Czech
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Kineret (anakinra) – Souhrn údajů o přípravku - L04AA14

Updated on site: 08-Oct-2017

Název léku Kineret
Kód ATCL04AA14
Látkaanakinra
VýrobceSwedish Orphan Biovitrum AB (publ)

1.NÁZEV PŘÍPRAVKU

Kineret 100 mg, injekční roztok v předplněné injekční stříkačce.

2.KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 100 mg anakinrum* (anakinra) v 0,67 ml (150 mg/ml).

* Antagonista humánního receptoru pro interleukin-1 (r-metHuIL-1ra) produkovaný v buňkách Escherichia coli pomocí rekombinantní DNA technologie.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok (injekce).

Čirý, bezbarvý až bělavý injekční roztok, který může obsahovat průsvitné až bílé amorfní částice léku.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikace

Kineret je indikován k léčbě známek a symptomů revmatoidní artritidy (RA) v kombinaci s methotrexatem u dospělých pacientů s nedostatečnou odpovědí na samotný methotrexat.

4.2Dávkování a způsob podání

Léčbu Kineretem mají zahajovat a sledovat specializovaní lékaři se zkušenostmi v diagnostice a léčbě revmatoidní artritidy.

Dávkování

Doporučená dávka Kineretu je 100 mg jednou denně v subkutánní injekci. Dávka by měla být aplikována každý den přibližně ve stejnou dobu.

Starší populace (65 let)

Není zapotřebí žádná úprava dávek. Dávkování a způsob podání jsou stejné jako pro dospělé osoby ve věku od 18 do 64 let.

Pediatrická populace (< 18 let)

Bezpečnost a účinnost Kineretu u dětí s RA (JIA) ve věku od 0 do 18 let nebyla stanovena.

Porucha funkce jater

U pacientů se středně závažnou poruchou funkce jater (Child-Pughova klasifikace B) není zapotřebí

žádná úprava dávek. U pacientů s vážnou poruchou funkce jater by měl být Kineret používán s opatrností.

Porucha funkce ledvin

Pacientům s těžkou poruchou funkce ledvin (CLcr < 30 ml/min) nesmí být Kineret podáván (viz bod 4.3). U pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin (CLcr 50 až 80 ml/min) není nutná žádná úprava dávek. Pacientům se střední poruchou funkce ledvin (CLcr 30 až 50 ml/min) by měl být Kineret podáván s nezbytnou opatrností, vzhledem k tomu, že příslušné údaje chybí.

Způsob podání

Kineret se podává subkutánní injekcí.

Kineret se dodává připravený k okamžitému použití v předplněné injekční stříkačce. Předplněnou stříkačkou netřepejte. Pokyny pro použití přípravku a zacházení s ním jsou uvedeny v bodě 6.6.

Aby se předešlo nepříjemným pocitům v místě vpichu, doporučuje se měnit místa aplikace. Příznaky a symptomy v místě vpichu může zmírnit chlazení místa vpichu, ohřátí vstřikované kapaliny, použití chladicích balíčků (před a po injekci) a použití topických kortikosteroidů a antihistaminik po vpichu.

4.3Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo na proteiny pocházející z E. coli.

Pacientům s vážnou poruchou funkce ledvin (CLcr < 30 ml/min) nesmí být Kineret podáván (viz bod 4.2).

U pacientů s neutropenií (ANC < 1,5 x 109/l) nesmí být léčba Kineretem zahajována (viz bod 4.4).

4.4Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Alergické reakce

Alergické reakce, včetně anafylaktických reakcí či angioedému, byly hlášeny méně často. Ve většině případů se jednalo o makulopapulární nebo urtikariální kožní exantém. V případě výskytu těžké alergické reakce by mělo být podávání Kineretu přerušeno a měla by být zahájena odpovídající léčba.

Jaterní příhody

V klinických studiích byla u pacientů s RA a CAPS pozorována méně často přechodná zvýšení jaterních enzymů. Tato zvýšení nebyla spojena s příznaky nebo symptomy buněčného poškození jater. Při postmarketingovém používání byl hlášen ojedinělý případ indikující neinfekční hepatitidu. Jaterní příhody při postmarketingovém používání byly hlavně hlášeny u pacientů s predispozicí, např. zvýšenými transaminázami v anamnéze před zahájením léčby Kineretem.

Účinnost a bezpečnost Kineretu u pacientů s AST/ALT ≥1,5x zvýšenou hladinou nad normál nebyly hodnoceny.

Vážné infekce

Podávání Kineretu bylo provázeno zvýšením incidence vážných infekcí v porovnání s placebem (1,8 % vs. 0,7 %). U malého počtu pacientů s astmatem byla incidence závažných infekcí vyšší u

pacientů léčených Kineretem (4,5 %) při porovnání s pacienty užívajícími placebo (0 %), tyto infekce se týkaly hlavně dýchacích cest.

Bezpečnost a účinnost Kineretu u pacientů s chronickými infekcemi nebyla hodnocena.

Léčba Kineretem by neměla být zahajována u pacientů s aktivními infekcemi. Při rozvinutí těžké infekce by měla být léčba Kineretem přerušena.

K podávání Kineretu pacientům s anamnézou rekurentních infekcí nebo se základním onemocněním, které může být predisponujícím faktorem infekce, by měl lékař přistupovat s nezbytnou obezřelostí.

Bezpečnost Kineretu není u jedinců s latentní tuberkulózou známa. U pacientů užívajících několik biologických protizánětlivých léčebných režimů byla hlášena tuberkulóza. Před zahájením léčby Kineretem by měli být pacienti vyšetřeni na latentní tuberkulózu. Také by měla být brána v úvahu dostupná lékařská doporučení.

S reaktivací hepatitidy B byla spojena další antirevmatická terapie. Proto by měla být i před zahájením léčby Kineretem prováděna vyšetření na virovou hepatitidu v souladu s vydanými pokyny.

Neutropenie

V placebem kontrolovaných studiích RA byl Kineret často spojován s neutropenií (ANC < 1,5 x 109/l). Pro více informací o neutropenii viz část 4.8.

U pacientů s neutropenií (absolutní počet neutrofilů < 1,5 x 109/l) by léčba Kineretem neměla být zahajována. Počet neutrofilů se doporučuje vyšetřit před zahájením terapie pomocí Kineretu, jednou za měsíc během prvních 6 měsíců léčby a dále čtvrtletně. U pacientů, u kterých se neutropenie objeví (absolutní počet neutrofilů < 1,5 x 109/l), by měla být léčba Kineretem přerušena a absolutní počet neutrofilů by měl být pečlivě sledován. Bezpečnost a účinnost Kineretu u pacientů s neutropenií nebyla hodnocena.

Imunosuprese

Účinky léčby Kineretem na preexistující maligní nádorové onemocnění nebyly studovány. Podávání Kineretu pacientům s preexistujícím maligním nádorovým onemocněním se proto nedoporučuje.

Vakcinace

V placebem kontrolovaném klinickém hodnocení (n = 126) nebyl zjištěn žádný rozdíl v protilátkové odpovědi na podání antitetanového séra mezi skupinami pacientů léčených Kineretem a placebem, kdy byla vakcína obsahující tetanový/difterický toxoid aplikována současně s Kineretem. Nejsou k dispozici žádné údaje o účinnosti očkování pacientů užívajících Kineret jinými inaktivovanými antigeny.

Nejsou k dispozici žádné údaje o účincích vakcinace živou očkovací látkou ani o sekundárním přenosu infekce živou očkovací látkou u pacientů užívajících Kineret. Pacienti užívající Kineret by proto neměli být současně očkováni živou vakcínou.

Starší populace (≥ 65 let)

V klinických studiích bylo sledováno celkem 752 pacientů ≥ 65 let, včetně 163 pacientů ≥ 75 let. Mezi těmito pacienty a mladšími pacienty nebyl zaznamenán žádný celkový rozdíl s ohledem na bezpečnost anebo účinnost. Vzhledem k tomu, že u starší populace je incidence infekčních onemocnění obecně vyšší, léčbu starších pacientů je třeba provádět s nezbytnou opatrností.

Současná léčba Kineretem a TNF antagonisty

Současná léčba Kineretem a etanerceptem je spojena se zvýšeným rizikem vážných infekcí a s rizikem neutropenie v porovnání s léčbou etanerceptem samotným. Tato léčebná kombinace neprokázala vyšší klinický přínos.

Současné podávání Kineretu a etanerceptu nebo dalších TNF antagonistů se nedoporučuje

(viz bod 4.5).

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) na 100 mg dávky, tj. „je v podstatě bez sodíku“.

4.5Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Interakce mezi Kineretem a jinými léčivými přípravky nebyly ve formálně prováděných studiích sledovány. V klinických studiích nebyly pozorovány interakce mezi Kineretem a ostatními léčivými přípravky (včetně nesteroidních protizánětlivých léčivých přípravků, kortikosteroidů a DMARD).

Současná léčba Kineretem a TNF antagonisty

V klinické studii s pacienty, jejichž základní léčbou byl methotrexat, byl u pacientů léčených Kineretem a etanerceptem zaznamenán vyšší počet vážných infekcí (7 %) a neutropenií než u pacientů léčených etanerceptem samotným. Tento počet byt rovněž vyšší než v předchozích studiích, ve kterých byl Kineret podáván samotný. Současné podávání Kineretu a etanerceptu neprokázalo vyšší klinický přínos.

Současné podávání Kineretu s etanerceptem nebo jinými TNF antagonisty se nedoporučuje

(viz bod 4.4).

Substráty cytochromu P450

Tvorba enzymů CYP450 je při chronickém zánětu potlačena zvýšenými hladinami cytokinů (např. IL-1). Proto lze očekávat, že by antagonista receptoru IL-1, např. anakinra, mohl během léčby normalizovat tvorbu enzymů CYP450. To by bylo klinicky relevantní pro substráty CYP450 s úzkým terapeutickým indexem (např. warfarin a fenytoin). Na začátku nebo konci léčby Kineretem u pacientů léčených těmito léčivými přípravky může být relevantní zvážit, terapeutické sledování účinku nebo koncentrace těchto přípravků a může být zapotřebí upravit individuální dávku léčivého přípravku.

Informace o vakcinaci jsou uvedeny v bodě 4.4.

4.6Fertilita, těhotenství a kojení

Údaje týkající se užívání látky anakinra u těhotných žen jsou omezené. Reprodukční studie

s Kineretem však byly provedeny u potkanů a králíků při dávkách až 100krát vyšších, než jsou dávky u člověka s RA, a nebyl odhalen žádný důkaz narušení fertility ani poškození plodu.

Podávání Kineretu se v těhotenství a u žen v reprodukčním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje.

Není známo, zda se anakinra/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Kojení má být během léčby Kineretem přerušeno.

4.7Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Není relevantní.

4.8Nežádoucí účinky

Ve studiích kontrolovaných placebem u pacientů s RA byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky spojenými s podáváním Kineretu reakce v místě vpichu (ISR), jež dosáhly u většiny pacientů mírné až střední intenzity. Nejčastějším důvodem přerušení účasti pacientů léčených Kineretem v klinické studii byla reakce v místě vpichu. Incidence vážných nežádoucích účinků u subjektů při aplikaci doporučené dávky Kineretu (100 mg/den) byla srovnatelná s placebem (7,1 % v porovnání s 6,5 % v placebové skupině). Incidence vážných infekcí byla u pacientů léčených Kineretem vyšší než

u pacientů na placebu (1,8 % vs. 0,7 %). U pacientů léčených Kineretem se v porovnání s pacienty, kteří dostávali placebo, častěji vyskytl pokles počtu neutrofilů.

Nežádoucí účinky jsou řazeny podle tříd orgánových systémů MedDRA a kategorie četností. Kategorie četností jsou definovány za použití následující konvence: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé kategorii četností jsou nežádoucí účinky řazeny podle klesající závažnosti.

Orgánový systém dle MedDRA

Frekvence

Nežádoucí účinek

Infekce a infestace

Časté (≥ 1/100 až < 1/10)

Závažné infekce

Poruchy krve a lymfatického

Časté (≥ 1/100 až < 1/10)

Neutropenie

systému

 

Trombocytopenie

Poruchy imunitního systému

Méně časté (≥ 1/1 000 až

Alergické reakce zahrnující

 

< 1/100)

anafylaktické reakce,

 

 

angioedém, kopřivku a pruritus

Poruchy nervového systému

Velmi časté (≥ 1/10)

Bolesti hlavy

Poruchy jater a žlučových cest

Méně časté (≥ 1/1 000 až

Zvýšené jaterní enzymy

 

< 1/100)

 

 

Není známo

Neinfekční hepatitida

 

(z dostupných údajů nelze

 

 

hodnotit)

 

 

 

 

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi časté (≥ 1/10)

Reakce v místě vpichu

 

Méně časté (≥ 1/1 000 až

Vyrážka

 

< 1/100)

 

Vyšetření

Velmi časté (≥ 1/10)

Zvýšení hladiny cholesterolu v

 

 

krvi

Vážné infekce

Incidence vážných infekcí ve studiích RA s aplikací doporučené dávky (100 mg/den) byla 1,8 % ve skupině pacientů léčených Kineretem a 0,7 % ve skupině pacientů léčených placebem. V průběhu až tříletého období sledování zůstával počet závažných infekcí stabilní. Pozorované infekce byly především bakteriálního původu jako například celulitida, pneumonie či infekční onemocnění kostí a kloubů. Po zhojení infekce pokračovala většina pacientů ve studii léčivým přípravkem.

Ve studiích RA se nevyskytla žádná úmrtí z důvodu závažných infekcí.

V průběhu klinických hodnocení a postmarketingového období byly pozorovány vzácné případy infekcí oportunními mikroorganismy včetně plísní, mykobakterií, bakterií a virů. Infekce byly zjištěny u všech orgánových systémů a byly zaznamenány u pacientů užívajících Kineret

v monoterapii i v kombinaci s imunosupresivy.

Neutropenie

V placebem kontrolovaných studiích s Kineretem byla léčba doprovázena malým snížením průměrných hodnot celkového počtu leukocytů a absolutního počtu neutrofilů. Podávání Kineretu bylo spojeno s neutropenií (absolutní počet neutrofilů < 1,5 x 109/l) u 2,4 % pacientů v porovnání s 0,4 %

pacientů na placebu. Žádný z těchto pacientů neměl závažné infekce spojené s neutropenií.

Trombocytopenie

V klinických studiích prováděných u pacientů s RA byla trombocytopenie zjištěna u 1,9 % léčených pacientů v porovnání s 0,3 % v placebové skupině. Trombocytopenie byly mírné, tj. počty krevních destiček byly >75 x109/l. Mírná trombocytopenie byla pozorována i u pacientů s CAPS.

Při postmarketingovém používání Kineretu byla zjištěna trombocytopenie, včetně občasných hlášení o případech těžké trombocytopenie (tj. počty krevních destiček <10 x109/l).

Malignity

U pacientů s RA může být vyšší riziko (v průměru 2- až 3násobné) vzniku lymfomů. Při klinických hodnoceních u pacientů léčených Kineretem byla zjištěna incidence lymfomů vyšší, než se předpokládá v běžné populaci; tento počet však odpovídá počtům uváděným obecně pro pacienty s RA.

Incidence maligních nádorových onemocnění byla při klinických hodnoceních stejná u pacientů léčených Kineretem jako ve skupině užívající placebo a nelišila se od běžné populace. Kromě toho se celková incidence malignit u pacientů nezvyšovala ani během tříleté léčby Kineretem.

Alergické reakce

Méně často byly u Kineretu hlášeny alergické reakce, včetně anafylaktických reakcí, angioedému, kopřivky, vyrážky a pruritu. Většina těchto reakcí byly makulopapulární nebo urtikariální vyrážky.

Imunogenicita

V klinických studiích měla až 3 % dospělých pacientů alespoň jednou pozitivní výsledek

v sérologickém testu v průběhu studie na protilátky schopné neutralizovat biologické účinky anakinry. Výskyt protilátek byl většinou přechodný a neměl souvislost s výskytem nežádoucích účinků nebo snížením účinnosti.

Kromě toho bylo v klinické studii 6 % pediatrických pacientů testováno seropozitivně alespoň jednou v průběhu studie na protilátky schopné neutralizovat biologické účinky anakinry.

Jaterní příhody

V klinických studiích byla u pacientů s RA pozorována méně často přechodná zvýšení jaterních enzymů. Tato zvýšení nebyla spojena s příznaky nebo symptomy buněčného poškození jater. Při postmarketingovém používání byl hlášen ojedinělý případ indikující neinfekční hepatitidu. Jaterní příhody při postmarketingovém používání byly hlavně hlášeny u pacientů s predispozicí, např. zvýšenými transaminázami v anamnéze před zahájením léčby Kineretem.

Reakce v místě vpichu

Nejčastěji a nejdůsledněji hlášeným nežádoucím účinkem spojeným s léčbou Kineretem byla reakce v místě vpichu injekce (ISR). Většina (95 %) z těchto hlášených reakcí měla lehkou až středně těžkou intenzitu. Reakce typicky zahrnovaly jeden nebo více z následujících projevů: erytém, ekchymózu, zánětlivé projevy a bolestivost. Při aplikaci dávky 100 mg/den došlo ke vzniku reakce v místě vpichu u 71 % pacientů, ve srovnání s 28 % pacientů, kteří dostávali placebo. ISR se obvykle objeví během 2. týdne léčby a během 4-6 týdnů zmizí. Výskyt reakce v místě vpichu po uplynutí prvního měsíce léčby u pacientů, u kterých se tato reakce neobjevila ani v minulosti, nebyl častý.

Zvýšení hladiny cholesterolu v krvi

V klinických studiích RA se 775 pacienty denně léčenými dávkami Kineretu o síle 30 mg, 75 mg, 150 mg, 1 mg/kg nebo 2 mg/kg došlo k nárustu o 2,4 % až 5,3 % celkových hladin cholesterolu 2 týdny po zahájení léčby Kineretem, bez vzájemného vztahu mezi dávkou a odezvou. Podobný vzorec se opakoval po 24 týdnech léčby Kineretem. Léčba placebem (n=213) vedla ke snížení celkové hladiny cholesterolu přibližně o 2,2 % ve 2. týdnu a 2,3 % ve 24. týdnu. Nejsou k dispozici žádné údaje o cholesterolu LDL nebo HDL.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9Předávkování

Během klinických studií u pacientů s RA nebyly zaznamenány žádné známky toxicity, které by si vynutily úpravu dávek.

Ve studiích, kde byla sledována sepse, dostávalo Kineret 1015 pacientů, a to v dávkách až

do 2 mg/kg/hod i.v. (~35 násobku doporučené dávky při RA) během 72 hodinové léčebné periody. Profil nežádoucích příhod zaznamenaných v těchto studiích se celkově nijak nelišil od údajů získaných ve studiích s revmatoidní artritidou.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, inhibitory interleukinu, ATC kód: L04AC03

Anakinra neutralizuje biologickou aktivitu interleukinu-1α (IL-1α) a interleukinu-1β (IL-1β) kompetitivní inhibicí jejich vazby na receptor typu I pro interleukin-1 (IL-1RI). Interleukin-1 (IL-1) je klíčovým prozánětlivým cytokinem, který zprostředkovává řadu buněčných odpovědí, včetně reakcí významných při zánětlivých procesech synoviální tkáně.

IL-1 se nachází v plasmě a synoviální tekutině pacientů s revmatoidní artritidou a byla popsána korelace mezi plasmatickými koncentracemi IL-1 a aktivitou onemocnění.

Anakinra inhibuje reakce vyvolané prostřednictvím IL-1 in vitro, včetně indukce oxidu dusnatého a prostaglandinu E2 a/nebo produkce kolagenázy synoviálními buňkami, fibroblasty a chondrocyty.

Klinická účinnost a bezpečnost

Bezpečnost a účinnost anakinry v kombinaci s methotrexatem byla prokázána u 1790 pacientů s RA ≥ 18 let s různým stupněm intenzity onemocnění.

Klinická odpověď na léčbu anakinrou se většinou objevila během 2 týdnů po zahájení léčby a trvala s pokračující aplikací anakinry. Maximální klinická odezva byla obvykle zaznamenána

během 12 týdnů po zahájení terapie.

Kombinovaná léčba anakinrou a methotrexatem prokázala statisticky a klinicky signifikantní snížení intenzity známek a symptomů revmatoidní artritidy u pacientů, u kterých odpověď na léčbu samotným methotrexatem nebyla dostatečná (38 % vs. 22 % pozitivních odpovědí na léčbu, měřeno pomocí kritérií ACR20). Významné zlepšení se týká bolestivosti, počtu bolestivých kloubů, tělesných funkcí (HAQ skóre), reaktantů akutní fáze a celkového hodnocení stavu lékařem i pacientem.

V jedné klinické studii s anakinrou byla prováděna RTG vyšetření. Tato vyšetření neprokázala žádný škodlivý účinek anakinry na kloubní chrupavku.

Bezpečnost u pediatrických pacientů s RA (JIA)

Kineret byl zkoumán v jediné randomizované, zaslepené, multicentrické studii s 86 pacienty s polyartikulárním průběhem juvenilní revmatoidní artritidy (JRA; věk 2-17 let) přijímajícími podkožně dávku 1 mg/kg denně, až do dávky 100 mg. 50 pacientů, kteří dosáhli klinické odpovědi po 12 týdnech odslepené zaváděcí fáze, bylo randomizováno mezi Kineret (25 pacientů) a placebo (25 pacientů), podávané denně po dalších 16 týdnů. Podskupina těchto pacientů pokračovala v odslepené léčbě

s Kineretem až 1 rok ve společné navazující studii. V těchto studiích byl pozorovaný profil nežádoucích účinků podobný těm, které lze vidět u dospělých pacientů s RA. Údaje v těchto studiích jsou nedostatečné pro prokázání účinnosti, a tudíž se Kineret nedoporučuje pro použití u pediatrických pacientů s juvenilní revmatoidní artritidou.

Imunogenicita

Viz bod 4.8

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Absolutní biologická dostupnost anakinry po subkutánním podání dávky 70 mg zdravým subjektům (n = 11) je 95 %. Proces absorpce je faktorem limitujícím rychlost vymizení anakinry z plasmy po subkutánní injekci. U pacientů s RA bylo maximální plasmatické koncentrace anakinry dosaženo za 3 až 7 hodin po subkutánní aplikaci anakinry v klinicky relevantních dávkách (1 až 2 mg/kg; n = 18). Koncentrace v plazmě se snižovala bez patrné distribuční fáze a terminální poločas se pohyboval

od 4 do 6 hodin. U pacientů s RA nebyla zaznamenána žádná neočekávaná kumulace anakinry po každodenní subkutánní aplikaci dávek po dobu až 24 týdnů. Průměrné (SD) hodnoty clearance (CL/F) a objemu distribuce (Vd/F) získané analýzou populace z údajů ze dvou farmakokinetických studií na

35 pacientech s RA byly 105 (27) ml/min nebo 18,5 (11) l. Údaje od lidí a zvířat prokázaly, že hlavní orgán zodpovědný za odstranění anakinry jsou ledviny. Clearance anakinry u pacientů s RA se zvyšovala s rostoucí clearancí kreatininu.

Vliv demografických kovariancí na farmakokinetiku anakinry byl hodnocen na základě populační farmakokinetické analýzy vzorku 341 pacientů, kteří dostávali denně subkutánní injekce anakinry v dávkách 30, 75 a 150 mg po dobu až 24 týdnů. Předběžně určená clearance anakinry vzrůstala se

stoupající clearance kreatininu a tělesnou hmotností. Populační farmakokinetická analýza prokázala, že průměrná hodnota plasmatické clearance po podání subkutánního bolusu byla přibližně o 14 % vyšší u mužů než u žen a přibližně o 10 % vyšší u subjektů < 65 let než u osob ≥ 65 let. Nicméně po úpravě s ohledem na clearanci kreatininu a tělesnou hmotnost nebyly pohlaví ani věk významnými faktory působícími na průměrnou plazmatickou clearanci. Není třeba žádná úprava dávky podle věku nebo pohlaví.

Jaterní poškození

Byla provedena studie zahrnující 12 pacientů s poruchou funkce jater (Child-Pughova klasifikace B), ve které byla podána jednorázová intravenózní dávka 1mg/kg. Farmakokinetické parametry se od zdravých dobrovolníků podstatně nelišily, mimo snížení clearance o 30 % v porovnání s údaji ze studie se zdravými dobrovolníky. V populaci s jaterním selháním bylo pozorováno odpovídající snížení clearance kreatininu. V souladu s tím se nejpravděpodobnějším vysvětlením zdálo snížení clearance snížením renálních funkcí u této populace. Tyto údaje dokládají, že u pacientů s jaterní dysfunkcí B dle Child-Pughovy klasifikace není třeba žádná úprava dávkování. Viz bod 4.2.

Porucha funkce ledvin

Průměrná plazmatická clearance Kineretu u subjektů s mírnou (clearance kreatininu 50-80 ml/min) a střední (clearance kreatininu 30-49 ml/min) poruchou funkce ledvin se snížila na 16 % a 50 %. U závažné poruchy funkce ledvin a v konečném stádiu onemocnění ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min), se průměrná plazmatická clearance snížila o 70 % a 75 %. Hemodialýzou nebo kontinuální ambulantní peritoneální dialýzou bylo odstraněno méně než 2,5 % podané dávky Kineretu. Tyto údaje dokládají, že u pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin (CLcr 50 až 80 ml/min) není nutná žádná úprava dávek. Viz bod 4.2.

5.3Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Nebyly pozorovány žádné účinky anakinry na plodnost, časný vývoj, vývoj embrya a plodu ani na peri- a postnatální vývoj u potkanů v dávkách až stonásobně vyšších, než je dávka pro člověka. Nebyly rovněž pozorovány žádné účinky anakinry na vývoj embrya a plodu u králíka v dávkách až stonásobně vyšších, než je dávka pro člověka.

Ve standardní sérii testů určených k identifikaci rizika s ohledem na DNA, anakinra nevyvolávala genové mutace bakteriálních ani savčích buněk. Anakinra rovněž nezvyšovala výskyt chromozomálních abnormalit či mikrojader v buňkách kostní dřeně u myší. Dlouhodobé studie, které by hodnotily karcinogenní potenciál anakinry, nebyly provedeny. Údaje získané od myší s nadměrnou expresí IL-1ra a od mutantních „knock-out“ myší pro IL-1ra nenaznačovaly zvýšené riziko vzniku nádorového bujení.

Formální toxikologické a toxikokinetické interakční studie u potkanů nezjistily žádný důkaz toho, že by Kineret ovlivňoval toxikologický nebo farmakokinetický profil methotrexatu.

6.FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1Seznam pomocných látek

Bezvodá kyselina citronová

Chlorid sodný

Dihydrát dinatrium-edetátu

Polysorbát 80

Hydroxid sodný

Voda na injekci

6.2Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.

6.3Doba použitelnosti

3 roky.

6.4Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C).

Chraňte před mrazem.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Pro účely ambulantního použití smí být Kineret přemístěn z chladničky do prostředí o teplotě do 25 °C maximálně na období 12 hodin. Datum expirace nesmí být překročeno. Na konci tohoto období přípravek nesmí být vrácen do ledničky a musí být zlikvidován.

6.5Druh obalu a obsah balení

0,67 ml injekčního roztoku v předplněné injekční stříkačce (sklo typu I) se zarážkou pístu (bromobutylová pryž) a jehlou 29 G. Předplněná injekční stříkačka má vnější tuhý plastový chránič jehly připevněný k vnitřnímu krytu jehly. Žádná ze složek stříkačky a chrániče jehly není vyrobena z přírodní pryže latexu.

Velikost balení 1, 7 nebo 28 (balení obsahující 4 balíčky po 7 předplněných stříkačkách).

Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

6.6Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Kineret je sterilní roztok bez konzervačních přísad. Je určen pouze pro jednorázové použití.

Neprotřepávejte. Před injekčním podáním ponechte předplněnou injekční stříkačku dosáhnout pokojové teploty.

Před podáním vizuálně zkontrolujte přítomnost částic a zabarvení. Podán může být pouze čirý, bezbarvý až bílý roztok, který může obsahovat průsvitné až bílé amorfní částice léku.

Přítomnost těchto částic neovlivňuje kvalitu léku.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Swedish Orphan Biovitrum AB (publ) SE-112 76 Stockholm

Švédsko

8.REGISTRAČNÍ ČÍSLO/A

EU/1/02/203/001 – 1 ks

EU/1/02/203/002 – 7 ks

EU/1/02/203/003 – 28 ks

9.DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 8. března 2002

Datum posledního prodloužení registrace: 20. března 2007

10.DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Kineret 100 mg/0,67 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce.

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna předplněná injekční stříkačka se stupnicí obsahuje anakinrum* 100 mg v 0,67 ml (150 mg/ml).

* Antagonista humánního receptoru pro interleukin-1 (r-metHuIL-1ra) produkovaný v buňkách Escherichia coli pomocí rekombinantní DNA technologie.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok (injekce).

Čirý, bezbarvý až bělavý injekční roztok, který může obsahovat průsvitné až bílé amorfní částice léku.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Kineret je indikován v kombinaci s methotrexatem k léčbě známek a symptomů revmatoidní artritidy

(RA) u dospělých pacientů s nedostatečnou odpovědí na samotný methotrexat.

Kineret je indikován dospělým, dospívajícím, dětem a kojencům ve věku 8 měsíců a starším s hmotností 10 kg nebo větší k léčbě kryopyrin-asociovaných periodických syndromů (CAPS), včetně:

-multisystémového zánětlivého onemocnění se začátkem v novorozeneckém věku (NOMID) / chronického infantilního neurologického kožního a kloubního syndromu (CINCA)

-Muckle–Wellsova syndromu (MWS)

-familiárního chladového autozánětlivého syndromu (FCAS)

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbu Kineretem mají zahajovat a sledovat specializovaní lékaři se zkušenostmi v diagnostice a léčbě revmatoidní artritidy a CAPS.

Dávkování

RA: dospělí

Doporučená dávka Kineretu je 100 mg jednou denně v subkutánní injekci. Dávka by měla být aplikována každý den přibližně ve stejnou dobu.

CAPS: dospělí, dospívající, děti a kojenci ve věku 8 měsíců nebo starší s hmotností 10 kg nebo větší:

Počáteční dávka:

Doporučená počáteční dávka pro všechny subtypy CAPS je 1-2 mg/kg/den podkožní injekcí. Terapeutická odpověď se primárně projeví snížením klinických příznaků, jako je horečka, vyrážka, bolesti kloubů a bolest hlavy, ale také snížením zánětlivých markerů v séru (hladiny CRP/SAA) nebo snížením výskytu exacerbací.

Udržovací dávka u mírných CAPS (FCAS, mírný MWS):

Pacienti jsou obvykle dobře kontrolováni udržováním doporučené počáteční dávky (1-2 mg/kg/den).

Udržovací dávka u závažných CAPS (MWS a NOMID/CINCA):

Zvyšování dávek může být na základě terapeutické odpovědi během 1-2 měsíců nezbytné. Obvyklá udržovací dávka u těžkých CAPS je 3-4 mg/kg/den, a může být upravena až na maximálně

8 mg/kg/den.

Kromě hodnocení klinických symptomů a zánětlivých markerů u těžkých CAPS se doporučuje po počátečních 3 měsících léčby a poté každých 6 měsíců, dokud není stanovena účinná léčebná dávka, hodnocení zánětů CNS, včetně vnitřního ucha (MRI nebo CT, lumbální punkce a audiologie) a očí

(oftalmologická hodnocení). Když jsou pacienti dobře klinicky kontrolováni, lze provádět CNS a oftalmologická sledování ročně.

Starší populace (≥ 65 let)

U pacientů s RA není zapotřebí žádná úprava dávek. Dávkování a způsob podání jsou stejné jako pro dospělé osoby ve věku od 18 do 64 let.

Údaje o starších pacientech s CAPS jsou omezené. Nepředpokládá se, že by byla nutná úprava dávek.

Pediatrická populace (< 18 let)

RA: Účinnost Kineretu u dětí s RA (JIA) ve věku od 0 do 18 let nebyla stanovena.

CAPS: Dávkování a způsob podání u dětí a kojenců ve věku 8 měsíců a starších s hmotností 10 kg nebo větší jsou stejné jako pro dospělé pacienty s CAPS, na základě tělesné hmotnosti. Pro děti mladší 8 měsíců nejsou k dispozici žádné údaje.

Porucha funkce jater

U pacientů se středně závažnou poruchou funkce jater (Child-Pughova klasifikace B) není zapotřebí žádná úprava dávek. U pacientů s vážnou poruchou funkce jater by měl být Kineret používán s opatrností.

Porucha funkce ledvin

Pacientům s těžkou poruchou funkce ledvin (CLcr < 30 ml/min) nesmí být Kineret podáván (viz bod 4.3).U pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin (CLcr 50 až 80 ml/min) není nutná žádná úprava dávek. Pacientům se středně závažnou poruchou funkce ledvin (CLcr 30 až 50 ml/min) by měl být Kineret podáván s nezbytnou opatrností, vzhledem k tomu, že příslušné údaje chybí.

Způsob podání

Kineret se podává subkutánní injekcí.

Kineret se dodává připravený k okamžitému použití v předplněné injekční stříkačce se stupnicí. Předplněná injekční stříkačka se stupnicí umožňuje dávkování od 20 do 100 mg. Vzhledem k tomu, že je minimální dávka 20 mg, není stříkačka vhodná pro pediatrické pacienty s hmotností nižší než 10 kg. Předplněnou stříkačkou netřepejte. Pokyny pro použití přípravku a zacházení s ním jsou uvedeny

v bodě 6.6.

Aby se předešlo nepříjemným pocitům v místě vpichu, doporučuje se měnit místa aplikace. Příznaky a symptomy v místě vpichu může zmírnit chlazení místa vpichu, ohřátí vstřikované kapaliny, použití chladicích balíčků (před a po injekci) a použití topických kortikosteroidů a antihistaminik po vpichu.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo na proteiny pocházející z E. coli.

Pacientům s vážnou poruchou funkce ledvin (CLcr < 30 ml/min) nesmí být Kineret podáván (viz bod 4.2).

U pacientů s neutropenií (ANC < 1,5 x 109/l) nesmí být léčba Kineretem zahajována (viz bod 4.4).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Alergické reakce

Alergické reakce, včetně anafylaktických reakcí či angioedému, byly hlášeny méně často. Ve většině případů se jednalo o makulopapulární nebo urtikariální kožní exantém.

V případě výskytu těžké alergické reakce by mělo být podávání Kineretu přerušeno a měla by být zahájena odpovídající léčba.

Jaterní příhody

V klinických studiích byla u pacientů s RA a CAPS pozorována méně často přechodná zvýšení jaterních enzymů. Tato zvýšení nebyla spojena s příznaky nebo symptomy buněčného poškození jater. Při postmarketingovém používání byl hlášen ojedinělý případ indikující neinfekční hepatitidu. Jaterní příhody při postmarketingovém používání byly hlavně hlášeny u pacientů s predispozicí, např. zvýšenými transaminázami v anamnéze před zahájením léčby Kineretem.

Účinnost a bezpečnost Kineretu u pacientů s AST/ALT ≥1,5x zvýšenou hladinou nad normál nebyly hodnoceny.

Vážné infekce

Podávání Kineretu u pacientů s RA bylo provázeno zvýšením incidence vážných infekcí v porovnání s placebem (1,8 % vs. 0,7 %). U malého počtu pacientů s astmatem byla incidence závažných infekcí vyšší u pacientů léčených Kineretem (4,5 %) při porovnání s pacienty užívajícími placebo (0 %), tyto infekce se týkaly hlavně dýchacích cest.

Bezpečnost a účinnost léčby Kineretem u pacientů s chronickými a vážnými infekcemi nebyla hodnocena.

Léčba Kineretem by neměla být zahajována u pacientů s aktivními infekcemi. U pacientů s RA, u nichž se rozvine těžká infekce, by měla být léčba Kineretem ukončena. U pacientů s CAPS léčených Kineretem existuje riziko vzplanutí nemoci, když ukončí léčbu Kineretem. To je třeba to vzít v úvahu při rozhodování o ukončení léčby Kineretem během závažné infekce.

K podávání Kineretu pacientům s anamnézou rekurentních infekcí nebo se základním onemocněním, které může být predisponujícím faktorem infekce, by měl lékař přistupovat s nezbytnou obezřelostí.

Bezpečnost Kineretu není u jedinců s latentní tuberkulózou známa. U pacientů užívajících několik biologických protizánětlivých léčebných režimů byla hlášena tuberkulóza. Před zahájením léčby Kineretem by měli být pacienti vyšetřeni na latentní tuberkulózu. Také by měla být brána v úvahu dostupná lékařská doporučení.

S reaktivací hepatitidy B byla spojena další antirevmatická terapie. Proto by měla být i před zahájením léčby Kineretem prováděna vyšetření na virovou hepatitidu v souladu s vydanými pokyny.

Neutropenie

V placebem kontrolovaných studiích RA byl Kineret často spojován s neutropenií (ANC < 1,5 x 109/l) a u pacientů s CAPS byly pozorovány případy neutropenie. Pro více informací o neutropenii viz část

4.8.

U pacientů s neutropenií (absolutní počet neutrofilů < 1,5 x 109/l) by léčba Kineretem neměla být zahajována. Počet neutrofilů se doporučuje vyšetřit před zahájením terapie pomocí Kineretu, jednou za měsíc během prvních 6 měsíců léčby a dále čtvrtletně. U pacientů, u kterých se neutropenie objeví (absolutní počet neutrofilů < 1,5 x 109/l), by měla být léčba Kineretem přerušena a absolutní počet neutrofilů by měl být pečlivě sledován. Bezpečnost a účinnost Kineretu u pacientů s neutropenií nebyla hodnocena.

Imunosuprese

Účinky léčby Kineretem na preexistující maligní nádorové onemocnění nebyly studovány. Podávání Kineretu pacientům s preexistujícím maligním nádorovým onemocněním se proto nedoporučuje.

Vakcinace

V placebem kontrolovaném klinickém hodnocení (n = 126) nebyl zjištěn žádný rozdíl v protilátkové odpovědi na podání antitetanového séra mezi skupinami pacientů léčených Kineretem a placebem, kdy byla vakcína obsahující tetanový/difterický toxoid aplikována současně s Kineretem. Nejsou k dispozici žádné údaje o účinnosti očkování pacientů užívajících Kineret jinými inaktivovanými antigeny.

Nejsou k dispozici žádné údaje o účincích vakcinace živou očkovací látkou ani o sekundárním přenosu infekce živou očkovací látkou u pacientů užívajících Kineret. Pacienti užívající Kineret by proto neměli být současně očkováni živou vakcínou.

Starší populace (≥ 65 let)

V klinických studiích bylo sledováno celkem 752 pacientů s RA ≥ 65 let, včetně 163 pacientů ≥ 75 let. Mezi těmito pacienty a mladšími pacienty nebyl zaznamenán žádný celkový rozdíl s ohledem na bezpečnost anebo účinnost. S léčbou starších pacientů s CAPS jsou omezené zkušenosti. Vzhledem k tomu, že u starší populace je incidence infekčních onemocnění obecně vyšší, je třeba léčbu starších pacientů provádět s nezbytnou opatrností.

Současná léčba Kineretem a TNF antagonisty

Současná léčba Kineretem a etanerceptem je spojena se zvýšeným rizikem vážných infekcí a s rizikem neutropenie v porovnání s léčbou etanerceptem samotným u pacientů s RA. Tato léčebná kombinace neprokázala vyšší klinický přínos.

Současné podávání Kineretu a etanerceptu nebo dalších TNF antagonistů se nedoporučuje

(viz bod 4.5).

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) na 100 mg dávky, tj. „je v podstatě bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Interakce mezi Kineretem a jinými léčivými přípravky nebyly ve formálně prováděných studiích sledovány. V klinických studiích nebyly pozorovány interakce mezi Kineretem a ostatními léčivými přípravky (včetně nesteroidních protizánětlivých, léčivých přípravků, kortikosteroidů a DMARD).

Současná léčba Kineretem a TNF antagonisty

V klinické studii s pacienty s RA, jejichž základní léčbou byl methotrexat, byl u pacientů léčených Kineretem a etanerceptem zaznamenán vyšší počet vážných infekcí (7 %) a neutropenií než u pacientů léčených etanerceptem samotným. Tento počet byt rovněž vyšší než v předchozích studiích, ve kterých byl Kineret podáván samotný. Současné podávání Kineretu a etanerceptu neprokázalo vyšší klinický přínos.

Současné podávání Kineretu s etanerceptem nebo jinými TNF antagonisty se nedoporučuje

(viz bod 4.4).

Substráty cytochromu P450

Tvorba enzymů CYP450 je při chronickém zánětu potlačena zvýšenými hladinami cytokinů (např. IL-1). Proto lze očekávat, že by antagonista receptoru IL-1, např. anakinra, mohl během léčby normalizovat tvorbu enzymů CYP450. To by bylo klinicky relevantní pro substráty CYP450 s úzkým terapeutickým indexem (např. warfarin a fenytoin). Na začátku nebo konci léčby Kineretem u pacientů léčených těmito léčivými přípravky může být relevantní zvážit, terapeutické sledování účinku nebo koncentrace těchto přípravků a může být zapotřebí upravit individuální dávku léčivého přípravku.

Informace o vakcinaci jsou uvedeny v bodě 4.4.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Údaje týkající se užívání látky anakinra u těhotných žen jsou omezené. Reprodukční studie

s Kineretem však byly provedeny u potkanů a králíků při dávkách až 100krát vyšších, než jsou dávky u člověka s RA, a nebyl odhalen žádný důkaz narušení fertility ani poškození plodu.

Podávání Kineretu se v těhotenství a u žen v reprodukčním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje.

Není známo, zda se anakinra/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Kojení má být během léčby Kineretem přerušeno.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Není relevantní.

4.8 Nežádoucí účinky

Ve studiích kontrolovaných placebem u pacientů s RA byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky spojenými s podáváním Kineretu reakce v místě vpichu (ISR), jež dosáhly u většiny pacientů mírné až střední intenzity. Nejčastějším důvodem přerušení účasti pacientů s RA léčených Kineretem v klinické studii byla reakce v místě vpichu. Incidence vážných nežádoucích účinků ve studiích RA při aplikaci doporučené dávky Kineretu (100 mg/den) byla srovnatelná s placebem (7,1 % v porovnání s 6,5 % v placebové skupině). Incidence vážných infekcí byla u pacientů léčených Kineretem vyšší než u pacientů na placebu (1,8 % vs. 0,7 %). U pacientů léčených Kineretem se v porovnání s pacienty, kteří dostávali placebo, častěji vyskytl pokles počtu neutrofilů.

Údaje o nežádoucích účincích u pacientů s CAPS jsou založeny na otevřené studii 43 pacientů s NOMID/CINCA léčených Kineretem až 5 let, s celkovou expozicí Kineretu 159,8 pacientoroků. Během 5leté studie hlásilo 14 pacientů (32,6 %) 24 závažných účinků. O jedenácti závažných účincích 4 (9,3 %) pacientů se soudilo, že souvisely s léčbou Kineretem. Žádný pacient z důvodu nežádoucích účinků z léčby Kineretem neodstoupil. Ani z této studie, ani z hlášení postmarketingových nežádoucích účinků neexistují žádné náznaky, že se celkový profil pacientů s CAPS liší od pacientů s RA. Proto lze aplikovat tabulku nežádoucích účinků níže na léčbu Kineretem pro pacienty s RA i s

CAPS.

Nežádoucí účinky jsou řazeny podle tříd orgánových systémů MedDRA a kategorie četností. Kategorie četností jsou definovány za použití následující konvence: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé kategorii četností jsou nežádoucí účinky řazeny podle klesající závažnosti.

Orgánový systém dle MedDRA

Frekvence

Nežádoucí účinek

Infekce a infestace

Časté (≥ 1/100 až < 1/10)

Závažné infekce

Poruchy krve a lymfatického

Časté (≥ 1/100 až < 1/10)

Neutropenie

systému

 

Trombocytopenie

Poruchy imunitního systému

Méně časté (≥ 1/1 000 až

Alergické reakce zahrnující

 

< 1/100)

anafylaktické reakce,

 

 

angioedém, kopřivku a pruritus

Poruchy nervového systému

Velmi časté (≥ 1/10)

Bolesti hlavy

Poruchy jater a žlučových cest

Méně časté (≥ 1/1 000 až

Zvýšené jaterní enzymy

 

< 1/100)

 

 

Není známo

Neinfekční hepatitida

 

 

 

 

 

 

(z dostupných údajů nelze

 

 

hodnotit)

 

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi časté (≥ 1/10)

Reakce v místě vpichu

 

Méně časté (≥ 1/1 000 až

Vyrážka

 

< 1/100)

 

Vyšetření

Velmi časté (≥ 1/10)

Zvýšení hladiny cholesterolu v

 

 

krvi

Vážné infekce

Incidence vážných infekcí ve studiích RA s aplikací doporučené dávky (100 mg/den) byla 1,8 % ve skupině pacientů léčených Kineretem a 0,7 % ve skupině pacientů léčených placebem. V průběhu až tříletého období sledování zůstával počet závažných infekcí stabilní. Pozorované infekce byly především bakteriálního původu jako například celulitida, pneumonie či infekční onemocnění kostí a kloubů. Po zhojení infekce pokračovala většina pacientů ve studii léčivým přípravkem.

U 43 pacientů s CAPS sledovaných až 5 let byla frekvence závažných infekcí 0,1/rok, nejčastější byly zápal plic a gastroenteritida. U jednoho pacienta bylo užívání Kineretu dočasně přerušeno, všichni ostatní pacienti během infekcí pokračovali v jeho užívání.

Ve studiích RA nebo CAPS se nevyskytla žádná úmrtí z důvodu závažných infekcí.

V klinických studiích RA a postmarketingových zkušenostech byly pozorovány vzácné případy infekcí oportunními mikroorganismy včetně plísní, mykobakterií, bakterií a virů. Infekce byly zjištěny u všech orgánových systémů a byly zaznamenány u pacientů užívajících Kineret v monoterapii i

v kombinaci s imunosupresivy.

Neutropenie

V placebem kontrolovaných studiích RA s Kineretem byla léčba doprovázena malým snížením průměrných hodnot celkového počtu leukocytů a absolutního počtu neutrofilů. Podávání Kineretu bylo spojeno s neutropenií (absolutní počet neutrofilů < 1,5 x 109/l) u 2,4 % pacientů v porovnání s 0,4 % pacientů na placebu. Žádný z těchto pacientů neměl závažné infekce spojené s neutropenií.

Ze 43 pacientů s CAPS sledovaných až 5 let byla neutropenie hlášena u 2 pacientů. Obě epizody neutropenie byly v průběhu času vyřešeny při pokračující léčbě Kineretem.

Trombocytopenie

V klinických studiích prováděných u pacientů s RA byla trombocytopenie zjištěna u 1,9 % léčených pacientů v porovnání s 0,3 % v placebové skupině. Trombocytopenie byly mírné, tj. počty krevních destiček byly >75 x109/l. Mírná trombocytopenie byla pozorována i u pacientů s CAPS.

Při postmarketingovém používání Kineretu byla zjištěna trombocytopenie, včetně občasných hlášení o případech těžké trombocytopenie (tj. počty krevních destiček <10 x109/l).

Malignity

U pacientů s RA může být vyšší riziko (v průměru 2- až 3násobné) vzniku lymfomů. Při klinických hodnoceních u pacientů léčených Kineretem byla zjištěna incidence lymfomů vyšší, než se předpokládá v běžné populaci; tento počet však odpovídá počtům uváděným obecně pro pacienty s RA.

Incidence maligních nádorových onemocnění byla při klinických hodnoceních stejná u pacientů léčených Kineretem jako ve skupině užívající placebo a nelišila se od běžné populace. Kromě toho se celková incidence malignit u pacientů nezvyšovala ani během tříleté léčby Kineretem.

Alergické reakce

Méně často byly u Kineretu hlášeny alergické reakce, včetně anafylaktických reakcí, angioedému, kopřivky, vyrážky a pruritu. Většina těchto reakcí byly makulopapulární nebo urtikariální vyrážky.

U 43 pacientů s CAPS sledovaných až 5 let nebyla žádná alergická reakce závažná a žádná událost nevyžadovala ukončení léčby Kineretem.

Imunogenicita

V klinických studiích RA měla až 3 % dospělých pacientů alespoň jednou pozitivní výsledek

v sérologickém testu v průběhu studie na protilátky schopné neutralizovat biologické účinky anakinry. Výskyt protilátek byl většinou přechodný a neměl souvislost s výskytem nežádoucích účinků nebo snížením účinnosti. Kromě toho bylo v klinické studii 6 % pediatrických pacientů testováno seropozitivně alespoň jednou v průběhu studie na protilátky schopné neutralizovat biologické účinky anakinry.

U většiny pacientů s CAPS se ve studii 03-AR-0298 vyvinuly protilátky proti anakinře. Nebylo to spojováno s žádnými klinicky významnými účinky na farmakokinetiku, účinnost nebo bezpečnost.

Jaterní příhody

V klinických studiích byla u pacientů s RA a CAPS pozorována méně často přechodná zvýšení jaterních enzymů. Tato zvýšení nebyla spojena s příznaky nebo symptomy buněčného poškození jater. Při postmarketingovém používání byl hlášen ojedinělý případ indikující neinfekční hepatitidu. Jaterní příhody při postmarketingovém používání byly hlavně hlášeny u pacientů s predispozicí, např. zvýšenými transaminázami v anamnéze před zahájením léčby Kineretem.

Reakce v místě vpichu

Nejčastěji a nejdůsledněji hlášeným nežádoucím účinkem spojeným s léčbou Kineretem u pacientů s RA byla reakce v místě vpichu injekce (ISR). Většina (95 %) z těchto hlášených reakcí měla lehkou až středně těžkou intenzitu. Reakce typicky zahrnovaly jeden nebo více z následujících projevů: erytém, ekchymózu, zánětlivé projevy a bolestivost. Při aplikaci dávky 100 mg/den došlo ke vzniku reakce v místě vpichu u 71 % pacientů s RA, ve srovnání s 28 % pacientů, kteří dostávali placebo. U 43 pacientů s CAPS sledovaných až 5 let neukončil ani dočasně nepřerušil léčbu Kineretem z důvodu reakce v místě vpichu žádný pacient. ISR se obvykle objeví během 2. týdne léčby a během 4-6 týdnů zmizí. Výskyt reakce v místě vpichu po uplynutí prvního měsíce léčby u pacientů, u kterých se tato reakce neobjevila ani v minulosti, nebyl častý.

Zvýšení hladiny cholesterolu v krvi

V klinických studiích RA se 775 pacienty denně léčenými dávkami Kineret o síle 30 mg, 75 mg, 150 mg, 1 mg/kg nebo 2 mg/kg došlo k nárustu o 2,4 % až 5,3 % celkových hladin cholesterolu 2 týdny po zahájení léčby Kineretem, bez vzájemného vztahu mezi dávkou a odezvou. Podobný vzorec se opakoval po 24 týdnech léčby Kineretem. Léčba placebem (n=213) vedla ke snížení celkové hladiny cholesterolu přibližně o 2,2 % ve 2. týdnu a 2,3 % ve 24. týdnu. Nejsou k dispozici žádné údaje o cholesterolu LDL nebo HDL.

Pediatrická populace

Kineret byl až 5 let studován na 36 pacientech s CAPS ve věku 8 měsíců až < 18 let. S výjimkou infekcí a s nimi souvisejících symptomů, které byly častěji hlášeny u pacientů < 2 let, byl bezpečnostní profil podobný v celé pediatrické věkové skupině. Bezpečnostní profil byl u pediatrických pacientů podobný tomu v dospělých populacích a nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní nové nežádoucí reakce.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Během klinických studií u pacientů s RA nebo CAPS nebyly zaznamenány žádné známky toxicity, které by si vynutily úpravu dávek. Ve studiích, kde byla sledována sepse, dostávalo Kineret 1015 pacientů, a to v dávkách až do 2 mg/kg/hod i.v. (~35 násobku doporučené dávky při RA) během 72

hodinové léčebné periody. Profil nežádoucích příhod zaznamenaných v těchto studiích se celkově nijak nelišil od údajů získaných ve studiích s revmatoidní artritidou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, inhibitory interleukinu, ATC kód: L04AC03

Anakinra neutralizuje biologickou aktivitu interleukinu-1α (IL-1α) a interleukinu-1β (IL-1β) kompetitivní inhibicí jejich vazby na receptor typu I pro interleukin-1 (IL-1RI). Interleukin-1 (IL-1) je klíčovým prozánětlivým cytokinem, který zprostředkovává řadu buněčných odpovědí, včetně reakcí významných při zánětlivých procesech synoviální tkáně.

IL-1 se nachází v plasmě a synoviální tekutině pacientů s revmatoidní artritidou a byla popsána korelace mezi plasmatickými koncentracemi IL-1 a aktivitou onemocnění.

Anakinra inhibuje reakce vyvolané prostřednictvím IL-1 in vitro, včetně indukce oxidu dusnatého a prostaglandinu E2 a/nebo produkce kolagenázy synoviálními buňkami, fibroblasty a chondrocyty.

U většiny pacientů s CAPS byla zjištěna spontánní mutace v genu CIAS1/NLRP3. CIAS1/NLRP3 kódují kryopyrin, složku inflamazomu. Aktivovaný inflamazom způsobuje proteolytickou mutaci a sekreci IL-1β, který má široké spektrum účinků, včetně systémového zánětu. Neléčené pacienty s

CAPS charakterizuje zvýšené CRP, SAA a IL-6 vzhledem k normálním hladinám séra. Podávání

Kineretu vede ke snížení reaktantů akutní fáze a bylo pozorováno snížení hladiny exprese IL-6. Během prvních týdnů léčby byly zaznamenány snížené hladiny proteinů akutní fáze.

Klinická účinnost a bezpečnost při RA

Bezpečnost a účinnost anakinry v kombinaci s methotrexatem byla prokázána u 1790 pacientů s RA ≥ 18 let s různým stupněm intenzity onemocnění.

Klinická odpověď na léčbu anakinrou se většinou objevila během 2 týdnů po zahájení léčby a trvala s pokračující aplikací anakinry. Maximální klinická odezva byla obvykle zaznamenána

během 12 týdnů po zahájení terapie.

Kombinovaná léčba anakinrou a methotrexatem prokázala statisticky a klinicky signifikantní snížení intenzity známek a symptomů revmatoidní artritidy u pacientů, u kterých odpověď na léčbu samotným methotrexatem nebyla dostatečná (38 % vs. 22 % pozitivních odpovědí na léčbu, měřeno pomocí kritérií ACR20). Významné zlepšení se týká bolestivosti, počtu bolestivých kloubů, tělesných funkcí (HAQ skóre), reaktantů akutní fáze a celkového hodnocení stavu lékařem i pacientem.

V jedné klinické studii s anakinrou byla prováděna RTG vyšetření. Tato vyšetření neprokázala žádný škodlivý účinek anakinry na kloubní chrupavku.

Klinická účinnost a bezpečnost při CAPS

Bezpečnost a účinnost Kineretu byla prokázána u pacientů s CAPS s různými stupni závažnosti onemocnění. V klinické studii zahrnující 43 dospělých a pediatrických pacientů (36 pacientů ve věku 8 měsíců až < 18 let) se závažným CAPS (NOMID/CINCA a MWS) byla u všech pacientů pozorována klinická odezva na anakinru během 10 dnů a byla udržována až 5 let při pokračujícím podávání Kineretu.

Léčba Kineretem významně snižuje projevy CAPS, včetně snížení často se vyskytujících symptomů, jako je horečka, vyrážka, bolesti kloubů, hlavy, únava a zarudnutí očí. Byl pozorován rychlý a trvalý pokles hladin zánětlivých biomarkerů, sérového amyloidu A (SAA), C reaktivního proteinu (CRP) a rychlosti sedimentace eryrocytů (ESR) a normalizace zánětlivých hematologických změn. U těžkých forem CAPS zlepšuje dlouhodobá léčby projevy systémového zánětu orgánů, očí, vnitřního ucha a CNS. Ostrost slyšení a vidění se při léčbě anakinrou dále nezhoršovala.

Analýza nežádoucích účinků (AE) vyžadujících léčbu, klasifikovaná přítomností mutace CIAS1, ukázala, že mezi skupinami CIAS1 a non-CIAS1 nebyly velké rozdíly v celkových četnostech hlášení AE, jež byly 7,4 a 9,2. Podobné četnosti byly získány pro skupiny na hladině SOC, s výjimkou poruch zraku - 55 AE (četnost 0,5), z čehož bylo 35 očních hyperémií (což by mohl být také symptom CAPS) ve skupině CIAS1 a 4 AE ve skupině non-CIAS1 (četnost 0,1).

Pediatrická populace

Celkově jsou účinnost a bezpečnostní profil Kineretu srovnatelné u dospělých a pediatrických pacientů s CAPS.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s

Kineretem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s CAPS a RA (JIA), (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

Bezpečnost u pediatrických pacientů s RA (JIA)

Kineret byl zkoumán v jediné randomizované, zaslepené, multicentrické studii s 86 pacienty s polyartikulárním průběhem juvenilní revmatoidní artritidy (JRA; věk 2-17 let) přijímajícími podkožně dávku 1 mg/kg denně, až do dávky 100 mg. 50 pacientů, kteří dosáhli klinické odpovědi po 12 týdnech odslepené zaváděcí fáze, bylo randomizováno mezi Kineret (25 pacientů) a placebo (25 pacientů), podávané denně po dalších 16 týdnů. Podskupina těchto pacientů pokračovala v odslepené léčbě s Kineretem až 1 rok ve společné navazující studii. V těchto studiích byl pozorovaný profil nežádoucích účinků podobný těm, které lze vidět u dospělých pacientů s RA. Údaje v těchto studiích jsou nedostatečné pro prokázání účinnosti, a tudíž se Kineret nedoporučuje pro použití u pediatrických pacientů s juvenilní revmatoidní artritidou.

Imunogenicita

Viz bod 4.8

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absolutní biologická dostupnost anakinry po subkutánním podání dávky 70 mg zdravým subjektům (n = 11) je 95 %. Faktorem limitujícím rychlost vymizení anakinry z plasmy po subkutánní injekci je absorpční proces. U subjektů s RA bylo maximální plasmatické koncentrace anakinry dosaženo za

3 až 7 hodin po subkutánní aplikaci anakinry v klinicky relevantních dávkách (1 až 2 mg/kg; n = 18). Koncentrace v plazmě se snižovala bez patrné distribuční fáze a terminální poločas se pohyboval od 4 do 6 hodin. U pacientů s RA nebyla zaznamenána žádná neočekávaná kumulace anakinry po každodenní subkutánní aplikaci dávek po dobu až 24 týdnů. Průměrné (SD) hodnoty clearance (CL/F) a objemu distribuce (Vd/F) získané analýzou populace z údajů ze dvou farmakokinetických studií na 35 pacientech s RA byly 105 (27) ml/min nebo 18,5 (11) l. Údaje od lidí a zvířat prokázaly, že hlavní orgán zodpovědný za odstranění anakinry jsou ledviny. Clearance anakinry u pacientů s RA se zvyšovala s rostoucí clearancí kreatininu.

Vliv demografických kovariancí na farmakokinetiku anakinry byl hodnocen na základě populační farmakokinetické analýzy vzorku 341 pacientů, kteří dostávali denně subkutánní injekce anakinry v dávkách 30, 75 a 150 mg po dobu až 24 týdnů. Předběžně určená clearance anakinry vzrůstala se stoupající clearance kreatininu a tělesnou hmotností. Populační farmakokinetická analýza prokázala, že průměrná hodnota plasmatické clearance po podání subkutánního bolusu byla přibližně o 14 %

vyšší u mužů než u žen a přibližně o 10 % vyšší u subjektů < 65 let než u subjektů ≥ 65 let. Nicméně po úpravě s ohledem na clearanci kreatininu a tělesnou hmotnost nebyly pohlaví ani věk významnými faktory působícími na průměrnou plazmatickou clearanci. Není třeba žádná úprava dávky podle věku nebo pohlaví.

Farmakokinetika u pacientů s CAPS je obecně podobná té u pacientů s RA. U pacientů s CAPS byla zaznamenána přibližná linearita dávky s mírným sklonem k vyšším než přímo úměrným hodnotám. Chybí farmakokinetické údaje u dětí < 4 let, ale je k dispozici klinická zkušenost u dětí od věku 8 měsíců a při zahájení na doporučené denní dávce 1-2 mg/kg nebyly zjištěny žádné obavy o

bezpečnost. U starších pacientů s CAPS farmakokinetické údaje chybí. Byla prokázána distribuce do mozkomíšního moku.

Jaterní poškození

Byla provedena studie zahrnující 12 pacientů s poruchou funkce jater (Child-Pughova klasifikace B), ve které byla podána jednorázová intravenózní dávka 1mg/kg. Farmakokinetické parametry se od zdravých dobrovolníků podstatně nelišily, mimo snížení clearance o 30 % v porovnání s údaji ze studie se zdravými dobrovolníky. V populaci s jaterním selháním bylo pozorováno odpovídající snížení clearance kreatininu. V souladu s tím se nejpravděpodobnějším vysvětlením zdálo snížení clearance snížením renálních funkcí u této populace. Tyto údaje dokládají, že u pacientů s jaterní dysfunkcí B dle Child-Pughovy klasifikace není třeba žádná úprava dávkování. Viz bod 4.2.

Porucha funkce ledvin

Průměrná plazmatická clearance Kineretu u subjektů s mírnou (clearance kreatininu 50-80 ml/min) a střední (clearance kreatininu 30-49 ml/min) poruchou funkce ledvin se snížila na 16 % a 50 %. U závažné poruchy funkce ledvin a v konečném stádiu onemocnění ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min), se průměrná plazmatická clearance snížila o 70 % a 75 %. Hemodialýzou nebo kontinuální ambulantní peritoneální dialýzou bylo odstraněno méně než 2,5 % podané dávky Kineretu. Tyto údaje dokládají, že u pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin (CLcr 50 až 80 ml/min) není nutná žádná úprava dávek. Viz bod 4.2.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Nebyly pozorovány žádné účinky anakinry na plodnost, časný vývoj, vývoj embrya a plodu ani na peri- a postnatální vývoj u potkanů v dávkách až stonásobně vyšších, než je dávka pro člověka. Nebyly rovněž pozorovány žádné účinky anakinry na vývoj embrya a plodu u králíka v dávkách až stonásobně vyšších, než je dávka pro člověka.

Ve standardní sérii testů určených k identifikaci rizika s ohledem na DNA, anakinra nevyvolávala genové mutace bakteriálních ani savčích buněk. Anakinra rovněž nezvyšovala výskyt chromozomálních abnormalit či mikrojader v buňkách kostní dřeně u myší. Dlouhodobé studie, které by hodnotily karcinogenní potenciál anakinry, nebyly provedeny. Údaje získané od myší s nadměrnou expresí IL-1ra a od mutantních „knock-out“ myší pro IL-1ra nenaznačovaly zvýšené riziko vzniku nádorového bujení.

Formální toxikologické a toxikokinetické interakční studie u potkanů nezjistily žádný důkaz toho, že by Kineret ovlivňoval toxikologický nebo farmakokinetický profil methotrexatu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Bezvodá kyselina citronová

Chlorid sodný

Dihydrát dinatrium-edetátu

Polysorbát 80

Hydroxid sodný

Voda na injekci

6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C).

Chraňte před mrazem.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Pro účely ambulantního použití smí být Kineret přemístěn z chladničky do prostředí o teplotě do 25 °C maximálně na období 12 hodin. Datum expirace nesmí být překročeno. Na konci tohoto období přípravek nesmí být vrácen do ledničky a musí být zlikvidován.

6.5 Druh obalu a obsah balení

0,67 ml injekčního roztoku v předplněné injekční stříkačce se stupnicí (sklo typu I) se zarážkou pístu (bromobutylová pryž) a jehlou 29 G. Předplněná injekční stříkačka má vnější tuhý plastový chránič jehly připevněný k vnitřnímu krytu jehly. Žádná ze složek stříkačky a chrániče jehly není vyrobena z přírodní pryže latexu.

Velikost balení 1, 7 nebo 28 předplněných stříkaček (balení obsahující 4 balíčky po 7 předplněných stříkačkách).

Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Kineret je sterilní roztok bez konzervačních přísad. Je určen pouze pro jednorázové použití.

Neprotřepávejte. Před injekčním podáním ponechte předplněnou injekční stříkačku dosáhnout pokojové teploty.

Před podáním vizuálně zkontrolujte přítomnost částic a zabarvení. Podán může být pouze čirý, bezbarvý až bílý roztok, který může obsahovat průsvitné až bílé amorfní částice léku.

Přítomnost těchto částic neovlivňuje kvalitu léku.

Předplněná stříkačka je pouze pro jednorázové použití. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek zlikvidujte.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Swedish Orphan Biovitrum AB (publ) SE-112 76 Stockholm

Švédsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/A

EU/1/02/203/005 – 1 balení

EU/1/02/203/006 – 7 balení

EU/1/02/203/007 – 28 balení

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 8. března 2002

Datum posledního prodloužení registrace: 20. března 2007

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu

Komentáře

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Nápověda
  • Get it on Google Play
  • O těchto stránkách
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    uvedeny léky na předpis