hypertenzí (viz bod 4.1) s poruchou funkce jater na ampodipin nebo přípravek Imprida musí být podána nejnižší dostupná dávka amlodipinu v monoterapii nebo v kombinovaném přípravku.

Starší pacienti (65 roků nebo více)

U starších pacientů je nutno zvyšovat dávku se zvýšenou opatrností. Při změně terapie u vhodných starších pacientů s hypertenzí (viz bod 4.1) na ampodipin nebo přípravek Imprida musí být podána nejnižší dostupná dávka amlodipinu v monoterapii nebo v kombinovaném přípravku.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Imprida u dětí ve věku do 18 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné

žádné údaje.

4.3 Kontraindikace

 

 

 

 

 

 

registrován

Hypersenzitivita na léčivé látky, na dihydropyridinové d iváty, nebo na kteroukoli pomocnou

 

látku uvedenou v bodě 6.1.

 

není

 

 

 

 

 

 

 

Závažná porucha funkce jater, biliární cirhóza nebo cholestáza.

 

Současné užívání přípravku Imprida s přípravky obsahujícími aliskiren u pacientů s diabetes

 

mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR <60 ml/min/1,73m2) (viz body 4.5 a 5.1).

 

 

 

 

již

 

 

Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6).

 

 

Závažná hypotenze.

 

řípravek

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Šok (včetně kardiogenního šoku).

 

 

 

 

Obstrukce levokomorového odtoku (např. hypertrofická obstrukční kardiomyopatie a aortální

 

stenóza vysokého stupně).

 

 

 

 

Hemodynamicky nestabilní srdeční selhání po akutním infarktu myokardu.

 

 

 

p

 

 

 

4.4

Zvláštní upozornění a o atření pro použití

 

 

 

ivý

 

 

 

 

 

č

 

 

 

 

 

Bezpečnost a účinnost amlodipinu při hypertenzní krizi nebyla stanovena.

Těhotenství

 

 

 

 

 

Léčba pomocí antagonistů

receptoru angiotenzinu II nesmí být během těhotenství zahájena. Pokud

není pokračování v léčbě antagonisty receptoru angiotenzinu II považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství musí být převedeny na jinou léčbu hypertenze, a to takovou, která má ověřený bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je zjištěno těhotenství, léčba pomocí antagonistů receptoru angiotenzinu II musí být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je nutné zahájit jiný způsob léčby (viz body 4.3 a 4.6).

Pacienti s deplecí sodíku a/nebo deplecí tekutin

V placebem kontrolovaných studiích byla u 0,4 % pacientů s nekomplikovanou hypertenzí léčených přípravkem Imprida pozorována výrazná hypotenze. U pacientů s aktivací renin-angiotenzinového sytému (např. u paceintů s deplecí tekutin nebo solí dostávajících vysoké dávky diuretik), kteří dostávají blokátory angiotenzinových receptorů, se může vyskytnout symptomatická hypotenze. Před podáváním přípravku Imprida se doporučuje úprava tohoto stavu nebo přísný lékařský dohled při zahájení léčby.

Jestliže se u pacienta užívajícího Imprida objeví hypotenze, měl by být uložen do polohy vleže, a pokud je to nutné, měl by dostat intravenózní infuzi fyziologického roztoku. Jakmile je krevní tlak stabilizován, je možné pokračovat v léčbě.

Hyperkalemie

Souběžné podávání přípravků k suplementaci draslíku, draslík šetřících diuretik, solných náhrad, které obsahují draslík nebo jiných léčivých přípravků, které mohou zvýšit hladinu draslíku v séru (heparin atd.), by mělo být prováděno opatrně a měly by být často monitorovány hladiny draslíku.

Stenóza renální arterie

Přípravek Imprida by měl být používán s opatrností při léčbě hypertenze u pacientů s jednostrannou nebo oboustrannou stenózou renální arterie nebo stenózou renální arterie u solitérní ledviny, vzhledem k tomu, že u těchto pacientů může dojít k nárůstu hladiny močoviny v krvi a kreatininu v séru.

Transplantace ledvin

Dosud nejsou zkušenosti s bezpečným podáváním přípravku Imprida pacientům po nedávné transplantaci ledvin.

Porucha funkce jater

registrován

 

Valsartan je převážně vylučován v nezměněné formě žlučí. Hodnoty plazmatického poločasu amlodipinu a AUC jsou u pacientů s poruchou funkce jater vyšší, dávkovací schéma u těchto pacientů nebylo stanoveno. Pacientům s mírnou až středně závažnou poruchou funkce jater nebo s obstrukcí

žlučových cest, kteří užívají Imprida, musí být věnována zvláštní pozornost.

Maximální doporučená dávka valsartanu je u pacientů s mírným až středně závažným poškozením

jaterních funkcí bez cholestázy 80 mg.

 

není

 

 

 

 

Porucha funkce ledvin

 

 

již

 

 

 

 

 

 

U pacientů s mírným až středně závažným poškozením funkce ledvin (GFR > 30 ml/min/1,73 m ) není

nutná úprava dávky přípravku Imprida. U středně závažné poruchy funkce ledvin se doporučuje

 

 

 

řípravek

 

 

 

monitorovat hladiny draslíku a kreatinin.

 

 

 

Primární hyperaldosteronismus

 

 

 

 

Pacienti s primárním hyperaldosteronismem by neměli být léčeni valsartanem, antagonistou

 

angiotensinu II, protože jejich renin-angiotensinový systém je ovlivněn primární chorobou.

 

Angioedém

p

 

 

 

 

 

 

 

 

U pacientů léčených valsartanem byl hlášen angioedém včetně otoku hrtanu a hlasivek, který

 

č

 

 

 

 

 

způsobuje obstrukci dýchacíchivý

cest a/nebo otok obličeje, rtů, hltanu a/nebo jazyka. Někteří z těchto

 

 

 

 

 

pacientů již prodělali angioedém s jinými léčivými přípravky, včetně ACE. Pokud se objeví

 

angioedém, léčba přípravkem Imprida by měla být okamžitě přerušena a přípravek by neměl být znovu podáván.

Srdeční selhání/stav po infarktu myokardu

U citlivých jedinců je možné předpokládat změny funkce ledvin jako důsledek inhibice renin- angiotensin-aldosteronového systému. Léčba ACE inhibitory a antagonisty angiotensinových receptorů může být u pacientů se závažným srdečním selháním, jejichž funkce ledvin závisí na aktivitě renin-angiotensin-aldosteronového systému, doprovázena oligurií a/nebo progresivní azotémií a

(vzácně) akutním selháním ledvin a/nebo smrtí. Podobné výsledky byly hlášeny s valsartanem. Hodnocení pacientů se srdečním selháním nebo po infarktu myokardu by mělo vždy zahrnovat posouzení funkce ledvin.

V dlouhodobé, placebem kontrolované studii (PRAISE-2) s amlodipinem u pacientů se srdečním selháním neischemické etiologie třídy III a IV dle NYHA (New York Heart Association Classification) byl amlodipin spojen se zvýšeným hlášením plicního edému navzdory nesignifikantnímu rozdílu incidence zhoršení srdečního selhání ve srovnání s placebem.

Blokátory kalciových kanálů, včetně amlodipinu, musí být podávány s opatrností pacientům se srdečním selháním, z důvodu zvýšeného rizika dalších kardiovaskulárních příhod a mortality.

Stenóza aortální a mitrální chlopně

Jako u všech ostatních vasodilatačních přípravků je u pacientů s mitrální stenózou nebo signifikantní aortální stenózou, která není vysokého stupně, zapotřebí zvláštní opatrnosti.

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).

Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektr lytů a krevního tlaku.

Často podávaná antihypertenziva (např. lfablokátorů, diuretik) a jiné léčivé přípravky, které mohou

Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s

diabetickou nefropatií.

 

 

 

Imprida nebyl studován u jiných pacientů než pacientů s hype t nzí.

 

 

 

registrován

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy i terakce

Interakce společné pro kombinaci

 

není

 

 

 

 

S přípravkem Imprida a jinými léčivými přípravky nebyly provedeny žádné studie lékových interakcí.

Při současném podávání je nutno vzít v úvahu

již

 

 

 

 

 

Ostatní antihypertenziva

 

 

 

řípravek

 

 

 

mít hypotenzní nežádoucí účinky (na ř. tricyklická antidepresiva, alfablokátory pro léčbu benigní

hyperplazie prostaty) mohou zvýšit antihypertenzní účinky této kombinace.

p

Interakce vázané na amlodipin

 

Současné užívání není doporučeno

č

 

Grapefruit nebo grapefruitováivý

šťáva

 

Podávání amlodipinu s grapefruitem nebo grapefruitovou šťávou není doporučeno, protože u některých pacientů může být zvýšena biologická dostupnost, což vede k zvýšení účinku snižování krevního tlaku.

Opatrnost vyžadována při současném užití

Inhibitory CYP3A4

Současné podávání amlodipinu se silnými nebo středně silnými inhibitory CYP3A4 (inhibitory proteázy, azolová antimykotika, makrolidy jako erythromycin nebo klarithromycin, verapamil nebo diltiazem) může významně zvýšit expozici amlodipinu. Klinické důsledky těchto farmakokinetických odchylek mohou být výraznější u starších pacientů. Může být proto nutné pacienty klinicky sledovat a dávku upravit.

Induktory CYP3A4 (antiepileptika, [např. karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, fosfenytoin, primidon], rifampicin, třezalka - Hypericum perforatum)

Nejsou dostupné žádné údaje o účincích induktorů CYP3A4 na amlodipin. Současné užívání s induktory CYP3A4 (např. rifampicin, třezalka tečkovaná) může vést ke snížené plazmatické koncentraci amlodipinu. Proto je třeba amlodipin spolu s induktory CYP3A4 podávat s opatrností.

Simvastatin

Současné podávání opakovaných dávek 10 mg amlodipinu s 80 mg simvastatinu vedlo k 77 % zvýšení expozice simvastatinu oproti podávání samotného simvastatinu. U pacientů léčených amlodipinem se doporučuje omezit dávky simvastatinu na 20 mg denně.

Dantrolen (infuze)

U zvířat byly po podání verapamilu a intravenózního dantrolenu pozorovány letální ventrikulární fibrilace a kardiovaskulární kolaps v souvislosti s hyperkalemií. Z důvodu možného rizika hyperkalemie je nutné se u pacientů náchylných ke vzniku maligní hypertermie a během léčby maligní hypertemie vyvarovat souběžnému podání blokátorů kalciového kanálu jako je amlodipin.

Při současném podávání je nutno vzít v úvahu Ostatní

V klinických studiích interakcí neovlivnil amlodipin farmakokinetiku atorvastatinu, digoxinu, warfarinu, ani cyklosporinu.

Interakce vázané na valsartan

registrován

Současné podávání není doporučeno

 

Lithium

 

Při současném podávání lithia a inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu, nebo antagonistů receptorů pro angiotenzin II včetně valsartanu bylo popsáno reverzibilní zvýšení lithia v séru a jeho toxické účinky. Při současném užívání se proto doporučuje pečlivé sledování hladiny lithia. Riziko toxicity se může dále zvětšovat, jestliže je Imprida podáván v komb naci s diuretikem.

Draslík šetřící diuretika, přípravky k suplementaci draslíku, solné náhrady, které obsahují draslík a

jiné látky, které mohou zvyšovat hladiny draslíku

 

není

 

 

Jestliže jsou předepisovány léčivé přípravky, které ovlivňují hladiny draslíku v kombinaci s

valsartanem, doporučuje se monitorovat hladiny draslíku v plazmě.

Opatrnost vyžadována při současném podávání

již

 

řípravek

 

 

Nesteroidní protizánětlivé přípravky (NSAID), včetně selektivních COX-2 inhibitorů, acetylsalicylová kyselina (> 3 g/den), neselektivní NSAID

Při současném podávání antagonistů ngiotensinu II s NSAID může dojít k oslabení antihypertenzního účinku. Navíc může současné podávání antagonistů angiotesinu II a NSAID vést ke zvýšení rizika

zhoršení renálních funkcí a zvýšení draslíku v séru. Z tohoto důvodu se na začátku léčby doporučuje

 

 

p

monitorování renálních funkcí, stejně jako adekvátní hydratace pacienta.

 

ivý

 

Inhibitory membránového přenašeče (rifampicin, cyklosporin) nebo efluxního transportéru (ritonavir)

č

 

Výsledky z in vitro studie na lidské jaterní tkáni naznačují, že valsartan je substrátem jaterního

 

 

přenašeče OATP1B1 a jaterního efluxního transportéru MRP2. Současné podávání inhibitorů přenašeče (rifampicin, cyklosporin) nebo efluxního transportéru (ritonavir) může zvýšit systémovou expozici k valsartanu.

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí ARB, inhibitorů ACE nebo aliskirenu

Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

Ostatní

Při monoterapii valsartanem nebyly nalezeny klinicky významné interakce s následujícími léčivými látkami: cimetidin, warfarin, furosemid, digoxin, atenolol, indometacin, hydrochlorothiazid, amlodipin, glibenklamid.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Amlodipin

Bezpečnost amlodipinu v těhotenství u člověka nebyla stanovena. Ve studiích se zvířaty byla při podání vysokých dávek pozorována reprodukční toxicita (viz bod 5.3). Proto se jeho použití v těhotenství doporučuje pouze tehdy, pokud neexistuje jiná bezpečnější alternativa a pokud onemocnění samo o sobě vede k většímu riziku pro matku a plod.

Valsartan

Podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II se v prvním trimestru těhotenství nedoporučuje (viz bod 4.4). Podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II během druhého a třetího trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).

Epidemiologické důkazy týkající se rizika teratogenicity při podávání ACE inhibitorů během prvního trimestru těhotenství nebyly nezvratné; malý nárůst rizika však nelze vyloučit. I když neexistují žádné kontrolované epidemiologické údaje, pokud jde o riziko při podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II, pro tuto třídu léčiv může existovat riziko podobné. Pokud pokračová í v léčbě antagonisty receptoru angiotenzinu II není považováno za nezbytné, pacientky pl nující těhotenství musí být převedeny na jinou léčbu vysokého krevního tlaku, a to takovou, která má ověřený bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je diagnóza těhotenství stanovena, léčba pomocí antagonistů receptoru angiotenzinu II musí být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je nutné zahájit jiný způsob léčby.

Je známo, že expozice vůči antagonistům receptoru angiotenzinu II během druhého a třetího trimestru

 

 

registrován

vede u lidí k fetotoxicitě (pokles funkce ledvin, oligohydram ion, zpoždění osifikace lebky) a k

novorozenecké toxicitě (selhání ledvin, hypotenze, hyp rkal mie) (viz bod 5.3).

 

není

 

Pokud by došlo k expozici vůči antagonistům receptoru angiotenzinu II od druhého trimestru

těhotenství, doporučuje se sonografická kontrola funkce ledvin a lebky.

již

 

 

Děti, jejichž matky užívaly antagonisty rec ptoru angiotenzinu II, musí být pečlivě sledovány, pokud jde o hypotenzi (viz body 4.3 a 4.4).

Klinické studie zabývající se fertilitou nebyly provedeny u přípravku Imprida.

Kojení

 

 

řípravek

 

 

 

Nejsou k dispozici žádné údaje ohledně užívání přípravku Imprida během kojení, proto se přípravek

 

 

 

p

Imprida nedoporučuje, je vhodnější zvolit jinou léčbu s lépe prověřeným bezpečnostním profilem

během kojení, obzvláště během kojení novorozence nebo předčasně narozeného dítěte.

 

 

ivý

 

Fertilita

č

 

 

 

 

 

 

Valsartan

Valsartan neměl nežádoucí účinky na reprodukci u samců a samic potkanů po perorální dávce až 200 mg/kg/den. Tato dávka je 6-tinásobkem maximální doporučené dávky pro člověka počítáno v mg/m2 (výpočet předpokládá perorální dávku 320 mg/den a pacienta vážícího 60 kg).

Amlodipin

U některých pacientů léčených blokátory kalciových kanálů byly pozorovány reverzibilní biochemické změny v hlavičce spermie. Klinické údaje o možném vlivu amlodipinu na fertilitu nejsou dostatečné. V jedné studii s potkany byly pozorovány nežádoucí účinky na fertilitu samců (viz bod

5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pacienti užívající přípravek Imprida by měli při řízení nebo obsluze strojů myslet na to, že se příležitostně mohou vyskytnout závratě nebo slabost.

Amlodipin může mírně až středně ovlivnit schopnost řídit a obsluhovat stroje. U pacientů trpících závratí, bolestí hlavy, únavou nebo nevolností může být schopnost reakce snížena.

4.8 Nežádoucí účinky

Přehled bezpečnostního profilu

Bezpečnost přípravku Imprida byla hodnocena v pěti kontrolovaných klinických studiích

u 5 175 pacientů, z toho 2 613 dostávalo valsartan v kombinaci s amlodipinem. Následující nežádoucí účinky byly zjištěny nejčastěji, nebo jsou nejvýznamnější či závažné: nazofaryngitida, chřipka, přecilivělost, bolesti hlavy, synkopa, ortostatická hypotenze, otoky, jamkovité otoky, otoky obličeje, periferní otoky, únava, zčervenání, astenie a návaly horka.

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

registrován

 

Nežádoucí účinky byly seřazeny podle frekvence výskytu za použití následující konvence: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až

< 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Třídy

 

Nežádoucí účinky

 

 

 

Četnost

 

orgánových

 

 

 

 

 

 

Imprida

Amlodipin

Valsartan

systémů podle

 

 

 

 

 

 

není

 

 

databáze

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MedDRA

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infekce a

 

Nasofaryngitida

 

 

Časté

--

--

infestace

 

Chřipka

 

 

již

Časté

--

--

 

 

 

 

 

Poruchy krve a

 

Pokles hodnot hemoglobinu

 

 

--

--

Není známo

 

 

 

 

řípravek

 

 

 

 

 

lymfatického

 

a hematokritu

 

 

 

 

 

systému

 

Leukopenie

 

 

--

Velmi

--

 

 

 

 

 

 

 

 

vzácné

 

 

 

Neutropenie

 

 

--

--

Není známo

 

 

 

p

 

 

 

 

 

 

 

Trombocytopenie, občas s

 

 

--

Velmi

Není známo

 

 

purpurou

 

 

 

 

 

vzácné

 

 

 

ivý

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy

 

Přecitli ělost

 

 

Vzácné

Velmi

Není známo

imunitního

 

č

 

 

 

 

 

vzácné

 

systému

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy

 

Anorexie

 

 

 

Méně časté

--

--

metabolismu a

 

 

 

 

 

Hyperkalcemie

 

Méně časté

--

--

výživy

 

Hyperglykemie

 

 

--

Velmi

--

 

 

 

 

 

 

 

 

vzácné

 

 

 

Hyperlipidemie

 

Méně časté

--

--

 

 

Hyperurikemie

 

Méně časté

--

--

 

 

Hypokalemie

 

 

Časté

--

--

 

 

Hyponatremie

 

Méně časté

--

--

Psychiatrické

 

Deprese

 

 

 

 

--

Méně časté

--

poruchy

 

Úzkost

 

 

 

 

Vzácné

--

 

 

 

Nespavost/poruchy spánku

 

 

--

Méně časté

--

 

 

Změny nálady

 

 

--

Méně časté

--

 

 

Zmatenost

 

 

 

--

Vzácné

--

Poruchy

 

Abnormální koordinace

Méně časté

--

--

nervového

 

Závratě

 

 

 

Méně časté

Časté

--

systému

 

Posturální závratě

Méně časté

--

--

 

 

Dysgeusie

 

 

 

--

Méně časté

--

 

 

Extrapyramidový syndrom

 

--

Není známo

--

 

 

Bolest hlavy

 

 

Časté

Časté

--

 

 

Hypertonie

 

 

--

Velmi

--

 

 

 

 

 

 

 

 

vzácné

 

 

 

Parestezie

 

 

Méně časté

Méně časté

--

 

 

Periferní neuropatie,

 

--

Velmi

--

 

 

neuropaie

 

 

 

 

vzácné

 

 

 

Ospalost

 

 

 

Méně časté

Časté

--

 

 

Synkopa

 

 

 

 

--

Méně časté

--

 

 

Třes

 

 

 

 

--

Méně časté

--

 

 

Hypestezie

 

 

 

--

Méně časté

--

Poruchy oka

 

Poruchy vidění

 

Vzácné

Méně časté

--

 

 

Poruchy zraku

Méně časté

Méně časté

--

Poruchy ucha a

 

Tinitus

 

 

 

 

Vzácné

Méně časté

--

labyrintu

 

Závrať

 

 

 

Méně časté

--

Méně časté

Srdeční poruchy

 

Palpitace

 

 

 

Méně časté

Časté

--

 

 

Synkopa

 

 

 

 

Vzácné

--

--

 

 

Tachykardie

 

Méně časté

--

--

 

 

Arytmie (včetně

 

--

Velmi

--

 

 

bradykardie, komorové

 

 

vzácné

 

 

 

tachykardie a fibrilace síní)

 

 

registrován

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infarkt myokardu

 

--

Velmi

--

 

 

 

 

 

 

 

není

vzácné

 

Cévní poruchy

 

Zarudnutí

 

 

 

--

Časté

--

 

 

Hypotenze

 

 

již

Vzácné

Méně časté

--

 

 

Ortostatická hypotenze

Méně časté

--

--

 

 

Vaskulitida

 

 

--

Velmi

Není známo

 

 

 

 

 

 

 

 

vzácné

 

Respirační,

 

Kašel

 

řípravek

Méně časté

Velmi

Méně časté

hrudní a

 

 

 

 

 

vzácné

 

mediastinální

 

Dyspnoe

p

 

 

--

Méně časté

--

poruchy

 

Bolesti v krku a hrtanu

Méně časté

--

--

 

 

Rýma

 

 

 

 

--

Méně časté

--

 

 

ivý

 

 

 

 

Gastrointestináln

 

Abdominální

dyskomfort či

Méně časté

Časté

Méně časté

í poruchy

 

č

 

 

 

 

 

 

 

 

bolesti břicha

 

 

 

 

 

 

 

Změna vyprazdňování

 

--

Méně časté

--

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zácpa

 

 

 

Méně časté

--

--

 

 

Průjem

 

 

 

Méně časté

Méně časté

--

 

 

Sucho v ústech

Méně časté

Méně časté

--

 

 

Dyspepsie

 

 

 

--

Méně časté

--

 

 

Gastritida

 

 

 

--

Velmi

--

 

 

 

 

 

 

 

 

vzácné

 

 

 

Hyperplazie dásní

 

--

Velmi

--

 

 

 

 

 

 

 

 

vzácné

 

 

 

Nevolnost

 

 

Méně časté

Časté

--

 

 

Pankreatitida

 

 

--

Velmi

--

 

 

 

 

 

 

 

 

vzácné

 

 

 

Zvracení

 

 

 

 

--

Méně časté

--

Poruchy jater a

 

Abnormální jaterní funkční

 

 

--

 

Velmi

Není známo

žlučových cest

 

testy, včetně nárůstu

 

 

 

 

vzácné*

 

 

 

bilirubinu v krvi

 

 

 

 

 

 

 

 

Hepatitida

 

 

 

--

 

Velmi

--

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vzácné

 

 

 

Intrahepatální cholestáza,

 

 

--

 

Velmi

--

 

 

žloutenka

 

 

 

 

 

vzácné

 

Poruchy kůže a

 

Alopecie

 

 

 

 

--

 

Méně časté

--

podkožní tkáně

 

Angioedém

 

 

--

 

Velmi

Není známo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vzácné

 

 

 

Bulózní dermatitida

 

 

--

 

--

Není známo

 

 

Erythema

 

 

Méně časté

--

--

 

 

Erythema multiforme

 

 

--

 

Velmi

--

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vzácné

 

 

 

Exantém

 

 

 

 

Vzácné

 

Méně časté

--

 

 

Hyperhidróza

 

 

Vzácné

 

Méně časté

--

 

 

Reakce fotosenzitivity

 

 

--

 

Méně časté

--

 

 

Pruritus

 

 

 

 

Vzácné

 

Méně časté

Není známo

 

 

Purpura

 

 

 

 

--

 

Méně časté

--

 

 

Vyrážka

 

 

 

Méně časté

Méně časté

Není známo

 

 

Zbarvení kůže

 

 

--

 

Méně časté

--

 

 

Kopřivka a další formy

 

 

--

 

Velmi

--

 

 

vyrážky

 

 

 

 

 

 

vzácné

 

 

 

Exfoliativní dermatitida

 

 

--

 

Velmi

--

 

 

 

 

 

 

 

 

 

registrovánvzácné

 

 

 

Stevens-Johnsonův syndrom

 

 

--

 

Velmi

--

 

 

 

 

 

 

 

není

 

vzácné

 

 

 

Quinckův edém

již

--

 

Velmi

--

 

 

 

 

 

 

 

vzácné

 

Poruchy svalové

 

Arthralgie

 

 

Méně časté

Méně časté

--

a kosterní

 

Bolest zad

 

 

Méně časté

Méně časté

--

soustavy a

 

Otoky kloubů

 

Méně časté

--

--

pojivové tkáně

 

Svalové křeče

 

 

Vzácné

 

Méně časté

--

 

 

Myalgie

 

řípravek

 

 

--

 

Méně časté

Není známo

 

 

 

 

 

 

--

 

Časté

--

 

 

Otok kotníků

 

 

 

 

 

 

p

 

 

 

 

 

 

 

 

Pocit tíže

 

 

 

 

Vzácné

 

--

--

Poruchy ledvin a

 

Zvýšení hladiny kreatininu v

 

--

 

--

Není známo

močových cest

 

krviivý

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

č

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy močení

 

 

--

 

Méně časté

--

 

 

Noční močení

 

 

--

 

Méně časté

--

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Polakisurie

 

 

Vzácné

 

Méně časté

--

 

 

Polyurie

 

 

 

 

Vzácné

 

--

--

 

 

Renalní selhání a poškození

 

 

--

 

--

Není známo

Poruchy

 

Impotence

 

 

 

--

 

Méně časté

--

reprodukčního

 

Poruchy erekce

 

 

Vzácné

 

--

 

systému a prsu

 

Gynekomastie

 

 

--

 

Méně časté

--

Celkové poruchy

 

Asthenie

 

 

 

 

Časté

 

Méně časté

--

a reakce v místě

 

Nepříjemné pocity,

 

 

--

 

Méně časté

--

aplikace

 

malátnost

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Únava

 

 

 

 

Časté

 

Časté

Méně časté

 

 

Otoky obličeje

 

 

Časté

 

--

--

 

 

Zčervenání, návaly horka

 

 

Časté

 

--

--

 

 

Nekardiální bolesti na hrudi

 

 

--

 

Méně časté

--

 

 

Otoky

 

 

 

 

Časté

 

Časté

--

 

 

Periferní otoky

 

 

Časté

 

--

--

 

Bolest

--

Méně časté

--

 

Jamkovité otoky

Časté

--

--

Vyšetření

Zvýšení draslíku v krvi

--

--

Není známo

 

Nárůst tělesné hmotnosti

--

Méně časté

--

 

Pokles tělesné hmotnosti

--

Méně časté

--

*nejčastěji odpovídající cholestáze

Další informace o kombinaci

Periferní otok, známý nežádoucí účinek amlodipinu, byl většinou pozorován s nižší incidencí u pacientů, kteří dostávali kombinaci amlodipin/valsartan, než u pacientů, kteří dostávali samotný amlodipin. V dvojitě slepých, kontrolovaných klinických studiích byl výskyt periferního otoku podle dávky následující:

Další informace o jednotlivých složkách

 

% pacientů, u kterých se vyskytl

Valsartan (mg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

periferní edém

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3,0

 

5,5

 

2,4

1,6

 

0,9

 

 

 

 

 

2,5

 

8,0

 

2,3

 

5,4

2,4

 

3,9

 

 

 

Amlodipin

 

 

3,1

 

4,8

 

2,3

2,1

 

2,4

 

 

 

(mg)

 

 

10,3

 

 

NA

 

 

NA

9,0

 

9,5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

registrován

 

Průměrná incidence

periferního edému při kombinaci amlodipin/valsartan rovnoměrně rozložená na

všechny dávky byla 5,1 %.

 

 

 

 

není

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nežádoucí účinky hlášené dříve na jednu ze složek (amlodipin nebo valsartan) by mohly být také

potenciálními nežádoucími účinky u příprav u Impridajiž

, i když nebyly v klinických studiích nebo po

uvedení na trh s tímto přípravkem pozorovány.

 

Amlodipin

 

 

 

Časté

Somnolence, závrať, alpitace, bolest břicha, nauzea, otok kotníků.

Méně časté

Nespavost, změnyřípraveknálady (včetně úzkosti), deprese, třes, dysgeuzie, synkopa,

 

hypestézie, orucha zraku (včetně diplopie), tinitus, hypotenze, dyspnoe, rinitida,

 

 

p

 

 

zvracení, dyspepsie, alopecie, purpura, změna barvy kůže, hyperhidróza, pruritus,

 

exantém, myalgie, svalové křeče, bolest, poruchy močení, zvýšená četnost močení,

 

ivý

 

 

impotence,č

gynekomastie, bolest na hrudi, malátnost, zvýšení tělesné hmotnosti,

 

snížení tělesné hmotnosti.

 

Vzácné

Zmatenost.

 

 

Velmi vzácné

Leukocytopenie, trombocytopenie, alergické reakce, hyperglykémie, hypertonie,

 

periferní neuropatie, infarkt myokardu, arytmie (včetně bradykardie, ventrikulární

 

tachykardie a atriální fibrilace), vaskulitida, pankreatitida, gastritida, hyperplázie

 

dásní, hepatitida, žloutenka, zvýšení jaterních enzymů*, angioedém, erythema

 

multiforme, kopřivka, exfoliativní dermatitida, Stevens-Johnsonův syndrom,

 

Quinckeho edém, fotosensitivita.

 

* nejčastěji odpovídající cholestáze

Byly hlášeny výjimečné případy extrapyramidových syndromů.

Valsartan

Není známo Snížení hemoglobinu, snížení hematokritu, neutropenie, trombocytopenie, zvýšení hladiny draslíku v séru, zvýšení hodnot jaterních testů včetně zvýšení hladiny bilirubinu v séru, selhání ledvin a zhoršení jejich funkce, zvýšení hladiny kreatininu v séru, angioedém, myalgie, vaskulitida, hypersensitivita včetně sérové nemoci.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Příznaky

Dosud nejsou zkušenosti s předávkováním přípravkem Imprida. Hlavním projevem předávkování valsartanem je možná výrazná hypotenze se závratěmi. Předávkování amlodipinem může mít za následek excesivní periferní vazodilataci a pravděpodobně reflexní tachykardii. Byla hlášena výrazná dlouhodobá systémová hypotenze, včetně šoku, s fatálním koncem.

Léčba

Pokud je doba od požití léku krátká, lze zvážit indukci zvracení nebo výplach žaludku. Podání aktivního uhlí zdravým dobrovolníkům bezprostředně nebo nejdéle za dvě hodi y po požití amlodipinu signifikantně snížilo absorpci amlodipinu. Klinicky významná hypotenze po předávkování přípravkem Imprida vyžaduje aktivní kardiovaskulární podporu, zahrnující časté monitorování srdeční a respirační funkce, zvednutí končetin, sledování cirkulačního objemu a objemu moči. Pomocí pro

obnovení vaskulárníhu tonu a krevního tlaku může být podání vasokon

rikčních přípravků, pokud

nejsou tyto přípravky kontraindikovány. Intravenózní podání kalcium

lukonátu může být přínosné

pro zvrácení účinků blokátorů kalciových kanálů.

 

registrován

 

 

 

 

Není pravděpodobné, že by valsartan a amlodipin mohly být odstraněny hemodialýzou.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

není

 

 

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

již

 

 

 

 

řípravek

 

 

 

 

Farmakoterapeutická skupina: Látky působící na systém renin-angiotenzin; antagonisté angiotenzinu II, kombinace; antagonisté angiotenzinu II a blokátory kalciových kanálů, ATC kód: C09DB01

Imprida kombinuje dvě antihypertenzní složky s komplementárním mechanismem účinku na úpravu krevního tlaku u pacientůivýs esenciální hypertenzí: amlodipin, který patří do skupiny antagonistů kalcia a valsartan, který patří do skupiny antagonistů angiotensinu II. Kombinace těchto látek má aditivní antihypertenzní účinekča snižuje krevní tlak více než jejich samotné jednotlivé složky.

Amlodipin/Valsartan

Kombinace amlodipinu a valsartanu má za následek na dávce závislé aditivní snížení krevního tlaku napříč terapeutickým dávkovým rozmezím. Antihypertenzivní účinek jedné dávky kombinace přetrvává po dobu 24 hodin.

Placebem kontrolované studie

Více než 1 400 pacientů s hypertenzí dostávalo jednou denně Imprida ve dvou placebem kontrolovaných studiích. Do studie byli zařazeni dospělí pacienti s mírnou až středně těžkou nekomplikovanou esenciální hypertenzí (průměrný diastolický krevní tlak vsedě 95 a < 110 mmHg). Pacienti s vysokým kardiovaskulárním rizikem – srdeční selhání typu I a nedostatečně kontrolovaným diabetem typu II a s anamnézou infarktu myokardu nebo mozkové příhody v posledním roce byli vyřazeni.

Studie s aktivní kontrolou u pacientů, kteří neodpovídali na monoterapii

Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená,studie v paralelním uspořádání kontrolovaná aktivní léčbou ukázala normalizaci krevního tlaku (průměrný diastolický tlak vsedě < 90 mmHg na konci studie) u 75 % pacientů, jejichž krevní tlak nebyl dostatečně upraven valsartanem v dávce 160 mg, pokud byli léčeni kombinací amlodipin/valsartan 10 mg/160 mg a u 62 % pacientů léčených kombinací amlodipin/valsartan v dávce 5 mg/160 mg ve srovnání s 53 % pacientů léčených nadále valsartanem v dávce 160 mg. Přidání amlodipinu 10 mg a 5 mg vyvolalo další snížení systolického/diastolického tlaku krve o 6,0/4,8 mmHg a 3,9/2,9 mmHg, ve srovnání s pacienty, kterým byl i nadále podáván pouze valsartan 160 mg.

Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná paralelní studie ukázala normalizaci krevního tlaku (průměrný diastolický tlak vsedě < 90 mmHg na konci studie) u 75 % pacientů, jejichž krevní tlak nebyl dostatečně kontrolován amlodipinem v dávce 10 mg, pokud byli léčeni kombinací amlodipin/valsartan 10 mg/160 mg, oproti 67 % pacientů, kteří byli i nadále léčeni pouze amlodipinem 10 mg. Přidání valsartanu 160 mg vyvolalo další snížení systolického/diastolického tlaku krve o 2,9/2,1 mmHg ve srovnání s pacienty, kteří zůstali léčeni pouze amlodipinem 10 mg.

Imprida byl také studován v aktivně kontrolované studii u 130 pacientů s hypertenzí s průměrným diastolickým krevním tlakem vsedě ≥ 110 mmHg a < 120 mmHg. V této studii ( ýchozí krevní tlak 171/113 mmHg) snížil Imprida, titrovaný z dávky 5 mg/160 mg na 10 mg/160 mg, krevní tlak vsedě

o 36/29 mmHg ve srovnání se snížením o 32/28 mmHg u kombinace l nopril/hydrochlorothiazid

v dávce 10 mg/12,5 mg, titrované na 20 mg/12,5 mg.

 

Ve dvou dlouhodobých následných studiích byl účinek přípravkuregistrovánImprida udržován po dobu delší než

jeden rok. Náhlé vysazení Imprida nebylo doprovázeno rychlým vzestupem krevního tlaku.

Věk, pohlaví, rasa, nebo body mass index (≥ 30 kg/m2, < 30 kg/m2) nemají vliv na terapeutickou

odpověď přípravku Imprida.

již

není

 

Imprida nebyl studován u jiné populaceípravekpaci ntů než u pacientů s hypertenzí. Valsartan byl studován u pacientů po infarktu myokardu a se srdečním selháním. Amlodipin byl studován u pacientů

s chronickou stabilní anginou pecto is, v sospastickou anginou a angiograficky prokázanou chorobou koronárních cév.

ř

Amlodipin

ivý

p

 

Amlodipinová složka Imprida inhibuje přestup iontů vápníku přes membrány do srdečního a cévního hladkého svlastva. Mechanismemč antihypertenzního účinku amlodipinu je přímý relaxační účinek na hladké svalstvo, kterýpůsobí snížení periferní vaskulární rezistence a tím i krevního tlaku.

Experimentální údaje naznačují, že se amlodipin váže jak na dihydropyridinová, tak i na nedihydropyridinová vazebná místa. Kontrakce srdečního svalu a hladkého svalstva cév jsou závislé na přestupu extracelulárních iontů vápníku do těchto buněk přes specifické iontové kanály.

Po podání terapeutické dávky pacientům s hypertenzí vyvolá amlodipin vasodilataci vedoucí ke snížení krevního tlaku vestoje a vleže. Tyto poklesy krevního tlaku nejsou při chronickém podávání doprovázeny významnou změnou srdečního rytmu nebo změnou hladin katecholaminů v plazmě.

Koncentrace v plazmě jsou v souladu s účinkem jak u mladých, tak i u starších pacientů.

U pacientů s hypertenzí a normální funkcí ledvin působí terapeutické dávky amlodipinu snížení renální vaskulární rezistence, zvýšení poměru glomerulární filtrace a efektivního průtoku plazmy ledvinami bez změny filtrační frakce nebo proteinurie.

Stejně jako u ostatních blokátorů kalciových kanálů bylo hemodynamickými měřeními srdeční funkce v klidu nebo během zátěže (nebo při kardiostimulaci) u pacientů léčených amlodipinem s normální ventrikulární funkcí obvykle demonstrováno malé zvýšení srdečního indexu bez signifikantního vlivu na dP/dt nebo na koncový diastolický tlak v levé komoře a na objem. V hemodynamických studiích nebyl amlodipin doprovázen negativním inotropním účinkem, pokud byl podáván v rozmezí terapeutických dávek zdravým zvířatům a lidem, i když byl lidem současně podáván s betablokátory.

Amlodipin nepůsobil změnu funkce sinoatriálního uzlu nebo atrioventrikulárního přenosu u zdravých zvířat nebo lidí. V klinických studiích, ve kterých byl amlodipin aplikován v kombinaci s betablokátory pacientům s hypertenzí nebo angínou pectoris, nebyly pozorovány nežádoucí účinky na elektrokardiografické parametry.

Podávání u pacientů s hypertenzí

Randomizovaná dvojitě zaslepená studie zaměřená na morbiditu a mortalitu, zvaná Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT), byla provedena pro srovnání dvou novějších možností léčby mírné nebo středně těžké hypertenze: amlodipinu 2,5-10 mg/den

(blokátor kalciových kanálů) nebo lisinoprilu 10-40 mg/den (ACE-inhibitor) jako terapií první linie namísto podávání thiazidových diuretik, s chlorthalidonem 12,5-25 mg/denně.

Bylo randomizováno celkem 33357 pacientů s hypertenzí ve věku 55 let a starší, kteří byli sledováni průměrně po dobu 4,9 let. Tito pacienti vykazovali navíc ještě minimálně jeden rizikový faktor koronárního srdečního onemocnění, jako: předchozí infarkt myokardu či cévní mozková příhoda

(> 6 měsíců před vstupem do studie) nebo jiná prokázaná kardiovaskulární onemocnění

aterosklerotického původu (celkem 51,5 %), diabetes 2. typu (36,1 %), hladiny HDL-cholesterolu

< 35 mg/dl nebo < 0,906 mmol/l (11,6 %), hypertrofie levé srdeční komory diagnostikovaná na

 

 

registrován

elektrokardiogramu nebo echokardiogramu (20,9 %) nebo kouření (21,9 %).

Primárním cílovým parametrem byl složený parametr fatálního koronárního onemocnění nebo

 

není

 

nefatální infarkt myokardu. V primárním cílovém parametru nebyl zjištěn významný rozdíl mezi

již

 

 

terapií založenou na amlodipinu a terapií založenou na chlorthalidonu: poměr rizika (risk ratio - RR)

0,98 95 % CI (0,90-1,07) p=0,65. V sekundárních cílových parametrech byla incidence srdečního selhání (součást složeného kardiovaskulárního cílového parametru) významně vyšší ve skupině léčené amlodipinem než ve skupině léčené chlorthalidonem (10,2 % proti 7,7 %, RR 1,38, 95 % CI [1,25-1,52] p < 0,001). V mortalitě z důvodu všech kauzalit však nebyl zjišťen významný rozdíl mezi

terapií založenou na amlodipinu a terapií založenou na chlorthalidonu RR 0,96 95 % CI [0,89-1,02]

p=0,20.

řípravek

p

 

Valsartan

 

Valsartan je perorálně ú ivýinný, silný a specifický antagonista receptoru pro angiotensin II. Působí

 

č

selektivně na receptor podtypu AT1, který je odpovědný za známé působení angiotensinu II. Zvýšení

hladiny angiotensinuII po blokádě AT1 receptoru valsartanem může stimulovat neblokovaný receptor AT2, který se zdá mít opačný účinek než AT1 receptor. Valsartan nemá žádný parciálně-agonistický účinek na AT1 receptory a má mnohem větší afinitu (přibližně 20 000krát) pro receptor AT1 než pro

AT2 receptor.

Valsartan neinhibuje ACE, také známý jako kininasa II, který konvertuje angiotensin I na angiotensin

II a odbourává bradykinin. Protože nemá žádný účinek na ACE a nepotencuje bradykinin nebo substanci P, není pravděpodobné, že by antagonisté angiotensinu II byly doprovázeny kašlem. V klinických studiích, ve kterých byl valsartan srovnáván s ACE inhibitory, byla incidence suchého kašle významně nižší (p < 0,05) u pacientů léčených valsartanem než u těch, kteří dostávali ACE inhibitory (2,6 % proti 7,9 %). V klinických studiích s pacienty, kteří měli v anamnéze během léčby ACE inhibitory suchý kašel, mělo suchý kašel pouze 19,5 % pacientů léčených valsartanem a 19 % pacientů léčených thiazidovými diuretiky, zatímco u pacientů léčených ACE inhibitory se suchý kašel vyskytoval u 68,5 % (p < 0,05). Valsartan se neváže ani neblokuje jiné hormonální receptory či iontové kanály, o kterých je známo, že jsou důležité pro kardiovaskulární regulaci.

Podávání valsartanu pacientům s hypertenzí vede ke snížení krevního tlaku bez ovlivnění tepové frekvence.

U většiny pacientů nastupuje po perorálním jednorázovém podání dávky antihypertenzní účinek během 2 hodin a maximálního snížení krevního tlaku je dosaženo za 4 až 6 hodin. Antihypertenzní účinek přetrvává po dobu 24 hodin po podání. Při opakovaném podávání je maximálního snížení krevního tlaku s jakoukoli dávkou dosaženo obvykle během 2 až 4 týdnů a je udržováno v průběhu dlouhodobé léčby. Náhlé vysazení valsartanu nevyvolá následnou hypertenzi (rebound) nebo jiné nežádoucí klinické účinky.

Další: duální blokáda renin-angiotenzin-aldosteronu (RAAS)

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptorů pro angiotenzin II.

Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo registrován

cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se z ámkami poškození cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.

V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární

ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,

akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností

jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin

II.

není

 

Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat současně (viz bod 4.4).

již Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints) byla navržena tak, abyípravekzhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem ř

ACE nebo blokátorem receptorů pro ngiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým

onemocněním ledvin, kardiovaskulá ním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena

z důvodu zvýšení rizika nežádouc ch komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda

 

 

p

byly numericky častější ve sku ině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí

 

ivý

 

účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly

častěji hlášeny ve skup ně s aliskirenem oproti placebové skupině.

č

 

 

 

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Linearita

Amlodipin a valsartan mají lineární farmakokinetiku.

Amlodipin/Valsartan

Po perorálním podání přípravku Imprida jsou dosaženy vrcholové plazmatické koncentrace valsartanu za 3 hodiny a amlodipinu za 6-8 hodin. Rychlost a rozsah absorpce přípravku Imprida jsou ekvivalentní biologické dostupnosti valsartanu a amlodipinu podávaných individuálně.

Amlodipin

Absorpce: Po perorální aplikaci terapeutické dávky samotného amlodipinu bylo dosaženo vrcholové koncentrace amlodipinu v plazmě za 6 až 12 hodin. Vypočítaná absolutní biologická dostupnost byla mezi 64 % a 80 %. Biologická dostupnost amlodipinu není ovlivněna příjmem potravy.

Distribuce v organismu: Ditribuční objem je přibližně 21 l/kg. In vitro studie s amlodipinem ukázaly, že je přibližně 97,5 % cirkulujícího léku vázáno na plazmatické proteiny.

Biotransformace: Amlodipin je intenzivně (přibližně z 90 %) metabolizován v játrech na neaktivní metabolity.

Eliminace z organismu: Amlodipin je z plazmy vylučován dvoufázově s terminálním eliminačním poločasem přibližně 30 až 50 hodin. Rovnovážného stavu v plazmě je dosaženo po kontinuálním podávání po dobu 7-8 dnů. Močí je vylučováno 10 % nezměněného amlodipinu a 60 % metabolitů amlodipinu.

Valsartan

Absorpce: Po perorálním podání samotného valsartanu je maximální koncentrace v plazmě dosažena za 2-4 hodiny. Průměrná absolutní biologická dostupnost je 23 %. Potrava snižuje expozici k valsartanu (stanoveno pomocí AUC) přibližně o 40 % a vrcholové koncentrace (Cmax) přibližně o

50 %, ačkoliv přibližně za 8 hodin po podání dávky jsou plazmatické koncentrace valsartanu u najedené skupiny a u skupiny nalačno podobné. Toto snížení AUC však není doprovázeno klinicky významným snížením terapeutického účinku, a proto může být valsartan užíván s jídlem nebo nalačno.

Distribuce v organismu: Distribuční objem je v rovnovážném stavu po intravenózním podání valsartanu přibližně 17 litrů, což naznačuje, že valsartan není extenzivněregistrovándistribuován do tkání. Valsartan je silně vázán na proteiny séra (94-97 %), převážně na albumin.

Biotransformace: Valsartan není významně metabolizován, protože pouze asi 20 % z podané dávky

bylo detekováno ve formě matabolitů. V plazmě byl v nízké koncentraci (méně než 10 % AUC valsartanu) nalezen jeho hydroxy metabolit. Tento metabolit je farmakologicky inaktivní.

Eliminace z organismu: Valsartan vykazuje multiexponenciální eliminaci (t½α < 1 hod. a t½ß cca

9 hod.). Valsartan je vylučován především stolicí (přibliž ě 83 % dávky) a močí (přibližně 13 %

dávky), převážně v nezměněné formě. Po intravenóz ím podání je plazmatická clearance valsartanu

přibližně 2 l/hod. a jeho renální clearance je 0,62 l/hod.není(přibližně 30 % celkové clearance). Poločas

valsartanu je 6 hodin.

řípravek

již

 

Zvláštní populace

 

 

 

Pediatrická populace (věk do 18 roků)

U této populace nejsou farmakokinetické údaje dostupné.

Starší pacienti (věk 65 roků apvíce)

Doba dosažení maximální koncentrace amlodipinu v plazmě je podobná u mladých i starších jedinců. U starších pacientů je tendenceivý k poklesu clearance amlodipinu, což je příčinou zvýšení plochy pod

křivkou (AUC) a elimčna ního poločasu. Střední systémová expozice AUC valsartanu je u starších pacientů o 70 % vyššíve srovnání s mladými, proto je při zvyšování dávkování potřebná opatrnost.

Porucha funkce ledvin

Farmakokinetika amlodipinu není významně ovlivněna poškozením ledvin. Jak je možné očekávat pro látky, jejichž renální clearance činí pouze 30 % celkové plazmatické clearance, nebyla pozorována souvztažnost mezi funkcí ledvin a systémovou expozicí k valsartanu.

Porucha funkce jater

O podávání amlodipinu pacientům s poruchou funkce jater existují pouze velmi omezené údaje. U pacientů s poruchou funkce jater byla snížena clearanace amlodipinu, což mělo za následek zvýšení AUC o 40-60 %. U pacientů s mírným až středně závažným chronickým postižením jater byla v průměru expozice k valsartanu (měřeno hodnotami AUC) dvojnásobná, než byla u zdravých dobrovolníků (upraveno na věk, pohlaví a hmotnost). U pacientů s jaterním postižením je nutná opatrnost (viz bod 4.2).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Amlodipin/Valsartan

Nežádoucí účinky pozorované ve studiích na zvířatech s možným klinickým významem jsou následující: Histopatologické známky zánětu žaludečních žláz byly pozorovány u potkaních samců při expozici valsartanu v dávce přibližně 1,9krát a amlodipinu 2,6krát vyšší, než jsou klinické dávky

160 mg valsartanu a 10 mg amlodipinu. Při vyšších expozicích byly nalezeny ulcerace a eroze na

žaludeční sliznici potkaních samců i samic. Podobné změny byly také pozorovány u skupiny, která dostávala samotný valsartan (expozice 8,5-11,0násobek klinické dávky 160 mg valsartanu).

Při expozici 8-13násobku (valsartanu) a 7-8násobku (amlodipinu) klinické dávky 160 mg valsartanu a 10 mg amlodipinu byla nalezena zvýšená incidence a závažnost renální tubulární basofilie/hyalinizace, dilatace a válců, stejně jako intersticiální lymfocytární zánět a hypertrofie mediálních arteriol.

Podobné změny byly nalezeny ve skupině se samotným valsartanem (expozice 8,5-11,0násobek klinické dávky 160 mg valsartanu).

Při studii embryo-fetálního vývoje u potkanů byl, při expozici 12násobku (valsartan) a 10násobku

(amlodipin) klinické dávky 160 mg valsartanu a 10 mg amlodipinu, zaznamenán zvýšený výskyt dilatace ureterů, malformace hrudní kosti, neosifikovaných falang u přední tlapky. Dilatované uretery byly také nalezeny u skupiny, která dostávala samotný valsartan (expozice 12násobku klinické dávky 160 mg valsartanu). Známky toxicity u matky byly v této studii pouze mí né (mírné snížení tělesné

Zhoršení fertility

hmotnosti). Žádné účinky na vývoj plodu nebyly pozorovány při 3ná obné (valsartan) a 4násobné

(amlodipin) klinické expozici (podle AUC).

 

 

 

Pro jednotlivé látky nebyla prokázána mutagenita, klastogenita nebo kancerogenita.

 

 

není

registrován

Amlodipin

 

 

Reprodukční toxikologie

 

 

 

 

 

Reprodukční studie u potkanů a myší prokázaly zpo dění porodu, prodloužení doby porodu a snížení

přežití mláďat při dávkách přibližně 50x vyšších než nejvyšší doporučené dávky pro člověka

stanovené dle mg/kg.

již

 

 

řípravek2

 

 

 

Nebyl zjištěn žádný účinek na fertilitu otkanů léčených amlodipinem (samci po dobu 64 dní a samice po dobu 14 dní před pářením) v dávkách do 10 mg/kg/den (8x* vyšší než je maximální doporučená dávka u člověka 10 mg na základěp mg/m ). V jiné studii s potkany, kde samci byli léčeni amlodipinem besilas po dobu 30 dnů vivýdávkách srovnatelných s dávkou pro člověka stanovené dle mg/kg, byly pozorovány snížené plazmatické hladiny hormonů stimulujících folikuly a testosteronu a rovněž snížení hustoty spermiíča počtu zralých spermií a Sertoliho buněk.

Kancerogeneze/mutageneze

U potkanů a myší léčených amlodipinem v potravě po dobu dvou let v koncentracích vypočtených tak, aby odpovídaly denním úrovním dávky 0,5, 1,25 a 2,5 mg/kg nebyl podán žádný důkaz o kancerogenitě amlodipinu. Nejvyšší dávka (u myší obdobná a u potkanů dvojnásobná* než je maximální doporučená klinická dávka 10 mg na základě mg/m2) byla blízko maximální tolerované dávky u myší, avšak nikoliv u potkanů.

Studie mutagenity neodhalily žádné na dávce závislé účinky jak na genové, tak i na chromozomální

úrovni.

*Při hmotnosti pacienta 50 kg

Valsartan

Neklinické údaje založené na konvenčních studiích bezpečnostní farmakologie, toxicity opakovaného podávání, genotoxicity, kancerogenního potentiálu, a reprodukční toxicity a vývoje neodhalily speciální riziko pro lidi.

Mateřské toxické dávky u potkanů (600 mg/kg/den) během posledních dní březosti a během kojení vedly ke snížení přežívání, menším přírůstkům hmotnosti a opožděnému vývoji (odstouplé boltce a otevření ušního kanálu) mláďat (viz bod 4.6). Tyto dávky u potkanů (600 mg/kg/den) jsou přibližně osmnáctinásobkem maximální doporučené dávky u lidí na základě vztahu mg/m2 (kalkulace předpokládá perorální dávku 320 mg/den a pacienta o hmotnosti 60 kg).

V neklinických bezpečnostních studiích způsobily vysoké dávky valsartanu (200 až 600 mg/kg tělesné hmotnosti) u potkanů redukci parametrů červených krvinek (erytrocyty, hemoglobin, hematokrit) a byly prokázány změny v hemodynamice ledvin (lehce zvýšená hladina dusíku močoviny v krvi a hyperplazie ledvinných tubulů a bazofilie u samců). Tyto dávky u potkanů (200 až 600 mg/kg/den) jsou přibližně šesti až osmnáctinásobkem maximální doporučené dávky u lidí na základě

vztahu mg/m2 (kalkulace předpokládá perorální dávku 320 mg/den a pacienta o hmotnosti 60 kg).

U kosmanů užívajících srovnatelné dávky došlo k obdobným, ale závažnějším změnám, především v ledvinách, kde tyto změny vedly k nefropatii se zvýšením hladiny dusíku močoviny v krvi a kreatininu.

Hypertrofie juxtaglomerulárních buněk ledvin byla pozorovánaregistrovántaké u obou druhů. Všechny změny jsou způsobeny farmakologickým účinkem valsartanu, který způsobuje prodlouženou hypotenzi,

především u kosmanů. Při užívání terapeutických dávek u lidí nemá pravděp dobně hypertrofie juxtaglomerulárních buněk ledvin žádnou relevanci.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

 

není

Jádro tablety:

 

 

již

Mikrokrystalická celulosa

 

 

 

Krospovidon typu A

 

 

 

Koloidní bezvodý oxid křemičitý

 

 

 

Magnesium-stearát

 

řípravek

 

 

Potah:

 

 

 

Hypromelosa

 

 

 

Oxid titaničitý (E171)

 

 

p

 

 

Žlutý oxid železitý (E172)

 

 

Makrogol 4000

čivý

 

 

 

 

 

 

 

6.2 Inkompatibility

Mastek

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Neuchovávejte při teplotě nad 30°C.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC/PVDC blistry. Jeden blistr obsahuje 7, 10 nebo 14 potahovaných tablet.

Velikost balení: 7, 14, 28, 30, 56, 90, 98 nebo 280 potahovaných tablet a vícečetná balení obsahující 280 (4x70 nebo 20x14) potahovaných tablet.

PVC/PVDC perforované blistry jednodávkové. Jeden blistr obsahuje 7, 10 nebo 14 potahovaných tablet.

Balení obsahuje 56, 98 nebo 280 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Velká Británie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

 

není

 

 

EU/1/06/373/001

 

 

 

již

 

EU/1/06/373/002

 

 

 

 

 

 

 

 

 

EU/1/06/373/003

 

 

řípravek

 

 

EU/1/06/373/004

 

 

 

 

 

 

 

 

 

EU/1/06/373/005

 

 

 

 

 

EU/1/06/373/006

 

 

 

 

 

EU/1/06/373/007

 

 

 

 

 

EU/1/06/373/008

 

 

p

 

 

EU/1/06/373/025

 

 

 

 

 

 

 

 

 

EU/1/06/373/026

 

 

 

 

 

EU/1/06/373/027

č

 

 

 

 

 

 

 

EU/1/06/373/034

ivý

 

 

 

EU/1/06/373/037

 

 

 

 

 

 

 

 

 

registrován

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 17. ledna.2007

Datum posledního prodloužení registrace: 17. ledna.2012

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Imprida 5 mg/160 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje amlodipinum 5 mg (jako amlodipini besilas) a valsartanum 160 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Tmavě žlutá, oválná potahovaná tableta, potištěná „NVR“ na jedné straně a „ECE“ a straně druhé.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

 

 

registrován

4.1

Terapeutické indikace

 

 

 

 

 

Léčba esenciální hypertenze.

 

není

 

 

 

 

 

Imprida je indikován k léčbě dospělých, jejichž krevní tlak není dostatečně kontrolován monoterapií

buď amlodipinem nebo valsartanem.

již

 

 

4.2 Dávkování a způsob podání

 

 

 

řípravek

 

 

 

Dávkování

 

 

 

Doporučená dávka přípravku Imprida je jedna tableta denně.

 

Imprida 5 mg/160 mg může být podáván pacientům, jejichž krevní tlak není dostatečně upraven

samotným amlodipinem 5 mg nebo valsartanem 160 mg.

 

p

Imprida může být užíván s jídlem nebo nalačno.

ivý

 

č

 

Před převedením na fixní kombinaci dávky se doporučuje individuální titrace dávky s jednotlivými

složkami (tj. amlodipinema valsartanem). Pokud je to klinicky vhodné, je možné uvažovat o přímé změně z monoterapie na fixní dávkovou kombinaci.

Pacienti, kteří dostávají valsartan a amlodipin v oddělených tabletách/tobolkách, mohou být, pro jejich pohodlí, převedeni na Imprida obsahující stejné dávky jednotlivých složek.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s těžkou poruchou ledvin nejsou k dispozici klinické údaje.Imprida U pacientů s mírným až středně závažným snížením funkce ledvin není nutná úprava dávkování. U středně závažného snížení funkce ledvin se doporučuje monitorovat hladiny draslíku a kreatinin.

Porucha funkce jater

Imprida je kontraindikován u pacientů se závažnou poruchou funkce jater (viz bod 4.3).

U pacientů se sníženou funkcí jater nebo obstrukčním onemocněním žlučových cest je při podávání přípravku Imprida nutná zvýšená opatrnost (viz bod 4.4). U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce jater bez cholestázy je maximální doporučená dávka valsartanu 80 mg. U pacientů s mírnou až střední jaterní nedostatečností nebylo stanoveno doporučené dávkovací schéma u amlodipinu. Při změně terapie u vhodných pacientů s hypertenzí (viz bod 4.1) s poruchou funkce jater na ampodipin nebo přípravek Imprida musí být podána nejnižší dostupná dávka amlodipinu v monoterapii nebo v kombinovaném přípravku.

Starší pacienti (65 roků nebo více)

U starších pacientů je nutno zvyšovat dávku se zvýšenou opatrností. Při změně terapie u vhodných starších pacientů s hypertenzí (viz bod 4.1) na ampodipin nebo přípravek Imprida musí být podána nejnižší dostupná dávka amlodipinu v monoterapii nebo v kombinovaném přípravku.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Imprida u dětí ve věku do 18 let nebyla stanove a. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Perorální podání.

Imprida se doporučuje zapíjet vodou.

4.3

Kontraindikace

 

 

 

 

registrován

 

 

 

 

 

 

 

Hypersenzitivita na léčivé látky, na dihydropyridinové deriváty, nebo na kteroukoli pomocnou

 

látku uvedenou v bodě 6.1.

 

není

 

 

 

 

 

 

 

Závažná porucha funkce jater, biliární cirhóza nebo cholestáza.

 

Současné přípravku Imprida s příprav y obsahujícími aliskireneu pacientů s diabetes mellitus

 

 

 

 

již

 

 

 

nebo s poruchou funkce ledvin (GFR <60 ml/min/1,73m2) (viz body 4.5 a 5.1).

 

Druhý a třetí trimestr těhotenství ( iz body 4.4 a 4.6).

 

 

Závažná hypotenze.

 

 

 

 

 

 

Šok (včetně kardiogenního šoku).

 

 

 

 

 

 

ípravek

 

 

Obstrukce levokomorového odtoku (např. hypertrofická obstrukční kardiomyopatie a aortální

 

 

 

ř

 

 

 

 

stenóza vysokého stupně).

 

 

 

 

 

 

p

 

 

 

Hemodynamicky nestabilní srdeční selhání po akutním infarktu myokardu.

 

ivý

 

 

 

 

4.4 Zvláštní upozorněníč

a opatření pro použití

 

 

Bezpečnost a účinnostamlodipinu při hypertenzní krizi nebyla stanovena.

Těhotenství

Léčba pomocí antagonistů receptoru angiotenzinu II nesmí být během těhotenství zahájena. Pokud není pokračování v léčbě antagonisty receptoru angiotenzinu II považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství musí být převedeny na jinou léčbu hypertenze, a to takovou, která má ověřený bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je zjištěno těhotenství, léčba pomocí antagonistů receptoru angiotenzinu II musí být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je nutné zahájit jiný způsob léčby (viz body 4.3 a 4.6).

Pacienti s deplecí sodíku a/nebo deplecí tekutin

V placebem kontrolovaných studiích byla u 0,4 % pacientů s nekomplikovanou hypertenzí léčených přípravkem Imprida pozorována výrazná hypotenze. U pacientů s aktivací renin-angiotenzinového sytému (např. u paceintů s deplecí tekutin nebo solí dostávajících vysoké dávky diuretik), kteří dostávají blokátory angiotenzinových receptorů, se může vyskytnout symptomatická hypotenze. Před podáváním přípravku Imprida se doporučuje úprava tohoto stavu nebo přísný lékařský dohled při zahájení léčby.

Jestliže se u pacienta užívajícího Imprida objeví hypotenze, měl by být uložen do polohy vleže, a pokud je to nutné, měl by dostat intravenózní infuzi fyziologického roztoku. Jakmile je krevní tlak stabilizován, je možné pokračovat v léčbě.

Hyperkalemie

Souběžné podávání přípravků k suplementaci draslíku, draslík šetřících diuretik, solných náhrad, které obsahují draslík nebo jiných léčivých přípravků, které mohou zvýšit hladinu draslíku v séru (heparin atd.), by mělo být prováděno opatrně a měly by být často monitorovány hladiny draslíku.

Stenóza renální arterie

registrován

 

Přípravek Imprida by měl být používán s opatrností při léčbě hypertenze u pacientů s jednostrannou nebo oboustrannou stenózou renální arterie nebo stenózou renální arterie u s litérní ledviny, vzhledem k tomu, že u těchto pacientů může dojít k nárůstu hladiny močoviny v k vi a kreatininu v séru.

Transplantace ledvin

 

 

Dosud nejsou zkušenosti s bezpečným podáváním přípravku Imp ida pacientům po nedávné

transplantaci ledvin.

 

není

Porucha funkce jater

 

 

 

Valsartan je převážně vylučován v nezměněné formě žlučí. Hodnoty plazmatického poločasu

 

již

 

amlodipinu a AUC jsou u pacientů s poruchou funkce jater vyšší, dávkovací schéma u těchto pacientů

nebylo stanoveno. Pacientům s mírnou až středně závažnou poruchou funkce jater nebo s obstrukcí žlučových cest, kteří užívají Imprida, musí být věnována zvláštní pozornost.

Maximální doporučená dávka valsa t nu je u pacientů s mírným až středně závažným poškozením jaterních funkcí bez cholestázy 80 mg.

Porucha funkce ledvin

řípravek

 

p

 

 

U pacientů s mírným až středně závažným poškozením funkce ledvin (GFR > 30 ml/min/1,73 m ) není

nutná úprava dávky přípra ku Imprida. U středně závažné poruchy funkce ledvin se doporučuje

 

monitorovat hladiny draslíkuivýa kreatinin.

 

č

 

 

Primární hyperaldosteronismus

 

 

 

Pacienti s primárním hyperaldosteronismem by neměli být léčeni valsartanem, antagonistou

 

angiotensinu II, protože jejich renin-angiotensinový systém je ovlivněn primární chorobou.

Angioedém

U pacientů léčených valsartanem byl hlášen angioedém včetně otoku hrtanu a hlasivek, který způsobuje obstrukci dýchacích cest a/nebo otok obličeje, rtů, hltanu a/nebo jazyka. Někteří z těchto pacientů již prodělali angioedém s jinými léčivými přípravky, včetně ACE. Pokud se objeví angioedém, léčba přípravkem Imprida by měla být okamžitě přerušena a přípravek by neměl být znovu podáván.

Srdeční selhání/stav po infarktu myokardu

U citlivých jedinců je možné předpokládat změny funkce ledvin jako důsledek inhibice renin- angiotensin-aldosteronového systému. Léčba ACE inhibitory a antagonisty angiotensinových receptorů může být u pacientů se závažným srdečním selháním, jejichž funkce ledvin závisí na aktivitě renin-angiotensin-aldosteronového systému, doprovázena oligurií a/nebo progresivní azotémií a

(vzácně) akutním selháním ledvin a/nebo smrtí. Podobné výsledky byly hlášeny s valsartanem.

Hodnocení pacientů se srdečním selháním nebo po infarktu myokardu by mělo vždy zahrnovat posouzení funkce ledvin.

V dlouhodobé, placebem kontrolované studii (PRAISE-2) s amlodipinem u pacientů se srdečním selháním neischemické etiologie třídy III a IV dle NYHA (New York Heart Association Classification) byl amlodipin spojen se zvýšeným hlášením plicního edému navzdory nesignifikantnímu rozdílu incidence zhoršení srdečního selhání ve srovnání s placebem.

Blokátory kalciových kanálů, včetně amlodipinu, musí být podávány s opatrností pacientům se srdečním selháním, z důvodu zvýšeného rizika dalších kardiovaskulárních příhod a mortality.

Stenóza aortální a mitrální chlopně

Jako u všech ostatních vasodilatačních přípravků je u pacientů s mitrální stenózou nebo signifikantní aortální stenózou, která není vysokého stupně, zapotřebí zvláštní opatrnosti.

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včet ě akutního selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).

Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledv n, elektrolytů a krevního tlaku. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s

diabetickou nefropatií.

 

 

registrován

 

 

 

Imprida nebyl studován u jiných pacientů než pacientů s hypertenzí.

 

 

není

 

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a né formy interakce

Interakce společné pro kombinaci

již

 

 

řípravek

 

 

 

S přípravkem Imprida a jinými léčivými přípravky nebyly provedeny žádné studie lékových interakcí.

Při současném podávání je nutno vzít v úvahu

Ostatní antihypertenziva

p

 

 

Často podávaná antihypertenziva (např. alfablokátorů, diuretik) a jiné léčivé přípravky, které mohou

 

ivý

 

mít hypotenzní nežádoucí účinky (např. tricyklická antidepresiva, alfablokátory pro léčbu benigní

hyperplazie prostaty) mohou zvýšit antihypertenzní účinky této kombinace.

č

 

 

 

Interakce vázané na amlodipin

Současné užívání není doporučeno Grapefruit nebo grapefruitová šťáva

Podávání amlodipinu s grapefruitem nebo grapefruitovou šťávou není doporučeno, protože u některých pacientů může být zvýšena biologická dostupnost, což vede k zvýšení účinku snižování krevního tlaku.

Opatrnost vyžadována při současném užití

Inhibitory CYP3A4

Současné podávání amlodipinu se silnými nebo středně silnými inhibitory CYP3A4 (inhibitory proteázy, azolová antimykotika, makrolidy jako erythromycin nebo klarithromycin, verapamil nebo diltiazem) může významně zvýšit expozici amlodipinu. Klinické důsledky těchto farmakokinetických odchylek mohou být výraznější u starších pacientů. Může být proto nutné pacienty klinicky sledovat a dávku upravit.

Induktory CYP3A4 (antiepileptika, [např. karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, fosfenytoin, primidon], rifampicin, třezalka - Hypericum perforatum)

Nejsou dostupné žádné údaje o účincích induktorů CYP3A4 na amlodipin. Současné užívání s induktory CYP3A4 (např. rifampicin, třezalka tečkovaná) může vést ke snížené plazmatické koncentraci amlodipinu. Proto je třeba amlodipin spolu s induktory CYP3A4 podávat s opatrností.

Simvastatin

Současné podávání opakovaných dávek 10 mg amlodipinu s 80 mg simvastatinu vedlo k 77 % zvýšení expozice simvastatinu oproti podávání samotného simvastatinu. U pacientů léčených amlodipinem se doporučuje omezit dávky simvastatinu na 20 mg denně.

Dantrolen (infuze)

U zvířat byly po podání verapamilu a intravenózního dantrolenu pozorovány letální ventrikulární fibrilace a kardiovaskulární kolaps v souvislosti s hyperkalemií. Z důvodu možného rizika hyperkalemie je nutné se u pacientů náchylných ke vzniku maligní hypertermie a během léčby maligní hypertemie vyvarovat souběžnému podání blokátorů kalciového kanálu jako je amlodipin.

Při současném podávání je nutno vzít v úvahu

 

Ostatní

registrován

V klinických studiích interakcí neovlivnil amlodipin farmakokinetiku atorvastati u, digoxinu, warfarinu, ani cyklosporinu.

Interakce vázané na valsartan

Současné podávání není doporučeno

Lithium

Při současném podávání lithia a inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu, nebo antagonistů

receptorů pro angiotenzin II včetně valsartanu bylo popsáno reve zibilní zvýšení lithia v séru a jeho

 

 

není

toxické účinky. Při současném užívání se proto doporučuje pečlivé sledování hladiny lithia. Riziko

toxicity se může dále zvětšovat, jestliže je Imprida podáván v kombinaci s diuretikem.

 

již

 

Draslík šetřící diuretika, přípravky k suplementaci draslíku, solné náhrady, které obsahují draslík a

jiné látky, které mohou zvyšovat hladiny draslíku

 

řípravek

 

 

Jestliže jsou předepisovány léčivé přípravky, teré ovlivňují hladiny draslíku v kombinaci s valsartanem, doporučuje se monitorovat hladiny draslíku v plazmě.

Opatrnost vyžadována při současném odávání

Nesteroidní protizánětlivé přípravky (NSAID), včetně selektivních COX-2 inhibitorů, acetylsalicylová

 

p

kyselina (> 3 g/den), neselektivní NSAID

ivý

 

Při současném podávání antagonistů angiotensinu II s NSAID může dojít k oslabení antihypertenzního

účinku. Navíc může současné podávání antagonistů angiotesinu II a NSAID vést ke zvýšení rizika zhoršení renálních funkcíč a zvýšení draslíku v séru. Z tohoto důvodu se na začátku léčby doporučuje monitorování renálníchfunkcí, stejně jako adekvátní hydratace pacienta.

Inhibitory membránového přenašeče (rifampicin, cyklosporin) nebo efluxního transportéru (ritonavir)

Výsledky z in vitro studie na lidské jaterní tkáni naznačují, že valsartan je substrátem jaterního přenašeče OATP1B1 a jaterního efluxního transportéru MRP2. Současné podávání inhibitorů přenašeče (rifampicin, cyklosporin) nebo efluxního transportéru (ritonavir) může zvýšit systémovou expozici k valsartanu.

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí ARB, inhibitorů ACE nebo aliskirenu

Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující

RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).a 4.4).

Ostatní

Při monoterapii valsartanem nebyly nalezeny klinicky významné interakce s následujícími léčivými látkami: cimetidin, warfarin, furosemid, digoxin, atenolol, indometacin, hydrochlorothiazid, amlodipin, glibenklamid.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Amlodipin

Bezpečnost amlodipinu v těhotenství u člověka nebyla stanovena. Ve studiích se zvířaty byla při podání vysokých dávek pozorována reprodukční toxicita (viz bod 5.3). Proto se jeho použití v těhotenství doporučuje pouze tehdy, pokud neexistuje jiná bezpečnější alternativa a pokud onemocnění samo o sobě vede k většímu riziku pro matku a plod.

Valsartan

Podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II se v prvním trimestru těhotenství nedoporučuje (viz bod 4.4). Podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II během druhého a třetího trimestru

těhotenství je kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).

registrován

 

Epidemiologické důkazy týkající se rizika teratogenicity při podávání ACE inhibitorů během prvního trimestru těhotenství nebyly nezvratné; malý nárůst rizika však nelze vyloučit. I když neexistují žádné kontrolované epidemiologické údaje, pokud jde o riziko při podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II, pro tuto třídu léčiv může existovat riziko podobné. Pokud pokračování v léčbě antagonisty receptoru angiotenzinu II není považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství musí být převedeny na jinou léčbu vysokého krevního tlaku, a to takovou, která má ověřený bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je diagnóza těhotenství stanovena, léčba pomocí antagonistů receptoru angiotenzinu II musí být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je

nutné zahájit jiný způsob léčby.

není

 

Je známo, že expozice vůči antagonistům receptoru angiotenzinu II během druhého a třetího trimestru

 

 

 

již

vede u lidí k fetotoxicitě (pokles funkce l dvin, oligohydramnion, zpoždění osifikace lebky) a k

novorozenecké toxicitě (selhání ledvin, hypot nze, hyperkalemie) (viz bod 5.3).

 

 

řípravek

 

Pokud by došlo k expozici vůči antagonistům receptoru angiotenzinu II od druhého trimestru

těhotenství, doporučuje se sonografická kontrola funkce ledvin a lebky.

 

 

p

 

Děti, jejichž matky užívaly antagonisty receptoru angiotenzinu II, musí být pečlivě sledovány, pokud

jde o hypotenzi (viz body 4.3 a 4.4).

 

 

ivý

 

 

Kojení

č

 

 

Nejsou k dispozicižádné údaje ohledně užívání přípravku Imprida během kojení, proto se přípravek Imprida nedoporučuje, je vhodnější zvolit jinou léčbu s lépe prověřeným bezpečnostním profilem během kojení, obzvláště během kojení novorozence nebo předčasně narozeného dítěte.

Fertilita

Klinické studie zabývající se fertilitou nebyly provedeny u přípravku Imprida.

Valsartan

Valsartan neměl nežádoucí účinky na reprodukci u samců a samic potkanů po perorální dávce až 200 mg/kg/den. Tato dávka je 6-tinásobkem maximální doporučené dávky pro člověka počítáno v mg/m2 (výpočet předpokládá perorální dávku 320 mg/den a pacienta vážícího 60 kg).

Amlodipin

U některých pacientů léčených blokátory kalciových kanálů byly pozorovány reverzibilní biochemické změny v hlavičce spermie. Klinické údaje o možném vlivu amlodipinu na fertilitu nejsou dostatečné. V jedné studii s potkany byly pozorovány nežádoucí účinky na fertilitu samců (viz bod

5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pacienti užívající přípravek Imprida by měli při řízení nebo obsluze strojů myslet na to, že se příležitostně mohou vyskytnout závratě nebo slabost.

Amlodipin může mírně až středně ovlivnit schopnost řídit a obsluhovat stroje. U pacientů trpících závratí, bolestí hlavy, únavou nebo nevolností může být schopnost reakce snížena.

4.8 Nežádoucí účinky

Přehled bezpečnostního profilu

Bezpečnost přípravku Imprida byla hodnocena v pěti kontrolovaných klinických studiích

u 5 175 pacientů, z toho 2 613 dostávalo valsartan v kombinaci s amlodipinem. Následující nežádoucí účinky byly zjištěny nejčastěji, nebo jsou nejvýznamnější či závažné: nazofaryngitida, chřipka, přecilivělost, bolesti hlavy, synkopa, ortostatická hypotenze, otoky, jamkovité otoky, otoky obličeje, periferní otoky, únava, zčervenání, astenie a návaly horka.

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

registrován

 

Nežádoucí účinky byly seřazeny podle frekvence výskytu za použití následující konvence: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až

< 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Třídy

 

Nežádoucí účinky

 

 

 

Četnost

 

orgánových

 

 

 

 

 

Imprida

Amlodipin

Valsartan

systémů podle

 

 

 

 

 

není

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

databáze

 

 

 

 

 

 

 

 

MedDRA

 

 

 

 

 

 

 

 

Infekce a

 

Nasofaryngitida

již

Časté

--

--

 

 

 

infestace

 

Chřipka

 

 

 

Časté

--

--

 

 

 

řípravek

 

 

 

 

 

Poruchy krve a

 

Pokles hodnot hemoglobinu

 

 

--

--

Není známo

lymfatického

 

a hematokritu

 

 

 

 

 

systému

 

Leukopenie

 

 

--

Velmi

--

 

 

 

 

 

 

 

vzácné

 

 

 

 

p

 

 

 

 

 

 

 

Neutropenie

 

 

--

--

Není známo

 

 

Trombocyto enie, občas s

 

 

--

Velmi

Není známo

 

 

ivý

 

 

 

 

 

 

 

 

purpurou

 

 

 

 

vzácné

 

Poruchy

 

Přec tl ělost

 

 

Vzácné

Velmi

Není známo

imunitního

 

č

 

 

 

 

vzácné

 

systému

Anorexie

 

 

 

 

 

 

Poruchy

 

 

Méně časté

--

--

metabolismu a

 

Hyperkalcemie

 

Méně časté

--

--

výživy

 

Hyperglykemie

 

 

--

Velmi

--

 

 

 

 

 

 

 

vzácné

 

 

 

Hyperlipidemie

 

Méně časté

--

--

 

 

Hyperurikemie

 

Méně časté

--

--

 

 

Hypokalemie

 

 

Časté

--

--

 

 

Hyponatremie

 

Méně časté

--

--

Psychiatrické

 

Deprese

 

 

 

--

Méně časté

--

poruchy

 

Úzkost

 

 

 

Vzácné

--

 

 

 

Nespavost/poruchy spánku

 

 

--

Méně časté

--

 

 

Změny nálady

 

 

--

Méně časté

--

 

 

Zmatenost

 

 

--

Vzácné

--

Poruchy

 

Abnormální koordinace

Méně časté

--

--

nervového

 

Závratě

 

 

 

Méně časté

Časté

--

systému

 

Posturální závratě

Méně časté

--

--

 

 

Dysgeusie

 

 

 

--

Méně časté

--

 

 

Extrapyramidový syndrom

 

--

Není známo

--

 

 

Bolest hlavy

 

 

Časté

Časté

--

 

 

Hypertonie

 

 

--

Velmi

--

 

 

 

 

 

 

 

 

vzácné

 

 

 

Parestezie

 

 

Méně časté

Méně časté

--

 

 

Periferní neuropatie,

 

--

Velmi

--

 

 

neuropaie

 

 

 

 

vzácné

 

 

 

Ospalost

 

 

 

Méně časté

Časté

--

 

 

Synkopa

 

 

 

 

--

Méně časté

--

 

 

Třes

 

 

 

 

--

Méně časté

--

 

 

Hypestezie

 

 

 

--

Méně časté

--

Poruchy oka

 

Poruchy vidění

 

Vzácné

Méně časté

--

 

 

Poruchy zraku

Méně časté

Méně časté

--

Poruchy ucha a

 

Tinitus

 

 

 

 

Vzácné

Méně časté

--

labyrintu

 

Závrať

 

 

 

Méně časté

--

Méně časté

Srdeční poruchy

 

Palpitace

 

 

 

Méně časté

Časté

--

 

 

Synkopa

 

 

 

 

Vzácné

--

--

 

 

Tachykardie

 

Méně časté

--

--

 

 

Arytmie (včetně

 

--

Velmi

--

 

 

bradykardie, komorové

 

 

vzácné

 

 

 

tachykardie a fibrilace síní)

 

 

registrován

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infarkt myokardu

 

--

Velmi

--

 

 

 

 

 

 

 

není

vzácné

 

Cévní poruchy

 

Zarudnutí

 

 

 

--

Časté

--

 

 

Hypotenze

 

 

již

Vzácné

Méně časté

--

 

 

Ortostatická hypotenze

Méně časté

--

--

 

 

Vaskulitida

 

 

--

Velmi

Není známo

 

 

 

 

 

 

 

 

vzácné

 

Respirační,

 

Kašel

 

řípravek

Méně časté

Velmi

Méně časté

hrudní a

 

 

 

 

 

vzácné

 

mediastinální

 

Dyspnoe

p

 

 

--

Méně časté

--

poruchy

 

Bolesti v krku a hrtanu

Méně časté

--

--

 

 

Rýma

 

 

 

 

--

Méně časté

--

 

 

ivý

 

 

 

 

Gastrointestináln

 

Abdominální

dyskomfort či

Méně časté

Časté

Méně časté

í poruchy

 

č

 

 

 

 

 

 

 

 

bolesti břicha

 

 

 

 

 

 

 

Změna vyprazdňování

 

--

Méně časté

--

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zácpa

 

 

 

Méně časté

--

--

 

 

Průjem

 

 

 

Méně časté

Méně časté

--

 

 

Sucho v ústech

Méně časté

Méně časté

--

 

 

Dyspepsie

 

 

 

--

Méně časté

--

 

 

Gastritida

 

 

 

--

Velmi

--

 

 

 

 

 

 

 

 

vzácné

 

 

 

Hyperplazie dásní

 

--

Velmi

--

 

 

 

 

 

 

 

 

vzácné

 

 

 

Nevolnost

 

 

Méně časté

Časté

--

 

 

Pankreatitida

 

 

--

Velmi

--

 

 

 

 

 

 

 

 

vzácné

 

 

 

Zvracení

 

 

 

 

--

Méně časté

--

Poruchy jater a

 

Abnormální jaterní funkční

 

 

--

 

Velmi

Není známo

žlučových cest

 

testy, včetně nárůstu

 

 

 

 

vzácné*

 

 

 

bilirubinu v krvi

 

 

 

 

 

 

 

 

Hepatitida

 

 

 

--

 

Velmi

--

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vzácné

 

 

 

Intrahepatální cholestáza,

 

 

--

 

Velmi

--

 

 

žloutenka

 

 

 

 

 

vzácné

 

Poruchy kůže a

 

Alopecie

 

 

 

 

--

 

Méně časté

--

podkožní tkáně

 

Angioedém

 

 

--

 

Velmi

Není známo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vzácné

 

 

 

Bulózní dermatitida

 

 

--

 

--

Není známo

 

 

Erythema

 

 

Méně časté

--

--

 

 

Erythema multiforme

 

 

--

 

Velmi

--

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vzácné

 

 

 

Exantém

 

 

 

 

Vzácné

 

Méně časté

--

 

 

Hyperhidróza

 

 

Vzácné

 

Méně časté

--

 

 

Reakce fotosenzitivity

 

 

--

 

Méně časté

--

 

 

Pruritus

 

 

 

 

Vzácné

 

Méně časté

Není známo

 

 

Purpura

 

 

 

 

--

 

Méně časté

--

 

 

Vyrážka

 

 

 

Méně časté

Méně časté

Není známo

 

 

Zbarvení kůže

 

 

--

 

Méně časté

--

 

 

Kopřivka a další formy

 

 

--

 

Velmi

--

 

 

vyrážky

 

 

 

 

 

 

vzácné

 

 

 

Exfoliativní dermatitida

 

 

--

 

Velmi

--

 

 

 

 

 

 

 

 

 

registrovánvzácné

 

 

 

Stevens-Johnsonův syndrom

 

 

--

 

Velmi

--

 

 

 

 

 

 

 

není

 

vzácné

 

 

 

Quinckův edém

již

--

 

Velmi

--

 

 

 

 

 

 

 

vzácné

 

Poruchy svalové

 

Arthralgie

 

 

Méně časté

Méně časté

--

a kosterní

 

Bolest zad

 

 

Méně časté

Méně časté

--

soustavy a

 

Otoky kloubů

 

Méně časté

--

--

pojivové tkáně

 

Svalové křeče

 

 

Vzácné

 

Méně časté

--

 

 

Myalgie

 

řípravek

 

 

--

 

Méně časté

Není známo

 

 

 

 

 

 

--

 

Časté

--

 

 

Otok kotníků

 

 

 

 

 

 

p

 

 

 

 

 

 

 

 

Pocit tíže

 

 

 

 

Vzácné

 

--

--

Poruchy ledvin a

 

Zvýšení hladiny kreatininu v

 

--

 

--

Není známo

močových cest

 

krviivý

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

č

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy močení

 

 

--

 

Méně časté

--

 

 

Noční močení

 

 

--

 

Méně časté

--

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Polakisurie

 

 

Vzácné

 

Méně časté

--

 

 

Polyurie

 

 

 

 

Vzácné

 

--

--

 

 

Renalní selhání a poškození

 

 

--

 

--

Není známo

Poruchy

 

Impotence

 

 

 

--

 

Méně časté

--

reprodukčního

 

Poruchy erekce

 

 

Vzácné

 

--

 

systému a prsu

 

Gynekomastie

 

 

--

 

Méně časté

--

Celkové poruchy

 

Asthenie

 

 

 

 

Časté

 

Méně časté

--

a reakce v místě

 

Nepříjemné pocity,

 

 

--

 

Méně časté

--

aplikace

 

malátnost

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Únava

 

 

 

 

Časté

 

Časté

Méně časté

 

 

Otoky obličeje

 

 

Časté

 

--

--

 

 

Zčervenání, návaly horka

 

 

Časté

 

--

--

 

 

Nekardiální bolesti na hrudi

 

 

--

 

Méně časté

--

 

 

Otoky

 

 

 

 

Časté

 

Časté

--

Vzácné Velmi vzácné
Amlodipin
Časté Méně časté

 

Periferní otoky

Časté

--

--

 

Bolest

--

Méně časté

--

 

Jamkovité otoky

Časté

--

--

Vyšetření

Zvýšení draslíku v krvi

--

--

Není známo

 

Nárůst tělesné hmotnosti

--

Méně časté

--

 

Pokles tělesné hmotnosti

--

Méně časté

--

*nejčastěji odpovídající cholestáze

Další informace o kombinaci

Periferní otok, známý nežádoucí účinek amlodipinu, byl většinou pozorován s nižší incidencí u pacientů, kteří dostávali kombinaci amlodipin/valsartan, než u pacientů, kteří dostávali samotný amlodipin. V dvojitě slepých, kontrolovaných klinických studiích byl výskyt periferního otoku podle dávky následující:

% pacientů, u kterých se vyskytl

Valsartan (mg)

 

 

 

 

 

 

 

periferní edém

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3,0

 

5,5

2,4

 

1,6

 

0,9

 

 

 

2,5

 

8,0

 

2,3

5,4

 

2,4

 

3,9

 

Amlodipin

 

 

3,1

 

4,8

2,3

 

2,1

 

2,4

 

(mg)

 

 

10,3

 

 

NA

 

NA

 

9,0

 

9,5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

registrován

Průměrná incidence periferního edému při kombinaci amlodipin/valsartan rovnoměrně rozložená na

všechny dávky byla 5,1 %.

již

není

 

Další informace o jednotlivých složkách

 

řípravek

 

 

Nežádoucí účinky hlášené dříve na jednu ze složek (amlodipin nebo valsartan) by mohly být také potenciálními nežádoucími účinky u přípr ku Imprida, i když nebyly v klinických studiích nebo po uvedení na trh s tímto přípravkem pozo ovány.

Somnolence,pzávrať, palpitace, bolest břicha, nauzea, otok kotníků.

Nespa ivýost, změny nálady (včetně úzkosti), deprese, třes, dysgeuzie, synkopa, hypestézč e, porucha zraku (včetně diplopie), tinitus, hypotenze, dyspnoe, rinitida, zvracení, dyspepsie, alopecie, purpura, změna barvy kůže, hyperhidróza, pruritus, exantém, myalgie, svalové křeče, bolest, poruchy močení, zvýšená četnost močení, impotence, gynekomastie, bolest na hrudi, malátnost, zvýšení tělesné hmotnosti, snížení tělesné hmotnosti.

Zmatenost.

Leukocytopenie, trombocytopenie, alergické reakce, hyperglykémie, hypertonie, periferní neuropatie, infarkt myokardu, arytmie (včetně bradykardie, ventrikulární tachykardie a atriální fibrilace), vaskulitida, pankreatitida, gastritida, hyperplázie dásní, hepatitida, žloutenka, zvýšení jaterních enzymů*, angioedém, erythema multiforme, kopřivka, exfoliativní dermatitida, Stevens-Johnsonův syndrom,

Quinckeho edém, fotosensitivita.

* nejčastěji odpovídající cholestáze

Byly hlášeny výjimečné případy extrapyramidových syndromů.

Valsartan

Není známo Snížení hemoglobinu, snížení hematokritu, neutropenie, trombocytopenie, zvýšení hladiny draslíku v séru, zvýšení hodnot jaterních testů včetně zvýšení hladiny bilirubinu v séru, selhání ledvin a zhoršení jejich funkce, zvýšení hladiny kreatininu v séru, angioedém, myalgie, vaskulitida, hypersensitivita včetně sérové nemoci.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Příznaky

Dosud nejsou zkušenosti s předávkováním přípravkem Imprida. Hlavním projevem předávkování

amlodipinu signifikantně snížilo absorpci amlodipinu. Klinickyregistrovánvýznamná hypotenze po předávkování přípravkem Imprida vyžaduje aktivní kardiovaskulární podporu, zahrnující časté monitorování srdeční

valsartanem je možná výrazná hypotenze se závratěmi. Předávkování amlodipinem může mít za

následek excesivní periferní vazodilataci a pravděpodobně reflexní tachykardii. Byla hlášena výrazná dlouhodobá systémová hypotenze, včetně šoku, s fatálním koncem.

Léčba

Pokud je doba od požití léku krátká, lze zvážit indukci zvracení nebo výplach žaludku. Podání aktivního uhlí zdravým dobrovolníkům bezprostředně nebo nejdéle za dvě hodiny po požití

a respirační funkce, zvednutí končetin, sledování cirkulačního objemu a objemu moči. Pomocí pro

obnovení vaskulárníhu tonu a krevního tlaku může být podání vasokonstrikčních přípravků, pokud

 

 

 

není

nejsou tyto přípravky kontraindikovány. Intravenózní podání kalcium glukonátu může být přínosné

pro zvrácení účinků blokátorů kalciových kanálů.

 

 

 

již

 

Není pravděpodobné, že by valsartan a amlodipin mohly být odstraněny hemodialýzou.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

 

 

 

řípravek

 

 

5.1

p

 

 

Farmakodynamické vlastnosti

 

 

Farmakoterapeutická skupina:ivý Látky působící na systém renin-angiotenzin; antagonisté angiotenzinu

 

č

 

 

II, kombinace; antagonisté angiotenzinu II a blokátory kalciových kanálů, ATC kód: C09DB01

 

 

 

Imprida kombinuje dvě antihypertenzní složky s komplementárním mechanismem účinku na úpravu krevního tlaku u pacientů s esenciální hypertenzí: amlodipin, který patří do skupiny antagonistů kalcia a valsartan, který patří do skupiny antagonistů angiotensinu II. Kombinace těchto látek má aditivní antihypertenzní účinek a snižuje krevní tlak více než jejich samotné jednotlivé složky.

Amlodipin/Valsartan

Kombinace amlodipinu a valsartanu má za následek na dávce závislé aditivní snížení krevního tlaku napříč terapeutickým dávkovým rozmezím. Antihypertenzivní účinek jedné dávky kombinace přetrvává po dobu 24 hodin.

Placebem kontrolované studie

Více než 1 400 pacientů s hypertenzí dostávalo jednou denně Imprida ve dvou placebem kontrolovaných studiích. Do studie byli zařazeni dospělí pacienti s mírnou až středně těžkou nekomplikovanou esenciální hypertenzí (průměrný diastolický krevní tlak vsedě 95 a < 110 mmHg). Pacienti s vysokým kardiovaskulárním rizikem – srdeční selhání typu I a nedostatečně kontrolovaným diabetem typu II a s anamnézou infarktu myokardu nebo mozkové příhody v posledním roce byli vyřazeni.

Studie s aktivní kontrolou u pacientů, kteří neodpovídali na monoterapii

Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená,studie v paralelním uspořádání kontrolovaná aktivní léčbou ukázala normalizaci krevního tlaku (průměrný diastolický tlak vsedě < 90 mmHg na konci studie) u 75 % pacientů, jejichž krevní tlak nebyl dostatečně upraven valsartanem v dávce 160 mg, pokud byli léčeni kombinací amlodipin/valsartan 10 mg/160 mg a u 62 % pacientů léčených kombinací amlodipin/valsartan v dávce 5 mg/160 mg ve srovnání s 53 % pacientů léčených nadále valsartanem v dávce 160 mg. Přidání amlodipinu 10 mg a 5 mg vyvolalo další snížení systolického/diastolického tlaku krve o 6,0/4,8 mmHg a 3,9/2,9 mmHg, ve srovnání s pacienty, kterým byl i nadále podáván pouze valsartan 160 mg.

Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovanáregistrovánparalelní studie ukázala

normalizaci krevního tlaku (průměrný diastolický tlak vsedě < 90 mmHg na k nci studie) u 75 % pacientů, jejichž krevní tlak nebyl dostatečně kontrolován amlodipinem v dávce 10 mg, pokud byli léčeni kombinací amlodipin/valsartan 10 mg/160 mg, oproti 67 % pac entů, kteří byli i nadále léčeni pouze amlodipinem 10 mg. Přidání valsartanu 160 mg vyvolalo další snížení systolického/diastolického tlaku krve o 2,9/2,1 mmHg ve srovnání s pacienty, kteří zůstali léčeni pouze amlodipinem 10 mg.

Imprida byl také studován v aktivně kontrolované studiineníu 130 pacientů s hypertenzí s průměrným

diastolickým krevním tlakem vsedě ≥ 110 mmHg a < 120 mmHg. V této studii (výchozí krevní tlak 171/113 mmHg) snížil Imprida, titrovaný z dávky 5 mg/160 mg na 10 mg/160 mg, krevní tlak vsedě

řípravek

 

o 36/29 mmHg ve srovnání se snížením o 32/28 mmHgjiž

u kombinace lisinopril/hydrochlorothiazid

v dávce 10 mg/12,5 mg, titrované na 20 mg/12,5 mg.

 

Ve dvou dlouhodobých následných studiích byl účinek přípravku Imprida udržován po dobu delší než

jeden rok. Náhlé vysazení Imprida nebylo doprovázeno rychlým vzestupem krevního tlaku.

Věk, pohlaví, rasa, nebo bodypmass index (≥ 30 kg/m2, < 30 kg/m2) nemají vliv na terapeutickou

odpověď přípravku Impr da.

 

ivý

č

Imprida nebyl studován u jiné populace pacientů než u pacientů s hypertenzí. Valsartan byl studován

u pacientů po infarktu myokardu a se srdečním selháním. Amlodipin byl studován u pacientů

 

s chronickou stabilní anginou pectoris, vasospastickou anginou a angiograficky prokázanou chorobou koronárních cév.

Amlodipin

Amlodipinová složka Imprida inhibuje přestup iontů vápníku přes membrány do srdečního a cévního hladkého svlastva. Mechanismem antihypertenzního účinku amlodipinu je přímý relaxační účinek na hladké svalstvo, který působí snížení periferní vaskulární rezistence a tím i krevního tlaku.

Experimentální údaje naznačují, že se amlodipin váže jak na dihydropyridinová, tak i na nedihydropyridinová vazebná místa. Kontrakce srdečního svalu a hladkého svalstva cév jsou závislé na přestupu extracelulárních iontů vápníku do těchto buněk přes specifické iontové kanály.

Po podání terapeutické dávky pacientům s hypertenzí vyvolá amlodipin vasodilataci vedoucí ke snížení krevního tlaku vestoje a vleže. Tyto poklesy krevního tlaku nejsou při chronickém podávání doprovázeny významnou změnou srdečního rytmu nebo změnou hladin katecholaminů v plazmě.

Koncentrace v plazmě jsou v souladu s účinkem jak u mladých, tak i u starších pacientů.

U pacientů s hypertenzí a normální funkcí ledvin působí terapeutické dávky amlodipinu snížení renální vaskulární rezistence, zvýšení poměru glomerulární filtrace a efektivního průtoku plazmy ledvinami bez změny filtrační frakce nebo proteinurie.

Stejně jako u ostatních blokátorů kalciových kanálů bylo hemodynamickými měřeními srdeční funkce v klidu nebo během zátěže (nebo při kardiostimulaci) u pacientů léčených amlodipinem s normální ventrikulární funkcí obvykle demonstrováno malé zvýšení srdečního indexu bez signifikantního vlivu na dP/dt nebo na koncový diastolický tlak v levé komoře a na objem. V hemodynamických studiích nebyl amlodipin doprovázen negativním inotropním účinkem, pokud byl podáván v rozmezí terapeutických dávek zdravým zvířatům a lidem, i když byl lidem současně podáván s betablokátory.

Amlodipin nepůsobil změnu funkce sinoatriálního uzlu nebo atrioventrikulárního přenosu u zdravých zvířat nebo lidí. V klinických studiích, ve kterých byl amlodipin aplikován v kombinaci s betablokátory pacientům s hypertenzí nebo angínou pectoris, nebyly pozorovány nežádoucí účinky na elektrokardiografické parametry.

Podávání u pacientů s hypertenzí

registrován

 

Randomizovaná dvojitě zaslepená studie zaměřená na morbiditu a mortalitu, z aná Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT), byla provedena pro srovnání dvou novějších možností léčby mírné nebo středně těžké hypertenze: amlodipinu 2,5-10 mg/den

(blokátor kalciových kanálů) nebo lisinoprilu 10-40 mg/den (ACE-inh bitor) jako terapií první linie namísto podávání thiazidových diuretik, s chlorthalidonem 12,5-25 mg/denně.

Bylo randomizováno celkem 33357 pacientů s hypertenzíneníve věku 55 let a starší, kteří byli sledováni průměrně po dobu 4,9 let. Tito pacienti vykazovali navíc j ště minimálně jeden rizikový faktor

koronárního srdečního onemocnění, jako: předchozí i farkt myokardu či cévní mozková příhoda (> 6 měsíců před vstupem do studie) nebo jiná prokázanájiž kardiovaskulární onemocnění

aterosklerotického původu (celkem 51,5 %), diabetes 2. typu (36,1 %), hladiny HDL-cholesterolu < 35 mg/dl nebo < 0,906 mmol/l (11,6ípravek%), hyp rtrofie levé srdeční komory diagnostikovaná na elektrokardiogramu nebo echokardiogramu (20,9 %) nebo kouření (21,9 %).

Primárním cílovým parametrem byl složený parametr fatálního koronárního onemocnění nebo nefatální infarkt myokardu. V primárním cílovém parametru nebyl zjištěn významný rozdíl mezi terapií založenou na amlodipinupa terapií založenou na chlorthalidonu: poměr rizika (risk ratio - RR)

ř

selhání (součást složenéhoivýkardiovaskulárního cílového parametru) významně vyšší ve skupině léčené amlodipinem než ve skupiněč léčené chlorthalidonem (10,2 % proti 7,7 %, RR 1,38, 95 % CI [1,25-1,52] p < 0,001). V mortalitě z důvodu všech kauzalit však nebyl zjišťen významný rozdíl mezi

0,98 95 % CI (0,90-1,07) p=0,65. V sekundárních cílových parametrech byla incidence srdečního

terapií založenou na amlodipinu a terapií založenou na chlorthalidonu RR 0,96 95 % CI [0,89-1,02] p=0,20.

Valsartan

Valsartan je perorálně účinný, silný a specifický antagonista receptoru pro angiotensin II. Působí selektivně na receptor podtypu AT1, který je odpovědný za známé působení angiotensinu II. Zvýšení hladiny angiotensinu II po blokádě AT1 receptoru valsartanem může stimulovat neblokovaný receptor AT2, který se zdá mít opačný účinek než AT1 receptor. Valsartan nemá žádný parciálně-agonistický účinek na AT1 receptory a má mnohem větší afinitu (přibližně 20 000krát) pro receptor AT1 než pro

AT2 receptor.

Valsartan neinhibuje ACE, také známý jako kininasa II, který konvertuje angiotensin I na angiotensin

II a odbourává bradykinin. Protože nemá žádný účinek na ACE a nepotencuje bradykinin nebo substanci P, není pravděpodobné, že by antagonisté angiotensinu II byly doprovázeny kašlem. V klinických studiích, ve kterých byl valsartan srovnáván s ACE inhibitory, byla incidence suchého kašle významně nižší (p < 0,05) u pacientů léčených valsartanem než u těch, kteří dostávali ACE inhibitory (2,6 % proti 7,9 %). V klinických studiích s pacienty, kteří měli v anamnéze během léčby

ACE inhibitory suchý kašel, mělo suchý kašel pouze 19,5 % pacientů léčených valsartanem a 19 % pacientů léčených thiazidovými diuretiky, zatímco u pacientů léčených ACE inhibitory se suchý kašel vyskytoval u 68,5 % (p < 0,05). Valsartan se neváže ani neblokuje jiné hormonální receptory či iontové kanály, o kterých je známo, že jsou důležité pro kardiovaskulární regulaci.

Podávání valsartanu pacientům s hypertenzí vede ke snížení krevního tlaku bez ovlivnění tepové frekvence.

U většiny pacientů nastupuje po perorálním jednorázovém podání dávky antihypertenzní účinek během 2 hodin a maximálního snížení krevního tlaku je dosaženo za 4 až 6 hodin. Antihypertenzní účinek přetrvává po dobu 24 hodin po podání. Při opakovaném podávání je maximálního snížení krevního tlaku s jakoukoli dávkou dosaženo obvykle během 2 až 4 týdnů a je udržováno v průběhu dlouhodobé léčby. Náhlé vysazení valsartanu nevyvolá následnou hypertenzi (rebound) nebo jiné nežádoucí klinické účinky.

Další: duální blokáda renin-angiotenzin-aldosteronu (RAAS)

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan

Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial)registrována VA NEPHRON-D (The Veterans

Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptorů pro angiotenzin II.

Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u paci ntů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.

V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivýneníúčinek na renální a/nebo kardiovaskulární

jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin

ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledemjiž k podobnosti farmakodynamických vlastností

II.řípravek

Inhibitory ACE a blokátory recepto ů p o ngiotensin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat současně (viz bod 4.4).

Studie ALTITUDE (AliskirenpTrial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem

ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým

č

 

onemocněním ledvin, kardiovaskulárnímivý

onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena

 

z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Linearita

Amlodipin a valsartan mají lineární farmakokinetiku.

Amlodipin/Valsartan

Po perorálním podání přípravku Imprida jsou dosaženy vrcholové plazmatické koncentrace valsartanu za 3 hodiny a amlodipinu za 6-8 hodin. Rychlost a rozsah absorpce přípravku Imprida jsou ekvivalentní biologické dostupnosti valsartanu a amlodipinu podávaných individuálně.

Amlodipin

Absorpce: Po perorální aplikaci terapeutické dávky samotného amlodipinu bylo dosaženo vrcholové koncentrace amlodipinu v plazmě za 6 až 12 hodin. Vypočítaná absolutní biologická dostupnost byla mezi 64 % a 80 %. Biologická dostupnost amlodipinu není ovlivněna příjmem potravy.

Distribuce v organismu: Ditribuční objem je přibližně 21 l/kg. In vitro studie s amlodipinem ukázaly, že je přibližně 97,5 % cirkulujícího léku vázáno na plazmatické proteiny.

Biotransformace: Amlodipin je intenzivně (přibližně z 90 %) metabolizován v játrech na neaktivní metabolity.

Eliminace z organismu: Amlodipin je z plazmy vylučován dvoufázově s terminálním eliminačním poločasem přibližně 30 až 50 hodin. Rovnovážného stavu v plazmě je dosaženo po kontinuálním podávání po dobu 7-8 dnů. Močí je vylučováno 10 % nezměněného amlodipinu a 60 % metabolitů amlodipinu.

Valsartan

Absorpce: Po perorálním podání samotného valsartanu je maximální koncentrace v plazmě dosažena za 2-4 hodiny. Průměrná absolutní biologická dostupnost je 23 %. Potrava snižuje expozici k valsartanu (stanoveno pomocí AUC) přibližně o 40 % a vrcholové koncentrace (Cmax) přibližně o

50 %, ačkoliv přibližně za 8 hodin po podání dávky jsou plazmatické koncentrace valsartanu u najedené skupiny a u skupiny nalačno podobné. Toto snížení AUC však není doprovázeno klinicky

Eliminace z organismu: Valsartan vyk zuje multiexponenciální eliminaci (t½α < 1 hod. a t½ß cca 9 hod.). Valsartan je vylučován především stolicí (přibližně 83 % dávky) a močí (přibližně 13 %

významným snížením terapeutického účinku, a proto může být valsartan užíván s jídlem nebo nalačno.

Distribuce v organismu: Distribuční objem je v rovnovážném stavu po intravenózním podání

 

 

 

registrován

valsartanu přibližně 17 litrů, což naznačuje, že valsartan e í extenzivně distribuován do tkání.

Valsartan je silně vázán na proteiny séra (94-97 %), př vážně na albumin.

 

 

není

 

Biotransformace: Valsartan není významně metabol zován, protože pouze asi 20 % z podané dávky

bylo detekováno ve formě matabolitů. V plazmě byl v nízké koncentraci (méně než 10 % AUC

 

již

 

 

valsartanu) nalezen jeho hydroxy metabolit. T nto metabolit je farmakologicky inaktivní.

řípravek

 

 

 

dávky), převážně v nezměněné formě. Po intravenózním podání je plazmatická clearance valsartanu

Pediatrická populace (věk do 18 roků)

přibližně 2 l/hod. a jeho renální clearance je 0,62 l/hod. (přibližně 30 % celkové clearance). Poločas

valsartanu je 6 hodin.

ivý

p

 

Zvláštní populace

 

 

č

 

 

 

 

 

U této populace nejsou farmakokinetické údaje dostupné.

Starší pacienti (věk 65 roků a více)

Doba dosažení maximální koncentrace amlodipinu v plazmě je podobná u mladých i starších jedinců. U starších pacientů je tendence k poklesu clearance amlodipinu, což je příčinou zvýšení plochy pod křivkou (AUC) a eliminačního poločasu. Střední systémová expozice AUC valsartanu je u starších pacientů o 70 % vyšší ve srovnání s mladými, proto je při zvyšování dávkování potřebná opatrnost.

Porucha funkce ledvin

Farmakokinetika amlodipinu není významně ovlivněna poškozením ledvin. Jak je možné očekávat pro látky, jejichž renální clearance činí pouze 30 % celkové plazmatické clearance, nebyla pozorována souvztažnost mezi funkcí ledvin a systémovou expozicí k valsartanu.

Porucha funkce jater

O podávání amlodipinu pacientům s poruchou funkce jater existují pouze velmi omezené údaje. U pacientů s poruchou funkce jater byla snížena clearanace amlodipinu, což mělo za následek zvýšení AUC o 40-60 %. U pacientů s mírným až středně závažným chronickým postižením jater byla v průměru expozice k valsartanu (měřeno hodnotami AUC) dvojnásobná, než byla u zdravých dobrovolníků (upraveno na věk, pohlaví a hmotnost). U pacientů s jaterním postižením je nutná opatrnost (viz bod 4.2).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Amlodipin/Valsartan

Nežádoucí účinky pozorované ve studiích na zvířatech s možným klinickým významem jsou následující: Histopatologické známky zánětu žaludečních žláz byly pozorovány u potkaních samců při expozici valsartanu v dávce přibližně 1,9krát a amlodipinu 2,6krát vyšší, než jsou klinické dávky

160 mg valsartanu a 10 mg amlodipinu. Při vyšších expozicích byly nalezeny ulcerace a eroze na žaludeční sliznici potkaních samců i samic. Podobné změny byly také pozorovány u skupiny, která dostávala samotný valsartan (expozice 8,5-11,0násobek klinické dávky 160 mg valsartanu).

Při studii embryo-fetálního vývoje u potkanů byl, při expozici 12násobkuregistrován(valsartan) a 10násobku

Při expozici 8-13násobku (valsartanu) a 7-8násobku (amlodipinu) klinické dávky 160 mg valsartanu a

10 mg amlodipinu byla nalezena zvýšená incidence a závažnost renální tubulární basofilie/hyalinizace,

dilatace a válců, stejně jako intersticiální lymfocytární zánět a hypertrofie mediálních arteriol. Podobné změny byly nalezeny ve skupině se samotným valsartanem (expozice 8,5-11,0násobek klinické dávky 160 mg valsartanu).

byly také nalezeny u skupiny, která dostávala samot ýnenívalsartan (expozice 12násobku klinické dávky 160 mg valsartanu). Známky toxicity u matky byly v této studii pouze mírné (mírné snížení tělesné

(amlodipin) klinické dávky 160 mg valsartanu a 10 mg amlodipinu, zaznamenán zvýšený výskyt

dilatace ureterů, malformace hrudní kosti, neosifikovaných falang u přední tlapky. Dilatované uretery

hmotnosti). Žádné účinky na vývoj plodu nebyly pozorovány při 3násobné (valsartan) a 4násobné

(amlodipin) klinické expozici (podle AUC).

již

 

Pro jednotlivé látky nebyla prokázána mut genita, klastogenita nebo kancerogenita.

Amlodipin

 

 

řípravek

 

Reprodukční toxikologie

 

p

 

 

 

 

 

Reprodukční studie u potkanů a myší prokázaly zpoždění porodu, prodloužení doby porodu a snížení

přežití mláďat při dávkách přibližně 50x vyšších než nejvyšší doporučené dávky pro člověka

 

č

 

 

stanovené dle mg/kg.

ivý

 

 

Zhoršení fertility

 

 

 

 

 

 

 

Nebyl zjištěn žádný účinek na fertilitu potkanů léčených amlodipinem (samci po dobu 64 dní a samice po dobu 14 dní před pářením) v dávkách do 10 mg/kg/den (8x* vyšší než je maximální doporučená dávka u člověka 10 mg na základě mg/m2). V jiné studii s potkany, kde samci byli léčeni amlodipinem besilas po dobu 30 dnů v dávkách srovnatelných s dávkou pro člověka stanovené dle mg/kg, byly pozorovány snížené plazmatické hladiny hormonů stimulujících folikuly a testosteronu a rovněž snížení hustoty spermií a počtu zralých spermií a Sertoliho buněk.

Kancerogeneze/mutageneze

U potkanů a myší léčených amlodipinem v potravě po dobu dvou let v koncentracích vypočtených tak, aby odpovídaly denním úrovním dávky 0,5, 1,25 a 2,5 mg/kg nebyl podán žádný důkaz o kancerogenitě amlodipinu. Nejvyšší dávka (u myší obdobná a u potkanů dvojnásobná* než je maximální doporučená klinická dávka 10 mg na základě mg/m2) byla blízko maximální tolerované dávky u myší, avšak nikoliv u potkanů.

Studie mutagenity neodhalily žádné na dávce závislé účinky jak na genové, tak i na chromozomální

úrovni.

*Při hmotnosti pacienta 50 kg

Valsartan

Neklinické údaje založené na konvenčních studiích bezpečnostní farmakologie, toxicity opakovaného podávání, genotoxicity, kancerogenního potentiálu, a reprodukční toxicity a vývoje neodhalily speciální riziko pro lidi.

Mateřské toxické dávky u potkanů (600 mg/kg/den) během posledních dní březosti a během kojení vedly ke snížení přežívání, menším přírůstkům hmotnosti a opožděnému vývoji (odstouplé boltce a otevření ušního kanálu) mláďat (viz bod 4.6). Tyto dávky u potkanů (600 mg/kg/den) jsou přibližně osmnáctinásobkem maximální doporučené dávky u lidí na základě vztahu mg/m2 (kalkulace předpokládá perorální dávku 320 mg/den a pacienta o hmotnosti 60 kg).

V neklinických bezpečnostních studiích způsobily vysoké dávky valsartanu (200 až 600 mg/kg tělesné hmotnosti) u potkanů redukci parametrů červených krvinek (erytrocyty, hemoglobin, hematokrit) a byly prokázány změny v hemodynamice ledvin (lehce zvýšená hladina dusíku močoviny v krvi a

registrován Hypertrofie juxtaglomerulárních buněk ledvin byla pozorová a také u obou druhů. Všechny změny

hyperplazie ledvinných tubulů a bazofilie u samců). Tyto dávky u potkanů (200 až 600 mg/kg/den) jsou přibližně šesti až osmnáctinásobkem maximální doporučené dávky u lidí na z kladě

vztahu mg/m2 (kalkulace předpokládá perorální dávku 320 mg/den a pacienta hmotnosti 60 kg).

U kosmanů užívajících srovnatelné dávky došlo k obdobným, ale závažnějším změnám, především v ledvinách, kde tyto změny vedly k nefropatii se zvýšením hladiny dusíku močoviny v krvi a kreatininu.

jsou způsobeny farmakologickým účinkem valsartanu, kt rý způsobuje prodlouženou hypotenzi,

především u kosmanů. Při užívání terapeutických dávek u lidí nemá pravděpodobně hypertrofie

juxtaglomerulárních buněk ledvin žádnou relevanci.

není

 

 

 

 

již

 

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

 

 

6.1

Seznam pomocných látek

 

 

Jádro tablety:

 

řípravek

 

 

 

p

 

 

Mikrokrystalická celulosa

 

 

 

 

 

Krospovidon typu A

 

 

 

 

Koloidní bezvodý oxid křemičitýivý

 

 

Magnesium-stearát

č

 

 

 

 

 

 

 

Potah:

Hypromelosa

Oxid titaničitý (E171) Žlutý oxid železitý (E172)

Makrogol 4000 Mastek

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Neuchovávejte při teplotě nad 30°C.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC/PVDC blistry. Jeden blistr obsahuje 7, 10 nebo 14 potahovaných tablet.

Velikost balení: 7, 14, 28, 30, 56, 90, 98 nebo 280 potahovaných tablet a vícečetná balení obsahující 280 (4x70 nebo 20x14) potahovaných tablet.

PVC/PVDC perforované blistry jednodávkové. Jeden blistr obsahuje 7, 10 nebo 14 potahovaných tablet.

Balení obsahuje 56, 98 nebo 280 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

registrován

Novartis Europharm Limited

 

 

není

 

 

 

Frimley Business Park

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Camberley GU16 7SR

 

 

již

 

 

Velká Británie

 

 

řípravek

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

 

 

 

EU/1/06/373/009

 

 

 

 

 

 

EU/1/06/373/010

 

 

p

 

 

 

EU/1/06/373/011

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

EU/1/06/373/012

 

 

 

 

 

 

EU/1/06/373/013

č

 

 

 

 

 

 

 

 

 

EU/1/06/373/014

ivý

 

 

 

 

EU/1/06/373/015

EU/1/06/373/016

EU/1/06/373/028

EU/1/06/373/029

EU/1/06/373/030

EU/1/06/373/035

EU/1/06/373/038

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 17. ledna.2007

Datum posledního prodloužení registrace: 17. ledna.2012

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu

 

 

 

 

není

registrován

 

 

 

již

 

 

 

řípravek

 

 

 

 

 

 

 

 

ivý

p

 

 

 

 

 

 

 

 

č

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Imprida 10 mg/160 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje of amlodipinum 10 mg (jako amlodipini besilas) a valsartanum 160 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Světle žlutá, oválná potahovaná tableta, potištěná „NVR“ na jedné straně a „UIC“ a straně druhé.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

registrován

4.1

Terapeutické indikace

Léčba esenciální hypertenze.

 

 

Imprida je indikován k léčbě dospělých, jejichž krevní tlak není dostatečně kontrolován monoterapií

buď amlodipinem nebo valsartanem.

již

není

 

4.2 Dávkování a způsob podání

 

Dávkováníípravek

Doporučená dávka přípravku Imprida je jedna tableta denně.

Imprida 10 mg/160 mg může býtřpodáván pacientům, jejichž krevní tlak není dostatečně upraven

samotným amlodipinem 10 mg nebo valsartanem 160 mg nebo přípravkem Imprida 5 mg/160 mg.

 

p

Imprida může být užíván s jídlem nebo nalačno.

ivý

 

č

 

Před převedením na fixní kombinaci dávky se doporučuje individuální titrace dávky s jednotlivými

složkami (tj. amlodipinema valsartanem). Pokud je to klinicky vhodné, je možné uvažovat o přímé změně z monoterapie na fixní dávkovou kombinaci.

Pacienti, kteří dostávají valsartan a amlodipin v oddělených tabletách/tobolkách, mohou být, pro jejich pohodlí, převedeni na Imprida obsahující stejné dávky jednotlivých složek.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s těžkou poruchou ledvin nejsou k dispozici klinické údaje. ImpridaU pacientů s mírným až středně závažným snížením funkce ledvin není nutná úprava dávkování. U středně závažného snížení funkce ledvin se doporučuje monitorovat hladiny draslíku a kreatinin.

Porucha funkce jater

Imprida je kontraindikován u pacientů se závažnou poruchou funkce jater (viz bod 4.3).

Způsob podání
Perorální podání.
Imprida se doporučuje zapíjet vodou.

U pacientů se sníženou funkcí jater nebo obstrukčním onemocněním žlučových cest je při podávání přípravku Imprida nutná zvýšená opatrnost (viz bod 4.4). U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce jater bez cholestázy je maximální doporučená dávka valsartanu 80 mg. U pacientů s mírnou až střední jaterní nedostatečností nebylo stanoveno doporučené dávkovací schéma u amlodipinu. Při změně terapie u vhodných pacientů s hypertenzí (viz bod 4.1) s poruchou funkce jater na ampodipin nebo přípravek Imprida musí být podána nejnižší dostupná dávka amlodipinu v monoterapii nebo v kombinovaném přípravku.

Starší pacienti (65 roků nebo více)

U starších pacientů je nutno zvyšovat dávku se zvýšenou opatrností. Při změně terapie u vhodných starších pacientů s hypertenzí (viz bod 4.1) na ampodipin nebo přípravek Imprida musí být podána nejnižší dostupná dávka amlodipinu v monoterapii nebo v kombinovaném přípravku.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Imprida u dětí ve věku do 18 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

4.3 Kontraindikace

 

 

 

 

 

 

registrován

Hypersenzitivita na léčivé látky, na dihydropyridinové d iváty, nebo na kteroukoli pomocnou

 

látku uvedenou v bodě 6.1.

 

není

 

 

 

 

 

 

 

Závažná porucha funkce jater, biliární cirhóza nebo cholestáza.

 

Současné užívání přípravku Imprida s přípravky obsahujícími aliskiren u pacientů s diabetes

 

mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR <60 ml/min/1,73m2) (viz body 4.5 a 5.1).

 

 

 

 

již

 

 

Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6).

 

 

Závažná hypotenze.

 

řípravek

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Šok (včetně kardiogenního šoku).

 

 

 

 

Obstrukce levokomorového odtoku (např. hypertrofická obstrukční kardiomyopatie a aortální

 

stenóza vysokého stupně).

 

 

 

 

Hemodynamicky nestabilní srdeční selhání po akutním infarktu myokardu.

 

 

 

p

 

 

 

4.4

Zvláštní upozornění a o atření pro použití

 

 

 

ivý

 

 

 

 

 

č

 

 

 

 

 

Bezpečnost a účinnost amlodipinu při hypertenzní krizi nebyla stanovena.

Těhotenství

 

 

 

 

 

Léčba pomocí antagonistů

receptoru angiotenzinu II nesmí být během těhotenství zahájena. Pokud

není pokračování v léčbě antagonisty receptoru angiotenzinu II považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství musí být převedeny na jinou léčbu hypertenze, a to takovou, která má ověřený bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je zjištěno těhotenství, léčba pomocí antagonistů receptoru angiotenzinu II musí být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je nutné zahájit jiný způsob léčby (viz body 4.3 a 4.6).

Pacienti s deplecí sodíku a/nebo deplecí tekutin

V placebem kontrolovaných studiích byla u 0,4 % pacientů s nekomplikovanou hypertenzí léčených přípravkem Imprida pozorována výrazná hypotenze. U pacientů s aktivací renin-angiotenzinového sytému (např. u paceintů s deplecí tekutin nebo solí dostávajících vysoké dávky diuretik), kteří dostávají blokátory angiotenzinových receptorů, se může vyskytnout symptomatická hypotenze. Před podáváním přípravku Imprida se doporučuje úprava tohoto stavu nebo přísný lékařský dohled při zahájení léčby.

Jestliže se u pacienta užívajícího Imprida objeví hypotenze, měl by být uložen do polohy vleže, a pokud je to nutné, měl by dostat intravenózní infuzi fyziologického roztoku. Jakmile je krevní tlak stabilizován, je možné pokračovat v léčbě.

Hyperkalemie

Souběžné podávání přípravků k suplementaci draslíku, draslík šetřících diuretik, solných náhrad, které obsahují draslík nebo jiných léčivých přípravků, které mohou zvýšit hladinu draslíku v séru (heparin atd.), by mělo být prováděno opatrně a měly by být často monitorovány hladiny draslíku.

Stenóza renální arterie

Přípravek Imprida by měl být používán s opatrností při léčbě hypertenze u pacientů s jednostrannou nebo oboustrannou stenózou renální arterie nebo stenózou renální arterie u solitérní ledviny, vzhledem k tomu, že u těchto pacientů může dojít k nárůstu hladiny močoviny v krvi a kreatininu v séru.

Transplantace ledvin

Dosud nejsou zkušenosti s bezpečným podáváním přípravku Imprida pacientům po nedávné transplantaci ledvin.

Porucha funkce jater

registrován

 

Valsartan je převážně vylučován v nezměněné formě žlučí. Hodnoty plazmatického poločasu amlodipinu a AUC jsou u pacientů s poruchou funkce jater vyšší, dávkovací schéma u těchto pacientů nebylo stanoveno. Pacientům s mírnou až středně závažnou poruchou funkce jater nebo s obstrukcí žlučových cest, kteří užívají Imprida, musí být věnována zvláštní pozornost.

Maximální doporučená dávka valsartanu je u pacientů s mírným až středně závažným poškozením

jaterních funkcí bez cholestázy 80 mg.

 

není

 

 

 

 

Porucha funkce ledvin

 

 

již

 

 

 

 

 

 

U pacientů s mírným až středně závažným poškozením funkce ledvin (GFR > 30 ml/min/1,73 m ) není

nutná úprava dávky přípravku Imprida. U středně závažné poruchy funkce ledvin se doporučuje

 

 

 

řípravek

 

 

 

monitorovat hladiny draslíku a kreatinin.

 

 

 

Primární hyperaldosteronismus

 

 

 

 

Pacienti s primárním hyperaldosteronismem by neměli být léčeni valsartanem, antagonistou

 

angiotensinu II, protože jejich renin-angiotensinový systém je ovlivněn primární chorobou.

 

Angioedém

p

 

 

 

 

 

 

 

 

U pacientů léčených valsartanem byl hlášen angioedém včetně otoku hrtanu a hlasivek, který

 

č

 

 

 

 

 

způsobuje obstrukci dýchacíchivý

cest a/nebo otok obličeje, rtů, hltanu a/nebo jazyka. Někteří z těchto

 

 

 

 

 

pacientů již prodělali angioedém s jinými léčivými přípravky, včetně ACE. Pokud se objeví

 

angioedém, léčba přípravkem Imprida by měla být okamžitě přerušena a přípravek by neměl být znovu podáván.

Srdeční selhání/stav po infarktu myokardu

U citlivých jedinců je možné předpokládat změny funkce ledvin jako důsledek inhibice renin- angiotensin-aldosteronového systému. Léčba ACE inhibitory a antagonisty angiotensinových receptorů může být u pacientů se závažným srdečním selháním, jejichž funkce ledvin závisí na aktivitě renin-angiotensin-aldosteronového systému, doprovázena oligurií a/nebo progresivní azotémií a

(vzácně) akutním selháním ledvin a/nebo smrtí. Podobné výsledky byly hlášeny s valsartanem. Hodnocení pacientů se srdečním selháním nebo po infarktu myokardu by mělo vždy zahrnovat posouzení funkce ledvin.

V dlouhodobé, placebem kontrolované studii (PRAISE-2) s amlodipinem u pacientů se srdečním selháním neischemické etiologie třídy III a IV dle NYHA (New York Heart Association Classification) byl amlodipin spojen se zvýšeným hlášením plicního edému navzdory nesignifikantnímu rozdílu incidence zhoršení srdečního selhání ve srovnání s placebem.

Blokátory kalciových kanálů, včetně amlodipinu, musí být podávány s opatrností pacientům se srdečním selháním, z důvodu zvýšeného rizika dalších kardiovaskulárních příhod a mortality.

Stenóza aortální a mitrální chlopně

Jako u všech ostatních vasodilatačních přípravků je u pacientů s mitrální stenózou nebo signifikantní aortální stenózou, která není vysokého stupně, zapotřebí zvláštní opatrnosti.

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).

Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.

Imprida nebyl studován u jiných pacientů než pacientů s hypertenzí.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Interakce společné pro kombinaci

S přípravkem Imprida a jinými léčivými přípravky nebyly prov d ny žádné studie lékových interakcí.

Při současném podávání je nutno vzít v úvahu

 

není

registrován

 

 

Ostatní antihypertenziva

 

 

 

 

 

Často podávaná antihypertenziva (např. alfablokátorů, diuretik) a jiné léčivé přípravky, které mohou

 

již

 

 

mít hypotenzní nežádoucí účinky (např. tricyklická antidepresiva, alfablokátory pro léčbu benigní

hyperplazie prostaty) mohou zvýšit antihypertenzní účinky této kombinace.

řípravek

 

 

 

Interakce vázané na amlodipin

 

 

 

Současné užívání není doporučeno

Grapefruit nebo grapefruitová šťáva

Podávání amlodipinu s grapefruitem nebo grapefruitovou šťávou není doporučeno, protože u

 

 

p

některých pacientů může být zvýšena biologická dostupnost, což vede k zvýšení účinku snižování

krevního tlaku.

č

 

 

 

Opatrnost vyžadována přiivýsoučasném užití

 

Inhibitory CYP3A4

 

 

Současné podávání amlodipinu se silnými nebo středně silnými inhibitory CYP3A4 (inhibitory proteázy, azolová antimykotika, makrolidy jako erythromycin nebo klarithromycin, verapamil nebo diltiazem) může významně zvýšit expozici amlodipinu. Klinické důsledky těchto farmakokinetických odchylek mohou být výraznější u starších pacientů. Může být proto nutné pacienty klinicky sledovat a dávku upravit.

Induktory CYP3A4 (antiepileptika, [např. karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, fosfenytoin, primidon], rifampicin, třezalka - Hypericum perforatum)

Nejsou dostupné žádné údaje o účincích induktorů CYP3A4 na amlodipin. Současné užívání s induktory CYP3A4 (např. rifampicin, třezalka tečkovaná) může vést ke snížené plazmatické koncentraci amlodipinu. Proto je třeba amlodipin spolu s induktory CYP3A4 podávat s opatrností.

Simvastatin

Současné podávání opakovaných dávek 10 mg amlodipinu s 80 mg simvastatinu vedlo k 77 % zvýšení expozice simvastatinu oproti podávání samotného simvastatinu. U pacientů léčených amlodipinem se doporučuje omezit dávky simvastatinu na 20 mg denně.

Dantrolen (infuze)

U zvířat byly po podání verapamilu a intravenózního dantrolenu pozorovány letální ventrikulární fibrilace a kardiovaskulární kolaps v souvislosti s hyperkalemií. Z důvodu možného rizika hyperkalemie je nutné se u pacientů náchylných ke vzniku maligní hypertermie a během léčby maligní hypertemie vyvarovat souběžnému podání blokátorů kalciového kanálu jako je amlodipin.

Při současném podávání je nutno vzít v úvahu

Ostatní

V klinických studiích interakcí neovlivnil amlodipin farmakokinetiku atorvastatinu, digoxinu, warfarinu, ani cyklosporinu.

Interakce vázané na valsartan

Současné podávání není doporučeno

Lithium

Při současném podávání lithia a inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu, nebo antagonistů receptorů pro angiotenzin II včetně valsartanu bylo popsáno reverzibilní zvýšení lithia v séru a jeho toxické účinky. Při současném užívání se proto doporučuje pečlivé sledování hladiny lithia. Riziko toxicity se může dále zvětšovat, jestliže je Imprida podáván v kombinaci s diuretikem.

Draslík šetřící diuretika, přípravky k suplementaci draslíku, solné náhrady, které obsahují draslík a jiné látky, které mohou zvyšovat hladiny draslíku

Jestliže jsou předepisovány léčivé přípravky, které ovlivňují hladiny dra líku v kombinaci s valsartanem, doporučuje se monitorovat hladiny draslíku v plazmě.

Opatrnost vyžadována při současném podávání

 

registrován

 

 

Nesteroidní protizánětlivé přípravky (NSAID), včetně selektiv ch COX-2 inhibitorů, acetylsalicylová

kyselina (> 3 g/den), neselektivní NSAID

není

 

 

 

Při současném podávání antagonistů angiotensinu II s NSAID může dojít k oslabení antihypertenzního

zhoršení renálních funkcí a zvýšení draslíku v séru.jižZ tohoto důvodu se na začátku léčby doporučuje monitorování renálních funkcí, stejně jako ad vátní hydratace pacienta.

účinku. Navíc může současné podávání antagon stů angiotesinu II a NSAID vést ke zvýšení rizika

Inhibitory membránového přenašeče ( if mpicin, cyklosporin) nebo efluxního transportéru (ritonavir)

Výsledky z in vitro studie na lidské jate ní tkáni naznačují, že valsartan je substrátem jaterního

přenašeče OATP1B1 a jaterního efluxního transportéru MRP2. Současné podávání inhibitorů

 

řípravek

přenašeče (rifampicin, cyklos orin) nebo efluxního transportéru (ritonavir) může zvýšit systémovou

expozici k valsartanu.

p

 

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí ARB, inhibitorů ACE nebo

 

 

ivý

aliskirenu

č

 

Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující

RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

Ostatní

Při monoterapii valsartanem nebyly nalezeny klinicky významné interakce s následujícími léčivými látkami: cimetidin, warfarin, furosemid, digoxin, atenolol, indometacin, hydrochlorothiazid, amlodipin, glibenklamid.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Amlodipin

Bezpečnost amlodipinu v těhotenství u člověka nebyla stanovena. Ve studiích se zvířaty byla při podání vysokých dávek pozorována reprodukční toxicita (viz bod 5.3). Proto se jeho použití v těhotenství doporučuje pouze tehdy, pokud neexistuje jiná bezpečnější alternativa a pokud onemocnění samo o sobě vede k většímu riziku pro matku a plod.

Valsartan

Podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II se v prvním trimestru těhotenství nedoporučuje (viz bod 4.4). Podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II během druhého a třetího trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).

Epidemiologické důkazy týkající se rizika teratogenicity při podávání ACE inhibitorů během prvního trimestru těhotenství nebyly nezvratné; malý nárůst rizika však nelze vyloučit. I když neexistují žádné kontrolované epidemiologické údaje, pokud jde o riziko při podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II, pro tuto třídu léčiv může existovat riziko podobné. Pokud pokračová í v léčbě antagonisty receptoru angiotenzinu II není považováno za nezbytné, pacientky pl nující těhotenství musí být převedeny na jinou léčbu vysokého krevního tlaku, a to takovou, která má ověřený bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je diagnóza těhotenství stanovena, léčba pomocí antagonistů receptoru angiotenzinu II musí být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je nutné zahájit jiný způsob léčby.

Je známo, že expozice vůči antagonistům receptoru angiotenzinu II během druhého a třetího trimestru

 

 

registrován

vede u lidí k fetotoxicitě (pokles funkce ledvin, oligohydram ion, zpoždění osifikace lebky) a k

novorozenecké toxicitě (selhání ledvin, hypotenze, hyp rkal mie) (viz bod 5.3).

 

není

 

Pokud by došlo k expozici vůči antagonistům receptoru angiotenzinu II od druhého trimestru

těhotenství, doporučuje se sonografická kontrola funkce ledvin a lebky.

již

 

 

Děti, jejichž matky užívaly antagonisty rec ptoru angiotenzinu II, musí být pečlivě sledovány, pokud jde o hypotenzi (viz body 4.3 a 4.4).

Klinické studie zabývající se fertilitou nebyly provedeny u přípravku Imprida.

Kojení

 

 

řípravek

 

 

 

Nejsou k dispozici žádné údaje ohledně užívání přípravku Imprida během kojení, proto se přípravek

 

 

 

p

Imprida nedoporučuje, je vhodnější zvolit jinou léčbu s lépe prověřeným bezpečnostním profilem

během kojení, obzvláště během kojení novorozence nebo předčasně narozeného dítěte.

 

 

ivý

 

Fertilita

č

 

 

 

 

 

 

Valsartan

Valsartan neměl nežádoucí účinky na reprodukci u samců a samic potkanů po perorální dávce až 200 mg/kg/den. Tato dávka je 6-tinásobkem maximální doporučené dávky pro člověka počítáno v mg/m2 (výpočet předpokládá perorální dávku 320 mg/den a pacienta vážícího 60 kg).

Amlodipin

U některých pacientů léčených blokátory kalciových kanálů byly pozorovány reverzibilní biochemické změny v hlavičce spermie. Klinické údaje o možném vlivu amlodipinu na fertilitu nejsou dostatečné. V jedné studii s potkany byly pozorovány nežádoucí účinky na fertilitu samců (viz bod

5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pacienti užívající přípravek Imprida by měli při řízení nebo obsluze strojů myslet na to, že se příležitostně mohou vyskytnout závratě nebo slabost.

Amlodipin může mírně až středně ovlivnit schopnost řídit a obsluhovat stroje. U pacientů trpících závratí, bolestí hlavy, únavou nebo nevolností může být schopnost reakce snížena.

4.8 Nežádoucí účinky

Přehled bezpečnostního profilu

Bezpečnost přípravku Imprida byla hodnocena v pěti kontrolovaných klinických studiích

u 5 175 pacientů, z toho 2 613 dostávalo valsartan v kombinaci s amlodipinem. Následující nežádoucí účinky byly zjištěny nejčastěji, nebo jsou nejvýznamnější či závažné: nazofaryngitida, chřipka, přecilivělost, bolesti hlavy, synkopa, ortostatická hypotenze, otoky, jamkovité otoky, otoky obličeje, periferní otoky, únava, zčervenání, astenie a návaly horka.

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

registrován

 

Nežádoucí účinky byly seřazeny podle frekvence výskytu za použití následující konvence: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až

< 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Třídy

 

Nežádoucí účinky

 

 

 

Četnost

 

orgánových

 

 

 

 

 

 

Imprida

Amlodipin

Valsartan

systémů podle

 

 

 

 

 

 

není

 

 

databáze

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MedDRA

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infekce a

 

Nasofaryngitida

 

 

Časté

--

--

infestace

 

Chřipka

 

 

již

Časté

--

--

 

 

 

 

 

Poruchy krve a

 

Pokles hodnot hemoglobinu

 

 

--

--

Není známo

 

 

 

 

řípravek

 

 

 

 

 

lymfatického

 

a hematokritu

 

 

 

 

 

systému

 

Leukopenie

 

 

--

Velmi

--

 

 

 

 

 

 

 

 

vzácné

 

 

 

Neutropenie

 

 

--

--

Není známo

 

 

 

p

 

 

 

 

 

 

 

Trombocytopenie, občas s

 

 

--

Velmi

Není známo

 

 

purpurou

 

 

 

 

 

vzácné

 

 

 

ivý

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy

 

Přecitli ělost

 

 

Vzácné

Velmi

Není známo

imunitního

 

č

 

 

 

 

 

vzácné

 

systému

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy

 

Anorexie

 

 

 

Méně časté

--

--

metabolismu a

 

 

 

 

 

Hyperkalcemie

 

Méně časté

--

--

výživy

 

Hyperglykemie

 

 

--

Velmi

--

 

 

 

 

 

 

 

 

vzácné

 

 

 

Hyperlipidemie

 

Méně časté

--

--

 

 

Hyperurikemie

 

Méně časté

--

--

 

 

Hypokalemie

 

 

Časté

--

--

 

 

Hyponatremie

 

Méně časté

--

--

Psychiatrické

 

Deprese

 

 

 

 

--

Méně časté

--

poruchy

 

Úzkost

 

 

 

 

Vzácné

--

 

 

 

Nespavost/poruchy spánku

 

 

--

Méně časté

--

 

 

Změny nálady

 

 

--

Méně časté

--

 

 

Zmatenost

 

 

 

--

Vzácné

--

Poruchy

 

Abnormální koordinace

Méně časté

--

--

nervového

 

Závratě

 

 

 

Méně časté

Časté

--

systému

 

Posturální závratě

Méně časté

--

--

 

 

Dysgeusie

 

 

 

--

Méně časté

--

 

 

Extrapyramidový syndrom

 

--

Není známo

--

 

 

Bolest hlavy

 

 

Časté

Časté

--

 

 

Hypertonie

 

 

--

Velmi

--

 

 

 

 

 

 

 

 

vzácné

 

 

 

Parestezie

 

 

Méně časté

Méně časté

--

 

 

Periferní neuropatie,

 

--

Velmi

--

 

 

neuropaie

 

 

 

 

vzácné

 

 

 

Ospalost

 

 

 

Méně časté

Časté

--

 

 

Synkopa

 

 

 

 

--

Méně časté

--

 

 

Třes

 

 

 

 

--

Méně časté

--

 

 

Hypestezie

 

 

 

--

Méně časté

--

Poruchy oka

 

Poruchy vidění

 

Vzácné

Méně časté

--

 

 

Poruchy zraku

Méně časté

Méně časté

--

Poruchy ucha a

 

Tinitus

 

 

 

 

Vzácné

Méně časté

--

labyrintu

 

Závrať

 

 

 

Méně časté

--

Méně časté

Srdeční poruchy

 

Palpitace

 

 

 

Méně časté

Časté

--

 

 

Synkopa

 

 

 

 

Vzácné

--

--

 

 

Tachykardie

 

Méně časté

--

--

 

 

Arytmie (včetně

 

--

Velmi

--

 

 

bradykardie, komorové

 

 

vzácné

 

 

 

tachykardie a fibrilace síní)

 

 

registrován

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infarkt myokardu

 

--

Velmi

--

 

 

 

 

 

 

 

není

vzácné

 

Cévní poruchy

 

Zarudnutí

 

 

 

--

Časté

--

 

 

Hypotenze

 

 

již

Vzácné

Méně časté

--

 

 

Ortostatická hypotenze

Méně časté

--

--

 

 

Vaskulitida

 

 

--

Velmi

Není známo

 

 

 

 

 

 

 

 

vzácné

 

Respirační,

 

Kašel

 

řípravek

Méně časté

Velmi

Méně časté

hrudní a

 

 

 

 

 

vzácné

 

mediastinální

 

Dyspnoe

p

 

 

--

Méně časté

--

poruchy

 

Bolesti v krku a hrtanu

Méně časté

--

--

 

 

Rýma

 

 

 

 

--

Méně časté

--

 

 

ivý

 

 

 

 

Gastrointestináln

 

Abdominální

dyskomfort či

Méně časté

Časté

Méně časté

í poruchy

 

č

 

 

 

 

 

 

 

 

bolesti břicha

 

 

 

 

 

 

 

Změna vyprazdňování

 

--

Méně časté

--

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zácpa

 

 

 

Méně časté

--

--

 

 

Průjem

 

 

 

Méně časté

Méně časté

--

 

 

Sucho v ústech

Méně časté

Méně časté

--

 

 

Dyspepsie

 

 

 

--

Méně časté

--

 

 

Gastritida

 

 

 

--

Velmi

--

 

 

 

 

 

 

 

 

vzácné

 

 

 

Hyperplazie dásní

 

--

Velmi

--

 

 

 

 

 

 

 

 

vzácné

 

 

 

Nevolnost

 

 

Méně časté

Časté

--

 

 

Pankreatitida

 

 

--

Velmi

--

 

 

 

 

 

 

 

 

vzácné

 

 

 

Zvracení

 

 

 

 

--

Méně časté

--

Poruchy jater a

 

Abnormální jaterní funkční

 

 

--

 

Velmi

Není známo

žlučových cest

 

testy, včetně nárůstu

 

 

 

 

vzácné*

 

 

 

bilirubinu v krvi

 

 

 

 

 

 

 

 

Hepatitida

 

 

 

--

 

Velmi

--

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vzácné

 

 

 

Intrahepatální cholestáza,

 

 

--

 

Velmi

--

 

 

žloutenka

 

 

 

 

 

vzácné

 

Poruchy kůže a

 

Alopecie

 

 

 

 

--

 

Méně časté

--

podkožní tkáně

 

Angioedém

 

 

--

 

Velmi

Není známo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vzácné

 

 

 

Bulózní dermatitida

 

 

--

 

--

Není známo

 

 

Erythema

 

 

Méně časté

--

--

 

 

Erythema multiforme

 

 

--

 

Velmi

--

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vzácné

 

 

 

Exantém

 

 

 

 

Vzácné

 

Méně časté

--

 

 

Hyperhidróza

 

 

Vzácné

 

Méně časté

--

 

 

Reakce fotosenzitivity

 

 

--

 

Méně časté

--

 

 

Pruritus

 

 

 

 

Vzácné

 

Méně časté

Není známo

 

 

Purpura

 

 

 

 

--

 

Méně časté

--

 

 

Vyrážka

 

 

 

Méně časté

Méně časté

Není známo

 

 

Zbarvení kůže

 

 

--

 

Méně časté

--

 

 

Kopřivka a další formy

 

 

--

 

Velmi

--

 

 

vyrážky

 

 

 

 

 

 

vzácné

 

 

 

Exfoliativní dermatitida

 

 

--

 

Velmi

--

 

 

 

 

 

 

 

 

 

registrovánvzácné

 

 

 

Stevens-Johnsonův syndrom

 

 

--

 

Velmi

--

 

 

 

 

 

 

 

není

 

vzácné

 

 

 

Quinckův edém

již

--

 

Velmi

--

 

 

 

 

 

 

 

vzácné

 

Poruchy svalové

 

Arthralgie

 

 

Méně časté

Méně časté

--

a kosterní

 

Bolest zad

 

 

Méně časté

Méně časté

--

soustavy a

 

Otoky kloubů

 

Méně časté

--

--

pojivové tkáně

 

Svalové křeče

 

 

Vzácné

 

Méně časté

--

 

 

Myalgie

 

řípravek

 

 

--

 

Méně časté

Není známo

 

 

 

 

 

 

--

 

Časté

--

 

 

Otok kotníků

 

 

 

 

 

 

p

 

 

 

 

 

 

 

 

Pocit tíže

 

 

 

 

Vzácné

 

--

--

Poruchy ledvin a

 

Zvýšení hladiny kreatininu v

 

--

 

--

Není známo

močových cest

 

krviivý

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

č

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy močení

 

 

--

 

Méně časté

--

 

 

Noční močení

 

 

--

 

Méně časté

--

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Polakisurie

 

 

Vzácné

 

Méně časté

--

 

 

Polyurie

 

 

 

 

Vzácné

 

--

--

 

 

Renalní selhání a poškození

 

 

--

 

--

Není známo

Poruchy

 

Impotence

 

 

 

--

 

Méně časté

--

reprodukčního

 

Poruchy erekce

 

 

Vzácné

 

--

 

systému a prsu

 

Gynekomastie

 

 

--

 

Méně časté

--

Celkové poruchy

 

Asthenie

 

 

 

 

Časté

 

Méně časté

--

a reakce v místě

 

Nepříjemné pocity,

 

 

--

 

Méně časté

--

aplikace

 

malátnost

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Únava

 

 

 

 

Časté

 

Časté

Méně časté

 

 

Otoky obličeje

 

 

Časté

 

--

--

 

 

Zčervenání, návaly horka

 

 

Časté

 

--

--

 

 

Nekardiální bolesti na hrudi

 

 

--

 

Méně časté

--

 

 

Otoky

 

 

 

 

Časté

 

Časté

--

 

 

Periferní otoky

 

 

Časté

 

--

--

 

Bolest

--

Méně časté

--

 

Jamkovité otoky

Časté

--

--

Vyšetření

Zvýšení draslíku v krvi

--

--

Není známo

 

Nárůst tělesné hmotnosti

--

Méně časté

--

 

Pokles tělesné hmotnosti

--

Méně časté

--

*nejčastěji odpovídající cholestáze

Další informace o kombinaci

Periferní otok, známý nežádoucí účinek amlodipinu, byl většinou pozorován s nižší incidencí u pacientů, kteří dostávali kombinaci amlodipin/valsartan, než u pacientů, kteří dostávali samotný amlodipin. V dvojitě slepých, kontrolovaných klinických studiích byl výskyt periferního otoku podle dávky následující:

Další informace o jednotlivých složkách

 

% pacientů, u kterých se vyskytl

Valsartan (mg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

periferní edém

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3,0

 

5,5

 

2,4

1,6

 

0,9

 

 

 

 

 

2,5

 

8,0

 

2,3

 

5,4

2,4

 

3,9

 

 

 

Amlodipin

 

 

3,1

 

4,8

 

2,3

2,1

 

2,4

 

 

 

(mg)

 

 

10,3

 

 

NA

 

 

NA

9,0

 

9,5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

registrován

 

Průměrná incidence

periferního edému při kombinaci amlodipin/valsartan rovnoměrně rozložená na

všechny dávky byla 5,1 %.

 

 

 

 

není

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nežádoucí účinky hlášené dříve na jednu ze složek (amlodipin nebo valsartan) by mohly být také

potenciálními nežádoucími účinky u příprav u Impridajiž

, i když nebyly v klinických studiích nebo po

uvedení na trh s tímto přípravkem pozorovány.

 

Amlodipin

 

 

 

 

Časté

Somnolence, závrať, alpitace, bolest břicha, nauzea, otok kotníků.

Méně časté

Nespavost, změnyřípraveknálady (včetně úzkosti), deprese, třes, dysgeuzie, synkopa,

 

hypestézie,

 

orucha zraku (včetně diplopie), tinitus, hypotenze, dyspnoe, rinitida,

 

 

p

 

 

zvracení, dyspepsie, alopecie, purpura, změna barvy kůže, hyperhidróza, pruritus,

 

exantém, myalgie, svalové křeče, bolest, poruchy močení, zvýšená četnost močení,

 

ivý

 

 

 

impotence,č

gynekomastie, bolest na hrudi, malátnost, zvýšení tělesné hmotnosti,

 

snížení tělesné hmotnosti.

 

Vzácné

Zmatenost.

 

 

 

Velmi vzácné

Leukocytopenie, trombocytopenie, alergické reakce, hyperglykémie, hypertonie,

 

periferní neuropatie, infarkt myokardu, arytmie (včetně bradykardie, ventrikulární

 

tachykardie a atriální fibrilace), vaskulitida, pankreatitida, gastritida, hyperplázie

 

dásní, hepatitida, žloutenka, zvýšení jaterních enzymů*, angioedém, erythema

 

multiforme, kopřivka, exfoliativní dermatitida, Stevens-Johnsonův syndrom,

 

Quinckeho edém, fotosensitivita.

 

* nejčastěji odpovídající cholestáze

Byly hlášeny výjimečné případy extrapyramidových syndromů.

Valsartan

Není známo Snížení hemoglobinu, snížení hematokritu, neutropenie, trombocytopenie, zvýšení hladiny draslíku v séru, zvýšení hodnot jaterních testů včetně zvýšení hladiny bilirubinu v séru, selhání ledvin a zhoršení jejich funkce, zvýšení hladiny kreatininu v séru, angioedém, myalgie, vaskulitida, hypersensitivita včetně sérové nemoci.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Příznaky

Dosud nejsou zkušenosti s předávkováním přípravkem Imprida. Hlavním projevem předávkování valsartanem je možná výrazná hypotenze se závratěmi. Předávkování amlodipinem může mít za

přípravkem Imprida vyžaduje aktivní kardiovaskulární podpo u,registrovánzahrnující časté monitorování srdeční a respirační funkce, zvednutí končetin, sledování cirkulač ího objemu a objemu moči. Pomocí pro

následek excesivní periferní vazodilataci a pravděpodobně reflexní tachykardii. Byla hlášena výrazná dlouhodobá systémová hypotenze, včetně šoku, s fatálním koncem.

Léčba

Pokud je doba od požití léku krátká, lze zvážit indukci zvracení nebo výplach žaludku. Podání aktivního uhlí zdravým dobrovolníkům bezprostředně nebo nejdéle za dvě hodiny po požití

amlodipinu signifikantně snížilo absorpci amlodipinu. Klinicky významná hypotenze po předávkování

obnovení vaskulárníhu tonu a krevního tlaku může být podání vasokonstrikčních přípravků, pokud

nejsou tyto přípravky kontraindikovány. Intravenóz í podání kalcium glukonátu může být přínosné

pro zvrácení účinků blokátorů kalciových kanálů.

není

 

 

již

 

Není pravděpodobné, že by valsartan a amlodipin mohly být odstraněny hemodialýzou.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

 

 

5.1

řípravek

 

 

Farmakodynamické vlastnosti

 

 

 

p

 

 

Farmakoterapeutická skupivýna: Látky působící na systém renin-angiotenzin; antagonisté angiotenzinu

II, kombinace; antagonistéč angiotenzinu II a blokátory kalciových kanálů, ATC kód: C09DB01

Imprida kombinujedvě antihypertenzní složky s komplementárním mechanismem účinku na úpravu krevního tlaku u pacientů s esenciální hypertenzí: amlodipin, který patří do skupiny antagonistů kalcia a valsartan, který patří do skupiny antagonistů angiotensinu II. Kombinace těchto látek má aditivní antihypertenzní účinek a snižuje krevní tlak více než jejich samotné jednotlivé složky.

Amlodipin/Valsartan

Kombinace amlodipinu a valsartanu má za následek na dávce závislé aditivní snížení krevního tlaku napříč terapeutickým dávkovým rozmezím. Antihypertenzivní účinek jedné dávky kombinace přetrvává po dobu 24 hodin.

Placebem kontrolované studie

Více než 1 400 pacientů s hypertenzí dostávalo jednou denně Imprida ve dvou placebem kontrolovaných studiích. Do studie byli zařazeni dospělí pacienti s mírnou až středně těžkou nekomplikovanou esenciální hypertenzí (průměrný diastolický krevní tlak vsedě 95 a < 110 mmHg). Pacienti s vysokým kardiovaskulárním rizikem – srdeční selhání typu I a nedostatečně kontrolovaným diabetem typu II a s anamnézou infarktu myokardu nebo mozkové příhody v posledním roce byli vyřazeni.

Studie s aktivní kontrolou u pacientů, kteří neodpovídali na monoterapii

Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená,studie v paralelním uspořádání kontrolovaná aktivní léčbou ukázala normalizaci krevního tlaku (průměrný diastolický tlak vsedě < 90 mmHg na konci studie) u 75 % pacientů, jejichž krevní tlak nebyl dostatečně upraven valsartanem v dávce 160 mg, pokud byli léčeni kombinací amlodipin/valsartan 10 mg/160 mg a u 62 % pacientů léčených kombinací amlodipin/valsartan v dávce 5 mg/160 mg ve srovnání s 53 % pacientů léčených nadále valsartanem v dávce 160 mg. Přidání amlodipinu 10 mg a 5 mg vyvolalo další snížení systolického/diastolického tlaku krve o 6,0/4,8 mmHg a 3,9/2,9 mmHg, ve srovnání s pacienty, kterým byl i nadále podáván pouze valsartan 160 mg.

Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná paralelní studie ukázala normalizaci krevního tlaku (průměrný diastolický tlak vsedě < 90 mmHg na konci studie) u 75 % pacientů, jejichž krevní tlak nebyl dostatečně kontrolován amlodipinem v dávce 10 mg, pokud byli léčeni kombinací amlodipin/valsartan 10 mg/160 mg, oproti 67 % pacientů, kteří byli i nadále léčeni pouze amlodipinem 10 mg. Přidání valsartanu 160 mg vyvolalo další snížení systolického/diastolického tlaku krve o 2,9/2,1 mmHg ve srovnání s pacienty, kteří zůstali léčeni

pouze amlodipinem 10 mg.

registrován

 

Imprida byl také studován v aktivně kontrolované studii u 130 pacientů s hypertenzí s průměrným diastolickým krevním tlakem vsedě ≥ 110 mmHg a < 120 mmHg. V té o s udii (výchozí krevní tlak 171/113 mmHg) snížil Imprida, titrovaný z dávky 5 mg/160 mg na 10 mg/160 mg, krevní tlak vsedě o 36/29 mmHg ve srovnání se snížením o 32/28 mmHg u kombinace lisinopril/hydrochlorothiazid v dávce 10 mg/12,5 mg, titrované na 20 mg/12,5 mg.

 

 

 

není

Ve dvou dlouhodobých následných studiích byl účinek přípravku Imprida udržován po dobu delší než

jeden rok. Náhlé vysazení Imprida nebylo doprováze o rychlým vzestupem krevního tlaku.

Věk, pohlaví, rasa, nebo body mass index (≥ 30 kg/m2, < 30 kg/m2) nemají vliv na terapeutickou

odpověď přípravku Imprida.

řípravek

již

 

 

 

Imprida nebyl studován u jiné populace p cientů než u pacientů s hypertenzí. Valsartan byl studován u pacientů po infarktu myokardu a se s dečním selháním. Amlodipin byl studován u pacientů

s chronickou stabilní anginou pectoris, vasospastickou anginou a angiograficky prokázanou chorobou

koronárních cév.

ivý

p

 

Amlodipin

 

Amlodipinová složkačImprida inhibuje přestup iontů vápníku přes membrány do srdečního a cévního hladkého svlastva.Mechanismem antihypertenzního účinku amlodipinu je přímý relaxační účinek na hladké svalstvo, který působí snížení periferní vaskulární rezistence a tím i krevního tlaku.

Experimentální údaje naznačují, že se amlodipin váže jak na dihydropyridinová, tak i na nedihydropyridinová vazebná místa. Kontrakce srdečního svalu a hladkého svalstva cév jsou závislé na přestupu extracelulárních iontů vápníku do těchto buněk přes specifické iontové kanály.

Po podání terapeutické dávky pacientům s hypertenzí vyvolá amlodipin vasodilataci vedoucí ke snížení krevního tlaku vestoje a vleže. Tyto poklesy krevního tlaku nejsou při chronickém podávání doprovázeny významnou změnou srdečního rytmu nebo změnou hladin katecholaminů v plazmě.

Koncentrace v plazmě jsou v souladu s účinkem jak u mladých, tak i u starších pacientů.

U pacientů s hypertenzí a normální funkcí ledvin působí terapeutické dávky amlodipinu snížení renální vaskulární rezistence, zvýšení poměru glomerulární filtrace a efektivního průtoku plazmy ledvinami bez změny filtrační frakce nebo proteinurie.

Stejně jako u ostatních blokátorů kalciových kanálů bylo hemodynamickými měřeními srdeční funkce v klidu nebo během zátěže (nebo při kardiostimulaci) u pacientů léčených amlodipinem s normální ventrikulární funkcí obvykle demonstrováno malé zvýšení srdečního indexu bez signifikantního vlivu na dP/dt nebo na koncový diastolický tlak v levé komoře a na objem. V hemodynamických studiích nebyl amlodipin doprovázen negativním inotropním účinkem, pokud byl podáván v rozmezí terapeutických dávek zdravým zvířatům a lidem, i když byl lidem současně podáván s betablokátory.

Amlodipin nepůsobil změnu funkce sinoatriálního uzlu nebo atrioventrikulárního přenosu u zdravých zvířat nebo lidí. V klinických studiích, ve kterých byl amlodipin aplikován v kombinaci s betablokátory pacientům s hypertenzí nebo angínou pectoris, nebyly pozorovány nežádoucí účinky na elektrokardiografické parametry.

Podávání u pacientů s hypertenzí

Randomizovaná dvojitě zaslepená studie zaměřená na morbiditu a mortalitu, zvaná Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT), byla provedena pro srovnání dvou novějších možností léčby mírné nebo středně těžké hypertenze: amlodipinu 2,5-10 mg/den

(blokátor kalciových kanálů) nebo lisinoprilu 10-40 mg/den (ACE-inhibitor) jako terapií první linie namísto podávání thiazidových diuretik, s chlorthalidonem 12,5-25 mg/denně.

Bylo randomizováno celkem 33357 pacientů s hypertenzí ve věku 55 let a starší, kteří byli sledováni průměrně po dobu 4,9 let. Tito pacienti vykazovali navíc ještě minimálně jeden rizikový faktor koronárního srdečního onemocnění, jako: předchozí infarkt myokardu či cévní mozková příhoda

(> 6 měsíců před vstupem do studie) nebo jiná prokázaná kardiovaskulární onemocnění

aterosklerotického původu (celkem 51,5 %), diabetes 2. typu (36,1 %), hladiny HDL-cholesterolu

< 35 mg/dl nebo < 0,906 mmol/l (11,6 %), hypertrofie levé srdeční komory diagnostikovaná na

 

 

registrován

elektrokardiogramu nebo echokardiogramu (20,9 %) nebo kouření (21,9 %).

Primárním cílovým parametrem byl složený parametr fatálního koronárního onemocnění nebo

 

není

 

nefatální infarkt myokardu. V primárním cílovém parametru nebyl zjištěn významný rozdíl mezi

již

 

 

terapií založenou na amlodipinu a terapií založenou na chlorthalidonu: poměr rizika (risk ratio - RR)

0,98 95 % CI (0,90-1,07) p=0,65. V sekundárních cílových parametrech byla incidence srdečního selhání (součást složeného kardiovaskulárního cílového parametru) významně vyšší ve skupině léčené amlodipinem než ve skupině léčené chlorthalidonem (10,2 % proti 7,7 %, RR 1,38, 95 % CI [1,25-1,52] p < 0,001). V mortalitě z důvodu všech kauzalit však nebyl zjišťen významný rozdíl mezi

terapií založenou na amlodipinu a terapií založenou na chlorthalidonu RR 0,96 95 % CI [0,89-1,02]

p=0,20.

řípravek

p

 

Valsartan

 

Valsartan je perorálně ú ivýinný, silný a specifický antagonista receptoru pro angiotensin II. Působí

 

č

selektivně na receptor podtypu AT1, který je odpovědný za známé působení angiotensinu II. Zvýšení

hladiny angiotensinuII po blokádě AT1 receptoru valsartanem může stimulovat neblokovaný receptor AT2, který se zdá mít opačný účinek než AT1 receptor. Valsartan nemá žádný parciálně-agonistický účinek na AT1 receptory a má mnohem větší afinitu (přibližně 20 000krát) pro receptor AT1 než pro AT2 receptor.

Valsartan neinhibuje ACE, také známý jako kininasa II, který konvertuje angiotensin I na angiotensin

II a odbourává bradykinin. Protože nemá žádný účinek na ACE a nepotencuje bradykinin nebo substanci P, není pravděpodobné, že by antagonisté angiotensinu II byly doprovázeny kašlem. V klinických studiích, ve kterých byl valsartan srovnáván s ACE inhibitory, byla incidence suchého kašle významně nižší (p < 0,05) u pacientů léčených valsartanem než u těch, kteří dostávali ACE inhibitory (2,6 % proti 7,9 %). V klinických studiích s pacienty, kteří měli v anamnéze během léčby ACE inhibitory suchý kašel, mělo suchý kašel pouze 19,5 % pacientů léčených valsartanem a 19 % pacientů léčených thiazidovými diuretiky, zatímco u pacientů léčených ACE inhibitory se suchý kašel vyskytoval u 68,5 % (p < 0,05). Valsartan se neváže ani neblokuje jiné hormonální receptory či iontové kanály, o kterých je známo, že jsou důležité pro kardiovaskulární regulaci.

Podávání valsartanu pacientům s hypertenzí vede ke snížení krevního tlaku bez ovlivnění tepové frekvence.

U většiny pacientů nastupuje po perorálním jednorázovém podání dávky antihypertenzní účinek během 2 hodin a maximálního snížení krevního tlaku je dosaženo za 4 až 6 hodin. Antihypertenzní účinek přetrvává po dobu 24 hodin po podání. Při opakovaném podávání je maximálního snížení krevního tlaku s jakoukoli dávkou dosaženo obvykle během 2 až 4 týdnů a je udržováno v průběhu dlouhodobé léčby. Náhlé vysazení valsartanu nevyvolá následnou hypertenzi (rebound) nebo jiné nežádoucí klinické účinky.

Další: duální blokáda renin-angiotenzin-aldosteronu (RAAS)

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptorů pro angiotenzin II.

Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo registrován

cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se z ámkami poškození cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.

V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární

ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,

akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností

jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin

II.

není

 

Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat současně (viz bod 4.4).

již Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints) byla navržena tak, abyípravekzhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem ř

ACE nebo blokátorem receptorů pro ngiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým

onemocněním ledvin, kardiovaskulá ním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena

z důvodu zvýšení rizika nežádouc ch komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda

 

 

p

byly numericky častější ve sku ině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí

 

ivý

 

účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly

častěji hlášeny ve skup ně s aliskirenem oproti placebové skupině.

č

 

 

 

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Linearita

Amlodipin a valsartan mají lineární farmakokinetiku.

Amlodipin/Valsartan

Po perorálním podání přípravku Imprida jsou dosaženy vrcholové plazmatické koncentrace valsartanu za 3 hodiny a amlodipinu za 6-8 hodin. Rychlost a rozsah absorpce přípravku Imprida jsou ekvivalentní biologické dostupnosti valsartanu a amlodipinu podávaných individuálně.

Amlodipin

Absorpce: Po perorální aplikaci terapeutické dávky samotného amlodipinu bylo dosaženo vrcholové koncentrace amlodipinu v plazmě za 6 až 12 hodin. Vypočítaná absolutní biologická dostupnost byla mezi 64 % a 80 %. Biologická dostupnost amlodipinu není ovlivněna příjmem potravy.

Distribuce v organismu: Ditribuční objem je přibližně 21 l/kg. In vitro studie s amlodipinem ukázaly, že je přibližně 97,5 % cirkulujícího léku vázáno na plazmatické proteiny.

Biotransformace: Amlodipin je intenzivně (přibližně z 90 %) metabolizován v játrech na neaktivní metabolity.

Eliminace z organismu: Amlodipin je z plazmy vylučován dvoufázově s terminálním eliminačním poločasem přibližně 30 až 50 hodin. Rovnovážného stavu v plazmě je dosaženo po kontinuálním podávání po dobu 7-8 dnů. Močí je vylučováno 10 % nezměněného amlodipinu a 60 % metabolitů amlodipinu.

Valsartan

Absorpce: Po perorálním podání samotného valsartanu je maximální koncentrace v plazmě dosažena za 2-4 hodiny. Průměrná absolutní biologická dostupnost je 23 %. Potrava snižuje expozici k valsartanu (stanoveno pomocí AUC) přibližně o 40 % a vrcholové koncentrace (Cmax) přibližně o

50 %, ačkoliv přibližně za 8 hodin po podání dávky jsou plazmatické koncentrace valsartanu u najedené skupiny a u skupiny nalačno podobné. Toto snížení AUC však není doprovázeno klinicky významným snížením terapeutického účinku, a proto může být valsartan užíván s jídlem nebo nalačno.

Distribuce v organismu: Distribuční objem je v rovnovážném stavu po intravenózním podání valsartanu přibližně 17 litrů, což naznačuje, že valsartan není extenzivněregistrovándistribuován do tkání. Valsartan je silně vázán na proteiny séra (94-97 %), převážně na albumin.

Biotransformace: Valsartan není významně metabolizován, protože pouze asi 20 % z podané dávky

bylo detekováno ve formě matabolitů. V plazmě byl v nízké koncentraci (méně než 10 % AUC valsartanu) nalezen jeho hydroxy metabolit. Tento metabolit je farmakologicky inaktivní.

Eliminace z organismu: Valsartan vykazuje multiexponenciální eliminaci (t½α < 1 hod. a t½ß cca

9 hod.). Valsartan je vylučován především stolicí (přibliž ě 83 % dávky) a močí (přibližně 13 %

dávky), převážně v nezměněné formě. Po intravenóz ím podání je plazmatická clearance valsartanu

přibližně 2 l/hod. a jeho renální clearance je 0,62 l/hod.není(přibližně 30 % celkové clearance). Poločas

valsartanu je 6 hodin.

řípravek

již

 

Zvláštní populace

 

 

 

Pediatrická populace (věk do 18 roků)

U této populace nejsou farmakokinetické údaje dostupné.

Starší pacienti (věk 65 roků apvíce)

Doba dosažení maximální koncentrace amlodipinu v plazmě je podobná u mladých i starších jedinců. U starších pacientů je tendenceivý k poklesu clearance amlodipinu, což je příčinou zvýšení plochy pod

křivkou (AUC) a elimčna ního poločasu. Střední systémová expozice AUC valsartanu je u starších pacientů o 70 % vyššíve srovnání s mladými, proto je při zvyšování dávkování potřebná opatrnost.

Porucha funkce ledvin

Farmakokinetika amlodipinu není významně ovlivněna poškozením ledvin. Jak je možné očekávat pro látky, jejichž renální clearance činí pouze 30 % celkové plazmatické clearance, nebyla pozorována souvztažnost mezi funkcí ledvin a systémovou expozicí k valsartanu.

Porucha funkce jater

O podávání amlodipinu pacientům s poruchou funkce jater existují pouze velmi omezené údaje. U pacientů s poruchou funkce jater byla snížena clearanace amlodipinu, což mělo za následek zvýšení AUC o 40-60 %. U pacientů s mírným až středně závažným chronickým postižením jater byla v průměru expozice k valsartanu (měřeno hodnotami AUC) dvojnásobná, než byla u zdravých dobrovolníků (upraveno na věk, pohlaví a hmotnost). U pacientů s jaterním postižením je nutná opatrnost (viz bod 4.2).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Amlodipin/Valsartan

Nežádoucí účinky pozorované ve studiích na zvířatech s možným klinickým významem jsou následující: Histopatologické známky zánětu žaludečních žláz byly pozorovány u potkaních samců při expozici valsartanu v dávce přibližně 1,9krát a amlodipinu 2,6krát vyšší, než jsou klinické dávky

160 mg valsartanu a 10 mg amlodipinu. Při vyšších expozicích byly nalezeny ulcerace a eroze na žaludeční sliznici potkaních samců i samic. Podobné změny byly také pozorovány u skupiny, která dostávala samotný valsartan (expozice 8,5-11,0násobek klinické dávky 160 mg valsartanu).

Při expozici 8-13násobku (valsartanu) a 7-8násobku (amlodipinu) klinické dávky 160 mg valsartanu a 10 mg amlodipinu byla nalezena zvýšená incidence a závažnost renální tubulární basofilie/hyalinizace, dilatace a válců, stejně jako intersticiální lymfocytární zánět a hypertrofie mediálních arteriol.

Podobné změny byly nalezeny ve skupině se samotným valsartanem (expozice 8,5-11,0násobek klinické dávky 160 mg valsartanu).

Při studii embryo-fetálního vývoje u potkanů byl, při expozici 12násobku (valsartan) a 10násobku

(amlodipin) klinické dávky 160 mg valsartanu a 10 mg amlodipinu, zaznamenán zvýšený výskyt dilatace ureterů, malformace hrudní kosti, neosifikovaných falang u přední tlapky. Dilatované uretery byly také nalezeny u skupiny, která dostávala samotný valsartan (expozice 12násobku klinické dávky 160 mg valsartanu). Známky toxicity u matky byly v této studii pouze mí né (mírné snížení tělesné

Zhoršení fertility

hmotnosti). Žádné účinky na vývoj plodu nebyly pozorovány při 3ná obné (valsartan) a 4násobné

(amlodipin) klinické expozici (podle AUC).

 

 

 

Pro jednotlivé látky nebyla prokázána mutagenita, klastogenita nebo kancerogenita.

 

 

není

registrován

Amlodipin

 

 

Reprodukční toxikologie

 

 

 

 

 

Reprodukční studie u potkanů a myší prokázaly zpo dění porodu, prodloužení doby porodu a snížení

přežití mláďat při dávkách přibližně 50x vyšších než nejvyšší doporučené dávky pro člověka

stanovené dle mg/kg.

již

 

 

řípravek2

 

 

 

Nebyl zjištěn žádný účinek na fertilitu otkanů léčených amlodipinem (samci po dobu 64 dní a samice po dobu 14 dní před pářením) v dávkách do 10 mg/kg/den (8x* vyšší než je maximální doporučená dávka u člověka 10 mg na základěp mg/m ). V jiné studii s potkany, kde samci byli léčeni amlodipinem besilas po dobu 30 dnů vivýdávkách srovnatelných s dávkou pro člověka stanovené dle mg/kg, byly pozorovány snížené plazmatické hladiny hormonů stimulujících folikuly a testosteronu a rovněž snížení hustoty spermiíča počtu zralých spermií a Sertoliho buněk.

Kancerogeneze/mutageneze

U potkanů a myší léčených amlodipinem v potravě po dobu dvou let v koncentracích vypočtených tak, aby odpovídaly denním úrovním dávky 0,5, 1,25 a 2,5 mg/kg nebyl podán žádný důkaz o kancerogenitě amlodipinu. Nejvyšší dávka (u myší obdobná a u potkanů dvojnásobná* než je maximální doporučená klinická dávka 10 mg na základě mg/m2) byla blízko maximální tolerované dávky u myší, avšak nikoliv u potkanů.

Studie mutagenity neodhalily žádné na dávce závislé účinky jak na genové, tak i na chromozomální

úrovni.

*Při hmotnosti pacienta 50 kg

Valsartan

Neklinické údaje založené na konvenčních studiích bezpečnostní farmakologie, toxicity opakovaného podávání, genotoxicity, kancerogenního potentiálu, a reprodukční toxicity a vývoje neodhalily speciální riziko pro lidi.

Mateřské toxické dávky u potkanů (600 mg/kg/den) během posledních dní březosti a během kojení vedly ke snížení přežívání, menším přírůstkům hmotnosti a opožděnému vývoji (odstouplé boltce a otevření ušního kanálu) mláďat (viz bod 4.6). Tyto dávky u potkanů (600 mg/kg/den) jsou přibližně osmnáctinásobkem maximální doporučené dávky u lidí na základě vztahu mg/m2 (kalkulace předpokládá perorální dávku 320 mg/den a pacienta o hmotnosti 60 kg).

V neklinických bezpečnostních studiích způsobily vysoké dávky valsartanu (200 až 600 mg/kg tělesné hmotnosti) u potkanů redukci parametrů červených krvinek (erytrocyty, hemoglobin, hematokrit) a byly prokázány změny v hemodynamice ledvin (lehce zvýšená hladina dusíku močoviny v krvi a hyperplazie ledvinných tubulů a bazofilie u samců). Tyto dávky u potkanů (200 až 600 mg/kg/den) jsou přibližně šesti až osmnáctinásobkem maximální doporučené dávky u lidí na základě

vztahu mg/m2 (kalkulace předpokládá perorální dávku 320 mg/den a pacienta o hmotnosti 60 kg).

U kosmanů užívajících srovnatelné dávky došlo k obdobným, ale závažnějším změnám, především v ledvinách, kde tyto změny vedly k nefropatii se zvýšením hladiny dusíku močoviny v krvi a kreatininu.

Hypertrofie juxtaglomerulárních buněk ledvin byla pozorovánaregistrovántaké u obou druhů. Všechny změny jsou způsobeny farmakologickým účinkem valsartanu, který způsobuje prodlouženou hypotenzi,

především u kosmanů. Při užívání terapeutických dávek u lidí nemá pravděp dobně hypertrofie juxtaglomerulárních buněk ledvin žádnou relevanci.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

 

není

Jádro tablety:

 

 

 

 

již

Mikrokrystalická celulosa

 

 

 

Krospovidon typu A

 

 

 

 

Koloidní bezvodý oxid křemičitý

 

 

 

Magnesium-stearát

 

 

řípravek

 

 

Potah:

 

 

 

 

 

 

Hypromelosa

 

 

 

 

 

Oxid titaničitý (E171)

 

 

 

 

p

 

 

Žlutý oxid železitý (E172)

 

 

 

 

 

Červený oxid železitý (E172)

 

 

 

Makrogol 4000

 

 

ivý

 

 

 

Mastek

 

č

 

 

 

 

 

 

 

6.2

 

 

 

 

 

Inkompatibility

 

 

 

 

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Neuchovávejte při teplotě nad 30°C.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC/PVDC blistry. Jeden blistr obsahuje 7, 10 nebo 14 potahovaných tablet.

Velikost balení: 7, 14, 28, 30, 56, 90, 98 nebo 280 potahovaných tablet a vícečetná balení obsahující 280 (4x70 nebo 20x14) potahovaných tablet.

PVC/PVDC perforované blistry jednodávkové. Jeden blistr obsahuje 7, 10 nebo 14 potahovaných tablet.

Balení obsahuje 56, 98 nebo 280 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Velká Británie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

 

není

 

 

EU/1/06/373/017

 

 

 

již

 

EU/1/06/373/018

 

 

 

 

 

 

 

 

 

EU/1/06/373/019

 

 

řípravek

 

 

EU/1/06/373/020

 

 

 

 

 

 

 

 

 

EU/1/06/373/021

 

 

 

 

 

EU/1/06/373/022

 

 

 

 

 

EU/1/06/373/023

 

 

 

 

 

EU/1/06/373/024

 

 

p

 

 

EU/1/06/373/031

 

 

 

 

 

 

 

 

 

EU/1/06/373/032

 

 

 

 

 

EU/1/06/373/033

č

 

 

 

 

 

 

 

EU/1/06/373/036

ivý

 

 

 

EU/1/06/373/039

 

 

 

 

 

 

 

 

 

registrován

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 17. ledna.2007

Datum posledního prodloužení registrace: 17. ledna.2012

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu

Komentáře

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Nápověda
  • Get it on Google Play
  • O těchto stránkách
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    uvedeny léky na předpis