Czech
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Increlex (mecasermin) – Souhrn údajů o přípravku - H01AC03

Updated on site: 08-Oct-2017

Název léku Increlex
Kód ATCH01AC03
Látkamecasermin
VýrobceIpsen Pharma

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1.NÁZEV PŘÍPRAVKU

INCRELEX 10 mg/ml injekční roztok

2.KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml obsahuje mecaserminum 10 mg*.

Jedna injekční lahvička obsahuje mecaserminum 40 mg*.

*Mekasermin je lidskému inzulinu podobný růstový faktor 1(IGF-1), odvozený z rekombinantní DNA, produkovaný v Escherichia coli.

Pomocné látky se známým účinkem: Jeden ml obsahuje 9 mg benzylalkoholu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok (injekce).

Vodný roztok, čirý, bezbarvý.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikace

K dlouhodobé léčbě růstových poruch dětí a dospívajících od 2 do 18 let se závažnou primární deficiencí inzulinu podobného růstového faktoru 1 (primární IGFD).

Závažná primární IGFD je definována jako:

skóre standardní odchylky od růstové normy -3,0 a

bazální hladina IGF-1 pod 2,5. percentil pro daný věk a pohlaví a

dostatek GH.

Vyloučení sekundárních forem deficience IGF-1, například podvýživy, hypothyroidismu nebo dlouhodobé léčby farmakologickými dávkami protizánětlivých steroidů.

Mezi pacienty se závažnou primární IGFD patří pacienti s mutacemi receptoru GH (GHR) a signální dráhy post-GHR a s poruchami genu IGF-1; tito pacienti nemají nedostatek růstového hormonu, a proto se u nich nedá očekávat adekvátní odpověď na léčbu exogenním růstovým hormonem. Pokud se to považuje za nutné, může se v některých případech lékař rozhodnout potvrdit diagnózu provedením testu tvorby IGF-1.

4.2Dávkování a způsob podání

Léčbu mekaserminem smějí předepisovat pouze lékaři s praxí v diagnostice a léčbě pacientů s poruchami růstu.

Dávkování

Dávka má být přizpůsobena konkrétnímu pacientovi. Doporučená počáteční dávka mekaserminu je 0,04 mg/kg tělesné hmotnosti dvakrát denně subkutánní injekcí. Pokud se po dobu nejméně jednoho týdne neobjeví žádné nežádoucí reakce, dávku lze zvyšovat po krocích po 0,04 mg/kg na maximální dávku 0,12 mg/kg podávanou dvakrát denně. Nejsou žádné zkušenosti s podáváním dávky vyšší než 0,12 mg/kg dvakrát denně u dětí se závažnou primární IGFD.

Jestliže pacient netoleruje doporučenou dávku, může být zvážena léčba nižší dávkou. Úspěch léčby by měl být hodnocen na základě růstové rychlosti. Nejnižší dávka spojená s významným zvýšením růstu na individuální bázi je 0,04 mg/kg dvakrát denně.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost mekaserminu u dětí mladších 2 let nebyla stanovena (viz bod 5.1). Nejsou dostupné žádné údaje.

Proto není doporučeno používat tento léčivý přípravek u dětí mladších 2 let.

Zvláštní populace

Porucha funkce jater

Jsou k dispozici omezené údaje týkající se farmakokinetiky mekaserminu u dětí s poruchou funkce jater, u specifické populace pacientů se závažnou primární IGFD. Doporučuje se dávku přizpůsobit konkrétnímu pacientovi tak, jak je popsáno v části týkající se dávkování.

Porucha funkce ledvin

Jsou k dispozici omezené údaje týkající se farmakokinetiky mekaserminu u dětí s poruchou funkce ledvin, u specifické populace pacientů se závažnou primární IGFD. Doporučuje se dávku přizpůsobit konkrétnímu pacientovi tak, jak je popsáno v části týkající se dávkování.

Způsob podání

INCRELEX se má podávat subkutánní injekcí krátce před nebo po jídle nebo svačině. Pokud se při doporučené dávce vyskytne hypoglykemie i přes adekvátní příjem potravy, dávku je třeba snížit. Pokud pacient není schopen z jakéhokoli důvodu jíst, tento léčivý přípravek se nesmí podávat. Dávka mekaserminu se nikdy nesmí zvyšovat jako náhrada za jednu nebo více vynechaných dávek.

Místa aplikace se musí měnit tak, aby se každá injekce aplikovala na jiné místo.

INCRELEX se nesmí podávat intravenózně.

Opatření, která je nutno učinit před zacházením s léčivým přípravkem nebo před jeho podáním

Roztok by měl být čirý ihned po vyjmutí z chladničky. Pokud je roztok zakalený nebo obsahuje částice, nesmí být aplikován.

INCRELEX se má podávat pomocí sterilních stříkaček a injekčních jehel na jedno použití. Stříkačky musí mít vhodnou velikost tak, aby bylo možno předepsanou dávku natáhnout z injekční lahvičky s přiměřenou přesností.

4.3Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Aktivní nebo suspektní nádorové onemocnění. Pokud se rozvinou příznaky nádorového onemocnění, léčbu je třeba přerušit.

Jelikož přípravek INCRELEX obsahuje benzylalkohol, nesmí se podávat nedonošeným ani donošeným novorozencům.

4.4Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Před zahájením léčby mekaserminem je nutno korigovat funkci štítné žlázy a nutriční deficience.

Mekasermin není náhrada za léčbu GH.

Mekasermin se nesmí používat k podpoře růstu u pacientů s uzavřenými epifýzami.

Mekasermin se má podávat krátce před jídlem nebo po jídle nebo svačině, protože může způsobovat hypoglykemické stavy podobně jako inzulin. Zvláštní pozornost je třeba věnovat malým dětem, dětem s hypoglykemií v anamnéze a dětem s nestálým příjmem potravy. Pacienti se musí vyhýbat jakýmkoli rizikovým činnostem 2-3 hodiny po aplikaci dávky, a to zejména na začátku léčby mekaserminem, dokud nebude zjištěna dobře tolerovaná dávka přípravku INCRELEX. Pokud je pacient se závažnou hypoglykemií v bezvědomí nebo není z jakéhokoli jiného důvodu schopen normálně požít potravu, může být zapotřebí podat injekčně glukagon. Pacienti se závažnou hypoglykemií v anamnéze musí mít glukagon k dispozici. Na počátku léčby musí lékař poučit rodiče o známkách, příznacích a léčbě hypoglykemie, mimo jiné i o injekční aplikaci glukagonu.

U diabetiků, jimž je podáván tento léčivý přípravek, může být zapotřebí snížit dávky inzulinu a/nebo jiných hypoglykemických léčivých přípravků.

Před zahájením léčby mekaserminem se doporučuje u všech pacientů provést echokardiografické vyšetření. Po ukončení léčby se má provést kontrolní echokardiografie. U pacientů s abnormálním nálezem v echokardiogramu nebo s příznaky kardiovaskulárního onemocnění se musí pravidelně provádět kontrolní echokardiografické vyšetření.

V souvislosti s použitím tohoto léčivého přípravku byla hlášena hypertrofie lymfoidní tkáně (např. tonzil), spojená s komplikacemi, jako je chrápání, spánkové apnoe a chronické efuze ze středouší. Pacienty je třeba pravidelně sledovat, zda se u nich neobjevují klinické příznaky, a případně vyloučit tyto potenciální komplikace nebo zahájit vhodnou léčbu.

U pacientů léčených mekaserminem byly hlášeny intrakraniální hypertenze (IH) s papiloedémem, změnami vidění, bolestí hlavy, nauzeou a/nebo zvracením, stejně jako u pacientů léčených terapeutickými dávkami GH. Známky a příznaky související s IH vymizely po přerušení podávání tohoto přípravku. Na počátku léčby mekaserminem, pravidelně v jejím průběhu a při výskytu klinických příznaků se doporučuje provést fundoskopické vyšetření.

U pacientů s rychlým růstem se může objevit sklouznutí hlavice femorální epifýzy (s potenciálem vést k avaskulární nekróze) a progrese skoliózy. Tyto stavy a další známky a příznaky, o nichž je známo, že obecně souvisejí s léčbou GH, je nutno sledovat i během léčby mekaserminem. Je nutno vyšetřit všechny pacienty, u nichž se objeví kulhání nebo kteří si stěžují na bolest v koleni nebo kyčli.

V postmarketingových zkušenostech u pacientů léčených přípravkem INCRELEX jsou hlášeny případy přecitlivělosti, kopřivky, svědění a zarudnutí. Tyto byly pozorovány jako systémové a/nebo lokální v místě injekce. Byl hlášen malý počet případů svědčících pro anafylaxi vyžadující hospitalizaci. Rodiče i pacienty je nutno poučit o tom, že se tyto reakce mohou vyskytnout a že

v případě, že se vyskytnou systémové alergické reakce, je nutno přerušit léčbu a vyhledat okamžitou lékařskou pomoc.

Léčba se má znovu zvážit, pokud po roce zůstává pacient bez odpovědi.

Pacienti s alergickou reakcí na injekci IGF-1, pacienti s neobvykle vysokou hladinou IGF-1 v krvi po injekci nebo pacienti bez růstové reakce mohou mít reakci protilátek na injikovaný IGF-1. V takových případech se má postupovat podle instrukcí pro testování protilátek.

Pomocné látky

INCRELEX obsahuje 9 mg/ml benzylalkoholu jako konzervační látku.

Benzylalkohol může způsobit toxické reakce a anafylaktoidní reakce u kojenců a dětí do tří let.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné injekční lahvičce, tj. v podstatě "bez sodíku".

4.5Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Žádné studie interakcí nebyly provedeny.

Možná bude nutné snížit dávky inzulinu a/nebo jiných hypoglykemických léčivých přípravků (viz bod 4.4).

4.6Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku / Antikoncepce u mužů a žen

U všech žen v plodném věku je před zahájením léčby mekaserminem vhodné ujistit se o negativitě těhotenského testu. U všech žen v plodném věku je také během léčby doporučeno používat vhodnou antikoncepci.

Těhotenství

O podávání mekaserminu těhotným ženám nejsou žádné informace nebo jen omezené množství informací.

Studie na zvířatech jsou nedostačující s ohledem na reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro lidské pacienty není známé.

Tento léčivý přípravek se nesmí používat během těhotenství, pokud to není z jasných důvodů nezbytné.

Kojení

Kojení v průběhu podávání přípravku INCRELEX se nedoporučuje, protože není dostatek údajů o vylučování mekaserminu do lidského mateřského mléka.

Fertilita

U potkanů byla provedena s mekaserminem teratologická studie bez účinku na plod až do dávky 16 mg/kg (20 násobek maximální doporučené dávky pro člověka (maximum recommended human dose – MRHD) založený na velikosti tělesného povrchu) a teratologická studie u králíků bez účinku na plod při dávce 0,5 mg/kg (2 násobek MRHD založený na velikosti tělesného povrchu). U potkanů nemá mekasermin žádný vliv na fertilitu při použití intravenózních dávek 0,25; 1 a 4 mg/den (až do 4 násobku klinické expozice s MRHD založené na AUC).

Účinky mekaserminu na nenarozené děti nebyly studovány. Proto nejsou dostatečná medicínská data ke stanovení, zda existují závažná rizika pro plod. Studie s mekaserminem nebyly provedeny u kojících matek. INCRELEX se nesmí podávat těhotným a kojícím ženám. Negativní těhotenský test a používání vhodné antikoncepce je nutné u všech premenopauzálních žen používajících INCRELEX.

4.7Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

V případě hypoglykemické epizody může mít INCRELEX výrazný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Hypoglykemie je velmi častým nežádoucím účinkem.

4.8Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Údaje o nežádoucích účincích byly převzaté celkem od 413 pacientů klinické studie s těžkou primární IGFD. Údaje byly získávány také z post-marketingových zdrojů.

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky v rámci klinických studií byly bolest hlavy (44 %), hypoglykemie (28 %), zvracení (26 %), hypertrofie v místě vpichu injekce (17 %) a otitis media (17 %). Intrakraniální hypertenze/zvýšený intrakraniální tlak se objevily u 0,96 % pacientů z klinických studií a u nově léčených osob ve věku 7 – 9 let.

Během klinických studií v jiných indikacích čítajících přibližně 300 pacientů bylo obdrženo hlášení lokální a/nebo systémové hypersenzitivity u 8 % pacientů. Systémová hypersenzitivita byla také hlášena z post-marketingového použití, některé z těchto případů svědčily o anafylaxi. V rámci post- marketingového použití byly hlášeny také místní alergické reakce.

U některých pacientů se mohou vyvinout protilátky na mekasermin. Žádný útlum růstu nebyl pozorován jako následek rozvoje protilátek.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Tabulka 1 uvádí velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10) a méně časté (≥ 1/1000, < 1/100) nežádoucí reakce, ke kterým došlo při klinických studiích. V každé skupině četností jsou nežádoucí reakce seřazeny podle klesající závažnosti. Další nežádoucí účinky byly zjištěny při poregistračním použití přípravku INCRELEX. Jelikož jsou tyto reakce hlášeny dobrovolně z populace o neurčité velikosti, není možné spolehlivě určit jejich frekvenci (není známo).

Tabulka 1: Nežádoucí účinky

Klasifikace orgánového

Reakce hlášené v klinických

Reakce hlášené z post-

systému

studiích

marketingového prostředí

 

Poruchy krve a lymfatického

Časté: hypertrofie thymu

 

systému

 

 

Poruchy imunitního systému

 

Není známo: systémová

 

 

hypersensitivita (anafylaxe,

 

 

generalizovaná kopřivka,

 

 

angioedém, dyspnoe), lokální

 

 

alergická reakce v místě vpichu

 

 

(svědění, kopřivka).

Poruchy metabolismu a výživy

Velmi časté: hypoglykemie

 

 

Časté: hypoglykemický záchvat,

 

 

hyperglykemie,

 

Psychiatrické poruchy

Méně časté: deprese, nervozita

 

Poruchy nervového systému

Velmi časté: bolest hlavy

 

 

Časté: křeče, závrať, třes

 

 

Méně časté: Benigní

 

 

intrakraniální hypertenze

 

Poruchy zraku

Časté: papiloedém

 

Poruchy ucha a labyrintu

Velmi časté: Otitis media,

 

 

Časté: nedoslýchavost, bolest

 

 

ucha, výpotek ve středním uchu

 

Srdeční poruchy

Časté: srdeční šelest, tachykardie

 

 

Méně časté: kardiomegalie,

 

 

ventrikulární hypertrofie,

 

 

mitrální insuficience,

 

 

trikuspidální insuficience

 

Respirační, hrudní a

Časté: syndrom spánkového

 

mediastinální poruchy

apnoe, adenoidní hypertrofie,

 

 

tonsilární hypertrofie, chrápání,

 

 

syndrom spánkové apnoe

 

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté: zvracení, bolest v

 

 

horní části břicha

 

 

Časté: bolest břicha

 

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Časté: hypertrofie kůže,

Není známo: alopecie

 

abnormální struktura vlasu

 

Poruchy svalové a kosterní

Časté: artralgie, bolest končetin

 

soustavy a pojivové tkáně

Časté: skolióza, myalgie

 

Novotvary benigní, maligní a

Časté: Melanocytární névus

 

blíže neurčené (zahrnující

 

 

cysty a polypy)

 

 

Poruchy reprodukčního

Časté: Gynekomastie

 

systému a choroby prsu

 

 

Celkové poruchy a reakce v

Velmi časté: Hypertrofie v místě

 

místě podání

vpichu, tvorba modřin v místě

 

 

vpichu

 

 

Časté: Bolest v místě vpichu,

 

 

reakce v místě vpichu, hematom

 

 

v místě vpichu, erytém v místě

 

 

vpichu, zatvrdnutí v místě

 

 

vpichu, krvácení v místě vpichu,

 

 

podráždění v místě vpichu

 

 

Méně časté: Vyrážka v místě

 

 

vpichu, otok v místě vpichu,

 

 

lipohypertrofie

 

Laboratorní a funkční

Méně časté: Zvýšení tělesné

 

vyšetření

hmotnosti

 

Chirurgické a léčebné postupy

Časté: Zavedení ušní trubice

 

Popis vybraných nežádoucích reakcí

Systémová/lokální hypersenzitivita Klinické studie

Během klinických studíí v jiných indikacích (čítajících přibližně 300 pacientů) bylo obdrženo hlášení lokální a/nebo systémové hypersenzitivity u 8 % pacientů. Všechny případy byly mírné nebo středně závažné a žádný nebyl závažný.

Post-marketingové hlášení

Systémová hypersenzitivita zahrnovala příznaky jako anafylaxe, generalizovaná kopřivka, angioedém a dyspnoe. Tyto příznaky v těchto případech poukazovaly na anafylaxi včetně kopřivky, angioedému a dyspnoe. Někteří pacienti vyžadovali hospitalizaci. Při opakovaném podání se příznaky neobjevily znovu u všech pacientů. Byly hlášeny také lokální alergické reakce v místě vpichu. Obvykle se jednalo o svědění a kopřivku.

Hypoglykemie

Ze 115 subjektů (28 %), kteří měli jednu nebo více epizod hypoglykemie, 6 subjektů prodělalo hypoglykemický záchvat, který se vyskytl jednou nebo vícekrát. Symptomatické hypoglykemii se zpravidla zabránilo, pokud pacient krátce před nebo po podání přípravku INCRELEX snědl jídlo nebo svačinu.

Hypertrofie místa vpichu

Tato reakce se objevila u 71 (17 %) subjektů z klinických studií a byla obecně spojena s nesprávným způsobem měnění místa vpichu. Pokud se injekce správně rozptýlily, tento stav vymizel.

Hypertrofie tonzil

Toto bylo zaznamenáno u 38 (9 %) subjektů, zejména v prvním nebo druhém roce léčby, s menším nárůstem tonziliární tkáně v následujících letech.

Chrápání

Chrápání se většinou objevilo obvykle v prvním roce léčby, bylo hlášeno u 30 subjektů (7 %).

prostřednictvím národního systému

Intrakraniální hypertenze/zvýšený intrakraniální tlak

U čtyř subjektů (0,96%) se objevila intrakraniální hypertenze; u dvou subjektů byla léčba přípravkem INCRELEX přerušena a již nebyla obnovena; u dvou subjektů se po opětovném nasazení přípravku INCRELEX ve snížené dávce příhoda neobjevila. Všechny čtyři subjekty se z nežádoucího účinku zotavily bez následků.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím

hlášení nežádoucích účinků uvedeného Dodatku V.

4.9Předávkování

Akutní předávkování může způsobit hypoglykemii. Při dlouhodobém předávkování se mohou objevit známky a příznaky akromegalie a gigantismu.

Léčba akutního předávkování mekaserminem má být zaměřena na zmírnění vlivu hypoglykemie. Má se podat orálně glukóza nebo jídlo. Pokud při předávkování dojde ke ztrátě vědomí, pravděpodobně bude zapotřebí podat intravenózně glukózu nebo parenterálně glukagon, aby se odstranily účinky hypoglykémie.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina:Hormony hypofýzy a hypotalamu a jejich analoga, somatropin a agonisté somatropinu, ATC kód: H01AC03

Mekasermin je lidskému inzulinu podobný růstový faktor 1 (rhIGF-1), vyrobený technologií rekombinantní DNA. IGF-1 se skládá ze 70 aminokyselin v jednom řetězci se třemi intramolekulárními disulfidovými můstky a jeho molekulová hmotnost je 7649 daltonů. Pořadí aminokyselin v produktu je identické s pořadím aminokyselin v endogenním lidském IGF-1. Protein rhIGF-1 je syntetizován v bakteriích (E. coli), které byly modifikovány přidáním genu lidského IGF-1.

Mechanismus účinku

Inzulinu podobný růstový faktor-1 (IGF-1) je hlavním hormonálním mediátorem tělesného růstu. Za normálních okolností se růstový hormon (GH) váže na svůj receptor v játrech a v dalších tkáních a stimuluje syntézu nebo sekreci IGF-1. V cílové tkáni je působením IGF-1 aktivován receptor IGF-1 typu 1, který je homologní s receptorem inzulínu, což vede k intracelulární signalizaci, která stimuluje více procesů vedoucích k tělesnému růstu. Metabolické účinky IGF-1 jsou zčásti směrovány na stimulaci absorpce glukózy, mastných kyselin a aminokyselin tak, aby metabolismus podporoval rostoucí tkáně.

Farmakodynamické účinky

U endogenního lidského IGF-1 byly demonstrovány následující účinky:

Růst tkání

K růstu skeletu dochází v epifyzárních ploténkách na koncích rostoucí kosti. Růst a metabolismus buněk epifyzárních plotének je přímo stimulován GH a IGF-1.

Růst orgánů: Léčba potkanů s deficitem IGF-1 pomocí rhIGF-1 způsobuje růst celého těla i orgánů. Růst buněk: Receptory IGF-1 jsou přítomny ve většině typů buněk a tkání. IGF-1 má mitogenní aktivitu vedoucí ke zvýšení počtu tělesných buněk.

Metabolismus sacharidů

IGF-1 potlačuje produkci glukózy v játrech, stimuluje využití periferní glukózy a může snižovat hladinu glukózy v krvi a způsobovat hypoglykemii.

IGF-1 potlačuje sekreci inzulinu.

Metabolismus kostí a minerálů

Cirkulující IGF-1 hraje důležitou roli při získávání a udržování kostní hmoty. IGF-1 zvyšuje hustotu kostní tkáně.

Klinická účinnost a bezpečnost

Přípravek INCRELEX byl testován v pěti klinických studiích (4 otevřených a 1 dvojitě zaslepené, kontrolované placebem). 92 pediatrickým subjektům se závažnou primární IGFD byly podkožně aplikovány dávky mekaserminu, všeobecně v rozsahu od 60 do 120 g/kg dvakrát denně (BID). Pacienti byli zahrnuti do studií na základě extrémně malé tělesné výšky, pomalého růstu, nízké koncentrace IGF-1 v séru a normální sekrece GH. Osmdesáttři (83) z 92 pacientů bylo při vstupu do studie přípravkem INCRELEX léčeno nově a 81 pacientů dokončilo alespoň jeden rok léčby přípravkem INCRELEX. Vstupní hodnoty 81 pacientů vyhodnocovaných v analýzách primární a sekundární účinnosti v kombinovaných studiích byly následující (průměr ± SD): chronologický věk

(let): 6,8 3,8; rozmezí věku (roky) 1,7 – 17,5; výška (cm): 84,1 15,8; skóre odchylky od standardní výšky (SDS): -6,9 1,8; rychlost růstu (cm/rok): 2,6 1,7; SDS rychlosti růstu: -3,4 1,6; IGF-1 (ng/ml): 24,5 27,9; SDS IGF-1: -4,2 2,0; a kostní věk (roky): 3,8 2,8. Z těchto mělo 72 (89 %) fenotyp podobný Laronovu syndromu; 7 (9 %) mělo deleci genu GH a 1 (1 %) měl neutralizující protilátky proti GH a 1 (1%) měl izolovanou genetickou nedostatečnost GH. Čtyřicetšest (57%) těchto subjektů bylo pohlaví mužského; 66 (81 %) subjektů byli běloši. Sedmdesátčtyři (91%) subjektů bylo při vstupu do studie v prepubertálním věku.

Roční výsledky rychlosti růstu, SDS rychlosti růstu a SDS výšky až do 8 let uvádí Tabulka 2. Údaje o rychlosti růstu před léčbou byly k dispozici u 75 subjektů. Rychlost růstu v daném roce léčby byla po dokončení daného roku léčby porovnávána párovanými t-testy s rychlostí růstu stejného subjektu před léčbou. Rychlosti růstu v letech 2 až 8 zůstaly statisticky vyšší než výchozí hodnoty. U 21 nově léčených subjektů s výškou blízkou dospělé osobě byl průměr (±SD) rozdílu mezi dosaženým nárustem výšky a očekávaným dle Laron přibližně 13 cm (±8 cm) po průměrně 11 letech léčby.

Tabulka 2: Roční výsledný růst podle počtu let léčby přípravkem INCRELEX

 

Pre-Tx

1. rok

2. rok

3. rok

4. rok

5. rok

6. rok

7. rok

8. rok

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rychlost růstu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(cm/rok)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N

Průměr (SD)

2,6 (1,7)

8,0

5,9

5,5

5,2

4,9

4,8

4,3

4,4

 

 

(2,3)

(1,7)

(1,8)

(1,5)

(1,5)

(1,4)

(1,5)

(1,5)

Průměr (SD) změny

 

+5,4

+3,2

+2,8

+2,5

+2,1

+1,9

+1,4

+1,3

oproti Pre-Tx

 

(2,6)

(2,6)

(2,4)

(2,5)

(2,1)

(2,1)

(2,2)

(2,8)

P-hodnota pro změnu

 

<0,0001

<0,0001

<0,0001

<0,0001

<0,0001

<0,0001

0,0042

0,0486

oproti Pre-Tx [1]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SDS rychlosti růstu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N

Průměr (SD)

-3,4 (1,6)

1,7

-0,0

-0,1

-0,2

-0,3

-0,2

-0,5

-0,2

 

 

(2,8)

(1,7)

(1,9)

(1,9)

(1,7)

(1,6)

(1,7)

(1,6)

Průměr (SD) změny

 

+5,2

+3,4

+3,3

+3,2

+3,2

+3,3

+3,0

+3,3

oproti Pre-Tx

 

(2,9)

(2,4)

(2,3)

(2,1)

(2,1)

(2,0)

(2,1)

(2,7)

P-hodnota pro změnu

 

<0,0001

<0,0001

<0,0001

<0,0001

<0,0001

<0,0001

0,0001

0,0003

oproti Pre-Tx [1]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SDS výšky

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N

Průměr (SD)

-6,9 (1,8)

-6,1

-5,6

-5,3

-5,1

-5,0

-4,9

-4,9

-5,1

 

 

(1,8)

(1,7)

(1,7)

(1,7)

(1,7)

(1,6)

(1,7)

(1,7)

Průměr (SD) změny

 

+0,8

+1,2

+1,4

+1,6

+1,6

+1,8

+1,7

+1,7

oproti Pre-Tx

 

(0,6)

(0,9)

(1,1)

(1,2)

(1,3)

(1,1)

(1,0)

(1,0)

 

 

<0,0001

<0,0001

<0,0001

<0,0001

<0,0001

<0,0001

0,0001

<0,0001

P-hodnota pro změnu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

oproti Pre-Tx [1]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pre-Tx = před léčbou; SD = standardní odchylka; SDS = skóre standardní odchylky

[1] P-hodnoty pro srovnání s hodnotami Pre-Tx byly vypočítány pomocí párovaných t-testů.

U subjektů s dostupnými údaji o kostním věku po dobu nejméně 6 let od zahájení léčby bylo průměrné zvýšení v kostním věku srovnatelné s průměrným zvýšením v chronologickém věku; u těchto subjektů se kostní věk blízký chronologickému věku nejevil jako klinicky signifikantní výhoda.

Účinnost je závislá na dávce. Dávka 120 μg/kg podávaná subkutánně (s.c.) a 2x denně byla spojována s největší odpovědí růstu.

Ze všech subjektů zahrnutých do hodnocení bezpečnosti (n=92), byl u 83 % subjektů hlášen alespoň jeden nežádoucí účinek v průběhu trvání studií. V průběhu studií se nevyskytlo žádné úmrtí. Žádný ze subjektů nepřerušil účast ve studii z důvodu nežádoucích účinků.

Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem byla hypoglykemie a je třeba klást dostatečnou pozornost na jídlo ve vztahu k podávání.

Tento léčivý přípravek byl registrován postupem tzv. „podmíněného schválení“.

Znamená to, že vzhledem k vzácnosti onemocnění nebylo možné získat úplné informace o tomto léčivém přípravku.

Evropská léková agentura každoročně vyhodnotí nové informace o tomto přípravku a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Absolutní subkutánní biologická dostupnost mekaserminu nebyla u subjektů se závažnou primární

IGFD stanovena. Biologická dostupnost mekaserminu po subkutánním podání u zdravých subjektů byla hlášena jako přibližně 100 %.

Distribuce

V krvi se IGF-1 váže na šest vazebných bílkovin IGF (IGFBP), s přibližně 80 % vazbou jako komplex s IGFBP-3 a podjednotkou IGF labilní na kyseliny. Koncentrace IGFBP-3 je u subjektů se závažnou primární IGFD snížená, což má za následek zvýšenou clearanci IGF-1 u těchto subjektů v porovnání se zdravými subjekty. Celkový distribuční objem IGF-1 (průměr ± SD) po podkožním podání přípravku INCRELEX u 12 subjektů se závažnou primární IGFD je odhadován na 0,257 (± 0,073) l/kg při dávce mekaserminu 0,045 mg/kg a předpokládá se, že při vyšší dávce mekaserminu bude vyšší. O koncentraci volného IGF-1 po podání přípravku INCRELEX jsou k dispozici pouze omezené údaje.

Biotransformace

Bylo prokázáno, že IGF-1 je metabolizován v játrech i v ledvinách.

Eliminace

Průměrná odhadovaná hodnota eliminačního poločasu t1/2 celkového IGF-1 po jednorázovém podkožním podání 0,12 mg/kg u tří pediatrických subjektů se závažnou primární IGFD je 5,8 hodin.

Clearance celkového IGF-1 je nepřímo úměrná sérové koncentraci IGFBP-3 a odhadovaná systémová clearance celkového IGF-1 (CL/F) je 0,04 l/h/kg při 3 mg/l IGFBP-3 u 12 subjektů.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti

Farmakokinetické vlastnosti přípravku INCRELEX u subjektů starších 65 let nebyly zjišťovány.

Pediatrická populace

Farmakokinetické vlastnosti přípravku INCRELEX u subjektů mladších 12 let nebyly zjišťovány.

Pohlaví

U dospívajících s primární IGFD a u zdravých dospělých nebyly ve farmakokinetice přípravku INCRELEX žádné zjevné rozdíly mezi muži a ženami.

Rasa

K dispozici nejsou žádné údaje.

Porucha funkce ledvin

Nebyly provedeny žádné klinické studie s dětmi s poruchou funkce ledvin.

Porucha funkce jater

Nebyly provedeny žádné studie ke zjištění vlivu poruchy funkce jater na farmakokinetiku mekaserminu.

5.3Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Nežádoucí účinky, které nebyly zaznamenány v klinických studiích, avšak vyskytly se v pokusech na zvířatech po expozici podobné klinické expozici, a pravděpodobně důležité pro klinické použití, byly následující:

Reprodukční toxicita

Byla studována reprodukční toxicita u potkanů a králíků po intravenózním podávání, nikoli po subkutánním (normální klinický způsob podání). Tyto studie neprokázaly přímý ani nepřímý škodlivý vliv na fertilitu a březost, ale v důsledku odlišného způsobu podání je relevance těchto nálezů nejasná. Placentální přenos mekaserminu nebyl studován.

Karcinogenní potenciál

Mekasermin byl podáván subkutánně u potkanů Sprague Dawley v dávkách 0; 0,25; 1; 4 a

10 mg/kg/den po dobu 2 let. U potkaních samců při dávkách 1 mg/kg/den a vyšších ( 1násobek klinické expozice s maximální doporučenou humánní dávkou [MRHD] podle AUC) a u potkaních samic při všech úrovních dávek ( 0,3násobek klinické expozice MRHD podle AUC) byl pozorován zvýšený výskyt adrenální medulární hyperplazie a feochromocytomu.

Zvýšený výskyt keratoakantomu pokožky byl pozorován u potkanich samců při dávkách 4 a

10 mg/kg/den ( čtyřnásobek expozice MRHD podle AUC). Zvýšený výskyt karcinomu mléčné žlázy u potkaních samců i samic byl pozorován u zvířat, jimž byly podávány dávky 10 mg/kg/den (sedminásobek expozice MRHD podle AUC). Ve studiích karcinogeneze byla pozorována mimořádná mortalita v důsledku hypoglykemie navozené IGF-1.

6.FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1Seznam pomocných látek

Benzylalkohol

Chlorid sodný

Polysorbát 20

Kyselina octová 99%

Natrium-acetát

Voda na injekci

6.2Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto tento léčivý přípravek nesmí být mísen s žádnými dalšími léčivými přípravky.

6.3Doba použitelnosti

3 roky

Po otevření

Byla prokázána chemická a fyzikální stabilita přípravku po dobu 30 dnů při teplotě od 2 C do 8 C. Z mikrobiologického hlediska se léčivý přípravek po otevření může uchovávat maximálně 30 dnů při teplotě od 2 C do 8 C.

6.4Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 C – 8 °C).

Chraňte před mrazem.

Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byla chráněna před světlem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho prvním otevření jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5Druh obalu a obsah balení

5 ml injekční lahvička (sklo typ I) uzavřená zátkou ( bromobutyl/izopren) a těsnicím uzávěrem

(lakovaný plast).

Jedna injekční lahvička obsahuje 4 ml roztoku.

Velikost balení: 1 injekční lahvička.

6.6Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

INCRELEX se dodává jako vícedávkový roztok.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Ipsen Pharma

65, quai Georges Gorse 92100 Boulogne-Billancourt Francie

8.REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/07/402/001

9.DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 3. srpna 2007

Datum posledního prodloužení registrace: 3. srpna 2012

10.DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu.

Komentáře

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Nápověda
  • Get it on Google Play
  • O těchto stránkách
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    uvedeny léky na předpis