Czech
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Lartruvo (olaratumab) – Souhrn údajů o přípravku - L01XC27

Updated on site: 08-Oct-2017

Název léku Lartruvo
Kód ATCL01XC27
Látkaolaratumab
VýrobceEli Lilly Nederland B.V.

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1.NÁZEV PŘÍPRAVKU

Lartruvo 10 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok

2.KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml koncentrátu pro infuzní roztok obsahuje olaratumabum 10 mg.

Jedna injekční lahvička o objemu 19 ml obsahuje olaratumabum 190 mg.

Jedna injekční lahvička o objemu 50 ml obsahuje olaratumabum 500 mg.

Olaratumab je lidská monoklonální protilátka IgG1 vytvořená v myších (NS0) buňkách technologií rekombinantní DNA.

Pomocné látky se známým účinkem

Jedna injekční lahvička o objemu 19 ml obsahuje přibližně 22 mg (1 mmol) sodíku. Jedna injekční lahvička o objemu 50 ml obsahuje přibližně 57 mg (2,5 mmol) sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok (sterilní koncentrát).

Koncentrát je čirý až lehce opalescentní, bezbarvý až nažloutlý roztok bez viditelných částic.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikace

Přípravek Lartruvo je indikován v kombinaci s doxorubicinem k léčbě dospělých pacientů

s pokročilým sarkomem měkkých tkání, které nelze podrobit kurativní léčbě operací nebo radioterapií a kteří nebyli dříve léčeni doxorubicinem (viz bod 5.1).

4.2Dávkování a způsob podání

Léčba olaratumabem musí být zahájena a vedena lékaři se zkušenostmi v onkologii. Pacientům je nutno infuzi podávat v zařízení s dostupným vybavením pro resuscitaci a během podávání monitorovat výskyt známek či příznaků reakcí souvisejících s infuzí (IRR) (viz bod 4.4).

Dávkování

Doporučená dávka olaratumabu je 15 mg/kg podávaná intravenózní infuzí ve dnech 1 a 8 každého

3týdenního cyklu až do progrese onemocnění nebo výskytu nepřijatelné toxicity. Přípravek Lartruvo se podává v kombinaci s doxorubicinem po dobu až 8 léčebných cyklů; poté se přípravek Latruvo podává dále v monoterapii u pacientů, u kterých nedošlo k progresi onemocnění. Doxorubicin se podává v den 1 každého cyklu po podání infuze přípravku Lartruvo.

Premedikace

Ve dnech 1 a 8 cyklu 1 se má všem pacientům 30–60 minut před dávkou olaratumabu podána intravenózně premedikace antagonistou H1 receptorů (např. difenhydraminem) a dexamethasonem (nebo ekvivalentními léčivými přípravky). V dalších cyklech se má 30–60 minut před každou dávkou olaratumabu podat intravenózně premedikace antagonistou H1 receptorů (např. difenhydraminem).

U pacientů, u kterých dojde k IRR stupně 1 nebo 2, má být infuze přerušena a podle potřeby se má podat paracetamol, antagonista H1 receptorů a dexamethason (nebo ekvivalentní léčivé přípravky). U všech dalších infuzí se má podat premedikace těmito (nebo ekvivalentními) léčivými přípravky: difenhydramin-hydrochloridem (intravenózně), paracetamolem a dexamethasonem.

V případě, že intravenózní podání antagonisty H1 receptorů není možné, má být podána alternativní premedikace (např. difenhydramin-hydrochlorid perorálně alespoň 90 minut před infuzí).

Úprava dávkování olaratumabu

Pro doporučení na úpravu dávkovaní ve vztahu k doxorubicinu viz aktuální souhrn údajů o přípravku doxorubicinu.

Reakce související s infuzí (IRR)

Doporučení k léčbě IRR olaratumabu jsou uvedena v tabulce 1.

Tabulka 1 – Doporučení k léčbě reakcí souvisejících s infuzí (IRR)

Stupeň

Doporučení k léčbě

toxicitya

(jakýkoli výskyt)

• Zastavte infuzi

 

• Dle potřeby mají být podány paracetamol, antagonista H1

 

receptorů a dexamethason (viz bod týkající se premedikace)

 

• Po odeznění reakce znovu zahajte infuzi rychlostí sníženou na

 

50 %.b

 

• Monitorujte pacienta, zda nedochází ke zhoršení stavu.

 

• Informace o dalších infuzích viz bod týkající se premedikace.

• Okamžitě a trvale ukončete léčbu olaratumabem (viz bod 4.4).

aStupeň podle obecných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky institutu National

Cancer Institute (NCI CTCAE), verze 4.03

bPo snížení rychlosti infuze kvůli reakci související s infuzí stupně 1 nebo 2 se doporučuje, aby byla použita nižší rychlost podávání infuze u všech dalších infuzí. Doba podávání infuze nemá překročit 2 hodiny.

Jiné nehematologické toxicity

U závažné nehematologické toxicity stupně > 3 považované za související s olaratumabem se má dávka olaratumabu přerušit, dokud se toxicita nesníží na stupeň ≤ 1 nebo dokud se nevrátí na původní hodnotu před zahájením léčby. U dalších infuzí má být dávka snížena na 12 mg/kg u závažných toxicit stupně 3 a na 10 mg/kg u toxicit stupně 4. Pokud dojde k opakovanému výskytu toxicity stupně 3 i přes redukci dávky, dávka má být dále snížena na 10 mg/kg . V případě opakovaného výskytu toxicity stupně 4 má být léčba olaratumabem trvale ukončena.

Neutropenie

Pokud se vyskytne neutropenická horečka/infekce nebo neutropenie stupně 4 trvající déle než 1 týden, má být podávání olaratumabu dočasně přerušeno až do doby, kdy bude absolutní počet neutrofilů

1 000/µl nebo vyšší, a pak se má podávání olaratumabu obnovit ve snížené dávce 12 mg/kg. Pokud se

neutropenická horečka/infekce nebo neutropenie stupně 4 trvající déle než 1 týden vyskytne přes redukci dávky znovu, dávka má být dále snížena na 10 mg/kg.

Zvláštní populace

Starší osoby (>65 let)

Údaje o velmi starých pacientech (>75 let) jsou velmi omezené (viz body 4.8 a 5.1). Není nutné snížení dávky nad rámec doporučení pro obecnou skupinu pacientů.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin nebyly provedeny žádné formální studie s olaratumabem. PopPK údaje naznačují, že u pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávky. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (vypočtená clearance kreatininu

<30 ml/min) neexistují žádné údaje týkající se podávání olaratumabu (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater

U pacientů s poruchou funkce jater nebyly provedeny žádné formální studie s olaratumabem. PopPK údaje naznačují, že u pacientů s lehkou poruchou funkce jater není nutná žádná úprava dávky. Existují velmi omezené údaje týkající se podávání olaratumabu u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater neexistují žádné údaje (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost olaratumabu u dětí ve věku 0 až 18 let nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Po naředění injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%) se olaratumab podává v intravenózní infuzi po dobu přibližně 60 minut. Aby bylo možné podat infuze o větším objemu, který může být potřebný u pacientů s potřebou vyšších dávek, má být trvání infuze prodlouženo tak, aby nebyla překročena maximální rychlost podávání infuze 25 mg/minutu.

Pokyny k ředění léčivého přípravku před podáním jsou uvedeny v bodě 6.6.

4.3Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Reakce související s infuzí

V klinických hodnoceních s olaratumabem byly hlášeny reakce související s infuzí (IRR), včetně anafylaktických reakcí. Většina těchto reakcí se vyskytla během první infuze olaratumabu nebo po ní. Mezi příznaky IRR patřily zčervenání, dušnost, bronchospasmus nebo horečka/zimnice; v některých případech se IRR manifestovaly jako těžká hypotenze, anafylaktický šok nebo fatální srdeční zástava. Závažné IRR, jako je např. anafylaktická reakce, se mohou vyskytnout i přesto, že byla podána premedikace. Pacientům je nutno infuzi podávat v zařízení s dostupným vybavením pro resuscitaci a během podávání infuzí monitorovat výskyt známek či příznaků IRR. Informace o léčbě a úpravě dávky u pacientů, u nichž došlo během podávání infuze k IRR stupně 1 nebo 2, viz bod 4.2. U pacientů, u nichž dříve došlo k výskytu IRR stupně 1 nebo 2, se doporučuje premedikace difenhydramin-hydrochloridem (intravenózně), paracetamolem a dexamethasonem. U pacientů, u nichž došlo k IRR stupně 3 nebo 4, musí být podávání olaratumabu okamžitě a trvale ukončeno (viz body 4.2 a 4.8).

Neutropenie

U pacientů, kteří dostávají olaratumab a doxorubicin, je riziko vzniku neupropenie (viz bod 4.8). Před podáním olaratumabu v den 1 a den 8 každého cyklu má být zkontrolován počet neutrofilů. V průběhu léčby olaratumabem a doxorubicinem má být počet neutrofilů monitorován a dle místních pokynů má být podávána podpůrná léčba jako antibiotika nebo G-CSF. Úpravy dávky v souvislosti s neutropenií viz bod 4.2.

Hemoragické příhody

U pacientů, kteří dostávají olaratumab a doxorubicin, je riziko vzniku hemoragických příhod (viz bod 4.8). Před začátkem podávání olaratumabu v den 1 a den 8 každého cyklu má být zkontrolován počet krevních destiček. U pacientů, kteří mají predispozice ke krvácení, jako je užívání antikoagulancií, mají být monitorovány koagulační parametry. Ve studii s olaratumabem v kombinaci s lipozomálním doxorubicinem se vyskytl jeden případ fatální intrakraniální hemoragie u pacienta, který měl v průběhu léčby pád.

Pacienti dříve léčení antracykliny

Riziko kardiální toxicity se zvyšuje s kumulací dávek antracyklinů, včetně doxorubicinu. Nejsou dostupné žádné údaje o kombinaci olaratumabu a doxorubicinu u pacientů dříve léčených antracykliny, včetně předcházející léčby doxorubicinem (viz bod 4.1)

Dieta s omezením sodíku

Tento léčivý přípravek obsahuje 22 mg sodíku v jedné 19 ml injekční lahvičce a 57 mg sodíku v jedné

50ml injekční lahvičce. Nutno vzít v úvahu u pacientů na dietě s nízkým obsahem sodíku.

Kardiální toxicita

Doxorubicin může způsobit kardiotoxicitu. Riziko kardiotoxicity vzrůstá se zvyšujícími se kumulativními dávkami a je vyšší u jedinců s anamnézou kardiomyopatie, iradiace mediastina nebo preexistujícího srdečního onemocnění. Aby byla minimalizována kardiotoxicita související

s doxorubicinem, je nutno u všech pacientů před začátkem a v průběhu celé léčby zvážit a plánovat použití vhodných kardioprotektivních opatření (měření LVEF prostřednictvím ECHO nebo MUGA skenu, monitorování EKG a/nebo použití kardioprotektivních látek).

Doporučení týkající se kardiálního monitorování viz SmPC doxorubicinu.

V klinickém hodnocení fáze 2 pacienti v obou léčebných skupinách, kteří dostali 5 nebo více cyklů

s doxorubicinem, dostávali počínaje cyklem 5 před každou dávkou doxorubicinu dexrazoxan, aby byla minimalizována kardiotoxicita související s doxorubicinem (viz bod 4.8 a 5.1).

Porucha funkce jater

Protože doxorubicin je rychle metabolizován a eliminován převážně biliárním systémem, toxicita doxorubicinu je zvýšena u pacientů s poruchou funkce jater. Doporučení pro správné monitorování jaterních funkce a úpravu dávkování doxorubicinu u pacientů s poruchou funkce jater viz SmPC doxorubicinu.

4.5Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Olaratumab je lidská monoklonální protilátka. Ve studii zaměřené na DDI nebyly u pacientů pozorovány žádné farmakokinetické interakce mezi olaratumabem a doxorubicinem.

Nebyly provedeny žádné jiné formální DDI studie s olaratumabem a léčivými přípravky, které jsou obvykle používány u pacientů s nádorovým onemocněním, včetně těch s STS (např. antiemetika, analgetika, přípravky proti průjmu, perorální antikoncepce atd.).

Protože monoklonální protilátky nejsou metabolizovány pomocí enzymů cytochromu P450 (CYP) ani jinými metabolickými enzymy, neočekává se, že inhibice nebo indukce těchto enzymů pomocí

současně podávaných léků ovlivní farmakokinetiku olaratumabu. Zároveň se nepředpokládá, že olaratumab ovlivňuje farmakokinetiku jiných současně podávaných léků.

Podání živých nebo oslabených vakcín pacientům s imunitou narušenou chemoterapeutiky, včetně doxorubicinu, může vést k závažným nebo fatálním infekcím. U pacientů, kteří dostávají olaratumab v kombinaci s doxorubicinem, je nutné se vakcinaci živou vakcínou vyhnout.

4.6Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/antikoncepce u žen

Ženám ve fertilním věku je nutno doporučit, aby během podávání olaratumabu neotěhotněly, a je nutno je informovat o potenciálním riziku pro těhotenství a pro plod. Ženám ve fertilním věku je nutno doporučit, aby během léčby a nejméně po 3 měsíce po poslední dávce olaratumabu používaly spolehlivou antikoncepci.

Těhotenství

O použití olaratumabu u těhotných žen nejsou žádné nebo jenom omezené údaje. Studie reprodukční a vývojové toxicity provedená s protilátkou proti myším receptorům PDGFRα u myší ukázala na malformace plodu a alterace skeletu (viz bod 5.3).

Na základě mechanismu účinku (viz bod 5.1) může olaratumab způsobit poškození plodu. Olaratumab se nedoporučuje v těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci, pokud potenciální přínos neospravedlňuje potenciální riziko pro plod.

Kojení

Není známo, zda se olaratumab vylučuje do mateřského mléka. Lidský IgG se vylučuje do mateřského mléka, a proto se kojení během léčby olaratumabem a nejméně po dobu 3 měsíců po poslední dávce nedoporučuje.

Fertilita

Nejsou dostupné žádné údaje o účinku olaratumabu na fertilitu u člověka.

4.7Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Olaratumab může mít mírný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Z důvodů častého výskytu únavy má být pacientům doporučena opatrnost při řízení nebo při obsluze strojů.

4.8Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Pacienti léčení olaratumabem ve studii fáze 2

V rameni s olaratumabem a doxorubicinem byly nejzávažnějšími (stupeň ≥3) pozorovanými nežádoucími účinky neutropenie (54,7 %) a muskuloskeletální bolest (7,8 %).

Nejčastěji se vyskytujícími nežádoucími účinky (ADR) byly nauzea, muskuloskeletální bolest, neutropenie a mukozitida.

Nejčastější nežádoucí účinky (ADR) spojené s trvalým ukončením léčby se vyskytly u 3 (4,7 %) pacientů, nejčastější z nich byly reakce související s infuzí (3,1 %) a mukozitida (1,6 %).

Známé toxicity hlášené u doxorubicinu, pozorované u kombinace olaratumabu a doxorubicinu, zahrnují únavu, anémii, trombocytopenii a alopecii. Pro úplný výčet všech nežádoucích účinků spojených s léčbou doxorubicinem viz SmPC doxorubicinu.

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

ADR, které byly hlášeny u pacientů se sarkomem měkkých tkání léčených olaratumabem v kombinaci s doxorubicinem ve studii fáze 2, jsou uvedeny níže v tabulce 2 podle tříd orgánových systémů MedDRA, frekvence a stupně závažnosti. Pro klasifikaci frekvence byla použita následující konvence: Velmi časté (1/10)

Časté (1/100 až <1/10)

Méně časté (1/1 000 až <1/100) Vzácné (1/10 000 až <1/1 000) Velmi vzácné (<1/10 000)

V každé skupině četností jsou ADR uvedeny v pořadí podle klesající závažnosti.

Tabulka 2: Nežádoucí účinky u pacientů léčených olaratumabem plus doxorubicinem pro sarkom měkkých tkání během části fáze 2 ve studii fáze 1b/2

Třídy orgánových

Nežádoucí účineka

Celková

systémů

 

frekvence

 

Poruchy krve a

Neutropenie

Velmi časté

Velmi časté

lymfatického systému

Lymphopenie

Velmi časté

Časté

Poruchy nervového

Bolest hlavy

Velmi časté

Nebylo hlášeno

systému

 

 

 

Gastrointestinální

Průjem

Velmi časté

Časté

poruchy

Mukozitida

Velmi časté

Časté

 

Nauzea

Velmi časté

Časté

 

Zvracení

Velmi časté

Nebylo hlášeno

Poruchy svalové a

Muskuloskeletální

Velmi časté

Časté

kosterní soustavy a

bolestb

 

 

pojivové tkáně

 

 

 

Celkové poruchy a

Reakce související

Velmi časté

Časté

reakce v místě

s infuzí

 

 

aplikace

 

 

 

aU každého stupně toxicity viz kritéria NCI CTCAE (verze 4.03)

bMuskuloskeletální bolest zahrnuje artralgii, bolest zad, bolest v kostech, bolest v boku, bolest

v tříslech, muskuloskeletální bolest hrudníku, muskuloskeletální bolest, myalgii, svalový spasmus, bolest krku a bolest končetin.

Popis vybraných ADR

Reakce související s infuzí (IRR)

IRR byly hlášeny u 12,5 % pacientů, především jako zimnice, horečka nebo dušnost. Závažné IRR, včetně jedné fatální příhody (viz bod 4.4), byly hlášeny u 3,1 % pacientů, převážně s projevy dušnosti, ztrátou vědomí a hypotenzí. Všechny závažné IRR se vyskytly během prvního podání olaratumabu nebo bezprostředně po něm.

Neutropenie

Ve studii fáze 2 byl výskyt neutropenie 59,4 % (všechny stupně) a 54,7 % (stupeň 3) v rameni s olaratumabem a doxorubicinem a 38,5 % (všechny stupně) a 33,8 % (stupeň 3) v rameni se samotným doxorubicinem. Četnost výskytu febrilní neutropenie byla 12,5 % v rameni

s olaratumabem a doxorubicinem a 13,8 % v rameni se samotným doxorubicinem. Úprava dávkování viz bod 4.2.

Muskuloskeletální bolest

Ve studii fáze 2 byl výskyt muskoskeletální bolesti 64,1 % (všechny stupně) a 7,8 % (stupeň 3)

v rameni s olaratumabem a doxorubicinem a 24,6 % (všechny stupně) a 1,5 % (stupeň 3) v rameni se samotným doxorubicinem. U většiny pacientů byla bolest spojena s pacientovým základním

nádorovým onemocněním, s metastázami nebo s preexistujícími nebo současně se vyskytujícími onemocněními. Většina těchto příhod se vyskytla v prvních 4 cyklech. Bolest může trvat od několika dnů až do 200 dnů. U některých pacientů se bolest vyskytovala opakovaně. Bolest se nezhoršovala

s časem ani s opakováním výskytu.

Kardiální toxicita

Mezi dvěma léčebnými rameny ve studii nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly

v kardiotoxicitě související s doxorubicinem. Výskyt srdečních arytmií byl v obou ramenech podobný (15,6 % v rameni s hodnoceným přípravkem a 15,4 % v kontrolním rameni). Výskyt srdeční dysfunkce v důsledku léčby byl v obou léčebných ramenech srovnatelný (7,8 % v rameni

s hodnoceným přípravkem a 6,2 % v kontrolním rameni).

Hemoragické příhody

Ve studii fáze 2 byla četnost hemoragických příhod považovaných za související s některým studijním lékem 3,1 % v obou léčebných ramenech. Všechny tyto příhody byly stupně 1/2 a byly smíšeny s více faktory. Z celého programu klinického vývoje olaratumabu byly hlášeny tři příhody stupně ≥3, včetně jedné fatální (viz bod 4.4).

Toxicita u starších osob

V porovnání s celkovou studijní populací byl u starších osob vyšší výskyt nežádoucích účinků stupně ≥3 vedoucích k ukončení léčby a vyšší četnost hematologické toxicity (viz bod 4.2). Četnost ukončení léčby byla srovnatelná v obou ramenech, napříč všemi věkovými skupinami.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích

účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9Předávkování

S předávkováním přípravkem Lartruvo nejsou v klinických hodnoceních u člověka žádné zkušenosti. Přípravek Lartruvo byl podáván ve studii fáze 1 v dávce až 20 mg/kg ve dny 1 a 8 v 21denním cyklu, aniž by bylo dosaženo maximální tolerované dávky. V případě předávkování použijte podpůrnou léčbu. Na předávkování přípravkem Lartruvo není známé žádné antidotum.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, monoklonální protilátky, kód ATC: L01XC27

Mechanismus účinku

Olaratumab je antagonista receptoru α růstového faktoru odvozeného z trombocytů (PDGFR-α) exprimovaného na nádorových a stromálních buňkách. Olaratumab je monoklonální protilátka, rekombinantní plně humánní imunoglobulin G podtřídy 1 (IgG1), která se specificky váže na PDGFR-

α, blokuje vazbu PDGF AA, -BB a -CC a aktivaci receptoru. Následkem toho olaratumab in vitro inhibuje signální dráhu PDGFR-α v nádorových a stromálních buňkách. Dále bylo prokázáno, že olaratumab in vivo přerušuje dráhu PDGF R-α v nádorových buňkách a inhibuje růst nádoru.

Imunogenita

Jako u všech terapeutických proteinů existuje i zde možnost imunogenity.

Celkově byla ve vzorcích z klinického hodnocení zjištěna nízká incidence protilátek proti léčivému přípravku i neutralizačních protilátek.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost a bezpečnost olaratumabu byla hodnocena v multicentrické studii fáze 1b/2 u pacientů dosud neléčených antracykliny, s histologicky nebo cytologicky potvrzeným pokročilým sarkomem měkkých tkání, které nebylo možné podrobit léčbě operací nebo radioterapií s kurativním záměrem. Pacienti

s gastrointestinálními stromálními nádory (GIST) ani s Kaposiho sarkomem nebyli zařazeni. Část fáze

2 ve studii byla randomizovaná otevřená studie hodnotící olaratumab plus doxorubicin v porovnání s doxorubicinem samotným. Randomizováno bylo celkem 133 pacientů, z nichž 129 dostalo alespoň jednu dávku hodnoceného přípravku (64 v rameni s olaratumabem plus doxorubicinem a 65 v rameni s doxorubicinem). Pacienti museli mít histologicky nebo cytologicky potvrzený pokročilý sarkom měkkých tkání a stav výkonnosti dle ECOG 0-2. Randomizace byla stratifikována podle exprese PDGFR-α (pozitivní versus negativní), počtu předchozích linií léčby (0 versus 1 či více linií), histologického typu nádoru (leiomyosarkom, synoviální sarkom a jiné) a stavu výkonnosti dle ECOG (0 nebo 1 versus 2).

Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 buď k olaratumabu (15 mg/kg) ve dni 1 a ve dni 8 plus k doxorubicinu (75 mg/m²) ve dni 1 každého 21denního cyklu po dobu až 8 cyklů, nebo

k doxorubicinu (75 mg/m2) samotnému ve dni 1 každého 21denního cyklu, také po dobu až 8 cyklů. Olaratumab a doxorubicin byly podávány v intravenózní infuzi. Během cyklu 5 až 8 mohl být podle rozhodnutí zkoušejícího podáván ve dnu 1 každého cyklu v obou ramenech dexrazoxan (dávkovaný v poměru 10:1 k podané dávce doxorubicinu), aby byl snížen potenciál pro kardiotoxicitu související s doxorubicinem. Všichni pacienti, kteří dostali více než 4 cykly doxorubicinu, dostávali dexrazoxan. Pacienti v rameni s olaratumabem plus doxorubicinem mohli pokračovat v monoterapii olaratumabem až do progrese onemocnění, výskytu nepřijatelné toxicity nebo ukončení léčby z jiného důvodu.

Demografické údaje a výchozí charakteristiky byly v části fáze 2 v klinickém hodnocení v obou ramenech dosti podobné. Medián věku byl 58 let, 42 pacientů bylo ve věku ≥65 let. 86,4 % pacientů byli běloši. V tomto klinickém hodnocení bylo zastoupeno více než 25 různých subtypů sarkomu měkkých tkání, přičemž nejčastější byl leiomyosarkom (38,4 %), nediferencovaný pleomorfní sarkom (18,1 %) a liposarkom (17,3 %). Ostatní subtypy byly zastoupeny s nízkou četností. Pacienti již dříve v léčbě pokročilého onemocnění dostali 0-4 linie léčby, ale nebyli dosud léčeni antracykliny. Počet pacientů léčených i po ukončení studie systémovou léčbou byl v obou ramenech podobný. Deset pacientů v rameni s olaratumabem a doxorubicinem a 5 pacientů v rameni s pouze doxorubicinem dostalo po ukončení studie pouze radioterapii. 3 pacienti v rameni s olaratumabem a doxorubicinem a 1 pacient v rameni s doxorubicinem podstoupili po ukončení studie pouze chirurgický zákrok. 2 pacienti v rameni s olaratumabem a doxorubicinem a žádný pacient v rameni s doxorubicinem dostali po ukončení studie jak radioterapii, tak podstoupili chirurgický zákrok.

Medián kumulativní dávky doxorubicinu byl 487,6 mg/m2 v rameni s olaratumabem plus doxorubicinem a 299,6 mg/m2 v rameni se samotným doxorubicinem. Primární výsledný ukazatel účinnosti byla doba přežití bez progrese (PFS) dle posouzení zkoušejícího. Hlavní sekundární výsledné ukazatele účinnosti byly celkové přežití (OS) a výskyt dosažení objektivní odpovědi (ORR)

(viz tabulka 3). Ve studii byl splněn primární cílový parametr (PFS). PFS dle post-hoc zaslepeného nezávislého hodnocení bylo 8,2 měsíce vs. 4,4 měsíce; HR = 0,670, p = 0,1208. V rameni

s olaratumabem plus doxorubicinem bylo v porovnání s léčbou samotným doxorubicinem zjištěno statisticky významné prodloužení OS v celkové populaci. Hlavní analýza byla provedena ve dvou následujících podskupinách: leiomyosarkom (LMS) a non-LMS (jiné). Analýza OS v podskupinách je uvedena na obrázku 2. Rozdíl ve výskytu dosažení objektivní odpovědi [úplná odpověď (CR) + částečná odpověď (PR)] nebyl dle hodnocení zkoušejících statisticky významný (18,2 % vs. 11,9 % u pacientů randomizovaných k olaratumabu plus doxorubicinu v porovnání s pacienty randomizovanými k doxorubicinu, respektive).

Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 3 a na obrázcích 1 a 2.

Tabulka 3. Souhrn údajů o přežití - ITT populace

 

Lartruvo plus doxorubicin

Doxorubicin samotný

 

(n = 66)

(n = 67)

Doba přežití bez progrese, měsíce*

 

 

Medián (95% CI)

6,6 (4,1; 8,3)

4,1 (2,8; 5,4)

Poměr rizik (95% CI)

0,672 (0,442; 1,021)

 

p-hodnota

0,0615**

 

Doba celkového přežití, měsíce

 

 

Medián (95% CI)

26,5 (20,9; 31,7)

14,7 (9,2; 17,1)

Poměr rizik (95% CI)

0,463 (0,301; 0,710)

 

p-hodnota

0,0003

 

Zkratky: CI = interval spolehlivosti

 

 

* Podle hodnocení zkoušejícím

 

 

**Splněna hladina významnosti 0,19 stanovená protokolem pro fázi 2

Obrázek 1. Kaplan-Meierovy křivky celkového přežití pro Lartruvo plus doxorubicin versus doxorubicin samotný

Obrázek 2. „Forest plot“ pro analýzu celkového přežití u podskupin (ITT populace)

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s olaratumabem u jedné či více podskupin pediatrické populace se sarkomem měkkých tkání (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

Tento léčivý přípravek byl registrován postupem tzv. podmíněného schválení. Znamená to, že jsou očekávány další důkazy o jeho přínosech.

Evropská agentura pro léčivé přípravky nejméně jednou za rok vyhodnotí nové informace o tomto léčivém přípravku a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Olaratumab se podává pouze v intravenózní infuzi.

Distribuce

Na základě populačního farmakokinetického (PopPK) modelu byla střední hodnota (CV %) distribučního objemu olaratumabu v ustáleném stavu (Vss) 7,7 l (16 %).

Eliminace

Na základě PopPK modelu byla střední hodnota (CV %) clearance olaratumabu 0,56 l/den (33 %). To odpovídá průměrné hodnotě terminálního poločasu přibližně 11 dnů.

Zvláštní populace

Věk, pohlaví a rasa neměly podle PopPK analýzy na PK olaratumabu žádný klinicky významný vliv. Clearance a distribuční objem korelovaly pozitivně s tělesnou hmotností.

Porucha funkce ledvin

K hodnocení vlivu poruchy funkce ledvin na PK olaratumabu nebyly provedeny žádné formální studie. Na základě PopPK analýzy nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly v clearance olaratumabu u pacientů s lehkou (vypočtená clearance kreatininu [CLcr] 60-89 ml/min, n = 43) či středně těžkou (CLcr 30-59 ml/min, n = 15) poruchou funkce ledvin v porovnání s pacienty

s normálními ledvinnými funkcemi (CLcr ≥90 ml/min, n = 85). Nebyly dostupné žádné údaje od pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (CLcr 15-29 ml/min).

Porucha funkce jater

K hodnocení vlivu poruchy funkce jater na PK olaratumabu nebyly provedeny žádné formální studie.

Na základě PopPK analýzy nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly v clearance olaratumabu u pacientů s lehkou (celkový bilirubin v horním limitu normy [ULN] a AST>ULN, nebo celkový bilirubin >1,0-1,5násobek ULN a jakákoli hodnota AST, n = 16) nebo středně těžkou (celkový bilirubin >1,5-3,0násobek ULN, n = 1) poruchou funkce jater v porovnání s pacienty

s normálními jaterními funkcemi (celkový bilirubin a AST ≤ULN, n = 126). Nebyly dostupné žádné údaje od pacientů s těžkou poruchou funkce jater (celkový bilirubin >3,0násobek ULN a jakákoli hodnota AST).

5.3Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje ze studií toxicity u opic s opakovaným podáváním dávky neukazují na žádné zvláštní riziko pro člověka.

K testování olaratumabu z hlediska potenciální kancerogenicity, genotoxicity nebo poruch fertility nebyly na zvířatech provedeny žádné studie. Podání náhradní protilátky proti myším receptorům PDGFR-α březím myším během organogeneze v dávce 50 a 150 mg/kg způsobilo malformace (odchylný vývoj očních víček) a kosterní změny (další osifikační jádro frontálně/parietálně). Účinky na plod u myší, kterým byla podána náhradní protilátka, se vyskytly při expozicích nižších než expozice AUC při maximální doporučené dávce olaratumabu u člověka ve výši 15 mg/kg.

6.FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1Seznam pomocných látek

Mannitol (E421)

Glycin (E640)

Chlorid sodný

Monohydrát histidin-hydrochloridu

Histidin

Polysorbát 20 (E432)

Voda na injekci

6.2Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být podáván ani mísen s roztoky obsahujícími glukózu.

6.3Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička

2 roky.

Po naředění

Tento přípravek neobsahuje konzervační látky, a proto musí být roztok připravený k podání okamžitě použit. Není-li použit okamžitě, má být roztok připravený k podání uchováván v chladničce při teplotě

2 °C–8 °C po dobu až 24 hodin a poté dalších až 8 hodin při pokojové teplotě (do 25 °C) za předpokladu, že ředění bylo provedeno s použitím přijatelné aseptické techniky. Doba uchovávání zahrnuje i dobu podání infuze.

6.4Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C–8 °C).

Chraňte před mrazem.

Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5Druh obalu a obsah balení

19 ml roztoku v injekční lahvičce (sklo třídy I) s chlorobutylovou elastomerovou zátkou s hliníkovým uzávěrem a polypropylenovým víčkem.

50 ml roztoku v injekční lahvičce (sklo třídy I) s chlorobutylovou elastomerovou zátkou s hliníkovým uzávěrem a polypropylenovým víčkem.

Balení s 1 injekční lahvičkou o obsahu 19 ml.

Balení s 2 injekčními lahvičkami o obsahu 19 ml.

Balení s 1 injekční lahvičkou o obsahu 50 ml.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Infuzní roztok musí být připraven za použití aseptické techniky, aby byla zajištěna sterilita připraveného roztoku.

Každá injekční lahvička je určena pouze k jednorázovému použití. Injekční lahvičku neprotřepávejte. Před podáním má být obsah injekčních lahviček prohlédnut, zda neobsahuje částice či zda nedošlo ke změně jeho barvy (koncentrát pro infuzní roztok musí být čirý až lehce opalescentní a bezbarvý až nažloutlý bez viditelných částic). Pokud zjistíte částice nebo změnu barvy, injekční lahvičku nelze použít. Dávku a objem olaratumabu potřebné k přípravě infuzního roztoku je třeba vypočítat. Injekční lahvičky obsahují 190 mg nebo 500 mg olaratumabu o koncentraci 10 mg/ml. Jako ředicí roztok používejte pouze injekční roztok chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%).

V případě použití předplněného obalu pro intravenózní infuzi

Na základě vypočteného objemu olaratumabu má být odebrán odpovídající objem injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%) z předplněného 250ml obalu pro intravenózní aplikaci. Vypočtený objem olaratumabu má být asepticky přenesen do obalu pro intravenózní aplikaci. Konečný celkový objem v obalu má být 250 ml. Obal je nutno opatrně převrátit, aby bylo zajištěno dostatečné promíchání. Infuzní roztok CHRAŇTE PŘED MRAZEM A NEPROTŘEPÁVEJTE.

V případě použití prázdného obalu pro intravenózní infuzi

Vypočtený objem olaratumabu má být asepticky přenesen do prázdného obalu pro intravenózní infuzi. Do obalu má být přidáno dostatečné množství injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci

9 mg/ml (0,9%), aby celkový objem byl 250 ml. Obal je nutno opatrně převrátit, aby bylo zajištěno dostatečné promíchání. Infuzní roztok CHRAŇTE PŘED MRAZEM A NEPROTŘEPÁVEJTE.

Infuzní roztok olaratumabu se podává intravenózní infuzní linkou po dobu 60 minut s použitím samostatné infuzní linky. Linka musí být na konci infuze propláchnuta injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%).

Všechny nepoužité zbytky olaratumabu v injekční lahvičce musí být zlikvidovány, protože přípravek neobsahuje žádné antimikrobiální konzervační látky.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Eli Lilly Nederland B.V.

Papendorpseweg 83

3528 BJ Utrecht

Nizozemsko

8.REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/16/1143/001-003

9.DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 9. listopad 2016

10.DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu

Komentáře

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Nápověda
  • Get it on Google Play
  • O těchto stránkách
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    uvedeny léky na předpis