Czech
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Jakavi (ruxolitinib (as phosphate)) – Souhrn údajů o přípravku - L01XE18

Updated on site: 08-Oct-2017

Název léku Jakavi
Kód ATCL01XE18
Látkaruxolitinib (as phosphate)
VýrobceNovartis Europharm Ltd

1.NÁZEV PŘÍPRAVKU

Jakavi 5 mg tablety

Jakavi 10 mg tablety

Jakavi 15 mg tablety

Jakavi 20 mg tablety

2.KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jakavi 5 mg tablety

Jedna tableta obsahuje ruxolitinibum 5 mg (ve formě ruxolitinibi phosphas).

Pomocné látky se známým účinkem

Jedna tableta obsahuje 71,45 mg monohydrátu laktózy.

Jakavi 10 mg tablety

Jedna tableta obsahuje ruxolitinibum 10 mg (ve formě ruxolitinibi phosphas).

Pomocné látky se známým účinkem

Jedna tableta obsahuje 142,90 mg monohydrátu laktózy.

Jakavi 15 mg tablety

Jedna tableta obsahuje ruxolitinibum 15 mg (ve formě ruxolitinibi phosphas).

Pomocné látky se známým účinkem

Jedna tableta obsahuje 214,35 mg monohydrátu laktózy.

Jakavi 20 mg tablety

Jedna tableta obsahuje ruxolitinibum 20 mg (ve formě ruxolitinibi phosphas).

Pomocné látky se známým účinkem

Jedna tableta obsahuje 285,80 mg monohydrátu laktózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.LÉKOVÁ FORMA

Tableta.

Jakavi 5 mg tablety

Kulaté zaoblené bílé až téměř bílé tablety o průměru přibližně 7,5 mm s vyraženým „NVR“ na jedné straně a „L5“ na straně druhé.

Jakavi 10 mg tablety

Kulaté zaoblené bílé až téměř bílé tablety o průměru přibližně 9,3 mm s vyraženým „NVR“ na jedné straně a „L10“ na straně druhé.

Jakavi 15 mg tablety

Oválné bílé až téměř bílé tablety o rozměrech přibližně 15,0 x 7,0 mm s vyraženým „NVR“ na jedné straně a „L15“ na straně druhé.

Jakavi 20 mg tablety

Podlouhlé bílé až téměř bílé tablety o rozměrech přibližně 16,5 x 7,4 mm s vyraženým „NVR“ na jedné straně a „L20“ na straně druhé.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikace

Myelofibróza (MF)

Přípravek Jakavi je indikován k léčbě dospělých pacientů se splenomegalií nebo s příznaky přidruženými k primární myelofibróze (chronické idiopatické myelofibróze), postpolycytemické myelofibróze nebo myelofibróze po esenciální trombocytemii.

Pravá polycytémie (polycythaemia vera - PV)

Přípravek Jakavi je indikován k léčbě dospělých pacientů s pravou polycytémií, kteří jsou rezistentní nebo intolerantní k hydroxyurei.

4.2Dávkování a způsob podání

Léčba Jakavi má být zahajována pouze lékařem, který má zkušenosti s podáváním protinádorové terapie.

Před zahájením léčby přípravkem Jakavi musí být vyšetřen kompletní krevní obraz včetně diferenciálního počtu leukocytů.

Kompletní krevní obraz včetně diferenciálního počtu leukocytů má být vyšetřen každé 2-4 týdny do stabilizace dávek přípravku Jakavi, a dále pak dle klinické indikace (viz bod 4.4).

Dávkování

Počáteční dávka

Doporučená počáteční dávka ruxolitinibu u MF je 15 mg dvakrát denně u pacientů s počtem trombocytů 100×109/l až 200×109/l a 20 mg dvakrát denně u pacientů s počtem trombocytů >200×109/l. Doporučená počáteční dávka ruxolitinibu u PV je 10 mg podávaných perorálně dvakrát denně.

U pacientů s počtem trombocytů 50 až <100×109/l není dostatek údajů pro stanovení přesné úvodní dávky. U těchto pacientů je maximální doporučená úvodní dávka 5 mg dvakrát denně a její další titrace má být prováděna velmi opatrně.

Úprava dávkování

Dávky jsou dále titrovány dle bezpečnosti a účinnosti. Léčba by měla být ukončena při poklesu trombocytů na méně než 50×109/l nebo při poklesu absolutního počtu neutrofilů na méně než 0,5×109/l. Při PV by měla být léčba také ukončena, pokud je hladina hemoglobinu pod 8 g/dl. Po návratu počtu krevních elementů nad tyto hodnoty může být podávání znovu zahájeno v dávce 5 mg dvakrát denně a postupně zvyšováno za pečlivého sledování krevního obrazu včetně diferenciálního rozpočtu leukocytů.

Pokud počet trombocytů klesne pod 100×109/l, mělo by být zváženo snížení dávky, aby nebylo nutné léčbu zcela přerušit pro trombocytopenii. Při PV by se také mělo zvážit snížení dávky, pokud hladina hemoglobinu klesne pod 12 g/dl, a snížení je doporučené, pokud hladina klesne pod 10 g/dl.

Pokud není léčba účinná a počty krevních elementů jsou dostatečné, mohou být dávky zvýšeny, a to maximálně o 5 mg dvakrát denně, až na maximální dávku 25 mg dvakrát denně.

Počáteční dávka nemá být zvyšována během prvních čtyř týdnů léčby, a následně ne častěji než ve dvoutýdenních intervalech.

Maximální dávka ruxolitinibu je 25 mg dvakrát denně.

Úprava dávkování při konkomitantní léčbě silnými inhibitory CYP3A4 nebo flukonazolem

Pokud je ruxolitinib podáván spolu se silnými inhibitory CYP3A4 nebo duálními inhibitory enzymů CYP2C9 a CYP3A4 (např. flukonazol), má být jednotlivá dávka ruxolitinibu, podávaná dvakrát denně, snížena o přibližně 50 % (viz bod 4.5). Je nutné se vyhnout souběžnému podávání ruxolitinibu s flukonazolem v dávkách vyšších než 200 mg denně.

V průběhu léčby silným inhibitorem CYP3A4 nebo duálními inhibitory enzymů CYP2C9 a CYP3A4 se doporučuje častěji (např. dvakrát týdně) kontrolovat hematologické parametry a pečlivě pátrat po klinických známkách nežádoucích účinků ruxolitinibu.

Zvláštní skupiny pacientů

Pacienti s poruchou funkce ledvin

U pacientů s mírnou nebo středně závažnou poruchou funkce ledvin není nutná specifická úprava dávky.

U pacientů s MF a těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu méně než 30 ml/min) má být doporučená počáteční dávka, podávaná dvakrát denně, stanovená podle počtu trombocytů redukovaná o přibližně 50 %. Doporučená počáteční dávka pro pacienty s PV s těžkou poruchou funkce ledvin je 5 mg dvakrát denně. Pacienti mají být pečlivě monitorováni s ohledem na bezpečnost a účinnost při léčbě ruxolitinibem.

Pro pacienty s terminálním selháním ledvin (ESRD, end-stage renal disease) léčené hemodialýzou neexistuje dostatek údajů pro stanovení optimálního dávkování. Farmakokinetické/farmakodynamické simulace založené na dostupných údajích o této populaci naznačují, že u hemodialyzovaných pacientů s MF a ESRD má být počáteční dávka podávaná pouze ve dnech hemodialýzy po jejím ukončení, a to 15-20 mg v jednotlivé dávce nebo ve dvou dávkách po 10 mg podávaných po 12 hodinách. Jednotlivá dávka 15 mg je doporučena v případě pacientů s MF a počtem trombocytů 100×109/l až 200×109/l. Jednotlivá dávka 20 mg nebo dvě dávky 10 mg podávané po 12 hodinách jsou doporučeny u pacientů s MF a počtem trombocytů >200×109/l. Následující dávky (v jednotlivé dávce nebo ve dvou dávkách 10 mg podávaných po 12 hodinách) mají být podávány pouze v den hemodialýzy, a to po jejím ukončení.

Doporučená počáteční dávka pro pacienty s PV a ESRD na hemodialýze je jednorázová dávka 10 mg nebo dvě dávky 5 mg podávané po 12 hodinách po dialýze, a to pouze v den podání hemodialýzy.

Tato doporučení dávkování jsou založená na simulacích a po jakékoli úpravě dávkování

u jednotlivých pacientů s ESRD by mělo následovat pečlivé sledování bezpečnosti a účinnosti léčby. Pro dávkování u pacientů podstupujících peritoneální dialýzu a kontinuální venovenózní hemofiltraci nejsou k dispozici žádná data (viz bod 5.2).

Pacienti s poruchou funkce jater

U pacientů s poruchou funkce jater má být doporučená počáteční dávka, stanovená podle počtu trombocytů a podávaná dvakrát denně, snížena o přibližně 50 %. Následující dávky mají být upraveny na základě pečlivého monitorování bezpečnosti a účinnosti léčby. Pacientům, u nichž bylo v průběhu léčby ruxolitinibem zjištěno poškození jater, má být vyšetřen kompletní krevní obraz včetně diferenciálního rozpočtu leukocytů alespoň jednou za jeden až dva týdny v prvních 6 týdnech po zahájení léčby a dále dle klinické potřeby, dokud nejsou jaterní funkce a krevní obraz stabilizovány. Dávka ruxolitinibu může být dále titrována pro snížení rizika cytopenie.

Starší pacienti (≥65 let)

Starší pacienti nevyžadují žádnou specifickou úpravu dávkování.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Jakavi u dětí a dospívajících ve věku do 18 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje (viz bod 5.1).

Ukončení léčby

Léčba má pokračovat, dokud přínos z léčby převažuje nad rizikem léčby. Pokud ale nedojde během 6 měsíců od započetí léčby ke zmenšení velikosti sleziny nebo zlepšení příznaků, má být léčba ukončena.

U pacientů s určitým stupněm klinického zlepšení se doporučuje léčbu ruxolitinibem přerušit v případě setrvalého zvětšování sleziny o 40 % v porovnání s velikostí ve výchozím stavu (což

odpovídá zhruba 25 % zvýšení objemu sleziny), kdy zároveň nedochází k dalšímu zlepšení příznaků spojených s onemocněním.

Způsob podání

Přípravek Jakavi se užívá perorálně, s jídlem nebo bez jídla.

Při vynechání dávky nemá pacient užívat dávku navíc, ale má pokračovat další obvyklou předepsanou dávkou.

4.3Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Těhotenství a kojení.

4.4Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Myelosuprese

Léčba přípravkem Jakavi může způsobit hematologické nežádoucí účinky léku, včetně trombocytopenie, anemie a neutropenie. Před zahájením léčby přípravkem Jakavi musí být vyšetřen kompletní krevní obraz včetně diferenciálního počtu leukocytů. Léčba má být přerušena u pacientů, u kterých dojde k poklesu počtu trombocytů na méně než 50×109/l nebo absolutního počtu neutrofilů na méně než 0,5×109/l (viz bod 4.2).

Bylo zjištěno, že pacienti s nižším počtem trombocytů (<200×109/l) na začátku terapie mají větší riziko vzniku trombocytopenie během léčby.

Trombocytopenie je obvykle reverzibilní a je většinou zvládnuta snížením dávky nebo přechodným vysazením přípravku Jakavi (viz body 4.2 a 4.8). Nicméně v případě klinické potřeby může být nezbytné podání transfuze trombocytů.

Vznik anemie u léčených pacientů si může vyžádat podání krevní transfuze. U těchto pacientů lze také zvážit úpravu dávky nebo přerušení léčby.

Pacienti s hladinou hemoglobinu nižší než 10,0 g/dl při započetí léčby mají vyšší riziko výskytu hladin hemoglobinu pod 8,0 g/dl během léčby v porovnání s pacienty s vyšší počáteční hladinou hemoglobinu (79,3 % oproti 30,1 %). U pacientů s počáteční hladinou hemoglobinu pod 10,0 g/dl je doporučeno častější sledování hematologických parametrů a klinických příznaků a symptomů nežádoucích účinků spojených s přípravkem Jakavi.

Neutropenie (absolutní počet neutrofilů <0,5×109/l) byla obvykle reverzibilní a bylo možné ji zvládnout přechodným vysazením přípravku Jakavi (viz body 4.2 a 4.8).

Kompletní krevní obraz má být sledován dle klinické indikace a dávka upravována dle doporučení (viz body 4.2 a 4.8).

Infekce

U pacientů léčených přípravkem Jakavi se vyskytly závažné bakteriální, mykobakteriální, mykotické, virové a jiné oportunní infekce. U všech pacientů má být zhodnoceno riziko vzniku těchto závažných infekcí. Lékaři mají pečlivě sledovat pacienty léčené přípravkem Jakavi, aby rozpoznali příznaky infekce a zahájili včas adekvátní léčbu. Léčba přípravkem Jakavi nemá být zahajována, dokud není závažná probíhající infekce zvládnuta.

U pacientů s MF léčených přípravkem Jakavi byla hlášena tuberkulóza. Před zahájením léčby má být u pacientů provedeno vyšetření na aktivní a neaktivní („latentní“) tuberkulózu podle místních doporučení. To může zahrnovat anamnézu, možnost předchozího kontaktu s tuberkulózou a/nebo příslušné vyšetření, jako je rentgenové vyšetření plic, tuberkulinový test a/nebo test uvolnění interferonu gama. Lékaři si mají být vědomi rizika falešně negativních výsledků tuberkulinového kožního testu, a to zejména u pacientů, kteří jsou vážně nemocní nebo mají sníženou imunitu.

Zvýšení virové zátěže hepatitidy B (HBV-DNA titru), spolu s asociovaným zvýšením hladin alaninaminotransferázy a aspartátaminotransferázy, nebo bez jejich zvýšení, bylo hlášeno u pacientů s chronickými HBV infekcemi, kteří užívali přípravek Jakavi. Účinek přípravku Jakavi na replikaci viru u pacientů s chronickou infekcí HBV není známý. Pacienti s chronickou HBV infekcí mají být léčeni a sledováni podle klinických doporučení.

Herpes zoster

Lékaři mají poučit pacienty o časných příznacích infekce herpes zoster a doporučit jim co možná nejvčasnější vyhledání možnosti léčby v případě infekce.

Progresivní multifokální leukoencefalopatie

Při léčbě pacientů řípravkem Jakavi byla hlášena progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML).

Lékaři mají dbát zejména na příznaky, které zaznamená pacient, nasvědčující PML (např. kognitivní, neurologické nebo psychiatrické příznaky nebo známky). U pacientů musí být sledovány jakékoli z těchto nových nebo zhoršujících se příznaků nebo známek a pokud se tyto příznaky/známky objeví, má být zvažováno odeslání k neurologovi a přijetí příslušných diagnostických opatření pro PML. Pokud je podezření na PML, musí být ukončeno další podávání, dokud není PML vyloučena.

Nemelanomové nádory kůže

U pacientů užívajících ruxolitinib byly hlášeny nemelanomové nádory kůže (NMSCs) zahrnující bazocelulární karcinom, spinocelulární karcinom a karcinom z Merkelových buněk. Většina těchto pacientů byla již dříve dlouhodobě léčena hydroxyureou a vyskytovaly se u nich NMSC nebo premaligní kožní léze. Kauzální vztah k ruxolitinibu nebyl prokázán. U pacientů se zvýšeným rizikem rakoviny kůže je doporučené pravidelné vyšetření kůže.

Změny hladin/zvýšení hladin lipidů

Při léčbě přípravkem Jakavi byly pozorovány zvýšené hladiny lipidů v séru a to včetně celkového cholesterolu, HDL-cholesterolu, LDL-cholesterolu a triglyceridů. Je doporučeno pravidelné sledování a případná léčba dyslipidémie dle klinických pokynů.

Zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce ledvin

U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin má být snížena úvodní dávka. U hemodialyzovaných pacientů s MF a terminálním selháním ledvin má být úvodní dávka určena dle počtu trombocytů (viz bod 4.2). Následující dávky (jednorázová dávka 20 mg nebo dvě dávky 10 mg podávané po

12 hodinách u pacientů s MF; jednorázová dávka 10 mg nebo dvě dávky 5 mg podávané po 12 hodinách u pacientů s PV) mají být podávány pouze po každé hemodialýze. Další úprava

dávkování má být prováděna za pečlivého monitorování bezpečnosti a účinnosti léčby (viz body 4.2 a 5.2).

Porucha funkce jater

U pacientů s poruchou funkce jater má být doporučená úvodní dávka přípravku Jakavi redukována o přibližně 50 %. Další úprava dávkování má být prováděna na základě sledování bezpečnosti a účinnosti léčby (viz body 4.2 a 5.2).

Interakce

Pokud je přípravek Jakavi podáván spolu se silnými inhibitory CYP3A4 nebo duálními inhibitory enzymů CYP3A4 a CYP2C9 (např. flukonazol), má být jednotlivá dávka přípravku Jakavi, podávaná dvakrát denně, snížena o přibližně 50 % (frekvence sledování viz body 4.2 a 4.5).

Souběžné podávání cytoredukční léčby nebo hematopoetických růstových faktorů s přípravkem Jakavi nebylo studováno. Bezpečnost a účinnost těchto souběžných podání nejsou známé (viz bod 4.5).

Následky vysazení

Po přerušení nebo ukončení léčby přípravkem Jakavi se mohou příznaky MF znovu objevit během přibližně jednoho týdne. Závažnější případy byly po přerušení léčby přípravkem Jakavi popsány zejména v souvislosti s akutním interkurentním onemocněním. Není jasné, zda k závažnosti těchto případu přispělo náhlé přerušení léčby. Pokud není náhlé přerušení léčby nutné, je vhodné zvážit postupné snižování dávky, přestože přínos tohoto postupu nebyl prokázán.

Pomocné látky

Přípravek Jakavi obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat.

4.5Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Ruxolitinib je eliminován metabolismem katalyzovaným CYP3A4 a CYP2C9. Léčivé přípravky inhibující tyto enzymy proto mohou zvýšit expozici ruxolitinibu.

Interakce vyžadující snížení dávky ruxolitinibu

Inhibitory CYP3A4

Silné inhibitory CYP3A4 (jako jsou např. boceprevir, klarithromycin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, lopinavir/ritonavir, mibefradil, nefazodon, nelfinavir, posakonazol, sachinavir, telaprevir, telithromycin, vorikonazol)

Podání ruxolitinibu (jednorázově v dávce 10 mg) následně po podávání silného inhibitoru CYP3A4 ketokonazolu vedlo u zdravých dobrovolníků ke zvýšení Cmax ruxolitinibu o 33 % a AUC ruxolitinibu o 91 % oproti hodnotám dosaženým po podání samotného ruxolitinibu. Poločas přípravku byl při současném podání ketokonazolu prodloužen z 3,7 na 6,0 hodiny.

Pokud je ruxolitinib podáván se silnými inhibitory CYP3A4, má být jednotlivá dávka ruxolitinibu, podávaná dvakrát denně, snížena přibližně o 50 %. Pacienti mají být pečlivě sledováni (např. dvakrát týdně) z důvodu možného vzniku cytopenií a dávka má být titrována na základě hodnocení bezpečnosti a účinnosti léčby (viz bod 4.2).

Duální inhibitory CYP2C9 a CYP3A4

Při společném užití s léky, které jsou duálními inhibitory enzymů CYP2C9 a CYP3A4 (např. flukonazol) má být zváženo 50 % snížení dávky. Je nutné se vyhnout souběžnému podávání ruxolitinibu s flukonazolem v dávkách vyšších než 200 mg denně.

Induktory enzymů

Induktory CYP3A4 (jako jsou např. avasimib, karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, rifabutin, rifampin (rifampicin), třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum))

Pacienti mají být pečlivě sledováni a dávka titrována s ohledem na bezpečnost a účinnost (viz bod 4.2).

U zdravých dobrovolníků, kterým byl ruxolitinib (jednorázová dávka 50 mg) podán po silném induktoru CYP3A4 rifampicinu (denní dávka 600 mg po dobu 10 dní), byla AUC ruxolitinibu o 70 % nižší než po podání samotného ruxolitinibu. Expozice aktivním metabolitům ruxolitinibu se nezměnila. V souhrnu byla farmakodynamická aktivita ruxolitinibu podobná, což naznačuje, že indukce CYP3A4 má minimální vliv na farmakodynamiku. Nicméně to může být spojené s vysokou dávkou ruxolitinibu, která vede k farmakodynamickým účinkům blízkým Emax. Je možné, že je nutné u jednotlivých pacientů zvýšit dávku ruxolitinibu při zahájení léčby silným induktorem enzymů.

Další interakce, u nichž je zvažováno ovlivnění ruxolitinibu

Slabé nebo středně silné inhibitory CYP3A4 (jako je např. ciprofloxacin, erythromycin, amprenavir, atazanavir, diltiazem, cimetidin)

Podání ruxolitinibu (jednorázově v dávce 10 mg) následně po 4denním podávání erythromycinu 500 mg dvakrát denně vedlo u zdravých dobrovolníků k zvýšení Cmax ruxolitinibu o 8 % a AUC ruxolitinibu o 27 % oproti hodnotám dosaženým po podání samotného ruxolitinibu.

Při souběžném podávání ruxolitinibu se slabými a středně silnými inhibitory CYP3A4 (např. erytromycin) není nutná úprava dávkování. Nicméně pacienti mají být po zahájení léčby středně silnými inhibitory CYP3A4 pečlivě sledováni, zda u nich nedochází k rozvoji cytopenie.

Účinky ruxolitinibu na další léčivé přípravky

Substance transportované P-glykoproteinem a dalšími transportéry

Ruxolitinib může inhibovat P-glykoprotein a protein BCRP (breast cancer resistance protein) ve střevě. To může vést ke zvýšení systémové expozice substrátů těchto transportérů, jako je dabigatran- etexilát, cyklosporin, rosuvastatin a případně digoxin. Je doporučené sledování hladiny léčiva (TDM) nebo klinické sledování z důvodu možného ovlivnění takové látky.

Je možné, že potenciální inhibice P-gp a BCRP ve střevě může být minimalizována prodloužením času mezi podáním na nejdelší možnou míru.

Hemopoetické růstové faktory

Souběžné podání hematopoetických růstových faktorů a ruxolitinibu nebylo studováno. Není známo, zda inhibice Janus kináz (JAK) ruxolitinibem snižuje účinnost hematopoetických růstových faktorů nebo zda hematopoetické růstové faktory ovlivňují účinnost ruxolitinibu (viz bod 4.4).

Cytoredukční léčba

Souběžné podávání cytoredukční léčby a ruxolitinibu nebylo studováno. Bezpečnost a účinnost totho souběžného podávání nejsou známé (viz bod 4.4).

Studie u zdravých subjektů prokázala, že ruxolitinib neinhiboval metabolismus perorálního substrátu CYP3A4 midazolamu. Proto není očekáváno zvýšení expozice CYP3A4 substrátu při kombinaci

s ruxolitinibem. Další studie u zdravých subjektů prokázala, že ruxolitinib neovlivňuje farmakokinetiku perorálně podávané antikoncepce obsahující ethinylestradiol a levonorgestrel. Proto není očekáváno, že účinnost antikoncepce v této kombinaci bude oslabena souběžným podáváním ruxolitinibu.

4.6Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o podávání přípravku Jakavi těhotným ženám nejsou k dispozici.

Studie u zvířat prokázaly embryotoxický a fetotoxický účinek. Teratogenita nebyla u potkanů a králíků pozorována. Nicméně hraniční expozice byly při porovnání s nejvyšší klinickou dávkou nízké a výsledky mají proto pro člověka omezený význam (viz bod 5.3). Potenciální riziko u člověka není známo. Z hlediska bezpečnosti je podání přípravku Jakavi během těhotenství kontraindikováno (viz bod 4.3).

Ženy ve fertilním věku/Antikoncepce

Ženy ve fertilním věku mají během léčby přípravkem Jakavi používat účinnou antikoncepci. V případě otěhotnění v průběhu užívání přípravku Jakavi je nutné individuální zhodnocení rizika a profitu léčby a pečlivý odhad potenciálního rizika pro plod (viz bod 5.3).

Kojení

Přípravek Jakavi nesmí být podáván během kojení (viz bod 4.3) a kojení má být při zahájení léčby ukončeno. Není známo, zda se ruxolitinib a/nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené dítě nelze vyloučit. Dostupná farmakodynamická a toxikologická data prokázala vylučování ruxolitinibu a jeho metabolitů do mateřského mléka u studovaných zvířat (viz bod 5.3).

Fertilita

Nejsou k dispozici žádné klinické údaje týkající se ovlivnění fertility u lidí. Ve studiích u zvířat nebyl žádný vliv na fertilitu pozorován.

4.7Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Jakavi nemá žádný nebo jen zanedbatelný sedativní účinek. Pokud však pacient pozoruje závratě po užití přípravku Jakavi, má se vyhnout řízení a obsluze strojů.

4.8Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Bezpečnost byla vyhodnocena u celkem 982 pacientů (s MF nebo PV), kteří užívali přípravek Jakavi ve studiích fáze 2 a 3.

Myelofibróza

V randomizační periodě dvou pivotních studií COMFORT-I a COMFORT-II byl medián trvání expozice přípravku Jakavi 10,8 měsíce (rozmezí 0,3 až 23,5 měsíce). Většina pacientů (68,4 %) byla léčena po dobu nejméně 9 měsíců. Z celkového počtu 301 pacientů mělo 111 (36,9 %) počet trombocytů ve výchozím stavu mezi 100000/mm3 a 200000/mm3 a 190 (63,1 %) mělo počet trombocytů ve výchozím stavu >200000/mm3.

V těchto klinických studiích bylo zjištěno ukončení léčby z důvodu výskytu nežádoucích účinků bez ohledu na jejich příčinu u 11,3 % pacientů.

Nejčastějšími hlášenými nežádoucími účinky byla trombocytopenie a anemie.

Hematologické nežádoucí účinky léku (všechny stupně dle CTCAE [Common Terminology Criteria for Adverse Events] klasifikace) zahrnovaly anemii (82,4 %), trombocytopenii (69,8 %) a neutropenii (16,6 %).

Výskyt anemie, trombocytopenie a neutropenie závisí na podávané dávce.

Nejčastějšími třemi nehematologickými nežádoucími účinky léku byla tvorba hematomů (21,3 %), závratě (15,3 %) a bolest hlavy (14,0 %).

Nejčastějšími třemi nehematologickými laboratorními abnormalitami bylo zvýšení ALT (27,2 %), zvýšení AST (19,9 %) a hypercholesterolemie (16,9 %). V klinických studiích fáze 3 u pacientů s MF nebyla pozorována hypercholesterolemie CTCAE stupně 3 nebo 4, zvýšená hladina aspartátaminotransferázy a ani zvýšená hladina alaninaminotransferázy CTCAE stupně 4.

Dlouhodobá bezpečnost:

Na základě dvou pivotních studií fáze 3 byly získány dlouhodobé údaje o bezpečnosti od 457 pacientů s MF, kteří byli léčeni ruxolitinibem, včetně pacientů, kteří byli iniciálně randomizováni na ruxolitinib (n=301; expozice 0,3-68,1 měsíců, medián expozice 33,4 měsíců) a pacientů, kteří užívali ruxolitinib po přechodu z ramen s kontrolní léčbou (n=156; expozice: 0,5-59,8 měsíců, medián expozice

25,0 měsíců). Kumulativní četnost výskytu nežádoucích účinků v těchto studiích se úměrně zvyšovala s časem. V těchto aktualizovaných datech bylo ukončení léčby z důvodu nežádoucích účinků zjištěno u 27,4 % pacientů léčených ruxolitinibem.

Pravá polycytémie

Bezpečnost přípravku Jakavi byla stanovena na základě vyhodnocení 184 pacientů s pravou polycytémií ve dvou otevřených, randomizovaných, kontrolovaných studiích fáze 3 RESPONSE a fáze 3b RESPONSE 2. Níže uvedené nežádoucí účinky reflektují randomizovanou periodu studie (až do týdne 32 pro RESPONSE a až do týdne 28 pro RESPONSE 2) s ekvivalentní expozicí ruxolitinibu a nejlepší dostupnou léčbou (BAT). Medián trvání expozice přípravku Jakavi během randomizované periody studie byl 7,85 měsíce (rozmezí 0,03 až 7,85 měsíce).

Ukončení léčby z důvodu výskytu nežádoucích účinků bez ohledu na jejich příčinu bylo zjištěno u 2,2 % pacientů.

Hematologické nežádoucí účinky (jakéhokoli CTCAE stupně) zahrnovaly anemii (40,8 %) a trombocytopenii (16,8 %). Anemie nebo trombocytopenie CTCAE stupně 3 a 4 byly hlášené v 1,1 % nebo 3,3 % případů.

Tři nejčastější nehematologické nežádoucí účinky byly závrať (9,2 %), zácpa (8,7 %) a hypertenze (6,5 %).

Tři nejčastější nehematologické laboratorní abnormality (jakéhokoli CTCAE stupně) definované jako nežádoucí účinky byly zvýšená hladina aspartátaminotransferázy (26,1 %), zvýšená hladina alaninaminotransferázy (22,3 %) a hypercholesterolémie (20,7 %). Ve všech případech šlo o CTCAE stupeň 1 a 2 s výjimkou jednoho případu zvýšené hladiny alaninaminotransferázy CTCAE stupně 3.

Dlouhodobá bezpečnost byla hodnocena na základě dat ze dvou studií fáze 3 včetně údajů od pacientů iniciálně randomizovaných ruxolitinibem (n=184; expozice 0,03 až 43,5 měsíců, medián expozice 18,9 měsíců) a pacientů, kteří užívali ruxolitinib po přechodu z ramen s kontrolní léčbou (n=149; expozice: 0,2 až 33,5 měsíce, medián expozice 12,0 měsíce): S delší expozicí vzrůstala četnost nežádoucích účinků, nicméně nová bezpečnostní zjištění se neobjevila. Při přepočítání na expozici byl výskyt nežádoucích účinků obecně porovnatelný s výskytem zjištěným během randomizovaných period komparativních klinických studií.

Tabulární přehled nežádoucích účinků hlášených v klinických studiích

V klinickém studijním programu byla závažnost nežádoucích účinků hodnocena podle CTCAE klasifikace, definující stupeň 1 = lehký, stupeň 2 = středně těžký, stupeň 3 = těžký a stupeň 4 = život ohrožující.

Nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích (Tabulka 1) jsou seřazeny podle MedDRA systémově- orgánové klasifikace. V každé systémově-orgánové třídě jsou nežádoucí účinky řazeny podle četnosti tak, že nejčastější nežádoucí účinek je na prvním místě. Četnost přiřazená ke každému nežádoucímu účinku je klasifikována podle následujících kategorií: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000).

Tabulka 1 Kategorie četností nežádoucích účinků hlášených ve studiích fáze 3 (COMFORT-I, COMFORT-II, RESPONSE, RESPONSE 2)

Nežádoucí účinky

Kategorie četnosti pro

Kategorie četnosti pro pacienty

 

pacienty s MF

s PV

Infekce a infestace

 

 

Infekce močových cesta,d

Velmi časté

Časté

Herpes zostera,d

Časté

Časté

Sepse

Časté

-

Tuberkulózae

Méně časté

-

Poruchy krve a lymfatického

 

 

systémub,d

 

 

Anemieb

-

-

CTCAEc stupně 4

Velmi časté

Méně časté

(<6,5 g/dl)

 

 

CTCAEc stupně 3

Velmi časté

Méně časté

(<8,0 – 6,5g/dl)

 

 

Všechny CTCAEc stupně

Velmi časté

Velmi časté

Trombocytopenieb

 

 

CTCAEc stupně 4

Časté

Méně časté

(<25000/mm3)

 

 

CTCAEc stupně 3

Časté

Časté

(50000 – 25000/mm3)

 

 

Všechny CTCAEc stupně

Velmi časté

Velmi časté

Neutropenieb

 

 

CTCAEc stupně 4

Časté

-

(<500/mm3)

 

 

CTCAEc stupně 3

Časté

-

(<1000 – 500/mm3)

 

 

 

Všechny CTCAEc stupně

 

Velmi časté

-

Krvácení (všechny případy

 

Velmi časté

Velmi časté

krvácení zahrnující

 

 

 

intrakraniální a

 

 

 

gastrointestinální krvácení,

 

 

 

podlitiny a jiné typy krvácení)

 

 

 

 

Intrakraniální krvácení

 

Časté

-

 

Gastrointestinální krvácení

 

Časté

-

 

Podlitiny

 

 

Velmi časté

Velmi časté

 

Jiné typy krvácení

 

Časté

Velmi časté

 

(zahrnují epistaxi, krvácení

 

 

 

 

po zákroku a hematurii)

 

 

 

Poruchy metabolismu a

 

 

 

výživy

 

 

 

 

Nárůst tělesné hmotnostia

 

Velmi časté

Časté

Hypercholesterolemieb

 

Velmi časté

Velmi časté

 

CTCAEc stupně 1 a 2

 

 

 

Hypertriglyceridemieb

 

-

Velmi časté

 

CTCAEc stupně 1

 

 

 

Poruchy nervového systému

 

 

 

Závraťa

 

 

Velmi časté

Velmi časté

Bolest hlavya

 

Velmi časté

-

Gastrointestinální poruchy

 

 

 

Flatulencea

 

 

Časté

-

Zácpaa

 

 

-

Časté

Poruchy jater a žlučových

 

 

 

cest

 

 

 

 

Zvýšená hladina

 

 

 

alaninaminotransferázyb

 

 

 

 

CTCAEc stupně 3

 

Časté

Méně časté

 

(>5x – 20 x ULN)

 

 

 

 

Všechny CTCAEc stupně

 

Velmi časté

Velmi časté

Zvýšená hladina

 

 

 

aspartátaminotransferázyb

 

 

 

 

Všechny CTCAEc stupně

 

Velmi časté

Velmi časté

Cévní poruchy

 

 

 

Hypertenzea

 

 

-

Velmi časté

a

Četnost podle údajů o nežádoucích účincích.

 

 

 

 

-

Subjekt s mnohočetným výskytem daného nežádoucího účinku (ADR) je v dané

 

 

kategorii započítán pouze jednou.

 

 

-

Nežádoucí účinky zaznamenané při léčbě nebo 28 dní po ukončení léčby.

b

Četnost podle laboratorních výsledků.

 

 

 

 

-

Subjekt s mnohočetným výskytem daného nežádoucího účinku je v dané kategorii

 

 

započítán pouze jednou.

 

 

 

-

Nežádoucí účinky zaznamenané při léčbě nebo 28 dní po ukončení léčby.

c

Obecná terminologická kritéria nežádoucích účinků (CTCAE - Common Terminology Criteria

 

for Adverse Events ) klasifikace verze 3.0; stupeň 1 = lehký, stupeň 2 = středně těžký, stupeň 3 = těžký, stupeň 4 = život ohrožující

d

Tyto nežádoucí účinky jsou diskutovány v textu.

 

e

Četnost je založená na údajích o všech pacientech vystavených ruxolitinibu v klinických

 

 

studiích (n=4755).

Po ukončení léčby se mohou u pacientů s MF znovu objevit příznaky MF jako je únava, bolesti kostí, horečka, pruritus, noční pocení, symptomatická splenomegalie a úbytek tělesné hmotnosti. Celkové symptomatické skóre pro příznaky MF se v klinických studiích s MF vrátilo k výchozí hodnotě během 7 dnů po vysazení léčby (viz bod 4.4).

Popis vybraných nežádoucích účinků

Anemie

V klinických studiích fáze 3 u pacientů s MF byla střední doba do vzniku první anemie stupně 2 dle CTCAE nebo závažnější 1,5 měsíce. U jednoho pacienta (0,3 %) byla kvůli anemii přerušena léčba.

U pacientů užívajících ruxolitinib klesla průměrná hladina hemoglobinu o přibližně 10 g/l oproti vstupní hodnotě s minimem po 8 až 12 týdnech léčby. Poté došlo k opětovnému vzestupu a nastavení nové rovnováhy s hodnotou hemoglobinu přibližně o 5 g/l nižší vůči vstupní hodnotě. Tento průběh byl pozorován u nemocných bez ohledu na použití transfuzní léčby.

V randomizované, placebem kontrolované studii COMFORT-I dostalo v průběhu randomizované léčby 60,6 % pacientů s MF léčených Jakavi a 37,7 % pacientů s MF léčených placebem transfuzi erytrocytů. Ve studii COMFORT-II dostalo transfuzi erytrocytů 53,4 % pacientů ve skupině léčené přípravkem Jakavi a 41,1 % pacientů ve skupině dostávající nejlepší dostupnou léčbu.

V randomizační periodě pivotních studií se anemie vyskytovala méně často u pacientů s PV než u pacientů s MF (40,8 % oproti 82,4 %). V populaci s PV byly hlášené nežádoucí účinky CTCAE stupně 3 a 4 u 2,7 % pacientů, zatímco u pacientů s MF byla četnost 42,56 %.

Trombocytopenie

V klinických studiích fáze 3 u pacientů s MF byla střední doba do vzniku trombocytopenie stupně 3 nebo 4 přibližně osm týdnů. Trombocytopenie byla obvykle po snížení dávky nebo přerušení léčby reverzibilní. Střední čas do obnovení počtu trombocytů nad 50×109/l byl 14 dní. Během randomizované periody byla podána transfuze trombocytů 4,7 % pacientů, kteří dostávali ruxolitinib a 4,0 % pacientů dostávajícím kontrolní léčbu. Léčbu bylo pro trombocytopenii nutno přerušit u 0,7 % pacientů užívajících ruxolitinib a u 0,9 % pacientů dostávajících kontrolní léčbu. Pacienti s počtem trombocytů 100×109/l až 200×109/l před zahájením léčby ruxolitinibem měli častěji trombocytopenii stupně 3 nebo 4 v porovnání s pacienty se vstupním počtem trombocytů >200×109/l (64,2 % oproti 38,5 %).

V randomizačních periodách pivotních studií byl podíl pacientů s trombocytopenií nižší u pacientů s PV (16,8 %) oproti pacientům s MF (69,8 %). Četnost vážné (tj. CTCAE stupeň 3 a 4) trombocytopenie byla nižší u pacientů s PV (2,7 %) než u pacientů s MF (11,6 %).

Neutropenie

V klinických studiích fáze 3 u pacientů s MF byla střední doba do vzniku neutropenie stupně 3 nebo 4 dvanáct týdnů. Během randomizované periody bylo zaznamenáno přerušení léčby nebo snížení dávky pro neutropenii u 1,0 % pacientů a 0,3 % pacientů muselo kvůli neutropenii léčbu ukončit.

V randomizační periodě pivotní studie u pacientů s PV byla neutropenie hlášená u tří pacientů (1,6 %), z nichž u jednoho pacienta došlo k rozvoji neutropenie CTCAE stupně 4.

Krvácení

V pivotních klinických studiích fáze 3 u pacientů s MF byly krvácivé komplikace (zahrnující nitrolební krvácení, krvácení do zažívacího traktu, hematomy a jiné typy krvácení) zaznamenány u 32,6 % pacientů užívajících ruxolitinib a u 23,2 % pacientů užívajících kontrolní léčby (placebo nebo nejlepší dostupnou léčbu). Výskyt příhod krvácení stupně 3 nebo 4 byl stejný u pacientů léčených ruxolitinibem s pacienty léčenými kontrolními léčbami (4,7 % oproti 3,1 %). U většiny pacientů s krvácivými komplikacemi hlášenými během léčby byly hlášeny hematomy (65,3 %).

Hematomy byly častěji zaznamenány u pacientů léčených ruxolitinibem v porovnání s referenčními léčbami (21,3 % oproti 11,6 %). Intrakraniální krvácení bylo hlášeno u 1 % pacientů léčených ruxolitinibem a u 0,9 % léčených kontrolními léčbami. Gastrointestinální krvácení bylo hlášeno

u 5,0 % pacientů léčených ruxolitinibem oproti 3,1 % pacientů léčených kontrolními léčbami. Jiné typy krvácivých komplikací (zahrnující případy jako je epistaxe, krvácení po zákroku a hematurie) byly hlášeny u 13,3 % pacientů léčených ruxolitinibem a u 10,3 % pacientů léčených kontrolní léčbou.

V komparativních klinických studiích fáze 3 u pacientů s PV byly krvácivé příhody (zahrnující intrakraniální a gastrointestinální krvácení, podlitiny a jiné typy krvácení) hlášeny u 16,8 % pacientů léčených ruxolitinibem, u 15,3 % pacientů s nejlepší dostupnou léčbou ve studii RESPONSE a u 12,0 % pacientů s nejlepší dostupnou léčbou ve studii RESPONSE 2. Podlitiny byly hlášené u 10,3 %

pacientů léčených ruxolitinibem, u 8,1 % pacientů s nejlepší dostupnou léčbou ve studii RESPONSE a u 2,7 % pacientů s nejlepší dostupnou léčbou ve studii RESPONSE 2. U pacientů léčených ruxolitinibem nebyl hlášen ani jeden případ intrakraniálního nebo gastrointestinálního krvácení. Jeden pacient léčený ruxolitinibem měl krvácivou příhodu stupně 3 (krvácení po zákroku); krvácení stupně 4 nebylo hlášeno. Ostatní krvácivé příhody (zahrnující příhody jako epistaxi, krvácení po zákroku, krvácení dásní) byly hlášeny u 8,7 % pacientů léčených ruxolitinibem, u 6,3 % pacientů s nejlepší dostupnou léčbou ve studii RESPONSE a u 6,7 % pacientů s nejlepší dostupnou léčbou ve studii

RESPONSE 2.

Infekce

V pivotních studiích fáze 3 u pacientů s MF byly hlášeny infekce močového traktu stupně 3 nebo 4 u 1,0 % pacientů, herpes zoster u 4,3 % a tuberkulóza u 1,0 % pacientů. V klinických studiích fáze 3 byla hlášena sepse u 3,0 % pacientů. Prodloužené sledování pacientů léčených ruxolitinibem neprokázalo žádné trendy ke zvýšení výskytu sepse v čase.

V randomizační periodě pivotní studie u pacientů s PV byl hlášen jeden případ (0,5 %) infekce močových cest CTCAE stupně 3, infekce močových cest CTCAE stupně 4 nebyla hlášena. Výskyt herpes zoster byl obdobný u pacientů s PV (4,3 %) a u pacientů s MF (4,0 %). U pacientů s PV se objevilo jedno hlášení postherpetické neuralgie CTCAE stupně 3.

Zvýšený systolický krevní tlak

V pivotních klinických studiích fáze 3 u pacientů s MF bylo u 31,5 % pacientů během alespoň jedné návštěvy v porovnání s 19,5 % pacientů léčených kontrolní léčbou zjištěno zvýšení systolického krevního tlaku o 20 mmHg nebo více oproti výchozímu stavu. Ve studii COMFORT-I (pacienti s MF) bylo průměrné zvýšení systolického krevního tlaku oproti výchozímu stavu o 0-2 mmHg

u ruxolitinibu v porovnání s poklesem o 2-5 mmHg v rameni s placebem. Ve studii COMFORT-II vykazovaly průměrné hodnoty u pacientů s MF léčených ruxolitinibem v porovnání s pacienty s MF léčenými kontrolní léčbou malé rozdíly.

V randomizační periodě pivotní studie u pacientů s PV se průměrný systolický krevní tlak zvýšil o

0,65 mmHg u ruxolitinibu v porovnání s poklesem o 2 mmHg u ramene s BAT.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9Předávkování

Není známo žádné antidotum pro předávkování přípravkem Jakavi. Jednorázové podání až 200 mg přípravku Jakavi bylo poměrně dobře snášeno. Opakované podání vyšších než doporučených dávek je spojeno s vyšším výskytem myelosuprese, zahrnující leukopenii, anemii a trombocytopenii. V těchto případech má být podávána vhodná podpůrná léčba.

Nepředpokládá se, že by hemodialýza zvyšovala vylučování ruxolitinibu.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitory proteinkinázy, ATC kód: L01XE18

Mechanismus účinku

Ruxolitinib je selektivní inhibitor Janus kináz (JAK) JAK1 a JAK2 (hodnoty IC50 jsou pro enzym JAK1 3,3 nM a pro JAK2 2,8 nM). Tyto kinázy jsou zapojeny do signalizace mnoha cytokinů a růstových faktorů s významnou úlohou při hematopoéze a imunitních funkcích.

MF a PV jsou myeloproliferativní neoplastická onemocnění, u kterých byla popsána abnormální regulace signalizace zprostředkované JAK1 a JAK2. Předpokládá se, že příčinou poruchy regulace jsou vysoké hladiny cirkulujících cytokinů, které aktivují signální dráhu JAK-STAT, mutace zvyšující funkci enzymů jako je JAK2V617F a potlačení negativních regulačních mechanismů. U pacientů s MF nacházíme změnu regulace zprostředkované JAK bez ohledu na přítomnost mutace JAK2V617F. Aktivační mutace v JAK2 (V617F nebo exon 12) jsou zjištěné u >95 % pacientů s PV.

Ruxolitinib inhibuje signální dráhu JAK-STAT a buněčnou proliferaci u buněčných modelů hematologických malignit závislých na cytokinech, stejně jako u na cytokinech nezávislého modelu využívajícího Ba/F3 buňky exprimující JAK2V617F mutovaný protein s hodnotou IC50 v rozmezí 80-320 nM.

Farmakodynamické účinky

Ruxolitinib inhibuje cytokiny indukovanou STAT3 fosforylaci v krvi zdravých dobrovolníků i pacientů s MF a pacientů s PV. U obou skupin vedlo podávání ruxolitinibu k maximální inhibici STAT3 fosforylace 2 hodiny po podání s návratem k téměř výchozím hodnotám do 8 hodin po podání, což ukazuje na to, že nedochází k akumulaci mateřské látky ani aktivních metabolitů.

U pacientů s MF došlo při léčbě ruxolitinibem k poklesu zvýšených zánětlivých markerů jako je TNFα, IL-6 a CRP. Pacienti s MF se v průběhu času nestávali refrakterní k farmakodynamickým účinkům ruxolitinibu. Také pacienti s PV vykazovali obdobné zvýšení zánětlivých markerů ve výchozím stavu a tyto markery klesaly po léčbě ruxolitinibem.

V QT studiích u zdravých dobrovolníků nebylo zaznamenáno prodloužení QT/QTc intervalu po jednorázovém podání dávky ruxolitinibu vyšší než terapeutické (až 200 mg), což ukazuje na to, že ruxolitinib nemá vliv na srdeční repolarizaci.

Klinická účinnost a bezpečnost

Myelofibróza

U pacientů s MF (primární MF, postpolycytemickou MF nebo MF po esenciální trombocytemii) byly provedeny dvě randomizované studie fáze 3 (COMFORT-I a COMFORT-II). V obou studiích měli pacienti hmatnou splenomegalii alespoň 5 cm pod žeberním obloukem a byli klasifikovaní podle kritérií International Working Group (IWG) do kategorií středního rizika 2 nebo vysokého rizika.

Úvodní dávka přípravku Jakavi byla určena podle počtu trombocytů.

COMFORT-I byla dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie zahrnující 309 pacientů, kteří byli refrakterní, nebo nebyli vhodnými kandidáty pro dostupnou léčbu. Primární

cílový parametr účinnosti byl podíl nemocných, kteří dosáhnou ve 24. týdnu alespoň 35% zmenšení objemu sleziny oproti výchozí hodnotě měřeného pomocí magnetické rezonance (MRI) nebo počítačové tomografie (CT).

Sekundárními cílovými parametry bylo trvání udržení alespoň 35% redukce objemu sleziny proti výchozí hodnotě, podíl pacientů, kteří ve 24. týdnu dosáhli alespoň 50% snížení celkového symptomatického skóre, změna celkového symptomatického skóre od výchozího stavu do 24. týdne hodnocená pomocí modifikovaného MFSAF (Myelofibrosis Symptom Assessment Form) formuláře (verze 2.0, elektronický deník) a celkové přežití.

COMFORT-II byla otevřená, randomizovaná studie zahrnující 219 pacientů. Pacienti byli randomizováni v poměru 2:1 k léčbě ruxolitinibem oproti nejlepší dostupné léčbě. Ve skupině s nejlepší dostupnou léčbou dostávalo 47 % pacientů hydroxyureu a 16 % pacientů glukokortikoidy. Primární cílový ukazatel účinnosti léčby byl podíl nemocných, kteří dosáhnou ve 48. týdnu alespoň 35% snížení objemu sleziny oproti výchozí hodnotě měřeného pomocí MRI nebo CT.

Sekundární cílové parametry ve studii COMFORT-II zahrnovaly podíl nemocných, kteří dosáhnou ve 24. týdnu alespoň 35% snížení objemu sleziny oproti výchozí hodnotě a dobu trvání alespoň 35% snížení objemu slezinyoproti výchozí hodnotě.

Ve studiích COMFORT-I a COMFORT-II byly vstupní demografické parametry a charakteristiky onemocnění srovnatelné u obou léčených skupin.

Tabulka 2 Podíl pacientů (%) s ≥35% snížením objemu sleziny oproti výchozí hodnotě ve 24. týdnu ve studii COMFORT-I a ve 48. týdnu ve studii COMFORT-II (ITT)

 

COMFORT-I

COMFORT-II

 

Jakavi

 

 

Placebo

Jakavi

 

Nejlepší

 

(n=155)

 

 

(n=153)

(n=144)

 

dostupná léčba

 

 

 

 

 

 

 

(n=72)

Časový bod

 

24. týden

 

48. týden

Počet (%) pacientů

65 (41,9)

 

 

1 (0,7)

41 (28,5)

 

s redukcí objemu sleziny

 

 

 

 

 

 

 

o ≥35 %

 

 

 

 

 

 

 

95% interval spolehlivosti

34,1; 50,1

 

0; 3,6

21,3; 36,6

 

0,0; 5,0

Hodnota p

 

<0,0001

 

 

<0,0001

Významně vyšší podíl pacientů ve skupině léčené přípravkem Jakavi dosáhl alespoň 35% snížení objemu sleziny (Tabulka 2) oproti výchozí hodnotě, a to bez ohledu na přítomnost mutace JAK2V617F nebo podtypu onemocnění (primární MF, postpolycytemická MF nebo MF po esenciální trombocytemii).

Tabulka 3 Podíl pacientů (%) s ≥35% snížením objemu sleziny oproti výchozí hodnotě dle mutačního stavu JAK (hodnocení bezpečnosti)

 

 

COMFORT-I

 

 

COMFORT-II

 

 

Jakavi

Placebo

Jakavi

Nejlepší dostupná

 

 

 

 

 

 

 

léčba

JAK

Pozitivní

Negativní

Pozitivní

Negativní

Pozitivní

Negativní

Pozitivní

Negativní

mutační

(n=113)

(n=40)

(n=121)

(n=27)

(n=110)

(n=35)

(n=49)

(n=20)

stav

n (%)

n (%)

n (%)

n (%)

n (%)

n (%)

n (%)

n (%)

Počet

11 (27,5)

(%)

(47,8)

 

(0,8)

 

(32,7)

(14,3)

 

 

pacientů

 

 

 

 

 

 

 

 

s redukcí

 

 

 

 

 

 

 

 

objemu

 

 

 

 

 

 

 

 

sleziny

 

 

 

 

 

 

 

 

o ≥35 %

 

 

 

 

 

 

 

 

Časový

Po 24 týdnech

 

 

Po 48 týdnech

 

 

bod

 

 

 

 

 

 

 

 

Pravděpodobnost zachování odpovědi sleziny (≥35% snížení) na přípravku Jakavi po dobu nejméně

24 týdnů byla 89 % ve studii COMFORT-I a 87 % ve studii COMFORT-II; 52 % udrželo odpověď sleziny po dobu nejméně 48 týdnů ve studiin COMFORT-II.

Ve studii COMFORT-I dosáhlo 45,9 % subjektů ve skupině s přípravkem Jakavi ≥50% zlepšení celkového symptomatického skóre od výchozího stavu ve 24. týdnu (vyhodnocovaného pomocí MFSAF deníku v2.0) v porovnání s 5,3 % pacientů ve skupině s placebem (p<0,0001 za pomoci chí- kvadrát testu). Průměrná změna celkového zdravotního stavu ve 24. týdnu měřená pomocí dotazníku EORTC QLQ C30 byla +12,3 u přípravku Jakavi a -3,4 u placeba (p<0,0001).

Ve studii COMFORT-I byl při mediánu sledování 34,3 měsíce výskyt úmrtí u pacientů randomizovaných do ramene s ruxolitinibem 27,1 % oproti 35,1 % u pacientů randomizovaných do ramene s placebem; HR 0,687; 95% CI 0,459-1,029; p=0,0668.

Ve studii COMFORT-I byl při mediánu sledování 61,7 měsíců výskyt úmrtí u pacientů randomizovaných do ramene s ruxolitinibem 44,5 % (69 ze 155 pacientů) oproti 53,2 % (82 ze 154 pacientů) u pacientů randomizovaných do ramene s placebem. Riziko úmrtí se snížilo o 31 % v rameni s ruxolitinibem oproti rameni s placebem (HR 0,69; 95% CI 0,50-0,96; p=0,025).

Ve studii COMFORT-II byl při mediánu sledování 34,7 měsíce výskyt úmrtí u pacientů randomizovaných do ramene s ruxolitinibem 19,9 % oproti 30,1 % u pacientů randomizovaných

k nejlepší dostupné léčbě (BAT); HR 0,48; 95% CI 0,28-0,85; p=0,009. V obou studiích byly nižší výskyty úmrtí zjištěné v rameni s ruxolitinibem ovlivněny především výsledky získanými od pacientů z podskupin po pravé polycytémii a po esenciální trombocytémii.

Ve studii COMFORT-II byl při mediánu sledování 55,9 měsíců výskyt úmrtí u pacientů randomizovaných do ramene s ruxolitinibem 40,4 % (59 ze 146 pacientů) oproti 47,9 % (35

ze 73 pacientů) u pacientů randomizovaných k nejlepší dostupné léčbě (BAT). Riziko úmrtí se snížilo o 33 % v rameni s ruxolitinibem oproti rameni s BAT (HR 0,67; 95% CI 0,44-1,02; p=0,062).

Pravá polycytémie

Randomizovaná, otevřená, aktivně kontrolovaná studie fáze 3 (RESPONSE) byla provedena u 222 pacientů s PV, kteří byli rezistentní nebo intolerantní k hydroxyurei definované podle

publikovaných kritérií mezinárodní pracovní skupiny evropské leukemické sítě (ELN). 110 pacientů bylo randomizovaných do ramene s ruxolitinibem a 112 pacientů do ramene s nejlepší dostupnou léčbou. Zahajovací dávka přípravku Jakavi byla 10 mg dvakrát denně. Poté byly u pacientů dávky individuálně upraveny na základě tolerability a účinnosti s maximální dávkou 25 mg dvakrát denně. Nejlepší dostupná léčba byla vybraná zkoušejícím individuálně pro každého pacienta a zahrnovala hydroxyureu (59,5%), interferon/pegylovaný interferon (11,7 %), anagrelid (7,2 %), pipobroman (1,8 %) a pozorování (15,3 %).

Výchozí demografické parametry a charakteristika onemocnění byly v obou ramenech léčby srovnatelné. Medián věku byl 60 let (rozmezí 33 až 90 let). Pacienti v rameni s ruxolitinibem měli medián doby od diagnózy PV 8,2 roku a dříve užívali hydroxyureu s mediánem trvání léčby přibližně 3 roky. Většina pacientů (>80 %) měla provedeny nejméně dvě flebotomie v posledních 24 týdnech před zařazením do studie. Komparativní data týkající se dlouhodobého přežívání a výskytu komplikací onemocnění chybí.

Primárním složeným cílovým parametrem byl podíl pacientů, kteří dosáhli jak nevhodnosti k flebotomii (kontrolu HCT), tak i ≥35% zmenšení objemu sleziny od výchozího stavu do 32. týdne. Kritérium vhodnosti k provedení flebotomie bylo definováno jako potvrzený HCT >45%, tj. minimálně o 3 procentní body vyšší oproti HCT stanovenému ve výchozím stavu nebo potvrzenému HCT >48%, dle toho toho, která hodnota je nižší. Klíčové sekundární cílové parametry zahrnovaly podíl pacientů s dosaženým primárním cílovým parametrem a bez progrese ve 48. týdnu, stejně jako podíl pacientů s dosaženou kompletní hematologickou remisí ve 32. týdnu.

Studie dosáhla svého primárního cíle, vyšší podíl pacientů ve skupině s přípravkem Jakavi dosáhl primárního složeného cílového parametru a každé z jeho individuálních komponent. Výrazně vyšší počet pacientů léčených přípravkem Jakavi (23 %) dosáhl primární odpovědi (p<0,0001) v porovnání s nejlepší dostupnou léčbou (0,9 %). Kontroly hematokritu bylo dosaženo u 60 % pacientů v rameni s přípravkem Jakavi v porovnání s 18,8 % v rameni s nejlepší dostupnou léčbou a ≥35% snížení objemu sleziny bylo dosaženo u 40 % pacientů v rameni s přípravkem Jakavi v porovnání s 0,9 %

v rameni s nejlepší dostupnou léčbou (obrázek 1).

Také bylo dosaženo obou klíčových sekundárních cílových parametrů. Poměr pacientů, kteří dosáhli kompletní hematologické remise, byl 23,6 % u přípravku Jakavi v porovnání s 8,0 % u nejlepší dostupné léčby (p=0,0013) a poměr pacientů, kteří dosáhli trvalé primární odpovědi ve 48. týdnu, byl 20 % u přípravku Jakavi a 0,9 % u nejlepší dostupné léčby (p<0,0001).

Obrázek 1 Pacienti, kteří dosáhli primárního cílového parametru a komponent primárního

 

 

cílového parametru ve 32. týdnu

 

 

 

Hodnota P < .0001

Individuální složky primárního cíle v týdnu 32

 

 

Poměr (Ruxolitinib/BAT)

 

 

 

 

a 95% CI:

 

 

 

32,67 (5,04; 1337)

.RUX

 

 

 

 

.BAT

 

 

 

 

pacientů

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Procento

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Primární složený cíl v týdnu 32 ≥35% redukce objemu sleziny

Kontrola hematokritu bez

 

flebotomie

Symptomatická zátěž byla vyhodnocena pomocí elektronického pacientského dotazníku MPN-SAF celkového symptomatického skóre (TSS), který se skládá ze 14 otázek. Ve 32. týdnu dosáhlo 49 % a 64 % pacientů léčených ruxolitinibem ≥50% snížení TSS-14 resp. TSS-5 v porovnání s pouze 5 % a 11 % pacientů na nejlepší dostupné léčbě.

Vnímání prospěchu z léčby bylo stanoveno pomocí dotazníku Patient Global Impression of Change (PGIC). 66 % pacientů léčených ruxolitinibem hlásilo zlepšení již čtyři týdny po zahájení léčby oproti 9 % léčených nejlepší dostupnou léčbou. Zlepšení vnímání prospěchu z léčby bylo vyšší také

u pacientů léčených ruxolitinibem ve 32. týdnu (78 % oproti 33 %).

Další analýzy provedené ve studii RESPONSE k posouzení trvalosti odpovědi byly provedeny v týdnu 80 a pouze v rameni s přípravkem Jakavi. V tomto rameni bylo v době hodnocení v 80. týdnu stále ještě 83 % pacientů v průběhu léčby. Z celkového počtu pacientů, kteří dosáhli primární odpovědi

v týdnu 32, trvala u 80 % pacientů odpověď ještě po následujících alespoň 48 týdnů od iniciální odpovědi.

Druhá randomizovaná, otevřená, aktivně kontrolovaná studie fáze 3b (RESPONSE 2) byla provedena u 149 pacientů s PV, kteří byli rezistentní nebo intolerantní k hydroxyurei, ale bez hmatatelné splenomegalie. Primární cílový parametr, definován jako podíl pacientů, kteří dosáhli kontroly HCT (nevhodnost k flebotomii) byl ve 28. týdnu splněn (62,2 % v rameni s přípravkem Jakavi oproti

18,7 % v rameni s BAT). Klíčový sekundární cílový parametr, definován jako podíl pacientů, kteří dosáhli kompletní hematologické remise, byl ve 28. týdnu také splněn (23,0 % v rameni s přípravkem Jakavi oproti 5,3 % v rameni s BAT).

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií

s přípravkem Jakavi u všech podskupin pediatrické populace pro léčbu MF (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Ruxolitinib patří do třídy 1 podle BCS (Biopharmaceutical Classification System), protože má vysokou prostupnost, dobrou rozpustnost a rychlý rozpad. Ruxolitinib byl v klinických studiích po perorálním podání rychle absorbován s maximální plazmatickou koncentrací (Cmax) dosaženou přibližně 1 hodinu po podání. Absorpce ruxolitinibu po perorálním podání (stanoven ruxolitinib a jeho metabolity tvořené při prvním průchodu játry) je podle farmakokinetických studií u lidí 95 % a více. Průměrné hodnoty Cmax a AUC ruxolitinibu se zvyšují úměrně s podanou jednorázovou dávkou

v rozmezí 5-200 mg. Užití ruxolitinibu po tučném jídle nevedlo ke klinicky významné změně farmakokinetiky. Průměrná hodnota Cmax při požití tučného jídla mírně klesla (o 24 %) a průměrná hodnota AUC se téměř nezměnila (nárůst o 4 %).

Distribuce

Průměrný distribuční objem v ustáleném stavu je přibližně 75 litrů u pacientů s MF a PV. Vazba na plazmatické bílkoviny je in vitro při koncentracích ruxolitinibu odpovídajících klinickému využití přibližně 97 % a ruxolitinib se váže zejména na albumin. Celotělová autoradiografická studie

u potkanů ukázala, že ruxolitinib neprochází hematoencefalickou bariérou.

Biotransformace

Ruxolitinib je metabolizován především CYP3A4 (>50 %) s dodatečným přispěním CYP2C9. Mateřská látka má v lidské plazmě převládající podíl a představuje 60 % látek v oběhu souvisejících s podáním přípravku. V plazmě jsou přítomné dva hlavní a zároveň aktivní metabolity, které představují 25 % a 11 % z mateřské AUC. Tyto metabolity mají polovinu až pětinu mateřské farmakologické aktivity na JAK enzymy. Celkově všechny aktivní metabolity přispívají 18 %

k celkové farmakodynamické aktivitě ruxolitinibu. V klinických plazmatických koncentracích ruxolitinib podle in vitro studií neinhibuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 nebo CYP3A4 a není silným induktorem CYP1A2, CYP2B6 nebo CYP3A4. Na základě in vitro dat může ruxolitinib inhibovat P-gp a BCRP.

Eliminace

Ruxolitinib se eliminuje z organismu převážně metabolickou cestou. Průměrný poločas eliminace ruxolitinibu je přibližně 3 hodiny. Po jednorázovém perorálním podání [14C]-značeného ruxolitinibu zdravým dobrovolníkům bylo farmakum z převážné většiny metabolizováno a 74 % podané radioaktivity bylo vyloučeno močí a 22 % stolicí. Nezměněná mateřská látka představovala méně než 1 % celkové vyloučené radioaktivity.

Linearita/nelinearita

Ve studiích s podáním jednorázové i opakované dávky bylo prokázáno, že systémová expozice je závislá na dávce.

Zvláštní skupiny pacientů

Vliv věku, pohlaví a rasy

Na základě studií u zdravých dobrovolníků nebyly pozorovány relevantní rozdíly ve farmakokinetice v závislosti na pohlaví a rase. Při populační farmakokinetické analýze u pacientů s MF nebyla zjištěna závislost orální clearance na věku nebo rase. Predikovaná orální clearance byla 17,7 l/h u žen a

22,1 l/h u mužů s interindividuální variabilitou 39 % u pacientů s MF. U pacientů s PV byla clearance 12,7 l/h se 42 % interindividuální variabilitou a mezi perorální clearance a pohlavím, stářím pacienta nebo rasou nebyl na základě stanovení farmakokinetiky v této populaci pacientů zřejmý žádný vztah.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost Jakavi nebyla zkoumána u pediatrické populace (viz bod 5.1 „Pediatrická populace“).

Porucha funkce ledvin

Funkce ledvin byla stanovena pomocí MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) a kreatininu v moči. Expozice ruxolitinibu byla po jednorázovém podání 25 mg ruxolitinibu shodná u pacientů s různým stupněm poruchy funkce ledvin a u pacientů s normálními renálními funkcemi, avšak hodnoty plazmatické AUC metabolitů ruxolitinibu měly tendenci se zvyšovat se zhoršujícím se postižením ledvin a byly nejvyšší u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin. Není známo, zda má zvýšená expozice metabolitům vliv na bezpečnost. Úprava dávky je doporučená u pacientů s těžkou

poruchou funkce ledvin a u nemocných se selháním funkce ledvin (viz bod 4.2). Dávkování ve dnech dialýzy snižuje expozici metabolitům, ale také farmakodynamický účinek, především ve dnech mezi dialýzami.

Porucha funkce jater

Průměrná hodnota AUC ruxolitinibu byla po jednorázovém podání 25 mg ruxolitinibu pacientům

s různým stupněm poškození jater zvýšená o 87 %, 28 % a 65 % u pacientů s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater (v uvedeném pořadí) ve srovnání s pacienty s normální funkcí jater. Mezi hodnotou AUC a stupněm jaterního postižení dle Child-Pugh skóre nebyl prokázán žádný vztah. Terminální poločas eliminace byl u pacientů s poškozením jater prodloužen ve srovnání se zdravými dobrovolníky (4,1-5,0 h oproti 2,8 h). U pacientů s poškozením jater je doporučeno přibližně 50% snížení dávky (viz bod 4.2).

5.3Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

S ruxolitinibem byly provedeny konvenční farmakologické studie bezpečnosti, toxicity po opakovaném podání, genotoxicity, reprodukční toxicity a hodnocení kancerogenního potenciálu. V testech toxicity po opakovaném podání byly cílovými orgány spojenými s farmakologickým působením ruxolitinibu kostní dřeň, periferní krev a lymfatické tkáně. U psů byly zjištěny infekce,

obecně asociované s imunosupresí. Při telemetrických studiích u psů byl pozorován nežádoucí pokles krevního tlaku a vzestup srdeční frekvence a v respiračních studiích u potkanů byl pozorován nežádoucí pokles minutového objemu. Hraniční dávka (podle Cmax volné látky), při které nebyly pozorovány nežádoucí účinky, byla u psů a potkanů 15,7krát respektive 10,4krát vyšší než je maximální doporučená dávka u lidí (25 mg dvakrát denně). Nebyl pozorován žádný neurofarmakologický účinek ruxolitinibu.

Ruxolitinib snižoval hmotnost plodu a zvyšoval postimplantační ztráty ve studiíích u zvířat. U potkanů a králíků nebyl zjištěn výskyt teratogeních účinků. Nicméně hraniční expozice porovnávané s nejvyšší klinickou dávkou byly nízké a výsledky proto mají pro člověka omezený význam. Nebyl pozorován

žádný vliv na fertilitu. V prenatálních a postnatálních vývojových studiích bylo pozorováno mírné prodloužení gestační periody, snížení počtu implantačních míst a snížení počtu porozených mláďat. U mláďat byla zaznamenána snížená průměrná porodní hmotnost a krátké období snížených průměrných přírůstků hmotnosti po narození. U potkanů v laktaci byly ruxolitinib a/nebo jeho metabolity vylučovány do mateřského mléka, a to v koncentracích 13krát vyšších než v mateřské plazmě. Ruxolitinib neměl mutagenní a klastogenní účinky. Ruxolitinib neměl karcinogenní účinky u Tg.rasH2 transgenních myší.

6.FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1Seznam pomocných látek

Mikrokrystalická celulóza

Magnesium-stearát

Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A)

Povidon (K 30)

Velmi nízkoviskózní hyprolosa

Monohydrát laktózy

6.2Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3Doba použitelnosti

3 roky

6.4Zvláštní opatření pro uchovávání

Neuchovávejte při teplotě nad 30 °C.

6.5Druh obalu a obsah balení

Balení s PVC/PCTFE/Al blistry obsahující 14 nebo 56 tablet nebo vícečetná balení obsahující 168 (3 balení po 56) tabletách.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7.DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Velká Británie

8.REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Jakavi 5 mg tablety

EU/1/12/773/004-006

Jakavi 10 mg tablety

EU/1/12/773/014-016

Jakavi 15 mg tablety

EU/1/12/773/007-009

Jakavi 20 mg tablety

EU/1/12/773/010-012

9.DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 23. srpna 2012

Datum posledního prodloužení registrace:

10.DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu

Komentáře

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Nápověda
  • Get it on Google Play
  • O těchto stránkách
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    uvedeny léky na předpis