Czech
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Kaletra (lopinavir / ritonavir) – Souhrn údajů o přípravku - J05AR10

Updated on site: 08-Oct-2017

Název léku Kaletra
Kód ATCJ05AR10
Látkalopinavir / ritonavir
VýrobceAbbVie Ltd

1.NÁZEV PŘÍPRAVKU

Kaletra (80 mg + 20 mg)/ml perorální roztok

2.KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml přípravku Kaletra perorální roztok obsahuje lopinavirum 80 mg spolu s ritonavirum 20 mg pro optimální farmakokinetiku.

Pomocné látky se známým účinkem:

Jeden ml roztoku obsahuje 356,3 mg ethanolu (42,4 % v/v), 168,8 mg tekutého hydrolyzovaného kukuřičného škrobu, 152,7 mg propylenglykolu (15,3 %) (viz bod 4.3), 10,2 mg hydrogenricinomakrogolu 2000 a 4,1 mg draselné soli acesulfamu (viz bod 4.4).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.LÉKOVÁ FORMA

Perorální roztok

Světle žlutě až zlatavě zbarvený roztok.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikace

Kaletra je indikována v kombinaci s dalšími antiretrovirovými přípravky pro léčbu infekcí vyvolaných virem lidské imunodeficience (HIV-1) dospělých, dospívajících a dětí starších 2 let.

U pacientů, kteří už byli léčeni inhibitorem proteázy, by měla volba Kaletry vycházet ze znalosti individuální virové rezistence a z informací o předchozí terapii v pacientově anamnéze. (viz body 4.4 a 5.1).

4.2Dávkování a způsob podání

Kaletra by měla být předepisována pouze lékaři se zkušeností s léčbou HIV infekce.

Dávkování

Dospělí a dospívající

Doporučená dávka přípravku Kaletra je 5 ml perorálního roztoku (400/100 mg) dvakrát denně současně s jídlem.

Děti (ve věku 2 let a starší)

Doporučená dávka přípravku Kaletra u dětí je 230/57,5 mg/m2 dvakrát denně současně s jídlem až do maximální dávky 400/100 mg dvakrát denně. U některých dětí může být dávka 230/57,5 mg/m2 nedostatečná, pokud se podává současně s nevirapinem nebo efavirenzem. U těchto pacientů se má zvážit zvýšení dávky Kaletry na 300/75 mg/m2. Pokud je dána přednost dávkování na základě tělesné hmotnosti, dávka pro pacienty o tělesné hmotnosti 15 – 40 kg nebo větší je 10/2,5 mg/kg dvakrát denně, není-li Kaletra podávána spolu s nevirapinem nebo efavirenzem. Dávka se má podávat pomocí kalibrované stříkačky pro perorální dávkování.

Pro nejpřesnější dávkování u dětí na základě tělesného povrchu je doporučenou možností perorální roztok. Avšak pokud se u dítěte s tělesnou hmotností do 40 kg nebo s BSA (Body Surface Area, tělesný povrch) od 0,5 do 1,4 m2, které je schopno polykat tablety, jeví přechod na pevnou perorální formu jako nezbytný, lze použít přípravek Kaletra tablety 100/25 mg. Dávku přípravku Kaletra pro dospělé (400/100 mg dvakrát denně) mohou užívat děti s tělesnou hmotností od 40 kg nebo vyšší, nebo s BSA vyšší než 1,4 m2. Tablety přípravku Kaletra se užívají perorálně a musí být polykány vcelku, bez kousání, půlení nebo drcení. Viz také Souhrn údajů o přípravku Kaletra 100 mg/25 mg potahované tablety.

Následující tabulka obsahuje pokyny pro dávkování přípravku Kaletra perorální roztok založeném na tělesné hmotnosti a BSA.

Pokyny pro dávkování u dětí založené na tělesné hmotnosti

 

Dávka perorálního roztoku

Tělesná hmotnost (kg)

dvakrát denně

 

(dávka v mg/kg)

≥ 15 – 40 kg

10/2,5 mg/kg

*doporučení pro dávkování na základě tělesné hmotnosti je založeno na omezených údajích

Doporučené dávkování u dětí - dávka 230/57,5 mg/m2

Tělesný povrch* (m2)

Dávka dvakrát denně

(dávka v mg)

0,25

0,7 ml (57,5/14,4 mg)

0,40

1,2 ml (96/24 mg)

0,50

1,4 ml (115/28,8 mg)

0,75

2,2 ml (172,5/43,1 mg)

0,80

2,3 ml (184/46 mg)

1,00

2,9 ml (230/57,5 mg)

1,25

3,6 ml (287,5/71,9 mg)

1,3

3,7 ml (299/74,8 mg)

1,4

4,0 ml (322/80,5 mg)

1,5

4,3 ml (345/86,3 mg)

1,75

5 ml (402,5/100,6 mg)

* Tělesný povrch lze vypočítat podle rovnice

Tělesný povrch (m2) = √(výška (cm) x tělesná hmotnost (kg)/3600)

Děti mladší 2 let

Bezpečnost a účinnost u přípravku Kaletra dětí ve věku do 2 let nebyla ještě stanovena. V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodě 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování. Je třeba vzít v úvahu celková množství alkoholu a propylenglykolu, obsažené ve všech léčivých přípravcích, které jsou kojencům podávány, z důvodu zamezení toxických účinků, spojených s těmito pomocnými látkami.

Porucha funkce jater

U pacientů s infekcí HIV, kteří mají mírné až středně těžké jaterní poškození, byl pozorován vzestup expozice lopinaviru přibližně o 30%. Nepředpokládá se však, že by měl klinický význam (viz bod 5.2). Nejsou k dispozici údaje o pacientech s těžkým jaterním poškozením. Těmto pacientům se nesmí přípravek Kaletra podávat (viz bod 4.3).

Porucha funkce ledvin

Vzhledem k tomu, že renální clearance lopinaviru a ritonaviru je zanedbatelná, nelze u pacientů s poruchou funkce ledvin očekávat zvýšení plazmatických koncentrací. Jelikož jsou lopinavir a

ritonavir ve vysoké míře vázány na proteiny, není pravděpodobné, že by mohly být ve větší míře odstraněny hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou.

Způsob podání

Přípravek Kaletra se podává perorálně a vždy by měl být podán spolu s jídlem (viz bod 5.2).

4.3Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.

Těžká jaterní insuficience.

Kaletra obsahuje lopinavir a ritonavir, což jsou inhibitory izoformy CYP3A cytochromu P450. Kaletra se nesmí podávat společně s léčivými přípravky, jejichž clearance je vysoce závislá na

CYP3A a jejichž vysoké plazmatické koncentrace mají souvislost se vznikem závažných a/nebo život ohrožujících příhod. Jedná se o tyto léčivé přípravky:

Skupina léčivých přípravků

Léčivý přípravek ve skupině

Zdůvodnění

 

 

 

Zvýšení hladin současně užívaného léčivéhopřípravku

 

Antagonisté alfa1-

Alfuzosin

Zvýšení koncentrací alfuzosinu

adrenoreceptorů

 

může vést k závažné hypotenzi.

 

 

Současné podávání spolu s

 

 

alfuzosinem je kontraindikováno

 

 

(viz bod 4.5).

Antianginózní přípravky

Ranolazin

Zvýšení plazmatických koncentrací

 

 

ranolazinu, což může zvýšit možné

 

 

riziko závažných a/nebo život

 

 

ohrožujících reakcí (viz bod 4.5).

Antiarytmika

Amiodaron, dronedaron

Zvýšení plazmatických koncentrací

 

 

amiodaronu a dronedaronu. Z

 

 

tohoto důvodu je zvýšeno riziko

 

 

arytmií či jiných závažných

 

 

nežádoucích účinků.

Antibiotika

Kyselina fusidová

Zvýšení plazmatických koncentrací

 

 

kyseliny fusidové. Současné

 

 

podávání s kyselinou fusidovou je

 

 

kontraindikováno v indikaci

 

 

dermatologických infekcí (viz bod

 

 

4.5).

Antiuratika

Kolchicin

Zvýšení plazmatických koncentrací

 

 

kolchicinu. Možné riziko vzniku

 

 

vážných a/nebo život ohrožujících

 

 

účinků u pacientů s poruchou

 

 

funkce ledvin a/nebo jater (viz

 

 

body 4.4 a 4.5)

Antihistaminika

Astemizol, terfenadin

Zvýšení plazmatických koncentrací

 

 

astemizolu a terfenadinu. Z tohoto

 

 

důvodu stoupá riziko závažných

 

 

arytmií u těchto přípravků.

Antipsychotika/neuroleptika

Lurasidon

Zvýšení plazmatických koncentrací

 

 

lurasidonu, což může zvýšit možné

 

 

riziko závažných a/nebo život

 

 

ohrožujících reakcí (viz bod 4.5).

 

Pimozid

Zvýšení plazmatických koncentrací

 

 

pimozidu. Z tohoto důvodu stoupá

 

 

riziko závažných hematologických

 

 

abnormalit nebojiných závažných

 

 

nežádoucích účinků tohoto

 

 

přípravku.

 

Kvetiapin

Zvýšené plazmatické koncentrace

 

 

kvetiapinu, které mohou vést ke

 

 

kómatu. Současné užití s

 

 

kvetiapinem je kontraindikováno

 

 

(viz bod 4.5).

Námelové alkaloidy

Dihydroergotamin, ergonovin,

Zvýšení plazmatických koncentrací

 

ergotamin, methylergotamin

námelových alkaloidů vedoucí k

 

 

akutní námelové toxicitě, včetně

 

 

vasospasmu a ischemie.

Léky k léčbě GI motility

Cisaprid

Zvýšení plazmatických koncentrací

 

 

cisapridu. Z tohoto důvodu se

 

 

zvyšuje riziko závažných arytmií u

 

 

tohoto přípravku.

Inhibitory HMG Co-A

Lovastatin, simvastatin

Zvýšení plazmatických koncentrací

reduktázy

 

lovastatinu a simvastatinu, z tohoto

 

 

důvodu je zvýšeno riziko myopatie

 

 

včetně rhabdomyolýzy (viz bod

 

 

4.5).

Inhibitory fosfodiesterázy

Avanafil

Zvýšené plazmatické koncentrace

(PDE5)

 

avanafilu (viz body 4.4 a 4.5).

 

 

 

 

Sildenafil

Užití sildenafilu je

 

 

kontraindikováno pouze v případě,

 

 

že je užit k léčbě arteriální plicní

 

 

hypertenze. Dochází ke zvýšení

 

 

plazmatických koncentrací

 

 

sildenafilu. Z tohoto důvodu stoupá

 

 

riziko možných nežádoucích

 

 

účinků spojených s podáním

 

 

sildenafilu (které zahnují hypotenzi

 

 

a synkopu). Pro informace o

 

 

současném podávání se

 

 

sildenafilem u pacientů s erektilní

 

 

dysfunkcí viz body 4.4 a 4.5.

 

Vardenafil

Zvýšení plazmatických koncentrací

 

 

vardenafilu (viz body 4.4 a 4.5).

Sedativa/hypnotika

Perorálně podaný midazolam,

Zvýšení plazmatických koncentrací

 

triazolam

perorálně podaného midazolamu a

 

 

triazolamu. Z tohodo důvodu

 

 

vzrůstá riziko extrémní sedace a

 

 

útlumu dýchání, spojené s těmito

 

 

přípravky. Pro upozornění, týkající

 

 

se parenterálně podaného

 

 

midazolamu viz bod 4.5.

Léčivé přípravky snižující hladiny lopinaviru/ritonaviru

 

Rostlinné přípravky

Třezalka tečkovaná

U rostlinných přípravků

 

 

obsahujících třezalku tečkovanou

 

 

(hypericum perforatum) existuje

 

 

riziko snížení plazmatických

 

 

koncentrací lopinaviru a ritonaviru,

 

 

a tím i snížení jejich klinického

 

 

účinku (viz bod 4.5).

Rostlinné přípravky obsahující třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum) nesmějí být užívány s lopinavirem a ritonavirem vzhledem k nebezpečí snížení plazmatických koncentrací a snížení klinických účinků lopinaviru a ritonaviru (viz bod 4.5).

Přípravek Kaletra perorální roztok je kontraindikován u dětí mladších 2 let, těhotných žen, pacientů s hepatálním nebo renálním selháním a u pacientů léčených disulfiramem nebo metronidazolem vzhledem k možnému riziku toxicity pomocné látky propylenglykolu (viz bod 4.4).

4.4Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pacienti se současně probíhajícím jiným onemocněním

Porucha funkce jater

Bezpečnost a účinnost přípravku Kaletra u pacientů s výraznými prvotními poruchami jater nebyla stanovena. Kaletra je kontraindikována u pacientů s těžkým postižením jater (viz bod 4.3). Pacienti

s chronickou hepatitidou B a C, kteří jsou léčeni kombinovanou antiretrovirovou léčbou, mají zvýšené riziko závažných a potenciálně fatálních jaterních nežádoucích účinků. V případě souběžně probíhající antivirové léčby pro hepatitidu B nebo C odkazujeme na příslušné informace o přípravku týkající se daných léčivých přípravků.

Pacienti s preexistující poruchou funkce jater, jako je chronická aktivní hepatitis, mají při kombinované antiretrovirové terapii zvýšenou frekvenci poruch funkce jater a musí být proto sledováni podle standardní praxe. Pokud se u těchto pacientů objeví zhoršení onemocnění jater, musí se zvážit přerušení nebo ukončení léčby.

U jedinců infikovaných pouze virem HIV-1 a u jedinců léčených z důvodu postexpoziční profylaxe se do 7 dní po zahájení léčby lopinavirem/ritonavirem v kombinaci s jinými antiretrovirotiky objevily zvýšené hladiny aminotransferáz s nebo bez výšení hladin bilirubinu. V některých případech byla porucha funkce jater vážná.

Je třeba zajistit vhodné laboratorní vyšetření před zahájením léčby lopinavirem/ritonavirem a v průběhu celé léčby pacienty pečlivě monitorovat.

Porucha funkce ledvin

Protože renální clearance lopinaviru a ritonaviru je zanedbatelná, nelze očekávat zvýšené plazmatické koncentrace u pacientů s renálním postižením. Protože lopinavir a ritonavir se vysoce vážou na bílkoviny, je nepravděpodobné, že by byly tyto látky účinně odstraňovány hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou.

Hemofilie

U pacientů s hemofilií A a B léčených inhibitory proteázy byly popsány případy zvýšeného krvácení včetně spontánních kožních hematomů a hemartróz. Některým pacientům byla podána další dávka faktoru VIII. U více než poloviny hlášených případů se pokračovalo v léčbě inhibitory proteázy, případně se léčba opět zahájila, pokud byla přerušena. Uvádí se kauzální vztah, i když mechanismus účinku není objasněn. Pacienti s hemofilií si proto mají být vědomi možnosti zvýšeného krvácení.

Pankreatitida

U pacientů léčených Kaletrou, včetně nemocných s hypertriacylglycerolemií, byly hlášeny případy pankreatitidy. Většina těchto pacientů měla v anamnéze pankreatitidu a/nebo současně užívali léčivé přípravky, které mají souvislost s pankreatitidou. Výrazné zvýšení triacylglycerolů je rizikový faktor rozvoje pankreatitidy. Pacienti v pokročilé fázi onemocnění HIV mohou mít riziko zvýšených hladin triacylglycerolů a pankreatitidy.

Na pankreatitidu je nutno pomýšlet, pokud klinické příznaky (nauzea, zvracení, bolesti břicha) nebo laboratorní nálezy (jako je zvýšená hladina lipázy nebo amylázy v séru) budí na toto onemocnění podezření. Pacienty s uvedenými příznaky je zapotřebí vyšetřit a v případě stanovení diagnózy pankreatitidy léčbu Kaletrou přerušit (viz bod 4.8).

Imunorestituční zánětlivý syndrom

Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie (combination antiretroviral therapy, CART) se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na

asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která může způsobit klinicky závažné stavy nebo zhoršení příznaků onemocnění. Takové reakce byly nejčastěji pozorovány během několika prvních týdnů či měsíců po zahájení CART. Jedná se například o cytomegalovirovou retinitidu, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonii způsobenou Pneumocystis jiroveci. Jakékoli příznaky zánětu by měly být vyhodnoceny a v případě potřeby by měla být zahájena příslušná léčba.

V souvislosti s imunitní rekonstitucí byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je

Gravesova choroba); doba do jejich výskytu je však více variabilní, tyto poruchy se mohou objevit v průběhu mnoha měsíců od zahájení léčby.

Osteonekróza

Ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující používání kortikosteroidů, konzumaci alkoholu, těžkou imunosupresi a vyšší index tělesné hmotnosti), byly případy osteonekrózy hlášeny především u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici kombinované antiretrovirové terapii (CART). Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost kloubů nebo pokud mají pohybové potíže.

Prodloužení PR intervalu

Bylo prokázáno, že lopinavir/ritonavir způsobuje u některých zdravých dospělých subjektů mírné asymptomatické prodloužení PR intervalu. U pacientů s přítomným strukturálním onemocněním srdce a preexistujícími abnormalitami převodního systému nebo u pacientů, užívajících léky, o nichž se ví, že způsobují prodloužení PR intervalu (jako je verapamil nebo atazanavir), byly při užívání kombinace lopinavir/ritonavir hlášeny vzácné případy atroventrikulární blokády 2. nebo 3. stupně.

U těchto pacientů musí být přípravek Kaletra užíván s opatrností (viz bod 5.1).

Tělesná hmotnost a metabolické parametry

V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů

a glukózy v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životním stylem. U lipidů existuje v některých případech důkaz účinku léčby, zatímco u přírůstku tělesné hmotnosti není významný průkaz spojení s touto léčbou. Při monitorování lipidů a glukózy v krvi je třeba sledovat zavedené pokyny pro léčbu HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle klinické potřeby.

Lékové interakce

Kaletra obsahuje lopinavir a ritonavir, což jsou inhibitory izoformy CYP3A cytochromu P450.

Kaletra pravděpodobně zvyšuje plazmatické koncentrace léčivých přípravků, které jsou primárně metabolizovány CYP3A. Toto zvýšení plazmatické koncentrace přípravků současně podávaných

s Kaletrou může zvýšit nebo prodloužit jejich terapeutické a nežádoucí účinky (viz body 4.3 a 4.5).

Silné inhibitory CYP3A4, jako jsou inhibitory proteáz, mohou zvýšit expozici bedachilinu, což může zvýšit riziko nežádoucích účinků spojených s bedachilinem. Je proto třeba se kombinaci bedachilinu s lopinavirem/ritonavirem vyhnout. Nicméně v případě, že přínos léčby převáží nad rizikem, je nutno dbát při společném podávání bedachilinu s lopinavirem/ritonavirem opatrnosti. Je doporučeno častější monitorování elektrokardiogramu a aminotransferáz (viz bod 4.4 a viz SmPC bedachilinu).

Současné užívání delamanidu se silným inhibitorem CYP3A (jako lopinavir/ritonavir) může zvýšit expozici k metabolitu delamanidu, což bylo spojováno s prodloužením QTc intervalu. Proto v případě, že je společné podávání delamanidu s lopinavirem/ritonavirem považováno za nutné, je doporučeno během celého léčebného období velmi časté monitorování EKG (viz bod 4.5 a viz SmPC pro delamanid).

U pacientů léčených kolchicinem a silnými inhibitory CYP3A4, jako je ritonavir, byly hlášeny život ohrožující a fatální lékové interakce. U pacientů s poruchou funkce ledvin a/nebo jater je současné podání kolchicinu kontraindikováno (viz body 4.3. a 4.5).

Kombinace přípravku Kaletra s:

-tadalafilem, pokud je indikován k léčbě arteriální plicní hypertenze, se nedoporučuje (viz bod

4.5);

˗riocigvátem se nedoporučuje (viz bod 4.5);

˗vorapaxarem se nedoporučuje (viz bod 4.5);

-kyselinou fusidovou osteoartikulárních infekcí se nedoporučuje (viz bod 4.5);

-salmeterolem se nedoporučuje (viz bod 4.5);

-rivaroxabanem se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Kombinace přípravku Kaletra s atorvastatinem se nedoporučuje. Pokud je podání atorvastatinu považováno za zcela nezbytné, je vhodné podat nejnižší možnou dávku atorvastatinu a pečlivě sledovat bezpečnost přípravku. Pokud se Kaletra užívá současně s rosuvastatinem, je nutná rovněž opatrnost a zvážení snížení dávek. Pokud je indikována léčba inhibitorem HMG-CoA reduktázy, doporučuje se pravastatin nebo fluvastatin (viz bod 4.5).

PDE5 inhibitory

Obzvláštní pozornosti je zapotřebí, pokud je sildenafil nebo tadalafil předepsán k léčbě erektilní dysfunkce u pacientů užívajících přípravek Kaletra. Při souběžném podávání přípravku Kaletra s těmito léčivými přípravky lze očekávat podstatný vzestup jejich koncentrací, což může být spojeno s rozvojem nežádoucích účinků, jako je hypotenze, synkopa, zrakové změny a prolongovaná erekce (viz bod 4.5). Souběžné podávání avanafilu nebo vardenafilu s lopinavirem/ritonavirem je kontraindikováno (viz bod 4.3). Souběžné podávání sildenafilu, předepsaného k léčbě plicní arteriální hypertenze, spolu s přípravkem Kaletra je kontraindikováno (viz body 4.3).

Mimořádnou pozornost je třeba věnovat při léčbě Kaletrou a léčivými přípravky, o nichž je známo, že indukují prodloužení intervalu QT, jako jsou: chlorfenamin, chinidin, erythromycin, klarithromycin.

Současné užívání těchto léků s Kaletrou může vést ke zvýšení jejich koncentrací a v důsledku toho k následnému zvýšení kardiálních nežádoucích účinků. V preklinických studiích byly hlášeny kardiální nežádoucí účinky při podávání Kaletry. Proto nemohou být v současné době potenciální kardiální účinky Kaletry vyloučeny (viz body 4.8 a 5.3).

Současné podávání přípravku Kaletra spolu s rifampicinem se nedoporučuje. V kombinaci s Kaletrou způsobuje rifampicin velkéhý pokles koncentrací lopinaviru, což může vést k významnému poklesu terapuetického účinku ritonaviru. Adekvátní expozice ritonavirem/lopinavirem může být dosaženo při užití vyšších dávek přípravku Kaletra, což je ovšem spojeno s vyšším rizikem hepatální a gastrointestinální toxicity. Z tohoto důvodu je třeba se součanému podávání vyhnout, pokud to není zcela jednoznačně nutné (viz bod 4.5).

Souběžné podávání přípravku Kaletra a flutikasonu nebo jiných glukokortikoidů, které jsou metabolizovány izoenzymem CYP3A4, jako jsou budesonid a triamcinolon, se nedoporučuje, pokud

možný přínos léčby nepřeváží riziko vzniku systémových nežádoucích účinků kortikosteroidů, včetně

Cushingova syndromu a adrenální suprese (viz bod 4.5).

Jiné

Pacienti, kteří užívají perorální roztok, zejména ti s renálním postižením nebo se sníženou schopností metabolizovat propylenglykol (např. osoby asijského původu) mají být monitorováni z hlediska nežádoucích účinků, které mají potenciální souvislost s toxicitou propylenglykolu (např. křeče, stupor, tachykardie, hyperosmolarita, laktátová acidóza, nefrotoxicita, hemolýza) (viz bod 4.3).

Kaletra neléčí HIV infekci nebo AIDS. Přestože se prokázalo, že efektivní virová suprese antiretrovirovou léčbou významně snižuje riziko sexuálního přenosu, nelze vyloučit reziduální riziko. Je nutno dodržet opatření k zabránění přenosu v souladu s národními doporučeními. U osob užívajících přípravek Kaletra může dojít ke vzniku infekcí nebo dalších onemocnění souvisejících

s HIV onemocněním nebo AIDS.

Kromě propylenglykolu, jak bylo popsáno výše, přípravek Kaletra perorální roztok obsahuje ethanol (42% v/v), který je potenciálně škodlivý u pacientů s jaterním onemocněním, alkoholismem, epilepsií, po poranění mozku nebo s onemocněním mozku a rovněž u těhotných žen a dětí. Může měnit nebo zvyšovat účinky jiných léků. Kaletra perorální roztok obsahuje až 0,8 g fruktózy v jedné dávce, pokud se užívá podle doporučeného dávkování. To může být nevhodné u pacientů s hereditární intolerancí fruktózy. Kaletra perorální roztok obsahuje až 0,3 g glycerolu v jedné dávce. Pouze po neúmyslném požití vysokých dávek může glycerol způsobit bolesti hlavy a gastrointestinální obtíže. Navíc hydrogenricinomacrogol 2000 a draslík, které obsahuje Kaletra perorální roztok, mohou způsobit po neúmyslném požití velkých dávek gastrointestinální potíže. Pozornost musí být věnována pacientům s dietou s nízkým obsahem draslíku.

Obzvláštní riziko toxicity v souvislosti s množstvím alkoholu a propylenglykolu obsažených v přípravku Kaletra perorální roztok

Zdravotničtí pracovníci si mají být vědomi toho, že přípravek Kaletra perorální roztok je vysoce koncentrovaný a obsahuje 42,2 % alkoholu (v/v) a 15,3 % propylenglykolu (w/v). Jeden ml přípravku

Kaletra perorální roztok obsahuje 356,3 mg alkoholu a 152,7 mg propylenglykolu.

Obzvláštní pozornost je třeba věnovat přesnému výpočtu dávky přípravku Kaletra, pořadí předepisování léčivých přípravků, podávání informací a instrukcí k dávkování, aby se minimalizovalo riziko chyb v medikaci a předávkování. Toto je zejména důležité u kojenců a malých dětí.

Je třeba vzít v úvahu celková množství alkoholu a propylenglykolu, obsažených ve všech léčivých přípravcích, které jsou kojencům podávány, z důvodu zamezení toxických účinků, spojených s těmito pomocnými látkami. U kojenců je třeba pečlivě sledovat možné toxické účinky spojené s přípravkem

Kaletra perorální roztok, které zahrnují hyperosmolaritu s nebo bez laktátové acidózy, renální toxicitu, depresi CNS (centrálního nervového systému) (včetně stuporu, kómatu a aponoe), záchvaty, hypotonii, srdeční arytmie a změny na EKG a hemolýzu. V postmarketingovém období byly hlášeny život ohrožující případy kardiální toxicity (včetně kompletního atrioventrikulárního bloku, bradykardie a kardiomyopatie), laktátové acidózy, akutního renálního selhání, deprese CNS a respiračních komplikací vedoucích až k úmrtí, a to zejména u nedonošených novorozenců, jimž byl přípravek Kaletra perorální roztok podáván (viz body 4.3 a 4.9).

4.5Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Kaletra obsahuje lopinavir a ritonavir, které in vitro inhibují izoformu CYP3A cytochromu P450.

Současné podávání Kaletry a léků, které jsou metabolizovány hlavně cestou CYP3A, může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím těchto léků, což by mohlo zvýšit nebo prodloužit jejich terapeutické a nežádoucí účinky. Kaletra neinhibuje cytochrom CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19,

CYP2E1, CYP2B6 nebo CYP1A2 v klinicky významných koncentracích (viz bod 4.3).

Bylo prokázáno, že Kaletra in vivo indukuje svůj vlastní metabolismus a zvyšuje biotransformaci některých léků metabolizovaných enzymy cytochromu P450 (včetně CYP2C9 a CYP2C19) a glukuronidací. To může vést ke snížení plazmatických koncentrací a potenciálnímu poklesu účinnosti současně podávaných léčivých přípravků.

Léčivé přípravky, které jsou kontraindikovány speciálně vzhledem k očekávané závažnosti interakce a kvůli možnosti vzniku závažných nežádoucích účinků jsou uvedeny v bodu 4.3.

Známé a teoreticky možné interakce s vybranými antiretrovirotiky a neantiretrovirovými léčivými přípravky jsou vypsány v tabulce níže.

Tabulka interakcí

Interakce mezi přípravkem Kaletra a souběžně podávanými léčivými přípravky jsou vypsány v tabulce níže (zvýšení je označeno symbolem „↑“, snížení jako „↓“, beze změn jako „↔“, jednou denně „QD“, dvakrát denně „BID“ a třikrát denně jako „TID“).

Není-li uvedeno jinak, níže uvedené studie byly prováděny s doporučenou dávkou lopinaviru/ritonaviru (tedy 400/100 mg dvakrát denně).

Souběžně podávané

Vliv na hladiny léčiva

Klinické doporučení ohledně

léčivo podle

 

souběžného podávání s

terapeutických skupin

Geometrický průměr změny (%)

přípravkem Kaletra

 

u AUC, Cmax, Cmin

 

 

Mechanismus interakce

 

Antiretrovirová léčiva

Nukleosidové/Nukleotidové inhibitory reverzní transkriptázy (NRTIs)

Stavudin, lamivudin

Lopinavir: ↔

Není nutná úprava dávky.

 

 

 

Abakavir, zidovudin

Abakavir, zidovudin:

Klinický význam snížených

 

koncentrace mohou být sníženy v

koncentrací abakaviru a zidovudinu

 

důsledku zvýšení glukuronizace

není znám.

 

přípravkem Kaletra.

 

Tenofovir, 300 mg QD

Tenofovir:

Není nutná úprava dávky.

 

AUC: ↑ 32%

Vyšší koncentrace tenofoviru

 

Cmax: ↔

mohou znásobit nežádoucí účinky

 

Cmin: ↑ 51%

spojené s podáváním tenofoviru,

 

Lopinavir: ↔

včetně renálních poruch.

 

 

Nenukleosidové inhibitory

reverzní transkriptázy (NNRTIs)

 

Efavirenz, 600 mg QD

Lopinavir:

Dávkování přípravku Kaletra

 

AUC: ↓ 20%

tablety by měly být zvýšeno na

 

Cmax: ↓ 13%

500/125 mg dvakrát denně, je-li

 

Cmin: ↓ 42%

podáván současně s efavirenzem.

Efavirenz, 600 mg QD

Lopinavir: ↔

 

 

 

(Lopinavir/ritonavir

(vztaženo na dávky 400/100 mg

 

500/125 mg BID)

BID užívané samostatně)

 

Nevirapin, 200 mg BID

Lopinavir:

Dávkování přípravku Kaletra

 

AUC: ↓ 27%

tablety by mělo být zvýšeno na

 

Cmax: ↓ 19%

500/125 mg dvakrát denně, je-li

 

Cmin: ↓ 51%

podáván současně s nevirapinem.

Etravirin

Etravirin:

Není nutná úprava dávkování.

 

 

(Lopinavir/ritonavir

AUC: ↓ 35%

 

tablety 400/100 mg BID)

Cmin: ↓ 45%

 

 

Cmax: ↓ 30%

 

 

Lopinavir :

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↓ 20%

 

 

Cmax: ↔

 

Rilpivirin

Rilpivirin:

Současné užití Kaletry s

(Lopinavir/ritonavir

AUC: ↑ 52%

rilpivirinem způsobuje zvýšení

tobolky 400/100 mg BID)

Cmin: ↑ 74%

plazmatických koncentrací

 

Cmax: ↑ 29%

rilpivirinu, nicméně úprava

 

 

dávkování není nutná.

 

Lopinavir:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↓ 11%

 

 

Cmax: ↔

 

 

(inhibice enzymů CYP3A)

 

Antagonisté HIV CCR5

 

 

Maravirok

Maravirok:

Dávkování maraviroku má být

 

AUC: ↑ 295%

sníženo na 150 mg dvakrát denně,

 

Cmax: ↑ 97%

pokud je užíván spolu s přípravkem

 

Z důvodu inhibice CYP3A

Kaletra v dávce 400/100 mg

 

lopinavirem/ritonavirem

dvakrát denně.

Inhibitory integrázy

 

 

Raltegravir

Raltegravir:

Úprava dávkování není nutná.

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

C12: ↓ 30%

 

 

Lopinavir: ↔

 

Souběžné užívání s jinými inhibitory HIV proteázy (PI)

Podle současných doporučených léčebných postupů se duální terapie proteázovými inhibitory obecně nedoporučuje.

Fosamprenavir/ ritonavir

Fosamprenavir:

Souběžné podávání zvýšených

(700/100 mg BID)

Koncentrace amprenaviru jsou

dávek fosamprenaviru (1400 mg

 

signifikantně sníženy.

BID) spolu s

(Lopinavir/ritonavir

 

lopinavirem/ritonavirem

400/100 mg BID)

 

(533/133 mg BID) pacientům, kteří

 

 

již byli dříve proteázovými

nebo

 

inhibitory léčeni, vedlo při tomto

 

 

kombinovaném režimu, ve srovnání

Fosamprenavir (1400 mg

 

se standardními dávkami

BID)

 

fosamprenaviru/ritonaviru, k vyšší

 

 

incidenci gastrointestinálních

(Lopinavir/ritonavir

 

nežádoucích účinků a ke zvýšení

533/133 mg BID)

 

hladin triacylglycerolů, aniž by

 

 

zároveň byla zvýšena virologická

 

 

účinnost. Souběžné užívání těchto

 

 

léčivých přípravků se

 

 

nedoporučuje.

Indinavir, 600 mg BID

Indinavir:

Vhodné dávky, s ohledem na

 

AUC: ↔

bezpečnost a účinnost, nebyly

 

Cmin: ↑ 3.5-fold

stanoveny.

 

Cmax: ↓

 

 

(vztaženo k dávce indinaviru 800

 

 

mg TID užívané samostatně)

 

 

Lopinavir: ↔

 

 

(vztaženo k historickému srovnání)

 

Sachinavir

Sachinavir: ↔

Není nutná úprava dávky.

1000 mg BID

 

 

Tipranavir/ritonavir

Lopinavir:

Souběžné užívání těchto léčivých

(500/100 mg BID)

AUC: ↓ 55%

přípravků se nedoporučuje.

 

Cmin: ↓ 70%

 

 

Cmax: ↓ 47%

 

Antacida

 

 

Omeprazol (40 mg QD)

Omeprazol: ↔

Není nutná úprava dávky.

 

Lopinavir: ↔

 

Ranitidin (150 mg

Ranitidin: ↔

Není nutná úprava dávky.

jednorázová dávka)

 

 

Antagonisté alfa1 adrenoreceptorů

 

Alfuzosin

Alfuzosin:

Současné podávání přípravku

 

Předpokládá se nárůst koncentrací

Kaletra a alfuzosinu je

 

alfuzosinu z důvodu inhibice

kontraindikováno (viz bod 4.3) ,

 

CYP3A lopinavirem/ritonavirem.

jelikož může dojít ke zvýšení

 

 

toxicity navozené alfuzosinem,

 

 

včetně hypotenze.

Analgetika

 

 

Fentanyl

Fentanyl:

Pokud je fentanyl podáván

 

Zvýšené riziko nežádoucích účinků

současně s přípravkem Kaletra,

 

(útlum dýchání, sedace) z důvodu

doporučuje se pečlivě sledovat

 

zvýšení plazmatických koncentrací

nežádoucí účinky (zvláště útlum

 

v důsledku inhibice CYP3A4

dýchání a též sedaci).

 

přípravkem Kaletra).

 

Antianginózní přípravky

 

 

Ranolazin

Předpokládá se nárůst koncentrací

Současné podávání přípravku

 

ranolazinu z důvodu inhibice

Kaletra s ranolazinem je

 

CYP3A lopinavirem/ritonavirem.

kontraindikováno (viz bod 4.3).

Antiarytmika

 

 

Amiodaron, dronedaron

Amiodaron, dronedaron: Možnost

Současné podávání přípravku

 

zvýšení koncentrací v důsledku

Kaletra spolu s amiodaronem nebo

 

inhibice CYP3A4 přípravkem

dronedaronem je kontraindikováno

 

Kaletra.

(viz bod 4.3), jelikož může dojít ke

 

 

zvýšení rizika arytmií nebo jiných

 

 

závažných nežádoucích účinků.

Digoxin

Digoxin:

V případě souběžného podávání

 

Plazmatické koncentrace mohou

přípravku Kaletra a digoxinu je

 

být zvýšeny v důsledku inhibice P-

zapotřebí opatrnosti a, je-li to

 

glykoproteinu přípravkem Kaletra.

možné, je vhodné monitorovat

 

Zvýšené hladiny digoxinu mohou

terapeutické hladiny digoxinu.

 

časem klesat s tím, jak se vyvíjí

Zvláštní opatrnosti je zapotřebí při

 

indukce P-gp.

předepisování přípravku Kaletra

 

 

pacientům užívajícím digoxin,

 

 

neboť zde lze díky akutnímu

 

 

inhibičnímu efektu ritonaviru na P-

 

 

gp očekávat signifikantní vzestup

 

 

hladin digoxinu. Lze předpokládat,

 

 

že zahájení léčby digoxinem u

 

 

 

pacientů, kteří již přípravek Kaletra

 

 

 

užívají, vede pravděpodobně k

 

 

 

nižšímu vzestupu koncentrací

 

 

 

digoxinu.

Bepridil, systémově

Bepridil, systémově podaný

 

Je zapotřebí opatrnosti a je-li to

podaný lidokain a

lidokain, chinidin:

 

možné, doporučuje se i sledování

chinidin

Koncentrace mohou být zvýšeny,

 

terapeutických hladin léčiv.

 

pokud jsou užívány souběžně s

 

 

 

přípravkem Kaletra.

 

 

Antibiotika

 

 

 

Klarithromycin

Klarithromycin:

 

U pacientů s renálním postižením

 

Mírný vzestup AUC

 

(CrCL <30 ml/min) je vhodné

 

klarithromycinu lze očekávat v

 

zvážit snížení dávek

 

důsledku inhibice CYP3A

 

klarithromycinu (viz bod 4.4). Při

 

přípravkem Kaletra.

 

současném podávání

 

 

 

klarithromycinu a přípravku

 

 

 

Kaletra pacientům s poruchou

 

 

 

funkce ledvin a jater, je nutno

 

 

 

postupovat s opatrností.

Antikancerogenní léčiva

 

 

 

Afatinib

Afatinib:

Opatrnosti je zapotřebí při společném

 

AUC: ↑

podávání afatinibu s přípravkem

(Ritonavir 200 mg

Cmax: ↑

Kaletra. Doporučení pro úpravu

dvakrát denně)

Rozsah zvýšení závisí na době

viz SmPC pro afatinib. Sledujte

 

nežádoucí účinky vztahující se k

 

podávání ritonaviru.

afatinibu.

 

Vzhledem k BCRP (Breast

 

 

 

Cancer Resistance

 

 

 

Protein/ABCG2) a akutní

 

 

 

inhibici P-gp přípravkem

 

 

 

Kaletra.

 

 

Ceritinib

Sérové koncentrace mohou být

Opatrnosti je zapotřebí při společném

 

zvýšeny v důsledku inhibice

podávání ceritinibu s přípravkem

 

CYP3A a P-gp přípravkem

Kaletra. Doporučení pro úpravu

 

Kaletra.

dávkování naleznete v SmPC pro

 

 

ceritinib. Sledujte nežádoucí účinky

 

 

vztahující se k ceritinibu.

Většina inhibitorů

Většina inhibitorů tyrosinkinázy

Je zapotřebí pečlivě sledovat

tyrosinkinázy, jako je

jako je dasatinib a nilotinib, také

snášenlivost těchto

dasatinib a

vinkristin a vinblastin:

antikancerogenních léčiv.

nilotinib,vinkristin,

Riziko zvýšení výskytu

 

 

vinblastin

nežádoucích účinků z důvodu

 

 

 

vyšších sérových koncentrací

 

 

 

v důsledku inhibice CYP3A4

 

 

 

přípravkem Kaletra.

 

 

Antikoagulancia

 

 

 

Warfarin

Warfarin:

Doporučuje se monitorovat INR

 

Koncentrace mohou být

(international normalised ratio).

 

ovlivněny, pokud je užíván

 

 

 

souběžně s přípravkem Kaletra

 

 

 

v důsledku indukce CYP2C9.

 

 

Rivaroxaban

Rivaroxaban:

Současné užívání rivaroxabanu a

 

AUC: ↑ 153%

přípravku Kaletra může zvýšit

(ritonavir v dávce 600 mg

Cmax: ↑ 55%

expozici rivaroxabanu, což může vést

dvakrát denně)

Z důvodu inhibice CYP3A

ke zvýšení rizika krvácení. Podávání

 

lopinavirem/ritonavirem.

rivaroxabanu se u pacientů, kteří

 

 

současně užívají přípravek Kaletra,

 

 

nedoporučuje (viz bod 4.4).

Vorapaxar

Sérové koncentrace mohou být

Souběžné podávání vorapaxaru

 

zvýšeny v důsledku inhibice

s přípravkem Kaletra se nedoporučuje

 

CYP3A přípravkem Kaletra.

(viz bod 4.4 a viz SmPC pro

 

 

vorapaxar).

Antikonvulsiva

 

 

Fenytoin

Fenytoin:

Opatrnosti je zapotřebí při podávání

 

Koncentrace v ustáleném stavu

fenytoinu spolu s přípravkem Kaletra.

 

byly mírně sníženy v důsledku

 

 

indukce CYP2C9 a CYP2C19

Je vhodné sledovat hladiny fenytoinu,

 

přípravkem Kaletra.

je-li podáván spolu s

 

Lopinavir:

lopinavirem/ritonavirem.

 

 

 

Koncentrace jsou sníženy v

Pokud je přípravek Kaletra podáván

 

důsledku indukce CYP3A

souběžně s fenytoinem, dávky

 

fenytoinem.

přípravku Kaletra může být nutné

 

 

zvýšit. Úprava dávkování nebyla

 

 

hodnocena v klinické praxi.

Karbamazepin a

Karbamazepin:

Opatrnosti je zapotřebí při podávání

fenobarbital

Sérové koncentrace mohou být

karbamazepinu či fenobarbitalu

 

zvýšeny v důsledku inhibice

souběžně s přípravkem Kaletra.

 

CYP3A přípravkem Kaletra.

Je vhodné sledovat hladiny

 

 

 

Lopinavir:

karbamazepinu a fenobarbitalu, pokud

 

Koncentrace mohou být sníženy

jsou podávány spolu s

 

v důsledku indukce CYP3A

lopinavirem/ritonavirem.

 

karbamazepinem a

 

 

fenobarbitalem.

Pokud je přípravek Kaletra podáván

 

 

souběžně s karbamazepinem či

 

 

fenobarbitalem, může být nutné zvýšit

 

 

dávky přípravku Kaletra. Úprava

 

 

dávkování nebyla hodnocena v

 

 

klinické praxi.

Lamotritgin a valproát

Lamotrigin:

U pacientů je třeba sledovat možný

 

AUC: ↓ 50%

pokle účinku valproátu, pokud jsou

 

Cmax: ↓ 46%

přípravek Kaletra a kyselina

 

Cmin: ↓ 56%

valproovaá nebo valproát podávány

 

Z důvodu indukce glukuronizace

současně.

 

 

 

lamotriginu.

Pacienti, kteří začínají nebo končí s

 

Valproát: ↓

léčbou přípravkem Kaletra, pokud

 

současně užívají udržovací dávku

 

 

lamotriginu:

 

 

Dávky lamotriginu může být potřeba

 

 

zvýšit, pokud je k léčbě přidán

 

 

přípravek Kaletra, nebo naopak snížit,

 

 

pokud přípravek Kaletra vysazen. Z

 

 

toho důvodu je třeba sledovat

 

 

plazmatické hladiny lamotriginu,

 

 

zejména před zahájením a v průběhu

 

 

prvních 2 týdnů léčby přípravkem

 

 

Kaletra, nebo naopak 2 týdny po jeho

 

 

 

 

vysazení, aby bylo zřejmé, zda je

 

 

 

 

úprava dávky lamotriginu potřebná.

 

 

 

 

Pacienti, kteří v současné době

 

 

 

 

přípravek Kaletra užívají a začínají s

 

 

 

 

léčbou lamotriginem: Úprava

 

 

 

 

dávkování nad rámec doporučovaného

 

 

 

 

postupného stupňování dávek

 

 

 

 

lamotriginu není nutná.

Antidepresiva a anxiolytika

 

 

 

 

Trazodon, jednorázová

 

Trazodon:

 

Není známo, zda kombinace

dávka

 

AUC: ↑ 2,4krát

 

lopinavir/ritonavir způsobuje

 

 

 

 

 

podobné zvýšení expozice

(Ritonavir, 200 mg BID)

Po souběžném podání trazodonu a

 

trazodonu. Tato kombinace by měla

 

 

ritonaviru byly pozorovány tyto

 

být podávána s opatrností, je také

 

 

nežádoucí účinky: nauzea,

 

třeba zvážit snížení dávek trazodonu.

 

 

závratě, hypotenze a synkopa.

 

 

Antimykotika

 

 

 

 

Ketokonazol a

 

Ketokonazol, itrakonazol:

 

Vysoké dávky ketokonazolu a

itrakonazol

 

Sérové koncentrace mohou být

 

itrakonazolu (> 200 mg/day) se

 

 

zvýšeny v důsledku inhibice

 

nedoporučují.

 

 

CYP3A přípravkem Kaletra.

 

 

Vorikonazol

 

Vorikonazol:

 

Je vhodné vyhnout se souběžnému

 

 

Koncentrace mohou být sníženy.

 

podávání vorikonazolu a nízkých

 

 

 

 

 

dávek ritonaviru (100 mg BID), jež

 

 

 

 

 

obsahuje přípravek Kaletra, pokud

 

 

 

 

 

vyhodnocení poměru přínos/riziko

 

 

 

 

 

u pacienta podání vorikonazolu

 

 

 

 

 

neodůvodní.

Léčiva k léčbě dny

 

 

 

 

 

Kolchicin, jednorázová

 

Kolchicin:

 

Současné podávání přípravku

dávka

 

AUC: ↑ 3krát

 

Kaletra spolu s kolchicinem

(Ritonavir 200 mg

 

Cmax: ↑ 1,8krát

 

u pacientů s poruchou funkce ledvin

 

Z důvodu inhibice P-gp a/nebo

 

a/nebo jater je kontraidikováno z

dvakrát denně)

 

CYP3A4 ritonavirem.

 

důvodu možného zvýšení

 

 

 

 

 

neuromuskulární toxicity asociované

 

 

 

 

 

s kolchicinem (včetně

 

 

 

 

 

rhabdomyolýzy) (viz body 4.3 a 4.4).

 

 

 

 

 

U pacientů s normální funkcí ledvin

 

 

 

 

 

nebo jater se doporučuje snížení

 

 

 

 

 

dávky kolchicinu nebo přerušení

 

 

 

 

 

léčby kolchicinem, pokud je nutná

 

 

 

 

 

léčba Kaletrou. Další informace

 

 

 

 

 

naleznete v informaci o přípravku

 

 

 

 

 

pro kolchicin.

Antiinfektiva

Kyselina fusidová

Kyselina fusidová:

Současné podávání přípravku

 

Koncentace mohou být zvýšeny

Kaletra spolu s kyselinou fusidovou

 

z důvodu inhibice CYP3A4

je kontraindikováno

 

lopinavirem/ritonavirem.

v dermatologických indikacích

 

 

 

z důvodu zvýšeného rizika

 

 

 

nežádoucích účinků asociovaných

 

 

 

s kyselinou fusidovou, zejména

 

 

 

rhabdomyolýzy (viz bod 4.3). Pokud

 

 

 

je užita u osteoartikulárních infekcí,

 

 

 

kdy je současné podávání nezbytné,

 

 

 

pak se důrazně doporučuje důkladné

 

 

 

klinické sledování výskytu

 

 

 

neuromuskulárních nežádoucích

 

 

 

účinků (viz bod 4.4).

Antimykobakteriální léčiva

 

 

 

Bedachilin

Bedachilin:

 

Vzhledem k riziku nežádoucích

(jednorázová dávka)

AUC: ↑ 22%

 

účinků souvisejících s bedachilinem

(Lopinavir/ritonavir

Cmax: ↔

 

je třeba se vyhnout kombinaci

Může být pozorován výraznější

 

bedachilinu s

400/100 mg BID,

 

lopinavirem/ritonavirem. Pokud

opakovaná dávka)

účinek na plazmatické expozice

 

přínos převáží nad rizikem, je nutno

 

bedachilinu při delším společném

 

dbát při společném podávání

 

podávání s

 

bedachilinu s

 

lopinavirem/ritonavirem.

 

lopinavirem/ritonavirem opatrnosti.

 

Je to pravděpodobně způsobeno

 

Je doporučeno častější monitorování

 

 

elektrokardiogramu a

 

inhibicí CYP3A4

 

aminotransferáz (viz bod 4.4 a viz

 

lopinavirem/ritonavirem.

 

SmPC bedachilinu).

Delamanid (100 mg BID)

Delamanid:

 

Pokud je společné podávání

 

AUC: ↑ 22%

 

delamanidu s

(Lopinavir/ritonavir

 

 

lopinavirem/ritonavirem považováno

400/100 mg BID)

DM-6705 (aktivní metabolit

 

za nezbytné, je vzhledem k riziku

 

delamanidu):

 

prodloužení QTc intervalu

 

AUC: ↑ 30%

 

spojenému s DM-6705 doporučeno

 

 

 

během celého období léčby

 

Může být pozorován výraznější

 

delamanidem velmi časté

 

účinek na expozici DM-6705 při

 

monitorování EKG (viz bod 4.4 a viz

 

delším společném podávání s

 

SmPC pro delamanid).

 

lopinavirem/ritonavirem.

 

 

Rifabutin, 150 mg QD

Rifabutin (mateřská látka a

Pokud je rifabutin podáván současně

 

aktivní 25-O-desacetylový

s přípravkem Kaletra, je doporučeno

 

metabolit):

jej podávat v dávce 150 mg 3krát

 

AUC: ↑ 5,7krát

týdně v předem určených dnech

 

Cmax: ↑ 3,5krát

(např. pondělí-středa-pátek).

 

 

Doporučuje se se zvýšenou

 

 

pozorností sledovat, zda nedochází k

 

 

rozvoji nežádoucích účinků

 

 

souvisejících s rifabutinem, včetně

 

 

neutropenie a uveitidy, z důvodu

 

 

očekávaného zvýšení expozice

 

 

rifabutinu. U pacientů, kteří

 

 

netolerují dávky 150 mg 3krát týdně,

 

 

se doporučuje další snížení dávek

 

 

rifabutinu na 150 mg dvakrát týdně v

 

 

předem určených dnech. Je třeba vzít

 

 

v úvahu, že dávka 150 mg dvakrát

 

 

týdně nemusí zajistit optimální

 

 

expozici rifabutinu, což s sebou nese

 

 

riziko vzniku rezistence k

 

 

rifamycinovým antibiotikům a riziko

 

 

selhání léčby. U přípravku Kaletra

 

 

není úprava dávek potřeba.

Rifampicin

Lopinavir:

Souběžné podávání přípravku

 

Může se dojít k výraznému

Kaletra s rifampicinem se

 

snížení koncentrací lopinaviru v

nedoporučuje, neboť může dojít k

 

důsledku indukce CYP3A

výraznému poklesu koncentrací

 

rifampicinem.

lopinaviru a tím i poklesu

 

 

terapeutického účinku lopinaviru.

 

 

Upravené dávkování přípravku

 

 

Kaletra na 400 mg/400 mg (tedy

 

 

Kaletra 400/100 mg + ritonavir 300

 

 

mg) dvakrát denně kompenzovalo

 

 

indukční účinek rifampicinu na

 

 

CYP 3A4. Takováto úprava

 

 

dávkování však může být spojena se

 

 

zvýšením ALT/AST a zvýšenou

 

 

incidencí gastrointestinálních poruch.

 

 

Z tohoto důvodu je potřeba se této

 

 

kominaci vyhnout, pokud to není

 

 

nezbytně nutné. Jestliže je však

 

 

souběžné podávání těchto látek

 

 

považováno za nezbytné, lze dávku

 

 

přípravku Kaletra, zvýšenou na

 

 

400 mg/400 mg dvakrát denně,

 

 

podávat pouze za pečlivého

 

 

sledování bezpečnosti a

 

 

terapeutického účinku léčiva. Dávky

 

 

přípravku Kaletra mohou být

 

 

titrovány směrem vzhůru teprve poté,

 

 

co byla léčba rifampicinem zahájena

 

 

(viz bod 4.4).

Antipsychotika

Lurasidon

Kvůli inhibici CYP3A

Současné podávání s lurasidonem

 

lopinavirem/ritonavirem je

je kontraindikováno (viz bod 4.3).

 

očekáváno zvýšení koncentrací

 

 

lurasidonu.

 

Kvetiapin

Kvůli inhibici CYP3A

Současné podávání Kaletry a

 

lopinavirem/ritonavirem je

kvetiapinu je kontraindikováno,

 

očekáváno zvýšení koncentrací

protože může zvýšit toxicitu

 

kvetiapinu.

spojenou s kvetiapinem.

Benzodiazepiny

 

 

Midazolam

Midazolam podaný perorálně:

Přípravek Kaletra nesmí být

 

AUC: ↑ 13krát

podáván současně s perorálně

 

Midazolam podaný parenterálně:

podaným midazolamem (viz bod

 

AUC: ↑ 4krát

4.3), zatímco při současném podání

 

V důsledku inhibice CYP3A

přípravku Kaletra spolu

 

přípravkem Kaletra

s parenterálně podaným

 

 

midazolamem je zapotřebí

 

 

opatrnosti. Pokud je přípravek

 

 

Kaletra podáván souběžně

 

 

s parenterálně podaným

 

 

midazolamem, je zapotřebí takto

 

 

učinit na jednotce intenzívní péče

 

 

(JIP) nebo podobném zařízení,

 

 

které zajistí důkladné klinické

 

 

monitorování a vhodnou lékařskou

 

 

péči v případě útlumu dýchání

 

 

a/nebo prodloužení sedace. Je

 

 

vhodné zvážit úpravu dávek

 

 

midazolamu, zvláště tehdy, je-li

 

 

podána více než jednorázová dávka

 

 

midazolamu.

Agonisté beta2 adrenoreceptorů (dlouhodobě působící)

 

Salmeterol

Salmeterol:

Současné podání může vést ke

 

Předpokládá se zvýšení koncentrací

zvýšení rizika kardiovaskulárních

 

z důvodu inhibice CYP3A

nežádoucích účinků asociovaných

 

lopinavirem/ritonavirem

se salmeterolem, včetně

 

 

prodloužení QT, palpitací a

 

 

sinusové tachykardie. Z tohoto

 

 

důvodu se současné podávání

 

 

přípravku Kaletra spolu se

 

 

salmeterolem nedoporučuje (viz

 

 

bod 4.4).

Blokátory kalciových kanálů

 

Felodipin, nifedipin, a

Felodipin, nifedipin, nikardipin:

Doporučuje se klinické sledování

nikardipin

Koncentrace mohou být zvýšeny v

terapeutického účinku a

 

důsledku inhibice CYP3A

nežádoucích účinků, pokud jsou

 

přípravkem Kaletra.

tato léčiva podávána souběžně s

 

 

přípravkem Kaletra.

Kortikosteroidy

 

 

Dexamethason

Lopinavir:

Doporučuje se klinické sledování

 

Koncentrace mohou být sníženy v

antivirového účinku, pokud jsou

 

důsledku indukce CYP3A

tato léčiva podávána souběžně s

 

dexamethasonem.

přípravkem Kaletra.

Inhalační, injekční nebo

Flutikason-propionát,

Větší účinky lze očekávat, pokud je

intranasální flutikason-

50 mikrogramů intranazálně 4krát

flutikason-propionát inhalován.

propionát,

denně:

Systémové účinky kortikosteroidů,

budesonid, triamcinolon

Plazmatické koncentrace ↑

včetně Cushingova syndromu a

 

Hladiny kortisolu ↓ 86 %

adrenální suprese, byly hlášeny

 

 

u pacientů léčených ritonavirem a

 

 

inhalačním nebo intranasálně

 

 

podaným flutikason-propionátem.

 

 

Ty se rovněž mohou vyskytovat při

 

 

léčbě jinými kortikosteroidy

 

 

metabolizovanými cestou P450 3A,

 

 

např. budesonidem a

 

 

triamcinolonem. Z tohoto důvodu

 

 

se souběžné podávání přípravku

 

 

Kaletra a těchto glukokortikoidů

 

 

nedoporučuje, pokud možný přínos

 

 

léčby nepřeváží riziko vzniku

 

 

systémových nežádoucích účinků

 

 

léčby kortikosteroidy (viz bod 4.4).

 

 

Je nutné zvážit snížení dávky

 

 

glukokortikoidu a současně pečlivě

 

 

sledovat místní a celkové účinky,

 

 

nebo použít glukokortikoidy, které

 

 

nejsou metabolizovány CYP3A4

 

 

(např. beklometason). Navíc je

 

 

možné, že při vysazování

 

 

glukokortikoidů bude nutné jejich

 

 

dávku snižovat jen velmi pozvolna

 

 

(po delší dobu než obvykle).

Inhibitory fosphodiesterázy (PDE5)

 

Avanafil (ritonavir 600

Avanafil: AUC je zvýšena 13krát

Užití avanafilu s Kaletrou je

mg BID)

kvůli inhibici CYP3A

kontraindikováno (viz bod 4.3).

 

lopinavirem/ritonavirem.

 

Tadalafil

Tadalafil:

Užití při léčbě arteriální plicní

 

AUC: ↑ 2krát

hypertenze:

 

V důsledku inhibice CYP3A4

Současné podávání přípravku

 

lopinavirem/ritonavirem.

Kaletra se sildenafilem je

 

 

kontaindikováno (viz bod 4.3).

Sildenafil

Sildenafil:

Současné podávání přípravku

 

AUC: ↑ 11krát

Kaletra s tadalafilem se

 

V důsledku inhibice CYP3A4

nedoporučuje

 

lopinavirem/ritonavirem.

Užití při léčbě erektilní dysfunkce:

 

 

 

 

Zvláštní opatrnosti, zejména

 

 

zvýšené sledování možných

 

 

nežádoucích účinků včetně

 

 

hypotenze, synkopy, zrakových

 

 

poruch a prolongované erekce, je

 

 

zapotřebí při předepisování

 

 

sildenafilu nebo tadalafilu

 

 

pacientům, kteří užívají přípravek

 

 

Kaletra (viz bod 4.4). Pokud jsou

 

 

tato léčiva podávána souběžně s

 

 

přípravkem Kaletra, nesmí dávky

 

 

sildenafilu překročit 25 mg za 48

 

 

hodin a dávky tadalafilu 10 mg za

 

 

 

 

 

72 hodin.

Vardenafil

Vardenafil:

 

 

Užití vardenafilu s přípravkem

 

AUC: ↑ 49krát

 

 

Kaletra je kontraindikováno (viz

 

V důsledku inhibice CYP3A

 

 

bod 4.3).

 

přípravkem Kaletra.

 

 

 

Inhibitory HCV proteázy

 

 

 

 

 

Boceprevir v dávce 800

Boceprevir:

 

 

Současné podávání přípravku

mg třikrát denně

AUC: ↓ 45%

 

 

Kaletra s boceprevirem se

 

Cmax: ↓ 50%

 

 

nedoporučuje.

 

Cmin: ↓ 57%

 

 

 

 

Lopinavir:

 

 

 

 

AUC: ↓ 34%

 

 

 

 

Cmax: ↓ 30%

 

 

 

 

Cmin: ↓ 43%

 

 

 

Simeprevir 200 mg denně

Simeprevir:

 

 

Současné podávání přípravku

(ritonavir 100 mg BID)

AUC: ↑ 7,2krát

 

 

Kaletra a simepreviru se

 

Cmax: ↑ 4,7krát

 

 

nedoporučuje.

 

Cmin: ↑ 14,4krát

 

 

 

Telaprevir v dávce 750

Telaprevir:

 

 

Současné podávání přípravku

mg třikrát denně

AUC: ↓ 54%

 

 

Kaletra s telaprevirem se

 

Cmax: ↓ 53%

 

 

nedoporučuje.

 

Cmin: ↓ 52%

 

 

 

 

Lopinavir: ↔

 

 

 

Rostlinné přípravky

 

 

 

 

 

Třezalka tečkovaná

Lopinavir:

 

Rostlinné přípravky s obsahem

(Hypericum perforatum)

Koncentrace mohou být sníženy

 

třezalky tečkované se nesmí podávat

 

v důsledku indukce CYP3A

 

v kombinaci s lopinavirem a

 

rostlinným přípravkem

 

ritonavirem. Pokud již pacient třezalku

 

obsahujícím třezalku

 

tečkovanou užívá, musí její užívání

 

tečkovanou.

 

ukončit a pokud je možné, je vhodné

 

 

 

zkontrolovat virové hladiny. Hladiny

 

 

 

lopinaviru a ritonaviru mohou po

 

 

 

vysazení třezalky tečkované stoupat.

 

 

 

Může být potřeba upravit dávky

 

 

 

přípravku Kaletra. Indukční účinek

 

 

 

může přetrvávat po dobu nejméně

 

 

 

2 týdnů po ukončení léčby třezalkou

 

 

 

tečkovanou (viz bod 4.3). Z tohoto

 

 

 

důvodu může být přípravek Kaletra

 

 

 

bezpečně nasazen až po 2 týdnech od

 

 

 

vysazení třezalky tečkované.

Imunosupresiva

 

 

 

 

 

Cyklosporin, sirolimus

Cyklosporin, sirolimus

 

 

Doporučuje se častější monitorování

(rapamycin), a takrolimus

(rapamycin), takrolimus:

 

 

terapeutických koncentrací, dokud se

 

Koncentrace mohou být zvýšeny v

 

 

plazmatické hladiny těchto léčiv

 

důsledku inhibice CYP3A

 

 

nestabilizují.

 

přípravkem Kaletra.

 

 

 

Přípravky snižující hladinu lipidů

 

 

 

Lovastatin a simvastatin

Lovastatin, simvastatin:

 

 

Protože zvýšené koncentrace

 

Výrazný vzestup plazmatických

 

 

inhibitorů HMG-CoA reduktázy

 

koncentrací v důsledku inhibice

 

 

mohou způsobovat myopatii, včetně

 

CYP3A přípravkem Kaletra.

 

 

rabdomyolýzy, kombinovat tyto

 

 

 

 

 

léčivé přípravky s přípravkem

 

 

Kaletra je kontraindikováno (viz bod

 

 

4.3).

Atorvastatin

Atorvastatin:

Kombinovat přípravek Kaletra s

 

AUC: ↑ 5,9krát

atorvastatinem se nedoporučuje.

 

Cmax: ↑ 4,7krát

Pokud se podávání atorvastatinu jeví

 

V důsledku inhibice CYP3A

jako zcela nezbytné, mají být

 

přípravkem Kaletra.

podávány nejnižší možné dávky

 

 

atorvastatinu a pečlivě sledována

 

 

bezpečnost léčby (viz bod 4.4).

Rosuvastatin, 20 mg QD

Rosuvastatin:

Je zapotřebí opatrnosti a zvážit

 

AUC: ↑ 2krát

snížení dávek, pokud je přípravek

 

Cmax: ↑ 5krát

Kaletra užíván současně s

 

Ačkoliv je rosuvastatin přes

rosuvastatinem (viz bod 4.4).

 

CYP3A4 metabolizován ve velmi

 

 

malé míře, bylo pozorováno

 

 

zvýšení jeho plazmatických

 

 

koncentrací. Mechanismus této

 

 

interakce může pramenit z

 

 

inhibice transportních proteinů.

 

Fluvastatin nebo

Fluvastatin, pravastatin:

Pokud je léčba HMG-CoA

pravastatin

Neočekávají se klinicky

reduktázovými inhibitory

 

významné interakce.

indikována, doporučuje se

 

Pravastatin není metabolizován

fluvastatin nebo pravastatin.

 

CYP450.

 

 

Fluvastatin je částečně

 

 

metabolizován CYP2C9.

 

Opioidy

 

 

Buprenorfin, 16 mg QD

Buprenorfin: ↔

Není nutná úprava dávky.

 

 

 

Methadon

Methadon: ↓

Doporučuje se sledování

 

 

plazmatických koncentrací

 

 

methadonu.

Perorální kontraceptiva

 

 

Ethinylestradiol

Ethinylestradiol: ↓

V případě souběžného podávání

 

 

přípravku Kaletra spolu s

 

 

kontraceptivy s obsahem

 

 

ethinylestradiolu (bez ohledu na

 

 

lékovou formu kontracepce, např.

 

 

perorální nebo náplast), musí být

 

 

použity další, doplňkové,

 

 

antikoncepční metody.

Přípravky k odvykání kouření

 

Bupropion

Buproprion a jeho aktivní

Pokud je současné podávání

 

metabolit, hydroxybupropion:

lopinaviru/ritonaviru spolu s

 

AUC a Cmax ↓ ~50%

bupropionem považováno za

 

Tento účinek může být způsoben

nevyhnutelné, je zapotřebí takto

 

učinit pouze za klinického sledování

 

indukcí metabolismu bupropionu.

účinku bupropionu a nepřekračovat

 

 

doporučené dávkování, a to i přes

 

 

pozorovanou indukci.

Vazodilatátory

Bosentan

Lopinavir/ritonavir:

Opatrnosti je zapotřebí při

 

Plazmatické koncentrace

současném podávání přípravku

 

lopinaviru/ritonaviru mohou být

Kaletra spolu s bosentanem.

 

sníženy v důsledku indukce

Pokud je přípravek Kaletra podáván

 

CYP3A4 bosentanem.

současně s bosentanem, je třeba

 

 

sledovat účinek anti-HIV terapie a

 

Bosentan:

pacienty je třeba úzce sledovat pro

 

AUC: ↑ 5krát

možnou toxicitu bosentanu,

 

Cmax: ↑ 6krát

obzvláště v průběhu prvního týdne

 

Při zahájení léčby Cmin: ↑ u

současného podávání.

 

bosentanu přibližně 48krát.

 

 

Důvodem je inhibice CYP3A4

 

 

lopinavirem/ritonavirem.

 

Riocigvát

Sérové koncentrace mohou být

Souběžné podávání riocigvátu

 

zvýšeny v důsledku inhibice

s přípravkem Kaletra se

 

CYP3A a P-gp přípravkem

nedoporučuje (viz bod 4.4 a viz

 

Kaletra.

SmPC pro riocigvát).

Jiné léčivé přípravky

Na základě známých metabolických profilů se neočekávají klinicky signifikantní interakce mezi přípravkem Kaletra a dapsonem, trimethoprim/sulfamethoxazolem, azithromycinem nebo flukonazolem.

4.6Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Dle obecných směrnic musí lékař v případě, že se rozhodne užít antiretrovirotikum k léčbě infekce HIV u těhotných žen a snížit tak riziko vertikálního přenosu HIV na novorozence, vzít v úvahu údaje ze studií na zvířatech i z klinické zkušenosti u těhotných žen, aby mohl vyhodnotit jeho bezpečnost pro plod.

Lopinavir/ritonavir byl hodnocen u více než 3000 žen během těhotenství, včetně více než 1000 žen během prvního trimestru.

Dle zkušeností z období po uvedení přípravku na trh, vycházejích z Registru těhotných žen léčených antiretrovirotiky (Antiretroviral Pregnancy Registry), který byl založen v lednu 1989 a zahrnuje více než sledovaných 1000 žen, jimž byl podáván přípravek Kaletra v průběhu prvního trimestru, nebylo hlášeno zvýšení rizika vrozených vad v důsledku expozice přípravku. Prevalence vrozených vad po expozici lopinaviru v kterémkoliv trimestru je srovnatelná s prevalencí pozorovanou v obecné populaci. U vrozených vad nebyl pozorován žádný faktor, který by naznačoval společnou etiologii. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Vzhledem k výše uvedeným údajům není riziko malformací u člověka pravděpodobné. Pokud je to klinicky nutné, může být lopinavir během těhotenství použit.

Kojení

Ve studiích na potkanech bylo zjištěno, že se lopinavir vylučuje do mléka. Není známo, zda se přípravek vylučuje do lidského mateřského mléka. Dle obecných směrnic se doporučuje, aby matky infikované virem HIV za žádných okolností nekojily své děti, aby nedošlo k přenosu HIV infekce.

Fertilita

Studie na zvířatech neprokázaly vliv na fertilitu. Údaje o vlivu lopinaviru/ritonaviru na fertilitu u člověka nejsou k dispozici.

4.7Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a používat stroje nebyly provedeny. Pacienty je třeba informovat o tom, že v průběhu léčby přípravkem Kaletra byly hlášeny případy nevolnosti (viz bod

4.8).

Kaletra perorální roztok obsahuje přibližně 42% v/v ethanolu.

4.8Nežádoucí účinky

a. Souhrn údajů o profilu bezpečnosti

Bezpečnost Kaletry byla zkoušena u více než 2600 pacientů v klinických studiích fáze II-IV, z nichž více než 700 užívalo dávku 800/200 mg (6 tobolek nebo 4 tablety) jednou denně. Kromě nukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy (NRTIs) byl v některých studiích spolu s přípravkem

Kaletra také podáván efavirenz nebo nevirapin.

Nejčastějšími nežádoucími účinky souvisejícími s léčbou přípravkem Kaletra v průběhu klinických studií byly průjem, nausea, zvracení, hypertriglyceridémie a hypercholesterolémie. Průjem, nausea a zvracení se mohou objevit na začátku léčby, zatímco hypetriglyceridémie a hypercholesterolémie se mohou objevit později. Z důvodu výskytu nežádoucích účinků souvisejících s léčbou 7 % subjektů ve studiích fáze II-IV předčasně ze studie vystoupilo.

Je důležité upozornit, že byly hlášeny případy pankreatitidy u pacientů užívajících Kaletru, a to včetně pacientů, u kterých došlo k rozvoji hypertriacylglycerolemie. Dále byly při užívání Kaletry hlášeny vzácné případy prodloužení intervalu PR (viz bod 4.4).

b. Tabulka, obsahující výčet nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky z klinických studií a postmarketingového sledování u dospělých a pediatrických pacientů:

Byly hlášeny následující příhody, jež byly zhodnoceny jako nežádoucí účinky. V jednotlivých skupinách frekvencí jsou uvedeny všechny hlášené účinky středně závažné až závažné intenzity, bez ohledu na individuální hodnocení kauzality. Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10, méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100) a není známo (z dostupných

údajů nelze určit).

Nežádoucí účinky, u nichž je u frekvence uvedeno “Není známo” byly hlášeny po uvedení přípravku na trh.

Nežádoucí účinky v klinických studiích a po uvedení přípravku na trh u dospělých pacientů

Třídy orgánových systémů

Frekvence

Nežádoucí účinek

 

 

 

Infekce a infestace

Velmi časté

Infekce horních cest dýchacích

 

Časté

Infekce dolních cest dýchacích, kožní infekce

 

 

včetně zánětu podkožní tkáně (flegmona -

 

 

cellulitis), folikulitidy a furunklu

 

 

 

Poruchy krve a lymfatického

Časté

Anémie, leukopenie, neutropenie,

systému

 

lymfadenopatie

 

 

 

Poruchy imunitního systému

Časté

Hypersenzitivita včetně vyrážky a angioedému

 

Méně časté

Imunurestituční zánětlivý syndrom

 

 

 

Endokrinní poruchy

Méně časté

Hypogonadismus

 

 

 

Poruchy metabolismu a výživy

Časté

Poruchy glykémie včetně diabetes mellitus,

 

 

hypertriglyceridémie, hypercholesterolémie,

 

 

snížení hmotnosti, snížení chuti k jídlu

 

Méně časté

Zvýšení hmotnosti, zvýšení chuti k jídlu

 

 

 

Psychiatrické poruchy

Časté

Úzkost

 

Méně časté

Abnormální sny, snížení libida

 

 

 

Poruchy nervového systému

Časté

Bolesti hlavy (včetně migrény), neuropatie

 

 

(včetně periferní neuropatie), závratě,

 

 

nespavost

 

Méně časté

Cévní mozková příhoda, křeče, dysgeusie,

 

 

ageusie, tremor

 

 

 

Poruchy oka

Méně časté

Poruchy vizu

 

 

 

Poruchy ucha a labyrintu

Méně časté

Tinitus, vertigo

 

 

 

Srdeční poruchy

Méně časté

Aterosklerotické komplikace jako je infarkt

 

 

myokardu, atrioventrikulární blok, insuficience

 

 

trikuspidální chlopně

 

 

 

Cévní poruchy

Časté

Hypertenze

 

Méně časté

Hluboká žilní trombóza

 

 

 

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté

Průjem, nauzea

 

Časté

Pankreatitida1, zvracení, gastroesofageální

 

 

refluxní choroba, gastroenteritida a kolitida,

 

 

bolesti břicha (v epi a hypogastriu), distenze

 

 

břicha, dyspepsie, hemoroidy, flatulence

 

Méně časté

Gastrointestinální krvácení včetně

 

 

gastrointestinálního vředu, duodenitida,

 

 

gastritida a krvácení z rekta, stomatitida a afty

 

 

v ústech, inkontinence stolice, zácpa, sucho v

 

 

ústech

 

 

 

Poruchy jater a žlučových cest

Časté

Hepatitida zahrnující zvýšení AST, ALT a

 

 

GGT

 

Méně časté

Steatóza jater, hepatomegalie, cholangoitida,

 

 

hyperbilirubinémie

 

 

 

 

Není známo

Žloutenka

 

 

 

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Časté

Vyrážka včetně makulopapulózní vyrážky,

 

 

dermatitida/rash včetně ekzému a seborhoické

 

 

dermatitidy, noční pocení, pruritus

 

Méně časté

Alopecie, kapilaritida, vaskulitida

 

Není známo

Stevens-Johnsonův syndrom, erythema

 

 

multiforme

 

 

 

Poruchy svalové a kosterní

Časté

Myalgie, muskuloskeletární bolesti včetně

soustavy a pojivové tkáně

 

artralgie a bolesti v zádech, svalové poruchy

 

 

jako slabost a spasmy

 

Méně časté

Rabdomyolýza, osteonekróza

 

 

 

Poruchy ledvin a močových cest

Méně časté

Snížení clearance kreatininu, nefritida,

 

 

hematurie

 

 

 

Poruchy reprodukčního systému

Časté

Erektilní dysfunkce, poruchy menstruace -

a prsu

 

amenorea, menoragie

 

 

 

Celkové poruchy a reakce v

Časté

Únava včetně astenie

místě aplikace

 

 

1Viz bod 4.4, Pankreatitida a Zvýšení hladin lipidů

c. Popis vybraných nežádoucích účinků

U pacientů užívajících ritonavir a inhalační nebo intranazálně podávaný flutikason-propionát byl hlášen výskyt Cushingova syndromu; tento účinek se může také objevit u jiných kortikosteroidů metabolizovaných cestou P450 3A, např. budenosidu (viz bod 4.4 a 4.5).

Při podávání inhibitorů proteázy, zejména v kombinaci s nukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy, bylo hlášeno zvýšení kreatinfosfokinázy (CPK), myalgie, myozitida a vzácně rabdomyolýza.

Metabolické parametry

Během antiretrovirové léčby mohou stoupat tělesná hmotnost a hladiny lipidů a glukózy v krvi (viz bod 4.4).

Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie (CART) se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní infekce. Byla hlášena také autoimunitní onemocnění (jako je Gravesova choroba); avšak doba do jejich nástupu je více variabilní, mohou se vyskytnout v průběhu mnoha měsíců od zahájení léčby (viz bod 4.4).

Byly hlášeny případy osteonekrózy, a to především u pacientů s obecně známými rizikovými faktory, s pokročilým onemocněním HIV nebo při dlouhodobém podávání kombinované antiretrovirové terapii

(CART). Jejich frekvence není známa (viz bod 4.4).

d. Pediatričtí pacienti

U dětí ve věku 2 let a starších je bezpečnostní profil přípravku podobný jako u dospělých (viz tabulka v oddílu b).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9Předávkování

Dosud jsou jen omezené zkušenosti s akutním předávkováním Kaletrou.

Bylo hlášeno předávkování přípravkem Kaletra perorální roztok (i s fatálním zakončením). Následující nežádoucí účinky bly hlášeny v souvislosti s neúmyslným předávkováním u nedonošených novorozenců: kompletní atrioventrikulární blok, kardiomyopatie, laktátová acidóza a akutní renální selhání.

Nežádoucí klinické příznaky u psů byly slinění, zvracení a průjem/abnormální stolice. Příznaky intoxikace, které byly pozorovány u myší, potkanů nebo psů, byly snížená aktivita, ataxie, tělesná sešlost, dehydratace a tremor.

Na léčbu předávkování Kaletrou neexistuje specifické antidotum. Léčba předávkování Kaletrou spočívá v obecných podpůrných opatřeních včetně monitorování vitálních známek a observace klinického stavu pacienta. Je-li to indikováno, odstraníme nevstřebanou léčivou látku vyvoláním zvracení nebo výplachem žaludku. K odstranění nevstřebané léčivé látky lze též použít aktivního uhlí. Vzhledem k tomu, že se Kaletra silně váže na bílkoviny, je nepravděpodobné, že by dialýza významně prospěla při odstraňování léčivé látky.

Hemodialýzou je však v případě předávkování přípravkem Kaletra perorální roztok možno odstranit jak alkohol, tak i propylenglykol.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro systémové užití, antivirotika k léčbě infekce HIV, kombinace, ATC kód: J05AR10

Mechanismus účinku

Antivirový účinek přípravku Kaletra je dán lopinavirem. Lopinavir je inhibitor HIV-1 a HIV-2 proteáz. Inhibice HIV proteázy brání štěpení gag-pol polyproteinu, které vede k tvorbě nezralého, neinfekčního viru.

Projevy na elektrokardiogramu

QTcF interval byl hodnocen v randomizované, placebem a léčivou látkou (moxifloxacin v dávce 400 mg denně) kontrolované zkřížené studii u 39 zdravých dospělých jedinců; přičemž bylo ve Dni 3 provedeno 10 měření v rozmezí 12 hodin. Maximální průměrné odchylky QTcF intervalu (při 95% horní hranici spolehlivosti) byly u pacientů užívajících placebo 3,6 v porovnání s 6,3 u pacientů, užívajících dávku LPV/r 400/100 mg dvakrát denně a 13,1 u placeba v porovnání s 15,8 u pacientů, užívajících supraterapeutické dávky LPV/r 800/200 mg dvakrát denně. Indukované prodloužení QRS intervalu z 6 ms na 9,5 ms spolu s vysokými dávkami lopinaviru/ritonaviru (800/200 mg dvakrát denně) přispívá k prodloužení QT. Tyto dva dávkovací režimy vedly ve Dni 3 k expozicím, jež byly přibližně 1,5 a 3krát vyšší než ty, jež byly v ustáleném stavu pozorovány při doporučeném dávkování LPV/r jednou nebo dvakrát denně. U žádného ze subjektů nedošlo ke zvýšení QTcF o ≥ 60 ms oproti výchozímu stavu nebo k překročení QTcF intervalu nad potenciální klinicky významnou hranici 500 ms.

Mírné prodloužení PR intervalu bylo také pozorováno u subjektů užívajících lopinavir/ritonavir ve stejné studii ve Dni 3. Maximální PR interval dosahoval 286 ms, současně nebyla pozorována žádná srdeční blokáda druhého nebo třetího stupně (viz bod 4.4).

Antivirová aktivita in vitro

Antivirová aktivita lopinaviru in vitro proti laboratorním i klinickým kmenům HIV byla hodnocena

u akutně infikovaných linií lymfoblastů a lymfocytů periferní krve. Bez přítomnosti lidského séra byla průměrná IC50 lopinaviru proti pěti různým laboratorním kmenům HIV-1 19 nM. Průměrná IC50 lopinaviru proti HIV-1IIIB v buňkách MT4 byla 17 nM při absenci, respektive 102 nM při přítomnosti 50% lidského séra. Při absenci lidského séra byla průměrná IC50 lopinaviru 6,5 nM oproti řadě klinických izolátů HIV-1.

Rezistence

In vitro selekce rezistentních kmenů

In vitro byly selektovány izoláty HIV-1 se sníženou citlivostí na lopinavir. HIV-1 byl pasážován in vitro s lopinavirem samotným a s lopinavirem spolu s ritonavirem v koncentracích představujících šíři plazmatických koncentrací, které byly pozorovány během léčby Kaletrou. Genotypická a fenotypická analýza virů selektovaných při těchto pasážích naznačuje, že přítomnost ritonaviru v těchto koncentracích neovlivňuje měřitelně selekci virů rezistentních na lopinavir. Celkově charakterizace in vitro fenotypické zkřížené rezistence mezi lopinavirem a ostatními inhibitory proteázy naznačuje, že snížená citlivost na lopinavir korelovala úzce se sníženou citlivostí na ritonavir a indinavir, avšak nekorelovala úzce se sníženou citlivostí na amprenavir, sachinavir a nelfinavir.

Analýza rezistence u ARV-naivních pacientů

V klinických studiích s omezeným počtem analyzovaných izolátů nebyl rozvoj rezistence k lopinaviru pozorován u dříve neléčených pacientů, kteří při vstupu do studie nevykazovali významnou rezistenci vůči proteázovým inhibitorům. Další informace naleznete v níže uvedeném detailním popisu klinických studií.

Analýza rezistence u pacientů se zkušeností s léčbou PI

Selekce rezistentních kmenů na lopinavir byla u pacientů, u nichž selhala předchozí terapie proteázovým inhibitorem, popsána díky rozboru longitudinálních izolátů, získaných od 19 subjektů se zkušeností s léčbou proteázovým inhibitorem ve 2 studiích fáze II a jedné studie fáze III, u kterých došlo buď k inkompletní virologické supresi nebo k opětovnému pomnožení viru po předchozí odpovědi na přípravek Kaletra, a kteří vykazovali narůstající in vitro rezistenci mezi stavem výchozím a stavem po opětovném pomnožení viru (definována jako vznik nových mutací nebo 2-násobná změna ve fenotypické citlivosti k lopinaviru). Vzrůstající rezistence byla nejčastější u subjektů, u kterých výchozí izoláty vykazovaly závažné mutace asociované s proteázovým inhibitorem, avšak jejich citlivost na lopinavir ve výchozím stavu byla méně než 40násobně snížená. Mutace V82A, I54V a M46I se objevovaly nejčastěji. Byly také pozorovány mutace L33F, I50V a V32I v kombinaci

s I47V/A. Na těchto 19 izolátech lze vidět 4,3-násobný vzestup IC50 ve srovnání s výchozími izoláty (z 6,2- na 43-krát ve srovnání s divokým typem viru).

Genotypické koreláty snížené fenotypické citlivosti na lopinavir u virů selektovaných jinými inhibitory proteázy byla hodnocena antivirová aktivita lopinaviru in vitro proti 112 klinickým izolátům získaných od pacientů, u kterých selhala léčba jedním nebo více inhibitory proteázy. V rámci tohoto panelu byly zjištěny následující mutace HIV proteázy, které měly vztah ke snížené citlivosti na lopinavir in vitro: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, 184V a L90M. Střední EC50 lopinaviru proti izolátům s mutacemi v počtu 0 - 3, 4 - 5, 6 - 7 a 8 - 10 u výše uvedených poloh aminokyselin byl 0,8; 2,7; 13,5 a 44,0x vyšší než EC50 proti divokému typu HIV. Všech 16 virů, které vykazovaly více než 20-násobnou změnu citlivosti, obsahovalo mutace na polohách aminokyselin 10, 54, 63 plus 82 a/nebo 84. Navíc obsahovaly medián 3 mutací aminokyselin v polohách 20, 24, 46, 53, 71 a 90. Mimo mutací popsaných výše byly

u izolátů, získaných po opětovném pomnožení viru, vykazujících sníženou citlivost na lopinavir,

pozorovány také mutace V32I a I47A, a to u pacientů se zkušeností s léčbou proteázovým inhibitorem, kteří byli léčeni přípravkem Kaletra a u pacientů léčených přípravkem Kaletra, u kterých došlo k reboundu ( opětovnému pomnožení viru), vykazujících sníženou citlivost na lopinavir, pozorovány také mutace I47A a L76V.

Závěry týkající se relevance určitých mutací nebo mutačních vzorců se mohou při získání dalších údajů dále měnit, pro analýzu výsledků rezistenčních testů se proto doporučuje seznámit se vždy se současnými interpretacemi.

Antivirová aktivita Kaletry u pacientů, u nichž selhala terapie inhibitory proteázy

Klinická významnost snížené citlivosti na lopinavir in vitro byla studována hodnocením virologické odpovědi na léčbu Kaletrou, pokud jde o výchozí genotyp a fenotyp, u 56 pacientů, u nichž selhala předchozí léčba řadou inhibitorů proteázy. EC50 lopinaviru proti 56 výchozím virovým izolátům byla

0,6-96x vyšší než EC50 proti divokému typu HIV. Po 48 týdnech léčby Kaletrou, efavirenzem a nukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy, byla pozorována nálož plazmatické HIV RNA

≤ 400 kopií/ml u 93% (25/27), 73% (11/15) a 25% (2/8) pacientů a to při snížené výchozí citlivosti na lopinavir < 10x, 10-40x a > 40x. U 91% (21/23), 71% (15/21) a 33% (2/6) pacientů byla pozorována virologická odpověď s mutacemi v počtu 0-5, 6-7 a 8-10 z výše uvedených mutací HIV proteázy, které měly vztah ke snížené citlivosti na lopinavir in vitro. Protože tito pacienti nebyli předtím vystaveni ani Kaletře ani efavirenzu, část této odpovědi může být přičtena antivirové účinnosti efavirenzu, a to zejména u pacientů, u kterých se vyskytuje virus vysoce rezistentní na lopinavir. Studie neobsahovala kontrolní větev pacientů, kteří neužívali Kaletru.

Zkřížená rezistence

Působení jiných proteázových inhibitorů vůči izolátům, díky němuž se u pacientů se zkušeností s léčbou proteázovými inhibitory po léčbě přípravkem Kaletra vyvinula vzrůstající rezistence na

lopinavir: Přítomnost zkřížené rezistence na jiné proteázové inhibitory byla zkoumána u 18 izolátů, získaných po opětovném pomnožení viru, které vykazovaly vývin rezistence na lopinavir v průběhu 3 studií fáze II a jedné studie fáze III s přípravkem Kaletra u pacientů se zkušeností s léčbou proteázovým inhibitorem. Průměrné zvýšení IC50 lopinaviru bylo u těchto 18 výchozích izolátů 6,9-násobné a u izolátů, získaných po opětovném pomnožení viru 63-násobné, v porovnání s divokým typem viru. Obecně lze říci, že izoláty, získané po opětovném pomnožení viru buď zůstávaly beze změn (byly-li zkříženě rezistentní ve výchozím stavu) nebo se u nich vyvinula významná zkřížená rezistence na indinavir, sachinavir a atazanavir. Byl zaznamenán mírný pokles v aktivitě amprenaviru s průměrným vzestupem IC50 od 3,7-násobného vzestupu u výchozích izolátů do 8-násobného vzestupu u izolátů, získaných po pomnožení viru. Izoláty s nezměněnou citlivostí na tipranavir vykazovaly v průměru 1,9-násobné zvýšení IC50 u výchozích izolátů a 1,8-násobné zvýšení IC50

u izolátů, získaných po opětovném pomnožení viru, ve srovnání s divokým typem viru. Pro další informace ohledně užívání tipranaviru, včetně genotypických známek odpovědi na léčbu na lopinavir rezistentní infekce HIV-1 odkazujeme na souhrn údajů o přípravku Aptivis.

Klinické výsledky

V kontrolovaných studiích s přípravkem Kaletra trvajících 48 až 360 týdnů byly sledovány účinky přípravku Kaletra (v kombinaci s dalšími antiretrovirotiky) na biologické markery (plazmatické hladiny HIV RNA a počet CD4+ T-buněk).

Užití u dospělých osob

Pacienti, kteří dosud nebyli léčeni antiretrovirotiky

Studie M98-863 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená studie s 653 pacienty, dosud neléčenými antiretrovirotiky, ve které se hodnotila léčba Kaletrou (400/100 mg dvakrát denně) ve srovnání

s kombinací nelfinaviru (750 mg třikrát denně) se stavudinem a lamivudinem. Střední výchozí počet CD4+ T-buněk byl 259 buněk/mm3 (rozmezí: 2 až 949 buněk/mm3) a střední výchozí plazmatická koncentrace HIV-1 RNA byla 4,9 log10 kopií/ml (rozmezí: 2,6 až 6,8 log10 kopií/ml).

Tabulka 1

Výsledky v týdnu 48: Studie M98-863

 

Kaletra (N=326)

Nelfinavir (N=327)

HIV RNA < 400 kopií/ml*

75%

63%

HIV RNA < 50 kopií/ml*†

67%

52%

Střední zvýšení počtu CD4+ T-

buněk (buňky/mm3) oproti

 

 

výchozí hodnotě

 

 

* intent to treat analýza (analýza podle původního léčebného závěru), v níž se pacienti s chybějícími hodnotami považují za případy s virologickým selháním

† p<0.001

Stotřináct pacientů léčených nelfinavirem a 74 pacientů léčených lopinavirem/ritonavirem mělo při léčbě od 24. do 96. týdne nálož HIV RNA vyšší než 400 kopií/ml. Z těchto pacientů byly u 96 pacientů léčených nelfinavirem a 51 pacientů léčených lopinavirem/ritonavirem získány izoláty, které bylo možno pomnožit pro testování rezistence. Rezistence vůči nelfinaviru, jež je definována přítomností D30N nebo L90M mutace proteázy, byla pozorována u 41 z 91 pacientů (43%). Rezistence vůči lopinaviru, jež je definována přítomností jakékoliv primární mutace nebo mutace aktivního místa proteázy (viz výše), byla pozorována u 0 z 51 pacientů (0%). Chybění rezistence vůči lopinaviru bylo potvrzeno fenotypovou analýzou.

Přetrvávající virologická odpověď na léčbu Kaletrou (v kombinaci s nukleosidovými/nukleotidovými inhibitory reverzní transkriptázy) byla rovněž pozorována v malé studii fáze II (M97-720) během

360 týdnů léčby. V této studii bylo původně léčeno 100 pacientů přípravkem Kaletra (včetně

51 pacientů, jež užívali dávku 400/100 mg dvakrát denně a 49 pacientů na dávce 200/100 mg dvakrát denně nebo 400/200 mg dvakrát denně). Všichni pacienti byli v období mezi 48. a 72. týdnem převedeni do otevřené fáze studie, kdy užívali přípravek Kaletra v dávce 400/100 mg dvakrát denně. Třicet devět pacientů (39%) studii ukončilo, včetně 16 (16%) pacientů, kteří ze studie vystoupili

z důvodu nežádoucích účinků, přičemž v jednom z těhto případů došlo z úmrtí pacienta. Studii dokončilo 61 pacientů (35 pacientů dostávalo v průběhu studie doporučenou dávku 400/100 mg dvakrát denně).

Tabulka 2

Výsledky v týdnu 360: Studie M97-720

 

Kaletra (N=100)

HIV RNA < 400 kopií/ml

61%

HIV RNA < 50 kopií/ml

59%

Průměrný vzestup počtu CD4+ T-buněk (buňky/mm3) oproti

výchozí hodnotě

 

V průběhu 360 týdnů léčby byly genotypové analýzy virových izolátů úspěsně provedeny u 19 z 28 pacientů s potvrzenou náloží HIV RNA vyšší než 400 kopií/ml, přičemž nebyla odhalena žádná primární mutace nebo mutace aktivního místa proteázy (aminokyseliny na pozicích 8, 30, 32, 46, 47,

48, 50, 52, 84 a 90) nebo fenotypová rezistence vůči inhibitoru proteázy.

Pacienti, kteří již byli léčeni antiretrovirotiky

M97-765 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená studie, která hodnotila Kaletru ve dvou dávkovacích hladinách (400/100 mg dvakrát denně a 400/200 mg dvakrát denně) spolu s nevirapinem (200 mg dvakrát denně) a dvěma nukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy u 70 pacientů, kteří již byli léčeni jedním inhibitorem proteázy, avšak dosud nebyli léčeni nenukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy. Střední výchozí počet CD4 buněk byl 349 buněk/mm3 (rozptyl 72-807 buněk/mm3) a střední výchozí plazmatická HIV-1 RNA byla 4,0 log10 kopií/ml (rozptyl 2,9-5,8 log10 kopií/ml).

Kaletra 400/100 mg
(N=36)
75%
58%
174

Tabulka 3

Výsledky v týdnu 24: Studie M97-765

HIV RNA < 400 kopií/ml (ITT)*

HIV RNA < 50 kopií/ml (ITT)*

Střední zvýšení počtu CD4+ T-buněk (buňky/mm3) oproti výchozí hodnotě

*intent to treat analýza (analýza podle původního léčebného závěru), v níž se pacienti s chybějícími hodnotami považují za případy s virologickým selháním

M98-957 byla randomizovaná, otevřená studie, která hodnotila Kaletru ve dvou dávkovacích hladinách (400/100 mg dvakrát denně a 533/133 mg dvakrát denně) spolu s efavirenzem (600 mg jednou denně) a nukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy u 57 pacientů, kteří již byli léčeni více inhibitory proteázy, avšak dosud nebyli léčeni nenukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy. Mezi 24. a 48. týdnem byli pacienti randomizovaní pro dávku 400/100 mg převedeni na dávku 533/133 mg. Střední výchozí počet CD4 buněk byl 220 buněk/mm3 (rozptyl

13-1030 buněk/mm3).

Tabulka 4

Výsledky v týdnu 48: Studie M98-957

 

Kaletra (N=100)

HIV RNA < 400 kopií/ml*

65%

Střední zvýšení počtu CD4+ T-buněk (buňky/mm3) oproti výchozí

hodnotě

 

*intent to treat analýza, v níž se se pacienti s chybějícími hodnotami považují za případy s virologickým selháním

Užití v pediatrii

M98-940 byla otevřená studie, která hodnotila tekutou formu Kaletry u 100 dětských pacientů, kteří dosud nebyli léčeni antiretrovirotiky (44%) nebo již antiretrovirotiky léčeni byli (56%). Žádný

z pacientů dosud nedostával nenukleosidový inhibitor reverzní transkriptázy. Pacienti byli randomizováni do skupin, kde dostávali 230 mg lopinaviru/57,5 mg ritonaviru na m2 nebo 300 mg lopinaviru/75 mg ritonaviru na m2. Pacienti dosud neléčeni antiretrovirotiky dostávali ještě i nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy. Pacienti, kteří již byli léčeni antiretrovirotiky, dostávali nevirapin a až dva nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy. Po třech týdnech léčby byla u každého pacienta hodnocena bezpečnost, účinnost a farmakokinetický profil těchto dvou dávkovacích režimů. Poté pokračovali všichni pacienti v léčbě dávkou 300/75 mg na m2. Průměrný věk pacientů byl 5 let (rozptyl 6 měsíců až 12 let), z toho 14 nemocných bylo mladších než 2 roky a 6 pacientů bylo ve věku 1 roku nebo méně než 1 rok. Průměrný výchozí počet CD4+ T-buněk byl 838 buněk/mm3 a průměrná výchozí plazmatická HIV-1 RNA byla 4,7 log10 kopií/ml.

Tabulka 5

Výsledky v týdnu 48: Studie M98-940

 

V minulosti antiretrovitoriky

V minulosti léčení

 

neléčení

antiretrovirotiky

 

(N=44)

(N=100)

HIV RNA < 400 kopií/ml

84%

75%

Střední zvýšení počtu CD4+ T-

buněk (buňky/mm3) oproti

 

 

výchozí hodnotě

 

 

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti lopinaviru podávaného spolu s ritonavirem byly hodnoceny u zdravých dospělých dobrovolníků a u pacientů s HIV infekcí. Mezi těmito dvěma skupinami nebyly pozorovány

žádné zásadní rozdíly. Lopinavir je v podstatě zcela metabolizován cytochromem CYP3A. Ritonavir inhibuje metabolismus lopinaviru a tím zvyšuje plazmatické hladiny lopinaviru. Ve studiích vede podávání Kaletry v dávce 400/100 mg dvakrát denně k průměrným ustáleným plazmatickým koncentracím lopinaviru, které jsou 15-20x vyšší než hladiny ritonaviru u pacientů infikovaných HIV. Plazmatické hladiny ritonaviru tvoří méně než 7% hladin, ke kterým došlo po podání ritonaviru

v dávce 600 mg dvakrát denně. Antivirová EC50 pro lopinavir in vitro je přibližně 10x nižší než pro ritonavir. Antivirový účinek Kaletry je tedy způsoben lopinavirem.

Absorpce

Opakované podávání Kaletry v dávce 400/100 mg dvakrát denně po dobu 2 týdnů bez omezení jídla vedlo k průměrné ± SD vrcholové plazmatické koncentraci lopinaviru (Cmax) 12,3 ± 5,4 μg/ml, ke které došlo zhruba po 4 hodinách po podání. Průměrná minimální koncentrace v ustáleném stavu před ranní dávkou byla 8,1 ± 5,7 μg/ml. AUC lopinaviru při dvanáctihodinovém intervalu dávkování činila v průměru 113,2 ± 60,5 μg.hod/ml. Absolutní biologická dostupnost lopinaviru ve farmaceutické formulaci s ritonavirem nebyla u lidí stanovena.

Účinek potravy na perorální absorpci

Bylo prokázáno, že Kaletra měkké tobolky a roztok jsou biologicky ekvivalentní, pokud se neužívají nalačno (středně tučné jídlo). Podání jedné dávky 400/100 mg přípravku Kaletra měkké tobolky se středně tučným jídlem (500 – 682 kcal, 22,7 - 25,1% kalorií tvořil tuk) vedlo k průměrnému vzestupu

AUC lopinaviru o 48% a Cmax o 23%, a to v závislosti na jídle. U přípravku Kaletra perorální roztok

činilo odpovídající zvýšení AUC lopinaviru 80% a Cmax 54%. Podání přípravku Kaletra měkké tobolky s jídlem obsahujícím velké množství tuku (872 kcal, 55,8% kalorií pocházelo z tuku) zvýšilo AUC lopinaviru o 96% a Cmax o 43%, zatímco při podání perorálního roztoku došlo ke zvýšení AUC o 130% a Cmax o 56%. Kaletra se má podávat s jídlem, aby bylo dosaženo zvýšení biologické dostupnosti a minimalizace variability.

Distribuce

V ustáleném stavu je přibližně 98 - 99% lopinaviru vázáno na sérové bílkoviny. Lopinavir se váže na alfa-1 kyselý glykoprotein (AAG) a na albumin, vyšší afinitu má však na AAG. V rovnovážném stavu je vazba lopinaviru na bílkoviny stálá při koncentracích pozorovaných při podávání 400/100 mg Kaletry dvakrát denně, a je srovnatelná u zdravých osob i u HIV pozitivních pacientů.

Biotransformace

Pokusy in vitro s lidskými jaterními mikrosomy naznačují, že lopinavir se metabolizuje zejména oxidací. Lopinavir je výrazně metabolizován cestou hepatálního cytochromového systému P450, téměř výhradně izoenzymem CYP3A. Ritonavir je silný inhibitor CYP3A, který inhibuje metabolismus lopinaviru, a proto zvyšuje plazmatické hladiny lopinaviru. Studie u lidí

s 14C-značeným lopinavirem prokázala, že 89% plazmatické radioaktivity po jedné dávce 400/100 mg Kaletry bylo způsobeno mateřskou léčivou látkou. U lidí bylo identifikováno nejméně 13 oxidativních metabolitů lopinaviru. Hlavním metabolitem s antivirovou aktivitou je epimerický pár 4-oxo a

4-hydroxy metabolitu, ten však tvoří jen nepatrné množství celkové plazmatické radioaktivity. Bylo prokázáno, že ritonavir indukuje metabolické enzymy, což má za následek indukci vlastního metabolismu a pravděpodobně indukci metabolismu lopinaviru. Koncentrace lopinaviru před podáním další dávky klesají po opakovaném podání v čase a stabilizují se zhruba za 10 dní až 2 týdny.

Vylučování

Po podání dávky 400/100 mg 14C-lopinaviru/ritonaviru lze zjistit přibližně 10,4 ± 2,3% podané dávky 14C-lopinaviru v moči a 82,6 ± 2,5% ve stolici. V moči se vyskytuje přibližně 2,2% a ve stolici 19,8% podaného lopinaviru v nezměněné formě. Po opakovaném podávání se močí vyloučí méně než 3% dávky lopinaviru v nezměněné formě. Účinný poločas lopinaviru (poměr vrcholové a minimální hladiny) při dvanáctihodinovém intervalu podávání je v průměru 5-6 hodin a zřejmá perorální clearance (CL/F) lopinaviru je 6-7 l/hod.

Zvláštní skupiny pacientů

Děti

U dětí mladších 2 let jsou jen omezené farmakokinetické údaje. Byla studována farmakokinetika Kaletry podávané v dávce 300/75 mg/m2 dvakrát denně a 230/57,5 mg/m2 dvakrát denně celkem

u 53 dětských pacientů ve věku od 6 měsíců do 12 let. AUC lopinaviru v ustáleném stavu po podání Kaletry v dávce 230/57,5 mg/m2 dvakrát denně bez nevirapinu (n=12) byla 72,6 ± 31,1 μg.hod/ml,

Cmax byla 8,2 ± 2,9 μg/ml a Cmin 3,4 ± 2,1 μg/ml. Po podání Kaletry v dávce 300/75 mg/m2 dvakrát denně s nevirapinem (n=12) činila v ustáleném stavu hodnota AUC 85,8 ± 36,9 μg.hod/ml, Cmax 10,0 ± 3,3 μg/ml a Cmin 3,6 ± 3,5 μg/ml. Při dávkovacím režimu 230/57,5 mg/m2 Kaletry dvakrát denně bez nevirapinu a 300/75 mg/m2 dvakrát denně s nevirapinem byly zjištěny plazmatické koncentrace lopinaviru obdobné jako koncentrace při podávání dávky 400/100 mg Kaletry dvakrát denně bez nevirapinu dospělým osobám.

Pohlaví, rasa a věk

Farmakokinetika Kaletry nebyla studována u starších osob. U dospělých pacientů nebyly pozorovány farmakokinetické rozdíly z hlediska věku a pohlaví. Farmakokinetické rozdíly v závislosti na rase nebyly zjištěny.

Porucha funkce ledvin

Farmakokinetika Kaletry nebyla studována u pacientů s renální insuficiencí. Protože však renální clearance lopinaviru je zanedbatelná, u pacientů s renální insuficiencí se pokles celkové tělesné clearance neočekává.

Porucha funkce jater

Ve studii sledující účinek opakovaných dávek lopinaviru/ritonaviru v dávce 400/100 mg dvakrát denně byl porovnáván ustálený stav farmakokinetických parametrů lopinaviru u pacientů infikovaných HIV s mírným až středně těžkým poškozením jater a pacientů infikovaných HIV, kteří měli normální funkci jater. Byl pozorován omezený vzestup celkové koncentrace lopinaviru přibližně o 30%, což zřejmě nemá klinický význam (viz bod 4.2).

5.3Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie toxicity po opakovaném podávání u hlodavců a psů určily hlavní cílové orgány, jako jsou játra, ledviny, štítná žláza, slezina a cirkulující erytrocyty. Změny v játrech naznačují buněčný edém

s fokální degenerací. Zatímco expozice vyvolávající tyto změny byla srovnatelná nebo nižší než klinická expozice u lidí, dávky u zvířat byly více než 6x větší než jsou doporučované klinické dávky. U myší byla prokázána mírná tubulární degenerace ledvin při nejméně dvojnásobné expozici léku než je doporučováno u lidí; u potkanů a psů nebyly ledviny poškozeny. Snížená hladina sérového thyroxinu vedla ke zvýšenému uvolňování TSH s následnou folikulární buněčnou hypertrofií ve štítné žláze potkanů. Tyto změny byly reverzibilní při ukončení podávání léčivé látky a nebyly přítomny

u myší a psů. Coombs negativní anisocytóza a poikilocytóza byly pozorovány u potkanů, nikoliv však u myší nebo u psů. Zvětšení sleziny s histiocytózou bylo pozorováno u potkanů, nikoliv však

u ostatních živočišných druhů. Zvýšení sérového cholesterolu bylo zjištěno u hlodavců, ale ne u psů, triacylglyceroly byly zvýšeny pouze u myší.

Ve studiích in vitro byly klonované lidské draslíkové kanály srdce (HERG) inhibovány o 30% nejvyššími testovanými koncentracemi lopinaviru/ritonaviru, což odpovídá vystavení 7x vyšším celkovým koncentracím lopinaviru v plazmě a 15x vyšším volným vrcholovým koncentracím lopinaviru v plazmě, než kterých bylo dosaženo u lidí při maximální doporučené terapeutické dávce. Oproti tomu, při podobných koncentracích lopinaviru/ritonaviru nebylo prokázáno žádné zpoždění repolarizace v srdečních Purkyňových vláknech psů. Nižší koncentrace lopinaviru/ritonaviru nevedly k významné blokádě draslíkového proudu (HERG). Studie tkáňové distribuce prováděné u potkanů neukazovaly na významnou retenci léčivé látky v srdci; 72hodinová AUC v srdci tvořila přibližně 50% zjištěné plazmatické AUC. Je proto rozumné předpokládat, že koncentrace lopinaviru v srdci nebudou významně vyšší než plazmatické koncentrace.

U psů byly na elektrokardiogramu pozorovány prominující vlny U spolu s prodlouženým intervalem PR a bradykardií. Předpokládá se, že tyto účinky byly způsobeny elektrolytovou dysbalancí.

Klinický význam těchto předklinických dat není znám, avšak potenciální účinky tohoto přípravku na srdce u lidí nelze vyloučit (viz body 4.4 a 4.8).

U potkanů byla při podávání dávek toxických pro matku pozorována embryotoxicita (ztráta březosti, snížená životnost plodů, pokles tělesné váhy plodů, zvýšená frekvence odchylek kostry) a toxicita při postnatálním vývoji (pokles přežívání mláďat). Systémová expozice lopinaviru/ritonaviru v dávkách toxických pro matku a toxických pro vývoj mláděte byla nižší než zamýšlená terapeutická expozice léku u lidí.

Dlouhodobé studie na myších sledující kancerogenitu lopinaviru/ritonaviru odhalily negenotoxickou, mitogenní indukci jaterních nádorů, která obecně představuje malé riziko výskytu nádorového bujení u lidí. Ve studiích kancerogenity u potkanů nebyly zjištěny žádné nálezy svědčící pro vznik nádorů.

V celé řadě testů in vitro a in vivo včetně Amesova rozboru bakteriální reverzní mutace, myšího lymfomu, testu myšího jadérka a rozboru chromozomálních aberací lidských lymfocytů však nebylo zjištěno, že by lopinavir/ritonavir byl mutagenní nebo klastogenní.

6.FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1Seznam pomocných látek

Perorální roztok obsahuje: bezvodý ethanol (42% v/v),

tekutý hydrolyzovaný kukuřičný škrob, propylenglykol,

čištěná voda, glycerol, povidon,

glycyrrhizové korigens chuti (směs amonium-glycyrrhizátu a glycerolu),

vanilkové aroma (obsahuje kyselinu parahydroxybenzoovou, parahydroxybenzaldehyd, kyselinu vanilovou, vanilin, piperonal, ethylvanilin),

hydrogenricinomakrogol 2000,

aroma cukrové vaty (obsahuje ethylmaltol, ethylvanilin, acetoin, dihydrokumarin, propylenglykol), draselná sůl acesulfamu,

sodná sůl sacharinu, chlorid sodný, silice máty peprné, natrium-citrát, kyselina citronová,

levomenthol.

6.2Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3Doba použitelnosti

2 roky

6.4Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C).

Uchovávání během užívání léku: Pokud není přípravek uchováván v chladničce, uchovává se při teplotě do 25 °C. Nespotřebovaný zbytek po 42 dnech (6 týdnech) zlikvidujte. Doporučujeme, abyste si na obal léku napsal(a) datum, kdy byl přípravek vyndán z chladničky.

Nevystavujte lék nadměrnému teplu.

6.5Druh obalu a velikost balení

Jantarově zbarvené vícedávkové lahvičky z polyethylentereftalátu (PET) o objemu 60 ml. Vícenásobná balení obsahující 300 ml (5 lahviček po 60 ml) perorálního roztoku. Balení rovněž obsahuje 5 x 5 ml injekčních stříkaček s kalibrací po 0,1 ml od 0 do 5 ml (400/100 mg).

6.6Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7.DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

AbbVie Ltd

Maidenhead

SL6 4UB

Velká Británie

8.REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/01/172/003

9.DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 20. března 2001

Datum posledního prodloužení: 20. března 2011

10.DATUM REVIZE TEXTU

{MM/RRRR}

Další informace o tomto léčivém přípravku naleznete na webových stránkách Evropské lékové agentury http://www.ema.europa.eu

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Kaletra 200 mg/50 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje lopinavirum 200 mg spolu s ritonavirum 50 mg pro optimální farmakokinetiku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Tablety žluté barvy s vyraženými údaji - [Abbott logo] a „KA“.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Kaletra je indikována v kombinaci s dalšími antiretrovirovými přípravky pro léčbu infekcí vyvolaných virem lidské imunodeficience (HIV-1) dospělých, dospívajících a dětí starších 2 let.

U pacientů, kteří už byli léčeni inhibitorem proteázy, by měla volba Kaletry vycházet ze znalosti individuální virové rezistence a z informací o předchozí terapii v pacientově anamnéze. (viz body 4.4 a 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Kaletra by měla být předepisována pouze lékaři se zkušeností s léčbou HIV infekce.

Tablety přípravku Kaletra musí být polykány vcelku, bez kousání, půlení nebo drcení.

Dávkování

Dospělí a dospívající

Standardní doporučená dávka přípravku Kaletra je 400/100 mg (dvě 200/50 mg tablety) dvakrát denně současně s jídlem nebo nalačno. U dospělých pacientů lze v případě, kdy se podávání jednou denně jeví jako nutné k zajištění dodržování léčby pacientem, užívat přípravek Kaletra v jedné denní dávce 800/200 mg (čtyři 200/50 mg tablety) spolu s jídlem nebo nalačno. Užívání přípravku v jedné denní dávce by mělo být vyhrazeno pro ty dospělé pacienty, u kterých bylo zjištěno pouze pár mutací spojených s užíváním inhibitoru proteázy (PI) (tj. s méně než třemi mutacemi způsobujícími rezistenci vůči inhibitorům proteázy, dle výsledků klinické studie, viz bod 5.1 pro celkový popis populace), přičemž je nutno vzít v úvahu riziko nižší schopnosti udržet virologickou supresi (viz bod 5.1) a vyšší riziko průjmů (viz bod 4.8) ve srovnání s doporučovaným standardním podáváním dvou denních dávek. Pro pacienty, kteří mají potíže s polykáním, je k dispozici perorální roztok. Instrukce o dávkování naleznete v Souhrnu údajů o přípravku pro přípravek Kaletra perorální roztok.

Děti (ve věku 2 let a starší)

Dávka přípravku Kaletra tablety, která je určena pro dospělé (400/100 mg dvakrát denně), může být použita u dětí s hmotností 40 kg a vyšší nebo velikostí tělesného povrchu* větší než 1,4 m2. Pro užití u dětí s tělesnou hmotností nižší než 40 kg nebo velikostí tělesného povrchu v rozmezí 0,5 až 1,4 m2,

které jsou schopny polykat tablety, odkazujeme na instrukce o dávkování v Souhrnu údajů o přípravku Kaletra 100/25 mg potahované tablety. Pro použití u dětí, které nejsou schopny polykat tablety, odkazujeme na Souhrn údajů o přípravku pro přípravek Kaletra perorální roztok. Na základě aktuálně dostupných údajů, které jsou k dispozici, nemá být přípravek Kaletra v režimu jednou denně u pediatrických pacientů podáván (viz bod 5.1).

* Tělesný povrch lze vypočítat podle následující rovnice:

Tělesný povrch (m2) = √(výška (cm) x tělesná hmotnost (kg)/3600)

Děti mladší 2 let

Bezpečnost a účinnost přípravku Kaletra u dětí ve věku do 2 let nebyla ještě stanovena. V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodě 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Současně podávaná léčiva: Efavirenz nebo nevirapin

Následující tabulka uvádí pokyny pro dávkování přípravku Kaletra tablety v závislosti na tělesném povrchu, je-li u dětí užíván v kombinaci s efavirenzem nebo nevirapinem.

Pokyny pro dávkování u dětí při současném podávání efavirenzu nebo nevirapinu

Tělesný povrch (m2)

Doporučené dávky lopinaviru/ritonaviru (v mg)

 

při podávání dvakrát denně.

 

Adekvátních dávek lze dosáhnout při užití obou

 

sil přípravku Kaletra tablety: 100/25mg a 200/50

 

mg.*

≥ 0,5 až < 0,8

200/50 mg

≥ 0,8 až < 1,2

300/75 mg

≥ 1,2 až < 1,4

400/100 mg

≥ 1,4

500/125 mg

* Tablety přípravku Kaletra nesmí být kousány, půleny nebo drceny.

Porucha funkce jater

U pacientů s infekcí HIV, kteří mají mírné až středně těžké jaterní poškození, byl pozorován vzestup expozice lopinaviru přibližně o 30%. Nepředpokládá se však, že by měl klinický význam (viz bod 5.2). Nejsou k dispozici údaje o pacientech s těžkým jaterním poškozením. Těmto pacientům se nesmí přípravek Kaletra podávat (viz bod 4.3).

Porucha funkce ledvin

Vzhledem k tomu, že renální clearance lopinaviru a ritonaviru je zanedbatelná, nelze u pacientů s poruchou funkce ledvin očekávat zvýšení plazmatických koncentrací. Jelikož jsou lopinavir a ritonavir ve vysoké míře vázány na proteiny, není pravděpodobné, že by mohly být ve větší míře odstraněny hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou.

Těhotenství a poporodní období

Úprava dávkování lopinaviru/ritonaviru během těhotenství a v poporodním období není vyžadována.

Podávání lopinaviru/ritonaviru jednou denně není u těhotných žen doporučeno vzhledem k nedostatku farmakokinetických a klinických údajů.

Způsob podání

Tablety přípravku Kaletra se podávají perorálně a musí být polykány vcelku, bez kousání, půlení nebo drcení. Přípravek Kaletra může být podán s jídlem nebo nalačno.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.

Těžká jaterní insuficience.

Kaletra obsahuje lopinavir a ritonavir, což jsou inhibitory izoformy CYP3A cytochromu P450. Kaletra se nesmí podávat společně s léčivými přípravky, jejichž clearance je vysoce závislá na

CYP3A a jejichž vysoké plazmatické koncentrace mají souvislost se vznikem závažných a/nebo život ohrožujících příhod. Jedná se o tyto léčivé přípravky:

Skupina léčivých přípravků

Léčivý přípravek ve skupině

 

Zdůvodnění

 

 

 

 

 

Zvýšení hladin současně užívaného léčivéhopřípravku

 

 

Antagonisté alfa1-

Alfuzosin

 

Zvýšení koncentrací alfuzosinu

adrenoreceptorů

 

 

 

může vést k závažné hypotenzi.

 

 

 

 

Současné podávání spolu s

 

 

 

 

alfuzosinem je kontraindikováno

 

 

 

 

(viz bod 4.5).

Antianginózní přípravky

Ranolazin

 

Zvýšení plasmatických koncentrací

 

 

 

ranolazinu, což může zvýšit možné

 

 

 

riziko závažných a/nebo život

 

 

 

ohrožujících reakcí (viz bod 4.5).

Antiarytmika

Amiodaron, dronedaron

 

Zvýšení plazmatických

 

 

 

 

koncentrací amiodaronu a

 

 

 

 

dronedaronu. Z tohoto důvodu je

 

 

 

 

zvýšeno riziko arytmií či jiných

 

 

 

 

závažných nežádoucích účinků.

Antibiotika

Kyselina fusidová

 

Zvýšení plazmatických

 

 

 

 

koncentrací kyseliny fusidové.

 

 

 

 

Současné podávání s kyselinou

 

 

 

 

fusidovou je kontraindikováno v

 

 

 

 

indikaci dermatologických infekcí

 

 

 

 

(viz bod 4.5).

Antiuratika

Kolchicin

 

Zvýšení plazmatických

 

 

 

 

koncentrací kolchicinu. Možné

 

 

 

 

riziko vzniku vážných a/nebo život

 

 

 

 

ohrožujících účinků u pacientů s

 

 

 

 

poruchou funkce ledvin a/nebo

 

 

 

 

jater (viz body 4.4 a 4.5)

Antihistaminika

Astemizol, terfenadin

 

Zvýšení plazmatických

 

 

 

 

koncentrací astemizolu a

 

 

 

 

terfenadinu. Z tohoto důvodu

 

 

 

 

stoupá riziko závažných arytmií u

 

 

 

 

těchto přípravků.

Antipsychotika/neuroleptika

Lurasidon

 

Zvýšení plazmatických

 

 

 

 

koncentrací lurasidonu, což může

 

 

 

 

zvýšit možné riziko závažných

 

 

 

 

a/nebo život ohrožujících reakcí

 

 

 

 

(viz bod 4.5).

 

Pimozid

 

Zvýšení plazmatických

 

 

 

 

koncentrací pimozidu. Z tohoto

 

 

 

 

důvodu stoupá riziko závažných

 

 

 

 

hematologických abnormalit

 

 

 

 

 

 

 

nebojiných závažných

 

 

 

nežádoucích účinků tohoto

 

 

 

přípravku.

 

Kvetiapin

 

Zvýšené plazmatické koncentrace

 

 

 

kvetiapinu, které mohou vést ke

 

 

 

kómatu. Současné užití s

 

 

 

kvetiapinem je kontraindikováno

 

 

 

(viz bod 4.5).

Námelové alkaloidy

Dihydroergotamin, ergonovin,

 

Zvýšení plazmatických

 

ergotamin, methylergotamin

 

koncentrací námelových alkaloidů

 

 

 

vedoucí k akutní námelové

 

 

 

toxicitě, včetně vasospasmu a

 

 

 

ischemie.

Léky k léčbě GI motility

Cisaprid

 

Zvýšení plazmatických

 

 

 

koncentrací cisapridu. Z tohoto

 

 

 

důvodu se zvyšuje riziko

 

 

 

závažných arytmií u tohoto

 

 

 

přípravku.

Inhibitory HMG Co-A

Lovastatin, simvastatin

 

Zvýšení plazmatických

reduktázy

 

 

koncentrací lovastatinu a

 

 

 

simvastatinu, z tohoto důvodu je

 

 

 

zvýšeno riziko myopatie včetně

 

 

 

rhabdomyolýzy (viz bod 4.5).

Inhibitory fosfodiesterázy

Avanafil

 

Zvýšené plazmatické koncentrace

(PDE5)

 

 

avanafilu (viz body 4.4 a 4.5).

 

Sildenafil

 

Užití sildenafilu je

 

 

 

kontraindikováno pouze v případě,

 

 

 

že je užit k léčbě arteriální plicní

 

 

 

hypertenze. Dochází ke zvýšení

 

 

 

plazmatických koncentrací

 

 

 

sildenafilu. Z tohoto důvodu

 

 

 

stoupá riziko možných

 

 

 

nežádoucích účinků spojených s

 

 

 

podáním sildenafilu (které zahnují

 

 

 

hypotenzi a synkopu). Pro

 

 

 

informace o současném podávání

 

 

 

se sildenafilem u pacientů s

 

 

 

erektilní dysfunkcí viz body 4.4 a

 

 

4.5.

 

Vardenafil

 

Zvýšení plazmatických

 

 

 

koncentrací vardenafilu (viz body

 

 

 

4.4 a 4.5).

Sedativa/hypnotika

Perorálně podaný midazolam,

 

Zvýšení plazmatických

 

triazolam

 

koncentrací perorálně podaného

 

 

 

midazolamu a triazolamu. Z

 

 

 

tohodo důvodu vzrůstá riziko

 

 

 

extrémní sedace a útlumu dýchání,

 

 

 

spojené s těmito přípravky. Pro

 

 

 

upozornění, týkající se

 

 

 

parenterálně podaného

 

 

 

midazolamu viz bod 4.5.

Léčivé přípravky snižující hladiny lopinaviru/ritonaviru

 

 

Rostlinné přípravky

Třezalka tečkovaná

 

U rostlinných přípravků

 

 

 

obsahujících třezalku tečkovanou

 

 

 

(hypericum perforatum) existuje

riziko snížení plazmatických koncentrací lopinaviru a ritonaviru, a tím i snížení jejich klinického účinku (viz bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pacienti se současně probíhajícím jiným onemocněním

Porucha funkce jater

Bezpečnost a účinnost přípravku Kaletra u pacientů s výraznými primárními poruchami funkce jater nebyla stanovena. Kaletra je kontraindikována u pacientů s těžkým postižením jater (viz bod 4.3).

Pacienti s chronickou hepatitidou B a C, kteří jsou léčeni kombinovanou antiretrovirovou léčbou, mají zvýšené riziko závažných a potenciálně fatálních jaterních nežádoucích účinků. V případě souběžně probíhající antivirové léčby pro hepatitidu B nebo C odkazujeme na příslušné informace o přípravku týkající se daných léčivých přípravků.

Pacienti s preexistující poruchou funkce jater, jako je chronická aktivní hepatitis, mají při kombinované antiretrovirové terapii zvýšenou frekvenci poruch funkce jater a musí být proto sledováni podle standardní praxe. Pokud se u těchto pacientů objeví zhoršení onemocnění jater, musí se zvážit přerušení nebo ukončení léčby.

U jedinců infikovaných pouze virem HIV-1 a u jedinců léčených z důvodu postexpoziční profylaxe se do 7 dní po zahájení léčby lopinavirem/ritonavirem v kombinaci s jinými antiretrovirotiky objevily zvýšené hladiny aminotransferáz s nebo bez výšení hladin bilirubinu. V některých případech byla porucha funkce jater vážná.

Je třeba zajistit vhodné laboratorní vyšetření před zahájením léčby lopinavirem/ritonavirem a v průběhu celé léčby pacienty pečlivě monitorovat.

Porucha funkce ledvin

Protože renální clearance lopinaviru a ritonaviru je zanedbatelná, nelze očekávat zvýšené plazmatické koncentrace u pacientů s renálním postižením. Protože lopinavir a ritonavir se vysoce vážou na bílkoviny, je nepravděpodobné, že by byly tyto látky účinně odstraňovány hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou.

Hemofilie

U pacientů s hemofilií A a B léčených inhibitory proteázy byly popsány případy zvýšeného krvácení včetně spontánních kožních hematomů a hemartróz. Některým pacientům byla podána další dávka faktoru VIII. U více než poloviny hlášených případů se pokračovalo v léčbě inhibitory proteázy, případně se léčba opět zahájila, pokud byla přerušena. Uvádí se kauzální vztah, i když mechanismus účinku není objasněn. Pacienti s hemofilií si proto mají být vědomi možnosti zvýšeného krvácení.

Pankreatitida

U pacientů léčených Kaletrou, včetně nemocných s hypertriacylglycerolemií, byly hlášeny případy pankreatitidy. Většina těchto pacientů měla v anamnéze pankreatitidu a/nebo současně užívali léčivé přípravky, které mají souvislost s pankreatitidou. Výrazné zvýšení triacylglycerolů je rizikový faktor rozvoje pankreatitidy. Pacienti v pokročilé fázi onemocnění HIV mohou mít riziko zvýšených hladin triacylglycerolů a pankreatitidy.

Na pankreatitidu je nutno pomýšlet, pokud klinické příznaky (nauzea, zvracení, bolesti břicha) nebo laboratorní nálezy (jako je zvýšená hladina lipázy nebo amylázy v séru) budí na toto onemocnění podezření. Pacienty s uvedenými příznaky je zapotřebí vyšetřit a v případě stanovení diagnózy pankreatitidy léčbu Kaletrou přerušit (viz bod 4.8).

Imunorestituční zánětlivý syndrom

Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie (combination antiretroviral therapy, CART) se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na

asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která může způsobit klinicky závažné stavy nebo zhoršení příznaků onemocnění. Takové reakce byly nejčastěji pozorovány během několika prvních týdnů či měsíců po zahájení CART. Jedná se například o cytomegalovirovou retinitidu, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonii způsobenou Pneumocystis jiroveci. Jakékoli příznaky zánětu by měly být vyhodnoceny a v případě potřeby by měla být zahájena příslušná léčba.

V souvislosti s imunitní rekonstitucí byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je

Gravesova choroba); doba do jejich výskytu je však více variabilní, tyto poruchy se mohou objevit v průběhu mnoha měsíců od zahájení léčby.

Osteonekróza

Ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující používání kortikosteroidů, konzumaci alkoholu, těžkou imunosupresi a vyšší index tělesné hmotnosti), byly případy osteonekrózy hlášeny především u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici kombinované antiretrovirové terapii (CART). Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost kloubů nebo pokud mají pohybové potíže.

Prodloužení PR intervalu

Bylo prokázáno, že lopinavir/ritonavir způsobuje u některých zdravých dospělých subjektů mírné asymptomatické prodloužení PR intervalu. U pacientů s přítomným strukturálním onemocněním srdce a preexistujícími abnormalitami převodního systému nebo u pacientů, užívajících léky,o nichž se ví, že způsobují prodloužení PR intervalu (jako je verapamil nebo atazanavir), byly při užívání kombinace lopinavir/ritonavir hlášeny vzácné případy atroventrikulární blokády 2. nebo 3. stupně. U těchto pacientů musí být přípravek Kaletra užíván s opatrností (viz bod 5.1).

Tělesná hmotnost a metabolické parametry

V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů

a glukózy v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životním stylem. U lipidů existuje v některých případech důkaz účinku léčby, zatímco u přírůstku tělesné hmotnosti není významný průkaz spojení s touto léčbou. Při monitorování lipidů a glukózy v krvi je třeba sledovat zavedené pokyny pro léčbu HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle klinické potřeby.

Lékové interakce

Kaletra obsahuje lopinavir a ritonavir, což jsou inhibitory izoformy CYP3A cytochromu P450.

Kaletra pravděpodobně zvyšuje plazmatické koncentrace léčivých přípravků, které jsou primárně metabolizovány CYP3A. Toto zvýšení plazmatické koncentrace přípravků současně podávaných

s Kaletrou může zvýšit nebo prodloužit jejich terapeutické a nežádoucí účinky (viz body 4.3 a 4.5).

Silné inhibitory CYP3A4, jako jsou inhibitory proteáz, mohou zvýšit expozici bedachilinu, což může zvýšit riziko nežádoucích účinků spojených s bedachilinem. Je proto třeba se kombinaci bedachilinu s lopinavirem/ritonavirem vyhnout. Nicméně v případě, že přínos léčby převáží nad rizikem, je nutno dbát při společném podávání bedachilinu s lopinavirem/ritonavirem opatrnosti. Je doporučeno častější monitorování elektrokardiogramu a aminotransferáz (viz bod 4.4 a viz SmPC bedachilinu).

Současné užívání delamanidu se silným inhibitorem CYP3A (jako lopinavir/ritonavir) může zvýšit expozici k metabolitu delamanidu, což bylo spojováno s prodloužením QTc intervalu. Proto v případě, že je společné podávání delamanidu s lopinavirem/ritonavirem považováno za nutné, je doporučeno během celého léčebného období velmi časté monitorování EKG (viz bod 4.5 a viz SmPC pro delamanid).

U pacientů léčených kolchicinem a silnými inhibitory CYP3A4, jako je ritonavir, byly hlášeny život ohrožující a fatální lékové interakce. U pacientů s poruchou funkce ledvin a/nebo jater je současné podání kolchicinu kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.5).

Kombinace přípravku Kaletra s:

-tadalafilem, pokud je indikován k léčbě arteriální plicní hypertenze, se nedoporučuje (viz bod

4.5);

˗riocigvátem se nedoporučuje (viz bod 4.5);

˗vorapaxarem se nedoporučuje (viz bod 4.5);

-kyselinou fusidovou osteoartikulárních infekcí se nedoporučuje (viz bod 4.5);

-salmeterolem se nedoporučuje (viz bod 4.5);

-rivaroxabanem se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Kombinace přípravku Kaletra s atorvastatinem se nedoporučuje. Pokud je podání atorvastatinu považováno za zcela nezbytné, je vhodné užít nejnižší možnou dávku atorvastatinu a pečlivě sledovat bezpečnost přípravku. Pokud se Kaletra užívá současně s rosuvastatinem, je nutná rovněž opatrnost a zvážení snížení dávek. Pokud je indikována léčba inhibitorem HMG-CoA reduktázy, doporučuje se pravastatin nebo fluvastatin (viz bod 4.5).

PDE5 inhibitory

Obzvláštní pozornosti je zapotřebí, pokud je sildenafil nebo tadalafil předepsán k léčbě erektilní dysfunkce u pacientů užívajících přípravek Kaletra. Při souběžném podávání přípravku Kaletra s těmito léčivými přípravky lze očekávat podstatný vzestup jejich koncentrací, což může být spojeno s rozvojem nežádoucích účinků, jako je hypotenze, synkopa, zrakové změny a prolongovaná erekce (viz bod 4.5). Souběžné podávání avanafilu nebo vardenafilu s lopinavirem/ritonavirem je kontraindikováno (viz bod 4.3). Souběžné podávání sildenafilu, předepsaného k léčbě plicní arteriální hypertenze, spolu s přípravkem Kaletra je kontraindikováno (viz body 4.3).

Mimořádnou pozornost je třeba věnovat při léčbě Kaletrou a léčivými přípravky, o nichž je známo, že indukují prodloužení intervalu QT, jako jsou: chlorfenamin, chinidin, erythromycin, klarithromycin.

Současné užívání těchto léků s Kaletrou může vést ke zvýšení jejich koncentrací a v důsledku toho k následnému zvýšení kardiálních nežádoucích účinků. V preklinických studiích byly hlášeny kardiální nežádoucí účinky při podávání Kaletry. Proto nemohou být v současné době potenciální kardiální nežádoucí účinky Kaletry vyloučeny (viz body 4.8 a 5.3).

Současné podávání přípravku Kaletra spolu s rifampicinem se nedoporučuje. V kombinaci s Kaletrou způsobuje rifampicin velký pokles koncentrací lopinaviru, což může vést k významnému poklesu terapeutického účinku lopinaviru. Adekvátní expozice ritonavirem/lopinavirem může být dosaženo při užití vyšších dávek přípravku Kaletra, což je ovšem spojeno s vyšším rizikem hepatální a gastrointestinální toxicity. Z tohoto důvodu je třeba se součanému podávání vyhnout, pokud to není zcela jednoznačně nutné (viz bod 4.5).

Souběžné podávání přípravku Kaletra a flutikasonu nebo jiných glukokortikoidů, které jsou metabolizovány izoenzymem CYP3A4, jako jsou budesonid a triamcinolon, se nedoporučuje, pokud možný přínos léčby nepřeváží riziko vzniku systémových nežádoucích účinků kortikosteroidů, včetně

Cushingova syndromu a adrenální suprese (viz bod 4.5).

Jiné

Kaletra neléčí HIV infekci nebo AIDS. Přestože se prokázalo, že efektivní virová suprese antiretrovirovou léčbou významně snižuje riziko sexuálního přenosu, nelze vyloučit reziduální riziko. Je nutno dodržet opatření k zabránění přenosu v souladu s národními doporučeními.

U osob užívajících přípravek Kaletra může dojít ke vzniku infekcí nebo dalších onemocnění souvisejících s HIV onemocněním nebo AIDS.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Kaletra obsahuje lopinavir a ritonavir, které in vitro inhibují izoformu CYP3A cytochromu P450.

Současné podávání Kaletry a léků, které jsou metabolizovány hlavně cestou CYP3A, může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím těchto léků, což by mohlo zvýšit nebo prodloužit jejich terapeutické a nežádoucí účinky. Kaletra neinhibuje cytochrom CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19,

CYP2E1, CYP2B6 nebo CYP1A2 v klinicky významných koncentracích (viz bod 4.3).

Bylo prokázáno, že Kaletra in vivo indukuje svůj vlastní metabolismus a zvyšuje biotransformaci některých léků metabolizovaných enzymy cytochromu P450 (včetně CYP2C9 a CYP2C19) a glukuronidací. To může vést ke snížení plazmatických koncentrací a potenciálnímu poklesu účinnosti současně podávaných léčivých přípravků.

Známé a teoreticky možné interakce s vybranými antiretrovirotiky a neantiretrovirovými léčivými přípravky jsou vypsány v tabulce níže.

Tabulka interakcí

Interakce mezi přípravkem Kaletra a souběžně podávanými léčivými přípravky jsou vypsány v tabulce níže (zvýšení je označeno symbolem „↑“, snížení jako „↓“, beze změn jako „↔“, jednou denně „QD“, dvakrát denně „BID“ a třikrát denně jako „TID“).

Není-li uvedeno jinak, níže uvedené studie byly prováděny s doporučenou dávkou lopinaviru/ritonaviru (tedy 400/100 mg dvakrát denně).

Souběžně podávané

Vliv na hladiny léčiva

Klinické doporučení ohledně

léčivo podle

 

souběžného podávání s

terapeutických skupin

Geometrický průměr změny (%)

přípravkem Kaletra

 

u AUC, Cmax, Cmin

 

 

Mechanismus interakce

 

Antiretrovirová léčiva

 

 

Nukleosidové/Nukleotidové inhibitory reverzní transkriptázy (NRTIs)

Stavudin, lamivudin

Lopinavir: ↔

Není nutná úprava dávky.

 

 

 

Abakavir, zidovudin

Abakavir, zidovudin:

Klinický význam snížených

 

koncentrace mohou být sníženy v

koncentrací abakaviru a zidovudinu

 

důsledku zvýšení glukuronizace

není znám.

 

přípravkem Kaletra.

 

Tenofovir, 300 mg QD

Tenofovir:

Není nutná úprava dávky.

 

AUC: ↑ 32%

Vyšší koncentrace tenofoviru

 

Cmax: ↔

mohou znásobit nežádoucí účinky

 

Cmin: ↑ 51%

spojené s podáváním tenofoviru,

 

Lopinavir: ↔

včetně renálních poruch.

 

 

Nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (NNRTIs)

 

Efavirenz, 600 mg QD

Lopinavir:

Dávkování přípravku Kaletra tablety

 

AUC: ↓ 20%

by měly být zvýšeno na 500/125 mg

 

Cmax: ↓ 13%

dvakrát denně, je-li podáván

 

Cmin: ↓ 42%

současně s efavirenzem.

Efavirenz, 600 mg QD

 

Přípravek Kaletra nesmí být

 

Lopinavir: ↔

podáván jednou denně při

(Lopinavir/ritonavir

(vztaženo na dávky 400/100 mg

kombinaci s efavirenzem.

500/125 mg BID)

BID užívané samostatně)

 

Nevirapin, 200 mg BID

Lopinavir:

Dávkování přípravku Kaletra tablety

 

AUC: ↓ 27%

by mělo být zvýšeno na 500/125 mg

 

Cmax: ↓ 19%

dvakrát denně, je-li podáván

 

Cmin: ↓ 51%

současně s nevirapinem.

 

 

Přípravek Kaletra nesmí být

 

 

podáván jednou denně při

 

 

kombinaci s nevirapinem.

Etravirin

Etravirin:

Není nutná úprava dávkování.

(Lopinavir/ritonavir

AUC: ↓ 35%

 

tablety 400/100 mg

Cmin: ↓ 45%

 

BID)

Cmax: ↓ 30%

 

 

Lopinavir :

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↓ 20%

 

 

Cmax: ↔

 

Rilpivirin

Rilpivirin:

Současné užití Kaletry s rilpivirinem

(Lopinavir/ritonavir

AUC: ↑ 52%

způsobuje zvýšení plazmatických

tobolky 400/100 mg

Cmin: ↑ 74%

koncentrací rilpivirinu, nicméně

BID)

Cmax: ↑ 29%

úprava dávkování není nutná.

 

Lopinavir:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↓ 11%

 

 

Cmax: ↔

 

 

(inhibice enzymů CYP3A)

 

Antagonisté HIV CCR5

 

 

Maravirok

Maravirok:

Dávkování maraviroku má být

 

AUC: ↑ 295%

sníženo na 150 mg dvakrát denně,

 

Cmax: ↑ 97%

pokud je užíván spolu s přípravkem

 

Z důvodu inhibice CYP3A

Kaletra v dávce 400/100 mg dvakrát

 

lovpinavirem/ritonavirem

denně.

Inhibitory integrázy

 

 

Raltegravir

Raltegravir:

Úprava dávkování není nutná.

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

C12: ↓ 30%

 

 

Lopinavir: ↔

 

Souběžné užívání s jinými inhibitory HIV proteázy (PI)

Podle současných doporučených léčebných postupů se duální terapie proteázovými inhibitory obecně nedoporučuje.

Fosamprenavir/

Fosamprenavir:

Souběžné podávání zvýšených

ritonavir (700/100 mg

Koncentrace amprenaviru jsou

dávek fosamprenaviru (1400 mg

BID)

signifikantně sníženy.

BID) spolu s

 

 

lopinavirem/ritonavirem

(Lopinavir/ritonavir

 

(533/133 mg BID) pacientům, kteří

400/100 mg BID)

 

již byli dříve proteázovými

 

 

inhibitory léčeni, vedlo při tomto

nebo

 

kombinovaném režimu, ve srovnání

 

 

se standardními dávkami

Fosamprenavir (1400

 

fosamprenaviru/ritonaviru, k vyšší

mg BID)

 

incidenci gastrointestinálních

 

 

nežádoucích účinků a ke zvýšení

(Lopinavir/ritonavir

 

hladin triacylglycerolů, aniž by

533/133 mg BID)

 

zároveň byla zvýšena virologická

 

 

účinnost. Souběžné užívání těchto

 

 

léčivých přípravků se nedoporučuje.

 

 

Přípravek Kaletra nesmí být

 

 

podáván jednou denně při

 

 

kombinaci s amprenavirem.

Indinavir, 600 mg BID

Indinavir:

Vhodné dávky, s ohledem na

 

AUC: ↔

bezpečnost a účinnost, nebyly

 

Cmin: ↑ 3.5-fold

stanoveny.

 

Cmax: ↓

 

 

(vztaženo k dávce indinaviru 800

 

 

mg TID užívané samostatně)

 

 

Lopinavir: ↔

 

 

(vztaženo k historickému srovnání)

 

Sachinavir

Sachinavir: ↔

Není nutná úprava dávky.

1000 mg BID

 

 

Tipranavir/ritonavir

Lopinavir:

Souběžné užívání těchto léčivých

(500/100 mg BID)

AUC: ↓ 55%

přípravků se nedoporučuje.

 

Cmin: ↓ 70%

 

 

Cmax: ↓ 47%

 

Antacida

 

 

Omeprazol (40 mg QD)

Omeprazol: ↔

Není nutná úprava dávky.

 

Lopinavir: ↔

 

Ranitidin (150 mg

Ranitidin: ↔

Není nutná úprava dávky.

jednorázová dávka)

 

 

Antagonisté alfa1 adrenoreceptorů

 

Alfuzosin

Alfuzosin:

Současné podávání přípravku

 

Předpokládá se nárůst koncentrací

Kaletra a alfuzosinu je

 

alfuzosinu z důvodu inhibice

kontraindikováno (viz bod 4.3) ,

 

CYP3A lopinavirem/ritonavirem.

jelikož může dojít ke zvýšení

 

 

toxicity navozené alfuzosinem,

 

 

včetně hypotenze.

Analgetika

 

 

Fentanyl

Fentanyl:

 

Zvýšené riziko nežádoucích účinků

 

(útlum dýchání, sedace) z důvodu

 

zvýšení plazmatických koncentrací

 

v důsledku inhibice CYP3A4

Pokud je fentanyl podáván současně s přípravkem Kaletra, doporučuje se pečlivě sledovat nežádoucí účinky (zvláště útlum dýchání a též sedaci).

přípravkem Kaletra).

Antianginózní přípravky

Ranolazin

Předpokládá se nárůst koncentrací

Současné podávání přípravku

 

ranolazinu z důvodu inhibice

Kaletra s ranolazinem je

 

CYP3A lopinavirem/ritonavirem.

kontraindikováno (viz bod 4.3).

Antiarytmika

 

 

Amiodaron, dronedaron

Amiodaron, dronedaron: Možnost

Současné podávání přípravku

 

zvýšení koncentrací v důsledku

Kaletra spolu s amiodaronem nebo

 

inhibice CYP3A4 přípravkem

dronedaronem je kontraindikováno

 

Kaletra.

(viz bod 4.3), jelikož může dojít ke

 

 

zvýšení rizika arytmií nebo jiných

 

 

závažných nežádoucích účinků.

Digoxin

Digoxin:

V případě souběžného podávání

 

Plazmatické koncentrace mohou

přípravku Kaletra a digoxinu je

 

být zvýšeny v důsledku inhibice P-

zapotřebí opatrnosti a, je-li to

 

glykoproteinu přípravkem Kaletra.

možné, je vhodné monitorovat

 

Zvýšené hladiny digoxinu mohou

terapeutické hladiny digoxinu.

 

časem klesat s tím, jak se vyvíjí

Zvláštní opatrnosti je zapotřebí při

 

indukce P-gp.

předepisování přípravku Kaletra

 

 

pacientům užívajícím digoxin,

 

 

neboť zde lze díky akutnímu

 

 

inhibičnímu efektu ritonaviru na P-

 

 

gp očekávat signifikantní vzestup

 

 

hladin digoxinu. Lze předpokládat,

 

 

že zahájení léčby digoxinem

 

 

u pacientů, kteří již přípravek

 

 

Kaletra užívají, vede pravděpodobně

 

 

k nižšímu vzestupu koncentrací

 

 

digoxinu.

Bepridil, systémově

Bepridil, systémově podaný

Je zapotřebí opatrnosti a je-li to

podaný lidokain a

lidokain, chinidin:

možné, doporučuje se i sledování

chinidin

Koncentrace mohou být zvýšeny,

terapeutických hladin léčiv.

 

pokud jsou užívány souběžně

 

 

s přípravkem Kaletra.

 

Antibiotika

 

 

Klarithromycin

Klarithromycin:

U pacientů s renálním postižením

 

Mírný vzestup AUC

(CrCL <30 ml/min) je vhodné zvážit

 

klarithromycinu lze očekávat

snížení dávek klarithromycinu (viz

 

v důsledku inhibice CYP3A

bod 4.4). Při současném podávání

 

přípravkem Kaletra.

klarithromycinu a přípravku Kaletra

 

 

pacientům s poruchou funkce ledvin

 

 

a jater, je nutno postupovat

 

 

s opatrností.

Antikancerogenní léčiva

Afatinib

Afatinib:

Opatrnosti je zapotřebí při

 

AUC: ↑

společném podávání afatinibu

(Ritonavir 200 mg

Cmax: ↑

s přípravkem Kaletra. Doporučení

dvakrát denně)

Rozsah zvýšení závisí na době

pro úpravu viz SmPC pro afatinib.

 

Sledujte nežádoucí účinky

 

podávání ritonaviru.

vztahující se k afatinibu.

 

Vzhledem k BCRP (Breast Cancer

 

 

Resistance Protein/ABCG2) a

 

 

akutní inhibici P-gp přípravkem

 

 

Kaletra.

 

Ceritinib

Sérové koncentrace mohou být

Opatrnosti je zapotřebí při

 

zvýšeny v důsledku inhibice

společném podávání ceritinibu

 

CYP3A a P-gp přípravkem Kaletra.

s přípravkem Kaletra. Doporučení

 

 

pro úpravu dávkování naleznete

 

 

v SmPC pro ceritinib. Sledujte

 

 

nežádoucí účinky vztahující se

 

 

k ceritinibu.

Většina inhibitorů

Věšina inhibitory tyrosinkinázy

Je zapotřebí pečlivě sledovat

tyrosinkinázy, jako je

jako je dasatinib a nilotinib, také

snášenlivost těchto

dasatinib a nilotinib,

vinkristin a vinblastin:

antikancerogenních léčiv.

vinkristin, vinblastin

Riziko zvýšení nežádoucích účinků

 

 

z důvodu vyšších sérových

 

 

koncentrací v důsledku inhibice

 

 

CYP3A4 přípravkem Kaletra.

 

Antikoagulancia

 

 

Warfarin

Warfarin:

Doporučuje se monitorovat INR

 

Koncentrace mohou být ovlivněny,

(international normalised ratio).

 

pokud je užíván souběžně

 

 

s přípravkem Kaletra v důsledku

 

 

indukce CYP2C9.

 

Rivaroxaban

Rivaroxaban:

Současné užívání rivaroxabanu a

 

AUC: ↑ 153%

přípravku Kaletra může zvýšit

(ritonavir v dávce

Cmax: ↑ 55%

expozici rivaroxabanu, což může

600 mg dvakrát denně)

Z důvodu inhibice CYP3A

vést ke zvýšení rizika krvácení.

 

lopinavirem/ritonavirem.

Podávání rivaroxabanu se

 

 

u pacientů, kteří současně užívají

 

 

přípravek Kaletra, nedoporučuje (viz

 

 

bod 4.4).

Vorapaxar

Sérové koncentrace mohou být

Souběžné podávání vorapaxaru

 

zvýšeny v důsledku inhibice

s přípravkem Kaletra se

 

CYP3A přípravkem Kaletra.

nedoporučuje (viz bod 4.4 a viz

 

 

SmPC pro vorapaxar).

Antikonvulsiva

Fenytoin

Fenytoin:

Opatrnosti je zapotřebí při podávání

 

Koncentrace v ustáleném stavu

fenytoinu spolu s přípravkem

 

byly mírně sníženy v důsledku

Kaletra.

 

indukce CYP2C9 a CYP2C19

 

 

přípravkem Kaletra.

Je vhodné sledovat hladiny

 

 

fenytoinu, je-li podáván spolu s

 

Lopinavir:

lopinavirem/ritonavirem.

 

Koncentrace jsou sníženy v

 

 

důsledku indukce CYP3A

Pokud je přípravek Kaletra podáván

 

fenytoinem.

souběžně s fenytoinem, dávky

 

 

přípravku Kaletra může být nutné

 

 

zvýšit. Úprava dávkování nebyla

 

 

hodnocena v klinické praxi.

 

 

Přípravek Kaletra nesmí být podáván

 

 

jednou denně při kombinaci s

 

 

fenytoinem.

Karbamazepin a

Karbamazepin:

Opatrnosti je zapotřebí při podávání

fenobarbital

Sérové koncentrace mohou být

karbamazepinu či fenobarbitalu

 

zvýšeny v důsledku inhibice

souběžně s přípravkem Kaletra.

 

CYP3A přípravkem Kaletra.

Je vhodné sledovat hladiny

 

 

 

Lopinavir:

karbamazepinu a fenobarbitalu,

 

Koncentrace mohou být sníženy v

pokud jsou podávány spolu s

 

důsledku indukce CYP3A

lopinavirem/ritonavirem.

 

karbamazepinem a fenobarbitalem.

Pokud je přípravek Kaletra podáván

 

 

 

 

souběžně s karbamazepinem či

 

 

fenobarbitalem, může být nutné

 

 

zvýšit dávky přípravku Kaletra.

 

 

Úprava dávkování nebyla hodnocena

 

 

v klinické praxi.

 

 

Přípravek Kaletra nesmí být podáván

 

 

jednou denně při kombinaci s

 

 

karbamazepinem a fenobarbitalem.

Lamotrigin a valproát

Lamotrigin:

U pacientů je třeba sledovat možný

 

AUC: ↓ 50%

pokle účinku valproátu, pokud jsou

 

Cmax: ↓ 46%

přípravek Kaletra a kyselina

 

Cmin: ↓ 56%

valproová nebo valproát podávány

 

Z důvodu indukce glukuronizace

současně.

 

 

 

lamotriginu.

Pacienti, kteří začínají nebo končí s

 

Valproát: ↓

léčbou přípravkem Kaletra, pokud

 

současně užívají udržovací dávku

 

 

lamotriginu:

 

 

Dávky lamotriginu může být potřeba

 

 

zvýšit, pokud je k léčbě přidán

 

 

přípravek Kaletra, nebo naopak

 

 

snížit, pokud přípravek Kaletra

 

 

vysazen. Z toho důvodu je třeba

 

 

sledovat plazmatické hladiny

 

 

lamotriginu, zejména před zahájením

 

 

a v průběhu prvních 2 týdnů léčby

 

 

přípravkem Kaletra, nebo naopak 2

 

 

týdny po jeho vysazení, aby bylo

 

 

zřejmé, zda je úprava dávky

 

 

lamotriginu potřebná.

 

 

Pacienti, kteří v současné době

 

 

přípravek Kaletra užívají a začínají s

 

 

léčbou lamotriginem: Úprava

 

 

dávkování nad rámec

 

 

doporučovaného postupného

 

 

stupňování dávek lamotriginu není

 

 

nutná.

Antidepresiva a anxiolytika

 

Trazodon, jednorázová

Trazodon:

Není známo, zda kombinace

dávka

AUC: ↑ 2,4krát

lopinavir/ritonavir způsobuje

 

 

podobné zvýšení expozice

(Ritonavir, 200 mg BID)

Po souběžném podání trazodonu a

trazodonu. Tato kombinace by měla

 

ritonaviru byly pozorovány tyto

být podávána s opatrností, je také

 

nežádoucí účinky: nauzea, závratě,

třeba zvážit snížení dávek

 

hypotenze a synkopa.

trazodonu.

Antimykotika

 

 

Ketokonazol a

Ketokonazol, itrakonazol:

Vysoké dávky ketokonazolu a

itrakonazol

Sérové koncentrace mohou být

itrakonazolu (> 200 mg/day) se

 

zvýšeny v důsledku inhibice

nedoporučují.

 

CYP3A přípravkem Kaletra.

 

Vorikonazol

Vorikonazol:

Je vhodné vyhnout se souběžnému

 

Koncentrace mohou být sníženy.

podávání vorikonazolu a nízkých

 

 

dávek ritonaviru (100 mg BID), jež

 

 

obsahuje přípravek Kaletra, pokud

 

 

vyhodnocení poměru přínos/riziko u

 

 

pacienta podání vorikonazolu

 

 

neodůvodní.

Léčiva k léčbě dny

Kolchicin, jednorázová

 

Kolchicin:

Současné podávání přípravku

dávka

 

AUC: ↑ 3krát

Kaletra spolu s kolchicinem

(Ritonavir 200 mg

 

Cmax: ↑ 1,8krát

u pacientů s poruchou funkce ledvin

 

Z důvodu inhibice P-gp a/nebo

a/nebo jater je kontraindikováno

dvakrát denně)

 

CYP3A4 ritonavirem.

z důvodu možného zvýšení

 

 

 

neuromuskulární toxicity

 

 

 

asociované s kolchicinem (včetně

 

 

 

rhabdomyolýzy) (viz body 4.3 a

 

 

 

4.4). U pacientů s normální funkcí

 

 

 

ledvin nebo jater se doporučuje

 

 

 

snížení dávky kolchicinu nebo

 

 

 

přerušení léčby kolchicinem, pokud

 

 

 

je nutná léčba Kaletrou. Další

 

 

 

informace naleznete v informaci

 

 

 

o přípravku pro kolchicin.

Antiinfektiva

 

 

Kyselina fusidová

 

Kyselina fusidová:

Současné podávání přípravku

 

 

Koncentace mohou být zvýšeny

Kaletra spolu s kyselinou fusidovou

 

 

z důvodu inhibice CYP3A4

je kontraindikováno

 

 

lopinavirem/ritonavirem.

v dermatologických indikacích

 

 

 

z důvodu zvýšeného rizika

 

 

 

nežádoucích účinků asociovaných

 

 

 

s kyselinou fusidovou, zejména

 

 

 

rhabdomyolýzy (viz bod 4.3). Pokud

 

 

 

je užita u osteoartikulárních infekcí,

 

 

 

kdy je současné podávání nezbytné,

 

 

 

pak se důrazně doporučuje důkladné

 

 

 

klinické sledování výskytu

 

 

 

neuromuskulárních nežádoucích

 

 

 

účinků (viz bod 4.4).

Antimykobakteriální léčiva

 

 

Bedachilin

 

Bedachilin:

Vzhledem k riziku nežádoucích

(jednorázová dávka)

 

AUC: ↑ 22%

účinků souvisejících s bedachilinem

(Lopinavir/ritonavir

 

Cmax: ↔

je třeba se vyhnout kombinaci

 

Může být pozorován výraznější

bedachilinu s

400/100 mg BID,

 

lopinavirem/ritonavirem. Pokud

opakovaná dávka)

 

účinek na plazmatické expozice

přínos převáží nad rizikem, je nutno

 

 

bedachilinu při delším společném

dbát při společném podávání

 

 

podávání s

bedachilinu s

 

 

lopinavirem/ritonavirem.

lopinavirem/ritonavirem opatrnosti.

 

 

Je to pravděpodobně způsobeno

Je doporučeno častější monitorování

 

 

elektrokardiogramu a

 

 

inhibicí CYP3A4

aminotransferáz (viz bod 4.4 a viz

 

 

lopinavirem/ritonavirem.

SmPC bedachilinu).

Delamanid (100 mg

Delamanid:

Pokud je společné podávání

BID)

AUC: ↑ 22%

delamanidu s

 

 

lopinavirem/ritonavirem

(Lopinavir/ritonavir

DM-6705 (aktivní metabolit

považováno za nezbytné, je

400/100 mg BID)

delamanidu):

vzhledem k riziku prodloužení QTc

 

AUC: ↑ 30%

intervalu spojenému s DM-6705

 

 

doporučeno během celého období

 

Může být pozorován výraznější

léčby delamanidem velmi časté

 

účinek na expozici DM-6705 při

monitorování EKG (viz bod 4.4 a

 

delším společném podávání s

viz SmPC pro delamanid).

 

lopinavirem/ritonavirem.

 

Rifabutin, 150 mg QD

Rifabutin (mateřská látka a aktivní

Pokud je rifabutin podáván současně

 

25-O-desacetylový metabolit):

s přípravkem Kaletra, je doporučeno

 

AUC: ↑ 5,7krát

jej podávat v dávce 150 mg 3krát

 

Cmax: ↑ 3,5krát

týdně v předem určených dnech

 

 

(např. pondělí-středa-pátek).

 

 

Doporučuje se se zvýšenou

 

 

pozorností sledovat, zda nedochází k

 

 

rozvoji nežádoucích účinků

 

 

souvisejících s rifabutinem, včetně

 

 

neutropenie a uveitidy, z důvodu

 

 

očekávaného zvýšení expozice

 

 

rifabutinu. U pacientů, kteří

 

 

netolerují dávky 150 mg 3krát

 

 

týdně, se doporučuje další snížení

 

 

dávek rifabutinu na 150 mg dvakrát

 

 

týdně v předem určených dnech. Je

 

 

třeba vzít v úvahu, že dávka 150 mg

 

 

dvakrát týdně nemusí zajistit

 

 

optimální expozici rifabutinu, což s

 

 

sebou nese riziko vzniku rezistence

 

 

k rifamycinovým antibiotikům a

 

 

riziko selhání léčby. U přípravku

 

 

Kaletra není úprava dávek potřeba.

Rifampicin

Lopinavir:

Souběžné podávání přípravku

 

Může se dojít k výraznému snížení

Kaletra s rifampicinem se

 

koncentrací lopinaviru v důsledku

nedoporučuje, neboť může dojít k

 

indukce CYP3A rifampicinem.

výraznému poklesu koncentrací

 

 

lopinaviru a tím i poklesu

 

 

terapeutického účinku lopinaviru.

 

 

Upravené dávkování přípravku

 

 

Kaletra na 400 mg/400 mg (tedy

 

 

Kaletra 400/100 mg + ritonavir 300

 

 

mg) dvakrát denně kompenzovalo

 

 

indukční účinek rifampicinu na

 

 

CYP 3A4. Takováto úprava

 

 

dávkování však může být spojena se

 

 

zvýšením ALT/AST a zvýšenou

 

 

incidencí gastrointestinálních

 

 

poruch. Z tohoto důvodu je potřeba

 

 

se této kominaci vyhnout, pokud to

 

 

není nezbytně nutné. Jestliže je však

 

 

souběžné podávání těchto látek

 

 

považováno za nezbytné, lze dávku

 

 

přípravku Kaletra, zvýšenou na

 

 

400 mg/400 mg dvakrát denně,

 

 

podávat pouze za pečlivého

 

 

sledování bezpečnosti a

 

 

terapeutického účinku léčiva. Dávky

 

 

přípravku Kaletra mohou být

 

 

titrovány směrem vzhůru teprve

 

 

poté, co byla léčba rifampicinem

 

 

zahájena (viz bod 4.4).

Antipsychotika

 

 

Lurasidon

Kvůli inhibici CYP3A

Současné podávání s lurasidonem je

 

lopinavirem/ritonavirem je

kontraindikováno (viz bod 4.3).

 

očekáváno zvýšení koncentrací

 

 

lurasidonu.

 

Kvetiapin

Kvůli inhibici CYP3A

Současné podávání Kaletry a

 

lopinavirem/ritonavirem je

kvetiapinu je kontraindikováno,

 

očekáváno zvýšení koncentrací

protože může zvýšit toxicitu

 

kvetiapinu.

spojenou s kvetiapinem.

Benzodiazepiny

 

 

Midazolam

Midazolam podaný perorálně:

Přípravek Kaletra nesmí být

 

AUC: ↑ 13krát

podáván současně s perorálně

 

Midazolam podaný parenterálně:

podaným midazolamem (viz bod

 

AUC: ↑ 4krát

4.3), zatímco při současném podání

 

V důsledku inhibice CYP3A

přípravku Kaletra spolu

 

přípravkem Kaletra

s parenterálně podaným

 

 

midazolamem je zapotřebí

 

 

opatrnosti. Pokud je přípravek

 

 

Kaletra podáván souběžně

 

 

s parenterálně podaným

 

 

midazolamem, je zapotřebí takto

 

 

učinit na jednotce intenzívní péče

 

 

(JIP) nebo podobném zařízení, které

 

 

zajistí důkladné klinické

 

 

monitorování a vhodnou lékařskou

 

 

péči v případě útlumu dýchání

 

 

a/nebo prodloužení sedace. Je

 

 

vhodné zvážit úpravu dávek

 

 

midazolamu, zvláště tehdy, je-li

 

 

podána více než jednorázová dávka

 

 

midazolamu.

Agonisté beta2 adrenoreceptorů (dlouhodobě působící)

 

Salmeterol

Salmeterol:

Současné podání může vést ke

 

Předpokládá se zvýšení koncentrací

zvýšení rizika kardiovaskulárních

 

z důvodu inhibice CYP3A

nežádoucích účinků asociovaných se

 

lopinavirem/ritonavirem

salmeterolem, včetně prodloužení

 

 

QT, palpitací a sinusové

 

 

tachykardie. Z tohoto důvodu se

 

 

současné podávání přípravku

 

 

Kaletra spolu se salmeterolem

 

 

nedoporučuje (viz bod 4.4).

Blokátory kalciových kanálů

 

Felodipin, nifedipin, a

Felodipin, nifedipin, nikardipin:

Doporučuje se klinické sledování

nikardipin

Koncentrace mohou být zvýšeny

terapeutického účinku a

 

v důsledku inhibice CYP3A

nežádoucích účinků, pokud jsou tato

 

přípravkem Kaletra.

léčiva podávána souběžně

 

 

s přípravkem Kaletra.

Kortikosteroidy

 

 

Dexamethason

Lopinavir:

Doporučuje se klinické sledování

 

Koncentrace mohou být sníženy

antivirového účinku, pokud jsou tato

 

v důsledku indukce CYP3A

léčiva podávána souběžně

 

dexamethasonem.

s přípravkem Kaletra.

Inhalační, injekční nebo

Flutikason-propionát,

Větší účinky lze očekávat, pokud je

intranasální flutikason-

50 mikrogramů intranazálně 4krát

flutikason-propionát inhalován.

propionát, budesonid,

denně:

Systémové účinky kortikosteroidů,

triamcinolon

Plazmatické koncentrace ↑

včetně Cushingova syndromu a

 

Hladiny kortisolu ↓ 86 %

adrenální suprese, byly hlášeny

 

 

u pacientů léčených ritonavirem a

 

 

inhalačním nebo intranasálně

 

 

podaným flutikason-propionátem.

 

 

Ty se rovněž mohou vyskytovat při

 

 

léčbě jinými kortikosteroidy

 

 

metabolizovanými cestou P450 3A,

 

 

např. budesonidem a

 

 

triamcinolonem. Z tohoto důvodu se

 

 

souběžné podávání přípravku

 

 

Kaletra a těchto glukokortikoidů

 

 

nedoporučuje, pokud možný přínos

 

 

léčby nepřeváží riziko vzniku

 

 

systémových nežádoucích účinků

 

 

léčby kortikosteroidy (viz bod 4.4).

 

 

Je nutné zvážit snížení dávky

 

 

glukokortikoidu a současně pečlivě

 

 

sledovat místní a celkové účinky,

 

 

nebo použít glukokortikoidy, které

 

 

nejsou metabolizovány CYP3A4

 

 

(např. beklometason). Navíc je

 

 

možné, že při vysazování

 

 

glukokortikoidů bude nutné jejich

 

 

dávku snižovat jen velmi pozvolna

 

 

(po delší dobu než obvykle).

Inhibitory fosphodiesterázy (PDE5)

Avanafil (ritonavir 600

Avanafil: AUC je zvýšena 13krát

Užití avanafilu s Kaletrou je

mg BID)

kvůli inhibici CYP3A

kontraindikováno (viz bod 4.3).

 

lopinavirem/ritonavirem.

 

Tadalafil

Tadalafil:

Užití při léčbě arteriální plicní

 

AUC: ↑ 2krát

hypertenze:

 

V důsledku inhibice CYP3A4

Současné podávání přípravku

 

lopinavirem/ritonavirem.

Kaletra se sildenafilem je

 

 

kontaindikováno (viz bod 4.3).

Sildenafil

Sildenafil:

oučasné podávání přípravku Kaletra

 

AUC: ↑ 11krát

s tadalafilem se nedoporučuje

 

V důsledku inhibice CYP3A4

Užití při léčbě erektilní dysfunkce:

 

lopinavirem/ritonavirem.

 

 

Zvláštní opatrnosti, zejména

 

 

zvýšené sledování možných

 

 

nežádoucích účinků včetně

 

 

hypotenze, synkopy, zrakových

 

 

poruch a prolongované erekce, je

 

 

zapotřebí při předepisování

 

 

sildenafilu nebo tadalafilu

 

 

pacientům, kteří užívají přípravek

 

 

Kaletra (viz bod 4.4). Pokud jsou

 

 

tato léčiva podávána souběžně s

 

 

přípravkem Kaletra, nesmí dávky

 

 

sildenafilu překročit 25 mg za 48

 

 

hodin a dávky tadalafilu 10 mg za

 

 

72 hodin.

Vardenafil

Vardenafil:

Užití vardenafilu s přípravkem

 

AUC: ↑ 49krát

Kaletra je kontraindikováno (viz

 

V důsledku inhibice CYP3A

bod 4.3).

 

přípravkem Kaletra.

 

Inhibitory HCV proteázy

 

 

Boceprevir v dávce 800

Boceprevir:

Současné podávání přípravku

mg třikrát denně

AUC: ↓ 45%

Kaletra s boceprevirem se

 

Cmax: ↓ 50%

nedoporučuje.

 

Cmin: ↓ 57%

 

 

Lopinavir:

 

 

AUC: ↓ 34%

 

 

Cmax: ↓ 30%

 

 

Cmin: ↓ 43%

 

Simeprevir 200 mg

Simeprevir:

Současné podávání přípravku

denně (ritonavir 100 mg

AUC: ↑ 7,2krát

Kaletra a simepreviru se

BID)

Cmax: ↑ 4,7krát

nedoporučuje.

 

Cmin: ↑ 14,4krát

 

Telaprevir v dávce 750

Telaprevir:

Současné podávání přípravku

mg třikrát denně

AUC: ↓ 54%

Kaletra s telaprevirem se

 

Cmax: ↓ 53%

nedoporučuje.

 

Cmin: ↓ 52%

 

 

Lopinavir: ↔

 

Rostlinné přípravky

Třezalka tečkovaná

Lopinavir:

Rostlinné přípravky s obsahem

(Hypericum perforatum)

Koncentrace mohou být sníženy v

třezalky tečkované se nesmí podávat

 

důsledku indukce CYP3A

v kombinaci s lopinavirem a

 

rostlinným přípravkem obsahujícím

ritonavirem. Pokud již pacient

 

třezalku tečkovanou.

třezalku tečkovanou užívá, musí její

 

 

užívání ukončit a pokud je možné, je

 

 

vhodné zkontrolovat virové hladiny.

 

 

Hladiny lopinaviru a ritonaviru

 

 

mohou po vysazení třezalky

 

 

tečkované stoupat. Může být potřeba

 

 

upravit dávky přípravku Kaletra.

 

 

Indukční účinek může přetrvávat po

 

 

dobu nejméně 2 týdnů po ukončení

 

 

léčby třezalkou tečkovanou (viz bod

 

 

4.3). Z tohoto důvodu může být

 

 

přípravek Kaletra bezpečně nasazen

 

 

až po 2 týdnech od vysazení třezalky

 

 

tečkované.

Imunosupresiva

 

 

Cyklosporin, sirolimus

Cyklosporin, sirolimus

Doporučuje se častější monitorování

(rapamycin), a

(rapamycin), takrolimus:

terapeutických koncentrací, dokud

takrolimus

Koncentrace mohou být zvýšeny v

se plazmatické hladiny těchto léčiv

 

důsledku inhibice CYP3A

nestabilizují.

 

přípravkem Kaletra.

 

Přípravky snižující hladinu lipidů

 

Lovastatin a simvastatin

Lovastatin, simvastatin:

Protože zvýšené koncentrace

 

Výrazný vzestup plazmatických

inhibitorů HMG-CoA reduktázy

 

koncentrací v důsledku inhibice

mohou způsobovat myopatii, včetně

 

CYP3A přípravkem Kaletra.

rabdomyolýzy, kombinovat tyto

 

 

léčivé přípravky s přípravkem

 

 

Kaletra je kontraindikováno (viz

 

 

bod 4.3).

Atorvastatin

Atorvastatin:

Kombinovat přípravek Kaletra s

 

AUC: ↑ 5,9krát

atorvastatinem se nedoporučuje.

 

Cmax: ↑ 4,7krát

Pokud se podávání atorvastatinu jeví

 

V důsledku inhibice CYP3A

jako zcela nezbytné, mají být

 

přípravkem Kaletra.

podávány nejnižší možné dávky

 

 

atorvastatinu a pečlivě sledována

 

 

bezpečnost léčby (viz bod 4.4).

Rosuvastatin, 20 mg QD

Rosuvastatin:

Je zapotřebí opatrnosti a zvážit

 

AUC: ↑ 2krát

snížení dávek, pokud je přípravek

 

Cmax: ↑ 5krát

Kaletra užíván současně s

 

Ačkoliv je rosuvastatin přes

rosuvastatinem (viz bod 4.4).

 

CYP3A4 metabolizován ve velmi

 

 

malé míře, bylo pozorováno

 

 

zvýšení jeho plazmatických

 

 

koncentrací. Mechanismus této

 

 

interakce může pramenit z inhibice

 

 

transportních proteinů.

 

Fluvastatin nebo

Fluvastatin, pravastatin:

Pokud je léčba HMG-CoA

pravastatin

Neočekávají se klinicky významné

reduktázovými inhibitory

 

interakce.

indikována, doporučuje se

 

Pravastatin není metabolizován

fluvastatin nebo pravastatin.

 

CYP450.

 

 

Fluvastatin je částečně

 

 

metabolizován CYP2C9.

 

Opioidy

 

 

Buprenorfin, 16 mg QD

Buprenorfin: ↔

Není nutná úprava dávky.

 

 

 

Methadon

Methadon: ↓

Doporučuje se sledování

 

 

plazmatických koncentrací

 

 

methadonu.

Perorální kontraceptiva

 

 

Ethinylestradiol

Ethinylestradiol: ↓

V případě souběžného podávání

 

 

přípravku Kaletra spolu s

 

 

kontraceptivy s obsahem

 

 

ethinylestradiolu (bez ohledu na

 

 

lékovou formu kontracepce, např.

 

 

perorální nebo náplast), musí být

 

 

použity další, doplňkové,

 

 

antikoncepční metody.

Přípravky k odvykání kouření

 

Bupropion

Buproprion a jeho aktivní

Pokud je současné podávání

 

metabolit, hydroxybupropion:

lopinaviru/ritonaviru spolu s

 

AUC a Cmax ↓ ~50%

bupropionem považováno za

 

Tento účinek může být způsoben

nevyhnutelné, je zapotřebí takto

 

učinit pouze za klinického sledování

 

indukcí metabolismu bupropionu.

účinku bupropionu a nepřekračovat

 

 

doporučené dávkování, a to i přes

 

 

pozorovanou indukci.

Vazodilatátory

 

 

Bosentan

Lopinavir/ritonavir:

Opatrnosti je zapotřebí při

 

Plazmatické koncentrace

současném podávání přípravku

 

lopinaviru/ritonaviru mohou být

Kaletra spolu s bosentanem.

 

sníženy v důsledku indukce

Pokud je přípravek Kaletra podáván

 

CYP3A4 bosentanem.

současně s bosentanem, je třeba

 

 

sledovat účinek anti-HIV terapie a

 

Bosentan:

pacienty je třeba úzce sledovat pro

 

AUC: ↑ 5krát

možnou toxicitu bosentanu,

 

Cmax: ↑ 6krát

obzvláště v průběhu prvního týdne

 

Při zahájení léčby Cmin: ↑ u

současného podávání.

 

bosentanu přibližně 48krát.

 

 

Důvodem je inhibice CYP3A4

 

 

lopinavirem/ritonavirem.

 

Riocigvát

Sérové koncentrace mohou být

Souběžné podávání riocigvátu

 

zvýšeny v důsledku inhibice

s přípravkem Kaletra se

 

CYP3A a P-gp přípravkem Kaletra.

nedoporučuje (viz bod 4.4 a viz

 

 

SmPC pro riocigvát).

Jiné léčivé přípravky

 

 

Na základě známých metabolických profilů se neočekávají klinicky signifikantní interakce mezi přípravkem Kaletra a dapsonem, trimethoprim/sulfamethoxazolem, azithromycinem nebo flukonazolem.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Dle obecných směrnic musí lékař v případě, že se rozhodne užít antiretrovirotikum k léčbě infekce HIV u těhotných žen a snížit tak riziko vertikálního přenosu HIV na novorozence, vzít v úvahu údaje ze studií na zvířatech i z klinické zkušenosti u těhotných žen, aby mohl vyhodnotit jeho bezpečnost pro plod.

Lopinavir/ritonavir byl hodnocen u více než 3000 žen během těhotenství, včetně více než 1000 žen během prvního trimestru.

Dle zkušeností z období po uvedení přípravku na trh, vycházejích z Registru těhotných žen léčených antiretrovirotiky (Antiretroviral Pregnancy Registry), který byl založen v lednu 1989 a zahrnuje více než sledovaných 1000 žen, jimž byl podáván přípravek Kaletra v průběhu prvního trimestru, nebylo hlášeno zvýšení rizika vrozených vad v důsledku expozice přípravku. Prevalence vrozených vad po expozici lopinaviru v kterémkoliv trimestru je srovnatelná s prevalencí pozorovanou v obecné populaci. U vrozených vad nebyl pozorován žádný faktor, který by naznačoval společnou etiologii. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Vzhledem k výše uvedeným údajům není riziko malformací u člověka pravděpodobné. Pokud je to klinicky nutné, může být lopinavir během těhotenství použit.

Kojení

Ve studiích na potkanech bylo zjištěno, že se lopinavir vylučuje do mléka. Není známo, zda se přípravek vylučuje do lidského mateřského mléka. Dle obecných směrnic se doporučuje, aby matky infikované virem HIV za žádných okolností nekojily své děti, aby nedošlo k přenosu HIV infekce.

Fertilita

Studie na zvířatech neprokázaly vliv na fertilitu. Údaje o vlivu lopinaviru/ritonaviru na fertilitu u

člověka nejsou k dispozici.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a používat stroje nebyly provedeny. Pacienty je třeba informovat o tom, že v průběhu léčby přípravkem Kaletra byly hlášeny případy nevolnosti (viz bod

4.8).

4.8 Nežádoucí účinky

a. Souhrn údajů o profilu bezpečnosti

Bezpečnost Kaletry byla zkoušena u více než 2600 pacientů v klinických studiích fáze II-IV, z nichž více než 700 užívalo dávku 800/200 mg (6 tobolek nebo 4 tablety) jednou denně. Kromě nukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy (NRTIs) byl v některých studiích spolu s přípavkem

Kaletra podáván efavirenz nebo nevirapin.

Nejčastějšími nežádoucími účinky souvisejícími s léčbou přípravkem Kaletra v průběhu klinických studií byly průjem, nausea, zvracení, hypertriglyceridémie a hypercholesterolémie. Riziko vzniku průjmů může být při podávání přípravku Kaletra v jedné dení dávce vyšší. Průjem, nausea a zvracení se mohou objevit na začátku léčby, zatímco hypetriglyceridémie a hypercholesterolémie se mohou objevit později. Z důvodu výskytu nežádoucích účinků souvisejících s léčbou 7 % subjektů ve studiích fáze II-IV předčasně ze studie vystoupilo.

Je důležité upozornit, že byly hlášeny případy pankreatitidy u pacientů užívajících Kaletru, a to včetně pacientů, u kterých došlo k rozvoji hypertriacylglycerolemie. Dále byly při užívání Kaletry hlášeny vzácné případy prodloužení intervalu PR (viz bod 4.4).

b. Tabulka, obsahující výčet nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky z klinických studií a postmarketingového sledování u dospělých a pediatrických pacientů:

Byly hlášeny následující příhody, jež byly zhodnoceny jako nežádoucí účinky. V jednotlivých skupinách frekvencí jsou uvedeny všechny hlášené účinky středně závažné až závažné intenzity, bez ohledu na individuální hodnocení kauzality. Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥> 1/100 až < 1/10), méně časté (≥> 1/1000 až < 1/100) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Nežádoucí účinky, u nichž je u frekvence uvedeno “Není známo” byly hlášeny po uvedení přípravku na trh.

Nežádoucí účinky v klinických studiích a po uvedení přípravku na trh u dospělých pacientů

Třídy orgánových systémů

Frekvence

Nežádoucí účinek

 

 

 

Infekce a infestace

Velmi časté

Infekce horních cest dýchacích

 

Časté

Infekce dolních cest dýchacích, kožní infekce

 

 

včetně zánětu podkožní tkáně (flegmona -

 

 

cellulitis), folikulitidy a furunklu

 

 

 

Poruchy krve a lymfatického

Časté

Anémie, leukopenie, neutropenie,

systému

 

lymfadenopatie

 

 

 

Poruchy imunitního systému

Časté

Hypersenzitivita včetně vyrážky a angioedému

 

Méně časté

Imunurestituční zánětlivý syndrom

Endokrinní poruchy

Méně časté

Hypogonadismus

 

 

 

Poruchy metabolismu a výživy

Časté

Poruchy glykémie včetně diabetes mellitus,

 

 

hypertriglyceridémie, hypercholesterolémie,

 

 

snížení hmotnosti, snížení chuti k jídlu

 

Méně časté

Zvýšení hmotnosti, zvýšení chuti k jídlu

 

 

 

Psychiatrické poruchy

Časté

Úzkost

 

Méně časté

Abnormální sny, snížení libida

 

 

 

Poruchy nervového systému

Časté

Bolesti hlavy (včetně migrény), neuropatie

 

 

(včetně periferní neuropatie), závratě,

 

 

nespavost

 

Méně časté

Cévní mozková příhoda, křeče, dysgeusie,

 

 

ageusie, tremor

 

 

 

Poruchy oka

Méně časté

Poruchy vizu

 

 

 

Poruchy ucha a labyrintu

Méně časté

Tinitus, vertigo

 

 

 

Srdeční poruchy

Méně časté

Aterosklerotické komplikace jako je infarkt

 

 

myokardu, atrioventrikulární blok, insuficience

 

 

trikuspidální chlopně

 

 

 

Cévní poruchy

Časté

Hypertenze

 

Méně časté

Hluboká žilní trombóza

 

 

 

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté

Průjem, nauzea

 

Časté

Pankreatitida1, zvracení, gastroesofageální

 

 

refluxní choroba, gastroenteritida a kolitida,

 

 

bolesti břicha (v epi a hypogastriu), distenze

 

 

břicha, dyspepsie, hemoroidy, flatulence

 

Méně časté

Gastrointestinální krvácení včetně

 

 

gastrointestinálního vředu, duodenitida,

 

 

gastritida a krvácení z rekta, stomatitida a afty

 

 

v ústech, inkontinence stolice, zácpa, sucho v

 

 

ústech

 

 

 

Poruchy jater a žlučových cest

Časté

Hepatitida zahrnující zvýšení AST, ALT a

 

 

GGT

 

Méně časté

Steatóza jater, hepatomegalie, cholangoitida,

 

 

hyperbilirubinémie

 

Není známo

Žloutenka

 

 

 

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Časté

Vyrážka včetně makulopapulózní vyrážky,

 

 

dermatitida/rash včetně ekzému a seborhoické

 

 

dermatitidy, noční pocení, pruritus

 

Méně časté

Alopecie, kapilaritida, vaskulitida

 

Není známo

Stevens-Johnsonův syndrom, erythema

 

 

multiforme

 

 

 

Poruchy svalové a kosterní

Časté

Myalgie, muskuloskeletární bolesti včetně

soustavy a pojivové tkáně

 

artralgie a bolesti v zádech, svalové poruchy

 

 

jako slabost a spasmy

 

Méně časté

Rabdomyolýza, osteonekróza

 

 

 

Poruchy ledvin a močových cest

Méně časté

Snížení clearance kreatininu, nefritida,

 

 

hematurie

 

 

 

Poruchy reprodukčního systému

Časté

Erektilní dysfunkce, poruchy menstruace -

a prsu

 

amenorea, menoragie

 

 

 

Celkové poruchy a reakce v

Časté

Únava včetně astenie

místě aplikace

 

 

1Viz bod 4.4, Pankreatitida a Zvýšení hladin lipidů

c. Popis vybraných nežádoucích účinků

U pacientů užívajících ritonavir a inhalační nebo intranazálně podávaný flutikason-propionát byl hlášen výskyt Cushingova syndromu; tento účinek se může také objevit u jiných kortikosteroidů metabolizovaných cestou P450 3A, např. budenosidu (viz bod 4.4 a 4.5).

Při podávání inhibitorů proteázy, zejména v kombinaci s nukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy, bylo hlášeno zvýšení kreatinfosfokinázy (CPK), myalgie, myozitida a vzácně rabdomyolýza.

Metabolické parametry

Během antiretrovirové léčby mohou stoupat tělesná hmotnost a hladiny lipidů a glukózy v krvi (viz bod 4.4).

Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie (CART) se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní infekce. Byla hlášena také autoimunitní onemocnění (jako je Gravesova choroba); avšak doba do jejich nástupu je více variabilní, mohou se vyskytnout v průběhu mnoha měsíců od zahájení léčby (viz bod 4.4).

Byly hlášeny případy osteonekrózy, a to především u pacientů s obecně známými rizikovými faktory, s pokročilým onemocněním HIV nebo při dlouhodobém podávání kombinované antiretrovirové terapie (CART). Jejich frekvence není známa (viz bod 4.4).

d. Pediatričtí pacienti

U dětí ve věku 2 let a starších je bezpečnostní profil přípravku podobný jako u dospělých (viz tabulka v oddílu b).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Dosud jsou jen omezené zkušenosti s akutním předávkováním Kaletrou.

Nežádoucí klinické příznaky u psů byly slinění, zvracení a průjem/abnormální stolice. Příznaky intoxikace, které byly pozorovány u myší, potkanů nebo psů, byly snížená aktivita, ataxie, tělesná sešlost, dehydratace a tremor.

Na léčbu předávkování Kaletrou neexistuje specifické antidotum. Léčba předávkování Kaletrou spočívá v obecných podpůrných opatřeních včetně monitorování vitálních známek a observace klinického stavu pacienta. Je-li to indikováno, odstraníme nevstřebanou léčivou látku vyvoláním zvracení nebo výplachem žaludku. K odstranění nevstřebané léčivé látky lze též použít aktivního uhlí. Vzhledem k tomu, že se Kaletra silně váže na bílkoviny, je nepravděpodobné, že by dialýza významně prospěla při odstraňování léčivé látky.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro systémové užití, antivirotika k léčbě infekce HIV, kombinace, ATC kód: J05AR10

Mechanismus účinku

Antivirový účinek přípravku Kaletra je dán lopinavirem. Lopinavir je inhibitor HIV-1 a HIV-2 proteáz. Inhibice HIV proteázy brání štěpení gag-pol polyproteinu, které vede k tvorbě nezralého, neinfekčního viru.

Projevy na elektrokardiogramu

QTcF interval byl hodnocen v randomizované, placebem a léčivou látkou (moxifloxacin v dávce 400 mg denně) kontrolované zkřížené studii u 39 zdravých dospělých jedinců; přičemž bylo ve Dni 3 provedeno 10 měření v rozmezí 12 hodin. Maximální průměrné odchylky QTcF intervalu (při 95% horní hranici spolehlivosti) byly u pacientů užívajících placebo 3,6 v porovnání s 6,3 u pacientů, užívajících dávku LPV/r 400/100 mg dvakrát denně a 13,1 u placeba v porovnání s 15,8 u pacientů, užívajících supraterapeutické dávky LPV/r 800/200 mg dvakrát denně. Indukované prodloužení QRS intervalu z 6 ms na 9,5 ms spolu s vysokými dávkami lopinaviru/ritonaviru (800/200 mg dvakrát denně) přispívá k prodloužení QT. Tyto dva dávkovací režimy vedly ve Dni 3 k expozicím, jež byly přibližně 1,5 a 3krát vyšší než ty, jež byly v ustáleném stavu pozorovány při doporučeném dávkování LPV/r jednou nebo dvakrát denně. U žádného ze subjektů nedošlo ke zvýšení QTcF o 60 ms oproti výchozímu stavu nebo k překročení QTcF intervalu nad potenciální klinicky významnou hranici 500 ms.

Mírné prodloužení PR intervalu bylo také pozorováno u subjektů užívajících lopinavir/ritonavir ve stejné studii ve Dni 3. Maximální PR interval dosahoval 286 ms, současně nebyla pozorována žádná srdeční blokáda druhého nebo třetího stupně (viz bod 4.4).

Antivirová aktivita in vitro

Antivirová aktivita lopinaviru in vitro proti laboratorním i klinickým kmenům HIV byla hodnocena

u akutně infikovaných linií lymfoblastů a lymfocytů periferní krve. Bez přítomnosti lidského séra byla průměrná IC50 lopinaviru proti pěti různým laboratorním kmenům HIV-1 19 nM. Průměrná IC50 lopinaviru proti HIV-1IIIB v buňkách MT4 byla 17 nM při absenci, respektive 102 nM při přítomnosti 50% lidského séra. Při absenci lidského séra byla průměrná IC50 lopinaviru 6,5 nM oproti řadě klinických izolátů HIV-1.

Rezistence

In vitro selekce rezistentních kmenů

In vitro byly selektovány izoláty HIV-1 se sníženou citlivostí na lopinavir. HIV-1 byl pasážován in vitro s lopinavirem samotným a s lopinavirem spolu s ritonavirem v koncentracích představujících šíři plazmatických koncentrací, které byly pozorovány během léčby Kaletrou. Genotypická a fenotypická analýza virů selektovaných při těchto pasážích naznačuje, že přítomnost ritonaviru v těchto koncentracích neovlivňuje měřitelně selekci virů rezistentních na lopinavir. Celkově charakterizace in vitro fenotypické zkřížené rezistence mezi lopinavirem a ostatními inhibitory proteázy naznačuje, že snížená citlivost na lopinavir korelovala úzce se sníženou citlivostí na ritonavir a indinavir, avšak nekorelovala úzce se sníženou citlivostí na amprenavir, sachinavir a nelfinavir.

Analýza rezistence u ARV-naivních pacientů

V klinických studiích s omezeným počtem analyzovaných izolátů nebyl rozvoj rezistence vůči lopinaviru pozorován u dříve neléčených pacientů, kteří při vstupu do studie nevykazovali významnou rezistenci vůči proteázovým inhibitorům. Další informace naleznete v níže uvedeném detailním popisu klinických studií.

Analýza rezistence u pacientů se zkušeností s léčbou PI

Selekce rezistentních kmenů na lopinavir byla u pacientů, u nichž selhala předchozí terapie proteázovým inhibitorem, popsána díky rozboru longitudinálních izolátů, získaných od 19 subjektů se zkušeností s léčbou proteázovým inhibitorem ve 2 studiích fáze II a jedné studie fáze III, u kterých došlo buď k inkompletní virologické supresi nebo k opětovnému pomnožení viru po předchozí odpovědi na přípravek Kaletra, a kteří vykazovali narůstající in vitro rezistenci mezi stavem výchozím a stavem po opětovném pomnožení viru (definována jako vznik nových mutací nebo 2-násobná změna ve fenotypické citlivosti k lopinaviru). Vzrůstající rezistence byla nejčastější u subjektů, u kterých výchozí izoláty vykazovaly závažné mutace asociované s proteázovým inhibitorem, avšak jejich citlivost na lopinavir ve výchozím stavu byla méně než 40násobně snížená. Mutace V82A, I54V a M46I se objevovaly nejčastěji. Byly také pozorovány mutace L33F, I50V a V32I v kombinaci

s I47V/A. Na těchto 19 izolátech lze vidět 4,3-násobný vzestup IC50 ve srovnání s výchozími izoláty (z 6,2- na 43-krát ve srovnání s divokým typem viru).

Genotypické koreláty snížené fenotypické citlivosti na lopinavir u virů selektovaných jinými inhibitory proteázy byla hodnocena antivirová aktivita lopinaviru in vitro proti 112 klinickým izolátům získaných od pacientů, u kterých selhala léčba jedním nebo více inhibitory proteázy. V rámci tohoto panelu byly zjištěny následující mutace HIV proteázy, které měly vztah ke snížené citlivosti na lopinavir in vitro: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V,

V82A/F/T, 184V a L90M. Střední EC50 lopinaviru proti izolátům s mutacemi v počtu 0 - 3, 4 - 5, 6 - 7 a 8 - 10 u výše uvedených poloh aminokyselin byl 0,8; 2,7; 13,5 a 44,0x vyšší než EC50 proti divokému typu HIV. Všech 16 virů, které vykazovaly více než 20-násobnou změnu citlivosti, obsahovalo mutace na polohách aminokyselin 10, 54, 63 plus 82 a/nebo 84. Navíc obsahovaly medián 3 mutací aminokyselin v polohách 20, 24, 46, 53, 71 a 90. Mimo mutací popsaných výše byly

u izolátů, získaných po opětovném pomnožení viru, vykazujících sníženou citlivost na lopinavir, pozorovány také mutace V32I a I47A, a to u pacientů se zkušeností s léčbou proteázovým inhibitorem, kteří byli léčeni přípravkem Kaletra a u pacientů léčených přípravkem Kaletra, u kterých došlo k reboundu ( opětovnému pomnožení viru), vykazujících sníženou citlivost na lopinavir, pozorovány také mutace I47A a L76V.

Závěry týkající se relevance určitých mutací nebo mutačních vzorců se mohou při získání dalších údajů dále měnit, pro analýzu výsledků rezistenčních testů se proto doporučuje seznámit se vždy se současnými interpretacemi.

Antivirová aktivita Kaletry u pacientů, u nichž selhala terapie inhibitory proteázy

Klinická významnost snížené citlivosti na lopinavir in vitro byla studována hodnocením virologické odpovědi na léčbu Kaletrou, pokud jde o výchozí genotyp a fenotyp, u 56 pacientů, u nichž selhala předchozí léčba řadou inhibitorů proteázy. EC50 lopinaviru proti 56 výchozím virovým izolátům byla

0,6-96x vyšší než EC50 proti divokému typu HIV. Po 48 týdnech léčby Kaletrou, efavirenzem a nukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy byla pozorována nálož plazmatické HIV RNA

400 kopií/ml u 93% (25/27), 73% (11/15) a 25% (2/8) pacientů a to při snížené výchozí citlivosti na lopinavir < 10x, 10-40x a > 40x. U 91% (21/23), 71% (15/21) a 33% (2/6) pacientů byla pozorována virologická odpověď s mutacemi v počtu 0-5, 6-7 a 8-10 z výše uvedených mutací HIV proteázy, které měly vztah ke snížené citlivosti na lopinavir in vitro. Protože tito pacienti nebyli předtím vystaveni ani Kaletře ani efavirenzu, část této odpovědi může být přičtena antivirové účinnosti efavirenzu, a to zejména u pacientů, u kterých se vyskytuje virus vysoce rezistentní na lopinavir. Studie neobsahovala kontrolní větev pacientů, kteří neužívali Kaletru.

Zkřížená rezistence

Působení jiných proteázových inhibitorů vůči izolátům, díky němuž se u pacientů se zkušeností s léčbou proteázovými inhibitory po léčbě přípravkem Kaletra vyvinula vzrůstající rezistence na

lopinavir: Přítomnost zkřížené rezistence na jiné proteázové inhibitory byla zkoumána u 18 izolátů, získaných po opětovném pomnožení viru, které vykazovaly vývin rezistence na lopinavir v průběhu 3 studií fáze II a jedné studie fáze III s přípravkem Kaletra u pacientů se zkušeností s léčbou proteázovým inhibitorem. Průměrné zvýšení IC50 lopinaviru bylo u těchto 18 výchozích izolátů 6,9-násobné a u izolátů, získaných po opětovném pomnožení viru 63-násobné, v porovnání s divokým

typem viru. Obecně lze říci, že izoláty, získané po opětovném pomnožení viru buď zůstávaly beze změn (byly-li zkříženě rezistentní ve výchozím stavu) nebo se u nich vyvinula významná zkřížená rezistence na indinavir, sachinavir a atazanavir. Byl zaznamenán mírný pokles v aktivitě amprenaviru s průměrným vzestupem IC50 od 3,7-násobného vzestupu u výchozích izolátů do 8-násobného vzestupu u izolátů, získaných po pomnožení viru. Izoláty s nezměněnou citlivostí na tipranavir vykazovaly v průměru 1,9-násobné zvýšení IC50 u výchozích izolátů a 1,8-násobné zvýšení IC50

u izolátů, získaných po opětovném pomnožení viru, ve srovnání s divokým typem viru. Pro další informace ohledně užívání tipranaviru, včetně genotypických známek odpovědi na léčbu na lopinavir rezistentní infekce HIV-1 odkazujeme na souhrn údajů o přípravku Aptivis.

Klinické výsledky

V kontrolovaných studiích s přípravkem Kaletra trvajících 48 až 360 týdnů byly sledovány účinky přípravku Kaletra (v kombinaci s dalšími antiretrovirotiky) na biologické markery (plazmatické hladiny HIV RNA a počet CD4+ T-buněk).

Užití u dospělých osob

Pacienti, kteří dosud nebyli léčeni antiretrovirotiky

Studie M98-863 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená studie s 653 pacienty, dosud neléčenými antiretrovirotiky, ve které se hodnotila léčba Kaletrou (400/100 mg dvakrát denně) ve srovnání

s kombinací nelfinaviru (750 mg třikrát denně) se stavudinem a lamivudinem. Střední výchozí počet CD4+ T-buněk byl 259 buněk/mm3 (rozmezí: 2 až 949 buněk/mm3) a střední výchozí plazmatická koncentrace HIV-1 RNA byla 4,9 log10 kopií/ml (rozmezí: 2,6 až 6,8 log10 kopií/ml).

Tabulka 1

Výsledky v týdnu 48: Studie M98-863

 

Kaletra (N=326)

Nelfinavir (N=327)

HIV RNA < 400 kopií/ml*

75%

63%

HIV RNA < 50 kopií/ml*†

67%

52%

Střední zvýšení počtu CD4+ T-

buněk (buňky/mm3) oproti

 

 

výchozí hodnotě

 

 

* intent to treat analýza (analýza podle původního léčebného závěru), v níž se pacienti s chybějícími hodnotami považují za případy s virologickým selháním

† p<0.001

Stotřináct pacientů léčených nelfinavirem a 74 pacientů léčených lopinavirem/ritonavirem mělo při léčbě od 24. do 96. týdne nálož HIV RNA vyšší než 400 kopií/ml. Z těchto pacientů byly u 96 pacientů léčených nelfinavirem a 51 pacientů léčených lopinavirem/ritonavirem získány izoláty, které bylo možno pomnožit pro testování rezistence. Rezistence vůči nelfinaviru, jež je definována přítomností D30N nebo L90M mutace proteázy, byla pozorována u 41 z 91 pacientů (43%). Rezistence vůči lopinaviru, jež je definována přítomností jakékoliv primární mutace nebo mutace aktivního místa proteázy (viz výše), byla pozorována u 0 z 51 pacientů (0%). Chybění rezistence k lopinaviru bylo potvrzeno fenotypovou analýzou.

Studie M05-730 byla randomizovaná otevřená multicentrická studie srovnávající léčbu přípravkem Kaletra v dávce 800/200 mg jednou denně spolu s tenofovirem DF a emtricitabinem v porovnání s léčbou přípravkem Kaletra v dávce 400/100 mg dvakrát denně spolu s tenoforvirem DF a emtricitabinem u 644 pacientů bez předchozí antiretrovirotické léčby. Vzhledem k farmakokinetické interakci mezi přípravkem Kaletra a tenofovirem (viz bod 4.5) nemusí výsledky této studie jednoznačně platit při použití jiných režimů s přípravkem Kaletra. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 na ty, kteří užívali buď přípravek Kaletra v dávce 800/200mg jednou denně (n=333) nebo v dávce 400/100 mg dvakrát denně (n=333). Další stratifikace v každé ze skupin byla 1:1 (tablety

versus měkké tobolky). Pacientům byl přípravek podáván buď ve formě tablet nebo měkkých tobolek po dobu 8 týdnů, po této době všichni pacienti přešli na formu tablet jednou denně nebo dvakrát denně po zbytek studie. Pacienti užívali emtricitabin v dávce 200 mg jednou denně a tenofovit DF 300 mg jednou denně. Protokolem definovaná rovnocennost dávkování jednou denně v porovnání s dávkováním dvakrát denně byla prokázána, pokud dolní hranice 95% intervalu spolehlivosti (CI) pro rozdíl v poměru subjektů odpovídajících na léčbu (režim jednou denně minus režim dvakrát denně) vyloučila -12% v týdnu 48. Střední věk pacientů zahrnutých do studie byl 39 let (rozmezí: 19 až 71 let); 75% tvořila kavkazská (europoidní) rasa a 78% pacientů byli muži. Střední výchozí počet CD4+ T-buněk činil 216 buněk/mm3 (rozmezí: 20 až 775 buněk/mm3) a střední výchozí plazmatická koncentrace HIV-1 RNA byla 5,0 log10 kopií/ml (rozmezí 1,7 až 7,0 log10 kopií/ml).

Tabulka 2

Virologická odpověď subjektů studie v týdnu 48 a 96

 

 

Týden 48

 

 

Týden 96

 

 

1x denně

2x denně

Rozdíl

1x denně

2x denně

Rozdíl

 

 

 

[95% CI]

 

 

[95% CI]

NC= selhání

257/333

251/331

1,3 %

216/333

229/331

-4,3%

 

(77,2%)

(75,8%)

[-5,1, 7,8]

(64,9%)

(69,2%)

[-11,5, 2,8]

 

 

 

 

 

 

 

Pozorované

257/295

250/280

-2,2%

216/247

229/248

-4,9%

hodnoty

(87,1%)

(89,3%)

[-7,4, 3,1]

(87,4%)

(92,3%)

[-10,2, 0,4]

 

 

 

 

 

 

 

 

Střední zvýšení

 

 

počtu CD4+ T-

 

 

 

 

 

 

buněk

 

 

 

 

 

 

(buňky/mm3)

 

 

 

 

 

 

oproti výchozí

 

 

 

 

 

 

hodnotě

 

 

 

 

 

 

Během 96 týdnů byly získány výsledky testů genotypové rezistence od 25 pacientů ze skupiny, užívající přípravek Kaletra jednou denně a 26 pacientů ze skupiny užívající přípravek Kaletra dvakrát denně, kteří měli nekomplentní virologickou odpověď. Ve skupině léčené jednou denně nevykazoval žádný pacient rezistenci vůči lopinaviru a ve skupině léčené dvakrát denně byl 1 pacient s výraznou výchozí rezistencí vůči proteázovým inhibitorům, který vykazoval navíc i rezistenci vůči lopinaviru.

Přetrvávající virologická odpověď na léčbu Kaletrou (v kombinaci s nukleosidovými/nukleotidovými inhibitory reverzní transkriptázy) byla rovněž pozorována v malé studii fáze II (M97-720) během 360 týdnů léčby. V této studii bylo původně léčeno 100 pacientů přípravkem Kaletra (včetně 51 pacientů, jež užívali dávku 400/100 mg dvakrát denně a 49 pacientů na dávce 200/100 mg dvakrát denně nebo 400/200 mg dvakrát denně). Všichni pacienti byli v období mezi 48. a 72. týdnem převedeni do otevřené fáze studie, kdy užívali přípravek Kaletra v dávce 400/100 mg dvakrát denně. Třicet devět pacientů (39%) studii ukončilo, včetně 16 (16%) pacientů, kteří ze studie vystoupili z důvodu nežádoucích účinků, přičemž v jednom z těhto případů doslo k úmrtí pacienta. Studii dokončilo

61 pacientů (35 pacientů dostávalo v průběhu studie doporučenou dávku 400/100 mg dvakrát denně).

Tabulka 3

Výsledky v týdnu 360: Studie M97-720

 

Kaletra (N=100)

HIV RNA < 400 kopií/ml

61%

HIV RNA < 50 kopií/ml

59%

Střední zvýšení počtu CD4+ T-buněk (buňky/mm3) oproti výchozí hodnotě

V průběhu 360 týdnů léčby byly genotypové analýzy virových izolátů úspěsně provedeny u 19 z 28 pacientů s potvrzenou náloží HIV RNA vyšší než 400 kopií/ml, přičemž nebyla odhalena žádná primární mutace nebo mutace aktivního místa proteázy (aminokyseliny na pozicích 8, 30, 32, 46, 47,

48, 50, 52, 84 a 90) nebo fenotypová rezistence vůči inhibitoru proteázy.

Pacienti, kteří již byli léčeni antiretrovirotiky

M98-957 byla randomizovaná, otevřená studie, která hodnotila Kaletru ve dvou dávkovacích hladinách (400/100 mg dvakrát denně a 533/133 mg dvakrát denně) spolu s efavirenzem (600 mg jednou denně) a nukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy u 57 pacientů, kteří již byli léčeni více inhibitory proteázy, avšak dosud nebyli léčeni nenukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy. Mezi 24. a 48. týdnem byli pacienti randomizovaní pro dávku 400/100 mg převedeni na dávku 533/133 mg. Střední výchozí počet CD4 buněk byl 220 buněk/mm3 (rozptyl

13-1030 buněk/mm3).

M06-802 byla randomizovaná, otevřená studie, porovnávající bezpečnost, tolerabilitu a antivirovou aktivitu tablet lopinaviru/ritonaviru u 599 subjektů s detekovatelnou virovou náloží při podávání

v režimu jedné denní dávky a dvou denních dávkách, kteří současně užívali svou aktuální antivirovou léčbu. Tito pacienti nebyli v minulosti léčeni lopinavirem/ritonavirem. Byli randomizováni v poměru 1:1 do skupin, v nichž jim byl podáván buď lopinavir/ritonavir v dávce 800/200 mg jednou denně (n=300) nebo lopinavir/ritonavir v dávce 400/100 mg dvakrát denně (n=299). Pacientům byly podávány nejméně dva nukleosidové/nukleotidové inhibitory reverzní transkriptázy vybrané zkoušejícím lékařem. Populace ve studii byla částečně dříve léčena PI, přičemž více než polovina pacientů nikdy v minulosti PI léčena nebyla a přibližně 80% pacientů vykazovalo kmen viru s méně než 3 mutacemi způsobujícími rezistenci vůči PI. Střední věk pacientů zahrnutých do studie byl 41 let (rozmezí: 21 až 73); 51% bylo kavkazské rasy, 66% z nich byli muži. Střední výchozí hodnota počtu CD4+ buněk byla 254 buněk/mm3 (rozmezí: 4 až 952 buněk/mm3) a střední výchozí počet HIV-1 RNA kopií v plasmě byl 4,3 log10 kopií/ml (rozmezí: 1,7 až 6,6 log10 kopií/ml). Přibližně 85% pacientů mělo virovou nálož <100000 kopií/ml.

Tabulka 4

Virologická opověď subjektů ve studii 802 v týdnu 48

 

1 x denně

2 x denně

Rozdíl

 

 

 

[95% CI]

NC= selhání

171/300 (57%)

161/299 (53,8%)

3,2%

 

 

 

[-4,8%, 11,1%]

 

 

 

 

Pozorované hodnoty

171/225 (76,0%)

161/223 (72,2%)

3,8%

 

 

 

[-4,3%, 11,9%]

 

 

 

 

Průměrný vzestup počtu

 

CD4+ T-buněk

 

 

 

(buňky/mm3) oproti

 

 

 

výchozí hodnotě

 

 

 

Během 48 tydnů byly získány výsledky testů genotypové rezistence od 75 pacientů ze skupiny, užívající přípravek Kaletra jednou denně a 26 pacientů ze skupiny užívající přípravek Kaletra dvakrát denně, kteří měli nekomplentní virologickou odpověď. Ve skupině léčené jednou denně vykazovalo 6 ze 75 (8%) pacientů nové primární mutace vůči proteázovým inhibitorům (kodony 30, 32, 48, 50, 82, 84, 90), stejné mutace se vyskytly u 12 ze 77 (16%) pacientů ze skupiny léčené dvakrát denně.

Užití v pediatrii

M98-940 byla otevřená studie, která hodnotila tekutou formu Kaletry u 100 dětských pacientů, kteří dosud nebyli léčeni antiretrovirotiky (44%) nebo již antiretrovirotiky léčeni byli (56%). Žádný

z pacientů dosud nedostával nenukleosidový inhibitor reverzní transkriptázy. Pacienti byli randomizováni do skupin, kde dostávali 230 mg lopinaviru/57,5 mg ritonaviru na m2 nebo 300 mg lopinaviru/75 mg ritonaviru na m2. Pacienti dosud neléčeni antiretrovirotiky dostávali ještě i nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy. Pacienti, kteří již byli léčeni antiretrovirotiky, dostávali nevirapin a až dva nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy. Po třech týdnech léčby byla u každého pacienta hodnocena bezpečnost, účinnost a farmakokinetický profil těchto dvou dávkovacích režimů. Poté pokračovali všichni pacienti v léčbě dávkou 300/75 mg na m2. Průměrný věk pacientů byl 5 let (rozptyl 6 měsíců až 12 let), z toho 14 nemocných bylo mladších než 2 roky a 6 pacientů bylo ve věku 1 roku nebo méně než 1 rok. Průměrný výchozí počet CD4+ T-buněk byl 838 buněk/mm3 a průměrná výchozí plazmatická HIV-1 RNA byla 4,7 log10 kopií/ml.

Tabulka 5

Výsledky v týdnu 48: Studie M98-940

 

V minulosti antiretrovitoriky

V minulosti léčení

 

neléčení

antiretrovirotiky

 

(N=44)

(N=100)

HIV RNA < 400 kopií/ml

84%

75%

Střední zvýšení počtu CD4+ T-

buněk (buňky/mm3) oproti

 

 

výchozí hodnotě

 

 

KONCERT/PENTA je prospektivní, multicentrická, randomizovaná, otevřená studie, která hodnotila farmakokinetický profil, účinnost a bezpečnost dávkování tablet obsahujících lopinavir/ritonavir 100 mg/25 mg dvakrát denně vs. jednou denně, dávkované podle tělesné hmotnosti, jako součást kombinované antiretrovirové léčby (cART) u virologicky potlačených HIV-1 infekčních dětí (n=173). Děti byly způsobilé při stáří < 18 let, ≥ 15 kg tělesné hmotnosti, při léčbě cART, která zahrnovala lopinavir/ritonavir, HIV-1 ribonukleovou kyselinu (RNA) < 50 kopií/ml po dobu nejméně 24 týdnů a které byly schopné polykat tablety. V týdnu 48 byla účinnost a bezpečnost při dávkování dvakrát denně (n=87) u pediatrické populace, která dostávala tablety obsahující lopinavir/ritonavir 100 mg/25 mg, stejná se zjištěními účinnosti a bezpečnosti v předcházejících studiích u dospělých a pediatrických pacientů, kteří užívali lopinavir/ritonavir dvakrát denně. Procento pacientů

s prokázaným opětovným pomnožením viru > 50 kopií/ml během 48 týdnů sledování bylo vyšší u pediatrických pacientů dostávajících lopinavir/ritonavir tablety jednou denně (12 %) než u pacientů při dávkování dvakrát denně (8 %, p=0,19), zejména vzhledem k nižší adherenci ve skupině dávkování jednou denně. Údaje týkající se účinnosti zvýhodňující režim dvakrát denně jsou posíleny rozdílem ve farmakokinetických parametrech, které výrazně zvýhodňují režim dvakrát denně (viz bod

5.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti lopinaviru podávaného spolu s ritonavirem byly hodnoceny u zdravých dospělých dobrovolníků a u pacientů s HIV infekcí. Mezi těmito dvěma skupinami nebyly pozorovány žádné zásadní rozdíly. Lopinavir je v podstatě zcela metabolizován cytochromem CYP3A. Ritonavir inhibuje metabolismus lopinaviru a tím zvyšuje plazmatické hladiny lopinaviru. Ve studiích vede podávání Kaletry v dávce 400/100 mg dvakrát denně k průměrným ustáleným plazmatickým

koncentracím lopinaviru, které jsou 15-20x vyšší než hladiny ritonaviru u pacientů infikovaných HIV. Plazmatické hladiny ritonaviru tvoří méně než 7% hladin, ke kterým došlo po podání ritonaviru

v dávce 600 mg dvakrát denně. Antivirová EC50 pro lopinavir in vitro je přibližně 10x nižší než pro ritonavir. Antivirový účinek Kaletry je tedy způsoben lopinavirem.

Absorpce

Opakované podávání Kaletry v dávce 400/100 mg dvakrát denně po dobu 2 týdnů bez omezení jídla vedlo k průměrné ± SD vrcholové plazmatické koncentraci lopinaviru (Cmax) 12,3 ± 5,4 μg/ml, ke které došlo zhruba po 4 hodinách po podání. Průměrná minimální koncentrace v ustáleném stavu před ranní dávkou byla 8,1 ± 5,7 μg/ml. AUC lopinaviru při dvanáctihodinovém intervalu dávkování činila v průměru 113,2 ± 60,5 μg.hod/ml. Absolutní biologická dostupnost lopinaviru ve farmaceutické formulaci s ritonavirem nebyla u lidí stanovena.

Účinek potravy na perorální absorpci

Užití jedné dávky 400/100 mg přípravku Kaletra tablety spolu s jídlem (vysoce tučné, 872 kcal, 56% z tuku) nevedlo, ve srovnání se situací bez jídla, ke klinicky významným změnám v Cmax a AUCinf. Proto může být přípravek Kaletra tablety užíván společně s jídlem i nalačno. Ukázalo se také, že ve srovnání s přípravkem Kaletra měkké tobolky vykazuje farmakokinetika přípravku Kaletra tablety daleko menší variabilitu při užívání spolu s jídlem.

Distribuce

V ustáleném stavu je přibližně 98 - 99% lopinaviru vázáno na sérové bílkoviny. Lopinavir se váže na alfa-1 kyselý glykoprotein (AAG) a na albumin, vyšší afinitu má však na AAG. V rovnovážném stavu je vazba lopinaviru na bílkoviny stálá při koncentracích pozorovaných při podávání 400/100 mg Kaletry dvakrát denně, a je srovnatelná u zdravých osob i u HIV pozitivních pacientů.

Biotransformace

Pokusy in vitro s lidskými jaterními mikrosomy naznačují, že lopinavir se metabolizuje zejména oxidací. Lopinavir je výrazně metabolizován cestou hepatálního cytochromového systému P450, téměř výhradně izoenzymem CYP3A. Ritonavir je silný inhibitor CYP3A, který inhibuje metabolismus lopinaviru, a proto zvyšuje plazmatické hladiny lopinaviru. Studie u lidí

s 14C-značeným lopinavirem prokázala, že 89% plazmatické radioaktivity po jedné dávce 400/100 mg Kaletry bylo způsobeno mateřskou léčivou látkou. U lidí bylo identifikováno nejméně 13 oxidativních metabolitů lopinaviru. Hlavním metabolitem s antivirovou aktivitou je epimerický pár 4-oxo a 4-hydroxy metabolitu, ten však tvoří jen nepatrné množství celkové plazmatické radioaktivity. Bylo prokázáno, že ritonavir indukuje metabolické enzymy, což má za následek indukci vlastního metabolismu a pravděpodobně indukci metabolismu lopinaviru. Koncentrace lopinaviru před podáním další dávky klesají po opakovaném podání v čase a stabilizují se zhruba za 10 dní až 2 týdny.

Vylučování

Po podání dávky 400/100 mg 14C-lopinaviru/ritonaviru lze zjistit přibližně 10,4 ± 2,3% podané dávky 14C-lopinaviru v moči a 82,6 ± 2,5% ve stolici. V moči se vyskytuje přibližně 2,2% a ve stolici 19,8% podaného lopinaviru v nezměněné formě. Po opakovaném podávání se močí vyloučí méně než 3% dávky lopinaviru v nezměněné formě. Účinný poločas lopinaviru (poměr vrcholové a minimální hladiny) při dvanáctihodinovém intervalu podávání je v průměru 5-6 hodin a zřejmá perorální clearance (CL/F) lopinaviru je 6-7 l/hod.

Dávkování jednou denně: farmakokinetika přípravku Kaletra podávaného jednou denně byla hodnocena u HIV-1 pozitivních subjektů antiretrovirotiky dříve neléčených. Přípravek Kaletra byl podáván v dávce 800/200 mg v kombinaci s emtricitabinem v dávce 200 mg a tenofovirem DF v dávce 300 mg jakožto součást dávkovacího režimu jedné denní dávky. Při opakovaném podávání přípravku Kaletra v dávce 800/200 mg jednou denně po dobu 2 týdnů bez omezení jídla (n=16) byla střední hodnota ± SD vrcholové plazmatické koncentrace lopinaviru (Cmax) 14,8 ± 3,5 g/ml a bylo jí dosaženo přibližně 6 hodin po podání. Střední hodnota minimální koncentrace v ustáleném stavu před podáním ranní dávky byla 5,5 ± 5,4 g/ml. Průměrná hodnota AUC lopinaviru během 24 hodinového dávkovacího intervalu byla 206,5 ± 89,7 g·h/ml.

Ve srovnání s dávkovacím režimem dvou denních dávek je podávání jedné denní dávky spojeno s poklesem hodnot Cmin/Cprům o přibližně 50%.

Zvláštní skupiny pacientů

Děti

U dětí mladších 2 let jsou jen omezené farmakokinetické údaje. Byla studována farmakokinetika přípravku Kaletra perorální roztok, podávaného v dávce 300/75 mg/m2 dvakrát denně a

230/57,5 mg/m2 dvakrát denně celkem u 53 dětských pacientů ve věku od 6 měsíců do 12 let. AUC lopinaviru v ustáleném stavu po podání přípravku Kaletra perorální roztok v dávce 230/57,5 mg/m2 dvakrát denně bez nevirapinu (n=12) byla 72,6 ± 31,1 μg.hod/ml, Cmax byla 8,2 ± 2,9 μg/ml a Cmin 3,4 ± 2,1 μg/ml. Po podání Kaletry v dávce 300/75 mg/m2 dvakrát denně s nevirapinem (n=12) činila v ustáleném stavu hodnota AUC 85,8 ± 36,9 μg.hod/ml, Cmax 10,0 ± 3,3 μg/ml a Cmin 3,6 ± 3,5 μg/ml.

Při dávkovacím režimu 230/57,5 mg/m2 Kaletry dvakrát denně bez nevirapinu a 300/75 mg/m2 dvakrát denně s nevirapinem byly zjištěny plazmatické koncentrace lopinaviru obdobné jako koncentrace při podávání dávky 400/100 mg Kaletry dvakrát denně bez nevirapinu dospělým osobám.

Pohlaví, rasa a věk

Farmakokinetika Kaletry nebyla studována u starších osob. U dospělých pacientů nebyly pozorovány farmakokinetické rozdíly z hlediska věku a pohlaví. Farmakokinetické rozdíly v závislosti na rase nebyly zjištěny.

Těhotenství a poporodní období

V otevřené farmakokinetické studii u 12 HIV-pozitivních těhotných žen do 20. týdne těhotenství na kombinované antiretrovirové terapii byla zahájena léčba kombinací lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg (dvě tablety 200/50 mg) dvakrát denně do gestačního stáří 30 týdnů.

Ve 30. gestačním týdnu byla dávka zvýšena na 500/125 mg (dvě 200/50 mg tablety plus jedna 100/25 mg tableta) dvakrát denně, až do 2 týdnů po porodu. Plazmatické koncentrace lopinaviru byly měřeny ve čtyřech 12hodinových intervalech během druhého trimestru (20. - 24. gestační týden), ve třetím trimestru před zvýšením dávky (30. gestační týden), pak po zvýšení dávky (32. gestační týden) a 8 týdnů po porodu. Zvýšení dávky nevedlo k signifikantnímu zvýšení plazmatické koncentrace lopinaviru.

V jiné otevřené farmakokinetické studii dostávalo 19 HIV-pozitivních těhotných žen lopinavir/ritonavir 400/100 mg dvakrát denně jako součást kombinované antiretrovirové terapie během těhotenství od doby před početím. Byla shromážděna série krevních vzorků získaných před začátkem dávkování a pak v 12hodinových intervalech v druhém trimestru, třetím trimestru, při narození a 4 – 6 týdnů po porodu (u žen, které pokračovaly v léčbě po porodu) pro farmakokinetickou analýzu celkových a nevázaných hladin plazmatické koncentrace lopinaviru.

Farmakokinetické údaje od HIV-1 pozitivních těhotných žen, které dostávaly tablety 400/100 mg lopinaviru/ritonaviru dvakrát denně jsou prezentovány v Tabulce 6 (viz bod 4.2).

Tabulka 6

Střední (%CV) ustálené farmakokinetické parametry lopinaviru u HIV-pozitivních těhotných žen

Farmakokinetický

2. trimestr

3. trimestr

Po porodu

parametr

n = 17*

n = 23

n = 17**

AUC0-12 μg•hr/ml

68,7 (20,6)

61,3 (22,7)

94,3 (30,3)

Cmax

7,9 (21,1)

7,5 (18,7)

9,8 (24,3)

Cpredose μg /ml

4,7 (25,2)

4,3 (39,0)

6,5 (40,4)

* n = 18 pro Cmax

** n = 16 pro Cpredose

Porucha funkce ledvin

Farmakokinetika Kaletry nebyla studována u pacientů s renální insuficiencí. Protože však renální clearance lopinaviru je zanedbatelná, u pacientů s renální insuficiencí se pokles celkové tělesné clearance neočekává.

Porucha funkce jater

Ve studii sledující účinek opakovaných dávek lopinaviru/ritonaviru v dávce 400/100 mg dvakrát denně byl porovnáván ustálený stav farmakokinetických parametrů lopinaviru u pacientů infikovaných HIV s mírným až středně těžkým poškozením jater a pacientů infikovaných HIV, kteří měli normální funkci jater. Byl pozorován omezený vzestup celkové koncentrace lopinaviru přibližně o 30%, což zřejmě nemá klinický význam (viz bod 4.2).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie toxicity po opakovaném podávání u hlodavců a psů určily hlavní cílové orgány, jako jsou játra, ledviny, štítná žláza, slezina a cirkulující erytrocyty. Změny v játrech naznačují buněčný edém

s fokální degenerací. Zatímco expozice vyvolávající tyto změny byla srovnatelná nebo nižší než klinická expozice u lidí, dávky u zvířat byly více než 6x větší než jsou doporučované klinické dávky. U myší byla prokázána mírná tubulární degenerace ledvin při nejméně dvojnásobné expozici léku než je doporučováno u lidí; u potkanů a psů nebyly ledviny poškozeny. Snížená hladina sérového thyroxinu vedla ke zvýšenému uvolňování TSH s následnou folikulární buněčnou hypertrofií ve štítné žláze potkanů. Tyto změny byly reverzibilní při ukončení podávání léčivé látky a nebyly přítomny

u myší a psů. Coombs negativní anisocytóza a poikilocytóza byly pozorovány u potkanů, nikoliv však u myší nebo u psů. Zvětšení sleziny s histiocytózou bylo pozorováno u potkanů, nikoliv však

u ostatních živočišných druhů. Zvýšení sérového cholesterolu bylo zjištěno u hlodavců, ale ne u psů, triacylglyceroly byly zvýšeny pouze u myší.

Ve studiích in vitro byly klonované lidské draslíkové kanály srdce (HERG) inhibovány o 30% nejvyššími testovanými koncentracemi lopinaviru/ritonaviru, což odpovídá vystavení 7x vyšším celkovým koncentracím lopinaviru v plazmě a 15x vyšším volným vrcholovým koncentracím lopinaviru v plazmě, než kterých bylo dosaženo u lidí při maximální doporučené terapeutické dávce. Oproti tomu, při podobných koncentracích lopinaviru/ritonaviru nebylo prokázáno žádné zpoždění repolarizace v srdečních Purkyňových vláknech psů. Nižší koncentrace lopinaviru/ritonaviru nevedly k významné blokádě draslíkového proudu (HERG). Studie tkáňové distribuce prováděné u potkanů neukazovaly na významnou retenci léčivé látky v srdci; 72hodinová AUC v srdci tvořila přibližně 50% zjištěné plazmatické AUC. Je proto rozumné předpokládat, že koncentrace lopinaviru v srdci nebudou významně vyšší než plazmatické koncentrace.

U psů byly na elektrokardiogramu pozorovány prominující vlny U spolu s prodlouženým intervalem PR a bradykardií. Předpokládá se, že tyto účinky byly způsobeny elektrolytovou dysbalancí.

Klinický význam těchto předklinických dat není znám, avšak potenciální účinky tohoto přípravku na srdce u lidí nelze vyloučit (viz body 4.4 a 4.8).

U potkanů byla při podávání dávek toxických pro matku pozorována embryotoxicita (ztráta březosti, snížená životnost plodů, pokles tělesné váhy plodů, zvýšená frekvence odchylek kostry) a toxicita při postnatálním vývoji (pokles přežívání mláďat). Systémová expozice lopinaviru/ritonaviru v dávkách toxických pro matku a toxických pro vývoj mláděte byla nižší než zamýšlená terapeutická expozice léku u lidí.

Dlouhodobé studie na myších sledující kancerogenitu lopinaviru/ritonaviru odhalily negenotoxickou, mitogenní indukci jaterních nádorů, která obecně představuje malé riziko výskytu nádorového bujení u lidí. Ve studiích kancerogenity u potkanů nebyly zjištěny žádné nálezy svědčící pro vznik nádorů.

V celé řadě testů in vitro a in vivo včetně Amesova rozboru bakteriální reverzní mutace, myšího lymfomu, testu myšího jadérka a rozboru chromozomálních aberací lidských lymfocytů však nebylo zjištěno, že by lopinavir/ritonavir byl mutagenní nebo klastogenní.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety: kopovidon sorbitan-laurát

koloidní bezvodý oxid křemičitý natrium-stearyl-fumarát

Potahová vrstva: hypromelosa oxid titaničitý makrogol 400 hyprolosa mastek

koloidní bezvodý oxid křemičitý makrogol 3350

žlutý oxid železitý E 172 polysorbát 80

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a velikost balení

Lahvičky z polyethylenu s vysokou hustotou (HDPE) uzavřené uzávěrem z propylenu. Jedna lahvička obsahuje 120 tablet.

K dostání jsou dvě velikosti balení:

-1 lahvička o obsahu 120 tablet

-Vícenásobné balení obsahující 360 (3 lahvičky po 120) potahovaných tablet

Balení obsahující –polyvinylchloridový (PVC) blistr s fluoropolymerovou fólií K dostání jsou dvě velikosti balení:

-krabička obsahující 120 potahovaných tablet

-vícenásobné balení obsahující 120 (3 krabičky po 40) potahovaných tablet

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6Návod k použití přípravku, zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

AbbVie Ltd

Maidenhead

SL6 4UB

Velká Británie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/01/172/004

EU/1/01/172/005

EU/1/01/172/007

EU/1/01/172/008

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 20. března 2001

Datum posledního prodloužení: 20. března 2011

10. DATUM REVIZE TEXTU

Další informace o tomto léčivém přípravku naleznete na webových stránkách Evropské lékové agentury http://www.ema.europa.eu

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Kaletra 100 mg/25 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje lopinavirum 100 mg spolu s ritonavirum 25 mg pro optimální farmakokinetiku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Tablety světle žluté barvy s vyraženými údaji - [Abbott logo] a „KC“.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Kaletra je indikována v kombinaci s dalšími antiretrovirovými přípravky pro léčbu infekcí vyvolaných virem lidské imunodeficience (HIV-1) dětí starších 2 let, dospívajících a dospělých.

U pacientů, kteří už byli léčeni inhibitorem proteázy, by měla volba Kaletry vycházet ze znalosti individuální virové rezistence a z informací o předchozí terapii v pacientově anamnéze. (viz body 4.4 a 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Kaletra by měla být předepisována pouze lékaři se zkušeností s léčbou HIV infekce.

Tablety musí být polykány celé, bez kousání, půlení či drcení.

Dávkování

Dospělí a dospívající

Standardní doporučená dávka přípravku Kaletra tablety je dvě 400/100 mg ( dvě 200/50 mg tablety) dvakrát denně užívané spolu s jídlem nebo bez jídla. U dospělých pacientů lze v případě, kdy se podávání jednou denně jeví jako nutné k zajištění dodržování léčby pacientem, užívat přípravek Kaletra v jedné denní dávce 800/200 mg (čtyři 200/50 mg tablety) spolu s jídlem nebo nalačno. Užívání přípravku v jedné denní dávce by mělo být vyhrazeno pro ty dospělé pacienty, u kterých bylo zjištěno pouze pár mutací spojených s užíváním inhibitoru proteázy (PI) (tj. s méně než třemi mutacemi způsobujícími rezistenci vůči inhibitorům proteázy, dle výsledků klinické studie, viz bod 5.1 pro celkový popis populace), přičemž je nutno vzít v úvahu riziko nižší schopnosti udržet virologickou supresi (viz bod 5.1) a vyšší riziko průjmů (viz bod 4.8) ve srovnání s doporučovaným standardním podáváním dvou denních dávek. Pro pacienty mající potíže s polykáním je k dispozici přípravek Kaletra perorální roztok. Pro instrukce o dávkování odkazujeme na Souhrn údajů o přípravku pro přípravek Kaletra perorální roztok.

Děti (ve věku 2 let a starší)

Dávka přípravku Kaletra tablety, která je určena pro dospělé (400/100 mg dvakrát denně), může být použita u dětí s hmotností 40 kg a vyšší nebo s velikostí tělesného povrchu (BSA)* větší než 1,4 m2.

Pro užití u dětí s tělesnou hmotností nižší než 40 kg nebo velikostí tělesného povrchu v rozmezí 0,5 až 1,4 m2, které jsou schopny polykat tablety, odkazujeme na instrukce o dávkování v níže uvedených tabulkách. Pro použití u dětí, které nejsou schopny polykat tablety, odkazujeme na Souhrn údajů o přípravku pro přípravek Kaletra perorální roztok. Na základě aktuálně dostupných údajů, které jsou

k dispozici, nemá být přípravek Kaletra v režimu jednou denně u pediatrických pacientů podáván (viz bod 5.1).

Dříve než předepíšete přípravek Kaletra 100/25 mg tablety, je třeba u malých a mladších dětí vyšetřit jejich schopnost polykat neporušené tablety. Pokud dítě není spolehlivě schopno tabletu přípravku Kaletra spolknout, měl by mu být předepsán přípravek Kaletra perorální roztok.

Následující tabulka obsahuje instrukce pro dávkování přípravku Kaletra 100/25 mg tablety v závislosti na tělesné hmotnosti a tělesném povrchu.

Instrukce pro dávkování u dětí

bez současného podávání efavirenzu nebo nevirapinu*

Tělesná hmotnost (kg)

Tělesný povrch (m2)

Doporučený počet tablet 100/25

 

 

mg v dávkování dvakrát denně

15 – 25

≥ 0,5 až < 0,9

2 tablety (200/50 mg)

> 25 – 35

≥ 0,9 až < 1,4

3 tablety (300/75 mg)

> 35

≥ 1,4

4 tablety (400/100 mg)

* doporučení pro dávkování na základě hmotnosti je založeno na omezených údajích

Pokud je to pro pacienta přijatelnější, mohou být, k dosažení doporučené dávky, tablety přípravku Kaletra 200/50 mg potahované tablety užívány samostatně nebo v kombinaci s tabletami přípravku

Kaletra 100/25 mg potahované tablety.

* Tělesný povrch lze vypočítat podle následující rovnice:

Tělesný povrch (m2) = √(výška (cm) x tělesná hmotnost (kg)/3600)

Děti mladší 2 let

Bezpečnost a účinnost přípravku Kaletra u dětí ve věku do 2 let nebyla ještě stanovena. V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodě 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Současné užívání s jinými léčivými přípravky: Efavirenz nebo nevirapin

Následující tabulka obsahuje instrukce pro dávkování přípravku Kaletra 100/25 mg tablety

v závislosti na tělesném povrchu, je-li přípravek užíván v kombinaci s efavirenzem nebo nevirapinem.

Instrukce pro dávkování u dětí současně léčených efavirenzem nebo nevirapinem

Tělesný povrch (m2)

Doporučený počet tablet 100/25 mg v dávkování

 

dvakrát denně

≥ 0,5 až < 0,8

2 tablety (200/50 mg)

≥ 0,8 až < 1,2

3 tablety (300/75 mg)

≥ 1,2 až < 1,4

4 tablety (400/100 mg)

≥ 1,4

5 tablet (500/125 mg)

Pokud je to pro pacienta přijatelnější, mohou být, k dosažení doporučené dávky, tablety přípravku Kaletra 200/50 mg potahované tablety užívány samostatně nebo v kombinaci s tabletami přípravku

Kaletra 100/25 mg potahované tablety.

Porucha funkce jater

U pacientů s infekcí HIV, kteří mají mírné až středně těžké jaterní poškození, byl pozorován vzestup expozice lopinaviru přibližně o 30%. Nepředpokládá se však, že by měl klinický význam (viz bod

5.2). Nejsou k dispozici údaje o pacientech s těžkým jaterním poškozením. Těmto pacientům se nesmí přípravek Kaletra podávat (viz bod 4.3).

Porucha funkce ledvin

Vzhledem k tomu, že renální clearance lopinaviru a ritonaviru je zanedbatelná, nelze u pacientů s poruchou funkce ledvin očekávat zvýšení plazmatických koncentrací. Jelikož jsou lopinavir a ritonavir ve vysoké míře vázány na proteiny, není pravděpodobné, že by mohly být ve větší míře odstraněny hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou.

Těhotenství a poporodní období

Úprava dávkování lopinaviru/ritonaviru během těhotenství a v poporodním období není vyžadována.

Podávání lopinaviru/ritonaviru jednou denně není u těhotných žen doporučeno vzhledem k nedostatku farmakokinetických a klinických údajů.

Způsob podání

Tablety přípravku Kaletra se podávají perorálně a musí být polykány vcelku, bez kousání, půlení nebo drcení. Přípravek Kaletra může být podán s jídlem nebo nalačno.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.

Těžká jaterní insuficience.

Kaletra obsahuje lopinavir a ritonavir, což jsou inhibitory izoformy CYP3A cytochromu P450. Kaletra se nesmí podávat společně s léčivými přípravky, jejichž clearance je vysoce závislá na

CYP3A a jejichž vysoké plazmatické koncentrace mají souvislost se vznikem závažných a/nebo život ohrožujících příhod. Jedná se o tyto léčivé přípravky:

Skupina léčivých přípravků

Léčivý přípravek ve skupině

Zdůvodnění

 

 

 

Zvýšení hladin současně užívaného léčivéhopřípravku

 

Antagonisté alfa1-

Alfuzosin

Zvýšení koncentrací alfuzosinu

adrenoreceptorů

 

může vést k závažné hypotenzi.

 

 

Současné podávání spolu s

 

 

alfuzosinem je kontraindikováno

 

 

(viz bod 4.5).

Antianginózní přípravky

Ranolazin

Zvýšení plazmatických koncentrací

 

 

ranolazinu, což může zvýšit možné

 

 

riziko závažných a/nebo život

 

 

ohrožujících reakcí (viz bod 4.5).

Antiarytmika

Amiodaron, dronedaron

Zvýšení plazmatických koncentrací

 

 

amiodaronu a dronedaronu. Z

 

 

tohoto důvodu je zvýšeno riziko

 

 

arytmií či jiných závažných

 

 

nežádoucích účinků.

Antibiotika

Kyselina fusidová

Zvýšení plazmatických koncentrací

 

 

kyseliny fusidové. Současné

 

 

podávání s kyselinou fusidovou je

 

 

kontraindikováno v indikaci

 

 

dermatologických infekcí (viz bod

 

 

4.5).

Antiuratika

Kolchicin

Zvýšení plazmatických koncentrací

 

 

kolchicinu. Možné riziko vzniku

 

 

vážných a/nebo život ohrožujících

 

 

účinků u pacientů s poruchou

 

 

funkce ledvin a/nebo jater (viz

 

 

body 4.4 a 4.5)

Antihistaminika

Astemizol, terfenadin

Zvýšení plazmatických koncentrací

 

 

astemizolu a terfenadinu. Z tohoto

 

 

důvodu stoupá riziko závažných

 

 

arytmií u těchto přípravků.

Antipsychotika/neuroleptika

Lurasidon

Zvýšení plazmatických koncentrací

 

 

lurasidonu, což může zvýšit možné

 

 

riziko závažných a/nebo život

 

 

ohrožujících reakcí (viz bod 4.5).

 

Pimozid

Zvýšení plazmatických koncentrací

 

 

pimozidu. Z tohoto důvodu stoupá

 

 

riziko závažných hematologických

 

 

abnormalit nebojiných závažných

 

 

nežádoucích účinků tohoto

 

 

přípravku.

 

Kvetiapin

Zvýšené plazmatické koncentrace

 

 

kvetiapinu, které mohou vést ke

 

 

kómatu. Současné užití s

 

 

kvetiapinem je kontraindikováno

 

 

(viz bod 4.5).

Námelové alkaloidy

Dihydroergotamin, ergonovin,

Zvýšení plazmatických koncentrací

 

ergotamin, methylergotamin

námelových alkaloidů vedoucí k

 

 

akutní námelové toxicitě, včetně

 

 

vasospasmu a ischemie.

Léky k léčbě GI motility

Cisaprid

Zvýšení plazmatických koncentrací

 

 

cisapridu. Z tohoto důvodu se

 

 

zvyšuje riziko závažných arytmií u

 

 

tohoto přípravku.

Inhibitory HMG Co-A

Lovastatin, simvastatin

Zvýšení plazmatických koncentrací

reduktázy

 

lovastatinu a simvastatinu, z tohoto

 

 

důvodu je zvýšeno riziko myopatie

 

 

včetně rhabdomyolýzy (viz bod

 

 

4.5).

Inhibitory fosfodiesterázy

Avanafil

Zvýšené plazmatické koncentrace

(PDE5)

 

avanafilu (viz body 4.4 a 4.5).

 

Sildenafil

Užití sildenafilu je

 

 

kontraindikováno pouze v případě,

 

 

že je užit k léčbě arteriální plicní

 

 

hypertenze. Dochází ke zvýšení

 

 

plazmatických koncentrací

 

 

sildenafilu. Z tohoto důvodu stoupá

 

 

riziko možných nežádoucích

 

 

účinků spojených s podáním

 

 

sildenafilu (které zahnují hypotenzi

 

 

a synkopu). Pro informace o

 

 

současném podávání se

 

 

sildenafilem u pacientů s erektilní

 

 

dysfunkcí viz body 4.4 a 4.5.

 

Vardenafil

Zvýšení plazmatických koncentrací

 

 

vardenafilu (viz body 4.4 a 4.5).

Sedativa/hypnotika

Perorálně podaný midazolam,

Zvýšení plazmatických koncentrací

 

triazolam

perorálně podaného midazolamu a

 

 

triazolamu. Z tohodo důvodu

 

 

vzrůstá riziko extrémní sedace a

 

 

útlumu dýchání, spojené s těmito

 

 

přípravky. Pro upozornění, týkající

 

 

se parenterálně podaného

 

 

midazolamu viz bod 4.5.

Léčivé přípravky snižující hladiny lopinaviru/ritonaviru

 

Rostlinné přípravky

Třezalka tečkovaná

U rostlinných přípravků

 

 

obsahujících třezalku tečkovanou

 

 

(hypericum perforatum) existuje

 

 

riziko snížení plazmatických

 

 

koncentrací lopinaviru a ritonaviru,

 

 

a tím i snížení jejich klinického

 

 

účinku (viz bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pacienti se současně probíhajícím jiným onemocněním

Porucha funkce jater

Bezpečnost a účinnost přípravku Kaletra u pacientů s výraznými primárními poruchami funkce jater nebyla stanovena. Kaletra je kontraindikována u pacientů s těžkým postižením jater (viz bod 4.3). Pacienti s chronickou hepatitidou B a C, kteří jsou léčeni kombinovanou antiretrovirovou léčbou, mají zvýšené riziko závažných a potenciálně fatálních jaterních nežádoucích účinků. V případě souběžně probíhající antivirové léčby pro hepatitidu B nebo C odkazujeme na příslušné informace o přípravku týkající se daných léčivých přípravků.

Pacienti s preexistující poruchou funkce jater, jako je chronická aktivní hepatitis, mají při kombinované antiretrovirové terapii zvýšenou frekvenci poruch funkce jater a musí být proto sledováni podle standardní praxe. Pokud se u těchto pacientů objeví zhoršení onemocnění jater, musí se zvážit přerušení nebo ukončení léčby.

U jedinců infikovaných pouze virem HIV-1 a u jedinců léčených z důvodu postexpoziční profylaxe se do 7 dní po zahájení léčby lopinavirem/ritonavirem v kombinaci s jinými antiretrovirotiky objevily zvýšené hladiny aminotransferáz s nebo bez výšení hladin bilirubinu. V některých případech byla porucha funkce jater vážná.

Je třeba zajistit vhodné laboratorní vyšetření před zahájením léčby lopinavirem/ritonavirem a v průběhu celé léčby pacienty pečlivě monitorovat.

Porucha funkce ledvin

Protože renální clearance lopinaviru a ritonaviru je zanedbatelná, nelze očekávat zvýšené plazmatické koncentrace u pacientů s renálním postižením. Protože lopinavir a ritonavir se vysoce vážou na bílkoviny, je nepravděpodobné, že by byly tyto látky účinně odstraňovány hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou.

Hemofilie

U pacientů s hemofilií A a B léčených inhibitory proteázy byly popsány případy zvýšeného krvácení včetně spontánních kožních hematomů a hemartróz. Některým pacientům byla podána další dávka faktoru VIII. U více než poloviny hlášených případů se pokračovalo v léčbě inhibitory proteázy, případně se léčba opět zahájila, pokud byla přerušena. Uvádí se kauzální vztah, i když mechanismus účinku není objasněn. Pacienti s hemofilií si proto mají být vědomi možnosti zvýšeného krvácení.

Pankreatitida

U pacientů léčených Kaletrou, včetně nemocných s hypertriacylglycerolemií, byly hlášeny případy pankreatitidy. Většina těchto pacientů měla v anamnéze pankreatitidu a/nebo současně užívali léčivé přípravky, které mají souvislost s pankreatitidou. Výrazné zvýšení triacylglycerolů je rizikový faktor rozvoje pankreatitidy. Pacienti v pokročilé fázi onemocnění HIV mohou mít riziko zvýšených hladin triacylglycerolů a pankreatitidy.

Na pankreatitidu je nutno pomýšlet, pokud klinické příznaky (nauzea, zvracení, bolesti břicha) nebo laboratorní nálezy (jako je zvýšená hladina lipázy nebo amylázy v séru) budí na toto onemocnění podezření. Pacienty s uvedenými příznaky je zapotřebí vyšetřit a v případě stanovení diagnózy pankreatitidy léčbu Kaletrou přerušit (viz bod 4.8).

Imunorestituční zánětlivý syndrom

Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie (combination antiretroviral therapy, CART) se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na

asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která může způsobit klinicky závažné stavy nebo zhoršení příznaků onemocnění. Takové reakce byly nejčastěji pozorovány během několika prvních týdnů či měsíců po zahájení CART. Jedná se například o cytomegalovirovou retinitidu, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonii způsobenou Pneumocystis jiroveci. Jakékoli příznaky zánětu by měly být vyhodnoceny a v případě potřeby by měla být zahájena příslušná léčba.

V souvislosti s imunitní rekonstitucíbyl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je

Gravesova choroba); doba do jejich výskytu je však více variabilní, tyto poruchy se mohou objevit v průběhu mnoha měsíců od zahájení léčby.

Osteonekróza

Ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující používání kortikosteroidů, konzumaci alkoholu, těžkou imunosupresi a vyšší index tělesné hmotnosti), byly případy osteonekrózy hlášeny především u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici kombinované antiretrovirové terapii (CART). Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost kloubů nebo pokud mají pohybové potíže.

Prodloužení PR intervalu

Bylo prokázáno, že lopinavir/ritonavir způsobuje u některých zdravých dospělých subjektů mírné asymptomatické prodloužení PR intervalu. U pacientů s přítomným strukturálním onemocněním srdce a preexistujícími abnormalitami převodního systému nebo u pacientů, užívajících léky, o nichž se ví, že způsobují prodloužení PR intervalu (jako je verapamil nebo atazanavir), byly při užívání

kombinace lopinavir/ritonavir hlášeny vzácné případy atroventrikulární blokády 2. nebo 3. stupně. U těchto pacientů musí být přípravek Kaletra užíván s opatrností (viz bod 5.1).

Tělesná hmotnost a metabolické parametry

V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů

a glukózy v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životním stylem. U lipidů existuje v některých případech důkaz účinku léčby, zatímco u přírůstku tělesné hmotnosti není významný průkaz spojení s touto léčbou. Při monitorování lipidů a glukózy v krvi je třeba sledovat zavedené pokyny pro léčbu HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle klinické potřeby.

Lékové interakce

Kaletra obsahuje lopinavir a ritonavir, což jsou inhibitory izoformy CYP3A cytochromu P450.

Kaletra pravděpodobně zvyšuje plazmatické koncentrace léčivých přípravků, které jsou primárně metabolizovány CYP3A. Toto zvýšení plazmatické koncentrace přípravků současně podávaných

s Kaletrou může zvýšit nebo prodloužit jejich terapeutické a nežádoucí účinky (viz body 4.3 a 4.5).

Silné inhibitory CYP3A4, jako jsou inhibitory proteáz, mohou zvýšit expozici bedachilinu, což může zvýšit riziko nežádoucích účinků spojených s bedachilinem. Je proto třeba se kombinaci bedachilinu s lopinavirem/ritonavirem vyhnout. Nicméně v případě, že přínos léčby převáží nad rizikem, je nutno dbát při společném podávání bedachilinu s lopinavirem/ritonavirem opatrnosti. Je doporučeno častější monitorování elektrokardiogramu a aminotransferáz (viz bod 4.4 a viz SmPC bedachilinu).

Současné užívání delamanidu se silným inhibitorem CYP3A (jako lopinavir/ritonavir) může zvýšit expozici k metabolitu delamanidu, což bylo spojováno s prodloužením QTc intervalu. Proto v případě, že je společné podávání delamanidu s lopinavirem/ritonavirem považováno za nutné, je doporučeno během celého léčebného období velmi časté monitorování EKG (viz bod 4.5 a viz SmPC pro delamanid).

U pacientů léčených kolchicinem a silnými inhibitory CYP3A4, jako je ritonavir, byly hlášeny život ohrožující a fatální lékové interakce. U pacientů s poruchou funkce ledvin a/nebo jater je současné podání kolchicinu kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.5).

Kombinace přípravku Kaletra s:

-tadalafilem, pokud je indikován k léčbě arteriální plicní hypertenze, se nedoporučuje (viz bod

4.5);

˗riocigvátem se nedoporučuje (viz bod 4.5);

˗vorapaxarem se nedoporučuje (viz bod 4.5);

-kyselinou fusidovou osteoartikulárních infekcí se nedoporučuje (viz bod 4.5);

-salmeterolem se nedoporučuje (viz bod 4.5);

-rivaroxabanem se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Kombinace přípravku Kaletra s atorvastatinem se nedoporučuje. Pokud je podání atorvastatinu považováno za zcela nezbytné, je vhodné podat nejnižší možnou dávku atorvastatinu a pečlivě sledovat bezpečnost přípravku. Pokud se Kaletra užívá současně s rosuvastatinem, je nutná rovněž opatrnost a zvážení snížení dávek. Pokud je indikována léčba inhibitorem HMG-CoA reduktázy, doporučuje se pravastatin nebo fluvastatin (viz bod 4.5).

PDE5 inhibitory

Obzvláštní pozornosti je zapotřebí, pokud je sildenafil nebo tadalafil předepsán k léčbě erektilní dysfunkce u pacientů užívajících přípravek Kaletra. Při souběžném podávání přípravku Kaletra s těmito léčivými přípravky lze očekávat podstatný vzestup jejich koncentrací, což může být spojeno s rozvojem nežádoucích účinků, jako je hypotenze, synkopa, zrakové změny a prolongovaná erekce (viz bod 4.5). Souběžné podávání avanafilu nebo vardenafilu s lopinavirem/ritonavirem je kontraindikováno (viz bod 4.3). Souběžné podávání sildenafilu, předepsaného k léčbě plicní arteriální hypertenze, spolu s přípravkem Kaletra je kontraindikováno (viz body 4.3).

Mimořádnou pozornost je třeba věnovat při léčbě Kaletrou a léčivými přípravky, o nichž je známo, že indukují prodloužení intervalu QT, jako jsou: chlorfenamin, chinidin, erythromycin, klarithromycin.

Současné užívání těchto léků s Kaletrou může vést ke zvýšení jejich koncentrací a v důsledku toho k následnému zvýšení kardiálních nežádoucích účinků. V preklinických studiích byly hlášeny kardiální nežádoucí účinky při podávání Kaletry. Proto nemohou být v současné době potenciální kardiální účinky Kaletry vyloučeny (viz body 4.8 a 5.3).

Současné podávání přípravku Kaletra spolu s rifampicinem se nedoporučuje. V kombinaci s Kaletrou způsobuje rifampicin velký pokles koncentrací lopinaviru, což může vést k významnému poklesu terapeutického účinku lopinaviru. Adekvátní expozice ritonavirem/lopinavirem může být dosaženo při užití vyšších dávek přípravku Kaletra, což je ovšem spojeno s vyšším rizikem hepatální a gastrointestinální toxicity. Z tohoto důvodu je třeba se součanému podávání vyhnout, pokud to není zcela jednoznačně nutné (viz bod 4.5).

Souběžné podávání přípravku Kaletra a flutikasonu nebo jiných glukokortikoidů, které jsou metabolizovány izoenzymem CYP3A4, jako jsou budesonid a triamcinolon, se nedoporučuje, pokud možný přínos léčby nepřeváží riziko vzniku systémových nežádoucích účinků kortikosteroidů, včetně

Cushingova syndromu a adrenální suprese (viz bod 4.5).

Jiné

Kaletra neléčí HIV infekci nebo AIDS. Přestože se prokázalo, že efektivní virová suprese antiretrovirovou léčbou významně snižuje riziko sexuálního přenosu, nelze vyloučit reziduální riziko. Je nutno dodržet opatření k zabránění přenosu v souladu s národními doporučeními.

U osob užívajících Kaletru může dojít ke vzniku infekcí nebo dalších onemocnění souvisejících s HIV onemocněním nebo AIDS.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Kaletra obsahuje lopinavir a ritonavir, které in vitro inhibují izoformu CYP3A cytochromu P450.

Současné podávání Kaletry a léků, které jsou metabolizovány hlavně cestou CYP3A, může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím těchto léků, což by mohlo zvýšit nebo prodloužit jejich terapeutické a nežádoucí účinky. Kaletra neinhibuje cytochrom CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 nebo CYP1A2 v klinicky významných koncentracích (viz bod 4.3).

Bylo prokázáno, že Kaletra in vivo indukuje svůj vlastní metabolismus a zvyšuje biotransformaci některých léků metabolizovaných enzymy cytochromu P450 (včetně CYP2C9 a CYP2C19) a glukuronidací. To může vést ke snížení plazmatických koncentrací a potenciálnímu poklesu účinnosti současně podávaných léčivých přípravků.

Léčivé přípravky, které jsou kontraindikovány speciálně vzhledem k očekávané závažnosti interakce a kvůli možnosti vzniku závažných nežádoucích účinků, jsou uvedeny v bodě 4.3.

Veškeré interakční studie byly, není-li uvedeno jinak, provedeny s tobolkami přípravku Kaletra, u kterých dochází k přibližně o 20% nižší expozici lopinaviru než je tomu u 200/50 mg tablet.

Známé a teoreticky možné interakce s vybranými antiretrovirotiky a neantiretrovirovými léčivými přípravky jsou vypsány v tabulce níže.

Tabulka interakcí

Interakce mezi přípravkem Kaletra a souběžně podávanými léčivými přípravky jsou vypsány v tabulce níže (zvýšení je označeno symbolem „↑“, snížení jako „↓“, beze změn jako „↔“, jednou denně „QD“, dvakrát denně „BID“ a třikrát denně jako „TID“).

Není-li uvedeno jinak, níže uvedené studie byly prováděny s doporučenou dávkou lopinaviru/ritonaviru (tedy 400/100 mg dvakrát denně).

Souběžně podávané

Vliv na hladiny léčiva

Klinické doporučení ohledně

léčivo podle

 

souběžného podávání s

terapeutických skupin

Geometrický průměr změny (%)

přípravkem Kaletra

 

u AUC, Cmax, Cmin

 

 

Mechanismus interakce

 

Antiretrovirová léčiva

Nukleosidové/Nukleotidové inhibitory reverzní transkriptázy (NRTIs)

Stavudin, lamivudin

Lopinavir: ↔

Není nutná úprava dávky.

 

 

 

Abakavir, zidovudin

Abakavir, zidovudin:

Klinický význam snížených

 

koncentrace mohou být sníženy v

koncentrací abakaviru a zidovudinu

 

důsledku zvýšení glukuronizace

není znám.

 

přípravkem Kaletra.

 

Tenofovir, 300 mg QD

Tenofovir:

Není nutná úprava dávky.

 

AUC: ↑ 32%

Vyšší koncentrace tenofoviru

 

Cmax: ↔

mohou znásobit nežádoucí účinky

 

Cmin: ↑ 51%

spojené s podáváním tenofoviru,

 

Lopinavir: ↔

včetně renálních poruch.

 

 

Nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (NNRTIs)

 

Efavirenz, 600 mg QD

Lopinavir:

Dávkování přípravku Kaletra tablety

 

AUC: ↓ 20%

by měly být zvýšeno na 500/125 mg

 

Cmax: ↓ 13%

dvakrát denně, je-li podáván

 

Cmin: ↓ 42%

současně s efavirenzem.

Efavirenz, 600 mg QD

 

Přípravek Kaletra nesmí být

 

Lopinavir: ↔

podáván jednou denně při

(Lopinavir/ritonavir

(vztaženo na dávky 400/100 mg

kombinaci s efavirenzem.

500/125 mg BID)

BID užívané samostatně)

 

Nevirapin, 200 mg BID

Lopinavir:

Dávkování přípravku Kaletra tablety

 

AUC: ↓ 27%

by mělo být zvýšeno na 500/125 mg

 

Cmax: ↓ 19%

dvakrát denně, je-li podáván

 

Cmin: ↓ 51%

současně s nevirapinem.

 

 

Přípravek Kaletra nesmí být

 

 

podáván jednou denně při

 

 

kombinaci s nevirapinem.

Etravirin

Etravirin:

Není nutná úprava dávkování.

(Lopinavir/ritonavir

AUC: ↓ 35%

 

tablety 400/100 mg

Cmin: ↓ 45%

 

BID)

Cmax: ↓ 30%

 

 

Lopinavir :

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↓ 20%

 

 

Cmax: ↔

 

Rilpivirin

Rilpivirin:

Současné užití Kaletry s rilpivirinem

(Lopinavir/ritonavir

AUC: ↑ 52%

způsobuje zvýšení plazmatických

tobolky 400/100 mg

Cmin: ↑ 74%

koncentrací rilpivirinu, nicméně

BID)

Cmax: ↑ 29%

úprava dávkování není nutná.

 

Lopinavir:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↓ 11%

 

 

Cmax: ↔

 

 

(inhibice enzymů CYP3A)

 

Antagonisté HIV CCR5

 

 

Maravirok

Maravirok:

Dávkování maraviroku má být

 

AUC: ↑ 295%

sníženo na 150 mg dvakrát denně,

 

Cmax: ↑ 97%

pokud je užíván spolu s přípravkem

 

Z důvodu inhibice CYP3A

Kaletra v dávce 400/100 mg dvakrát

 

lovpinavirem/ritonavirem

denně.

Inhibitory integrázy

 

 

Raltegravir

Raltegravir:

Úprava dávkování není nutná.

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

C12: ↓ 30%

 

 

Lopinavir: ↔

 

Souběžné užívání s jinými inhibitory HIV proteázy (PI)

Podle současných doporučených léčebných postupů se duální terapie proteázovými inhibitory obecně nedoporučuje.

Fosamprenavir/

Fosamprenavir:

Souběžné podávání zvýšených

ritonavir (700/100 mg

Koncentrace amprenaviru jsou

dávek fosamprenaviru (1400 mg

BID)

signifikantně sníženy.

BID) spolu s

 

 

lopinavirem/ritonavirem

(Lopinavir/ritonavir

 

(533/133 mg BID) pacientům, kteří

400/100 mg BID)

 

již byli dříve proteázovými

 

 

inhibitory léčeni, vedlo při tomto

nebo

 

kombinovaném režimu, ve srovnání

 

 

se standardními dávkami

Fosamprenavir (1400

 

fosamprenaviru/ritonaviru, k vyšší

mg BID)

 

incidenci gastrointestinálních

 

 

nežádoucích účinků a ke zvýšení

(Lopinavir/ritonavir

 

hladin triacylglycerolů, aniž by

533/133 mg BID)

 

zároveň byla zvýšena virologická

 

 

účinnost. Souběžné užívání těchto

 

 

léčivých přípravků se nedoporučuje.

 

 

Přípravek Kaletra nesmí být

 

 

podáván jednou denně při

 

 

kombinaci s amprenavirem.

Indinavir, 600 mg BID

Indinavir:

Vhodné dávky, s ohledem na

 

AUC: ↔

bezpečnost a účinnost, nebyly

 

Cmin: ↑ 3.5-fold

stanoveny.

 

Cmax: ↓

 

 

(vztaženo k dávce indinaviru 800

 

 

mg TID užívané samostatně)

 

 

Lopinavir: ↔

 

 

(vztaženo k historickému srovnání)

 

Sachinavir

Sachinavir: ↔

Není nutná úprava dávky.

1000 mg BID

 

 

Tipranavir/ritonavir

Lopinavir:

Souběžné užívání těchto léčivých

(500/100 mg BID)

AUC: ↓ 55%

přípravků se nedoporučuje.

 

Cmin: ↓ 70%

 

 

Cmax: ↓ 47%

 

Antacida

 

 

Omeprazol (40 mg QD)

Omeprazol: ↔

Není nutná úprava dávky.

 

Lopinavir: ↔

 

Ranitidin (150 mg

Ranitidin: ↔

Není nutná úprava dávky.

jednorázová dávka)

 

 

Antagonisté alfa1 adrenoreceptorů

 

Alfuzosin

Alfuzosin:

Současné podávání přípravku

 

Předpokládá se nárůst koncentrací

Kaletra a alfuzosinu je

 

alfuzosinu z důvodu inhibice

kontraindikováno (viz bod 4.3) ,

 

CYP3A lopinavirem/ritonavirem.

jelikož může dojít ke zvýšení

 

 

toxicity navozené alfuzosinem,

 

 

včetně hypotenze.

Analgetika

 

 

Fentanyl

Fentanyl:

Pokud je fentanyl podáván současně

 

Zvýšené riziko nežádoucích účinků

s přípravkem Kaletra, doporučuje se

 

(útlum dýchání, sedace) z důvodu

pečlivě sledovat nežádoucí účinky

 

zvýšení plazmatických koncentrací

(zvláště útlum dýchání a též sedaci).

 

v důsledku inhibice CYP3A4

 

 

přípravkem Kaletra).

 

Antianginózní přípravky

 

 

Ranolazin

Předpokládá se nárůst koncentrací

Současné podávání přípravku

 

ranolazinu z důvodu inhibice

Kaletra s ranolazinem je

 

CYP3A lopinavirem/ritonavirem.

kontraindikováno (viz bod 4.3).

Antiarytmika

 

 

Amiodaron, dronedaron

Amiodaron, dronedaron: Možnost

Současné podávání přípravku

 

zvýšení koncentrací v důsledku

Kaletra spolu s amiodaronem nebo

 

inhibice CYP3A4 přípravkem

dronedaronem je kontraindikováno

 

Kaletra.

(viz bod 4.3), jelikož může dojít ke

 

 

zvýšení rizika arytmií nebo jiných

 

 

závažných nežádoucích účinků.

Digoxin

Digoxin:

V případě souběžného podávání

 

Plazmatické koncentrace mohou

přípravku Kaletra a digoxinu je

 

být zvýšeny v důsledku inhibice P-

zapotřebí opatrnosti a, je-li to

 

glykoproteinu přípravkem Kaletra.

možné, je vhodné monitorovat

 

Zvýšené hladiny digoxinu mohou

terapeutické hladiny digoxinu.

 

časem klesat s tím, jak se vyvíjí

Zvláštní opatrnosti je zapotřebí při

 

indukce P-gp.

předepisování přípravku Kaletra

 

 

pacientům užívajícím digoxin,

 

 

neboť zde lze díky akutnímu

 

 

inhibičnímu efektu ritonaviru na P-

 

 

gp očekávat signifikantní vzestup

 

 

hladin digoxinu. Lze předpokládat,

 

 

že zahájení léčby digoxinem u

 

 

pacientů, kteří již přípravek Kaletra

 

 

užívají, vede pravděpodobně

 

 

k nižšímu vzestupu koncentrací

 

 

digoxinu.

Bepridil, systémově

Bepridil, systémově podaný

Je zapotřebí opatrnosti a je-li to

podaný lidokain a

lidokain, chinidin:

možné, doporučuje se i sledování

chinidin

Koncentrace mohou být zvýšeny,

terapeutických hladin léčiv.

pokud jsou užívány souběžně s přípravkem Kaletra.

Antibiotika

Klarithromycin

Klarithromycin:

U pacientů s renálním postižením

 

Mírný vzestup AUC

(CrCL <30 ml/min) je vhodné zvážit

 

klarithromycinu lze očekávat

snížení dávek klarithromycinu (viz

 

v důsledku inhibice CYP3A

bod 4.4). Při současném podávání

 

přípravkem Kaletra.

klarithromycinu a přípravku Kaletra

 

 

pacientům s poruchou funkce ledvin

 

 

a jater, je nutno postupovat

 

 

s opatrností.

Antikancerogenní léčiva

 

 

Afatinib

Afatinib:

Opatrnosti je zapotřebí při

 

AUC: ↑

společném podávání afatinibu

(Ritonavir 200 mg

Cmax: ↑

s přípravkem Kaletra. Doporučení

dvakrát denně)

Rozsah zvýšení závisí na době

pro úpravu viz SmPC pro afatinib.

 

Sledujte nežádoucí účinky

 

podávání ritonaviru.

vztahující se k afatinibu.

 

Vzhledem k BCRP proteinu (Breast

 

 

Cancer Resistance Protein/ABCG2)

 

 

a akutní inhibici P-gp přípravkem

 

 

Kaletra.

 

Ceritinib

Sérové koncentrace mohou být

Opatrnosti je zapotřebí při

 

zvýšeny v důsledku inhibice

společném podávání ceritinibu

 

CYP3A a P-gp přípravkem Kaletra.

s přípravkem Kaletra. Doporučení

 

 

pro úpravu dávkování naleznete

 

 

v SmPC pro ceritinib. Sledujte

 

 

nežádoucí účinky vztahující se

 

 

k ceritinibu.

Většina inhibitorů

Většina inhibitorů tyrosinkinázy

Je zapotřebí pečlivě sledovat

tyrosinkinázy, jako je

jako je dasatinib a nilotinib, také

snášenlivost těchto

dasatinib a nilotinib,

vinkristin, vinblastin:

antikancerogenních léčiv.

vinkristin, vinblastin

Riziko zvýšení výskytu

 

 

nežádoucích účinků z důvodu

 

 

vyšších sérových koncentrací v

 

 

důsledku inhibice CYP3A4

 

 

přípravkem Kaletra.

 

Antikoagulancia

 

 

Warfarin

Warfarin:

Doporučuje se monitorovat INR

 

Koncentrace mohou být ovlivněny,

(international normalised ratio).

 

pokud je užíván souběžně s

 

 

přípravkem Kaletra v důsledku

 

 

indukce CYP2C9.

 

Rivaroxaban

Rivaroxaban:

Současné užívání rivaroxabanu a

 

AUC: ↑ 153%

přípravku Kaletra může zvýšit

(ritonavir v dávce

Cmax: ↑ 55%

expozici rivaroxabanu, což může

600 mg dvakrát denně)

Z důvodu inhibice CYP3A

vést ke zvýšení rizika krvácení.

 

lopinavirem/ritonavirem.

Podávání rivaroxabanu se

 

 

u pacientů, kteří současně užívají

 

 

přípravek Kaletra, nedoporučuje

 

 

(viz bod 4.4).

Vorapaxar

Sérové koncentrace mohou být

Souběžné podávání vorapaxaru

 

zvýšeny v důsledku inhibice

s přípravkem Kaletra se

 

CYP3A přípravkem Kaletra.

nedoporučuje (viz bod 4.4 a viz

 

 

SmPC pro vorapaxar).

Antikonvulsiva

 

 

Fenytoin

Fenytoin:

Opatrnosti je zapotřebí při podávání

 

Koncentrace v ustáleném stavu

fenytoinu spolu s přípravkem

 

byly mírně sníženy v důsledku

Kaletra.

 

indukce CYP2C9 a CYP2C19

 

 

přípravkem Kaletra.

Je vhodné sledovat hladiny

 

 

fenytoinu, je-li podáván spolu

 

Lopinavir:

s lopinavirem/ritonavirem.

 

Koncentrace jsou sníženy

 

 

v důsledku indukce CYP3A

Pokud je přípravek Kaletra podáván

 

fenytoinem.

souběžně s fenytoinem, dávky

 

 

přípravku Kaletra může být nutné

 

 

zvýšit. Úprava dávkování nebyla

 

 

hodnocena v klinické praxi.

 

 

Přípravek Kaletra nesmí být

 

 

podáván jednou denně při

 

 

kombinaci s fenytoinem.

Karbamazepin a

Karbamazepin:

Opatrnosti je zapotřebí při podávání

fenobarbital

Sérové koncentrace mohou být

karbamazepinu či fenobarbitalu

 

zvýšeny v důsledku inhibice

souběžně s přípravkem Kaletra.

 

CYP3A přípravkem Kaletra.

Je vhodné sledovat hladiny

 

 

 

Lopinavir:

karbamazepinu a fenobarbitalu,

 

Koncentrace mohou být sníženy

pokud jsou podávány spolu

 

v důsledku indukce CYP3A

s lopinavirem/ritonavirem.

 

karbamazepinem a fenobarbitalem.

Pokud je přípravek Kaletra podáván

 

 

 

 

souběžně s karbamazepinem či

 

 

fenobarbitalem, může být nutné

 

 

zvýšit dávky přípravku Kaletra.

 

 

Úprava dávkování nebyla

 

 

hodnocena v klinické praxi.

 

 

Přípravek Kaletra nesmí být

 

 

podáván jednou denně při

 

 

kombinaci s karbamazepinem a

 

 

fenobarbitalem.

Lamotrigin a valproát

Lamotrigin:

U pacientů je třeba sledovat možný

 

AUC: ↓ 50%

pokle účinku valproátu, pokud jsou

 

Cmax: ↓ 46%

přípravek Kaletra a kyselina

 

Cmin: ↓ 56%

valproová nebo valproát podávány

 

Z důvodu indukce glukuronizace

současně.

 

 

 

lamotriginu.

Pacienti, kteří začínají nebo končí

 

Valproát: ↓

s léčbou přípravkem Kaletra, pokud

 

současně užívají udržovací dávku

 

 

lamotriginu:

 

 

Dávky lamotriginu může být potřeba

 

 

zvýšit, pokud je k léčbě přidán

 

 

přípravek Kaletra, nebo naopak

 

 

snížit, pokud přípravek Kaletra

 

 

vysazen. Z toho důvodu je třeba

 

 

sledovat plazmatické hladiny

 

 

lamotriginu, zejména před

 

 

zahájením a v průběhu prvních 2

 

 

týdnů léčby přípravkem Kaletra,

 

 

nebo naopak 2 týdny po jeho

 

 

vysazení, aby bylo zřejmé, zda je

 

 

úprava dávky lamotriginu potřebná.

 

 

Pacienti, kteří v současné době

 

 

přípravek Kaletra užívají a začínají s

 

 

léčbou lamotriginem: Úprava

 

 

dávkování nad rámec

 

 

doporučovaného postupného

 

 

stupňování dávek lamotriginu není

 

 

nutná.

Antidepresiva a anxiolytika

 

Trazodon, jednorázová

Trazodon:

Není známo, zda kombinace

dávka

AUC: ↑ 2,4krát

lopinavir/ritonavir způsobuje

 

 

podobné zvýšení expozice

(Ritonavir, 200 mg BID)

Po souběžném podání trazodonu a

trazodonu. Tato kombinace by měla

 

ritonaviru byly pozorovány tyto

být podávána s opatrností, je také

 

nežádoucí účinky: nauzea, závratě,

třeba zvážit snížení dávek

 

hypotenze a synkopa.

trazodonu.

Antimykotika

 

 

Ketokonazol a

Ketokonazol, itrakonazol:

Vysoké dávky ketokonazolu a

itrakonazol

Sérové koncentrace mohou být

itrakonazolu (> 200 mg/day) se

 

zvýšeny v důsledku inhibice

nedoporučují.

 

CYP3A přípravkem Kaletra.

 

Vorikonazol

Vorikonazol:

Je vhodné vyhnout se souběžnému

 

Koncentrace mohou být sníženy.

podávání vorikonazolu a nízkých

 

 

dávek ritonaviru (100 mg BID), jež

 

 

obsahuje přípravek Kaletra, pokud

 

 

vyhodnocení poměru přínos/riziko u

 

 

pacienta podání vorikonazolu

 

 

neodůvodní.

Léčiva k léčbě dny

 

 

Kolchicin, jednorázová

Kolchicin:

Současné podávání přípravku

dávka

AUC: ↑ 3krát

Kaletra spolu s kolchicinem u

(Ritonavir 200 mg

Cmax: ↑ 1,8krát

pacientů s poruchou funkce ledvin

Z důvodu inhibice P-gp a/nebo

a/nebo jater je kontraidikovánoz

dvakrát denně)

CYP3A4 ritonavirem.

důvodu možného zvýšení

 

 

neuromuskulární toxicity

 

 

asociované s kolchicinem (včetně

 

 

rhabdomyolýzy) (viz body 4.3. a

 

 

4.4). U pacientů s normální funkcí

 

 

ledvin nebo jater se doporučuje

 

 

snížení dávky kolchicinu nebo

 

 

přerušení léčby kolchicinem, pokud

 

 

je nutná léčba Kaletrou. Další

 

 

informace naleznete v informaci o

 

 

přípravku pro kolchicin.

Antiinfektiva

 

 

Kyselina fusidová

Kyselina fusidová:

Současné podávání přípravku

 

Koncentace mohou být zvýšeny z

Kaletra spolu s kyselinou fusidovou

 

důvodu inhibice CYP3A4

je kontraindikováno v

 

lopinavirem/ritonavirem.

dermatologických indikacích z

 

 

důvodu zvýšeného rizika

 

 

nežádoucích účinků asociovaných s

 

 

 

kyselinou fusidovou, zejména

 

 

 

rhabdomyolýzy (viz bod 4.3). Pokud

 

 

 

je užita u osteoartikulárních infekcí,

 

 

 

kdy je současné podávání nezbytné,

 

 

 

pak se důrazně doporučuje důkladné

 

 

 

klinické sledování výskytu

 

 

 

neuromuskulárních nežádoucích

 

 

 

účinků (viz bod 4.4).

Antimykobakteriální léčiva

 

 

Bedachilin

 

Bedachilin:

Vzhledem k riziku nežádoucích

(jednorázová dávka)

 

AUC: ↑ 22%

účinků souvisejících s bedachilinem

(Lopinavir/ritonavir

 

Cmax: ↔

je třeba se vyhnout kombinaci

 

Může být pozorován výraznější

bedachilinu s

400/100 mg BID,

 

lopinavirem/ritonavirem. Pokud

opakovaná dávka)

 

účinek na plazmatické expozice

přínos převáží nad rizikem, je nutno

 

 

bedachilinu při delším společném

dbát při společném podávání

 

 

podávání s

bedachilinu s

 

 

lopinavirem/ritonavirem.

lopinavirem/ritonavirem opatrnosti.

 

 

Je to pravděpodobně způsobeno

Je doporučeno častější monitorování

 

 

elektrokardiogramu a

 

 

inhibicí CYP3A4

aminotransferáz (viz bod 4.4 a viz

 

 

lopinavirem/ritonavirem.

SmPC bedachilinu).

Delamanid (100 mg

 

Delamanid:

Pokud je společné podávání

BID)

 

AUC: ↑ 22%

delamanidu s

 

 

 

lopinavirem/ritonavirem

(Lopinavir/ritonavir

 

DM-6705 (aktivní metabolit

považováno za nezbytné, je

400/100 mg BID)

 

delamanidu):

vzhledem k riziku prodloužení QTc

 

 

AUC: ↑ 30%

intervalu spojenému s DM-6705

 

 

 

doporučeno během celého období

 

 

Může být pozorován výraznější

léčby delamanidem velmi časté

 

 

účinek na expozici DM-6705 při

monitorování EKG (viz bod 4.4 a

 

 

delším společném podávání s

viz SmPC pro delamanid).

 

 

lopinavirem/ritonavirem.

 

Rifabutin, 150 mg QD

 

Rifabutin (mateřská látka a aktivní

Pokud je rifabutin podáván současně

 

 

25-O-desacetylový metabolit):

s přípravkem Kaletra, je doporučeno

 

 

AUC: ↑ 5,7krát

jej podávat v dávce 150 mg 3krát

 

 

Cmax: ↑ 3,5krát

týdně v předem určených dnech

 

 

 

(např. pondělí-středa-pátek).

 

 

 

Doporučuje se se zvýšenou

 

 

 

pozorností sledovat, zda nedochází k

 

 

 

rozvoji nežádoucích účinků

 

 

 

souvisejících s rifabutinem, včetně

 

 

 

neutropenie a uveitidy, z důvodu

 

 

 

očekávaného zvýšení expozice

 

 

 

rifabutinu. U pacientů, kteří

 

 

 

netolerují dávky 150 mg 3krát

 

 

 

týdně, se doporučuje další snížení

 

 

 

dávek rifabutinu na 150 mg dvakrát

 

 

 

týdně v předem určených dnech. Je

 

 

 

třeba vzít v úvahu, že dávka 150 mg

 

 

 

dvakrát týdně nemusí zajistit

 

 

 

optimální expozici rifabutinu, což s

 

 

 

sebou nese riziko vzniku rezistence

 

 

 

k rifamycinovým antibiotikům a

 

 

 

riziko selhání léčby. U přípravku

 

 

Kaletra není úprava dávek potřeba.

Rifampicin

Lopinavir:

Souběžné podávání přípravku

 

Může se dojít k výraznému snížení

Kaletra s rifampicinem se

 

koncentrací lopinaviru v důsledku

nedoporučuje, neboť může dojít k

 

indukce CYP3A rifampicinem.

výraznému poklesu koncentrací

 

 

lopinaviru a tím i poklesu

 

 

terapeutického účinku lopinaviru.

 

 

Upravené dávkování přípravku

 

 

Kaletra na 400 mg/400 mg (tedy

 

 

Kaletra 400/100 mg + ritonavir 300

 

 

mg) dvakrát denně kompenzovalo

 

 

indukční účinek rifampicinu na

 

 

CYP 3A4. Takováto úprava

 

 

dávkování však může být spojena se

 

 

zvýšením ALT/AST a zvýšenou

 

 

incidencí gastrointestinálních

 

 

poruch. Z tohoto důvodu je potřeba

 

 

se této kominaci vyhnout, pokud to

 

 

není nezbytně nutné. Jestliže je však

 

 

souběžné podávání těchto látek

 

 

považováno za nezbytné, lze dávku

 

 

přípravku Kaletra, zvýšenou na

 

 

400 mg/400 mg dvakrát denně,

 

 

podávat pouze za pečlivého

 

 

sledování bezpečnosti a

 

 

terapeutického účinku léčiva. Dávky

 

 

přípravku Kaletra mohou být

 

 

titrovány směrem vzhůru teprve

 

 

poté, co byla léčba rifampicinem

 

 

zahájena (viz bod 4.4).

Antipsychotika

 

 

Lurasidon

Kvůli inhibici CYP3A

Současné podávání s lurasidonem je

 

lopinavirem/ritonavirem je

kontraindikováno (viz bod 4.3).

 

očekáváno zvýšení koncentrací

 

 

lurasidonu.

 

Kvetiapin

Kvůli inhibici CYP3A

Současné podávání Kaletry a

 

lopinavirem/ritonavirem je

kvetiapinu je kontraindikováno,

 

očekáváno zvýšení koncentrací

protože může zvýšit toxicitu

 

kvetiapinu.

spojenou s kvetiapinem.

Benzodiazepiny

Midazolam

Midazolam podaný perorálně:

Přípravek Kaletra nesmí být

 

AUC: ↑ 13krát

podáván současně s perorálně

 

Midazolam podaný parenterálně:

podaným midazolamem (viz bod

 

AUC: ↑ 4krát

4.3), zatímco při současném podání

 

V důsledku inhibice CYP3A

přípravku Kaletra spolu

 

přípravkem Kaletra

s parenterálně podaným

 

 

midazolamem je zapotřebí

 

 

opatrnosti. Pokud je přípravek

 

 

Kaletra podáván souběžně

 

 

s parenterálně podaným

 

 

midazolamem, je zapotřebí takto

 

 

učinit na jednotce intenzívní péče

 

 

(JIP) nebo podobném zařízení, které

 

 

zajistí důkladné klinické

 

 

monitorování a vhodnou lékařskou

 

 

péči v případě útlumu dýchání

 

 

a/nebo prodloužení sedace. Je

 

 

vhodné zvážit úpravu dávek

 

 

midazolamu, zvláště tehdy, je-li

 

 

podána více než jednorázová dávka

 

 

midazolamu.

Agonisté beta2 adrenoreceptorů (dlouhodobě působící)

 

Salmeterol

Salmeterol:

Současné podání může vést ke

 

Předpokládá se zvýšení koncentrací

zvýšení rizika kardiovaskulárních

 

z důvodu inhibice CYP3A

nežádoucích účinků asociovaných se

 

lopinavirem/ritonavirem

salmeterolem, včetně prodloužení

 

 

QT, palpitací a sinusové

 

 

tachykardie. Z tohoto důvodu se

 

 

současné podávání přípravku

 

 

Kaletra spolu se salmeterolem

 

 

nedoporučuje (viz bod 4.4).

Blokátory kalciových kanálů

 

Felodipin, nifedipin, a

Felodipin, nifedipin, nikardipin:

Doporučuje se klinické sledování

nikardipin

Koncentrace mohou být zvýšeny v

terapeutického účinku a

 

důsledku inhibice CYP3A

nežádoucích účinků, pokud jsou tato

 

přípravkem Kaletra.

léčiva podávána souběžně s

 

 

přípravkem Kaletra.

Kortikosteroidy

 

 

Dexamethason

Lopinavir:

Doporučuje se klinické sledování

 

Koncentrace mohou být sníženy v

antivirového účinku, pokud jsou tato

 

důsledku indukce CYP3A

léčiva podávána souběžně s

 

dexamethasonem.

přípravkem Kaletra.

Inhalační, injekční nebo

Flutikason-propionát,

Větší účinky lze očekávat, pokud je

intranasální flutikason-

50 mikrogramů intranazálně 4krát

flutikason-propionát inhalován.

propionát, budesonid,

denně:

Systémové účinky kortikosteroidů,

triamcinolon

Plazmatické koncentrace ↑

včetně Cushingova syndromu a

 

Hladiny kortisolu ↓ 86 %

adrenální suprese, byly hlášeny

 

 

u pacientů léčených ritonavirem a

 

 

inhalačním nebo intranasálně

 

 

podaným flutikason-propionátem.

 

 

Ty se rovněž mohou vyskytovat při

 

 

léčbě jinými kortikosteroidy

 

 

metabolizovanými cestou P450 3A,

 

 

např. budesonidem a

 

 

triamcinolonem. Z tohoto důvodu se

 

 

souběžné podávání přípravku

 

 

Kaletra a těchto glukokortikoidů

 

 

nedoporučuje, pokud možný přínos

 

 

léčby nepřeváží riziko vzniku

 

 

systémových nežádoucích účinků

 

 

léčby kortikosteroidy (viz bod 4.4).

 

 

Je nutné zvážit snížení dávky

 

 

glukokortikoidu a současně pečlivě

 

 

sledovat místní a celkové účinky,

 

 

nebo použít glukokortikoidy, které

 

 

nejsou metabolizovány CYP3A4

 

 

(např. beklometason). Navíc je

 

 

možné, že při vysazování

 

 

glukokortikoidů bude nutné jejich

 

 

dávku snižovat jen velmi pozvolna

 

 

(po delší dobu než obvykle).

Inhibitory fosphodiesterázy (PDE5)

 

Avanafil (ritonavir 600

Avanafil: AUC je zvýšena 13krát

Užití avanafilu s Kaletrou je

mg BID)

kvůli inhibici CYP3A

kontraindikováno (viz bod 4.3).

 

lopinavirem/ritonavirem.

 

Tadalafil

Tadalafil:

Užití při léčbě arteriální plicní

 

AUC: ↑ 2krát

hypertenze:

 

V důsledku inhibice CYP3A4

Současné podávání přípravku

 

lopinavirem/ritonavirem.

Kaletra se sildenafilem je

 

 

kontaindikováno (viz bod 4.3).

Sildenafil

Sildenafil:

Současné podávání přípravku

 

AUC: ↑ 11krát

Kaletra s tadalafilem se

 

V důsledku inhibice CYP3A4

nedoporučuje

 

lopinavirem/ritonavirem.

Užití při léčbě erektilní dysfunkce:

 

 

 

 

Zvláštní opatrnosti, zejména

 

 

zvýšené sledování možných

 

 

nežádoucích účinků včetně

 

 

hypotenze, synkopy, zrakových

 

 

poruch a prolongované erekce, je

 

 

zapotřebí při předepisování

 

 

sildenafilu nebo tadalafilu

 

 

pacientům, kteří užívají přípravek

 

 

Kaletra (viz bod 4.4). Pokud jsou

 

 

tato léčiva podávána souběžně s

 

 

přípravkem Kaletra, nesmí dávky

 

 

sildenafilu překročit 25 mg za 48

 

 

hodin a dávky tadalafilu 10 mg za

 

 

72 hodin.

Vardenafil

Vardenafil:

Užití vardenafilu s přípravkem

 

AUC: ↑ 49krát

Kaletra je kontraindikováno (viz

 

V důsledku inhibice CYP3A

bod 4.3).

 

přípravkem Kaletra.

 

Inhibitory HCV proteázy

 

 

Boceprevir v dávce 800

Boceprevir:

Současné podávání přípravku

mg třikrát denně

AUC: ↓ 45%

Kaletra s boceprevirem se

 

Cmax: ↓ 50%

nedoporučuje.

 

Cmin: ↓ 57%

 

 

Lopinavir:

 

 

AUC: ↓ 34%

 

 

Cmax: ↓ 30%

 

 

Cmin: ↓ 43%

 

Simeprevir 200 mg

Simeprevir:

Současné podávání přípravku

denně (ritonavir 100 mg

AUC: ↑ 7,2krát

Kaletra a simepreviru se

BID)

Cmax: ↑ 4,7krát

nedoporučuje.

 

Cmin: ↑ 14,4krát

 

Telaprevir v dávce 750

Telaprevir:

Současné podávání přípravku

mg třikrát denně

AUC: ↓ 54%

Kaletra s telaprevirem se

 

Cmax: ↓ 53%

nedoporučuje.

 

Cmin: ↓ 52%

 

 

Lopinavir: ↔

 

Rostlinné přípravky

 

 

Třezalka tečkovaná

Lopinavir:

Rostlinné přípravky s obsahem

(Hypericum perforatum)

Koncentrace mohou být sníženy v

třezalky tečkované se nesmí podávat

 

důsledku indukce CYP3A

v kombinaci s lopinavirem a

 

rostlinným přípravkem obsahujícím

ritonavirem. Pokud již pacient

 

třezalku tečkovanou.

třezalku tečkovanou užívá, musí její

 

 

užívání ukončit a pokud je možné, je

 

 

vhodné zkontrolovat virové hladiny.

 

 

Hladiny lopinaviru a ritonaviru

 

 

mohou po vysazení třezalky

 

 

tečkované stoupat. Může být potřeba

 

 

upravit dávky přípravku Kaletra.

 

 

Indukční účinek může přetrvávat po

 

 

dobu nejméně 2 týdnů po ukončení

 

 

léčby třezalkou tečkovanou (viz bod

 

 

4.3). Z tohoto důvodu může být

 

 

přípravek Kaletra bezpečně nasazen

 

 

až po 2 týdnech od vysazení třezalky

 

 

tečkované.

Imunosupresiva

 

 

Cyklosporin, sirolimus

Cyklosporin, sirolimus

Doporučuje se častější monitorování

(rapamycin), a

(rapamycin), takrolimus:

terapeutických koncentrací, dokud

takrolimus

Koncentrace mohou být zvýšeny v

se plazmatické hladiny těchto léčiv

 

důsledku inhibice CYP3A

nestabilizují.

 

přípravkem Kaletra.

 

Přípravky snižující hladinu lipidů

 

Lovastatin a simvastatin

Lovastatin, simvastatin:

Protože zvýšené koncentrace

 

Výrazný vzestup plazmatických

inhibitorů HMG-CoA reduktázy

 

koncentrací v důsledku inhibice

mohou způsobovat myopatii, včetně

 

CYP3A přípravkem Kaletra.

rabdomyolýzy, kombinovat tyto

 

 

léčivé přípravky s přípravkem

 

 

Kaletra je kontraindikováno (viz

 

 

bod 4.3).

Atorvastatin

Atorvastatin:

Kombinovat přípravek Kaletra s

 

AUC: ↑ 5,9krát

atorvastatinem se nedoporučuje.

 

Cmax: ↑ 4,7krát

Pokud se podávání atorvastatinu jeví

 

V důsledku inhibice CYP3A

jako zcela nezbytné, mají být

 

přípravkem Kaletra.

podávány nejnižší možné dávky

 

 

atorvastatinu a pečlivě sledována

 

 

bezpečnost léčby (viz bod 4.4).

Rosuvastatin, 20 mg QD

Rosuvastatin:

Je zapotřebí opatrnosti a zvážit

 

AUC: ↑ 2krát

snížení dávek, pokud je přípravek

 

Cmax: ↑ 5krát

Kaletra užíván současně s

 

Ačkoliv je rosuvastatin přes

rosuvastatinem (viz bod 4.4).

 

CYP3A4 metabolizován ve velmi

 

 

malé míře, bylo pozorováno

 

 

zvýšení jeho plazmatických

 

 

koncentrací. Mechanismus této

 

 

interakce může pramenit z inhibice

 

 

transportních proteinů.

 

Fluvastatin nebo

Fluvastatin, pravastatin:

Pokud je léčba HMG-CoA

pravastatin

Neočekávají se klinicky významné

reduktázovými inhibitory

 

interakce.

indikována, doporučuje se

 

Pravastatin není metabolizován

fluvastatin nebo pravastatin.

 

CYP450.

 

 

Fluvastatin je částečně

 

 

metabolizován CYP2C9.

 

Opioidy

 

 

Buprenorfin, 16 mg QD

Buprenorfin: ↔

Není nutná úprava dávky.

 

 

 

Methadon

Methadon: ↓

Doporučuje se sledování

 

 

plazmatických koncentrací

 

 

methadonu.

Perorální kontraceptiva

 

 

Ethinylestradiol

Ethinylestradiol: ↓

V případě souběžného podávání

 

 

přípravku Kaletra spolu s

 

 

kontraceptivy s obsahem

 

 

ethinylestradiolu (bez ohledu na

 

 

lékovou formu kontracepce, např.

 

 

perorální nebo náplast), musí být

 

 

použity další, doplňkové,

 

 

antikoncepční metody.

Přípravky k odvykání kouření

 

Bupropion

Buproprion a jeho aktivní

Pokud je současné podávání

 

metabolit, hydroxybupropion:

lopinaviru/ritonaviru spolu s

 

AUC a Cmax ↓ ~50%

bupropionem považováno za

 

Tento účinek může být způsoben

nevyhnutelné, je zapotřebí takto

 

učinit pouze za klinického sledování

 

indukcí metabolismu bupropionu.

účinku bupropionu a nepřekračovat

 

 

doporučené dávkování, a to i přes

 

 

pozorovanou indukci.

Vazodilatátory

 

 

Bosentan

Lopinavir/ritonavir:

Opatrnosti je zapotřebí při

 

Plazmatické koncentrace

současném podávání přípravku

 

lopinaviru/ritonaviru mohou být

Kaletra spolu s bosentanem.

 

sníženy v důsledku indukce

Pokud je přípravek Kaletra podáván

 

CYP3A4 bosentanem.

současně s bosentanem, je třeba

 

 

sledovat účinek anti-HIV terapie a

 

Bosentan:

pacienty je třeba úzce sledovat pro

 

AUC: ↑ 5krát

možnou toxicitu bosentanu,

 

Cmax: ↑ 6krát

obzvláště v průběhu prvního týdne

 

Při zahájení léčby Cmin: ↑ u

současného podávání.

 

bosentanu přibližně 48krát.

 

 

Důvodem je inhibice CYP3A4

 

 

lopinavirem/ritonavirem.

 

Riocigvát

Sérové koncentrace mohou být

Souběžné podávání riocigvátu

 

zvýšeny v důsledku inhibice

s přípravkem Kaletra se

 

CYP3A a P-gp přípravkem Kaletra.

nedoporučuje (viz bod 4.4 a viz

 

 

SmPC pro riocigvát).

Jiné léčivé přípravky

 

 

Na základě známých metabolických profilů se neočekávají klinicky signifikantní interakce mezi přípravkem Kaletra a dapsonem, trimethoprim/sulfamethoxazolem, azithromycinem nebo flukonazolem.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Dle obecných směrnic musí lékař v případě, že se rozhodne užít antiretrovirotikum k léčbě infekce HIV u těhotných žen a snížit tak riziko vertikálního přenosu HIV na novorozence, vzít v úvahu údaje ze studií na zvířatech i z klinické zkušenosti u těhotných žen, aby mohl vyhodnotit jeho bezpečnost pro plod.

Lopinavir/ritonavir byl hodnocen u více než 3000 žen během těhotenství, včetně více než 1000 žen během prvního trimestru.

Dle zkušeností z období po uvedení přípravku na trh, vycházejích z Registru těhotných žen léčených antiretrovirotiky (Antiretroviral Pregnancy Registry), který byl založen v lednu 1989 a zahrnuje více než sledovaných 1000 žen, jimž byl podáván přípravek Kaletra v průběhu prvního trimestru, nebylo hlášeno zvýšení rizika vrozených vad v důsledku expozice přípravku. Prevalence vrozených vad po expozici lopinaviru v kterékoliv trimestru je srovnatelná s prevalencí pozorovanou v obecné populaci.

U vrozených vad nebyl pozorován žádný faktor, který by naznačoval společnou etiologii. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Vzhledem k výše uvedeným údajům není riziko malformací u člověka pravděpodobné. Pokud je to klinicky nutné, může být lopinavir během těhotenství použit.

Kojení

Ve studiích na potkanech bylo zjištěno, že se lopinavir vylučuje do mléka. Není známo, zda se přípravek vylučuje do lidského mateřského mléka. Dle obecných směrnic se doporučuje, aby matky infikované virem HIV za žádných okolností nekojily své děti, aby nedošlo k přenosu HIV infekce.

Fertilita

Studie na zvířatech neprokázaly vliv na fertilitu. Údaje o vlivu lopinaviru/ritonaviru na fertilitu u člověka nejsou k dispozici.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a používat stroje nebyly provedeny. Pacienty je třeba informovat o tom, že v průběhu léčby přípravkem Kaletra byly hlášeny případy nevolnosti (viz bod 4.8).

4.8 Nežádoucí účinky

a. Souhrn údajů o profilu bezpečnosti

Bezpečnost Kaletry byla zkoumána u více neý 2600 pacientů v klinických studiích fáze II-IV, z nichž více než 700 užívalo dávku 800/200 mg (6 tobolek nebo 4 tablety) jednou denně. Kromě nukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy (NRTIs) byl v některých studiích spolu s přípravkem

Kaletra také podáván efavirenz nebo nevirapin.

Nejčastějšími nežádoucími účinky souvisejícími s léčbou přípravkem Kaletra v průběhu klinických studií byly průjem, nausea, zvracení, hypertriglyceridémie a hypercholesterolémie. Riziko vzniku průjmů může být při podávání přípravku Kaletra v jedné dení dávce vyšší. Průjem, nausea a zvracení se mohou objevit na začátku léčby, zatímco hypetriglyceridémie a hypercholesterolémie se mohou objevit později. Z důvodu výskytu nežádoucích účinků souvisejících s léčbou 7 % subjektů ve studiích fáze II-IV předčasně ze studie vystoupilo.

Je důležité upozornit, že byly hlášeny případy pankreatitidy u pacientů užívajících Kaletru, a to včetně pacientů, u kterých došlo k rozvoji hypertriacylglycerolemie. Dále byly při užívání Kaletry hlášeny vzácné případy prodloužení intervalu PR (viz bod 4.4).

b. Tabulka, obsahující výčet nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky z klinických studií a postmarketingového sledování u dospělých a pediatrických pacientů:

Byly hlášeny následující příhody, jež byly zhodnoceny jako nežádoucí účinky. V jednotlivých skupinách frekvencí jsou uvedeny všechny hlášené účinky středně závažné až závažné intenzity, bez ohledu na individuální hodnocení kauzality. Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti: velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100, < 1/10), méně časté (> 1/1000, < 1/100) a není známo (z dostupných

údajů nelze určit).

Nežádoucí účinky, u nichž je u frekvence uvedeno “Není známo” byly hlášeny po uvedení přípravku na trh.

Nežádoucí účinky v klinických studiích a po uvedení přípravku na trh u dospělých pacientů

Třídy orgánových systémů

Frekvence

Nežádoucí účinek

 

 

 

Infekce a infestace

Velmi časté

Infekce horních cest dýchacích

 

Časté

Infekce dolních cest dýchacích, kožní infekce

 

 

včetně zánětu podkožní tkáně (flegmona -

 

 

cellulitis), folikulitidy a furunklu

 

 

 

Poruchy krve a lymfatického

Časté

Anémie, leukopenie, neutropenie,

systému

 

lymfadenopatie

 

 

 

Poruchy imunitního systému

Časté

Hypersenzitivita včetně vyrážky a angioedému

 

Méně časté

Imunurestituční zánětlivý syndrom

Endokrinní poruchy

Méně časté

Hypogonadismus

 

 

 

Poruchy metabolismu a výživy

Časté

Poruchy glykémie včetně diabetes mellitus,

 

 

hypertriglyceridémie, hypercholesterolémie,

 

 

snížení hmotnosti, snížení chuti k jídlu

 

Méně časté

Zvýšení hmotnosti, zvýšení chuti k jídlu

 

 

 

Psychiatrické poruchy

Časté

Úzkost

 

Méně časté

Abnormální sny, snížení libida

 

 

 

Poruchy nervového systému

Časté

Bolesti hlavy (včetně migrény), neuropatie

 

 

(včetně periferní neuropatie), závratě,

 

 

nespavost

 

Méně časté

Cévní mozková příhoda, křeče, dysgeusie,

 

 

ageusie, tremor

 

 

 

Poruchy oka

Méně časté

Poruchy vizu

 

 

 

Poruchy ucha a labyrintu

Méně časté

Tinitus, vertigo

 

 

 

Srdeční poruchy

Méně časté

Aterosklerotické komplikace jako je infarkt

 

 

myokardu, atrioventrikulární blok, insuficience

 

 

trikuspidální chlopně

 

 

 

Cévní poruchy

Časté

Hypertenze

 

Méně časté

Hluboká žilní trombóza

 

 

 

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté

Průjem, nauzea

 

Časté

Pankreatitida1, zvracení, gastroesofageální

 

 

refluxní choroba, gastroenteritida a kolitida,

 

 

bolesti břicha (v epi a hypogastriu), distenze

 

 

břicha, dyspepsie, hemoroidy, flatulence

 

Méně časté

Gastrointestinální krvácení včetně

 

 

gastrointestinálního vředu, duodenitida,

 

 

gastritida a krvácení z rekta, stomatitida a afty

 

 

v ústech, inkontinence stolice, zácpa, sucho v

 

 

ústech

 

 

 

Poruchy jater a žlučových cest

Časté

Hepatitida zahrnující zvýšení AST, ALT a

 

 

GGT

 

Méně časté

Steatóza jater, hepatomegalie, cholangoitida,

 

 

hyperbilirubinémie

 

Není známo

Žloutenka

 

 

 

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Časté

Vyrážka včetně makulopapulózní vyrážky,

 

 

dermatitida/rash včetně ekzému a seborhoické

 

 

dermatitidy, noční pocení, pruritus

 

Méně časté

Alopecie, kapilaritida, vaskulitida

 

Není známo

Stevens-Johnsonův syndrom, erythema

 

 

multiforme

 

 

 

Poruchy svalové a kosterní

Časté

Myalgie, muskuloskeletární bolesti včetně

soustavy a pojivové tkáně

 

artralgie a bolesti v zádech, svalové poruchy

 

 

jako slabost a spasmy

 

Méně časté

Rabdomyolýza, osteonekróza

 

 

 

Poruchy ledvin a močových cest

Méně časté

Snížení clearance kreatininu, nefritida,

 

 

hematurie

 

 

 

Poruchy reprodukčního systému

Časté

Erektilní dysfunkce, poruchy menstruace -

a prsu

 

amenorea, menoragie

 

 

 

Celkové poruchy a reakce v

Časté

Únava včetně astenie

místě aplikace

 

 

1Viz bod 4.4, Pankreatitida a Zvýšení hladin lipidů

c. Popis vybraných nežádoucích účinků

U pacientů užívajících ritonavir a inhalační nebo intranazálně podávaný flutikason-propionát byl hlášen výskyt Cushingova syndromu; tento účinek se může také objevit u jiných kortikosteroidů metabolizovaných cestou P450 3A, např. budenosidu (viz bod 4.4 a 4.5).

Při podávání inhibitorů proteázy, zejména v kombinaci s nukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy, bylo hlášeno zvýšení kreatinfosfokinázy (CPK), myalgie, myozitida a vzácně rabdomyolýza.

Metabolické parametry

Během antiretrovirové léčby mohou stoupat tělesná hmotnost a hladiny lipidů a glukózy v krvi (viz bod 4.4).

Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie (CART) se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní infekce. Byla hlášena také autoimunitní onemocnění (jako je Gravesova choroba); avšak doba do jejich nástupu je více variabilní, mohou se vyskytnout v průběhu mnoha měsíců od zahájení léčby (viz bod 4.4).

Byly hlášeny případy osteonekrózy, a to především u pacientů s obecně známými rizikovými faktory, s pokročilým onemocněním HIV nebo při dlouhodobém podávání kombinované antiretrovirové terapie (CART). Jejich frekvence není známa (viz bod 4.4).

d. Pediatričtí pacienti

U dětí ve věku 2 let a starších je bezpečnostní profil přípravku podobný jako u dospělých (viz tabulka v oddílu b).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Dosud jsou jen omezené zkušenosti s akutním předávkováním Kaletrou.

Nežádoucí klinické příznaky u psů byly slinění, zvracení a průjem/abnormální stolice. Příznaky intoxikace, které byly pozorovány u myší, potkanů nebo psů, byly snížená aktivita, ataxie, tělesná sešlost, dehydratace a tremor.

Na léčbu předávkování Kaletrou neexistuje specifické antidotum. Léčba předávkování Kaletrou spočívá v obecných podpůrných opatřeních včetně monitorování vitálních známek a observace klinického stavu pacienta. Je-li to indikováno, odstraníme nevstřebanou léčivou látku vyvoláním zvracení nebo výplachem žaludku. K odstranění nevstřebané léčivé látky lze též použít aktivního uhlí. Vzhledem k tomu, že se Kaletra silně váže na bílkoviny, je nepravděpodobné, že by dialýza významně prospěla při odstraňování léčivé látky.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro systémové užití, antivirotika k léčbě infekce HIV, kombinace, ATC kód: J05AR10

Mechanismus účinku

Antivirový účinek přípravku Kaletra je dán lopinavirem. Lopinavir je inhibitor HIV-1 a HIV-2 proteáz. Inhibice HIV proteázy brání štěpení gag-pol polyproteinu, které vede k tvorbě nezralého, neinfekčního viru.

Projevy na elektrokardiogramu

QTcF interval byl hodnocen v randomizované, placebem a léčivou látkou (moxifloxacin v dávce 400 mg denně) kontrolované zkřížené studii u 39 zdravých dospělých jedinců; přičemž bylo ve Dni 3 provedeno 10 měření v rozmezí 12 hodin. Maximální průměrné odchylky QTcF intervalu (při 95% horní hranici spolehlivosti) byly u pacientů užívajících placebo 3,6 v porovnání s 6,3 u pacientů, užívajících dávku LPV/r 400/100 mg dvakrát denně a 13,1 u placeba v porovnání s 15,8 u pacientů, užívajících supraterapeutické dávky LPV/r 800/200 mg dvakrát denně. Indukované prodloužení QRS intervalu z 6 ms na 9,5 ms spolu s vysokými dávkami lopinaviru/ritonaviru (800/200 mg dvakrát denně) přispívá k prodloužení QT. Tyto dva dávkovací režimy vedly ve Dni 3 k expozicím, jež byly přibližně 1,5 a 3krát vyšší než ty, jež byly v ustáleném stavu pozorovány při doporučeném dávkování LPV/r jednou nebo dvakrát denně. U žádného ze subjektů nedošlo ke zvýšení QTcF o 60 ms oproti výchozímu stavu nebo k překročení QTcF intervalu nad potenciální klinicky významnou hranici 500 ms.

Mírné prodloužení PR intervalu bylo také pozorováno u subjektů užívajících lopinavir/ritonavir ve stejné studii ve Dni 3. Maximální PR interval dosahoval 286 ms, současně nebyla pozorována žádná srdeční blokáda druhého nebo třetího stupně (viz bod 4.4).

Antivirová aktivita in vitro

Antivirová aktivita lopinaviru in vitro proti laboratorním i klinickým kmenům HIV byla hodnocena

u akutně infikovaných linií lymfoblastů a lymfocytů periferní krve. Bez přítomnosti lidského séra byla průměrná IC50 lopinaviru proti pěti různým laboratorním kmenům HIV-1 19 nM. Průměrná IC50

lopinaviru proti HIV-1IIIB v buňkách MT4 byla 17 nM při absenci, respektive 102 nM při přítomnosti 50% lidského séra. Při absenci lidského séra byla průměrná IC50 lopinaviru 6,5 nM oproti řadě

klinických izolátů HIV-1.

Rezistence

In vitro selekce rezistentních kmenů

In vitro byly selektovány izoláty HIV-1 se sníženou citlivostí na lopinavir. HIV-1 byl pasážován in vitro s lopinavirem samotným a s lopinavirem spolu s ritonavirem v koncentracích představujících šíři plazmatických koncentrací, které byly pozorovány během léčby Kaletrou. Genotypická a fenotypická analýza virů selektovaných při těchto pasážích naznačuje, že přítomnost ritonaviru v těchto koncentracích neovlivňuje měřitelně selekci virů rezistentních na lopinavir. Celkově charakterizace in vitro fenotypické zkřížené rezistence mezi lopinavirem a ostatními inhibitory proteázy naznačuje, že snížená citlivost na lopinavir korelovala úzce se sníženou citlivostí na ritonavir a indinavir, avšak nekorelovala úzce se sníženou citlivostí na amprenavir, sakvinavir a nelfinavir.

Analýza rezistence u ARV-naivních pacientů

V klinických studiích s omezeným počtem analyzovaných izolátů nebyl rozvoj rezistence vůči lopinaviru pozorován u těch dříve neléčených pacientů, kteří při vstupu do studie nevykazovali významnou rezistenci vůči proteázovým inhibitorům. Další informace naleznete v níže uvedeném detailním popisu klinických studií.

Analýza rezistence u pacientů se zkušeností s léčbou PI

Selekce rezistentních kmenů na lopinavir byla u pacientů, u nichž selhala předchozí terapie proteázovým inhibitorem, popsána díky rozboru longitudinálních izolátů, získaných od 19 subjektů se zkušeností s léčbou proteázovým inhibitorem ve 2 studiích fáze II a jedné studie fáze III, u kterých došlo buď k inkompletní virologické supresi nebo k opětovnému pomnožení viru po předchozí odpovědi na přípravek Kaletra, a kteří vykazovali narůstající in vitro rezistenci mezi stavem výchozím a stavem po opětovném pomnožení viru (definována jako vznik nových mutací nebo 2-násobná změna ve fenotypické citlivosti k lopinaviru). Vzrůstající rezistence byla nejčastější u subjektů, u kterých výchozí izoláty vykazovaly závažné mutace asociované s proteázovým inhibitorem, avšak jejich citlivost na lopinavir ve výchozím stavu byla méně než 40násobně snížená. Mutace V82A, I54V a M46I se objevovaly nejčastěji. Byly také pozorovány mutace L33F, I50V a V32I v kombinaci

s I47V/A. Na těchto 19 izolátech lze vidět 4,3-násobný vzestup IC50 ve srovnání s výchozími izoláty (z 6,2- na 43-krát ve srovnání s divokým typem viru).

Genotypické koreláty snížené fenotypické citlivosti na lopinavir u virů selektovaných jinými inhibitory proteázy byla hodnocena antivirová aktivita lopinaviru in vitro proti 112 klinickým izolátům získaných od pacientů, u kterých selhala léčba jedním nebo více inhibitory proteázy. V rámci tohoto panelu byly zjištěny následující mutace HIV proteázy, které měly vztah ke snížené citlivosti na lopinavir in vitro: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V,

V82A/F/T, 184V a L90M. Střední EC50 lopinaviru proti izolátům s mutacemi v počtu 0 - 3, 4 - 5, 6 - 7 a 8 - 10 u výše uvedených poloh aminokyselin byl 0,8; 2,7; 13,5 a 44,0x vyšší než EC50 proti divokému typu HIV. Všech 16 virů, které vykazovaly více než 20-násobnou změnu citlivosti, obsahovalo mutace na polohách aminokyselin 10, 54, 63 plus 82 a/nebo 84. Navíc obsahovaly medián 3 mutací aminokyselin v polohách 20, 24, 46, 53, 71 a 90. Mimo mutací popsaných výše byly

u izolátů, získaných po opětovném pomnožení viru, vykazujících sníženou citlivost na lopinavir, pozorovány také mutace V32I a I47A, a to u pacientů se zkušeností s léčbou proteázovým inhibitorem, kteří byli léčeni přípravkem Kaletra a u pacientů léčených přípravkem Kaletra, u kterých došlo k reboundu ( opětovnému pomnožení viru), vykazujících sníženou citlivost na lopinavir, pozorovány také mutace I47A a L76V.

Závěry týkající se relevance určitých mutací nebo mutačních vzorců se mohou při získání dalších údajů dále měnit, pro analýzu výsledků rezistenčních testů se proto doporučuje seznámit se vždy se současnými interpretacemi.

Antivirová aktivita Kaletry u pacientů, u nichž selhala terapie inhibitory proteázy

Klinická významnost snížené citlivosti na lopinavir in vitro byla studována hodnocením virologické odpovědi na léčbu Kaletrou, pokud jde o výchozí genotyp a fenotyp, u 56 pacientů, u nichž selhala předchozí léčba řadou inhibitorů proteázy. EC50 lopinaviru proti 56 výchozím virovým izolátům byla

0,6-96x vyšší než EC50 proti divokému typu HIV. Po 48 týdnech léčby Kaletrou, efavirenzem a nukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy byla pozorována nálož plazmatické HIV RNA

≤ 400 kopií/ml u 93% (25/27), 73% (11/15) a 25% (2/8) pacientů a to při snížené výchozí citlivosti na lopinavir < 10x, 10-40x a > 40x. U 91% (21/23), 71% (15/21) a 33% (2/6) pacientů byla pozorována virologická odpověď s mutacemi v počtu 0-5, 6-7 a 8-10 z výše uvedených mutací HIV proteázy, které měly vztah ke snížené citlivosti na lopinavir in vitro. Protože tito pacienti nebyli předtím vystaveni ani Kaletře ani efavirenzu, část této odpovědi může být přičtena antivirové účinnosti efavirenzu, a to zejména u pacientů, u kterých se vyskytuje virus vysoce rezistentní na lopinavir. Studie neobsahovala kontrolní větev pacientů, kteří neužívali Kaletru.

Zkřížená rezistence

Působení jiných proteázových inhibitorů vůči izolátům, díky němuž se u pacientů se zkušeností s léčbou proteázovými inhibitory po léčbě přípravkem Kaletra vyvinula vzrůstající rezistence na

lopinavir: Přítomnost zkřížené rezistence na jiné proteázové inhibitory byla zkoumána u 18 izolátů, získaných po opětovném pomnožení viru, které vykazovaly vývin rezistence na lopinavir v průběhu

3 studií fáze II a jedné studie fáze III s přípravkem Kaletra u pacientů se zkušeností s léčbou proteázovým inhibitorem. Průměrné zvýšení IC50 lopinaviru bylo u těchto 18 výchozích izolátů 6,9-násobné a u izolátů, získaných po opětovném pomnožení viru 63-násobné, v porovnání s divokým typem viru. Obecně lze říci, že izoláty, získané po opětovném pomnožení viru buď zůstávaly beze změn (byly-li zkříženě rezistentní ve výchozím stavu) nebo se u nich vyvinula významná zkřížená rezistence na indinavir, sakvinavir a atazanavir. Byl zaznamenán mírný pokles v aktivitě amprenaviru s průměrným vzestupem IC50 od 3,7-násobného vzestupu u výchozích izolátů do 8-násobného vzestupu u izolátů, získaných po pomnožení viru. Izoláty s nezměněnou citlivostí na tipranavir vykazovaly v průměru 1,9-násobné zvýšení IC50 u výchozích izolátů a 1,8-násobné zvýšení IC50

u izolátů, získaných po opětovném pomnožení viru, ve srovnání s divokým typem viru. Pro další informace ohledně užívání tipranaviru, včetně genotypických známek odpovědi na léčbu na lopinavir rezistentní infekce HIV-1 odkazujeme na souhrn údajů o přípravku Aptivis.

Klinické výsledky

V kontrolovaných studiích s přípravkem Kaletra trvajících 48 až 360 týdnů byly sledovány účinky přípravku Kaletra (v kombinaci s dalšími antiretrovirotiky) na biologické markery (plazmatické hladiny HIV RNA a počet CD4+ T-buněk).

Užití u dospělých osob

Pacienti, kteří dosud nebyli léčeni antiretrovirotiky

Studie M98-863 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená studie s 653 pacienty, dosud neléčenými antiretrovirotiky, ve které se hodnotila léčba Kaletrou (400/100 mg dvakrát denně) ve srovnání

s kombinací nelfinaviru (750 mg třikrát denně) se stavudinem a lamivudinem. Střední výchozí počet CD4+ T-buněk byl 259 buněk/mm3 (rozmezí: 2 až 949 buněk/mm3) a střední výchozí plazmatická koncentrace HIV-1 RNA byla 4,9 log10 kopií/ml (rozmezí: 2,6 až 6,8 log10 kopií/ml).

Tabulka 1

Výsledky v týdnu 48: Studie M98-863

 

Kaletra (N=326)

Nelfinavir (N=327)

HIV RNA < 400 kopií/ml*

75%

63%

HIV RNA < 50 kopií/ml*†

67%

52%

Střední zvýšení počtu CD4+ T-

buněk (buňky/mm3) oproti

 

 

výchozí hodnotě

 

 

* intent to treat analýza (analýza podle původního léčebného závěru), v níž se pacienti s chybějícími hodnotami považují za případy s virologickým selháním † p<0.001

Stotřináct pacientů léčených nelfinavirem a 74 pacientů léčených lopinavirem/ritonavirem mělo při léčbě od 24. do 96. týdne nálož HIV RNA vyšší než 400 kopií/ml. Z těchto pacientů byly u 96 pacientů léčených nelfinavirem a 51 pacientů léčených lopinavirem/ritonavirem získány izoláty, které bylo možno pomnožit pro testování rezistence. Rezistence vůči nelfinaviru, jež je definována přítomností D30N nebo L90M mutace proteázy, byla pozorována u 41 z 91 pacientů (43%). Rezistence vůči lopinaviru, jež je definována přítomností jakékoliv primární mutace nebo mutace aktivního místa proteázy (viz výše), byla pozorována u 0 z 51 pacientů (0%). Chybění rezistence

k lopinaviru bylo potvrzeno fenotypovou analýzou.

Studie M05-730 byla randomizovaná otevřená multicentrická studie srovnávající léčbu přípravkem Kaletra v dávce 800/200 mg jednou denně spolu s tenofovirem DF a emtricitabinem v porovnání

s léčbou přípravkem Kaletra v dávce 400/100 mg dvakrát denně spolu s tenoforvirem DF a emtricitabinem u 644 pacientů bez předchozí antiretrovirotické léčby. Vzhledem k farmakokinetické interakci mezi přípravkem Kaletra a tenofovirem (viz bod 4.5) nemusí výsledky této studie jednoznačně platit při použití jiných režimů s přípravkem Kaletra. Pacienti byli randomizováni

v poměru 1:1 na ty, kteří užívali buď přípravek Kaletra v dávce 800/200mg jednou denně (n=333) nebo v dávce 400/100 mg dvakrát denně (n=333). Další stratifikace v každé ze skupin byla 1:1 (tablety versus měkké tobolky). Pacientům byl přípravek podáván buď ve formě tablet nebo měkkých tobolek po dobu 8 týdnů, po této době všichni pacienti přešli na formu tablet jednou denně nebo dvakrát denně po zbytek studie. Pacienti užívali emtricitabin v dávce 200 mg jednou denně a tenofovit DF 300 mg jednou denně. Protokolem definovaná rovnocennost dávkování jednou denně v porovnání s dávkováním dvakrát denně byla prokázána, pokud dolní hranice 95% intervalu spolehlivosti (CI) pro rozdíl v poměru subjektů odpovídajících na léčbu (režim jednou denně minus režim dvakrát denně) vyloučila -12% v týdnu 48. Střední věk pacientů zahrnutých do studie byl 39 let (rozmezí: 19 až 71 let); 75% tvořila kavkazská (europoidní) rasa a 78% pacientů byli muži. Střední výchozí počet CD4+ T-buněk činil 216 buněk/mm3 (rozmezí: 20 až 775 buněk/mm3) a střední výchozí plazmatická koncentrace HIV-1 RNA byla 5,0 log10 kopií/ml (rozmezí 1,7 až 7,0 log10 kopií/ml).

Tabulka 2

Virologická odpověď subjektů studie v týdnu 48 a 96

 

 

Týden 48

 

 

Týden 96

 

 

1x denně

2x denně

Rozdíl

1x denně

2x denně

Rozdíl

 

 

 

[95% CI]

 

 

[95% CI]

NC= selhání

257/333

251/331

1,3 %

216/333

229/331

-4,3%

 

(77,2%)

(75,8%)

[-5,1, 7,8]

(64,9%)

(69,2%)

[-11,5, 2,8]

 

 

 

 

 

 

 

Pozorované

257/295

250/280

-2,2%

216/247

229/248

-4,9%

hodnoty

(87,1%)

(89,3%)

[-7,4, 3,1]

(87,4%)

(92,3%)

[-10,2, 0,4]

 

 

 

 

 

 

 

 

Průměrný

 

 

vzestup počtu

 

 

 

 

 

 

CD4+ T-buněk

 

 

 

 

 

 

(buňky/mm3)

 

 

 

 

 

 

oproti výchozí

 

 

 

 

 

 

hodnotě

 

 

 

 

 

 

Během 96 týdnů byly získány výsledky testů genotypové rezistence od 25 pacientů ze skupiny, užívající přípravek Kaletra jednou denně a 26 pacientů ze skupiny užívající přípravek Kaletra dvakrát denně, kteří měli nekomplentní virologickou odpověď. Ve skupině léčené jednou denně nevykazoval žádný pacient rezistenci vůči lopinaviru a ve skupině léčené dvakrát denně byl 1 pacient s výraznou výchozí rezistencí vůči proteázovým inhibitorům, který vykazoval navíc i rezistenci vůči lopinaviru.

Přetrvávající virologická odpověď na léčbu Kaletrou (v kombinaci s nukleosidovými/nukleotidovými inhibitory reverzní transkriptázy) byla rovněž pozorována v malé studii fáze II (M97-720) během 360 týdnů léčby. V této studii bylo původně léčeno 100 pacientů přípravkem Kaletra (včetně 51 pacientů, jež užívali dávku 400/100 mg dvakrát denně a 49 pacientů na dávce 200/100 mg dvakrát denně nebo 400/200 mg dvakrát denně). Všichni pacienti byli v období mezi 48. a 72. týdnem převedeni do otevřené fáze studie, kdy užívali přípravek Kaletra v dávce 400/100 mg dvakrát denně. Třicet devět pacientů (39%) studii ukončilo, včetně 16 (16%) pacientů, kteří ze studie vystoupili z důvodu nežádoucích účinků, přičemž v jednom z těhto případů došlo k úmrtí pacienta. Studii dokončilo

61 pacientů (35 pacientů dostávalo v průběhu studie doporučenou dávku 400/100 mg dvakrát denně).

Tabulka 3

Výsledky v týdnu 24: Studie M97-720

 

Kaletra (N=100)

HIV RNA < 400 kopií/ml

61%

HIV RNA < 50 kopií/ml

59%

Střední zvýšení počtu CD4+ T-buněk (buňky/mm3) oproti výchozí

hodnotě

 

V průběhu 360 týdnů léčby byly genotypové analýzy virových izolátů úspěsně provedeny u 19 z 28 pacientů s potvrzenou náloží HIV RNA vyšší než 400 kopií/ml, přičemž nebyla odhalena žádná primární mutace nebo mutace aktivního místa proteázy (aminokyseliny na pozicích 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 52, 84 a 90) nebo fenotypová rezistence vůči inhibitoru proteázy.

Pacienti, kteří již byli léčeni antiretrovirotiky

M06-802 byla randomizovaná, otevřená studie, porovnávající bezpečnost, tolerabilitu a antivirovou aktivitu tablet lopinaviru/ritonaviru u 599 subjektů s detekovatelnou virovou náloží při podávání

v režimu jedné denní dávky a dvou denních dávkách, kteří současně užívali svou aktuální antivirovou léčbu. Tito pacienti nebyli v minulosti léčeni lopinavirem/ritonavirem. Byli randomizováni v poměru 1:1 do skupin, v nichž jim byl podáván buď lopinavir/ritonavir v dávce 800/200 mg jednou denně (n=300) nebo lopinavir/ritonavir v dávce 400/100 mg dvakrát denně (n=299). Pacientům byly podávány nejméně dva nukleosidové/nukleotidové inhibitory reverzní transkriptázy vybrané zkoušejícím lékařem. Populace ve studii byla částečně dříve léčena PI, přičemž více než polovina pacientů nikdy v minulosti PI léčena nebyla a přibližně 80% pacientů vykazovalo kmen viru s méně než 3 mutacemi způsobujícími rezistenci vůči PI. Střední věk pacientů zahrnutých do studie byl 41 let (rozmezí: 21 až 73); 51% bylo kavkazské rasy, 66% z nich byli muži. Střední výchozí hodnota počtu CD4+ buněk byla 254 buněk/mm3 (rozmezí: 4 až 952 buněk/mm3) a střední výchozí počet HIV-1 RNA kopií v plasmě byl 4,3 log10 kopií/ml (rozmezí: 1,7 až 6,6 log10 kopií/ml). Přibližně 85% pacientů mělo virovou nálož <100000 kopií/ml.

Tabulka 4

Virologická opověď subjektů ve studii 802 v týdnu 48

 

1 x denně

2 x denně

Rozdíl

 

 

 

[95% CI]

NC= selhání

171/300 (57%)

161/299 (53,8%)

3,2%

 

 

 

[-4,8%, 11,1%]

 

 

 

 

Pozorované hodnoty

171/225 (76,0%)

161/223 (72,2%)

3,8%

 

 

 

[-4,3%, 11,9%]

 

 

 

 

Střední zvýšení počtu

 

CD4+ T-buněk

 

 

 

(buňky/mm3) oproti

 

 

 

výchozí hodnotě

 

 

 

Během 48 tydnů byly získány výsledky testů genotypové rezistence od 75 pacientů ze skupiny, užívající přípravek Kaletra jednou denně a 26 pacientů ze skupiny užívající přípravek Kaletra dvakrát denně, kteří měli nekomplentní virologickou odpověď. Ve skupině léčené jednou denně vykazovalo 6 ze 75 (8%) pacientů nové primární mutace vůči proteázovým inhibitorům (kodony 30, 32, 48, 50, 82, 84, 90), stejné mutace se vyskytly u 12 ze 77 (16%) pacientů ze skupiny léčené dvakrát denně.

Užití v pediatrii

M98-940 byla otevřená studie, která hodnotila tekutou formu Kaletry u 100 dětských pacientů, kteří dosud nebyli léčeni antiretrovirotiky (44%) nebo již antiretrovirotiky léčeni byli (56%). Žádný

z pacientů dosud nedostával nenukleosidový inhibitor reverzní transkriptázy. Pacienti byli randomizováni do skupin, kde dostávali 230 mg lopinaviru/57,5 mg ritonaviru na m2 nebo 300 mg lopinaviru/75 mg ritonaviru na m2. Pacienti dosud neléčeni antiretrovirotiky dostávali ještě i nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy. Pacienti, kteří již byli léčeni antiretrovirotiky, dostávali nevirapin a až dva nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy. Po třech týdnech léčby byla u každého pacienta hodnocena bezpečnost, účinnost a farmakokinetický profil těchto dvou dávkovacích režimů. Poté pokračovali všichni pacienti v léčbě dávkou 300/75 mg na m2. Průměrný věk pacientů byl 5 let (rozptyl 6 měsíců až 12 let), z toho 14 nemocných bylo mladších než 2 roky a 6 pacientů bylo ve věku 1 roku nebo méně než 1 rok. Průměrný výchozí počet CD4+ T-buněk byl 838 buněk/mm3 a průměrná výchozí plazmatická HIV-1 RNA byla 4,7 log10 kopií/ml.

Tabulka 5

Výsledky v týdnu 48: Studie M98-940

 

V minulosti antiretrovitoriky

V minulosti léčení

 

neléčení

antiretrovirotiky

 

(N=44)

(N=100)

HIV RNA < 400 kopií/ml

84%

75%

Střední zvýšení počtu CD4+ T-

buněk (buňky/mm3) oproti

 

 

výchozí hodnotě

 

 

KONCERT/PENTA je prospektivní, multicentrická, randomizovaná, otevřená studie, která hodnotila farmakokinetický profil, účinnost a bezpečnost dávkování tablet obsahujících lopinavir/ritonavir 100 mg/25 mg dvakrát denně vs. jednou denně, dávkované podle tělesné hmotnosti, jako součást kombinované antiretrovirové léčby (cART) u virologicky potlačených HIV-1 infekčních dětí (n=173). Děti byly způsobilé při stáří < 18 let, ≥ 15 kg tělesné hmotnosti, při léčbě cART, která zahrnovala lopinavir/ritonavir, HIV-1 ribonukleovou kyselinu (RNA) < 50 kopií/ml po dobu nejméně 24 týdnů a které byly schopné polykat tablety. V týdnu 48 byla účinnost a bezpečnost při dávkování dvakrát

denně (n=87) u pediatrické populace, která dostávala tablety obsahující lopinavir/ritonavir 100 mg/25 mg, stejná se zjištěními účinnosti a bezpečnosti v předcházejících studiích u dospělých a pediatrických pacientů, kteří užívali lopinavir/ritonavir dvakrát denně. Procento pacientů

s prokázaným opětovným pomnožením viru > 50 kopií/ml během 48 týdnů sledování bylo vyšší u pediatrických pacientů dostávajících lopinavir/ritonavir tablety jednou denně (12 %) než u pacientů při dávkování dvakrát denně (8 %, p=0,19), zejména vzhledem k nižší adherenci ve skupině dávkování jednou denně. Údaje týkající se účinnosti zvýhodňující režim dvakrát denně jsou posíleny rozdílem ve farmakokinetických parametrech, které výrazně zvýhodňují režim dvakrát denně (viz bod

5.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti lopinaviru podávaného spolu s ritonavirem byly hodnoceny u zdravých dospělých dobrovolníků a u pacientů s HIV infekcí. Mezi těmito dvěma skupinami nebyly pozorovány žádné zásadní rozdíly. Lopinavir je v podstatě zcela metabolizován cytochromem CYP3A. Ritonavir inhibuje metabolismus lopinaviru a tím zvyšuje plazmatické hladiny lopinaviru. Ve studiích vede podávání Kaletry v dávce 400/100 mg dvakrát denně k průměrným ustáleným plazmatickým koncentracím lopinaviru, které jsou 15-20x vyšší než hladiny ritonaviru u pacientů infikovaných HIV.

Plazmatické hladiny ritonaviru tvoří méně než 7% hladin, ke kterým došlo po podání ritonaviru

v dávce 600 mg dvakrát denně. Antivirová EC50 pro lopinavir in vitro je přibližně 10x nižší než pro ritonavir. Antivirový účinek Kaletry je tedy způsoben lopinavirem.

Absorpce

Opakované podávání Kaletry v dávce 400/100 mg dvakrát denně po dobu 3-4 týdnů bez omezení jídla vedlo k průměrné ± SD vrcholové plazmatické koncentraci lopinaviru (Cmax) 9,6 ± 4,4 μg/ml, ke které došlo zhruba po 4 hodinách po podání. Průměrná minimální koncentrace v ustáleném stavu před ranní dávkou byla 5,5 ± 4,0 μg/ml. AUC lopinaviru při dvanáctihodinovém intervalu dávkování činila

v průměru 82,8 ± 44,5 μg.hod/ml. Absolutní biologická dostupnost lopinaviru ve farmaceutické formulaci s ritonavirem nebyla u lidí stanovena.

Účinek potravy na perorální absorpci

Užití jedné dávky 400/100 mg přípravku Kaletra tablety spolu s jídlem (vysoce tučné, 872 kcal, 56% z tuku) nevedlo, ve srovnání se situací bez jídla, ke klinicky významným změnám v Cmax a AUCinf.

Proto může být přípravek Kaletra tablety užíván společně s jídlem i nalačno. Ukázalo se také, že ve srovnání s přípravkem Kaletra měkké tobolky vykazuje farmakokinetika přípravku Kaletra tablety daleko menší variabilitu při užívání spolu s jídlem.

Distribuce

V ustáleném stavu je přibližně 98 - 99% lopinaviru vázáno na sérové bílkoviny. Lopinavir se váže na alfa-1 kyselý glykoprotein (AAG) a na albumin, vyšší afinitu má však na AAG. V rovnovážném stavu je vazba lopinaviru na bílkoviny stálá při koncentracích pozorovaných při podávání 400/100 mg Kaletry dvakrát denně, a je srovnatelná u zdravých osob i u HIV pozitivních pacientů.

Biotransformace

Pokusy in vitro s lidskými jaterními mikrosomy naznačují, že lopinavir se metabolizuje zejména oxidací. Lopinavir je výrazně metabolizován cestou hepatálního cytochromového systému P450, téměř výhradně izoenzymem CYP3A. Ritonavir je silný inhibitor CYP3A, který inhibuje metabolismus lopinaviru, a proto zvyšuje plazmatické hladiny lopinaviru. Studie u lidí

s 14C-značeným lopinavirem prokázala, že 89% plazmatické radioaktivity po jedné dávce 400/100 mg Kaletry bylo způsobeno mateřskou léčivou látkou. U lidí bylo identifikováno nejméně 13 oxidativních metabolitů lopinaviru. Hlavním metabolitem s antivirovou aktivitou je epimerický pár 4-oxo a 4-hydroxy metabolitu, ten však tvoří jen nepatrné množství celkové plazmatické radioaktivity. Bylo prokázáno, že ritonavir indukuje metabolické enzymy, což má za následek indukci vlastního metabolismu a pravděpodobně indukci metabolismu lopinaviru. Koncentrace lopinaviru před podáním další dávky klesají po opakovaném podání v čase a stabilizují se zhruba za 10 dní až 2 týdny.

Vylučování

Po podání dávky 400/100 mg 14C-lopinaviru/ritonaviru lze zjistit přibližně 10,4 ± 2,3% podané dávky 14C-lopinaviru v moči a 82,6 ± 2,5% ve stolici. V moči se vyskytuje přibližně 2,2% a ve stolici 19,8% podaného lopinaviru v nezměněné formě. Po opakovaném podávání se močí vyloučí méně než 3% dávky lopinaviru v nezměněné formě. Účinný poločas lopinaviru (poměr vrcholové a minimální hladiny) při dvanáctihodinovém intervalu podávání je v průměru 5-6 hodin a zřejmá perorální clearance (CL/F) lopinaviru je 6-7 l/hod.

Dávkování jednou denně: farmakokinetika přípravku Kaletra podávaného jednou denně byla hodnocena u HIV-1 pozitivních subjektů antiretrovirotiky dříve neléčených. Přípravek Kaletra byl podáván v dávce 800/200 mg v kombinaci s emtricitabinem v dávce 200 mg a tenofovirem DF

v dávce 300 mg jakožto součást dávkovacího režimu jedné denní dávky. Při opakovaném podávání přípravku Kaletra v dávce 800/200 mg jednou denně po dobu 2 týdnů bez omezení jídla (n=16) byla střední hodnota ± SD vrcholové plazmatické koncentrace lopinaviru (Cmax) 14,8 ± 3,5 g/ml a bylo jí dosaženo přibližně 6 hodin po podání. Střední hodnota minimální koncentrace v ustáleném stavu před podáním ranní dávky byla 5,5 ± 5,4 g/ml. Průměrná hodnota AUC lopinaviru během 24 hodinového dávkovacího intervalu byla 206,5 ± 89,7 g·h/ml.

Ve srovnání s dávkovacím režimem dvou denních dávek je podávání jedné denní dávky spojeno s poklesem hodnot Cmin/Cprům o přibližně 50%.

Zvláštní skupiny pacientů

Děti

U dětí mladších 2 let jsou jen omezené farmakokinetické údaje. Farmakokinetika přípravku Kaletra 100/25 mg tablety při dávkování dvakrát denně založeném na tělesné hmotnosti bez nevirapinu byla studována u celkem 53 dětských pacientů. Střední ± standardní odchylky hodnot AUC, Cmax a C12 lopinaviru v ustáleném stavu byly 112,5 ± 37,1 μg.h/ml, 12,4 ± 3,5 g/ml a 5,71 ± 2,99 g/ml. Při dávkování dvakrát denně založeném na tělesné hmotnosti bez nevirapinu byly zjištěny plazmatické koncentrace lopinaviru obdobné jako koncentrace při podávání dávky 400/100 mg Kaletry dvakrát denně bez nevirapinu dospělým osobám.

Pohlaví, rasa a věk

Farmakokinetika Kaletry nebyla studována u starších osob. U dospělých pacientů nebyly pozorovány farmakokinetické rozdíly z hlediska věku a pohlaví. Farmakokinetické rozdíly v závislosti na rase nebyly zjištěny.

Těhotenství a poporodní období

V otevřené farmakokinetické studii u 12 HIV-pozitivních těhotných žen do 20. týdne těhotenství na kombinované antiretrovirové terapii byla zahájena léčba kombinací lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg (dvě tablety 200/50 mg) dvakrát denně do gestačního stáří 30 týdnů.

Ve 30. gestačním týdnu byla dávka zvýšena na 500/125 mg (dvě 200/50 mg tablety plus jedna 100/25 mg tableta) dvakrát denně, až do 2 týdnů po porodu. Plazmatické koncentrace lopinaviru byly měřeny ve čtyřech 12hodinových intervalech během druhého trimestru (20. - 24. gestační týden), ve třetím trimestru před zvýšením dávky (30. gestační týden), pak po zvýšení dávky (32. gestační týden) a 8 týdnů po porodu. Zvýšení dávky nevedlo k signifikantnímu zvýšení plazmatické koncentrace lopinaviru.

V jiné otevřené farmakokinetické studii dostávalo 19 HIV-pozitivních těhotných žen lopinavir/ritonavir 400/100 mg dvakrát denně jako součást kombinované antiretrovirové terapie během těhotenství od doby před početím. Byla shromážděna série krevních vzorků získaných před začátkem dávkování a pak v 12hodinových intervalech v druhém trimestru, třetím trimestru, při narození a 4 – 6 týdnů po porodu (u žen, které pokračovaly v léčbě po porodu) pro farmakokinetickou analýzu celkových a nevázaných hladin plazmatické koncentrace lopinaviru.

Farmakokinetické údaje od HIV-1 pozitivních těhotných žen, které dostávaly tablety 400/100 mg lopinaviru/ritonaviru dvakrát denně jsou prezentovány v Tabulce 6 (viz bod 4.2).

Tabulka 6

Střední (%CV) ustálené farmakokinetické parametry lopinaviru u HIV-pozitivních těhotných žen

Farmakokinetický

2. trimestr

3. trimestr

Po porodu

parametr

n = 17*

n = 23

n = 17**

AUC0-12 μg•hr/ml

68,7 (20,6)

61,3 (22,7)

94,3 (30,3)

Cmax

7,9 (21,1)

7,5 (18,7)

9,8 (24,3)

Cpredose μg /ml

4,7 (25,2)

4,3 (39,0)

6,5 (40,4)

* n = 18 pro Cmax

** n = 16 pro Cpredose

Porucha funkce ledvin

Farmakokinetika Kaletry nebyla studována u pacientů s renální insuficiencí. Protože však renální clearance lopinaviru je zanedbatelná, u pacientů s renální insuficiencí se pokles celkové tělesné clearance neočekává.

Porucha funkce jater

Ve studii sledující účinek opakovaných dávek lopinaviru/ritonaviru v dávce 400/100 mg dvakrát denně byl porovnáván ustálený stav farmakokinetických parametrů lopinaviru u pacientů infikovaných HIV s mírným až středně těžkým poškozením jater a pacientů infikovaných HIV, kteří měli normální funkci jater. Byl pozorován omezený vzestup celkové koncentrace lopinaviru přibližně o 30%, což zřejmě nemá klinický význam (viz bod 4.2).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie toxicity po opakovaném podávání u hlodavců a psů určily hlavní cílové orgány, jako jsou játra, ledviny, štítná žláza, slezina a cirkulující erytrocyty. Změny v játrech naznačují buněčný edém

s fokální degenerací. Zatímco expozice vyvolávající tyto změny byla srovnatelná nebo nižší než klinická expozice u lidí, dávky u zvířat byly více než 6x větší než jsou doporučované klinické dávky. U myší byla prokázána mírná tubulární degenerace ledvin při nejméně dvojnásobné expozici léku než je doporučováno u lidí; u potkanů a psů nebyly ledviny poškozeny. Snížená hladina sérového thyroxinu vedla ke zvýšenému uvolňování TSH s následnou folikulární buněčnou hypertrofií ve štítné žláze potkanů. Tyto změny byly reverzibilní při ukončení podávání léčivé látky a nebyly přítomny

u myší a psů. Coombs negativní anisocytóza a poikilocytóza byly pozorovány u potkanů, nikoliv však u myší nebo u psů. Zvětšení sleziny s histiocytózou bylo pozorováno u potkanů, nikoliv však

u ostatních živočišných druhů. Zvýšení sérového cholesterolu bylo zjištěno u hlodavců, ale ne u psů, triacylglyceroly byly zvýšeny pouze u myší.

Ve studiích in vitro byly klonované lidské draslíkové kanály srdce (HERG) inhibovány o 30% nejvyššími testovanými koncentracemi lopinaviru/ritonaviru, což odpovídá vystavení 7x vyšším celkovým koncentracím lopinaviru v plazmě a 15x vyšším volným vrcholovým koncentracím lopinaviru v plazmě, než kterých bylo dosaženo u lidí při maximální doporučené terapeutické dávce. Oproti tomu, při podobných koncentracích lopinaviru/ritonaviru nebylo prokázáno žádné zpoždění repolarizace v srdečních Purkyňových vláknech psů. Nižší koncentrace lopinaviru/ritonaviru nevedly k významné blokádě draslíkového proudu (HERG). Studie tkáňové distribuce prováděné u potkanů neukazovaly na významnou retenci léčivé látky v srdci; 72hodinová AUC v srdci tvořila přibližně 50% zjištěné plazmatické AUC. Je proto rozumné předpokládat, že koncentrace lopinaviru v srdci nebudou významně vyšší než plazmatické koncentrace.

U psů byly na elektrokardiogramu pozorovány prominující vlny U spolu s prodlouženým intervalem PR a bradykardií. Předpokládá se, že tyto účinky byly způsobeny elektrolytovou dysbalancí.

Klinický význam těchto předklinických dat není znám, avšak potenciální účinky tohoto přípravku na srdce u lidí nelze vyloučit (viz body 4.4 a 4.8).

U potkanů byla při podávání dávek toxických pro matku pozorována embryotoxicita (ztráta březosti, snížená životnost plodů, pokles tělesné váhy plodů, zvýšená frekvence odchylek kostry) a toxicita při postnatálním vývoji (pokles přežívání mláďat). Systémová expozice lopinaviru/ritonaviru v dávkách toxických pro matku a toxických pro vývoj mláděte byla nižší než zamýšlená terapeutická expozice léku u lidí.

Dlouhodobé studie na myších sledující kancerogenitu lopinaviru/ritonaviru odhalily negenotoxickou, mitogenní indukci jaterních nádorů, která obecně představuje malé riziko výskytu nádorového bujení u lidí. Ve studiích kancerogenity u potkanů nebyly zjištěny žádné nálezy svědčící pro vznik nádorů.

V celé řadě testů in vitro a in vivo včetně Amesova rozboru bakteriální reverzní mutace, myšího lymfomu, testu myšího jadérka a rozboru chromozomálních aberací lidských lymfocytů však nebylo zjištěno, že by lopinavir/ritonavir byl mutagenní nebo klastogenní.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety: kopovidon sorbitan-laurát

koloidní bezvodý oxid křemičitý natrium-stearyl-fumarát

Potahová vrstva: Polyvinylalkohol oxid titaničitý mastek makrogol 3350

žlutý oxid železitý E 172

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a velikost balení

Lahvičky z polyethylenu s vysokou hustotou (HDPE) uzavřené uzávěrem z propylenu. Lahvička obsahující 60 potahovaných tablet.

6.6 Návod k použití přípravku, zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

AbbVie Ltd

Maidenhead

SL6 4UB

Velká Británie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/01/172/006

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 20. března 2001

Datum posledního prodloužení: 20. března 2011

10. DATUM REVIZE TEXTU

Další informace o tomto léčivém přípravku naleznete na webových stránkách Evropské lékové agentury http://www.ema.europa.eu

Komentáře

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Nápověda
  • Get it on Google Play
  • O těchto stránkách
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    uvedeny léky na předpis