Czech
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Lonquex (lipegfilgrastim) – Souhrn údajů o přípravku - L03AA14

Updated on site: 08-Oct-2017

Název léku Lonquex
Kód ATCL03AA14
Látkalipegfilgrastim
VýrobceSicor Biotech UAB

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1.NÁZEV PŘÍPRAVKU

Lonquex 6 mg injekční roztok

2.KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 6 mg lipegfilgrastimum* v 0,6 ml roztoku.

Jeden ml injekčního roztoku obsahuje 10 mg lipegfilgrastimum.

Léčivou látkou je kovalentní konjugát filgrastimu** s methoxypolyethylenglykolem (PEG) navázaným přes karbohydrátový linker.

*Pouze na základě obsahu proteinu. Koncentrace je 20,9 mg/ml (t.j. 12,6 mg v jedné předplněné injekční stříkačce) při započtení podílu PEG a karbohydrátového linkeru.

**Filgrastim (rekombinantní methionyl humánní růstový faktor stimulující kolonie granulocytů[G-CSF]) se vyrábí pomocí technologie rekombinantní DNA v buňkách bakterií

Escherichia coli.

Sílu tohoto léčivého přípravku nelze porovnávat se silou jiného pegylovaného nebo nepegylovaného proteinu stejné terapeutické třídy. Další informace viz bod 5.1.

Pomocné látky se známým účinkem

Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 30 mg sorbitolu.

Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok (injekce)

Čirý bezbarvý roztok

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikace

Zkrácení doby trvání neutropenie a snížení výskytu febrilní neutropenie u dospělých pacientů léčených cytotoxickou chemoterapií pro maligní nádorové onemocnění (s výjimkou chronické myeloidní leukémie a myelodysplastických syndromů).

4.2Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Lonquex má být zahájena a má probíhat pod dohledem lékařů s dostatečnými zkušenostmi v onkologii či hematologii.

Dávkování

V jednom cyklu chemoterapie se doporučuje podat jednu dávku 6 mg lipegfilgrastimu (jednu předplněnou injekční stříkačku přípravku Lonquex); přípravek se podává přibližně 24 hodin po cytotoxické chemoterapii.

Zvláštní populace pacientů

Starší pacienti

V rámci klinických studií s omezeným počtem starších pacientů nebyl zjištěn žádný důležitý rozdíl v účinnosti nebo bezpečnostních profilech lipegfilgrastimu v závislosti na věku. Proto není u starších pacientů nutná úprava dávkování.

Pacienti s poruchami funkce ledvin

V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodě 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Pacienti s poruchami funkce jater

V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodě 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Lonquex u dětí a dospívajících ve věku do 17 roků nebyla dosud stanovena. V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 4.8, 5.1 a 5.2.

Způsob podání

Roztok se podává subkutánně (s.c.). Injekce se podávají do břicha, horní části paže nebo stehna.

Návod k zacházení s léčivým přípravkem před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

Přípravek Lonquex by si měli podávat sami sobě pouze pacienti, kteří jsou dobře motivovaní, dostatečně zaškolení a je pro ně dostupná rada odborníka. První aplikace přípravku Lonquex má proběhnout pod přímým dohledem lékaře.

4.3Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Obecné informace

Bezpečnost a účinnost přípravku Lonquex nebyla hodnocena u pacientů léčených vysokými dávkami chemoterapie. Lonquex nesmí být používán ke zvýšení dávky cytotoxické chemoterapie nad rámec zavedených režimů dávkování.

Pro zlepšení dohledatelnosti by měly být obchodní název a číslo šarže podávaného léčivého přípravku jasně zaznamenány do dokumentace pacienta.

Alergické reakce a imunogenicita

U pacientů, kteří jsou přecitlivělí na G-CSF nebo jeho deriváty, existuje rovněž riziko reakcí přecitlivělosti na lipegfilgrastim vzhledem k možné zkřížené reaktivitě. Vzhledem k riziku zkřížené reaktivity nesmí být u těchto pacientů zahájena žádná terapie lipegfilgrastimem.

Většina biologických léčivých přípravků vyvolá určitou úroveň odpovědi v podobě protilátek. Tato protilátková odpověď může v některých případech vést k nežádoucím účinkům nebo ztrátě účinnosti. Jestliže pacient nereaguje na léčbu, měl by být dále vyšetřen.

Jestliže dojde k závažné alergické reakci, je třeba podat vhodnou léčbu a pacienta několik dní pečlivě sledovat.

Hematopoetický systém

Léčbou samotným lipegfilgrastimem nelze zabránit vzniku trombocytopenie a anémie, které se objevují jako následek myelosupresivní chemoterapie. Lipegfilgrastim může rovněž způsobit reverzibilní trombocytopenii (viz bod 4.8). Doporučuje se kontrolovat pravidelně počet krevních destiček a hematokrit. Zvláštní pozornost je třeba věnovat monoterapii nebo kombinované chemoterapii léčivými přípravky, o kterých je známo, že mohou způsobovat těžkou trombocytopenii.

Může docházet k leukocytóze (viz bod 4.8). Dosud nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky, které by bylo možné přímo přičíst leukocytóze. Zvýšení počtu bílých krvinek (WBC) je v souladu s farmakodynamickými účinky lipegfilgrastimu. Počet bílých krvinek má být během léčby pravidelně kontrolován vzhledem ke klinickým účinkům lipegfilgrastimu a možnosti rozvoje leukocytózy. Jestliže počet bílých krvinek po očekávaném nadiru převyšuje 50 x 109/l, je třeba podávání lipegfilgrastimu ihned ukončit.

Zvýšení hematopoetické aktivity kostní dřeně v odpovědi na léčbu růstovým faktorem bylo spojeno s přechodnými pozitivními nálezy při zobrazovacích vyšetřeních kostí. To je třeba zvážit při interpretaci výsledků těchto vyšetření.

Pacienti s myeloidní leukémií nebo myelodysplastickým syndromem

Faktor stimulující kolonie granulocytů (G-CSF) může podporovat růst myeloidních buněk a některých nemyeloidních buněk in vitro.

Bezpečnost a účinnost podávání přípravku Lonquex pacientům s chronickou myeloidní leukémií, myelodysplastickým syndromem nebo sekundární akutní myeloidní leukémií nebyla dosud stanovena, a proto přípravek nesmí být těmto pacientům podáván. Zvláštní pozornost je třeba věnovat rozlišení diagnózy blastické transformace chronické myeloidní leukémie od akutní myeloidní leukémie.

Nežádoucí účinky na slezinu

Po podávání lipegfilgrastimu byl hlášen obecně asymptomatický výskyt splenomegalie (viz bod 4.8) a málo časté případy ruptury sleziny, z nichž některé skončily fatálně (viz bod 4.8). Proto je třeba pečlivě sledovat velikost sleziny (např. klinickým vyšetřením ultrazvukem). U pacientů, kteří si stěžují na bolesti v levém nadbřišku nebo v levém rameni, je třeba pomýšlet na diagnózu ruptury sleziny.

Nežádoucí účinky na plíce

Po podání lipegfilgrastimu byly hlášeny nežádoucí plicní účinky, zejména intersticiální pneumonie (viz bod 4.8). U pacientů s nedávným výskytem plicních infiltrátů nebo pneumonie v anamnéze může být riziko vyšší.

Příznaky onemocnění dýchacího ústrojí, jako jsou kašel, horečka a dušnost, spolu s rentgenologickým nálezem plicních infiltrátů a zhoršením plicních funkcí provázeným zvýšeným počtem neutrofilů mohou být prvními známkami syndromu akutní dechové tísně (Acute Respiratory Distress Syndrome

– ARDS) (viz bod 4.8). Podávání přípravku Lonquex se musí v takovém případě na základě rozhodnutí lékaře ukončit a musí být zahájena vhodná léčba.

Cévní nežádoucí účinky

Po podání G-CSF nebo derivátů byl hlášen syndrom zvýšené permeability kapilár, který se vyznačuje hypotenzí, hypoalbuminémií, edémem a hemokoncentrací. Pacienti, u kterých se vyskytnou příznaky syndromu zvýšené permeability kapilár, mají být pečlivě sledováni a mají dostávat standardní symptomatickou léčbu, která může zahrnovat i intenzivní péči (viz bod 4.8).

Pacienti se srpkovitou anémií

U pacientů se srpkovitou anemií byly v souvislosti s podáváním G-CSF nebo jeho derivátů pozorovány srpkovité krize (viz bod 4.8). Lékaři by proto měli postupovat velmi opatrně, jestliže podávají Lonquex pacientům se srpkovitou anémií a měli by sledovat vhodné klinické parametry a

laboratorní výsledky a věnovat pozornost možným souvislostem podávání lipegfilgrastimu se zvětšením sleziny a vazookluzivní krizí.

Hypokalémie

Může docházet k hypokalémii (viz bod 4.8). U pacientů se zvýšeným rizikem hypokalémie v důsledku základního onemocnění nebo souběžně užívaných léků se doporučuje pečlivě sledovat hladinu draslíku v séru a v případě potřeby doplňovat příjem draslíku.

Pomocné látky se známým účinkem

Tento léčivý přípravek obsahuje sorbitol. Pacienti se vzácnou vrozenou intolerancí fruktózy by tento přípravek neměli užívat.

Tento přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné předplněné injekční stříkačce tj. v podstatě je „bez sodíku“.

4.5Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vzhledem k možné citlivosti rychle se dělících myeloidních buněk na cytotoxickou chemoterapii není podání přípravku Lonquex doporučováno v časovém období 24 hodin po cytotoxické chemoterapii. Současné podávání lipegfilgrastimu s jakýmkoli chemoterapeutickým léčivým přípravkem nebylo u pacientů hodnoceno. U zvířecích modelů bylo prokázáno, že souběžné podávání G-CSF a 5-fluorouracilu (5-FU) nebo jiných antimetabolitů zesiluje myelosupresi.

Bezpečnost a účinnost přípravku Lonquex nebyla hodnocena u pacientů léčených chemoterapií spojenou s opožděnou myelosupresí, jako jsou například přípravky na bázi nitrosourey.

Potenciál pro interakce s lithiem, které rovněž podporuje uvolňování neutrofilů, nebyl specificky studován. Neexistuje žádný důkaz, že by taková interakce byla škodlivá.

4.6Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o podávání lipegfilgrastimu těhotným ženám jsou velmi omezené (méně než 300 ukončených těhotenství). Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Podávání přípravku Lonquex v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje.

Kojení

Není známo, zda se lipegfilgrastim/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené děti nelze vyloučit. Kojení má být během léčby přípravkem Lonquex přerušeno.

Fertilita

Nejsou dostupné žádné údaje. Studie na zvířatech s G-CSF a jeho deriváty nenaznačují škodlivé účinky na fertilitu (viz bod 5.3).

4.7Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Lonquex nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky jsou bolesti kostí a svalů. Bolesti kostí a svalů jsou obecně mírné nebo středně intenzivní, přechodného charakteru a u většiny pacientů je lze zvládnout běžnými analgetiky.

Syndrom zvýšené permeability kapilár, který může být v případě opožděné léčby život ohrožující, byl hlášen většinou u pacientů s nádorem podstupujících chemoterapii po podání G-CSF nebo derivátů (viz bod 4.4 a podbod „Popis vybraných nežádoucích účinků“ bodu 4.8).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Bezpečnost lipegfilgrastimu byla vyhodnocena na základě výsledků klinických hodnocení

u 506 pacientů a 76 zdravých dobrovolníků, kterým byl lipegfilgrastim podán nejméně jednou.

Nežádoucí účinky uvedené v tabulce 1 níže jsou rozděleny podle tříd orgánových systémů. Četnosti jsou definovány podle následující konvence:

Velmi časté:

≥ 1/10

Časté:

≥ 1/100 až < 1/10

Méně časté:

≥ 1/1 000 až < 1/100

Vzácné:

≥ 1/10 000 až < 1/1 000

Velmi vzácné:

< 1/10 000

Není známo:

z dostupných údajů nelze určit.

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky

 

 

Třída orgánových systémů

Četnost

Nežádoucí účinek

 

 

 

Poruchy krve a lymfatického

Časté

Trombocytopenie*,

systému

 

splenomegalie*

 

Méně časté

Leukocytóza*

Poruchy imunitního systému

Méně časté

Hypersenzitivní reakce*

Poruchy metabolismu a výživy

Časté

Hypokalémie*

Poruchy nervového systému

Časté

Bolesti hlavy

Cévní poruchy

Není známo

Syndrom zvýšené permeability

 

 

kapilár*

Respirační, hrudní a

Méně časté

Nežádoucí plicní účinky*

mediastinální poruchy

 

 

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Časté

Kožní reakce*

 

Méně časté

Reakce v místě vpichu*

Poruchy svalové a kosterní

Velmi časté

Bolesti kostí a svalů*

soustavy a pojivové tkáně

 

 

Celkové poruchy a reakce v

Časté

Bolesti na hrudníku

místě aplikace

 

 

Vyšetření

Méně časté

Zvýšení alkalické fosfatázy

 

 

v krvi*, zvýšení

 

 

laktátdehydrogenázy v krvi*

 

 

 

*Viz bod „Popis vybraných nežádoucích účinků“ níže

 

Popis vybraných nežádoucích účinků

Byl hlášen výskyt trombocytopenie a leukocytózy (viz bod 4.4).

Byla hlášena splenomegalie, obecně asymptomatická (viz bod 4.4)

Mohou se vyskytovat hypersenzitivní reakce, jako jsou například alergické kožní reakce, kopřivka, angioedém a závažné alergické reakce.

Byl hlášen výskyt hypokalémie (viz bod 4.4).

Byly hlášeny plicní nežádoucí účinky, zejména intersticiální pneumonie (viz bod 4.4). Mezi tyto plicní nežádoucí účinky mohou rovněž patřit plicní edém, plicní infiltráty, plicní fibróza, respirační selhání nebo ARDS (viz bod 4.4).

Mohou se vyskytovat kožní reakce jako například erytém a vyrážka.

Může docházet k reakcím v místě vpichu, jako je například zatvrdnutí a bolest v místě vpichu.

Nejčastějším nežádoucím účinkem jsou bolesti pohybového aparátu, jako například svalů a kostí. Bolesti kostí a svalů jsou obecně mírné nebo středně intenzivní, přechodného charakteru a u většiny pacientů je lze zvládnout běžnými analgetiky.

Rovněž se může vyskytovat reverzibilní, mírné až střední zvýšení alkalické fosfatázy a laktátdehydrogenázy bez doprovodných klinických projevů. Vzestup alkalické fosfatázy a laktátdehydrogenázy pochází s největší pravděpodobností ze zvýšeného počtu neutrofilů.

Některé nežádoucí účinky dosud nebyly u lipegfilgrastimu pozorovány, ale jsou obecně připisovány G-CSF a jeho derivátům:

Poruchy krve a lymfatického systému

-Ruptura sleziny, včetně několika fatálních případů (viz bod 4.4)

-Srpkovitá krize u pacientů se srpkovitou anémií (viz bod 4.4)

Cévní poruchy

-Syndrom zvýšené permeability kapilár

V postmarketingovém sledování byly hlášeny případy syndromu zvýšené permeability kapilár po podání G-CSF nebo derivátů. Obecně se vyskytly u pacientů s pokročilým stádiem zhoubného onemocnění, se sepsí, užívajících vícesložkovou chemoterapii nebo podstupujících aferézu (viz bod 4.4).

Poruchy kůže a podkožní tkáně

-Akutní febrilní neutrofilní dermatóza (Sweetův syndrom)

-Kožní vaskulitida

Pediatrická populace

Zkušenosti u dětí jsou omezené na studii fáze 1 s jednou dávkou provedenou u 21 pediatrických pacientů ve věku 2 až < 18 let (viz bod 5.1), která neukázala rozdíl v bezpečnostním profilu lipegfilgrastimu u dětí v porovnání s dospělými. Nežádoucí příhody související s léčbou byly bolest zad, bolest kostí a zvýšený počet neutrofilů (1 příhoda v každé skupině).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku.Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9Předávkování

S předávkováním lipegfilgrastimu neexistují žádné zkušenosti. V případě předávkování je nutno pravidelně kontrolovat počet bílých krvinek a krevních destiček a pečlivě sledovat velikost sleziny (např. pomocí klinického vyšetření a ultrazvuku).

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunostimulátory, faktory stimulující kolonie, ATC kód: L03AA14

Mechanismus účinku

Lipegfilgrastim je kovalentní konjugát filgrastimu s jednou molekulou methoxypolyethylenglykolu (PEG) navázanou přes karbohydrátový linker, složený z glycinu, kyseliny N-acetylneuraminové a N-acetylgalaktosaminu. Průměrná molekulová hmotnost je přibližně 39 kDa, z toho bílkovinná frakce představuje přibližně 48 %. Humánní G-CSF je glykoprotein, který reguluje produkci a uvolňování funkčních neutrofilů z kostní dřeně. Filgrastim je neglykosylovaný rekombinantní methionyl humánní G-CSF. Lipegfilgrastim je forma filgrastimu s prodlouženou působností, které je dosaženo snížením renální clearance. Lipegfilgrastim se váže na lidský receptor pro G-CSF stejně jako filgrastim a pegfilgrastim.

Farmakodynamické účinky

Lipegfilgrastim a filgrastim způsobují během 24 hodin významné zvýšení počtu neutrofilů v periferní krvi spolu s lehkým zvýšením monocytů a/nebo lymfocytů. Tyto výsledky naznačují, že frakce G-CSF lipegfilgrastimu vykazuje očekávanou aktivitu tohoto růstového faktoru: stimulaci proliferace hematopoetických progenitorových buněk, diferenciaci na zralé buňky a jejich uvolnění do periferní krve. Tento účinek se netýká pouze linie neutrofilů, ale také jiných progenitorů jedné či více linií a pluripotentních hematopoetických kmenových buněk. G-CSF rovněž zvyšuje antibakteriální aktivitu neutrofilů, včetně fagocytózy.

Klinická účinnost a bezpečnost

Dávkování lipegfilgrastimu jednou za cyklus bylo zkoumáno ve dvou pivotních, randomizovaných dvojitě zaslepených klinických hodnoceních u pacientů s myelosupresivní chemoterapií.

První pivotní klinické hodnocení (fáze III) XM22-03 bylo aktivní látkou kontrolované klinické hodnocení u 202 pacientek s karcinomem prsu II. až IV. stupně, které absolvovaly až 4 cykly chemoterapie sestávající z doxorubicinu a docetaxelu. Pacientky byly randomizovány v poměru 1:1 pro podávání 6 mg lipegfilgrastimu nebo 6 mg pegfilgrastimu. Toto klinické hodnocení prokázalo, že podávání 6 mg lipegfilgrastimu nemělo horší hodnocení s ohledem na primární cílový parametr trvání závažné neutropenie (TZN) v prvním cyklu chemoterapie, než podávání 6 mg pegfilgrastimu (viz tabulka 2).

Tabulka 2: TZN, závažná neutropenie (ZN) a febrilní neutropenie (FN) v 1. cyklu studie XM22-03 (ITT)

 

Pegfilgrastim 6 mg

 

Lipegfilgrastim 6 mg

 

(n = 101)

 

(n = 101)

TZN

 

 

 

Průměr ± SD (d)

0,9 ± 0,9

 

0,7 ± 1,0

LS průměr

 

-0,186

95 % CI

 

-0,461 až 0,089

ZN

 

 

 

Incidence (%)

51,5

 

43,6

FN

 

 

 

Incidence (%)

3,0

1,0

ITT = Intent-to-treat populace (všichni randomizovaní pacienti) SD = standardní odchylka

d = dny

CI = interval spolehlivosti

LS průměr (průměrný rozdíl lipegfilgrastim – pegfilgrastim metodou nejmenších čtverců) a interval spolehlivosti (CI) multivarianční Poissonovou regresní analýzou

Druhé pivotní klinické hodnocení (fáze III) XM22-04 bylo placebem kontrolované klinické hodnocení u 375 pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic, kteří absolvovali až 4 cykly chemoterapie sestávající z cisplatiny a etoposidu. Pacienti byli randomizováni v poměru 2:1 pro podávání buď 6 mg lipegfilgrastimu, nebo placeba. Výsledky klinického hodnocení jsou uvedeny v tabulce 3. Při dokončení hlavní studie byl výskyt úmrtí 7,2 % (placebo) a 12,5 % (lipegfilgrastim 6 mg), ačkoli po

360 denním sledování byl celkový výskyt úmrtí podobný mezi placebem a lipegfilgrastimem (44,8 % a 44,0 %; bezpečnostní populace).

Tabulka 3: TZN, ZN a FN v 1. cyklu studie XM22-04 (ITT)

 

 

 

Placebo

 

Lipegfilgrastim 6 mg

 

(n = 125)

 

(n = 250)

FN

 

 

 

Incidence (%)

5,6

 

2,4

95% CI

 

0,121 až 1,260

p-hodnota

 

0,1151

TZN

 

 

 

Průměr ± SD (d)

2,3 ± 2,5

 

0,6 ± 1,1

LS průměr

 

-1,661

95 % CI

 

-2,089-1,232

p-hodnota

 

< 0,0001

ZN

 

 

 

Incidence (%)

59,2

 

32,1

Poměr šancí

 

0,325

95% CI

 

0,206 až 0,512

p-hodnota

 

<0,0001

LS průměr (průměrný rozdíl lipegfilgrastim – placebo), interval spolehlivosti (CI) a p-hodnota multivarianční Poissonovou regresní analýzou

Poměr šancí (lipegfilgrastim/placebo), CI a p-hodnota mimo multivariační logistickou regresní analýzu

Imunogenicita

Byla provedena analýza protilátek proti léčivé látce u 579 pacientů a zdravých dobrovolníků, kterým byl podáván lipegfilgrastim, 188 pacientů a zdravých dobrovolníků, kterým byl podáván pegfilgrastim a 121 pacientů, kterým bylo podáváno placebo. Specifické protilátky proti léčivé látce, které vznikly po začátku léčby, byly zjištěny u 0,86 % subjektů, kterým byl podáván lipegfilgrastim, u 1,06 % subjektů, kterým byl podáván pegfilgrastim a u 1,65 % subjektů, kterým bylo podáváno placebo. Nebyly pozorovány žádné neutralizující protilátky proti lipegfilgrastimu.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií

s přípravkem Lonquex u všech podskupin pediatrické populace v léčbě neutropenie navozené chemoterapií a prevenci febrilní neutropenie navozené chemoterapií (informace o použití u dětí viz bod 4.2). Ve studii fáze 1 u 21 dětí ve věku 2 až 16 let s Ewingovými nádory nebo rabdomyosarkomem byl podáván lipegfilgrastim v jedné subkutánní dávce 100 μg/kg (maximálně 6 mg, což je fixní dávka pro dospělé) 24 hodin po ukončení poslední chemoterapie v týdnu 1 režimu léčby. Incidence FN se měnila podle věku (od 14,3 % do 71,4 %) s nejvyšší frekvencí ve skupině

s nejvyšším věkem. Použití tří různých režimů léčby chemoterapií s měnícími se myelosupresivními účinky a věkovou distribucí komplikovalo srovnání účinnosti napříč věkovými skupinami. Viz

bod 4.2.

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Obecné informace

Zdraví dobrovolníci

Ve 3 studiích (XM22-01, XM22-05, XM22-06) byl u zdravých dobrovolníků po podání jedné subkutánní injekce 6 mg lipegfilgrastimu medián dosažení maximální koncentrace v krvi 30 až 36 hodin a průměrný terminální poločas byl přibližně v rozmezí 32 až 62 hodin.

Po subkutánní injekci 6 mg lipegfilgrastimu zdravým dobrovolníkům do třech různých míst (horní část paže, břicho a stehno) byla biologická dostupnost (vrcholová koncentrace a plocha pod křivkou

[AUC]) po subkutánní injekci do stehna nižší než po subkutánní injekci do břicha a horní části paže. Jak biologická dostupnost lipegfilgrastimu, tak pozorované rozdíly mezi místy aplikace injekce byly v tomto limitovaném hodnocení XM22-06 větší u mužů než u žen. Farmakodynamické účinky však byly podobné a nezávisely na pohlaví a místě aplikace injekce.

Metabolismus

Lipegfilgrastim je metabolizován intracelulární nebo extracelulární degradací proteolytickými enzymy. Lipegfilgrastim je pohlcen neutrofily (nelineární proces) a poté v buňce rozložen endogenními proteolytickými enzymy. Za lineární dráhu pravděpodobně zodpovídá extracelulární degradace proteinů elastázou neutrofilů a jinými plazmatickými proteázami.

Interakce s jinými léčivými přípravky

Data získaná in vitro naznačují, že lipegfilgrastim má malý nebo nemá žádný přímý účinek nebo účinek zprostředkovaný imunitním systémem na aktivitu CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4/5. Proto není pravděpodobné, že by lipegfilgrastim ovlivňoval metabolismus prostřednictvím enzymů lidského cytochromu P450.

Zvláštní populace

Pacienti s rakovinou

Ve 2 klinických hodnoceních (XM22-02 a XM22-03) u pacientek s karcinomem prsu, které užívaly chemoterapii sestávající z doxorubicinu a docetaxelu, bylo dosahováno průměrné maximální koncentrace v krvi 227 a 262 ng/ml při mediánu doby do dosažení maximální koncentrace (tmax) 44 a 48 hodin. Průměrné terminální poločasy po jedné subkutánní injekci 6 mg lipegfilgrastimu během prvního cyklu chemoterapie byly 29 a 31 hodin. Po jedné subkutánní injekci 6 mg lipegfilgrastimu během čtvrtého cyklu byly maximální koncentrace v krvi nižší než koncentrace pozorované v prvním cyklu (průměrné hodnoty byly 77 a 111 ng/ml) a medián doby do jejich dosažení tmax byl 8 hodin. Průměrné terminální poločasy ve čtvrtém cyklu byly přibližně 39 a 42 hodin.

V klinickém hodnocení (XM22-04) u pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic, kteří užívali chemoterapii sestávající z cisplatiny a etoposidu, bylo po jedné subkutánní injekci 6 mg lipegfilgrastimu během prvního cyklu chemoterapie dosaženo průměrné maximální koncentrace v krvi 317 ng/ml po mediánu doby do jejího dosažení tmax 24 hodin, a průměrný terminální poločas byl přibližně 28 hodin. Po podání jedné subkutánní injekce 6 mg lipegfilgrastimu během čtvrtého cyklu byla průměrná maximální koncentrace v krvi 149 ng/ml, medián doby do jejího dosažení tmax byl

8 hodin a průměrný terminální poločas byl přibližně 34 hodin.

Lipegfilgrastim je zřejmě eliminován prostřednictvím clearance zprostředkované neutrofily, tento mechanismus je však při vyšších dávkách saturován. V souladu s tímto samoregulačním mechanismem clearance klesají sérové koncentrace lipegfilgrastimu pomalu během přechodného nadiru počtu neutrofilů navozeného chemoterapií a rychle při následném nástupu zotavení počtu neutrofilů (viz obrázek 1).

Obrázek 1: Profil mediánu sérové koncentrace lipegfilgrastimu a mediánu absolutního počtu neutrofilů (ANC) u pacientů léčených chemoterapií po jedné injekci 6 mg lipegfilgrastimu

Medián sérové koncentrace lipegfilgrastimu (ng/ml)

Lipegfilgrastim

ANC

Medián ANC (x 109 buněk/l)

Studijní dny, injekce lipegfilgrastimu v den 0

Pacienti s poruchou funkce ledvin nebo jater

Vzhledem k mechanismu clearance, která je zprostředkována neutrofily, se neočekává, že by na farmakokinetiku lipegfilgrastimu mělo vliv poškození ledvin nebo jater.

Starší pacienti

Údaje získané na omezeném počtu pacientů nasvědčují, že farmakokinetika lipegfilgrastimu u starších pacientů (65 - 74 let) je podobná jako u mladších pacientů. Nejsou k dispozici žádné údaje

o pacientech ve věku ≥ 75 let.

Pediatrická populace

Ve studii fáze 1 (viz bod 5.1) používající pro subkutánní injekci roztok 10 mg/ml, který byl zvláště vyvinutý pro pediatrické studie, byly průměrné maximální koncentrace v krvi (Cmax) 243 ng/ml ve věkové skupině 2 až < 6 let, 255 ng/ml ve věkové skupině 6 až < 12 let a 224 ng/ml ve věkové skupině 12 až < 18 let po jedné subkutánní injekci 100 μg/kg (maximálně 6 mg) lipegfilgrastimu při prvním cyklu chemoterapie. Maximální koncentrace v krvi bylo dosaženo po střední době (tmax) 23,9 hodin, 30,0 hodin a 95,8 hodin, v uvedeném pořadí. Viz bod 4.2.

Pacienti s nadváhou

S přírůstkem tělesné hmotnosti byl pozorován trend k nižší expozici lipegfilgrastimu. To může vést k nižším farmakodynamickým odpovědím u těžkých pacientů (> 95 kg). Následné snížení účinnosti u těchto pacientů nelze podle současných údajů vyloučit.

5.3Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po jednorázovém a opakovaném podávání a lokální snášenlivosti, neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Ve studii reprodukční a vývojové toxicity u králíků byla po vysokých dávkách lipegfilgrastimu pozorována zvýšená incidence ztrát embryí po implantaci a potratů, pravděpodobně v důsledku zvýrazněného farmakodynamického účinku specifického pro králíky. Nebyly pozorovány žádné známky teratogenních účinků lipegfilgrastimu. Tyto nálezy jsou v souladu s výsledky získanými

u G-CSF a jeho derivátů. Mezi publikovanými informacemi o G-CSF a jeho derivátech nejsou žádné údaje svědčící o nežádoucích účincích na fertilitu a vývoj embrya či plodu u potkanů nebo o prenatálních či postnatálních účincích, které se zároveň nevztahují k toxicitě pro matku. Je prokázáno, že filgrastim a pegfilgrastim mohou být u potkanů v nižších dávkách transportovány přes placentu; nejsou k dispozici žádné údaje pro lipegfilgrastim. Význam těchto zjištění pro člověka není znám.

6.FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1Seznam pomocných látek

Kyselina octová, ledová

Hydroxid sodný (k úpravě pH)

Sorbitol (E420)

Polysorbát 20

Voda na injekci

6.2Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.

6.3Doba použitelnosti

2 roky

6.4Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 C – 8 C).

Chraňte před mrazem.

Uchovávejte předplněnou injekční stříkačku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Lonquex lze vyjmout z chladničky a uchovávat při teplotě do 25 °C nejvýše po jedno období nepřesahující délku 3 dní. Po vyjmutí z chladničky musí být léčivý přípravek spotřebován v této lhůtě nebo zlikvidován.

6.5Druh obalu a obsah balení

0,6 ml roztoku v předplněné injekční stříkačce (sklo typu I) s pístovou zátkou [brombutylová pryž potažená kopolymerem ethylenu a tetrafluorethylenu] a fixní injekční jehlou (nerezová ocel, 29G [0,34 mm] nebo 27G [0,4 mm] x 0,5 palce [12,7 mm]).

Velikost balení: 1 předplněná injekční stříkačka s bezpečnostním systémem nebo bez něho (který zabraňuje poranění v důsledku píchnutí jehlou a opakovanému použití).

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Roztok je třeba před použitím prohlédnout. Použít lze pouze čiré bezbarvé roztoky bez částic.

Před podáním injekce nechte roztok vytemperovat (15 °C - 25 °C).

Přípravkem se nesmí silněji třepat. Nadměrné třepání může způsobit agregaci a následně biologickou inaktivaci lipegfilgrastimu.

Přípravek Lonquex neobsahuje žádné konzervační látky. Vzhledem k možnému riziku mikrobiální kontaminace jsou injekční stříkačky s přípravkem Lonquex určeny pouze k jednorázovému použití.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

UAB "Sicor Biotech"

Molėtų pl. 5

LT-08409 Vilnius

Litva

8.REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/13/856/001

EU/1/13/856/002

9.DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 25. červenec 2013.

10.DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

Komentáře

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Nápověda
  • Get it on Google Play
  • O těchto stránkách
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    uvedeny léky na předpis