Czech
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Intelence (etravirine) – Souhrn údajů o přípravku - J05AG04

Updated on site: 08-Oct-2017

Název léku Intelence
Kód ATCJ05AG04
Látkaetravirine
VýrobceJanssen-Cilag International NV

1.NÁZEV PŘÍPRAVKU

INTELENCE 25 mg tablety

INTELENCE 100 mg tablety

INTELENCE 200 mg tablety

2.KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

INTELENCE 25 mg tablety

Jedna tableta obsahuje etravirinum 25 mg.

Pomocná látka se známým účinkem: Jedna tableta obsahuje 40 mg laktózy.

INTELENCE 100 mg tablety

Jedna tableta obsahuje etravirinum 100 mg.

Pomocná látka se známým účinkem: Jedna tableta obsahuje 160 mg laktózy.

INTELENCE 200 mg tablety

Jedna tableta obsahuje etravirinum 200 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.LÉKOVÁ FORMA

INTELENCE 25 mg tablety Tableta

Bílé až téměř bílé oválné tablety s půlicí rýhou s vyraženým „TMC“ na jedné straně. Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

INTELENCE 100 mg tablety Tableta

Bílé až téměř bílé oválné tablety s půlicí rýhou s vyraženým „T125“ na jedné straně a „100“ na druhé straně.

INTELENCE 200 mg tablety Tableta

Bílé až téměř bílé bikonvexní podlouhlé tablety s půlicí rýhou s vyraženým „T200“ na jedné straně.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikace

INTELENCE je indikován v kombinaci s potencovaným inhibitorem proteázy a jinými antiretrovirovými léčivými přípravky k léčbě infekce virem lidské imunodeficience typu 1 (HIV-1) u dospělých pacientů dříve léčených antiretrovirovými přípravky a u pediatrických pacientů od věku 6 let dříve léčených antiretrovirovými přípravky (viz body 4.4, 4.5 a 5.1).

Indikace u dospělých je založena na analýzách po 48 týdnech léčby ze 2 hodnocení fáze III u dříve intenzivně léčených pacientů, kde byl INTELENCE podáván v kombinaci s optimalizovaným základním léčebným režimem (OBR), který zahrnoval darunavir/ritonavir.

Indikace u pediatrických pacientů je založena na 48týdenní analýze klinického hodnocení fáze II

s jedním ramenem u pediatrických pacientů dříve léčených antiretrovirovými přípravky (viz bod 5.1).

4.2Dávkování a způsob podání

Léčba by měla být zahájena lékařem, který má zkušenosti s léčbou HIV infekcí.

INTELENCE musí být vždy podáván v kombinaci s jinými antiretrovirovými léčivými přípravky.

Dávkování

Dospělí

Doporučená dávka přípravku INTELENCE u dospělých je 200 mg (dvě 100mg tablety), které se užívají perorálně, dvakrát denně (b.i.d) po jídle (viz bod 5.2).

Pediatrická populace (od 6 let do 18 let věku)

Doporučená dávka přípravku INTELENCE u pediatrických pacientů (ve věku od 6 do 18 let a s tělesnou hmotností alespoň 16 kg) je založena na tělesné hmotnosti (viz tabulka níže). Tablety přípravku INTELENCE se užívají perorálně po jídle (viz bod 5.2).

Doporučená dávka přípravku INTELENCE pro pediatrické pacienty od 6 do 18 let věku

Tělesná hmotnost

Dávka

Tablety

≥ 16 až < 20 kg

100 mg b.i.d.

čtyři 25mg tablety dvakrát denně nebo

 

 

jedna 100mg tableta dvakrát denně

≥ 20 až < 25 kg

125 mg b.i.d.

pět 25mg tablet dvakrát denně nebo

 

 

jedna 100mg tableta a jedna 25mg tableta dvakrát

 

 

denně

≥ 25 až < 30 kg

150 mg b.i.d.

šest 25mg tablet dvakrát denně nebo

 

 

jedna 100mg tableta a dvě 25mg tablety dvakrát

 

 

denně

≥ 30 kg

200 mg b.i.d.

osm 25mg tablet dvakrát denně nebo

 

 

dvě 100mg tablety dvakrát denně

 

 

nebo jedna 200mg tableta dvakrát denně

Vynechaná dávka

Jestliže pacient opomine užít dávku přípravku INTELENCE a vzpomene si na to do 6 hodin od obvyklého užití, musí užít přípravek co nejdříve spolu s jídlem a další dávku užít v normálně plánovaném čase. Jestliže pacient zapomene užít dávku přípravku INTELENCE a vzpomene si na to po více než 6 hodinách od obvyklého užití, vynechanou dávku neužije a dále pokračuje podle obvyklého dávkovacího schematu.

Starší pacienti

Informace týkající se užití přípravku INTELENCE u pacientů ve věku > 65 let jsou omezené (viz bod 5.2), proto je u této skupiny pacientů při jeho podávání nutná opatrnost.

Zhoršená funkce jater

U pacientů s mírným nebo středně závažným zhoršením funkce jater (Child-Pugh Class A nebo B) není nutná úprava dávky; u pacientů se středně závažným zhoršením funkce jater je nutno INTELENCE užívat s opatrností. U pacientů se závažným zhoršením funkce jater (Child-Pugh

Class C) nebyla farmakokinetika etravirinu studována. Z tohoto důvodu se INTELENCE u pacientů se závažným postižením funkce jater nedoporučuje (viz body 4.4 a 5.2).

Zhoršená funkce ledvin

U pacientů s postižením ledvin není nutná úprava dávky (viz bod 5.2).

Pediatrická populace (do 6 let věku)

Bezpečnost a účinnost přípravku INTELENCE u dětí do 6 let věku nebo s tělesnou hmotností nižší než 16 kg nebyly dosud stanoveny (viz bod 5.2). Nejsou dostupné žádné údaje.

Těhotenství a období po porodu

Na základě omezených dat, která jsou k dispozici, není nutná úprava dávkování během těhotenství a po porodu (viz bod 5.2).

Způsob podání Perorální podání.

Pacienty je nutno poučit, aby polykali tablety celé a zapíjeli je tekutinou, např. vodou. Pacienti, kteří nejsou schopni polknout celou tabletu, mohou tabletu dispergovat ve sklenici vody.

Návod k rozpuštění léčivého přípravku před podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Souběžné podávání s elbasvirem/grazoprevirem (viz bod 4.5).

4.4Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Přestože se prokázalo, že efektivní virová suprese antiretrovirovou léčbou významně snižuje riziko sexuálního přenosu, nelze vyloučit reziduální riziko. Je nutno dodržet opatření k zabránění přenosu v souladu s národními doporučeními.

INTELENCE má být optimálně kombinován s jinými antiretrovirovými přípravky, které jsou účinné proti virům pacienta (viz bod 5.1).

Snížená virologická odpověď byla pozorována u pacientů s kmeny virů, jež měly 3 nebo více

z následujících mutací - V90I, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V a G190A/S (viz bod 5.1).

Závěry týkající se relevance jednotlivých mutací nebo mutačních profilů jsou předmětem změny související s dalšími údaji a doporučuje se vždy konzultovat současný systém interpretace analýzy výsledků rezistence.

Pro kombinaci etravirinu s raltegravirem nebo maravirokem nejsou k dispozici jiné údaje než ze studií interakcí léčivo-léčivo (viz bod 4.5).

Závažné kožní reakce a reakce přecitlivělosti

Při užívání přípravku INTELENCE byly hlášeny závažné kožní reakce; Stevens-Johnsonův syndrom a erythema multiforme byly hlášeny jen vzácně (< 0,1 %). Jestliže se objeví závažné kožní reakce, je nutno léčbu přípravkem INTELENCE ukončit.

Klinické údaje jsou omezené a zvýšené riziko kožních reakcí u pacientů s kožními reakcemi spojenými s NNRTI v anamnéze nelze vyloučit. U těchto pacientů, zejména v případě anamnézy závažných kožních reakcí na léčivé přípravky, je nutno postupovat opatrně.

V souvislosti s užíváním přípravku INTELENCE byly hlášeny případy těžkých syndromů hypersenzitivity, občas fatální, včetně DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms = poléková vyrážka s eosinofilií a systémovými příznaky) a toxické epidermální nekrolýzy (viz

bod 4.8). Syndrom DRESS je charakterizován vyrážkou, horečkou, eosinofilií a systémovými příznaky (které zahrnují mj. závažnou vyrážku nebo vyrážku doprovázenou horečkou, celkovou malátnost, únavu, bolesti svalů a kloubů, puchýře, léze v ústní dutině, konjunktivitidu, hepatitidu, eosinofilii). Doba nástupu je většinou po 3 – 6 týdnech a výhled je většině případů příznivý, pokud dojde k vysazení přípravku a zahájení léčby kortikoidy.

Pacienty je nutno informovat, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud se vyskytne závažná vyrážka nebo reakce přecitlivělosti. U pacientů, u kterých je diagnostikována reakce přecitlivělosti během léčby, je nutno léčbu přípravkem INTELENCE okamžitě ukončit.

Odklad ukončení léčby přípravkem INTELENCE po nástupu závažné kožní vyrážky může vést k život ohrožujícím reakcím.

U pacientů, kteří ukončili léčbu kvůli reakcím přecitlivělosti, není možno léčbu přípravkem INTELENCE znovu zahájit.

Vyrážka

U přípravku INTELENCE byla hlášena vyrážka. Nejčastěji byla vyrážka mírná až středně závažná, vyskytovala se ve druhém týdnu léčby a po 4. týdnu nebyla častá. Vyrážka byla převážně omezující a většinou se upravila během 1 až 2 týdnů pokračující léčby. Při předepisování přípravku INTELENCE ženám si předepisující musí uvědomit, že výskyt vyrážky byl u žen vyšší (viz bod 4.8).

Starší jedinci

U geriatrických pacientů jsou zkušenosti omezené: ve fázi III klinických hodnocení dostávalo přípravek INTELENCE 6 pacientů ve věku 65 let nebo starších a 53 pacientů ve věku 56 - 64 roků. Charakter a incidence nežádoucích účinků byly u pacientů ve věku > 55 roků podobné těm, které se vyskytly u mladších pacientů (viz body 4.2 a 5.2).

Těhotenství

Vzhledem ke zvýšení expozice etravirinu během těhotenství je zapotřebí opatrnosti u těhotných žen, ktere vyžadují souběžné podání léků nebo trpí komorbiditami, které mohou dále zvyšovat expozici etravirinem.

Pacienti se současným onemocněním

Zhoršená funkce jater

Etravirin je primárně metabolizován a vylučován játry a vysoce se váže na plazmatické bílkoviny. Při vystavení nevázanému podílu lze očekávat účinky (které nebyly sledovány), proto je k léčbě pacientů se středně závažným zhoršením funkce jater nutno přistupovat s opatrností. INTELENCE nebyl studován u pacientů se závažným poškozením funkce jater (Child-Pugh třída C), a proto se jeho podávání v této skupině pacientů nedoporučuje (viz body 4.2 a 5.2).

Současná infekce HBV (virem hepatitidy B) nebo HCV (virem hepatitidy C)

U pacientů nakažených zároveň virem hepatitidy B nebo C je nutno postupovat opatrně, protože

v současnosti není dostatek údajů. Nelze vyloučit potenciální riziko zvýšení hodnot jaterních enzymů.

Tělesná hmotnost a metabolické parametry

V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů

a glukózy v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životním stylem. U lipidů existuje v některých případech důkaz účinku léčby, zatímco u přírůstku tělesné hmotnosti není významný průkaz spojení s touto léčbou. Při monitorování lipidů a glukózy v krvi je třeba sledovat zavedené pokyny pro léčbu HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle klinické potřeby.

Syndrom imunitní reaktivace

U pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí se může při zahájení CART vyskytnout zánětlivá reakce vyvolaná asymptomatickými nebo reziduálními oportunními patogeny, která může být příčinou závažných klinických stavů nebo zhoršení symptomů. Reakce tohoto typu byly obvykle pozorovány během prvních týdnů nebo měsíců po zahájení CART. Relevantními příklady jsou cytomegalovirová retinitida, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonie vyvolaná Pneumocystis jirovecii. Jakékoli příznaky zánětu by měly být vyhodnoceny, a pokud je to nutné, zahájena příslušná léčba.

Při imunitní reaktivaci byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby (viz bod 4.8).

Osteonekróza

Ačkoli etiologie je považována za multifaktoriální (včetně užívání kortikoidů, konzumace alkoholu, těžké imunosuprese, vyššího body mass indexu), byly zejména u pacientů s pokročilým onemocněním

HIV a/nebo dlouhodobou expozicí CART hlášeny případy osteonekrózy. Pacienty je nutno poučit, aby v případě bolesti kloubů, ztuhlosti kloubů nebo problémů s pohyblivostí vyhledali lékaře.

Lékové interakce

Vzhledem k výrazné farmakokinetické interakci (76 % snížení AUC etravirinu), která může závažně narušit virologickou odpověď na etravirin, se nedoporučuje kombinovat etravirin

s tipranavirem/ritonavirem.

Kombinace etravirinu se simeprevirem, daklatasvirem, atazanavirem/kobicistatem nebo darunavirem/kobicistatem se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Další informace o lékových interakcích viz bod 4.5.

Laktózová intolerance a laktázová deficience INTELENCE 25 mg tablety

Jedna tableta obsahuje 40 mg laktózy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy tento přípravek nemají užívat.

INTELENCE 100 mg tablety

Jedna tableta obsahuje 160 mg laktózy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemaji tento přípravek užívat.

4.5Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Léčivé přípravky, které ovlivňují expozici etravirinu

Etravirin je metabolizován CYP3A4, CYP2C9 a CYP2C19 a metabolity potom podstupují glukuronidaci uridindifosfátglukuronosyltranferázou (UDPGT). Léčivé přípravky, které indukují CYP3A4, CYP2C9 nebo CYP2C19, mohou zvyšovat clearance etravirinu s následným snížením koncentrace etravirinu v plazmě.

Souběžné podávání přípravku INTELENCE a léčivých přípravků, které inhibují CYP3A4, CYP2C9 nebo CYP2C19, může snižovat clearance etravirinu s následným zvýšením koncentrace etravirinu v plazmě.

Léčivé přípravky, které jsou ovlivněny etravirinem

Etravirin je slabým induktorem CYP3A4. Souběžné podávání přípravku INTELENCE s léčivými přípravky, které jsou primárně metabolizovány CYP3A4, může vést k poklesu koncentrace těchto přípravků v plazmě. To může snížit nebo zkrátit jejich terapeutické účinky.

Etravirin je slabým inhibitorem CYP2C9 a CYP2C19. Etravirin je také slabým inhibitorem P-glykoproteinu. Souběžné podávání s léčivými přípravky, které jsou převážně metabolizovány CYP2C9 nebo CYP2C19 nebo transportovány P-glykoproteinem, může mít za následek zvýšení koncentrace těchto přípravků v plazmě, což by mohlo zvýšit nebo prodloužit jejich terapeutický účinek nebo ovlivnit profil jejich nežádoucích účinků.

Známé a teoretické interakce s vybranými antiretrovirovými a neantiretrovirovými léčivými přípravky jsou uvedeny v tabulce 1. Tabulka neobsahuje vše.

Tabulka interakcí

Interakce mezi etravirinem a souběžně podávanými přípravky jsou uvedeny v tabulce 1 (zvýšení je označeno jako „↑“, snížení „↓“, beze změny „↔“, neprovedeno „ND“, interval spolehlivosti jako „CI“).

Tabulka 1: Interakce a doporučení pro dávkování s dalšími léčivými přípravky

Léčivé přípravky podle

Vliv na hladiny léčivých látek

Doporučení pro souběžné

terapeutických oblastí

Nejmenší čtverce

podávání

 

Střední poměr

 

 

(90 % CI; 1,00 = žádný vliv)

 

ANTIINFEKTIVA

 

 

Antiretrovirové látky

 

 

NRTI

 

 

Didanosin

didanosin

Nebyl pozorován

400 mg jednou denně

AUC ↔ 0,99 (0,79 - 1,25)

významný vliv na

 

Cmin ND

farmakokinetické parametry

 

Cmax ↔ 0,91 (0,58 - 1,42)

didanosinu a etravirinu.

 

etravirin

INTELENCE a didanosin

 

AUC ↔ 1,11 (0,99 - 1,25)

lze užívat bez úpravy

 

Cmin ↔ 1,05 (0,93 - 1,18)

dávkování.

 

Cmax ↔ 1,16 (1,02 - 1,32)

 

Tenofovir-disoproxil

tenofovir

Nebyl pozorován

245 mg jednou denněb

AUC ↔ 1,15 (1,09 - 1,21)

významný vliv na

 

Cmin ↑ 1,19 (1,13 - 1,26)

farmakokinetické parametry

 

Cmax ↑ 1,15 (1,04 - 1,27)

tenofoviru a etravirinu.

 

etravirin

INTELENCE a tenofovir

 

AUC ↓ 0,81 (0,75 - 0,88)

lze užívat bez úpravy

 

Cmin ↓ 0,82 (0,73 - 0,91)

dávkování.

 

Cmax ↓ 0,81 (0,75 - 0,88)

 

Jiné NRTI

Nebylo studováno, ale vzhledem k primární cestě

Etravirin lze s těmito NRTI

 

vylučování ledvinami u dalších NRTI se

užívat bez úpravy

 

interakce neočekávají (např. abakavir,

dávkování.

 

emtricitabin, lamivudin, stavudin a zidovudin).

 

NNRTI

 

 

Efavirenz

Kombinace dvou NNRTI se neukázala jako

Souběžné podávání

Nevirapin

přínosná. Souběžné užívání přípravku

přípravku INTELENCE

Rilpivirin

INTELENCE s efavirenzem nebo nevirapinem

s dalšími NNRTI se

 

může způsobit významný pokles plazmatických

nedoporučuje.

 

koncentrací etravirinu a ztrátu terapeutického

 

 

účinku přípravku INTELENCE.

 

 

Současné užívání přípravku INTELENCE

 

 

s rilpivirinem může způsobit snížení koncentrace

 

 

rilpivirinu v plazmě a ztrátu jeho terapeutického

 

 

účinku.

 

Inhibitory HIV proteázy (PI) - nepotencované (tj. bez souběžného podávání nízkých dávek ritonaviru)

Indinavir

Souběžné podávání přípravku INTELENCE

Souběžné podávání

 

s indinavirem může způsobit významný pokles

přípravku INTELENCE

 

plazmatických koncentrací indinaviru a ztrátu

s indinavirem se

 

terapeutického účinku indinaviru.

nedoporučuje.

Nelfinavir

Nebylo studováno. Očekává se, že INTELENCE

Souběžné podávání

 

zvyšuje plazmatické koncentrace nelfinaviru.

přípravku INTELENCE

 

 

s nelfinavirem se

 

 

nedoporučuje.

HIV PI - potencované s nízkými dávkami ritonaviru

 

Atazanavir/ritonavir

atazanavir

INTELENCE a

300/100 mg jednou denně

AUC ↓ 0,86 (0,79 - 0,93)

atazanavir/ritonavir lze

 

Cmin ↓ 0,62 (0,55 - 0,71)

užívat bez úpravy

 

Cmax ↔ 0,97 (0,89 - 1,05)

dávkování.

 

etravirin

 

 

AUC ↑ 1,30 (1,18 - 1,44)

 

 

Cmin ↑ 1,26 (1,12 - 1,42)

 

 

Cmax ↑ 1,30 (1,17 - 1,44)

 

Darunavir/ritonavir

darunavir

INTELENCE a

600/100 mg dvakrát denně

AUC ↔ 1,15 (1,05 - 1,26)

darunavir/ritonavir lze

 

Cmin ↔ 1,02 (0,90 - 1,17)

užívat bez úpravy

 

Cmax ↔ 1,11 (1,01 - 1,22)

dávkování (viz také

 

etravirin

bod 5.1).

 

AUC ↓ 0,63 (0,54 - 0,73)

 

 

Cmin ↓ 0,51 (0,44 - 0,61)

 

 

Cmax ↓ 0,68 (0,57 - 0,82)

 

Fosamprenavir/ritona-vir

amprenavir

Souběžné podávání

700/100 mg dvakrát denně

AUC ↑ 1,69 (1,53 - 1,86)

amprenaviru/ritonaviru a

 

Cmin ↑ 1,77 (1,39 - 2,25)

fosamprenaviru/ritonaviru

 

Cmax ↑ 1,62 (1,47 - 1,79)

s přípravkem INTELENCE

 

etravirin

může vyžadovat snížení

 

AUC ↔a

jejich dávek. Pro snížení

 

Cmin a

dávek lze zvážit užití

 

Cmax a

perorálního roztoku.

Lopinavir/ritonavir

lopinavir

INTELENCE a

(tablety)

AUC ↔ 0,87 (0,83 – 0,92)

lopinavir/ritonavir lze

400/100 mg dvakrát denně

Cmin ↓ 0,80 (0,73 – 0,88)

užívat bez úpravy

 

Cmax ↔ 0,89 (0,82 – 0,96)

dávkování.

 

etravirin

 

 

AUC ↓ 0,65 (0,59 – 0,71)

 

 

Cmin ↓ 0,55 (0,49 – 0,62)

 

 

Cmax ↓ (0,70 (0,64 – 0,78)

 

Sachinavir/ritonavir

sachinavir

INTELENCE a

1 000/100 mg dvakrát

AUC ↔ 0,95 (0,64 - 1,42)

sachinavir/ritonavir lze

denně

Cmin ↓ 0,80 (0,46 - 1,38)

užívat bez úpravy

 

Cmax ↔ 1,00 (0,70 - 1,42)

dávkování.

 

etravirin

 

 

AUC ↓ 0,67 (0,56 - 0,80)

 

 

Cmin ↓ 0,71 (0,58 - 0,87)

 

 

Cmax ↓ 0,63 (0,53 - 0,75)

 

Tipranavir/ritonavir

tipranavir

Souběžné podávání

500/200 mg dvakrát denně

AUC ↑ 1,18 (1,03 - 1,36)

tipranaviru/ritonaviru

 

Cmin ↑ 1,24 (0,96 - 1,59)

s přípravkem INTELENCE

 

Cmax ↑ 1,14 (1,02 - 1,27)

se nedoporučuje (viz

 

etravirin

bod 4.4).

 

AUC ↓ 0,24 (0,18 - 0,33)

 

 

Cmin ↓ 0,18 (0,13 - 0,25)

 

 

Cmax ↓ 0,29 (0,22 - 0,40)

 

HIV PI – potencované kobicistatem

 

Atazanavir/kobicistat

Nebylo studováno. Souběžné podávání

 

Souběžné podávání

Darunavir/kobicistat

přípravku INTELENCE

 

přípravku INTELENCE

 

s atazavirem/kobicistatem nebo

 

s atazanavirem/kobicistatem

 

darunavirem/kobicistatem může způsobit

 

nebo

 

pokles plazmatických koncentrací PI a/nebo

 

darunavirem/kobicistatem se

 

kobicistatu, což může způsobit ztrátu

 

nedoporučuje.

 

terapeutického účinku a vznik rezistence.

 

 

Antagonisté CCR5

 

 

 

Maravirok

maravirok

Doporučená dávka

300 mg dvakrát denně

AUC ↓ 0,47 (0,38 - 0,58)

maraviroku v kombinaci

 

Cmin ↓ 0,61 (0,53 - 0,71)

s přípravkem INTELENCE

 

Cmax ↓ 0,40 (0,28 - 0,57)

v přítomnosti účinných

 

etravirin

inhibitorů CYP3A (např.

 

AUC ↔ 1,06 (0,99 - 1,14)

potencovaných PI) je

 

Cmin ↔ 1,08 (0,98 - 1,19)

150 mg b.i.d. s výjimkou

Maravirok/darunavir/

Cmax ↔ 1,05 (0,95 - 1,17)

fosamprenaviru/ritonaviru

maravirok

(dávka maraviroku 300 mg

ritonavir

AUC ↑ 3,10* (2,57 - 3,74)

b.i.d.). Úprava dávkování

150/600/100 mg dvakrát

Cmin ↑ 5,27* (4,51 - 6,15)

přípravku INTELENCE

denně

Cmax ↑ 1,77* (1,20 - 2,60)

není nutná.

 

* ve srovnání s maravirokem 150 mg b.i.d.

Viz také bod 4.4.

Inhibitory fúze

Enfuvirtid

etravirin*

Při souběžném podávání

90 mg dvakrát denně

AUC ↔a

přípravku INTELENCE a

 

C0h a

enfuvirtidu se neočekává

 

Koncentrace enfuvirtidu nebyly studovány,

žádná interakce.

 

neočekává se žádný vliv.

 

 

* na základě analýzy farmakokinetiky v populaci

 

Inhibitory integrázy

 

 

Dolutegravir

dolutegravir

Etravirin významně snižuje

50 mg jednou denně

AUC ↓ 0,29 (0,26-0,34)

plazmatické koncentrace

 

Cmin ↓ 0,12 (0,09-0,16)

dolutegraviru. Vliv

 

Cmax ↓ 0,48 (0,43-0,54)

etravirinu na plasmatické

 

etravirin

koncentrace dolutegraviru

 

AUC ↔a

byl zmírněn současným

 

Cmin a

podáním kombinace

 

Cmax a

darunavir/ritonavir nebo

 

 

lopinavir/ritonavir, a

Dolutegravir +

dolutegravir

očekává se zmírnění po

darunavir/ritonavir

AUC↓ 0,75 (0,69-0,81)

podání kombinace

50 mg jednou denně +

Cmin ↓ 0,63 (0,52-0,77)

atazanavir/ritonavir.

600/100 mg dvakrát denně

Cmax ↓ 0,88 (0,78-1,.00)

INTELENCE lze užívat

 

etravirin

 

AUC ↔a

s dolutegravirem pouze

 

Cmin a

v případě současného

 

Cmax a

podání kombinace

 

 

atazanavir/ritonavir,

Dolutegravir +

dolutegravir

darunavir/ritonavir, nebo

Lopinavir/ritonavir

AUC↔ 1,11(1,02-1,20)

lopinavir/ritonavir. Tyto

50 mg jednou denně +

Cmin ↑ 1,28 (1,13-1,45)

kombinace lze užívat bez

400/100 mg dvakrát denně

Cmax ↔ 1,07 (1,02-1,13)

úpravy dávkování..

 

etravirin

 

 

AUC ↔a

 

 

Cmin a

 

 

Cmax a

 

Raltegravir

raltegravir

INTELENCE a raltegravir

400 mg dvakrát denně

AUC ↓ 0,90 (0,68 - 1,18)

lze užívat bez úpravy

 

Cmin ↓ 0,66 (0,34 - 1,26)

dávkování.

 

Cmax ↓ 0,89 (0,68 - 1,15)

 

 

etravirin

 

 

AUC ↔ 1,10 (1,03 - 1,16)

 

 

Cmin ↔ 1,17 (1,10 - 1,26)

 

 

Cmax ↔ 1,04 (0,97 - 1,12)

 

ANTIARYTMIKA

 

 

Digoxin

digoxin

INTELENCE a digoxin lze

0,5 mg jedna dávka

AUC ↑ 1,18 (0,90 - 1,56)

užívat bez úpravy

 

Cmin ND

dávkování. Při kombinaci

 

Cmax ↑ 1,19 (0,96 - 1,49)

s přípravkem INTELENCE

 

 

se doporučuje monitorování

 

 

hladin digoxinu.

Amiodaron

Nebylo studováno. Očekává se, že INTELENCE

Při souběžném podávání

Bepridil

snižuje plazmatické koncentrace těchto

přípravku INTELENCE a

Disopyramid

antiarytmik.

antiarytmik je nutná

Flekainid

 

opatrnost a doporučuje se,

Lidokain (systémový)

 

pokud je to možné,

Mexiletin

 

monitorování

Propafenon

 

terapeutických koncentrací

Chinidin

 

antiarytmik.

ANTIBIOTIKA

 

 

Azithromycin

Nebylo studováno. Vzhledem k vylučování

INTELENCE a

 

azithromycinu žlučí se neočekávají interakce

azithromycin lze užívat bez

 

mezi azithromycinem a přípravkem

úpravy dávkování.

 

INTELENCE.

 

Klarithromycin

klarithromycin

Expozice klarithromycinu

500 mg dvakrát denně

AUC ↓ 0,61 (0,53 - 0,69)

byla etravirinem snížena;

 

Cmin ↓ 0,47 (0,38 - 0,57)

nicméně koncentrace

 

Cmax ↓ 0,66 (0,57 - 0,77)

aktivního metabolitu

 

14-OH-klarithromycin

14-OH-klarithromycinu

 

AUC ↑ 1,21 (1,05 - 1,39)

byla zvýšena. Vzhledem

 

Cmin ↔ 1,05 (0,90 - 1,22)

k tomu, že

 

Cmax ↑ 1,33 (1,13 - 1,56)

14-OH-klarithromycin

 

etravirin

sníženou účinnost proti

 

AUC ↑ 1,42 (1,34 - 1,50)

komplexu Mycobacterium

 

Cmin ↑ 1,46 (1,36 - 1,58)

avium (MAC), může být

 

Cmax ↑ 1,46 (1,38 - 1,56)

změněna celková účinnost

 

 

proti tomuto patogenu;

 

 

proto je při léčbě MAC

 

 

nutno zvážit jinou

 

 

alternativu než

 

 

klarithromycin.

ANTIKOAGULANCIA

 

 

Warfarin

Nebylo studováno. Očekává se, že INTELENCE

Při kombinaci warfarinu

 

zvyšuje plazmatické koncentrace warfarinu.

s přípravkem INTELENCE

 

 

se doporučuje monitorovat

 

 

INR (international

 

 

normalized ratio).

ANTIKONVULZIVA

 

 

Karbamazepin

Nebylo studováno. Očekává se, že

Kombinace se

Fenobarbital

karbamazepin, fenobarbital a fenytoin snižují

nedoporučuje.

Fenytoin

plasmatické koncentrace etravirinu.

 

ANTIMYKOTIKA

 

 

Flukonazol

flukonazol

INTELENCE a flukonazol

200 mg jednou ráno

AUC ↔ 0,94 (0,88 - 1,01)

lze užívat bez úpravy

 

Cmin ↔ 0,91 (0,84 - 0,98)

dávkování.

 

Cmax ↔ 0,92 (0,85 - 1,00)

 

 

etravirin

 

 

AUC ↑ 1,86 (1,73 - 2,00)

 

 

Cmin ↑ 2,09 (1,90 - 2,31)

 

 

Cmax ↑ 1,75 (1,60 - 1,91)

 

Itrakonazol

Nebylo studováno. Posakonazol, účinný inhibitor

INTELENCE a tato

Ketokonazol

CYP3A4, může zvyšovat plazmatické

antimykotika lze užívat bez

Posakonazol

koncentrace etravirinu. Itrakonazol a ketokonazol

úpravy dávkování.

 

jsou účinné inhibitory a zároveň substráty

 

 

CYP3A4. Souběžné systémové podávání

 

 

itrakonazolu nebo ketokonazolu a přípravku

 

 

INTELENCE může zvyšovat plazmatické

 

 

koncentrace etravirinu. Zároveň mohou být

 

 

přípravkem INTELENCE sníženy plazmatické

 

 

koncentrace itrakonazolu nebo ketokonazolu.

 

Vorikonazol

vorikonazol

INTELENCE a vorikonazol

200 mg dvakrát denně

AUC ↑ 1,14 (0,88 - 1,47)

lze užívat bez úpravy

 

Cmin ↑ 1,23 (0,87 - 1,75)

dávkování.

 

Cmax ↓ 0,95 (0,75 - 1,21)

 

 

etravirin

 

 

AUC ↑ 1,36 (1,25 - 1,47)

 

 

Cmin ↑ 1,52 (1,41 - 1,64)

 

 

Cmax ↑ 1,26 (1,16 - 1,38)

 

ANTIMALARIKA

Artemether/lumefantrin

artemether

Při současném podávání

80/480 mg, 6 dávek v 0.,

AUC ↓ 0,62 (0,48 – 0,80)

přípravku INTELENCE a

8., 24., 36., 48. a

Cmin ↓ 0,82 (0,67 -1,01)

artemetheru/lumefantrinu je

60. hodině

Cmax ↓ 0,72 (0,55 – 0,94)

nutné důkladné

 

dihydroartemisinin

monitorování antimalarické

 

AUC ↓ 0,85 (0,75 – 0,97)

odpovědi, protože

 

Cmin ↓ 0,83 (0,71 – 0,97)

pozorovaný pokles

 

Cmax ↓ 0,84 (0,71 – 0,99)

expozice artemetheru a jeho

 

lumefantrin

aktivnímu metabolitu

 

AUC ↓ 0,87 (0,77 – 0,98)

dihydroartemisinu může

 

Cmin ↔ 0,97 (0,83 – 1,15)

vést ke snížení

 

Cmax ↔ 1,07 (0,94 – 1,23)

antimalarické účinnosti.

 

etravirin

U přípravku INTELENCE

 

AUC ↔ 1,10 (1,06 – 1,15)

není nuná úprava dávky

 

Cmin ↔ 1,08 (1,04 – 1,14)

 

 

Cmax ↔ 1,11 (1,06 – 1,17)

 

ANTITUBERKULOTIKA

 

 

Rifampicin

Nebylo studováno. Očekává se, že rifampicin a

Kombinace se

Rifapentin

rifapentin snižují plazmatické koncentrace

nedoporučuje.

 

etravirinu.

 

 

INTELENCE je nutno užívat v kombinaci

 

 

s potencovanými PI. Rifampicin je v kombinaci

 

 

s potencovanými PI kontraindikován.

 

Rifabutin

Spolu s potencovanými PI:

Kombinaci přípravku

300 mg jednou denně

Studie interakcí nebyly provedeny. Na základě

INTELENCE

 

historických údajů lze očekávat snížení expozice

s potencovanými PI a

 

etravirinu a zvýšení expozice rifabutinu a

rifabutinu je nutno užívat

 

zejména 25-O-desacetyl-rifabutinu.

opatrně vzhledem k riziku

 

 

snížení expozic etravirinu a

 

Bez potencovaných PI (mimo doporučené

riziku zvýšení expoxice

 

indikace pro etravirin):

rifabutinu a

 

rifabutin

25-O-desacetyl-rifabutinu.

 

AUC ↓ 0,83 (0,75 - 0,94)

Doporučuje se důkladné

 

Cmin ↓ 0,76 (0,66 - 0,87)

monitorování virologické

 

Cmax ↓ 0,90 (0,78 - 1,03)

odpovědi a nežádoucích

 

25-O-desacetyl-rifabutin

účinků spojených

 

AUC ↓ 0,83 (0,74 - 0,92)

s rifabutinem. Úprava

 

Cmin ↓ 0,78 (0,70 - 0,87)

dávkování rifabutinu viz

 

Cmax ↓ 0,85 (0,72 - 1,00)

souhrny údajů o přípravku

 

etravirin

společně podávaných

 

AUC ↓ 0,63 (0,54 - 0,74)

potencovaných PI.

 

Cmin ↓ 0,65 (0,56 - 0,74)

 

 

Cmax ↓ 0,63 (0,53 - 0,74)

 

BENZODIAZEPINY

 

 

Diazepam

Nebylo studováno, očekává se, že etravirin

Je nutno zvážit alternativu

 

zvyšuje plazmatické koncentrace diazepamu.

k diazepamu.

KORTIKOSTEROIDY

 

 

Dexamethason

Nebylo studováno. Očekává se, že dexamethason

Systémový dexamethason

(systémový)

snižuje plazmatické koncentrace etravirinu.

je nutno užívat opatrně

 

 

nebo zvážit alternativu,

 

 

zvláště při chronickém

 

 

užívání.

ESTROGENOVÁ KONTRACEPTIVA

Ethinylestradiol

ethinylestradiol

Kombinaci estrogenových

0,035 mg jednou denně

AUC ↑ 1,22 (1,13 - 1,31)

a/nebo progesteronových

Norethisteron

Cmin ↔ 1,09 (1,01 - 1,18)

kontraceptiv a

1 mg jednou denně

Cmax ↑ 1,33 (1,21 - 1,46)

INTELENCE lze užívat bez

 

norethisteron

úpravy dávkování.

 

AUC ↔ 0,95 (0,90 - 0,99)

 

 

Cmin ↓ 0,78 (0,68 - 0,90)

 

 

Cmax ↔ 1,05 (0,98 - 1,12)

 

 

etravirin

 

 

AUC ↔a

 

 

Cmin a

 

 

Cmax a

 

ANTIVIROTIKA PŘÍMO ÚČINKUJÍCÍ PROTI VIRU HEPATITIDY C (HCV)

Ribavirin

Nebylo studováno, ale vzhledem k vylučování

Kombinaci přípravku

 

ribavirinu ledvinami se interakce neočekávají.

INTELENCE a ribavirinu

 

 

 

lze užívat bez úpravy

 

 

 

dávkování.

Boceprevir

boceprevir

Nebyla posuzována

800 mg třikrát denně +

AUC ↑ 1,10 (0,94-1,28)

klinická významnost

etravirin 200 mg každých

Cmax ↑ 1,10 (0,94-1,29)

snížení farmakokinetických

12 hodin

Cmin ↓ 0,88 (0,66-1,17)

parametrů etravirinu a Cmin

 

etravirin

bocepreviru u souběžné

 

AUC ↓ 0,77 (0,66-0,91)

terapie s HIV

 

Cmax ↓ 0,76 (0,68-0,85)

antiretrovirotiky, které

 

Cmin ↓ 0,71 (0,54-0,95)

taktéž ovlivňují

 

 

 

farmakokinetiku etravirinu

 

 

 

a/nebo bocepreviru. Je

 

 

 

doporučeno zvýšit klinický

 

 

 

a laboratorní monitoring

 

 

 

HIV a HCV suprese.

Daklatasvir

Nebylo studováno. Souběžné podávání

 

Souběžné podávání

 

přípravku INTELENCE s daklatasvirem může

 

přípravku INTELENCE s

 

snížit koncentrace daklatasviru

 

daklatasvirem se

 

 

 

nedoporučuje.

Elbasvir/grazoprevir

Nebylo studováno. Souběžné podávání

 

Souběžné podávání je

 

přípravku INTELENCE s

 

kontraindikováno (viz

 

elbasvirem/grazoprevirem může snížit

 

bod 4.3).

 

koncentrace elbasviru a grazopreviru, což vede

 

 

 

ke snížení terapeutického účinku

 

 

 

elbasviru/grazopreviru.

 

 

Simeprevir

Nebylo studováno. Současné podávání

 

Souběžné podávání

 

přípravku INTELENCE se simeprevirem může

 

přípravku INTELENCE se

 

snížit plazmatické koncentrace simepreviru.

 

simeprevirem se

 

 

 

nedoporučuje.

ROSTLINNÉ PŘÍPRAVKY

 

 

 

Třezalka tečkovaná

Nebylo studováno. Očekává se, že třezalka

Kombinace se

(Hypericum perforatum)

tečkovaná snižuje plazmatické koncentrace

nedoporučuje.

 

etravirinu.

 

INHIBITORY HMG CO-A REDUKTÁZY

 

Atorvastatin

atorvastatin

Kombinaci přípravku

40 mg jednou denně

AUC ↓ 0,63 (0,58 - 0,68)

INTELENCE a

 

Cmin ND

atorvastatinu lze užívat bez

 

Cmax ↑ 1,04 (0,84 - 1,30)

úpravy dávkování, nicméně

 

2-OH-atorvastatin

je možné, že dávku

 

AUC ↑ 1,27 (1,19 - 1,36)

atorvastatinu bude nutno

 

Cmin ND

upravit podle klinické

 

Cmax ↑ 1,76 (1,60 - 1,94)

odpovědi.

 

etravirin

 

 

AUC ↔ 1,02 (0,97 - 1,07)

 

 

Cmin ↔ 1,10 (1,02 - 1,19)

 

 

Cmax ↔ 0,97 (0,93 - 1,02)

 

Fluvastatin

Nebylo studováno. Neočekávají se žádné

Může být nutná úprava

Lovastatin

interakce mezi pravastatinem a přípravkem

dávkování těchto inhibitorů

Pravastatin

INTELENCE.

HMG Co-A reduktázy.

Rosuvastatin

Lovastatin, rosuvastatin a simvastatin jsou

 

Simvastatin

substráty CYP3A4 a souběžné podávání

 

 

s přípravkem INTELENCE může vést k nižším

 

 

plazmatickým koncentracím inhibitorů

 

 

HMG Co-A reduktázy. Fluvastatin a rosuvastatin

 

 

jsou metabolizovány CYP2C9 a souběžné

 

 

podávání s přípravkem INTELENCE může vést

 

 

k vyšším plazmatickým koncentracím inhibitorů

 

 

HMG Co-A reduktázy.

 

ANTAGONISTÉ H2-RECEPTORŮ

 

Ranitidin

etravirin

INTELENCE lze podávat

150 mg dvakrát denně

AUC ↓ 0,86 (0,76 - 0,97)

souběžně s antagonisty

 

Cmin ND

H2-receptorů bez úpravy

 

Cmax ↓ 0,94 (0,75 - 1,17)

dávkování.

IMUNOSUPRESIVA

 

 

Cyklosporin

Nebylo studováno. Očekává se, že etravirin

Souběžné podávání

Sirolimus

snižuje plazmatické koncentrace cyklosporinu,

systémových

Takrolimus

sirolimu a takrolimu.

imunosupresiv je nutno

 

 

provádět opatrně, protože

 

 

při souběžném podávání

 

 

s přípravkem INTELENCE

 

 

mohou být ovlivněny

 

 

plazmatické koncentrace

 

 

cyklosporinu, sirolimu a

 

 

takrolimu.

NARKOTICKÁ ANALGETIKA

 

Methadon

R(-) methadon

V době souběžného

jednotlivá dávka

AUC ↔ 1,06 (0,99 - 1,13)

podávání přípravku

v rozmezí od 60 mg do

Cmin ↔ 1,10 (1,02 - 1,19)

INTELENCE a po něm

130 mg jednou denně

Cmax ↔ 1,02 (0,96 - 1,09)

nebyla na základě

 

S(+) methadon

klinického stavu nutná

 

AUC ↔ 0,89 (0,82 - 0,96)

úprava dávkování

 

Cmin ↔ 0,89 (0,81 - 0,98)

methadonu.

 

Cmax ↔ 0,89 (0,83 - 0,97)

 

 

etravirin

 

 

AUC ↔a

 

 

Cmin a

 

 

Cmax a

 

INHIBITORY FOSFODIESTERÁZY TYPU 5 (PDE-5)

 

Sildenafil 50 mg jedna

sildenafil

K dosažení požadovaného

dávka

AUC ↓ 0,43 (0,36 - 0,51)

klinického účinku může být

Tadalafil

Cmin ND

při souběžném podávání

Vardenafil

Cmax ↓ 0,55 (0,40 - 0,75)

inhibitorů PDE-5

 

N-desmethyl-sildenafil

s přípravkem INTELENCE

 

AUC ↓ 0,59 (0,52 - 0,68)

nutná úprava dávkování

 

Cmin ND

inhibitorů PDE-5.

 

Cmax ↓ 0,75 (0,59 - 0,96)

 

INHIBITORY AGREGACE TROMBOCYTŮ

 

Klopidogrel

In vitro údaje ukazují, že etravirin má na

Doproučuje se, aby se

 

CYP2C19 ihibiční vlastnosti. Je tedy možné, že

současné podávání

 

in vivo může etravirin inhibovat metabolismus

etravirinu a klopidogrelu

 

klopidogrelu na jeho aktivní metabolit touto

raději nepoužívalo.

 

inhibicí CYP2C19. Klinický význam této

 

 

interakce nebyl prokázán.

 

INHIBITORY PROTONOVÉ PUMPY

 

Omeprazol

etravirin

INTELENCE lze

40 mg jednou denně

AUC ↑ 1,41 (1,22 - 1,62)

s inhibitory protonové

 

Cmin ND

pumpy souběžně podávat

 

Cmax ↑ 1,17 (0,96 - 1,43)

bez úpravy dávkování.

INHIBITORY SELEKTIVNÍHO VYCHYTÁVÁNÍ SEROTONINU (SSRI)

Paroxetin

paroxetin

INTELENCE lze

20 mg jednou denně

AUC ↔ 1,03 (0,90 - 1,18)

s paroxetinem souběžně

 

Cmin ↓ 0,87 (0,75 - 1,02)

podávat bez úpravy

 

Cmax ↔ 1,06 (0,95 - 1,20)

dávkování.

 

etravirin

 

 

AUC ↔ 1,01 (0,93 - 1,10)

 

 

Cmin ↔ 1,07 (0,98 - 1,17)

 

 

Cmax ↔ 1,05 (0,96 - 1,15)

 

aSrovnání je založeno na historických kontrolách.

bStudie byla provedena s tenofovir-disoproxil-fumarátem v dávce 300 mg jednou denně.

Poznámka: Ve studiích lékových interakcí byly použity různé lékové formy a/nebo dávky etravirinu, které vedly k obdobným expozicím, a proto interakce relevantní pro jednu formu jsou relevantní i pro ostatní.

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Aby se stanovila bezpečnost pro plod, je při rozhodování o podání antiretrovirové látky k léčbě infekce HIV u těhotných žen a následně ke snížení rizika vertikálního přenosu HIV na novorozence, obecně nutno vzít v úvahu údaje od zvířat a klinickou zkušenost u těhotných žen.

Přestup přes placentu byl nalezen u březích potkaních samic, ale není známo, zda dochází k přestupu přípravku INTELENCE přes placentu u těhotných žen. Studie na zvířatech neukázaly přímé nebo nepřímé škodlivé účinky, pokud se týče těhotenství, embryofetálního vývoje, porodu nebo postnatálního vývoje (viz bod 5.3). Na základě údajů od zvířat je riziko malformací u lidí nepravděpodobné. Z klinických údajů nevyplývají žádné bezpečnostní problémy, ale údaje jsou velmi omezené.

Kojení

Není známo, zda je etravirin vylučován do lidského mateřského mléka. Obecně se matkám infikovaným HIV nedoporučuje za žádných okolností kojit, aby se zabránilo přenosu HIV.

Fertilita

U lidí nejsou dostupné žádné údaje o účincích etravirinu na fertilitu. U potkanů nebyl při podávání přípravku INTELENCE zjištěn žádný účinek na páření nebo fertilitu (viz bod 5.3).

4.7Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

INTELENCE nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

U subjektů léčených přípravkem INTELENCE byly nežádoucí účinky jako je somnolence a vertigo hlášeny s obdobným výskytem jako u placeba (viz bod 4.8). Nejsou důkazy o tom, že by INTELENCE měnil schopnost pacienta řídit a obsluhovat stroje, měl by se však zvážit profil nežádoucích účinků.

4.8Nežádoucí účinky

Souhrn profilu bezpečnosti

Hodnocení bezpečnosti vychází ze všech údajů od 1 203 pacientů z fáze III placebem kontrolovaných hodnocení DUET-1 a DUET-2 u dospělých pacientů infikovaných HIV-1 dříve léčených antiretrovirovýni přípravky, z nichž 599 dostávalo INTELENCE (200 mg b.i.d) (viz bod 5.1). U obou těchto hodnocení byl medián expozice ve skupině dostávající INTELENCE 52,3 týdnů.

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky (incidence ≥ 10 % ve skupině s přípravkem INTELENCE) ve všech intenzitách, které se vyskytly ve fázi III hodnocení, byly: vyrážka (19,2 % ve skupině

s přípravkem INTELENCE proti 10,9 % ve skupině s placebem), průjem (18,0 % ve skupině s přípravkem INTELENCE proti 23,5 % ve skupině s placebem), nauzea (14,9 % ve skupině

s přípravkem INTELENCE proti 12,7 % ve skupině s placebem) a bolest hlavy (10,9 % ve skupině s přípravkem INTELENCE proti 12,7 % ve skupině s placebem). Přerušení léčby z důvodu nežádoucích účinků bylo u 7,2 % pacientů, kteří dostávali INTELENCE, a u 5,6 % pacientů, kteří dostávali placebo. Nejčastějším nežádoucím účinkem, který byl důvodem pro přerušení léčby, byla vyrážka (2,2 % ve skupině s přípravkem INTELENCE versus 0 % ve skupině s placebem).

Vyrážka byla nejčastěji mírného až středně závažného charakteru. Obvykle byla makulární až makulopapulózní nebo erytematózní. Většinou se objevila ve druhém týdnu léčby a byla méně častá po 4. týdnu. Vyrážka většinou sama vymizela a při pokračující terapii obvykle zmizela v průběhu

1 až 2 týdnů (viz bod 4.4). Ve skupině s přípravkem INTELENCE v hodnoceních DUET byl výskyt vyrážky častější u žen než u mužů [vyrážka stupně ≥ 2 byla hlášena u 9/60 (15 %) žen oproti 51/539 (9,5 %) mužů; ukončení léčby kvůli vyrážce bylo hlášeno u 3/60 (5,0 %) žen oproti 10/539 (1,9 %) mužů] (viz bod 4.4). V závažnosti průběhu nebo přerušení léčby z důvodu vyrážky nebyl rozdíl mezi pohlavími. Klinické údaje jsou omezené a zvýšené riziko kožních reakcí u pacientů s anamnézou kožních reakcí souvisejících s NNRTI nelze vyloučit (viz bod 4.4).

Přehledný souhrn nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky středně závažné nebo větší intenzity (≥ stupeň 2) hlášené u pacientů léčených přípravkem INTELENCE jsou shrnuty v tabulce 2 (základní režim je označen jako „BR“). Laboratorní abnormality považované za nežádoucí účinky jsou uvedeny v odstavci pod tabulkou 2. Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů a četnosti výskytu. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Četnosti výskytu jsou definovány jako velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10) a méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100). Vzácné a velmi vzácné nežádoucí účinky nemohly být vzhledem k počtu pacientů zahrnutému ve studiích DUET detekovány.

Tabulka 2: Studie DUET-1 a DUET-2

Třídy orgánových

Kategorie

Nežádoucí účinky (INTELENCE + BR versus

systémů

četnosti

Placebo + BR)

Poruchy krve a

časté

trombocytopenie (1,3 % vs 1,5 %), anemie (4,0 % vs

lymfatického systému

 

3,8 %)

Poruchy imunitního

méně časté

syndrom imunitní reaktivace (0,2 % vs 0,3 %), léková

systému

 

hypersenzitivita (0,8 % vs 1,2 %)

Poruchy metabolismu a

časté

diabetes mellitus (1,3 % vs 0,2 %), hyperglykemie

výživy

 

(1,5 % vs 0,7 %), hypercholesterolemie (4,3 % vs

 

 

3,6 %), hypertriacylglyceroleemie (6,3 % vs 4,3 %),

 

 

hyperlipidemie (2,5 % vs 1,3 %)

 

méně časté

anorexie (0,8 % vs 1,5 %), dyslipidemie (0,8 % vs

 

 

0,3 %)

Psychiatrické poruchy

časté

úzkost (1,7 % vs 2,6 %), nespavost (2,7 % vs 2,8 %)

 

méně časté

stav zmatenosti (0,2 % vs 0,2 %), dezorientace (0,2 %

 

 

vs 0,3 %), noční můry (0,2 % vs 0,2 %), poruchy

 

 

spánku (0,5 % vs 0,5 %), nervozita (0,2 % vs 0,3 %),

 

 

abnormální sny (0,2 % vs 0,2 %)

Poruchy nervového

časté

periferní neuropatie (3,8 % vs 2,0 %), bolest hlavy

systému

 

(3,0 % vs 4,5 %)

 

méně časté

křeč (0,5 % vs 0,7 %), synkopa (0,3 % vs 0,3 %),

 

 

amnézie (0,3 % vs 0,5 %), třes (0,2 % vs 0,3 %),

 

 

somnolence (0,7 % vs 0,5 %), parestezie (0,7 % vs

 

 

0,7 %), hypestezie (0,5 % vs 0,2 %), hypersomnie

 

 

(0,2 % vs 0 %), porucha pozornosti (0,2 % vs 0,2 %)

Poruchy oka

méně časté

neostré vidění (0,7 % vs 0 %)

Poruchy ucha a

méně časté

vertigo (0,2 % vs 0,5 %)

labyrintu

 

 

Srdeční poruchy

časté

infarkt myokardu (1,3 % vs 0,3 %)

 

méně časté

fibrilace síní (0,2 % vs 0,2 %), angina pectoris (0,5 %

 

 

vs 0,3 %)

Cévní poruchy

časté

hypertenze (3,2 % vs 2,5 %)

Respirační, hrudní a

méně časté

bronchospasmus (0,2 % vs 0 %), námahová dušnost

mediastinální poruchy

 

(0,5 % vs 0,5 %)

Gastrointestinální

časté

gastroesofageální reflux (1,8 % vs 1,0 %), průjem

poruchy

 

(7,0 % vs 11,3 %), zvracení (2,8 % vs 2,8 %), nauzea

 

 

(5,2 % vs 4,8 %), bolest břicha (3,5 % vs 3,1 %),

 

 

nadýmání (1,5 % vs 1,0 %), gastritida (1,5 % vs 1,0 %)

 

méně časté

pankreatitida (0,7 % vs 0,3 %), hematemeze (0,2 % vs

 

 

0 %), stomatitida (0,2 % vs 0,2 %), zácpa (0,3 % vs

 

 

0,5 %), distenze břicha (0,7 % vs 1,0 %), sucho v ústech

 

 

(0,3 % vs 0 %), dávení, říhání (0,2 % vs 0 %)

Poruchy jater a

méně časté

hepatitida (0,2 % vs 0,3 %), steatóza jater (0,3 % vs

žlučových cest

 

0 %), cytolytická hepatitida (0,3 % vs 0 %),

 

 

hepatomegalie (0,5 % vs 0,2 %)

Poruchy kůže a

velmi časté

vyrážka (10,0 % vs 3,5 %)

podkožní tkáně

časté

noční pocení (1,0 % vs 1,0 %)

 

méně časté

otok obličeje (0,3 % vs 0 %), nadměrné pocení (0,5 %

 

 

vs 0,2 %), svědění (0,7 % vs 0,5 %), suchá kůže (0,3 %

 

 

vs 0,2 %)

Poruchy ledvin a

časté

ledvinové selhání (2,7 % vs 2,0 %)

močových cest

 

 

Poruchy reprodukčního

méně časté

gynekomastie (0,2 % vs 0 %)

systému a prsu

 

 

Celkové poruchy a

časté

únava (3,5 % vs 4,6 %)

reakce v místě aplikace

méně časté

pomalé reakce (0,2 % vs 0 %)

Další nežádoucí účinky alespoň střední intenzity pozorované v jiných hodnoceních byly angioneurotický edém, erythema multiforme a hemoragická mozková příhoda. Každý z nich byl hlášen u ne více než 0,5 % pacientů. Během klinického výzkumu přípravku INTELENCE byly hlášeny Stevens-Johnsonův syndrom (vzácný, < 0,1 %) a toxická epidermální nekrolýza (velmi vzácná, < 0,01 %).

Laboratorní abnormality

Při léčbě se objevivší klinické abnormality (stupeň 3 nebo 4) považované za nežádoucí účinek hlášené u ≥ 2 % pacientů ve skupině s přípravkem INTELENCE proti skupině s placebem byly zvýšení amylázy (8,9 % vs 9,4 %), kreatininu (2,0 % vs 1,7 %), lipázy (3,4 % vs 2,6 %), celkového cholesterolu (8,1 % vs 5,3 %), lipoproteinů o nízké densitě (LDL) (7,2 % vs 6,6 %), triglyceridů

(9,2 % vs 5,8 %), glukózy (3,5 % vs 2,4 %), alaninaminotransferázy (ALT) (3,7 % vs 2,0 %), aspartátaminotransferázy (AST) (3,2 % vs 2,0 %), snížení počtu neutrofilů (5,0 % vs 7,4 %) a bílých krvinek (2,0 % vs 4,3 %).

Popis vybraných nežádoucích účinků

Metabolické parametry

Během antiretrovirové léčby mohou stoupat tělesná hmotnost a hladiny lipidů a glukózy v krvi (viz bod 4.4).

Syndrom imunitní reaktivace

Při zahájení kombinované antiretrovirové léčby (CART) u HIV infikovaných pacientů se závažnou imunodeficiencí se může objevit zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní infekce. Byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby (viz bod 4.4).

Osteonekróza

Byly hlášeny případy osteonekrózy, a to zejména u pacientů s obecně uznávanými rizikovými faktory, pokročilým onemocněním HIV nebo dlouhodobou expozicí kombinované antiretrovirové léčbě. Četnost výskytu není známa (viz bod 4.4).

Pediatrická populace (od 6 let do 18 let věku)

Posouzení bezpečnosti u dětí a dospívajících je založeno na 48týdenní analýze hodnocení fáze II s jedním ramenem PIANO, v němž 101 pediatrickému pacientovi infikovanému HIV-1 již dříve léčenému antiretrovirotiky ve věku 6 až 18 let a s tělesnou hmotností alespoň 16 kg byl podán

přípravek INTELENCE v kombinaci s jinými antiretrovirotiky (viz bod 5.1). Četnost, typ a závažnost nežádoucích účinků u pediatrických pacientů byly srovnatelné s těmi, které byly hlášeny u dospělých. Vyrážka byla hlášena častěji u dívek než u chlapců [vyrážka stupně ≥ 2 byla hlášena u 13/64 (20,3 %) dívek oproti 2/37 (5,4 %) chlapců; přerušení léčby kvůli vyrážce bylo hlášeno u 4/64 (6,3 %) dívek oproti 0/37 (0 %) chlapců] (viz bod 4.4). Vyrážka byla většinou mírná nebo středně závažná, makulárního/papulózního typu, a vyskytovala se v druhém týdnu léčby. Vyrážka byla převážně omezující a většinou se upravila během 1 týdne pokračující léčby.

Další speciální populace

Pacienti současně infikovaní virem hepatitidy B a/nebo virem hepatitidy C

V souhrnné analýze hodnocení DUET-1 a DUET-2 byl výskyt jaterních změn vyšší u pacientů se současnou infekcí léčených přípravkem INTELENCE ve srovnání s pacienty se současnou infekcí ve skupině s placebem. INTELENCE je nutno u těchto pacientů používat s opatrností (viz body 4.4 a 5.2).

Nežádoucí účinky při užívání přípravku INTELENCE zjištěné po jeho uvedení na trh

U přípravku INTELENCE byly hlášeny reakce přecitlivělosti včetně DRESS. Tyto reakce přecitlivělosti byly charakterizovány vyrážkou, horečkou a někdy systémovými příznaky (které zahrnují mj. závažnou vyrážku nebo vyrážku doprovázenou horečkou, celkovou malátnost, únavu, bolesti svalů a kloubů, puchýře, léze v ústní dutině, konjunktivitidu, hepatitidu a eosinofilii) (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9Předávkování

K symptomům předávkování přípravkem INTELENCE nejsou dostupné žádné údaje, ale je možné že nejčastěji se objevujícími příznaky budou nejčastěji hlášené nežádoucí účinky, tj. vyrážka, průjem, nauzea a bolest hlavy. Na léčbu předávkování přípravkem INTELENCE není specifické antidotum. Léčba předávkování přípravkem INTELENCE spočívá v obecných podpůrných opatřeních, včetně monitorování vitálních funkcí a sledování klinického stavu pacienta. Vzhledem k tomu, že se etravirin silně váže na proteiny plazmy, je nepravděpodobné, že by dialýza vedla k významnému odstranění léčivé látky.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci, nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy, ATC kód: J05AG04.

Mechanismus účinku

Etravirin je NNRTI viru lidské imunodeficience typu 1 (HIV-1). Etravirin se váže přímo na reverzní transkriptázu (RT) a blokuje RNA-dependentní a DNA-dependentní DNA polymerázovou aktivitu tím, že naruší katalytické místo enzymu.

Antivirová aktivita in vitro

Etravirin působí proti divokému typu HIV-1 v T-buňkách a primárních buňkách se střední hodnotou EC50 v rozpětí od 0,9 do 5,5 nM. Etravirin vykazuje účinnost proti HIV-1 skupiny M (subtypy A, B, C, D, E, F a G) s hodnotami od 0,3 do 1,7 nM a proti HIV-1 skupiny O primárních izolátů s hodnotami EC50 od 11,5 to 21,7 nM. Ačkoli etravirin vykazuje in vitro účinnost proti divokým typům HIV-2 se středními hodnotami EC50 v rozmezí od 5,7 do 7,2 µM, léčba HIV-2 infekcí etravirinem se vzhledem k chybění klinických údajů nedoporučuje. Etravirin si zachovává účinnost proti kmenům HIV-1 rezistentním k nukleosidovým inhibitorům reverzní traskriptázy a/nebo inhibitorům proteázy. Navíc etravirin vykazuje násobnou změnu (FC) v EC50 ≤ 3 proti 60 % ze 6 171 klinických izolátů rezistentních k NNRTI.

Rezistence

Účinnost etravirinu ve vztahu k rezistenci k NNRTI na počátku léčby byla analyzována hlavně

u etravirinu podávaného v kombinaci s darunavirem/ritonavirem (DUET-1 a DUET-2). Potencované inhibitory proteázy jako jsou ritonavir/darunavir vykazují ve srovnání s ostatními antiretrovirovými skupinami vyšší odolnost k rezistenci. Hranice citlivosti (breakpoints) pro sníženou účinnost

u etravirinu (> 2 mutace spojené s etravirinem na počátku léčby, viz oddíl klinických výsledků) se objevují při podání etravirinu v kombinaci s potencovanými inhibitory proteázy. Tyto hranice citlivosti mohou být nižší u kombinované antiretrovirové léčby, která nezahrnuje potencované inhibitory proteázy.

V hodnoceních III. fáze DUET-1 a DUET-2 nejčastěji vyvinuté mutace u pacientů s virologickým selháním na INTELENCE obsažený v léčebném režimu byly typu V108I, V179F, V179I, Y181C a Y181I. Tyto mutace se obvykle objevily na pozadí mnohočetných mutací spojených s rezistencí na jiná NNRTI (RAMs). Ve všech dalších provedených klinických hodnoceních s přípravkem INTELENCE u HIV-1 infikovaných pacientů se nejčastěji objevily následující mutace: L100I, E138G, V179F, V179I, Y181C a H221Y.

Zkřížená rezistence

Po virologickém selhání léčebných režimů obsahujících etravirin se nedoporučuje léčit pacienty efavirenzem a/nebo nevirapinem.

Klinická účinnost a bezpečnost

Již dříve léčení dospělí pacienti Základní studie

Průkaz účinnosti přípravku INTELENCE je založen na 48týdenních údajích ze 2 hodnocení fáze III DUET-1 a DUET-2. Tato hodnocení měla identické uspořádání a v obou hodnoceních byla pozorována podobná účinnost přípravku INTELENCE. Následně uváděné výsledky jsou získány ze sloučených dat obou uvedených hodnocení.

Charakteristiky hodnocení

-Uspořádání: randomizované (1:1) dvojitě slepé placebem kontrolované.

-Léčba: INTELENCE ve srovnání s placebem přidávaný k základní terapii (BR) zahrnující darunavir/ritonavir (DRV/rtv) a zkoušejícím vybraný N(t)RTI a s možností přidat enfuvirtid (ENF).

-Hlavní kriteria pro zařazení:

HIV-1 plazmatická virová nálož > 5 000 HIV-1 RNA kopií/ml při zařazování

1 nebo více mutací spojených s rezistencí na NNRTI (RAM) při zařazování nebo na základě předchozí genotypické analýzy (tj. archivovaná rezistence)

3 nebo více primárních PI mutací při zařazování

stabilní antiretrovirová léčba nejméně po dobu 8 týdnů.

-Stratifikace: Randomizace byla provedena na základě předpokládaného použití ENF v BR, předchozího používání darunaviru a stanovení virové nálože.

-Virologická odpověď byla definována jako dosažení a potvrzení nedetekovatelné virové nálože (< 50 HIV-1 RNA kopií/ml).

Souhrn výsledků účinnosti

Tabulka 3: DUET-1 a DUET-2 - sloučená 48týdenní data

 

INTELENCE +

Placebo + BR

Rozdíly v léčbě

 

BR

N = 604

(95 % CI)

 

 

N = 599

 

 

 

 

Základní charakteristiky

 

 

 

 

 

Medián plazmatické HIV-1 RNA

4,8 log10 kopií/ml

4,8 log10 kopií/ml

 

 

 

Medián počtu CD4 buněk

99 x 106 buněk/l

109 x 106 buněk/l

 

 

 

Výsledky

 

 

 

 

 

Potvrzená nedetekovatelná

 

 

 

 

 

virová nálož (< 50 HIV-1 RNA

 

 

 

 

 

kopií/ml)a

 

 

 

 

 

n (%)

 

 

20,9 %

 

 

Celkem

363 (60,6 %)

240 (39,7 %)

 

 

(15,3 %; 26,4 %)d

De novo ENF

109 (71,2 %)

93 (58,5 %)

12,8 %

 

 

(2,3 %; 23,2 %)f

Nikoli de novo ENF

254 (57,0 %)

147 (33,0 %)

23,9 %

 

 

(17,6 %; 30,3 %) f

< 400 HIV-1 RNA kopií/mla

428 (71,5 %)

286 (47,4 %)

24,1 %

 

 

n (%)

(18,7 %; 29,5 %)d

HIV-1 RNA log10 průměrná

 

 

-0,6

 

 

změna od výchozí hodnoty (log10

-2,25

-1,49

c

(-0,8; -0,5)

kopií/ml)b

 

 

 

 

Průměrná změna v počtu

 

 

24,4

 

 

CD4 buněk od výchozí hodnoty

+98,2

+72,9

 

c

(10,4; 38,5)

(x 106/l)b

 

 

 

Jakékoli potvrzené projevy

 

 

-3,9 %

 

 

choroby AIDS a/nebo úmrtí

35 (5,8 %)

59 (9,8 %)

 

 

(-6,9 %; -0,9 %)e

n (%)

 

 

 

 

 

aZařazování podle TLOVR algoritmu (TLOVR = Time to Loss of Virologic Response).

bNedokončení je považováno za selhání (NC = F).

cRozdíly v léčbě jsou vypočítány metodou nejmenších čtverců z modelu ANCOVA se zahrnutím stratifikačních faktorů. Hodnota P < 0,0001 pro průměrný pokles HIV-1 RNA; hodnota P = 0,0006 pro průměrnou změnu počtu CD4 buněk.

dInterval spolehlivosti mezi pozorovanými rozdíly odpovědí; hodnota P < 0,0001 z logistického regresního modelu zahrnujícího stratifikační faktory.

eInterval spolehlivosti mezi pozorovanými rozdíly odpovědí; hodnota P = 0,0408

fInterval spolehlivosti mezi pozorovanými rozdíly odpovědí; hodnota P z CMH testu pro kontrolu stratifikačních faktorů = 0,0199 pro de novo, a < 0,0001 pro nikoli de novo.

Vzhledem k tomu, že se vyskytly významné interakce mezi léčbou a ENF, byla primární analýza udělána pro 2 ENF ramena (pacienti znovu užívající ENF nebo neužívající ENF oproti pacientům užívajícím ENF de novo). Souhrnná analýza ze 48. týdne hodnocení DUET-1 a DUET-2 prokázala, že výsledky ve skupině s přípravkem INTELENCE jsou příznivější než u skupiny s placebem bez ohledu na to, zda byl ENF použit de novo (p = 0,0199) nebo nikoli (p < 0,0001). Výsledky této analýzy (data ze 48. týdne) pro obě ramena ENF jsou shrnuty v tabulce 3.

Klinického výstupu (definované nemoci AIDS a/nebo smrti) dosáhlo významně méně pacientů ve skupině s přípravkem INTELENCE ve srovnání s placebem (p = 0,0408).

V tabulce 4 je uvedena analýza podskupin virologických odpovědí (definovaných jako virová nálož < 50 HIV-1 RNA kopií/ml) ve 48. týdnu podle výchozí virologické nálože a výchozího počtu CD4 buněk (sloučené údaje hodnocení DUET)

Tabulka 4: DUET 1 a DUET 2 - sloučená data

 

Procento pacientů s HIV-1 RNA < 50 kopií/ml

Podskupiny

v týdnu 48

 

INTELENCE + BR

 

Placebo + BR

 

 

 

N = 599

 

N = 604

Výchozí hodnota HIV-1 RNA

 

 

 

< 30 000 kopií/ml

75,8 %

 

55,7 %

≥ 30 000 a < 100 000 kopií/ml

61,2 %

 

38,5 %

≥ 100 000 kopií/ml

49,1 %

 

28,1 %

Výchozí hodnota počtu CD4 (x 106/l)

 

 

 

< 50

45,1 %

 

21,5 %

≥ 50 a < 200

65,4 %

 

47,6 %

≥ 200 a < 350

73,9 %

 

52,0 %

≥ 350

72,4 %

 

50,8 %

Poznámka: Zařazování podle TLOVR algoritmu (TLOVR = Time to Loss of Virologic Response)

Výchozí genotyp nebo fenotyp a výsledky virologických analýz

V hodnoceních DUET-1 a DUET-2 byla na začátku přítomnost 3 nebo více následujících mutací: V90I, A98G, L100I, K101E, K101P, V106I, V179D, V179F, Y181C, Y181I, Y181V, G190A a G190S (INTELENCE RAMs) spojena s poklesem virologické odpovědi na přípravek INTELENCE (viz tabulka 5). Tyto individuální mutace se objevily v přítomnosti mutací spojených s rezistencí na jiná NNRTI. Mutace V179F nebyla nikdy přítomna bez mutace Y181C.

Závěry týkající se relevance jednotlivých mutací nebo mutačních profilů jsou předmětem změny související s dalšími údaji a doporučuje se vždy konzultovat současný systém interpretace analýzy výsledků testů rezistence.

Tabulka 5: Procento pacientů s < 50 HIV-1 RNA kopií/ml v týdnu 48 ve srovnání

s výchozím počtem INTELENCE RAM s vyloučením populace nevirového selhání sloučených dat studií DUET-1 a DUET-2

Výchozí počet

Etravirinová skupina

INTELENCE RAMs*

N = 549

 

 

Znovu užívající/neužívající ENF

 

De novo ENF

Celkový počet

63,3 % (254/401)

 

78,4 % (109/139)

74,1 % (117/158)

 

91,3 % (42/46)

61,3 % (73/119)

 

80,4 % (41/51)

64,1 % (41/64)

 

66,7 % (18/27)

≥ 3

38,3 % (23/60)

 

53,3 % (8/15)

 

 

Placebo skupina

 

 

N = 569

Celkový počet

37,1 % (147/396)

 

64,1 % (93/145)

*INTELENCE RAM = V90I, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V, G190A/S

Poznámka: všichni pacienti v hodnoceních DUET byli léčeni základním režimem sestávajícím z darunaviru/rtv a zkoušejícím vybraným NRTI a s možností přidat enfuvirtid.

Přítomnost samostatné K103N, což byla počáteční nejvíce převládající mutace spojená s rezistencí k NNRTI v hodnoceních DUET-1 a DUET-2, nebyla identifikována jako mutace, která je spojena

s rezistencí k přípravku INTELENCE. Navíc přítomnost této samostatné mutace neovlivnila výsledek ve skupině dostávající INTELENCE. Pro vyhodnocení vlivu K103N ve spojení s dalšími mutacemi spojenými s rezistencí k NNRTI jsou potřebné další údaje.

Údaje z hodnocení DUET ukazují, že násobné změny (fold change = FC) v EC50 k etravirinu na začátku léčby byly prediktivním faktorem virologické odpovědi s postupně se snižujícími odpověďmi pozorovanými nad FC 3 a FC 13.

Podskupiny FC jsou založeny na výběru populace pacientů v DUET-1 a DUET-2 a nereprezentují definitivní klinické hranice citlivosti pro přípravek INTELENCE.

Předběžné přímé srovnání s inhibitorem proteázy u pacientů dříve neléčených inhibitory proteázy (Protease Inhibitor naïve patients) (hodnocení TMC125-C227).

TMC125-C227 byla předběžným randomizovaným aktivně kontrolovaným otevřeným hodnocením, které sledovalo účinnost a bezpečnost přípravku INTELENCE v léčebném režimu, který není schválen pro současnou indikaci. V hodnocení TMC125-C227 byl INTELENCE (N = 59) podáván se 2 NRTI, které byly vybrány zkoušejícím (tj. bez ritonavirem potencovaných PI), a srovnáván se zkoušejícím vybranou kombinací PI s 2 NRTI (N = 57). Populace v hodnocení zahrnovala pacienty dříve neléčené (naïve) PI a pacienty dříve léčené NNRTI s prokázanou rezistencí na NNRTI.

Ve 12. týdnu byla virologická odpověď větší v kontrolní PI skupině (-2,2 log10 kopií/ml od výchozí hodnoty; n = 53) ve srovnání se skupinou, které byl podáván INTELENCE (-1.4 log10 kopií/ml od výchozí hodnoty; n = 40). Rozdíl mezi léčenými skupinami byl statisticky signifikantní.

Na základě výsledků tohoto hodnocení se INTELENCE nedoporučuje používat v kombinaci

s N(t)RTI, ale jen u pacientů s virologickým selháním při použití léčebných režimů s NNRTI a N(t)RTI.

Pediatrická populace

Již dříve léčení pediatričtí pacienti (ve věku 6 až 18 let)

PIANO je klinické hodnocení fáze II s jedním ramenem hodnotící farmakokinetiku, bezpečnost, snášenlivost a účinnost přípravku INTELENCE u 101 pediatrického pacienta nakaženého HIV-1 již dříve léčeného antiretrovirotiky ve věku 6 až 18 let a s tělesnou hmotností alespoň 16 kg. Hodnocení zahrnovalo pacienty na stabilním, ale virologicky selhávajícím antiretrovirovém léčebném režimu

s potvrzenou HIV-1 RNA virovou náloží ≥ 500 kopií/ml. Při screeningu byla požadována citlivost viru na přípravek INTELENCE.

Medián výchozí HIV-1 RNA v plazmě byl 3.9 log10 kopií/ml a medián výchozího počtu CD4 buněk byl 385x 106 buněk/l.

Tabulka 6: Virologické odpovědi (ITT - TLOVR), změna od výchozího stavu log10 virové nálože (NC = F) a změna od výchozího stavu procenta CD4 buněk a jejich počtu (NC = F) ve 24. týdnu studie TMC125-C213 a spojených studií DUET

 

 

 

 

Souhrn hodnocení

 

 

 

 

 

 

Hodnocení

TMC125-C213

TMC125-C213

TMC125-C213

DUET

 

Věk při screeningu

6 až < 12 let

12 až < 18 let

6 až < 18 let

≥ 18 let

 

Skupina léčby

ETR

ETR

ETR

ETR

 

 

N = 41

N = 60

N = 101

N = 599

 

Virologické parametry

 

 

 

 

 

Virová nálož < 50 kopií/ml ve

24 (58,5)

28 (46,7)

52 (51,5)

363 (60,6)

 

24. týdnu, n (%)

 

 

 

 

 

 

Virová nálož < 400 kopií/ml ve

28 (68,3)

38 (63,3)

66 (65,3)

445 (74,3)

 

24. týdnu, n (%)

 

 

 

 

 

 

≥ 1 log10 snížení od výchozího

26 (63,4)

38 (63,3)

64 (63,4)

475 (79,3)

 

stavu ve 24. týdnu, n (%)

 

 

 

 

 

 

Změna od výchozího stavu

 

 

 

 

 

v log10 virové nálože

-1,62 (0,21)

-1,44 (0,17)

-1,51 (0,13)

-2,37 (0,05)

 

(kopie/ml) ve 24. týdnu,

-1,68 (-4,3; 0,9)

-1,68 (-4,0; 0,7)

-1,68 (-4,3; 0,9)

-2,78 (-4,6; 1,4)

 

průměr (SE) a medián (rozpětí)

 

 

 

 

 

Imunologické parametry

 

 

 

 

 

Změna od výchozího stavu

 

 

 

 

 

v počtu CD4 buněk (x 106

125 (33,0)

104 (17,5)

112 (16,9)

83,5 (3,64)

 

buněk/l), průměr (SE) a

124 (-410; 718)

81 (-243; 472)

108 (-410; 718)

77,5 (-331; 517)

 

medián (rozpětí)

 

 

 

 

 

Změna od výchozího stavu

4 %

3 %

4 %

3 %

v procentu CD4 buněk, medián

(-9; 20)

(-4; 14)

(-9; 20)

(-7; 23)

(rozpětí)

 

 

 

 

N = počet pacientů s údaji; n = počet pozorování.

Ve 48. týdnu mělo 53,5 % všech pediatrických pacientů potvrzenu nedetekovatelnou virovou nálož 50 HIV-1 RNA kopií/ml podle algoritmu TLOVR. Podíl pediatrických pacientů s < 400 HIV-1RNA kopií/ml byl 63,4 %. Průměrná změna HIV-1 RNA v plazmě od výchozí hodnoty byla do 48. týdne -1,53 log10 kopií/ml a průměrný vzestup počtu CD4 buněk od výchozí hodnoty byl 156x 106 buněk/l.

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií

s přípravkem INTELENCE u jedné nebo více podskupin pediatrické populace u infekcí virem lidské imunodeficience v souladu s plánem pediatrického výzkumu (PIP), ve schválené indikaci (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

Těhotenství a období po porodu

INTELENCE (200 mg dvakrát denně) hodnocená v kombinaci s jinými antiretrovirovými léčivými přípravky ve studii u 15 těhotných žen v druhém a třetím trimestru těhotenství nebo po porodu ukázala, že expozice celkového etravirinu byla obecně vyšší v těhotenství než po porodu, a nižší

v případě expozice nevázaného etravirinu (viz bod 5.2). V této studii nedošlo k novým klinicky relevantním bezpečnostním nálezům pro matku nebo novorozence.

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti etravirinu byly hodnoceny u zdravých dospělých jedinců a u dříve léčených HIV-1 infikovaných dospělých a pediatrických pacientů. Expozice etravirinu byla nižší (35 – 50 %) u pacientů infikovaných HIV-1 než u zdravých jedinců.

Tabulka 7: Farmakokinetické parametry populace u etravirinu 200 mg b.i.d. u dospělých pacientů nakažených HIV-1 (integrované údaje z hodnocení fáze III ve 48. týdnu)*

Parametr

Etravirin 200 mg b.i.d.

 

N = 575

AUC12h (ng•h/ml)

 

Geometrický průměr ± standardní odchylka

4,522 ± 4,710

Medián (rozpětí)

4,380 (458 – 59,084)

C0h (ng/ml)

 

Geometrický průměr ± standardní odchylka

297 ± 391

Medián (rozpětí)

298 (2 – 4,852)

*Všichni pacienti nakažení HIV-1 zahrnutí do klinických hodnocení fáze III dostávali darunavir/ritonavir 600/100 mg

b.i.d. jako součást základního režimu. Z tohoto důvodu se faramakokinetické parametry uvedené v tabulce, vztahují k hodnotám etravirinu (INTELENCE) při jeho společném podání s darunavirem/ritonavirem.

Poznámka: Průměr upravené proteinové vazby EC50 fpro MT4 buňky infikované HIV-1/IIIB in vitro = 4 ng/ml.

Absorpce

Intravenózní léková forma etravirinu není k dispozici, proto není absolutní biologická dostupnost etravirinu známa. Po perorálním podání s jídlem je obvykle dosaženo maximální koncentrace etravirinu v plazmě v průběhu 4 hodin.

U zdravých jedinců není absorpce etravirinu ovlivněna souběžným perorálním podáváním ranitidinu nebo omeprazolu, léčivých přípravků, které zvyšují pH žaludku.

Vliv potravy na absorpci

Systémová expozice (AUC) etravirinu byla snížena přibližně o 50 %, když byl INTELENCE podáván nalačno, ve srovnání s podáním po jídle. Proto musí být INTELENCE užíván po jídle.

Distribuce v organismu

Za in vitro podmínek je etravirin vázán přibližně z 99,9 % na proteiny plazmy, především na albumin (99,6 %) a α1-kyselý glykoprotein (97,66 % - 99,02 %). Distribuce do jiných kompartmentů než do plazmy (např. cerebrospinálního moku, sekretů genitálního traktu) nebyla u lidí hodnocena.

Biotransformace

In vitro experimenty s lidskými jaterními mikrosomy (HLM) naznačují, že je etravirin převážně metabolizován oxidací jaterním systémem cytochromu CYP450 (CYP3A) a v menším rozsahu CYP2C, následně pak glukuronidací.

Eliminace z organismu

Po aplikaci radioaktivně značeného 14C-etravirinu bylo ve stolici nalezeno 93,7 % a v moči 1,2 % aplikované dávky 14C-etravirinu. Ve stolici bylo nalezeno 81,2 % až 86,4 % podané dávky ve formě nezměněného etravirinu. Ve stolici nalezený nezměněný etravirin je pravděpodobně neabsorbovaný přípravek. V moči nebyl nezměněný etravirin detekován. Terminální vylučovací poločas etravirinu byl přibližně 30 - 40 hodin.

Speciální populace

Pediatrická populace (ve věku 6 až 18 let)

Farmakokinetika etravirinu u 101 dětského pacienta nakaženého HIV-1 ve věku od 6 do 18 let a

s tělesnou hmotností alespoň 16 kg ukázala, že podání dávek založených na tělesné hmotnosti vede

k expozicím etravirinu srovnatelným s expozicemi u dospělých dostávajících INTELENCE 200 mg 2x denně (viz body 4.2 a 5.2), je-li podávána dávka odpovídající 5,2 mg/kg b.i.d. Farmakokinetické parametry etravirinu AUC12h a C0h jsou uvedeny v tabulce níže.

Tabulka 8: Farmakokinetické parametry etravirinu (kombinace všech dávek)

populace dětských pacientů nakažených HIV-1 již dříve léčených ve věku 6 až 18 let (analýza ve 48. týdnu hodnocení PIANO)

Parametr

Etravirin

 

N = 101

AUC12h (ng•h/ml)

 

Geometrický průměr ± standardní odchylka

3,729 ± 4,305

Medián (rozpětí)

4,560 (62 - 28,865)

C0h (ng/ml)

 

Geometrický průměr ± standardní odchylka

205 ± 342

Medián (rozpětí)

287 (2 - 2,276)

Pediatrická populace (do 6 let věku)

U dětských pacientů ve věku do 6 let je farmakokinetika etravirinu ve stadiu výzkumu. V současnosti není dostatek údajů pro doporučení dávky dětem mladším 6 let nebo s tělesnou hmotností nižší než 16 kg (viz bod 4.2).

Starší jedinci

Populační farmakokinetická analýza u HIV infikovaných pacientů ukázala, že se farmakokinetika etravirinu významně neliší v hodnoceném věkovém rozmezí (18 až 77 roků), 6 jedinců bylo ve věku 65 let nebo starších (viz body 4.2 a 4.4).

Pohlaví

Mezi muži a ženami nebyly pozorovány žádné signifikantní rozdíly ve farmakokinetice. Do studie byl zařazen omezený počet žen.

Rasa

Populační farmakokinetická analýza etravirinu u HIV infikovaných pacientů neukázala patrné rozdíly v expozici etravirinu mezi bělošskou, hispánskou a černou rasou. U jiných ras nebyla farmakokinetika dostatečně hodnocena.

Zhoršená funkce jater

Etravirin je primárně metabolizován a vylučován játry. Ve studii srovnávající 8 pacientů s mírným (Child-Pugh Class A) zhoršením funkce jater s 8 srovnatelnými kontrolními pacienty a 8 pacientů se středně závažným zhoršením funkce jater (Child-Pugh Class B) s 8 srovnatelnými kontrolními pacienty nebyla farmakokinetická dispozice etravirinu po opakovaném podání u pacientů s mírným a středně závažným zhoršením funkce jater ovlivněna. Koncentrace nenavázané látky však nebyly stanoveny. Lze očekávat zvýšenou expozici nenavázané látce. U pacientů se středně závažným zhoršením funkce jater není nutná úprava dávkování, avšak doporučuje se opatrnost. INTELENCE nebyl studován u pacientů se závažným postižením jater (Child-Pugh Class C), a proto se jeho podávání těmto pacientům nedoporučuje (viz body 4.2 a 4.4).

Souběžná infekce virem hepatitidy B a/nebo virem hepatitidy C

Populační farmakokinetická analýza hodnocení DUET-1 a DUET-2 ukázala sníženou clearance (potenciálně vedoucí ke zvýšené expozici a změně bezpečnostního profilu) přípravku INTELENCE u pacientů infikovaných současně HIV-1 a viry hepatitidy B a/nebo C. Na základě omezených dostupných údajů u pacientů infikovaných současně viry hepatitidy B a/nebo C je nutno při podávání přípravku INTELENCE těmto pacientům věnovat zvýšenou pozornost (viz body 4.4 a 4.8).

Zhoršená funkce ledvin

U pacientů s renální insuficiencí nebyla farmakokinetika etravirinu studována. Výsledky ze studie s radioaktivně značeným 14C-etravirinem ukázaly, že je močí vyloučeno < 1,2 % podané dávky.

V moči nebyl nalezen žádný nezměněný léčivý přípravek, takže může být očekáván minimální dopad postižení ledvin na vylučování etravirinu. Vzhledem k tomu, že se etravirin silně váže na proteiny plazmy, je nepravděpodobné, že by byl významnou měrou odstraněn hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou (viz bod 4.2).

Těhotenství a období po porodu

Studie TMC114HIV3015 u 15 těhotných žen v druhém a třetím trimestru těhotenství nebo po porodu hodnotila etravirin 200 mg dvakrát denně v kombinaci s jinými antiretrovirovými léčivými přípravky. Expozice celkového etravirinu po podání 200 mg dvakrát denně jako součást antiretrovirové léčby byla obecně vyšší během těhotenství než po porodu (viz tabulka 9). Rozdíly byly méně výrazné pro expozici nevázaného etravirinu.

U žen užívajících 200 mg etravirinu dvakrát denně byly zjištěny vyšší průměrné hodnoty Cmax, AUC12h a Cmin v těhotentví než po porodu. V průběhu druhého a třetího trimestru těhotenství byly průměrné hodnoty těchto parametrů srovnatelné.

Tabulka 9: Farmakokinetická data celkového etravirinu po podání 200 mg etravirinu dvakrát denně jako součást antiretrovirové léčby během druhého a třetího trimestru těhotenství a po porodu.

Farmakokinetika

200 mg etravirinu

200 mg etravirinu

200 mg etravirinu

etravirinu (průměr ±

dvakrát denně po

dvakrát denně

dvakrát denně ve

SD, medián)

porodu

v druhém trimestru

třetím trimestru

 

N = 10

N = 13

N = 10 a

Cmin, ng/ml

269 ± 182

383 ± 210

349 ± 103

 

(284)

(346)

(371)

Cmax, ng/ml

569 ± 261

774 ± 300

785 ± 238

 

(528)

(828)

(694)

AUC12h, h*ng/ml

5 004 ± 2 521

6 617 ± 2 766

6 846 ± 1 482

 

(5 246)

(6 836)

(6 028)

a

n = 9 pro AUC12h

 

Hodnoty Cmin, Cmax a AUC12h celkového etravirinu byly porovnávány mezi sebou u každého subjektu hodnocení v průběhu druhého a třetího trimestru těhotěnství a dále po porodu. V rámci tohoto intraindividuálního srovnávání byly hodnoty Cmin, Cmax a AUC12h celkového etravirinu -1,2krát;- 1,4krát a -1,4krát vyšší ve druhém trimestru těhotenství než po porodu a -1,1krát;-1,4krát a -1,2krát vyšší ve třetím trimestru těhotenství než po porodu.

5.3Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Toxikologické studie s etravirinem byly provedeny na myších, potkanech, králících a psech. U myší byla jako klíčový cílový orgán identifikována játra a koagulační systém. Hemoragické kardiomyopatie byly pozorovány pouze u myších samců a byly považovány za sekundární nález závažné koagulopatie zprostředkované vitaminem K. U potkanů byly jako klíčové cílové orgány identifikovány játra, štítná žláza a koagulační systém. Expozice u myší byla ekvivalentní s expozicí u lidí, zatímco u potkanů byla nižší, než je klinická expozice při doporučované dávce. U psů byly, při expozici přibližně 8krát vyšší než je expozice u lidí při doporučované dávce (200 mg b.i.d.), pozorovány změny na játrech a žlučníku.

Ve studii provedené u potkanů při expozičních hladinách, které jsou ekvivalentní s lidskými při klinicky doporučované dávce, nebyl pozorován vliv na páření nebo fertilitu. Při expozicích, které byly při klinicky doporučované dávce ekvivalentní s lidskými, nebyl u potkanů a králíků nalezen teratogenní účinek etravirinu. Etravirin neměl, při expozicích ekvivalentních doporučeným klinickým dávkám, vliv na potomstvo při kojení ani po odstavení.

Etravirin nebyl kancerogenní u potkanů a samců myší. U samic myší byl pozorován zvýšený výskyt hepatocelulárních adenomů a karcinomů. Pozorované hepatocelulární nálezy u samic myší se obecně považují za specifické pro hlodavce, spojené s indukcí jaterních enzymů, a s omezeným významem pro člověka. Při nejvyšších zkoušených dávkách byly systémové expozice (založené na AUC) etravirinu 0,6násobné (u myší) a 0,2 až 0,7násobné (u potkanů) ve srovnání s expozicemi u lidí při doporučované terapeutické dávce (200 mg dvakrát denně).

In vitro a in vivo studie s etravirinem neodhalily mutagenní potenciál.

6.FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1Seznam pomocných látek

INTELENCE 25 mg tablety

Hypromelosa

Mikrokrystalická celulosa

Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Sodná sůl kroskarmelosy

Magnesium-stearát

Monohydrát laktosy

INTELENCE 100 mg tablety

Hypromelosa

Mikrokrystalická celulosa

Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Sodná sůl kroskarmelosy

Magnesium-stearát

Monohydrát laktosy

INTELENCE 200 mg tablety

Hypromelosa

Silicifikovaná mikrokrystalická celulosa

Mikrokrystalická celulosa

Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Sodná sůl kroskarmelosy

Magnesium-stearát

6.2Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3Doba použitelnosti

INTELENCE 25 mg tablety 2 roky v uzavřené lahvičce. 8 týdnů po otevření lahvičky.

INTELENCE 100 mg tablety 2 roky.

INTELENCE 200 mg tablety 2 roky v uzavřené lahvičce. 6 týdnů po otevření lahvičky.

6.4Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původní dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Neodstraňujte sáčky s vysoušedlem.

6.5Druh obalu a obsah balení

INTELENCE 25 mg tablety

Lahvička z polyethylenu o vysoké hustotě (HDPE) obsahující 120 tablet a 2 sáčky s vysoušedlem uzavřená polypropylenovým (PP) dětským bezpečnostním uzávěrem.

Jedna krabička obsahuje jednu lahvičku.

INTELENCE 100 mg tablety

Lahvička z polyethylenu o vysoké hustotě (HDPE) obsahující 120 tablet a 3 sáčky s vysoušedlem uzavřená polypropylenovým (PP) dětským bezpečnostním

uzávěrem.

Jedna krabička obsahuje jednu lahvičku.

INTELENCE 200 mg tablety

Lahvička z polyethylenu o vysoké hustotě (HDPE) obsahující 60 tablet a 3 sáčky s vysoušedlem uzavřená polypropylenovým (PP) dětským bezpečnostním uzávěrem.

Jedna krabička obsahuje jednu lahvičku.

6.6Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Pacienti, kteří nejsou schopni spolknout celou tabletu(y), mohou tabletu(y) rozpustit ve sklenici vody. Pacienty je nutno poučit, aby postupovali, jak je uvedeno dále:

-dát tabletu/y do 5 ml (1 čajová lžička) vody nebo alespoň tolika tekutiny, aby byl veškerý léčivý přípravek ponořen;

-dobře promíchat, dokud se tekutina mléčně nezakalí;

-je-li to nutné, přidat další vodu nebo alternativně pomerančový džus nebo mléko (pacienti nesmějí dát tablety do pomerančového džusu nebo mléka, aniž by nejdříve přidali vodu);

-okamžitě vypít;

-vypláchnout sklenici několikrát vodou, pomerančovým džusem nebo mlékem a veškerou tekutinu po vypláchnutí vypít, aby bylo zaručeno, že pacient dostane celou dávku.

Nesmějí se používat teplé (> 40 °C) nápoje nebo nápoje sycené oxidem uhličitým.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgie

8.REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

25 mg: EU/1/08/468/003

100 mg: EU/1/08/468/001

200 mg: EU/1/08/468/002

9.DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 28. srpna 2008

Datum posledního prodloužení registrace: 28. srpna 2013

10.DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/

Komentáře

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Nápověda
  • Get it on Google Play
  • O těchto stránkách
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    uvedeny léky na předpis