Czech
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Kevzara (sarilumab) – Souhrn údajů o přípravku - L04AC14

Updated on site: 08-Oct-2017

Název léku Kevzara
Kód ATCL04AC14
Látkasarilumab
Výrobcesanofi-aventis groupe

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací

o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1.NÁZEV PŘÍPRAVKU

Kevzara 150 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

Kevzara 150 mg injekční roztok v předplněném peru

Kevzara 200 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

Kevzara 200 mg injekční roztok v předplněném peru

2.KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

150 mg injekční roztok

Jedna jednodávková předplněná injekční stříkačka obsahuje sarilumabum 150 mg v 1,14 ml roztoku (131,6 mg/ml).

Jedno jednodávkové předplněné pero obsahuje sarilumabum 150 mg v 1,14 ml roztoku (131,6 mg/ml).

200 mg injekční roztok

Jedna jednodávková předplněná injekční stříkačka obsahuje sarilumabum 200 mg v 1,14 ml roztoku (175 mg/ml).

Jedno jednodávkové předplněné pero obsahuje sarilumabum 200 mg v 1,14 ml roztoku (175 mg/ml).

Sarilumab je lidská monoklonální protilátka, která se selektivně váže na receptor pro interleukin-6 (IL- 6), produkovaná ovariálními buňkami čínského křečíka pomocí rekombinantní DNA technologie. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok (injekce)

Čirý, bezbarvý až světle žlutý sterilní roztok o přibližné hodnotě pH 6,0.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikace

Přípravek Kevzara je v kombinaci s methotrexátem (MTX) indikován k léčbě dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou revmatoidní artritidou (RA), kteří neodpovídají adekvátně na léčbu nebo netolerují léčbu jedním nebo více chorobu modifikujícími antirevmatickými léky (DMARD- Disease- Modifying Antirheumatic Drugs). Při nesnášenlivosti methotrexátu nebo v případě, kdy léčba methotrexátem není vhodná, může být přípravek Kevzara podáván samostatně (viz bod 5.1).

4.2Dávkování a způsob podání

Léčba má být zahájena a kontrolována lékařem se zkušenostmi v diagnostice a léčbě revmatoidní artritidy. Pacienti léčení přípravkem Kevzara musí obdržet informační kartu pacienta.

Dávkování

Doporučená dávka přípravku Kevzara je 200 mg každé 2 týdny a podává se formou subkutánní injekce.

Ke zvládnutí neutropenie, trombocytopenie a zvýšení hladin jaterních enzymů se doporučuje snížení dávky z 200 mg každé 2 týdny na 150 mg každé 2 týdny.

Úprava dávky:

Léčbu přípravkem Kevzara je třeba přerušit u pacientů, u nichž se vyvine závažná infekce, dokud se nepodaří dostat infekci pod kontrolu.

Zahájení léčby přípravkem Kevzara se nedoporučuje u pacientů s nízkým počtem neutrofilů, tj. u pacientů s absolutním počtem neutrofilů (ANC) nižším než 2 x 109/l.

Zahájení léčby přípravkem Kevzara se nedoporučuje u pacientů s počtem trombocytů nižším než 150 x 103/µl.

Doporučené úpravy dávky v případě neutropenie, trombocytopenie nebo zvýšených hodnot jaterních enzymů (viz bod 4.4 a 4.8):

Nízký absolutní počet neutrofilů (viz bod 5.1)

Laboratorní hodnota

Doporučení

(buňky x 109/l)

 

ANC vyšší než 1

Je třeba zachovat stávající dávku přípravku Kevzara.

Léčbu přípravkem Kevzara je třeba přerušit, dokud nebude dosaženo

 

hodnot > 1 x 109/l.

 

Léčbu přípravkem Kevzara lze poté obnovit v dávce 150 mg každé

 

2 týdny a případně zvýšit na 200 mg každé 2 týdny dle klinické potřeby.

ANC nižší než 0,5

Léčbu přípravkem Kevzara je třeba ukončit.

 

 

Nízký počet trombocytů

 

Laboratorní hodnota

Doporučení

(buňky x 103/µl)

 

50 až 100

Léčbu přípravkem Kevzara je třeba přerušit, dokud nebude dosaženo

 

hodnot > 100 x 103/µl.

 

Léčbu přípravkem Kevzara lze poté obnovit v dávce 150 mg každé

 

2 týdny a případně zvýšit na 200 mg každé 2 týdny dle klinické potřeby.

Méně než 50

Pokud se tyto hodnoty potvrdí i při opakovaném vyšetření, léčbu

 

přípravkem Kevzara je třeba ukončit.

 

Abnormální hodnoty jaterních enzymů

Laboratorní hodnota

Doporučení

ALT > 1 až ≤ 3 x horní

Zvažte úpravu dávky souběžně podávaných DMARD dle klinické

hranice normálu (ULN)

potřeby.

ALT > 3 až ≤ 5 x ULN

Léčbu přípravkem Kevzara je třeba přerušit, dokud nebude dosaženo

 

hodnot < 3 x ULN.

 

Léčbu přípravkem Kevzara lze poté obnovit v dávce 150 mg každé 2

 

týdny a případně zvýšit na 200 mg každé 2 týdny dle klinické potřeby.

ALT > 5 x ULN

Léčbu přípravkem Kevzara je třeba ukončit.

Vynechání dávky

Pokud dojde k vynechání dávky přípravku Kevzara a od vynechané dávky uplynuly 3 dny nebo méně, je třeba podat další dávku co nejdříve. Následující dávka již má být podána v původně plánovaném termínu. Pokud od vynechané dávky uplynuly 4 dny nebo více, musí být příští dávka podána v plánovaném termínu a nemá se zdvojnásobovat.

Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin:

U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin není zapotřebí žádná úprava dávky. Přípravek Kevzara dosud nebyl hodnocen u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater:

Bezpečnost a účinnost přípravku Kevzara dosud nebyla hodnocena u pacientů s poruchou funkce jater, včetně pacientů sérologicky pozitivních na virus hepatitidy B (HBV) nebo virus hepatitidy C (HCV) (viz bod 4.4).

Starší pacienti:

U pacientů starších 65 let není zapotřebí žádná úprava dávky (viz bod 4.4).

Pediatrická populace:

Bezpečnost a účinnost přípravku Kevzara u dětí ve věku do 18 let nebyla dosud stanovena. Nejsou k dispozici žádná data.

Způsob podání

Subkutánní podání.

Celý obsah (1,14 ml) předplněné injekční stříkačky / předplněného pera by má být podán formou podkožní injekce. Místa vpichu (břicho, stehna a horní část paže) je třeba při každé injekci střídat. Přípravek Kevzara nesmí být aplikován do citlivé nebo poškozené kůže a do oblastí kůže s přítomností modřin nebo jizev.

Pacient si může aplikovat přípravek Kevzara samostatně nebo může požádat o podání injekce svého pečovatele, pokud lékař usoudí, že je takový postup vhodný. Před použitím musí každý pacient a/nebo pečovatel absolvovat náležitě zaškolení v nácviku přípravy a podání přípravku Kevzara.

Další informace o podání tohoto léčivého přípravku viz bod 6.6.

4.3Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Aktivní, závažné infekce (viz bod 4.4).

4.4Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Dohledatelnost

Název a číslo šarže podávaného biologického přípravku musí být pečlivě zaznamenány, aby bylo možné je následně dohledat.

Závažné infekce

Během léčby přípravkem Kevzara musí být u pacientů pečlivě sledován rozvoj příznaků a projevů infekce (viz bod 4.2 a bod 4.8). Vzhledem k vyššímu výskytu infekcí u starší populace je obecně nutná opatrnost při léčbě starších pacientů.

Přípravek Kevzara nesmí být podáván pacientům s aktivní infekcí, včetně infekcí lokalizovaných. Před zahájením léčby přípravkem Kevzara zvažte poměr mezi rizikem a přínosem léčby u pacientů, u nichž jsou přítomny:

chronické nebo recidivující infekce;

závažné nebo oportunní infekce v anamnéze;

HIV infekce;

stavy, které mohou predisponovat k infekci;

kteří se dostali do kontaktu s tuberkulózou; nebo

kteří žili v oblastech endemické tuberkulózy nebo endemických mykotických onemocnění nebo

do těchto oblastí cestovali.

Jestliže se u pacienta rozvine závažná nebo oportunní infekce, přerušte léčbu přípravkem Kevzara.

Pacient, u kterého se vyvine nová infekce v průběhu léčby přípravkem Kevzara, by měl podstoupit neprodleně komplexní diagnostické vyšetření (testování) vhodné pro pacienty se sníženou imunitou; dále je potřeba zahájit vhodnou antimikrobiální léčbu a pacient by měl být pečlivě sledován.

U pacientů užívajících imunosupresiva k léčbě revmatoidní artritidy (RA), včetně přípravku Kevzara, byly hlášeny závažné a někdy i fatální infekce způsobené bakteriálními, mykobakteriálními a invazivními fungálními, virovými či jinými oportunními patogeny. Mezi nejčastěji pozorované závažné infekce při použití přípravku Kevzara patří pneumonie a celulitida (viz bod 4.8). Z oportunních infekcí byla při léčbě přípravkem Kevzara hlášena tuberkulóza, kandidóza a pneumonie. V ojedinělých případech se u pacientů vyskytlo diseminované, spíše než lokalizované onemocnění, a tito pacienti často souběžně užívali imunosupresiva, jako např. methotrexát (MTX) nebo kortikosteroidy, které kromě léčby RA mohou predisponovat pacienty k infekcím.

Tuberkulóza

Před zahájením léčby přípravkem Kevzara musí být všichni pacienti vyšetřeni na přítomnost aktivní i neaktivní (latentní) tuberkulózní infekce. Pacienti s latentní nebo aktivní tuberkulózou musí být přeléčeni standardní antimykobakteriální terapií před zahájením léčby přípravkem Kevzara. U pacientů s latentní nebo aktivní tuberkulózou v anamnéze, u nichž nelze doložit odpovídající průběh léčby, a u pacientů s negativním testem na latentní tuberkulózu, u nichž jsou přítomny rizikové faktory pro tuberkulózu, je třeba před zahájením léčby přípravkem Kevzara zvážit antituberkulózní terapii. Při zvažování antituberkulózní terapie je nutná konzultace s lékařem specializovaným na léčbu tuberkulózy.

Pacienti by měli být pečlivě sledováni na vývoj příznaků a projevů tuberkulózy, včetně pacientů, kteří měli negativní výsledek testu na latentní tuberkulózu před zahájením léčby.

Reaktivace virové infekce

U pacientů léčených imunosupresivními biologickými léky byla hlášena reaktivace virové infekce.

V klinických studiích přípravku Kevzara byly pozorovány případy herpes zoster. V klinických studiích nebyly hlášeny žádné případy reaktivace hepatitidy B; pacienti s rizikem reaktivace však byli z těchto studií vyloučeni.

Laboratorní parametry

Počet neutrofilů

Léčba přípravkem Kevzara byla spojena s vyšší incidencí poklesu absolutního počtu neutrofilů (ANC). Pokles ANC nebyl spojen s vyšším výskytem infekcí, včetně infekcí závažných.

Zahájení léčby přípravkem Kevzara se nedoporučuje u pacientů s nízkým počtem neutrofilů, tj. s hodnotou ANC nižší než 2 x 109/l. U pacientů, u nichž dojde k poklesu hodnot ANC na méně než 0,5 x 109/l, je třeba léčbu přípravkem Kevzara ukončit.

Monitorujte počet neutrofilů po dobu 4 až 8 týdnů od zahájení léčby a poté dle klinického úsudku. Pro doporučené úpravy dávky na základě výsledků ANC viz bod 4.2.

Při zvažování úpravy dávek na základě farmakodynamiky změn ANC přihlédněte k výsledkům získaným na konci dávkovacího intervalu (viz bod 5.1).

Počet trombocytů

Léčba přípravkem Kevzara byla v klinických studiích spojena se snížením počtu trombocytů. Snížení počtu trombocytů nebylo spojeno s krvácivými příhodami (viz bod 4.8).

Zahájení léčby přípravkem Kevzara se nedoporučuje u pacientů s počtem trombocytů nižším než 150 x 103/µl. U pacientů, u nichž dojde k poklesu počtu trombocytů na méně než 50 x 103/ µl, je třeba léčbu přípravkem Kevzara ukončit.

Počet trombocytů je třeba monitorovat po dobu 4 až 8 týdnů od zahájení léčby a poté dle klinického úsudku. Pro doporučené úpravy dávky na základě počtu trombocytů viz bod 4.2.

Jaterní enzymy

Léčba přípravkem Kevzara byla spojena s vyšším výskytem elevace aminotransferáz. Tyto elevace byly přechodné a v klinických studiích nevedly ke klinicky zjevnému poškození jater (viz bod 4.8). Zvýšení četnosti výskytu a rozsahu těchto elevací bylo pozorováno při použití potenciálně hepatotoxických léčiv (např. MTX) v kombinaci s přípravkem Kevzara.

Zahájení léčby přípravkem Kevzara se nedoporučuje u pacientů se zvýšenými hladinami aminotransferáz, ALT a AST nad hodnotu 1,5násobku horní hranice normálu (ULN). U pacientů, u nichž došlo ke zvýšení ALT nad 5násobek horní hranice normálu, musí být léčba přípravkem Kevzara přerušena (viz bod 4.2).

Hladiny ALT a AST je třeba sledovat po dobu 4 až 8 týdnů od zahájení léčby a poté každé 3 měsíce. V klinicky indikovaných případech zvažte i jiné funkční jaterní testy, jako je např. stanovení bilirubinu. Pro změny doporučené dávky na základě zvýšených hodnot aminotransferáz,viz bod 4.2.

Abnormality lipidů

Pacienti s chronickým zánětem mohou mít snížené hladiny lipidů. Léčba přípravkem Kevzara byla spojena se zvýšením lipidových parametrů, jako jsou hladiny LDL cholesterolu, HDL cholesterolu a/nebo triglyceridů (viz bod 4.8).

Lipidové parametry je třeba vyhodnotit v době přibližně 4 až 8 týdnů od zahájení léčby přípravkem Kevzara, a poté v intervalech zhruba po 6 měsících.

Pacienti mají být léčeni podle klinických doporučení pro léčbu hyperlipidémie.

Gastrointestinální perforace

V klinických studiích byly hlášeny případy gastrointestinální perforace, primárně jako komplikace divertikulitidy. Používejte přípravek Kevzara se zvýšenou opatrností u pacientů s intestinální ulcerací nebo divertikulitidou v anamnéze. Pacienty s nově vzniklými břišní příznaky, jako je přetrvávající bolest s horečkou je třeba neprodleně vyšetřit (viz bod 4.8).

Maligní onemocnění

Léčba imunosupresivy může vést ke zvýšenému riziku malignit. Vliv léčby přípravkem Kevzara na rozvoj malignit není znám, nicméně v klinických studiích byly malignity hlášeny (viz bod 4.8).

Hypersenzitivní reakce

V souvislosti s užíváním přípravku Kevzara byly hlášeny hypersenitivní reakce (viz bod 4.8). Mezi nejčastěji hlášené hypersenzitivní reakce patřily vyrážka v místě vpichu, vyrážka a urtikarie. Pacienti musí být poučeni, aby ihned vyhledali lékařskou pomoc, pokud se u nich objeví jakékoliv hypersenzitivní reakce. Dojde-li k anafylaxi nebo jiné hypersenzitivní reakci, musí být podávání přípravku Kevzara okamžitě přerušeno. Přípravek Kevzara nesmí být podáván pacientům se známou přecitlivělostí na sarilumab (viz bod 4.3).

Porucha funkce jater

Léčba přípravkem Kevzara se nedoporučuje u pacientů s aktivním onemocněním jater nebo s poruchou funkce jater (viz bod 4.2 a bod 4.8).

Vakcinace

V průběhu léčby přípravkem Kevzara se vyhýbejte souběžnému použití živých vakcín a vakcín s živými oslabenými očkovacími látkami, protože není stanovena klinická bezpečnost. Nejsou k

dispozici žádné údaje o sekundárním přenosu infekce z osob očkovaných živou vakcínou na pacienty léčené přípravkem Kevzara. Před zahájením léčby přípravkem Kevzara se doporučuje, aby pacienti absolvovali všechna očkování podle platných očkovacích schémat. Interval mezi očkováním živými vakcínami a zahájením léčby přípravkem Kevzara by měl být v souladu s platnými doporučeními pro imunosupresiva (viz bod 4.5).

Kardiovaskulární riziko

Pacienti s RA mají zvýšené riziko kardiovaskulárních onemocnění a léčba rizikových faktorů (např. hypertenze, hyperlipidémie) by měla být součástí standardní péče u těchto pacientů.

4.5Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Expozice sarilumabu nebyla ovlivněna při současném podávání s methotrexátem (MTX) vycházíme-li z populačních farmakokinetických analýz a srovnání studií. Neočekává, že by expozice methotrexátu byla ovlivněna při současném podávání se sarilumabem. Nejsou však k dispozici žádná klinická data. Přípravek Kevzara nebyl studován v kombinaci s inhibitory JAK nebo s biologickými DMARD, jako jsou antagonisté tumor nekrotizujícího faktoru (TNF).

V různých in vitro studiích a v omezeném počtu klinických studií in vivo bylo prokázáno, že cytokiny a cytokinové modulátory mohou ovlivnit expresi a aktivitu specifických enzymů ze skupiny cytochromu P450 (CYP) (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, and CYP3A4), a proto mohou změnit farmakokinetiku současně podávaných léčivých přípravků, které jsou substráty těchto enzymů. Zvýšené hladiny interleukinu 6 (IL-6) mohou snižovat regulaci aktivity CYP, jak je tomu u pacientů s revmatoidní artritidou, a tím zvýšit hladinu léků ve srovnání s jedinci bez RA. Blokáda signální dráhy IL-6 prostřednictvím antagonistů IL-6Rα, jako je sarilumab, může zvrátit inhibiční účinek IL-6 a obnovit aktivitu CYP, a tím může vést ke změně koncentrace léčivých přípravků.

Modulace účinku IL-6 na enzymy CYP zprostředkovaná sarilumabem může být klinicky relevantní pro substráty CYP s úzkým terapeutickým indexem, u nichž se provádí individuální úprava dávky. Při zahájení nebo ukončení léčby přípravkem Kevzara u pacientů léčených léčivými přípravky na bázi substrátů CYP provádějte terapeutické sledování účinku (například warfarin) nebo koncentrace léčiva (např. theofylin) a upravte individuální dávku léčivého přípravku podle potřeby.

Zvýšená opatrnost je zapotřebí u pacientů, u nichž se zahajuje léčba přípravkem Kevzara v průběhu léčby substráty CYP3A4 (například perorální kontraceptiva nebo statiny), jelikož přípravek Kevzara . může zvrátit inhibiční účinek IL-6 a obnovit aktivitu CYP3A4, což vede ke snížení expozice a aktivity substrátu CYP3A4 (viz bod 5.2). Interakce sarilumabu se substráty jiných CYP (CYP2C9, CYP 2C19, CYP2D6) nebyly studovány.

4.6Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku

Ženy ve fertilním věku by měly používat účinnou antikoncepci během léčby a ještě tři měsíce po jejím ukončení.

Těhotenství

Údaje o podávání sarilumabu těhotným ženám nejsou k dispozici nebo jsou velice omezené. Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky (viz bod 5.3).

Přípravek Kevzara lze v těhotenství použít pouze tehdy, když klinický stav ženy vyžaduje léčbu sarilumabem.

Kojení

Není známo, zda se sarilumab vylučuje do mateřského mléka nebo zda po požití dochází k jeho systémové absorpci. Vylučování sarilumabu do mateřského mléka dosud nebylo studováno u zvířat (viz bod 5.3).

Vzhledem k tomu, že je IgG1 vylučován do mateřského mléka, je nutno rozhodnout na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání sarilumabu.

Fertilita

Nejsou k dispozici žádné údaje o účincích sarilumabu na lidskou fertilitu. Studie na zvířatech neprokázaly zhoršení fertility u samců ani u samic (viz bod 5.3).

4.7Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Kevzara nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky pozorované v klinických studiích u přípravku Kevzara byly neutropenie, zvýšené ALT, zarudnutí v místě vpichu, infekce horních cest dýchacích a infekce močových cest. Nejčastěji hlášenými závažnými nežádoucími účinky byly infekce (viz bod 4.4). (viz bod 4.4).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Bezpečnost přípravku Kevzara při použití v kombinaci s DMARD byla hodnocena na základě dat ze sedmi klinických studií, z nichž dvě byly placebem kontrolované, zahrnujících celkem 2 887 pacientů (populace pro hodnocení dlouhodobé bezpečnosti). Z toho 2 170 pacientů dostávalo přípravek Kevzara po dobu alespoň 24 týdnů, 1 546 pacientů po dobu alespoň 48 týdnů, 1 020 pacientů po dobu alespoň 96 týdnů a 624 pacientů po dobu alespoň 144 týdnů.

Četnost výskytu níže uvedených nežádoucích účinků je definována pomocí následující konvence: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10000). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky prezentovány v pořadí klesající závažnosti.

Tabulka 1: Shrnutí nežádoucích účinků v kontrolovaných klinických studiích

Třída orgánových systémů

Četnost

Nežádoucí účinek

Infekce a infestace

Časté

Infekce horních cest dýchacích

 

 

Infekce močových cest

 

 

Nasofaryngitida

 

 

Orální herpes

Poruchy krve a lymfatického

Velmi časté

Neutropenie

systému

 

 

Časté

Trombocytopenie

 

 

 

 

Poruchy metabolismu a výživy

Časté

Hypercholesterolémie

 

 

Hypertriglyceridémie

 

 

 

Poruchy jater a žlučových cest

Časté

Zvýšení hladin aminotransferáz

 

 

 

Celkové poruchy a reakce

Časté

Zarudnutí v místě vpichu

v místě aplikace

 

Pruritus v místě vpichu

Popis vybraných nežádoucích účinků

Infekce

V placebem kontrolované populaci činila četnost infekcí 84,5 resp. 81,0 resp. 75,1 příhod na 100 pacientoroků ve skupinách užívajících kombinaci Kevzara 200 mg + DMARD resp. Kevzara 150 mg + DMARD resp. placebo + DMARD. Nejčastěji hlášenými infekcemi (5 % až 7 % pacientů) byly infekce horních cest dýchacích, infekce močových cest a nasofaryngitida. Četnost závažných infekcí

činila 4,3 resp. 3,0 resp. 3,1 příhod na 100 pacientoroků ve skupině užívající kombinaci Kevzara 200 mg + DMARD resp. Kevzara 150 mg + DMARD resp. placebo + DMARD.

V populaci pro hodnocení dlouhodobé bezpečnosti užívající kombinaci Kevzara + DMARD činila četnost infekcí 57,3 příhod a četnost závažných infekcí 3,4 příhod na 100 pacientoroků.

Nejčastěji pozorovanými závažnými infekcemi byly pneumonie a celulitida. Byly hlášeny případy oportunních infekcí (viz bod 4.4).

Celkové četnosti infekcí a závažných infekcí při použití přípravku Kevzara v monoterapii odpovídaly četnostem v populaci užívající kombinaci Kevzara + DMARD.

Gastrointestinální perforace

V placebem kontrolované populaci došlo ke gastrointestinální (GI) perforaci u jednoho pacienta léčeného přípravkem Kevzara (0,11 příhod na 100 pacientoroků). V populaci pro hodnocení dlouhodobé bezpečnosti užívající kombinaci Kevzara + DMARD činila četnost GI perforací 0,14 příhod na 100 pacientoroků.

Hlášené případy gastrointestinální perforace byly primárně vykázány jako komplikace divertikulitidy, včetně perforace a abscesu dolní části GI traktu. Většina pacientů, u nichž došlo ke vzniku gastrointestinální perforace, užívala souběžně nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID), kortikosteroidy nebo methotrexát. Podíl těchto souběžně užívaných léků na vzniku gastrointestinální perforace v porovnání s přípravkem Kevzara není znám (viz bod 4.4).

V populaci užívající přípravek Kevzara v monoterapii nebyly zaznamenány žádné zprávy o gastrointestinální perforaci.

Hypersenzitivní reakce

Podíl pacientů, kteří přerušili léčbu z důvodu hypersenzitivní reakce, byl v placebem kontrolované populaci vyšší u pacientů léčených přípravkem Kevzara (0,9 % ve skupině 200 mg resp. 0,5 % ve skupině 150 mg) než u pacientů užívajících placebo (0,2 %). Četnosti ukončení léčby v důsledku přecitlivělosti v populaci pro hodnocení dlouhodobé bezpečnosti užívající kombinaci Kevzara + DMARD a v populaci, která byla léčena přípravkem Kevzara v monoterapii, odpovídaly četnostem. v placebem kontrolované populaci. V placebem kontrolované populaci byly u 0, 2 %pacientů léčených kombinací Kevzara 200 mg Q2W + DMARD hlášeny závažné nežádoucí příhody s hypersenzitivní reakcí, zatímco ve skupině užívající kombinaci Kevzara 150 mg Q2W + DMARD nebyly hlášeny žádné závažné nežádoucí příhody s hypersenzitivní reakcí.

Reakce v místě vpichu

V placebem kontrolované populaci byly reakce v místě vpichu injekce hlášeny u 9,5 % pacientů léčených přípravkem Kevzara 200 mg, u 8 % pacientů léčených přípravkem Kevzara 150 mg a u 1,4 % pacientů užívajících placebo. Tyto reakce v místě vpichu (včetně erytému a svědění) byly u většiny pacientů mírné závažnosti. Dva pacienti léčení přípravkem Kevzara (0,2 %) ukončili léčbu v důsledku reakce v místě vpichu.

Laboratorní abnormality

K přímému srovnání četnosti laboratorních abnormalit mezi placebem a aktivní léčbou byly použity údaje z týdnů 0 až 12, tj. z doby, než bylo pacientům umožněno přejít z placeba na přípravek Kevzara.

Počet neutrofilů

Pokles počtu neutrofilů pod hodnotu 1 x 109/l byl zaznamenán u 6,4 % pacientů ve skupině Kevzara 200 mg + DMARD a u 3,6% pacientů ve skupině Kevzara 150 mg + DMARD, zatímco ve skupině placebo + DMARD nebyl zaznamenán u žádného pacienta. Pokles počtu neutrofilů pod hodnotu 0,5 x 109/l byl zaznamenán u 0,8 % pacientů ve skupině Kevzara 200 mg + DMARD a u 0,6 % pacientů ve skupině Kevzara 150 mg + DMARD. Úprava léčebného režimu, např. přerušení léčby přípravkem Kevzara nebo snížení dávky, u pacientů, u nichž došlo k poklesu absolutního počtu neutrofilů (ANC),

vedla ke zvýšení počtu nebo k normalizaci ANC (viz bod 4.2). Pokles ANC nebyl spojen s vyšším výskytem infekcí, a to včetně infekcí závažných.

Počty neutrofilů v populaci pro hodnocení dlouhodobé bezpečnosti užívající kombinaci Kevzara + DMARD a v populaci léčené monoterapií odpovídaly nálezům v placebem kontrolované populaci (viz bod 4.4).

Počet trombocytů

Pokles počtu trombocytů pod hodnotu 100 x 103/µl byl zjištěn u 1,2 % pacientů ve skupině Kevzara 200 mg + DMARD a u 0,6 % pacientů ve skupině Kevzara 150 mg + DMARD, zatímco ve skupině placebo + DMARD nebyl zaznamenán u žádného pacienta.

Počty trombocytů v populaci pro hodnocení dlouhodobé bezpečnosti užívající kombinaci Kevzara + DMARD a v populaci léčené přípravkem Kevzara v monoterapii odpovídaly nálezům v placebem kontrolované populaci.

Pokles počtu trombocytů nebyl spojen s žádnou krvácivou příhodou.

Jaterní enzymy

Abnormality jaterních enzymů jsou shrnuty v tabulce 2. U pacientů, u nichž došlo ke zvýšení hodnot jaterních enzymů, vedla úprava léčebného režimu (např. přerušení léčby přípravkem Kevzara nebo snížení dávky) ke snížení nebo normalizaci jaterních enzymů (viz bod 4.2). Takto zvýšené hodnoty nebyly spojeny s klinicky relevantním zvýšením přímého bilirubinu ani s klinickými známkami hepatitidy nebo jaterní insuficience (viz bod 4.4).

Tabulka 2: Incidence abnormalit jaterních enzymů v kontrolovaných klinických studiích

 

Placebo +

Kevzara 150 mg

Kevzara 200 mg

Kevzara

 

DMARD

+ DMARD

+ DMARD

v monoterapii,

 

N = 661

N = 660

N = 661

jakákoli dávka

 

 

 

 

N = 467

AST

 

 

 

 

>3 x ULN –

0%

1,2%

1,1%

1,1%

5 x ULN

 

 

 

 

>5 x ULN

0%

0,6%

0,2%

0%

ALT

 

 

 

 

>3 x ULN –

0,6%

3,2%

2,4%

1,9%

5 x ULN

 

 

 

 

>5 x ULN

0%

1,1%

0,8%

0,2%

Lipidy

Lipidové parametry (LDL, HDL a triglyceridy) byly poprvé hodnoceny 4 týdny po zahájení léčby kombinací Kevzara + DMARD v placebem kontrolované populaci. V týdnu 4 byla průměrná hladina LDL vyšší o 14 mg/dl; průměrná hladina triglyceridů byla vyšší o 23 mg/dl; a průměrná hladina HDL byla vyšší o 3 mg/dl. Po týdnu 4 již nebylo pozorováno žádné další zvýšení hodnot. Mezi jednotlivými dávkami nebyly zjištěny žádné významné rozdíly.

V populaci Kevzara + DMARD pro hodnocení dlouhodobé bezpečnosti a v populaci léčené přípravkem Kevzara v monoterapii odpovídaly pozorované lipidové parametry výsledkům v placebem kontrolované populaci.

Imunogenita

Stejně jako u všech terapeutických proteinů existuje i u přípravku Kevzara možnost vzniku imunogenity.

V placebem kontrolované populaci byla zaznamenána pozitivní odpověď ve specifickém testu na protilátky proti lékům u 4,0 % pacientů léčených kombinací Kevzara 200 mg + DMARD, u 5,6 % pacientů léčených kombinací Kevzara 150 mg + DMARD a u 2,0 % léčených kombinací placebo + DMARD. Pozitivní reakce v testu ke stanovení neutralizačních protilátek (NAb) byla zjištěna u 1,0 % pacientů užívajících přípravek Kevzara 200 mg, u 1,6 % pacientů užívajících přípravek Kevzara 150 mg a u 0,2 % pacientů užívajících placebo.

Pozorování v populaci užívající přípravek Kevzara v monoterapii odpovídala pozorováním v populaci Kevzara + DMARD.

Tvorba protilátek proti léku (ADA) může ovlivnit farmakokinetiku přípravku Kevzara. Nebyla pozorována žádná korelace mezi rozvojem ADA a ztrátou účinnosti nebo výskytem nežádoucích účinků.

Detekce imunitní odpovědi je do značné míry závislá na citlivosti a specifičnosti používaných testů a na podmínkách testů. Srovnávání výskytu protilátek proti přípravku Kevzara s výskytem protilátek na jiné přípravky může být proto zavádějící.

Maligní onemocnění

Výskyt malignit v placebem kontrolované populaci vykazoval stejnou četnost u pacientů léčených kombinací Kevzara + DMARD a u pacientů užívajících kombinaci placebo + DMARD (1,0 příhod na 100 pacientoroků).

Výskyt malignit v populaci Kevzara + DMARD pro hodnocení dlouhodobé bezpečnosti a v populaci léčené přípravkem Kevzara v monoterapii odpovídal četnostem pozorovaným v placebem kontrolované populaci (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9Předávkování

K dispozici je jen omezené množství údajů ohledně předávkování přípravkem Kevzara. Neexistuje žádná specifická léčba předávkování přípravkem Kevzara . V případě předávkování je zapotřebí pečlivé monitorování pacienta a používají se symptomatická a podpůrná opatření dle potřeby.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: imunosupresiva, inhibitory interleukinů.

ATC kód: L04AC14

Mechanismus účinku

Sarilumab je lidská monoklonální protilátka (podtyp IgG1), která se specificky váže jak na rozpustný

tak na membránově vázaný receptor pro IL-6 (IL-6R ), a inhibuje IL-6-zprostředkovanou signální dráhu, která zahrnuje všudypřítomný signální transduktor glykoprotein 130 (gp130) a signální transduktor a aktivátor transkripce 3 (STAT-3).

Ve funkčních testech na lidských buňkách byl sarilumab schopný blokovat signální dráhu IL-6, což bylo měřeno jako inhibice STAT-3, pouze v přítomnosti IL-6.

IL-6 je pleiotropní cytokin, který stimuluje různé buněčné reakce, jako je proliferace, diferenciace, přežití a apoptóza, a může aktivovat hepatocyty k uvolnění proteinů akutní fáze včetně C-reaktivního proteinu (CRP) a sérového amyloidu A. Zvýšené hladiny IL -6 se nacházejí v synoviální tekutině pacientů s revmatoidní artritidou a hrají důležitou roli při patologickém zánětu i při destrukci kloubu, což jsou charakteristické znaky RA. IL-6 se podílí na různých fyziologických procesech, jako jsou migrace a aktivace T-buněk, B-buněk, monocytů a osteoklastů, vedoucích k systémovému zánětu, synoviálnímu zánětu a kostní erozi u pacientů s RA.

Aktivita sarilumabu při snižování zánětu je spojena s laboratorními změnami, jako je pokles ANC a zvýšení hladiny lipidů (viz bod 4.4).

Farmakodynamické účinky

Po jednorázové subkutánní (s.c.) dávce sarilumabu 200 mg a 150 mg u pacientů s RA bylo pozorováno rychlé snížení hladiny CRP. Ke snížení na normální úroveň došlo již po čtyřech dnech od zahájení léčby. Po podání jedné dávky sarilumabu u pacientů s RA došlo ke snížení ANC na nejnižší hodnotu (nadir) mezi 3. až 4. dnem a poté došlo k opětovnému zvýšení směrem k výchozím hodnotám (viz bod 4.4). Léčba sarilumabem vedla ke snížení hodnot fibrinogenu a sérového amyloidu A a ke zvýšení hodnot hemoglobinu a sérového albuminu.

Klinická účinnost

Účinnost a bezpečnost přípravku Kevzara byla hodnocena ve třech randomizovaných, dvojitě zaslepených kontrolovaných multicentrických studiích (studie MOBILITY a TARGET byly placebem kontrolované a studie MONARCH byla aktivním komparátorem kontrolovaná studie) u pacientů starších 18 let se středně těžkou až těžkou aktivní revmatoidní artritidou diagnostikovanou podle kritérií American College of Rheumatology (ACR). Pacienti měli na počátku studie alespoň 8 bolestivých a 6 oteklých kloubů.

Placebem kontrolované studie

Studie MOBILITY hodnotila 1 197 pacientů s revmatoidní artritidou, kteří měli nedostatečnou klinickou odpověď na léčbu MTX. Pacienti dostávali přípravek Kevzara 200 mg, Kevzara 150 mg nebo placebo každé 2 týdny a souběžně užívali MTX. Primárními cílovými parametry byly: podíl pacientů, kteří dosáhli odpovědi ACR20 ve 24. týdnu, změny skóre Health Assessment Questionnaire- Disability Index (HAQ-DI) v 16. týdnu oproti výchozímu stavu a změny van der Heijde modifikovaného celkového Sharpova skóre (Total Sharp Score mTSS) v 52. týdnu oproti výchozímu stavu.

Studie TARGET hodnotila 546 pacientů s revmatoidní artritidou, kteří měli neadekvátní klinickou odpověď nebo netolerovali jeden či více antagonistů TNF-α. Pacienti dostávali přípravek Kevzara 200 mg, Kevzara 150 mg nebo placebo každé 2 týdny a souběžně užívali konvenční DMARD (cDMARD). Primárními cílovými parametry byly: podíl pacientů, kteří dosáhli odpovědi ACR20 ve 24. týdnu a změny skóre HAQ-DI ve 12. týdnu oproti výchozímu stavu.

Klinická odpověď

Procentuální podíly pacientů léčených kombinací Kevzara + DMARD, kteří dosáhli odpovědi ACR20, ACR 50 a ACR 70 ve studiích MOBILITY a TARGET, jsou uvedeny v tabulce 3. Pacienti léčení kombinací Kevzara 200 mg nebo 150 mg + DMARD každé 2 týdny měli v obou studiích vyšší hodnotu odpovědi ACR20, ACR 50 a ACR 70 ve 24. týdnu než pacienti, kteří dostávali placebo.

V prodloužené otevřené studii tyto odpovědi přetrvaly po celé 3 roky léčby.

Ve studii MOBILITY ve skupině užívající přípravek Kevzara 200 mg nebo 150 mg každé 2 týdny plus MTX dosáhl v 52. týdnu remise, definované jako skóre aktivity nemoci Disease Activity Score 28-C- Reactive Protein (DAS28-CRP) < 2,6, větší podíl pacientů než ve skupině užívající placebo + MTX.

Výsledky po 24 týdnech ve studii TARGET byly podobné výsledkům po 52 týdnech ve studii MOBILITY (viz tabulka 3).

Tabulka 3: Klinická odpověď v týdnech 12, 24 a 52 v placebem kontrolovaných studiích MOBILITY a TARGET.

 

 

 

 

Procentuální podíl pacientů

 

 

 

MOBILITY

 

 

TARGET

 

 

pacienti nedostatečně

pacienti nedostatečně

 

odpovídající na MTX

odpovídající na inhibitor TNF

 

Placebo

Kevzara

 

Kevzara

Placebo

Kevzara

Kevzara

 

+ MTX

150 mg

 

200 mg

+ cDMAR

150 mg

200 mg

 

N = 398

+ MTX

 

+ MTX

D*

+ cDMAR

+ cDMARD

 

 

N = 400

 

N = 399

N = 181

D*

*

 

 

 

 

 

 

N = 181

N = 184

Týden 12

 

 

 

 

 

 

 

DAS28-CRP

4,8%

18,0%†††

 

23,1%†††

3,9%

17,1%†††

17,9%†††

remise (< 2,6)

 

ACR20

34,7%

54,0%†††

 

64,9%†††

37,6%

54,1%

62,5%†††

ACR50

12,3%

26,5%†††

 

36,3%†††

13,3%

30,4%†††

33,2%†††

ACR70

4,0%

11,0%††

 

17,5%†††

2,2%

13,8%†††

14,7%†††

Týden 24

 

 

 

 

 

 

 

DAS28-CRP

10,1%

27,8%†††

 

34,1%†††

7,2%

24,9%†††

28,8%†††

remise (< 2,6)

 

ACR20

33,4%

58,0%†††

 

66,4%†††

33,7%

55,8%†††

60,9%†††

ACR50

16,6%

37,0%†††

 

45,6%†††

18,2%

37,0%†††

40,8%†††

ACR70

7,3%

19,8%†††

 

24,8%†††

7,2%

19,9%††

16,3%

Týden 52

 

 

 

 

 

 

 

DAS28-CRP

8,5%

31,0%†††

 

34,1%†††

NA§

NA§

NA§

remise (< 2,6)

 

ACR20

31,7%

53,5%†††

 

58,6%†††

 

 

 

ACR50

18,1%

40,0%†††

 

42,9%†††

 

 

 

ACR70

9,0%

24,8%

 

26,8%

 

 

 

Významná

3,0%

12,8%†††

 

14,8%†††

 

 

 

klinická odpověď

 

 

 

 

* cDMARD ve studii TARGET zahrnovaly MTX, sulfasalazin, leflunomid a hydroxychlorochin

Hodnota p < 0,01 pro rozdíl oproti placebu

††hodnota p < 0,001 pro rozdíl oproti placebu

†††hodnota p < 0,0001 pro rozdíl oproti placebu

Primární cílový parametr

§ NA = neuplatňuje se, protože studie TARGET byla uspořádána jako 24týdenní studie

Velká klinická odpověď = ACR70 pro minimálně 24 po sobě následujících týdnech během 52-týdenního intervalu

Ve studiích MOBILITY a TARGET byla pozorována vyšší četnost odpovědi ACR20 v průběhu 2 týdnů ve srovnání s placebem a tento rozdíl se udržel po celou dobu trvání studie (viz obrázky 1 a 2).

Obrázek 1: Procentuální podíl odpovědi ACR20 podle jednotlivých návštěv ve studii MOBILITY

Obrázek 2: Procentuální podíl odpovědi ACR20 podle jednotlivých návštěv ve studii TARGET

Výsledky jednotlivých složek kritérií odpovědi ACR20 ve 24. týdnu studie MOBILITY a TARGET jsou uvedeny v tabulce 4. Výsledky po 52 týdnech ve studii MOBILITY jsou podobné výsledkům po 24 týdnech ve studii TARGET.

Tabulka 4: Průměrná redukce komponent skóre ACR v týdnu 24 oproti výchozímu stavu

 

 

 

MOBILITY

 

 

TARGET

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo

KEVZARA

KEVZARA

Placebo

KEVZARA

KEVZARA

Komponenta

 

+ MTX

150 mg

200 mg

+

150 mg

200 mg

 

(N =

q2w* +

q2w* +

cDMARD

q2w* +

q2w* +

(rozmezí)

 

 

398)

MTX

MTX

(N = 181)

cDMARD

cDMARD

 

 

 

 

 

(N = 400)

(N = 399)

 

(N = 181)

(N = 184)

Bolestivé

 

-14,38

-19,25†††

-19,00†††

-17,18

-17,30

-20,58†††

klouby

 

(0-68)

 

 

 

 

 

 

 

Oteklé klouby

-8,70

-11,84†††

-12,43†††

-12,12

-13,04††

-14,03†††

(0-66)

 

 

 

 

 

 

 

Bolest VAS

 

-19,43

-30,75†††

-34,35†††

-27,65

-36,28††

-39,60†††

(0-100 mm)

 

 

 

 

 

 

 

Celkové

 

 

 

 

 

 

 

hodnocení

-32,04

-40,69†††

-42,65†††

-39,44

-45,09†††

-48,08†††

lékařem VAS

 

 

 

 

 

 

(0-100 mm)

 

 

 

 

 

 

 

Celkové

 

 

 

 

 

 

 

hodnocení

 

-19,55

-30,41†††

-35,07†††

-28,06

-33,88††

-37,36†††

pacientem

 

VAS(0-100

 

 

 

 

 

 

 

mm)

 

 

 

 

 

 

 

HAQ-DI (0-3)

-0,43

-0,62†††

-0,64†††

-0,52

-0,60

-0,69††

CRP

 

-0,14

-13,63†††

-18,04†††

-5,21

-13,11†††

-29,06†††

* q2w = každé 2 týdny

Vizuální analogová škála

hodnota p <0,01 pro rozdíl oproti placebu ††hodnota p <0,001 pro rozdíl oproti placebu

†††hodnota p <0,0001 pro rozdíl oproti placebu

Radiografická odpověď

Ve studii MOBILITY bylo radiograficky vyšetřeno poškození kloubu a vyjádřeno jako změna van der Heijde modifikovaného Total Sharpova skóre (mTSS) a jeho komponent, skóre eroze a skóre zúžení kloubní štěrbiny v 52. týdnu. RTG vyšetření rukou a nohou bylo provedeno na počátku studie, ve 24. týdnu a v 52. týdnu, a skóre bylo stanoveno nezávisle na sobě alespoň dvěma školenými hodnotiteli, kteří byli zaslepeni z hlediska léčebné skupiny a čísla návštěvy.

Obě dávky přípravku Kevzara + MTX byly superiorní vůči kombinaci placebo + MTX z hlediska změny skóre mTSS ve 24. a 52. týdnu oproti výchozímu stavu (viz tabulka 5). Ve skupině léčené sarilumabem byla hlášena nižší progrese změn skóre eroze a skóre zúžení kloubní štěrbiny ve 24. a 52. týdnu než ve skupině s placebem.

Léčba kombinací Kevzara + MTX byla spojena s významně nižší radiografickou progresí strukturálního poškození ve srovnání s placebem. V 52. týdnu nebyla přítomna progrese strukturálního poškození u 55,6 % pacientů léčených přípravkem Kevzara 200 mg a u 47,8 % pacientů léčených přípravkem Kevzara 150 mg (definovaná změnou TSS o hodnotu nula nebo nižší) ve srovnání s

38,7 % pacientů ve skupině užívající placebo.

Léčba kombinací Kevzara 200 mg nebo 150 mg + MTX inhibuje progresi strukturálního poškození v 52. týdnu o 91 % resp. 68 % ve srovnání s kombinací placebem + MTX.

Účinnost sarilumabu při současném podání s DMARD z hlediska inhibice radiografické progrese, která byla hodnocena jako součást primárních cílových parametrů v 52. týdnu léčbu ve studii MOBILITY, zůstala zachována po dobu tří let od zahájení léčby.

Tabulka 5: Průměrná radiografická změna ve 24. a 52. týdnu studie MOBILITY oproti výchozímu stavu

 

 

MOBILITY

 

 

Pacienti nedostatečně odpovídající na MTX

 

Placebo

Kevzara

Kevzara

 

+ MTX

150 mg q2w*

200 mg q2w*

 

(N = 398)

+ MTX

+ MTX

 

 

(N = 400)

(N = 399)

Průměrná změna ve 24. týdnu

 

 

 

Modifikované celkové Sharpovo

1,22

0,54

0,13††

skóre (mTSS)

 

0,26

0,02††

Skóre eroze (0-280)

0,68

Skóre zúžení kloubní štěrbiny

0,54

0,28

0,12

Průměrná změna v 52. týdnu

 

0,90††

0,25††

Modifikované celkové Sharpovo

2,78

skóre (mTSS)

 

0,42††

0,05††

Skóre eroze (0-280)

1,46

Skóre zúžení kloubní štěrbiny

1,32

0,47

0,20††

* q2w= každé dva týdny

hodnota p <0,001 †† hodnota p <0,0001

Primární cílový parametr

Fyzická funkční odpověď

Ve studiích MOBILITY a TARGET byly hodnoceny fyzické funkce a parametry disability pomocí dotazníku Health Assessment Questionnaire Disability Index (HAQ-DI). U pacientů léčených kombinací Kevzara 200 mg nebo 150 mg + DMARD každé dva týdny bylo prokázáno výraznější zlepšení fyzických funkcí v 16. týdnu studie MOBILITY a ve 12. týdnu studie TARGET oproti výchozímu stavu než u pacientů užívajících placebo.

Ve studii MOBILITY bylo prokázáno významné zlepšení fyzických funkcí, hodnocených pomocí dotazníku HAQ-DI, v týdnu 16 ve srovnání s placebem (–0,58 pro kombinaci Kevzara 200 mg + MTX; –0,54 pro kombinaci Kevzara 150 mg + MTX a –0,30 pro kombinaci placebo + MTX každé 2 týdny). Ve studii TARGET bylo prokázáno významné zlepšení fyzických funkcí, hodnocených pomocí dotazníku HAQ-DI, ve 12. týdnu ve srovnání s placebem (–0,49 pro kombinaci Kevzara 200 mg + MTX; –0,50 pro kombinaci Kevzara 150 mg + MTX, a –0,29 pro kombinaci placebo + MTX každé 2 týdny).

Ve studii MOBILITY se zlepšení fyzických funkcí, hodnocených pomocí dotazníku HAQ-DI, udrželo do 52. týdne (–0,75 ve skupině Kevzara 200 mg + MTX; –0,71 ve skupině Kevzara 150 mg + MTX a –0,46 ve skupině placebo + MTX).

Pacienti léčení kombinací Kevzara + MTX (47,6 % ve skupině 200 mg a 47,0 % ve skupině 150 mg) dosáhli klinicky významného zlepšení výsledků podle dotazníku HAQ-DI (změna oproti výchozímu stavu ≥ 0,3 jednotky) v 52. týdnu ve srovnání s 26,1 % ve skupině placebo + MTX.

Výsledky hlášené pacientem

Celkový zdravotní stav byl hodnocen pomocí dotazníku Short Form health survey (SF-36). Ve studiích MOBILITY a TARGET bylo u pacientů užívajících kombinaci Kevzara 200 mg +

DMARD každé dva týdny nebo Kevzara 150 mg + DMARD každé dva týdny prokázáno výraznější zlepšení v souhrnném skóre fyzické složky (PCS) a žádné zhoršení v souhrnném skóre duševní složky (MCS) ve 24. týdnu oproti výchozímu stavu v porovnání s kombinací placebo + DMARD. U pacientů léčených kombinací Kevzara 200 mg + DMARD bylo prokázáno výraznější zlepšení ve srovnání s placebem v doménách fyzická, aktivita, fyzické omezení, tělesná bolest, celkové vnímání zdravotního stavu, vitalita, společenská aktivita a psychické zdraví.

Únava byla hodnocena pomocí škály FACIT-Fatigue. Ve studiích MOBILITY a TARGET bylo u pacientů užívajících sarilumab 200 mg + DMARD každé dva týdny nebo sarilumab 150 mg + DMARD každé dva týdny prokázáno výraznější zlepšení oproti výchozímu stavu než u pacientů užívajících placebo + DMARD.

Aktivním komparátorem kontrolovaná studie

Studie MONARCH byla uspořádána jako 24týdenní randomizovaná, dvojitě zaslepená, dvojitě maskovaná (double-dummy) studie, srovnávající přípravek Kevzara 200 mg v monoterapii

s adalimumabem 40 mg v monoterapii, při subkutánním podání každé dva týdny u 369 pacientů

se středně těžkou až těžkou aktivní revmatoidní artritidou, kteří nesplňovali podmínky pro léčbu MTX, včetně pacientů, kteří netolerovali MTX nebo vykazovali nedostatečnou odpověď na MTX.

Přípravek Kevzara 200 mg byl superiorní vůči adalimumabu v dávce 40 mg z hlediska snížení aktivity onemocnění a zlepšení fyzické funkce, a při jeho použití dosáhlo více pacientů klinické remise

po dobu 24 týdnů (viz tabulka 6).

Tabulka 6: Výsledky účinnosti ve studii MONARCH

 

Adalimumab

Kevzara

 

40 mg q2w*

200 mg q2w

 

(N=185)

(N=184)

 

 

 

DAS28-ESR (primární endpoint)

-2,20 (0,106)

-3,28 (0,105)

hodnota p versus adalimumab

 

< 0,0001

 

 

 

DAS28-ESR remise (< 2,6), n (%)

13 (7,0%)

49 (26,6%)

hodnota p versus adalimumab

 

< 0,0001

ACR20 odpověď, n (%)

108 (58,4%)

132 (71,7%)

hodnota p versus adalimumab

 

0,0074

ACR50 odpověď, n (%)

55 (29,7%)

84 (45,7%)

hodnota p versus adalimumab

 

0,0017

ACR70 odpověď, n (%)

22 (11,9%)

43 (23,4%)

hodnota p versus adalimumab

 

0,0036

HAQ-DI

-0,43(0,045)

-0,61(0,045)

hodnota p versus adalimumab

 

0,0037

* Včetně pacientů, u nichž byla zvýšena četnost dávkování adalimumabu 40 mg na jednou týdně z důvodu nedostatečné odpovědi

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnost předložit výsledky studií s přípravkem Kevzara (sarilumab) u jedné nebo více podskupin pediatrické populace u chronické idiopatické artritidy (včetně revmatoidní artritidy, spondylarthritidy, psoriatické artritidy a juvenilní idiopatické artritidy) (informace ohledně použití u dětí viz bod 4.2).

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika sarilumabu byla charakterizována u 2 186 pacientů s RA, kteří byli léčeni sarilumabem, z nichž 751 pacientů bylo léčeno dávkou 150 mg a 891 pacientů bylo léčeno subkutánně podanou dávkou 200 mg každé dva týdny po dobu až 52 týdnů.

Absorpce

Absolutní biologická dostupnost sarilumabu po subkutánním injekčním podání byla pomocí populační farmakokinetické analýzy odhadována na 80 %. Po jednorázovém subkutánním podání dávky bylo mediánu tmax dosaženo po 2 až 4 dnech. Po opakovaném podávání dávek 150 až 200 mg každé dva týdny bylo ustáleného stavu dosaženo během 12 až 16 týdnů při dvoj- až trojnásobné kumulaci ve srovnání s expozicí jednorázové dávce.

U dávkovacího režimu 150 mg každé dva týdny činily odhadované průměrné (± standardní odchylka, SD) hodnoty AUC, Cmin a Cmax sarilumabu v ustáleném stavu: 210 ± 115 mg.den/l resp. 6,95 ± 7,60 mg/l resp. 20,4 ± 8,27 mg/l.

U dávkovacího režimu 200 mg každé dva týdny činily odhadované průměrné (± SD) hodnoty AUC, Cmin a Cmax sarilumabu v ustáleném stavu: 396 ± 194 mg.den/l resp. 16,7 ± 13,5 mg/l resp. 35,4 ± 13,9 mg/l.

Ve studii využitelnosti byla expozice sarilumabu po 200 mg Q2W mírně vyšší (Cmax + 24-34%, AUC(0-2w) +7-21%) při použití předplněného pera než při použití předplněné injekční stříkačky.

Distribuce

U pacientů s revmatoidní artritidou činil zdánlivý distribuční objem v ustáleném stavu 8,3 l.

Biotransformace

Metabolická dráha sarilumabu dosud není charakterizována. Sarilumab je monoklonální protilátka, proto se očekává, že bude degradován na malé peptidy a aminokyseliny prostřednictvím katabolických procesů-drah, stejným způsobem jako endogenní IgG.

Eliminace

Sarilumab je eliminován paralelními lineárními i nelineárními drahami. Při vyšších koncentracích probíhá eliminace převážně přes lineární nesaturabilní proteolytické dráhy, zatímco při nižších koncentracích převažuje nelineární saturabilní eliminace závislá na cílových strukturách. Tyto paralelní eliminační dráhy vedou k počátečnímu poločasu 8 až 10 dnů a v ustáleném stavu se odhaduje efektivní poločas na 21 dní.

Medián doby do nedetekovatelné koncentrace po podání poslední dávky 150 mg a 200 mg sarilumabu v ustáleném stavu činí 30 dnů resp. 49 dnů. Monoklonální protilátky nejsou eliminovány prostřednictvím renálních nebo hepatických metabolických drah.

Linearita/nelinearita

U pacientů s RA bylo pozorováno vyšší než dávce úměrné zvýšení farmakokinetické expozice.

V ustáleném stavu se expozice v průběhu dávkovacího intervalu měřená pomocí plochy pod křivkou (AUC) zvýšila přibližně dvojnásobně při 1,33násobném zvýšení dávky ze 150 na 200 mg každé dva týdny.

Interakce se substráty CYP450

Simvastatin je substrát CYP3A4 a OATP1B1. U 17 pacientů s RA klesla expozice simvastatinu o 45 % a simvastatinové kyseliny o 36 % (viz bod 4.5) po uplynutí jednoho týdne od subkutánně jednorázově podané 200 mg dávky sarilumabu.

Zvláštní populace

Věk, pohlaví, etnický původ a tělesná hmotnost

Populační farmakokinetické analýzy u dospělých pacientů s RA (ve věkovém rozmezí od 18 do 88 let, se 14% podílem osob starších 65 let) ukazují, že věk, pohlaví a rasa nemají významný vliv na farmakokinetiku sarilumabu.

Tělesná hmotnost ovlivnila farmakokinetiku sarilumabu. U pacientů s vyšší hmotností ( >100 kg) byla prokázána účinnost dávek 150 mg i 200 mg, nicméně pacienti vážící >100 kg měli větší léčebný přínos z 200 mg dávky.

Porucha funkce ledvin

Nebyly provedeny žádné formální studie, které by hodnotily vliv poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku sarilumabu. Mírná až středně těžká porucha funkce ledvin neměla vliv na farmakokinetiku sarilumabu. U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin není zapotřebí úprava dávkování. Pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin nebyli hodnoceni ve studiích.

Porucha funkce jater

Nebyly provedeny žádné formální studie, které by hodnotily vliv poruchy funkce jater na farmakokinetiku sarilumabu (viz bod 4.2).

5.3Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě studií toxicity po opakovaném podání, hodnocení kancerogenního rizika a studií reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Doposud nebyly provedeny žádné dlouhodobé studie na zvířatech ke stanovení karcinogenního potenciálu sarilumabu. Důkazy týkající se inhibice IL-6Rα ukazují zejména na protinádorové účinky zprostředkované různými mechanismy, převážně zahrnujícími inhibici STAT-3. In vitro a in vivo studie sarilumabu s použitím lidských nádorových buněčných linií prokázaly inhibici aktivace STAT-3 a inhibici nádorového růstu na zvířecích modelech s xenoštěpy lidských nádorů.

Studie fertility provedené u samců a samic myší s použitím zástupné myší protilátky proti myšímu IL- 6R neprokázaly zhoršení fertility.

V rozšířené studii prenatální/postnatální vývojové toxicity byl sarilumab podáván jednou týdně intravenózně březím samicím makaka jávského od časné gestace až do přirozeného porodu (přibližně 21 týdnů). Mateřská expozice, odpovídající až 83násobku expozice u člověka na základě AUC po subkutánním podání dávky 200 mg každé 2 týdny, neměla žádné účinky na matku ani na embryo nebo plod. Sarilumab neměl žádný vliv na udržení těhotenství nebo na novorozené potomky, kteří byli vyšetřeni do 1 měsíce po narození, z hlediska tělesné hmotnosti, parametrů funkčního nebo morfologického vývoje, včetně vyšetření pohybového ústrojí, imunofenotypizace lymfocytů periferní krve a mikroskopického vyšetření. Sarilumab byl detekován v séru novorozenců do 1 měsíce věku. Vylučování sarilumabu do mateřského mléka makaka jávského nebylo studováno.

6.FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1Seznam pomocných látek

Histidin

Arginin

Polysorbát 20

Sacharosa

Voda na injekci

6.2Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.

6.3Doba použitelnosti

2 roky.

Po vyjmutí z chladničky je třeba použít přípravek Kevzara do 14 dnů a nesmí být uchováván při teplotě vyšší než 25 °C.

6.4Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 ºC-8 ºC). Chraňte před mrazem.

Předplněnou injekční stříkačku nebo předplněné pero uchovávejte v původní krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5Druh obalu a obsah balení

1,14 ml roztoku v injekční stříkačce (sklo typu 1), opatřené vsazenou jehlou z nerezové oceli a pístovou zátkou z pružného plastu.

Předplněná injekční stříkačka 150 mg:

Jednorázová předplněná injekční stříkačka je opatřena jehlou se styren-butadienovým pružným víčkem, bílým polystyrénovým pístem, a světle oranžovou polypropylenovou opěrkou pro prsty.

Předplněná injekční stříkačka 200 mg:

Jednorázová předplněná injekční stříkačka je opatřena jehlou se styren-butadienovým pružným víčkem, bílým polystyrénovým pístem, a tmavě oranžovou polypropylenovou opěrkou pro prsty.

Předplněné pero 150 mg:

Komponenty injekční stříkačky jsou sestaveny na jednorázové předplněné pero se žlutým krytem jehly a světle oranžovým víčkem.

Předplněné pero 200 mg:

Komponenty injekční stříkačky jsou sestaveny na jednorázové předplněné pero se žlutým krytem jehly a tmavě oranžovým víčkem.

Velikost balení:

2 předplněné injekční stříkačky

Vícečetné balení obsahující 6 předplněných injekčních stříkaček (3 balení po 2 ks)

2 předplněná pera

Vícečetné balení obsahující 6 předplněných per (3 balení po 2 ks)

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Předplněnou injekční stříkačku nebo předplněné pero je nutno před každým použitím zkontrolovat. Roztok se nesmí použit, pokud je zakalený, zabarvený nebo obsahuje částice nebo pokud jsou na jakékoli části výrobku patrné známky poškození.

Po vyjmutí z chladničky je třeba ponechat předplněnou injekční stříkačku / předplněné pero, aby se před podáním injekce přípravku Kevzara vytemperovaly na pokojovou teplotu (<25°C).

Úplný návod na podání přípravku Kevzara v předplněné injekční stříkačce/předplněném peru je uveden v příbalové informaci.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. Po použití vložte předplněnou injekční stříkačku / předplněné pero do nepropíchnutelné nádoby a zlikvidujte v souladu s místními předpisy. Tato nádoba se nesmí recyklovat. Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7.DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

sanofi-aventis groupe 54, rue La Boétie 75008 Paris

Francie

8.REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/17/1196/001

EU/1/17/1196/002

EU/1/17/1196/003

EU/1/17/1196/004

EU/1/17/1196/005

EU/1/17/1196/006

EU/1/17/1196/007

EU/1/17/1196/008

9.DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace:

10.DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu

Komentáře

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Nápověda
  • Get it on Google Play
  • O těchto stránkách
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    uvedeny léky na předpis