Czech
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Kanuma (sebelipase alfa) – Souhrn údajů o přípravku - A16

Updated on site: 08-Oct-2017

Název léku Kanuma
Kód ATCA16
Látkasebelipase alfa
VýrobceAlexion Europe SAS

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1.NÁZEV PŘÍPRAVKU

KANUMA 2 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok

2.KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml koncentrátu obsahuje sebelipasum alfa* 2 mg. Jedna 10 ml injekční lahvička obsahuje sebelipasum alfa 20 mg.

*Sebelipáza alfa je produkována ve vaječném bílku transgenního kura (Gallus) technologií rekombinantní DNA (rDNA).

Pomocná látka se známým účinkem:

Jedna 10 ml injekční lahvička obsahuje 33 mg sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok (sterilní koncentrát).

Čirý až slabě opalescentní, bezbarvý až slabě zbarvený roztok.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikace

Přípravek KANUMA je indikován k dlouhodobé enzymatické substituční léčbě (ERT) u pacientů všech věkových skupin s deficitem lysozomální kyselé lipázy (LAL).

4.2Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem KANUMA musí probíhat pod dohledem zdravotnického pracovníka, který má zkušenosti s léčbou pacientů s deficitem LAL, jinými metabolickými poruchami nebo chronickými onemocněními jater. Přípravek KANUMA by měl být podáván vyškoleným zdravotnickým pracovníkem, který dokáže zvládnout stavy vyžadující neodkladnou lékařskou péči.

Dávkování

Léčbu je důležité zahájit co možná nejdříve po diagnóze deficitu LAL.

Pokyny ohledně preventivních opatření a sledování hypersenzitivních reakcí viz bod 4.4. Po výskytu hypersenzitivní reakce je zapotřebí zvážit vhodné předléčení podle standardů péče (viz bod 4.4).

Kojenci (< 6 měsíců věku)

Doporučená výchozí dávka u kojenců (< 6 měsíců věku) s rychle progredujícím deficitem LAL je

1 mg/kg podávaná jako intravenózní infuze jednou týdně. Podle klinické odpovědi by se měla zvážit eskalace dávky až na 3 mg/kg jednou týdně.

Děti a dospělí

Doporučená dávka u dětí a dospělých, u nichž není přítomen rychle progredující deficit LAL před dosažením 6 měsíců věku, je 1 mg/kg podávaná jako intravenózní infuze jednou každý druhý týden.

Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin nebo jater

U pacientů s poruchou funkce ledvin či jater se nedoporučuje žádná úprava dávky na základě současných znalostí farmakokinetiky a farmakodynamiky sebelipázy alfa. Viz bod 5.2.

Pediatrická populace

Podávání přípravku KANUMA kojencům s potvrzeným multiorgánovým selháním by se mělo provádět na základě úvahy ošetřujícího lékaře.

Pacienti s nadváhou

Bezpečnost a účinnost přípravku KANUMA u pacientů s nadváhou nebyla důkladně hodnocena, a proto v současnosti nelze pro tyto pacienty doporučit alternativní režimy dávkování.

Starší pacienti (≥ 65 let)

Bezpečnost a účinnost přípravku KANUMA u pacientů starších 65 let nebyla hodnocena a nelze pro ně doporučit žádné alternativní režimy dávkování. Viz bod 5.1.

Způsob podání

Přípravek KANUMA je určen pouze k intravenóznímu podání.

Celkový objem infuze by měl být podán přibližně za 2 hodiny. Po zjištění snášenlivosti pacienta lze uvažovat o 1hodinové infuzi. V případě eskalace dávky lze dobu infuze prodloužit.

Přípravek KANUMA je nutné podávat přes 0,2 μm filtr (viz bod 6.6).

Návod k naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3Kontraindikace

Život ohrožující hypersenzitivita (anafylaktická reakce) na léčivou látku, když jsou pokusy o opakované podání léku neúspěšné, nebo na vejce nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 (viz bod 4.4).

4.4Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypersenzitivní reakce včetně anafylaxe

U pacientů léčených sebelipázou alfa, viz bod 4.8, byly hlášeny hypersenzitivní reakce včetně anafylaxe. Proto musí být při podávání sebelipázy alfa snadno dostupná vhodná medicínská podpora. Pokud se závažné reakce vyskytnou, je zapotřebí okamžitě zastavit infuzi sebelipázy alfa a zahájit vhodnou léčbu. Po závažném účinku je zapotřebí zvážit rizika a přínosy opakovaného podávání sebelipázy alfa.

Po první infúzi sebelipázy alfa, včetně první infúze po eskalaci dávky, je nutné pacienty sledovat 1 hodinu, aby se zachytily jakékoliv známky či příznaky anafylaxe nebo závažné hypersenzitivní reakce.

Léčba hypersenzitivních reakcí může zahrnovat dočasné přerušení infuze, snížení rychlosti infuze a/nebo léčbu antihistaminiky, antipyretiky a/nebo kortikosteroidy. U pacientů, kde došlo k alergickým reakcím během infuze, je při opakovaném podávání nutno postupovat opatrně. Pokud bude infuze přerušena, může být obnovena při nižší rychlosti se zvýšením, pokud bude tolerováno. Předběžná léčba antipyretiky a/nebo antihistaminiky může zabránit následným reakcím v těch případech, kdy se vyžaduje symptomatická léčba.

Případě závažných účinků souvisejících s infuzí a v případech, kdy účinek nenastává nebo se ztrácí, je nutné testovat pacienty na přítomnost protilátek.

Tento léčivý přípravek může obsahovat stopy vaječných bílkovin. Pacienti se známými alergiemi na vejce byli vyřazeni z klinických studií (viz bod 4.3).

Pomocné látky

Tento léčivý přípravek obsahuje 33 mg sodíku na injekční lahvičku a je podáván v infuzním roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) (viz bod 6.6). Nutno vzít v úvahu u pacientů na dietě s nízkým obsahem sodíku.

4.5Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí. Protože se jedná o rekombinantní humánní protein, je sebelipáza alfa nepravděpodobným kandidátem na mezilékové interakce zprostředkované cytochromem P450 nebo jiné mezilékové interakce.

4.6Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o podávání sebelipázy alfa těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky (viz bod 5.3). Podávání sebelipázy alfta v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje.

Kojení

Údaje ze studií u kojících žen nejsou k dispozici. Není známo, zda se sebelipáza alfa vylučuje do lidského mateřského mléka. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání sebelipázy alfa.

Fertilita

Klinické údaje o účincích sebelipázy alfa na fertilitu nejsou k dispozici. Studie na zvířatech neprokázaly zhoršení fertility (viz bod 5.3).

4.7Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek KANUMA nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Nejzávažnějšími nežádoucími účinky, které se projevily u 3 % pacientů v klinických studiích, byly známky a příznaky shodující se s anafylaxí. Známky a příznaky zahrnovaly hrudní dyskomfort, konjuktivální injekci, dušnost, generalizovanou a svědivou vyrážku, hyperémii, slabý edém očních víček, rinorheu, závažnou respirační tíseň, tachykardii, zrychlené dýchání a urtikárii.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Údaje v tabulce 1 popisují nežádoucí účinky hlášené u dětí, které dostávaly sebelipázu alfa v klinických studiích v dávkách až do 3 mg/kg týdně. Údaje v tabulce 2 popisují nežádoucí účinky hlášené u dětí a dospělých, kteří dostávali přípravek KANUMA v klinických studiích v dávce 1 mg/kg jednou každý druhý týden.

Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů a frekvence. Používají se následující termíny a frekvence: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až

< 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky hlášené u kojencůc, kteří dostávali přípravek KANUMA

Třída orgánových systémů MedDRA

Frekvencea

Preferovaný termín MedDRA

Poruchy imunitního systému

Velmi časté

Edém očních víček

 

 

 

Psychiatrické poruchy

Velmi časté

Neklidb, podrážděnostb

Poruchy nervového systému

Velmi časté

Hypotonie

 

 

 

Srdeční poruchy

Velmi časté

Tachykardieb

Cévní poruchy

Velmi časté

Hypertenze, bledostb

Respirační, hrudní a mediastinální

Velmi časté

Respirační tíseň, sípání, kašel, rinitida,

poruchy

nasální kongesce, kýchání

 

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté

Průjem, gastroezofageální reflux,

dávení, zvraceníb

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi časté

Urtikárieb, vyrážkab, ekzémb, pruritus,

makulopapulární vyrážka

 

 

Celkové poruchy a reakce v místě

Velmi časté

Zimnice, hypertermie, pyrexieb, edém

aplikace

 

 

 

 

Zvýšená tělesná teplota, snížená

Vyšetření

Velmi časté

saturace kyslíkem, zvýšený krevní

tlak, zvýšená tepová frekvence,

 

 

 

 

zvýšená dechová frekvence

a Velmi časté = Hlášené u ≥ 1 pacienta dostávajícího přípravek KANUMA

b Hlášeno u ≥ 2 pacientů dostávajících přípravek KANUMA c Věk při první dávce: 1 až 6 měsíců

Tabulka 2: Nežádoucí účinky hlášené u dětí a dospělýchd, kteří dostávali přípravek KANUMA

Třída orgánových systémů MedDRA

Frekvencea

Preferovaný termín MedDRA

Infekce a infestace

Časté

Infekce močových cest

 

 

 

Poruchy imunitního systému

Časté

Anafylaktická reakce, edém očních

víček

 

 

Poruchy metabolismu a výživy

Časté

Tranzitorní hypercholesterolémie,

tranzitorní hypertriglyceridémie

 

 

Psychiatrické poruchy

Časté

Úzkostc, nespavost

Poruchy nervového systému

Časté

Závratě

 

 

 

Srdeční poruchy

Časté

Tachykardie

 

 

 

Cévní poruchy

Časté

Hyperémiee, hypotenze

Respirační, hrudní a mediastinální

Časté

Laryngeální edéme, dušnostb,c,e

poruchy

 

 

Gastrointestinální poruchy

Časté

Průjemb,e, bolest břichab,e, abdominální

distenze, nauzeab-e

 

 

Urtikárie, vyrážkac,e (včetně papulární

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Časté

vyrážky a pruritické vyrážky),

 

 

prurituse, ekzéme

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Časté

Menoragie

 

 

 

Celkové poruchy a reakce v místě

Časté

Zimnice, hrudní dyskomfortc,e, edém,

únava, ztvrdnutí tkáně v místě podání

aplikace

 

infuze, pyrexie

 

 

Vyšetření

Časté

Zvýšená tělesná teplotab,c

Poranění, otravy a procedurální

Časté

Reakce související s infuzíc

komplikace

 

 

a Časté = Hlášené u ≥ 1 pacienta dostávajícího přípravek KANUMA

 

 

b

c

d e

Hlášeno se stejnou frekvencí u pacientů dostávajících přípravek KANUMA nebo placebo nebo častěji u pacientů dostávajících placebo během dvojitě zaslepeného období LAL-CL02

Hlášeno jako součást nežádoucího účinku u jediného pacienta dostávajícího přípravek KANUMA v LAL-CL02

Věk při první dávce: 4 až 58 let

Hlášeno u ≥ 2 pacientů dostávajících přípravek KANUMA

Popis vybraných nežádoucích účinků

Hypersenzitivita

Tři pacienti ze 106 (3 %) pacientů léčených přípravkem KANUMA, včetně 1 ze 14 (7 %) kojenců 2 z 92 (2 %) dětí a dospělých, v klinických studiích měli známky a příznaky shodné s anafylaxí. Anafylaxe se vyskytla během infuze a až 1 rok po zahájení léčby.

V klinických studiích mělo 21 ze 106 (20 %) pacientů léčených přípravkem KANUMA, včetně 9 ze 14 (64 %) kojenců a 12 z 92 (13 %) dětí a dospělých, známky a příznaky buď shodné nebo

potenciálně související s hypersenzitivní reakcí. Tyto hlášené známky a příznaky, které se vyskytly u dvou či více pacientů, zahrnovaly bolest břicha, neklid, zimnici, průjem, ekzém, hypertenzi, podrážděnost, laryngeální edém, nauzeu, edém, bledost, pruritus, pyrexii/zvýšenou tělesnou teplotu, vyrážku, tachykardii, urtikárii a zvracení. Většina účinků nastala během infuze nebo do 4 hodin od jejího dokončení.

Tranzitorní hyperlipidémie

V souladu se známým mechanismem účinku byla pozorována asymptomatická zvýšení cholesterolu a triglyceridů v krvi po zahájení léčby. Tato zvýšení se obecně vyskytovala během prvních 2 až 4 týdnů a zlepšovala se během dalších 8 týdnů léčby. Viz bod 5.1.

Imunogenicita

U pacientů se vytvořily protilátky proti léčivu (ADA) na sebelipázu alfa. Na základě omezených údajů, které jsou v současnosti k dispozici, se zdá, že k tvorbě ADA dochází častěji u kojenců.

V LAL-CL03 měli 4 z 7 vyhodnotitelných kojenců (57 %) vytvořené ADA během léčby přípravkem KANUMA. V době počáteční pozitivity ADA dostávali 3 pacienti dávku 1 mg/kg jednou týdně a

1 pacient dostával dávku 3 mg/kg jednou týdně. U většiny pacientů, u nichž se vytvořily ADA, k tomu došlo během prvních 2 měsíců expozice. Titry ADA poklesly na nedetekovatelné hladiny během pokračující léčby u 3 z těchto 4 pacientů. U dvou pacientů byla stanovena pozitivita na protilátky, které inhibují aktivitu enzymu in vitro a buněčné vychytávání enzymu. V samostatné studii u kojenců se u jednoho z pěti vyhodnotitelných pacientů vyvinuly protilátky, které inhibují aktivitu enzymu in vitro a buněčné vychytávání enzymu.

V LAL-CL02 se ADA vytvořily u 5 z 35 vyhodnotitelných dětí a dospělých (14 %), kteří dostávali přípravek KANUMA během 20týdenního dvojitě zaslepeného období studie. Všichni pacienti dostávali 1 mg/kg jednou každý druhý týden. U těchto pacientů, u nichž se vytvořily ADA, k tomu došlo během prvních 3 měsíců expozice. Titry ADA poklesly na nedetekovatelné hladiny během pokračující léčby u všech pacientů. Dva pacienti byli pozitivní pouze v jediném časovém bodě. U žádných pacientů se nevytvořily protilátky, které inhibovaly aktivitu enzymu in vitro a u jednoho pacienta se vytvořily protilátky, které inhibují buněčné vychytávání enzymu in vitro.

Souvislost mezi vznikem ADA na sebelipázu alfa a snížením účinku léčby nebo výskytem nežádoucích účinků nebyla stanovena.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9Předávkování

V klinických studiích byly zkoumány dávky sebelipázy alfa až do 5 mg/kg jednou týdně a po těchto vyšších dávkách nebyly odhaleny žádné specifické známky či příznaky. Informace o léčbě nežádoucích účinků viz body 4.4 a 4.8.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: trávicí trakt a metabolismus, jiná léčiva; enzymy; ATC kód: dosud nepřiřazen

Deficit lysozomální kyselé lipázy (LAL)

Deficit LAL je vzácné onemocnění spojené s významnou morbiditou a mortalitou, které postihuje jednotlivce od kojeneckého věku po dospělost. Deficit LAL u kojenců je stav vyžadující naléhavou lékařskou péči s rychlou progresí onemocnění v průběhu týdnů, který je obvykle fatální během prvních 6 měsíců života. Deficit LAL je autosomálně recesivní lysozomální střádavé onemocnění vyznačující se genetickým defektem, který způsobuje význačné snížení či ztrátu aktivity enzymu lysozomální kyselé lipázy (LAL).

Deficit enzymatické aktivity LAL způsobuje lysozomální střádání cholesterylesterů a triglyceridů. V játrech toto střádání vede k hepatomegalii, zvýšenému obsahu tuku v játrech, zvýšení transamináz, což signalizuje chronické poškození jater, a k progresi do fibrózy, cirhózy a ke komplikacím terminálního stádia onemocnění jater. Ve slezině způsobuje deficit LAL splenomegalii, anémii a trombocytopenii. Akumulace lipidů ve stěně střeva způsobuje malabsorpci a poruchy růstu. Dyslipidémie je častá při zvýšeném obsahu LDL a triglyceridů a nízké koncentraci HDL. Je spojena se zvýšeným obsahem jaterního tuku a elevacemi hodnot transamináz. Kromě onemocnění jater mají pacienti s deficitem LAL zvýšené riziko kardiovaskulárního onemocnění a zrychlenou aterosklerózu.

Mechanismus účinku

Sebelipáza alfa je rekombinantní humánní lysozomální kyselá lipáza (rhLAL).

Sebelipáza alfa se váže na receptory na povrchu buněk prostřednictvím glykanů exprimovaných na proteinu a je následně internalizována do lysozomů. Sebelipáza alfa katalyzuje lysozomální hydrolýzu cholesterylesterů a triglyceridů na volný cholesterol, glycerol a volné mastné kyseliny. Náhrada aktivity enzymu LAL způsobuje snížení obsahu tuku v játrech a transamináz a umožňuje metabolismus cholesterylesterů a triglyceridů v lysozomu, což vede ke snížení cholesterolu nízkodenzitního lipoproteinu (LDL) a cholesterolu jiného než vysokodenzitního lipoproteinu (HDL), triglyceridů a zvýšení HDL cholesterolu. Zlepšení růstu nastává v důsledku snížení substrátu ve střevu.

Klinické studie

Kojenci s deficitem LAL

LAL-CL03 byla multicentrická, otevřená studie přípravku KANUMA s jedním ramenem u 9 pacientů s deficitem LAL s poruchou růstu nebo jiným důkazem o rychle progredujícím onemocnění před

6 měsíci věku. U pacientů se rovněž prudce rozvíjelo onemocnění jater a závažná hepatosplenomegalie. Věkový rozsah při vstupu do studie byl 1-6 měsíců. Pacienti dostávali sebelipázu alfa v dávce 0,35 mg/kg jednou týdně po první 2 týdny a pak 1 mg/kg jednou týdně. Na základě klinické odpovědi byla provedena eskalace dávky na 3 mg/kg jednou týdně nejdříve za

1 měsíc a až za 20 měsíců od zahájení léčby při 1 mg/kg. Byla povolena další eskalace dávky na 5 mg/kg jednou týdně.

Účinnost byla hodnocena porovnáním míry přežití pacientů léčených přípravkem KANUMA, kteří přežili posledních 12 měsíců věku v LAL-CL03, s historickou kohortou neléčených kojenců s deficitem LAL s podobnými klinickými charakteristikami. V LAL-CL03 přežilo 6 z 9 kojenců

léčených přípravkem KANUMA déle než 12 měsíců (67 %, 12měsíční přežití, 95% CI: 30 % až 93 %). Při pokračující léčbě po 12 měsících věku zemřel 1 další pacient ve věku 15 měsíců. V historické kohortě přežilo 0 z 21 pacientů déle než 8 měsíců věku (0 %, 12měsíční přežití, 95% CI: 0 % až 16 %).

Přípravek KANUMA v dávkách do 1 mg/kg jednou týdně vedl ke zlepšením koncentrací alaninaminotransferázy (ALT) a aspartátaminotransferázy (AST) a k přírůstku hmotnosti během prvních několika týdnů léčby. Od výchozího stavu do 48. týdne došlo k průměrnému snížení ALT -34,0 U/l a AST -44,5 U/l. Eskalace dávky do 3 mg/kg jednou týdně byla spojena s dalšími zlepšeními přírůstku hmotnosti, lymfadenopatie a sérového albuminu. Od výchozího stavu do 48. týdne se průměrný percentil hmotnosti podle věku zlepšil z 12,74 % na 29,83 % a průměrné koncentrace sérového albuminu vzrostly z 26,7 g/l na 38,7 g/l.

Jeden kojenec byl léčen 5 mg/kg jednou týdně v LAL-CL03; při této dávce nebyly hlášeny žádné nové nežádoucí účinky. Protože není k dispozici více klinických údajů, tato dávka se nedoporučuje.

Děti a dospělí s deficitem LAL

LAL-CL02 byla multicentrická, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie u 66 dětí a dospělých s deficitem LAL. Pacienti byli randomizováni pro podávání přípravku KANUMA v dávce 1 mg/kg (n=36) nebo placeba (n=30) jednou za dva týdny po dobu 20 týdnů ve dvojitě zaslepeném období. Věkový rozsah při randomizaci byl 4-58 let (71 % bylo < 18 let). Pro zařazení do studie se od pacientů

požadovalo, aby měli hladiny ALT ≥ 1,5násobku horní meze normálu (ULN). Většina pacientů (58 %) měla při vstupu do studie LDL cholesterol > 190 mg/dl a 24 % pacientů s LDL

cholesterolem > 190 mg/dl užívalo léčivé přípravky ke snížení hladiny lipidů. Z 32 pacientů, kteří podstoupili biopsii jater před vstupem do studie, mělo 100 % fibrózu a 31 % mělo cirhózu. Věkový rozsah pacientů s cirhózou prokázanou biopticky byl 4-21 let.

Byly hodnoceny následující cílové parametry: normalizace ALT, snížení LDL cholesterolu, pokles jiného než HDL cholesterolu, normalizace AST, snížení triglyceridů, zvýšení HDL cholesterolu, snížení obsahu tuku v játrech hodnocené magnetickorezonančním zobrazováním v sekvenci multi- echo gradient echo (MEGE-MRI) a zlepšení hepatické steatózy měřené morfometrií.

Ve skupině léčené sebelipázou alfa bylo pozorováno statisticky významné zlepšení vícenásobných cílových parametrů v porovnání se skupinou na placebu při dokončení 20týdenního dvojitě zaslepeného období studie, jak je zobrazeno v tabulce 3. Absolutní snížení průměrné hladiny ALT bylo -57,9 U/l (-53 %) ve skupině léčené sebelipázou alfa a -6,7 U/l (-6 %) ve skupině s placebem.

Tabulka 3: Primární a sekundární cílové parametry účinnosti v LAL-CL02

Cílový parametr

KANUMA

Placebo

P-hodnotad

 

(n=36)

(n=30)

 

Primární cílový parametr

 

 

 

 

 

 

 

Normalizace ALTa

31 %

7 %

0,0271

Sekundární cílové parametry

 

 

 

 

 

 

 

LDL cholesterol, průměrná změna v % vůči výchozímu

-28 %

-6 %

< 0,0001

stavu

 

 

 

Non-HDL cholesterol, průměrná změna v % vůči

-28 %

-7 %

< 0,0001

výchozímu stavu

 

 

 

Normalizace ASTb

42 %

3 %

0,0003

Triglyceridy, průměrná změna v % vůči výchozímu

-25 %

-11 %

0,0375

stavu

 

 

 

HDL cholesterol, průměrná změna v % vůči výchozímu

20 %

-0,3 %

< 0,0001

stavu

 

 

 

Obsah tuku v játrech c, průměrná změna v % vůči

-32 %

-4 %

< 0,0001

výchozímu stavu

 

 

 

aPodíl pacientů, kteří dosáhli normalizace definované jako 34 nebo 43 U/l v závislosti na věku a pohlaví.

bPodíl pacientů, kteří dosáhli normalizace definované jako 34-59 U/l v závislosti na věku a pohlaví. Hodnoceno u pacientů s abnormálními výchozími hodnotami (n=36 pro přípravek KANUMA; n=29 pro placebo).

cHodnoceno u pacientů s provedenými vyšetřeními MEGE-MRI (n=32 pro přípravek KANUMA; n=25 pro placebo).

dHodnoty p jsou z Fisherova exaktního testu pro cílové parametry normalizace a Wilcoxonova dvouvýběrového testu pro všechny ostatní cílové parametry.

Párové biopsie jater při výchozím stavu a ve 20. týdnu byly k dispozici u podskupiny pacientů (n=26). V podskupině pacientů s párovými biopsiemi jater došlo u 63 % (10/16) pacientů léčených přípravkem

KANUMA ke zlepšení jaterní steatózy (alespoň ≥ 5% redukce) měřenému pomocí morfometrie v porovnání se 40 % (4/10) pacientů na placebu. Tento rozdíl nebyl statisticky signifikantní.

Odslepené období

Šedesát pět ze 66 pacientů vstoupilo do odslepeného období (až po 130 týdnů) při dávce přípravku KANUMA 1 mg/kg jednou za dva týdny. U pacientů, kteří dostávali přípravek KANUMA během dvojitě zaslepeného období, byla udržována snížení hladin ALT během prvních 20 týdnů léčby a další zlepšení byla pozorována u lipidových parametrů včetně hladin LDL-cholesterolu a HDL-cholesterolu. Čtyři (4) ze 65 pacientů v odslepeném období podstoupili eskalaci dávky na

3 mg/kg jednou za dva týdny na základě klinické odpovědi.

Pacienti na placebu měli trvale zvýšené hladiny sérových transamináz a abnormální hladiny sérových lipidů během dvojitě zaslepeného období. V souladu s tím, co bylo pozorováno u pacientů léčených přípravkem KANUMA během dvojitě zaslepeného období, zahájení léčby přípravkem KANUMA během odslepeného období vedlo k rychlým zlepšením hladin ALT a lipidových parametrů včetně hladin LDL-cholesterolu a HDL-cholesterolu.

V samostatné odslepené studii (LAL-CL01/LAL-CL04) u dospělých pacientů s deficitem LAL se zlepšení koncentrací sérových transamináz a lipidů udržovala během 104týdenního léčebného období.

Pediatrická populace

Padesát šest z 84 pacientů (67 %), kteří dostávali sebelipázu alfa během klinických studií (LAL- CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 a LAL-CL03), bylo v pediatrickém a adolescentním věku (1 měsíc až 18 let).

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií

s přípravkem KANUMA u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v deficitu LAL (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

Rejstřík deficitu LAL

Lékaři a zdravotníci se vyzývají k účasti a zařazování všech pacientů, u nichž je diagnostikován deficit LAL, do rejstříku deficitiu LAL.

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Děti a dospělí

Farmakokinetika sebelipázy alfa u dětí a dospělých byla stanovena pomocí farmakokinetické analýzy populace 65 pacientů s deficitem LAL, kteří dostávali intravenózní infuze přípravku KANUMA

1 mg/kg jednou každý druhý týden v LAL-CL02. Dvacet čtyři pacientů bylo ve věku od 4 do 11 let,

23 bylo ve věku od 12 do 17 let a 18 bylo ≥ 18 let (tabulka 4). Na základě nekompartmentální analýzy dat od dospělých (LAL-CL01/LAL-CL-04) se zdála být farmakokinetika sebelipázy alfa nelineární

s větším než dávce úměrným zvýšením expozice pozorovaným mezi dávkami 1 a 3 mg/kg. Při dávce 1 mg/kg (jednou týdně nebo jednou každý druhý týden) nebo 3 mg/kg jednou týdně nebyla pozorována žádná akumulace.

Tabulka 4: Průměrné populační farmakokinetické parametry

 

 

Studie LAL-CL02 – děti a dospělí

 

Farmakokinetický

 

1 mg/kg jednou každý druhý týden

 

Věk 4-11 let

Věk 12-17 let

≥ 18 let

parametr

n=24

n=23

n=18

 

 

Týden 0

Týden 22*

Týden 0

Týden 22*

Týden 0

Týden 22*

AUCss (ng∙h/ml)

1133,8

941,6

1436,4

1453,6

1989,3

1861,0

Cmax (ng/ml)

571,7

489,6

736,4

783,6

1076,9

957,0

Tmax (h)

1,2

1,3

1,2

1,1

1,4

1,3

CL (l/h)

28,8

31,1

35,1

37,4

36,4

38,2

Vc (l)

3,3

3,6

5,0

5,4

5,5

5,3

T1/2 (h)

0,1

0,1

0,1

0,1

0,1

0,1

* Týden 22 pro pacienty s placebem vynulován na týden 0, tj. první týden aktivní léčby.

AUCss = plocha pod křivkou plazmatické koncentrace v čase v ustáleném stavu Cmax = maximální koncentrace

Tmax = doba do maximální koncentrace CL = clearance

Vc = centrální distribuční objem T1/2 = poločas

Kojenci (< 6 měsíců věku)

V LAL-CL03 byla sebelipáza alfa eliminována ze systémového oběhu se střední hodnotou T1/2 0,1 h (rozsah: 0,1-0,2) při dávce 3 mg/kg jednou týdně (n=4). Rozdíl v expozici sebelipáze alfa mezi skupinami s dávkou jednou týdně 0,35 mg/kg a 3 mg/kg byl větší než přímo úměrný dávce, kdy 8,6násobné zvýšení dávky vedlo k 9,6násobnému zvýšení expozice pro AUC a 10,0násobnému zvýšení pro Cmax.

Linearita/nelinearita

Na základě těchto údajů se zdála být farmakokinetika sebelipázy alfa nelineární s větším než dávce úměrným zvýšením expozice pozorovaným mezi dávkami 1 a 3 mg/kg.

Zvláštní populace

Během analýzy kovariance farmakokinetického modelu populace pro sebelipázu alfa se zjistilo, že věk, tělesná hmotnost a pohlaví nemají významný vliv na CL a Vc sebelipázy alfa. Sebelipáza alfa nebyla zkoumána u pacientů ve věku od 2 do 4 let nebo pacientů starších 65 let.

Informace o farmakokinetice sebelipázy alfa u jiných než bělošských etnických skupin jsou omezené.

Sebelipáza alfa je protein a očekává se, že bude metabolicky degradován hydrolýzou peptidů. V důsledku toho se neočekává, že zhoršená funkce jater ovlivní farmakokinetiku sebelipázy alfa. O pacientech se závažným poškozením funkce jater není dostatek údajů.

Eliminace sebelipázy alfa ledvinami se považuje za menší cestu clearance. O pacientech s poškozením funkce ledvin není dostatek údajů.

Informace o dopadu protilátek proti léku na farmakokinetiku sebelipázy alfa jsou omezené.

5.3Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání u potkanů a opic nebo fertility, embryofetálního a perinatálního a postnatálního vývoje u potkanů a králíků neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Studie chronické toxicity u juvenilních opic rodu makak jávský neodhalily žádnou toxicitu při dávkách až 3krát překračujících dávku u kojenců a 10krát doporučenou dávku u dospělých/dětí. Ve studiích embryofetálního vývoje u potkanů a králíků při dávkách až nejméně 10krát vyšších, než je doporučená dávka pro dospělé/děti, a ve studiích fertility a perinatálního a postnatálního vývoje u potkanů při dávkách až 10krát vyšších, než je doporučená dávka pro dospělé/děti, nebyly pozorovány žádné nežádoucí nálezy.

Studie pro vyhodnocení mutagenního a kancerogenního potenciálu sebelipázy alfa nebyly provedeny.

6.FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1Seznam pomocných látek

Dihydrát natrium-citrátu

Monohydrát kyseliny citrónové

Lidský sérový albumin

Voda na injekci

6.2Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.

6.3Doba použitelnosti

Neotevřené injekční lahvičky: 2 roky.

Po naředění: Chemická a fyzikální stabilita při použití byla prokázána až po 24 hodin při teplotách 2 °C až 8 °C nebo až po 12 hodin při teplotě do 25 °C.

Z mikrobiologického hlediska má být naředěný roztok použit okamžitě. Pokud nebude použit okamžitě, uživatel odpovídá za časy uchování při používání a podmínky uchování před použitím a tyto by obvykle neměly být delší než 24 hodin při 2 °C až 8 °C nebo až 12 hodin při teplotách do 25 °C, pokud ředění probíhalo v kontrolovaných a validovaných aseptických podmínkách.

6.4Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C až 8 °C).

Chraňte před mrazem.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5Druh obalu a obsah balení

Injekční lahvička z čirého skla (třídy I) se zátkou ze silikonizovaného butylkaučuku a hliníkovým uzávěrem s odtrhávacím víčkem obsahující 10 ml koncentrátu.

Velikost balení: 1 injekční lahvička

6.6Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Jedna injekční lahvička přípravku KANUMA je určena pouze k jednorázovému použití. Přípravek KANUMA se musí naředit infuzním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) za použití aseptické techniky.

Naředěný roztok je nutné podávat pacientům za použití infuzní sady s nízkým vázáním proteinů vybavené vřazeným 0,2 µm filtrem s nízkým vázáním proteinů a povrchovou plochou větší než 4,5 cm2 podle dostupnosti, aby nedošlo k ucpání filtru.

Příprava infuze sebelipázy alfa

Přípravek KANUMA připravte a použijte podle následujících kroků. Použijte aseptickou techniku.

a.Určete počet injekčních lahviček, které se mají naředit pro infuzi, na základě hmotnosti pacienta a předepsané dávky.

b.Doporučuje se nechat injekční lahvičky přípravku KANUMA dosáhnout teploty (15-25 °C) před rekonstitucí, aby se minimalizoval potenciál tvorby proteinových částic sebelipázy alfa v roztoku. Nenechávejte injekční lahvičky mimo chladničku déle než 24 hodin před naředěním k infuzi.

Chraňte před mrazem, teplem, neohřívejte injekční lahvičky v mikrovlnné troubě a chraňte před světlem.

c.Injekční lahvičky neprotřepávejte. Před naředěním vizuálně zkontrolujte roztok v injekčních lahvičkách; roztok by měl být čirý až slabě opalescentní, bezbarvý až slabě zabarvený (žlutý). Kvůli proteinovému charakteru přípravku v roztoku obsaženém v injekční lahvičce může dojít ke slabé flokulaci (např. tenká, průhledná vlákna), ovšem roztok je i tak vhodný pro použití.

d.Pokud bude roztok zakalený nebo v něm budou přítomny cizí částice, nepoužívejte jej.

e.Pomalu odeberte až 10 ml roztoku z každé injekční lahvičky a nařeďte infuzním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %). Viz tabulka 5, kde jsou doporučené celkové objemy infuze podle hmotnostních rozsahů. Roztok jemně promíchejte, ale neprotřepávejte.

Tabulka 5: Doporučené infuzní objemy (dávka 1 mg/kg)*

Hmotnostní rozsah (kg)

Celkový objem infuze (ml)

 

 

1-10

 

 

11-24

 

 

25-49

 

 

50-99

 

 

100-120

* Objem infuze by měl být založen na předepsané dávce a je nutné jej připravit na konečnou koncentraci sebelipázy alfa 0,1-1,5 mg/ml.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Alexion Europe SAS

1-15, avenue Edouard Belin

92500 Rueil-Malmaison Francie

8.REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/15/1033/001

9.DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

28. srpen 2015

10.DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

Komentáře

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Nápověda
  • Get it on Google Play
  • O těchto stránkách
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    uvedeny léky na předpis