Czech
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

MabThera (rituximab) – Souhrn údajů o přípravku - L01XC02

Updated on site: 08-Oct-2017

Název léku MabThera
Kód ATCL01XC02
Látkarituximab
VýrobceRoche Registration Ltd

1.NÁZEV PŘÍPRAVKU

MabThera 100 mg koncentrát pro infuzní roztok

2.KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml obsahuje 10 mg rituximabum.

Jedna injekční lahvička obsahuje 100 mg rituximabum.

Rituximab je genetickým inženýrstvím získaná chimérická myší/lidská monoklonální protilátka. Jde o glykosylovaný imunoglobulin s lidskou IgG1 konstantní částí, zatímco variabilní části lehkých a těžkých řetězců jsou myšího původu. Protilátka je produkována suspenzí uměle kultivovaných savčích buněk (ovariální buňky čínských křečků) a je purifikována afinitní chromatografií a iontoměničem. Případně přítomné viry jsou v průběhu výroby odstraněny a inaktivovány.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok.

Čirý, bezbarvý roztok.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikace

Přípravek MabThera se používá k léčbě dospělých pacientů v následujících indikacích:

Nehodgkinské lymfomy (NHL)

Přípravek MabThera je indikován k léčbě dosud neléčených nemocných s folikulárním lymfomem III. a IV. klinického stádia v kombinaci s chemoterapií.

Udržovací léčba přípravkem MabThera je indikována k léčbě pacientů s folikulárním lymfomem, kteří odpovídají na indukční léčbu.

Přípravek MabThera v monoterapii je indikován k léčbě pacientů s folikulárním lymfomem III.- IV. klinického stádia, kteří se nacházejí ve druhém či dalším relapsu po chemoterapii nebo jejichž nádor je chemorezistentní.

Přípravek MabThera je v kombinaci s chemoterapií CHOP (cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin, prednizolon) indikován k léčbě nemocných s CD20 pozitivním difúzním velkobuněčným nehodgkinským maligním lymfomem z B buněk.

Chronická lymfocytární leukemie (CLL)

Přípravek MabThera je indikován v kombinaci s chemoterapií k léčbě pacientů s dříve neléčenou a relabující/refrakterní CLL. K dispozici jsou pouze omezené údaje týkající se účinnosti a bezpečnosti u pacientů dříve léčených monoklonálními protilátkami včetně přípravku MabThera nebo u pacientů nereagujících na předchozí léčbu přípravkem MabThera a chemoterapií.

Viz bod 5.1 pro další informace.

Revmatoidní artritida

Přípravek MabThera je v kombinaci s metotrexátem indikován k léčbě dospělých pacientů s těžkou aktivní revmatoidní artritidou, kteří na léčbu dalšími nemoc modifikujícími protirevmatickými léčivými přípravky (DMARD, disease-modifying anti-rheumatic drugs), včetně jedné či více terapií inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru (TNF, tumour necrosis factor), odpovídali nedostatečně nebo léčbu netolerovali.

Bylo prokázáno, že přípravek MabThera, pokud se podává v kombinaci s metotrexátem, snižuje rychlost progrese kloubního poškození, měřeného pomocí RTG vyšetření, a zlepšuje fyzické funkce.

Granulomatóza s polyangiitidou a mikroskopická polyangiitida

Přípravek MabThera je v kombinaci s glukokortikoidy indikován k indukci remise u dospělých pacientů se závažnou aktivní granulomatózou s polyangiitidou (Wegenerova granulomatóza) (GPA) a mikroskopickou polyangiitidou (MPA).

4.2Dávkování a způsob podání

Přípravek MabThera má být podáván pod pečlivým dohledem zkušeného zdravotnického pracovníka a v prostředí, kde je okamžitě dostupné úplné vybavení pro resuscitaci (viz bod 4.4).

Před každým podáním přípravku MabThera je vždy třeba podat premedikaci, kterou tvoří antipyretikum a antihistaminikum, např. paracetamol a difenhydramin.

U pacientů s nehodgkinským lymfomem a chronickou lymfocytární leukemií má být zvážena premedikace glukokortikoidy, pokud není přípravek MabThera podáván v kombinaci

s chemoterapeutickým režimem obsahujícím glukokortikoidy.

U pacientů s revmatoidní artritidou je třeba ke snížení incidence a závažnosti reakcí souvisejících

s infuzí podat premedikaci 100 mg methylprednisolonu intravenózně 30 minut před podáním infuze přípravku MabThera.

U pacientů s granulomatózou s polyangiitidou (Wegenerova granulomatóza) nebo mikroskopickou polyangiitidou se doporučuje intravenózní podání methylprednisolonu po dobu 1 až 3 dnů v dávce 1000 mg denně před podáním první infuze přípravku MabThera (poslední dávku methylprednisolonu lze podat ve stejný den jako první infuzi přípravku MabThera). Na intravenózní léčbu má navazovat perorální léčba prednisonem v dávce 1 mg/kg/den (celková denní dávka nesmí přesáhnout 80 mg a snižuje se tak rychle, jak je to na základě klinického stavu možné) a to v průběhu léčby přípravkem MabThera i po jejím ukončení.

Dávkování

Je důležité zkontrolovat označení přípravku a ujistit se, že je podáván správný přípravek (pro intravenózní nebo subkutánní podání), který byl pacientovi předepsán.

Nehodgkinské lymfomy

Folikulární lymfom

Kombinovaná léčba

Doporučená dávka přípravku MabThera v kombinaci s chemoterapií v rámci indukční léčby pacientů s dosud neléčeným nebo relabujícím/refrakterním folikulárním lymfomem je: 375 mg/m2 tělesného povrchu v každém cyklu, až do celkového počtu 8 cyklů.

Přípravek MabThera má být podáván v den 1 každého cyklu chemoterapie, po nitrožilním podání glukokortikoidu, pokud je součástí chemoterapeutického režimu.

Udržovací léčba

Dosud neléčený folikulární lymfom

Doporučená dávka přípravku MabThera v udržovací léčbě pacientů s dosud neléčeným folikulárním lymfomem, kteří odpověděli na indukční léčbu, je: 375 mg/m2 tělesného povrchu jednou za 2 měsíce (zahájení udržovací léčby 2 měsíce po poslední dávce indukční léčby) do progrese nemoci či nejdéle po dobu dvou let.

Relabující/refrakterní folikulární lymfom

Doporučená dávka přípravku MabThera v udržovací léčbě pacientů s relabujícím/refrakterním folikulárním lymfomem, kteří odpověděli na indukční léčbu, je: 375 mg/m2 tělesného povrchu jednou za 3 měsíce (zahájení udržovací léčby 3 měsíce po poslední dávce indukční léčby) do progrese nemoci či nejdéle po dobu dvou let.

Monoterapie

Relabující/refrakterní folikulární lymfom

Doporučená dávka přípravku MabThera v monoterapii při indukční léčbě dospělých pacientů s folikulárním lymfomem stádia III-IV, jejichž nádor je chemorezistentní, či kteří se nacházejí

v druhém či dalším relapsu po předchozí chemoterapii, je: 375 mg/m2 tělesného povrchu, podávaná jako nitrožilní infuze jednou týdně po dobu čtyř týdnů.

Pro opakovanou léčbu přípravkem MabThera v monoterapii u pacientů, kteří odpověděli na předchozí léčbu relabujícího/refrakterního folikulárního lymfomu monoterapií přípravkem MabThera, je doporučená dávka: 375 mg/m2 tělesného povrchu, podávaná jako nitrožilní infuze jednou týdně po dobu čtyř týdnů (viz bod 5.1).

Difúzní velkobuněčný nehodgkinský lymfom z B buněk

Přípravek MabThera by měl být použit v kombinaci s chemoterapií CHOP. Doporučená dávka přípravku, 375 mg/m2 tělesného povrchu, se podává 1. den každého z 8 chemoterapeutických cyklů po intravenózní aplikaci glukokortikoidu, který je součástí režimu CHOP. Bezpečnost a účinnost přípravku MabThera v kombinaci s jinými chemoterapeutickými režimy v léčbě difúzního B-velkobuněčného lymfomu nebyly dosud stanoveny.

Úprava dávkování v průběhu léčby

Redukce dávkování přípravku MabThera není doporučena. Při kombinaci přípravku MabThera s chemoterapií CHOP mohou být chemoterapeutika redukována podle standardních pravidel.

Chronická lymfocytární leukemie

K omezení rizika syndromu z rozpadu nádoru je u pacientů s CLL doporučována profylaxe s dostatečnou hydratací a podáním antiuratik zahájená 48 hodin před zahájením léčby. U pacientů

s CLL s počtem lymfocytů vyšším než 25 x 109/l je doporučováno podání prednisonu/prednisolonu v dávce 100 mg intravenózně krátce před infuzí přípravku MabThera, aby se snížil výskyt a závažnost akutní reakce na infuzi a/nebo syndromu z uvolnění cytokinů.

Doporučená dávka přípravku MabThera v kombinaci s chemoterapií u dříve neléčených a relabujících/refrakterních pacientů je 375 mg/m2 tělesného povrchu v den 0 prvního cyklu léčby následovaná dávkou 500 mg/m2 tělesného povrchu podávanou v den 1 každého z následujících celkem 6 cyklů léčby. Chemoterapie by měla být podávána po infuzi přípravku MabThera.

Revmatoidní artritida

Pacientům léčeným přípravkem MabThera musí být při každé infuzi předána Karta pro pacienta.

Cyklus léčby spočívá v podání dvou intravenózních infuzí 1000 mg přípravku MabThera. Doporučená dávka 1000 mg přípravku MabThera podaná intravenózní infuzí je následována druhou intravenózní infuzí 1000 mg o dva týdny později.

Nutnost dalších cyklů léčby je třeba zhodnotit za 24 týdnů po předchozím cyklu. Opakovanou léčbu je třeba zahájit tehdy, pokud reziduální aktivita onemocnění přetrvává, v opačném případě je třeba opakování léčby odložit až do návratu aktivity onemocnění.

Dostupné údaje naznačují, že klinické odpovědi se obvykle dosáhne během 16 - 24 týdnů úvodního léčebného cyklu. U pacientů, kteří v průběhu tohoto období nevykazují žádné známky prospěchu z léčby, je třeba pokračování v léčbě pečlivě zvážit.

Granulomatóza s polyangiitidou a mikroskopická polyangiitida

Pacientům léčeným přípravkem MabThera musí být při každé infuzi předána Karta pro pacienta.

Doporučené dávkování přípravku MabThera při indukci remise v léčbě granulomatózy

s polyangiitidou a mikroskopické polyangiitidy je 375 mg/m2 plochy tělesného povrchu podávané ve formě intravenózní infuze jednou týdně po dobu 4 týdnů (celkem 4 infuze).

U pacientů s granulomatózou s polyangiitidou nebo mikroskopickou polyangiitidou se během léčby přípravkem MabThera a po jejím ukončení (podle potřeby) doporučuje profylaxe pneumonie způsobené Pneumocystis jirovecii (PCP).

Zvláštní populace

Pediatrická populace

Účinnost a bezpečnost léčby přípravkem MabThera u dětí mladších 18 let nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Starší pacienti

U starších pacientů (ve věku > 65 let) není zapotřebí žádná úprava dávkování.

Způsob podání

Připravený roztok MabThera má být podáván ve formě nitrožilní infuze samostatnou infuzní hadičkou. Neaplikujte připravený infuzní roztok jako nitrožilní injekci nebo bolus.

Pacienti by měli být pečlivě monitorováni s ohledem na možnost rozvoje syndromu z uvolnění cytokinů (viz bod 4.4). Pacientům, u nichž dojde k rozvoji těžkých reakcí, především těžké dušnosti, bronchospazmu nebo hypoxie, musí být infuze okamžitě zastavena. U pacientů s nehodgkinským lymfomem by měla být posouzena možnost vzniku syndromu z rozpadu tumoru, měly by být provedeny příslušné laboratorní testy a rentgenové vyšetření plic k průkazu možné plicní infiltrace. Podání infuzní terapie by u žádného pacienta nemělo být obnoveno dříve, než dojde k úplnému vymizení nežádoucích příznaků a k normalizaci laboratorních hodnot a RTG nálezu. Rychlost podání infuze přitom musí být poloviční nebo nižší než původní rychlost infuze. Pokud se znovu objeví stejné těžké nežádoucí účinky, mělo by být individuálně zváženo ukončení léčby.

Mírné až středně závažné nežádoucí účinky vznikající v důsledku podávání infuze (viz bod 4.8) obvykle odpovídají na snížení rychlosti infuze. Rychlost infuze může být po úpravě symptomů opět zvýšena.

První infuze

Doporučená úvodní rychlost infuze je 50 mg/hod; po prvních 30 minutách může být postupně zvyšována o 50 mg/hod, a takto lze postupně pokračovat vždy po 30 minutách až do maximální rychlosti 400 mg/hod.

Následné infuze

Všechny indikace

Následné dávky přípravku MabThera mohou být podávány úvodní rychlostí 100 mg/hod, a v 30minutových intervalech zvyšovány o 100 mg/hod až k nejvyšší rychlosti 400 mg/hod.

Informace týkající se pouze revmatoidní artritidy

Další možnost následného, zrychleného režimu infuze

Pacientům, u kterých se nevyskytly závažné nežádoucí účinky související s infuzí při podání první nebo následné infuze v dávce 1000 mg přípravku MabThera v rámci stanoveného plánu podávání, mohou být druhá a další následné infuze podány ve zrychleném režimu při použití stejné koncentrace jako u předchozích infuzí (4 mg/ml v objemu 250 ml). Počáteční rychlost infuze je 250 mg/hod prvních 30 minut a pak 600 mg/hod následujících 90 minut. Pokud je zrychlený režim infuze dobře snášen, tento režim infuze může být použit při podání následujících infuzí.

Pacientům, kteří mají klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, včetně arytmie, nebo kteří prodělali závažné reakce na infuzi jakékoli dřívější biologické léčby nebo na rituximab, nesmí být zrychlený režim infuze podán.

4.3Kontraindikace

Kontraindikace použití u nehodgkinských lymfomů a chronické lymfocytární leukemie

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na myší bílkoviny nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Aktivní, závažné infekce (viz bod 4.4).

Pacienti se závažným útlumem imunitního systému.

Kontraindikace použití u revmatoidní artritidy, granulomatózy s polyangiitidou a mikroskopické polyangiitidy

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na myší bílkoviny nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Aktivní, závažné infekce (viz bod 4.4).

Pacienti se závažným útlumem imunitního systému.

Těžké selhání srdce (třída IV dle New York Heart Association) nebo těžké, léčbou neupravené onemocnění srdce (další kardiovaskulární onemocnění, viz bod 4.4).

4.4Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Z důvodu snadnější zpětné zjistitelnosti biologických léčivých přípravků má být obchodní název a číslo šarže podávaného přípravku zřetelně zaznamenáno (nebo vyznačeno) v pacientově dokumentaci.

Progresivní multifokální leukoencefalopatie

Všem pacientům léčeným přípravkem MabThera z důvodu revmatoidní artritidy, granulomatózy

s polyangiitidou a mikroskopické polyangiitidy musí být při každé infuzi předána Karta pro pacienta. Karta pro pacienta obsahuje důležité bezpečnostní informace pro pacienty týkající se možného zvýšení rizika infekcí, včetně progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML).

Ve velmi vzácných případech byla po užití přípravku MabThera hlášena PML končící úmrtím. Pacienti musí být v pravidelných intervalech sledováni pro jakékoli nové nebo zhoršující se neurologické symptomy nebo příznaky, které by mohly naznačovat PML. V případě podezření na PML musí být další podávání přípravku pozastaveno, dokud není diagnóza PML vyloučena. Lékař by měl vyhodnotit stav pacienta, aby bylo možno určit, zda příznaky ukazují na neurologickou dysfunkci, a v kladném případě, zda příznaky ukazují na PML. Dle klinické indikace by měla být zvážena konzultace s neurologem.

Při jakýchkoli pochybnostech by měla být zvážena další vyšetření včetně magnetické rezonance, přednostně s kontrastem, vyšetření mozkomíšního moku na JC virovou DNA a opakované neurologické vyšetření.

Lékař by měl věnovat zvláštní pozornost symptomům, které naznačují PML, ale kterých si pacient nemusí všimnout (např. kognitivní, neurologické nebo psychiatrické symptomy). Nemocnému by mělo být doporučeno, aby o léčbě informoval svého partnera nebo osobu, která o něho pečuje, protože ti si mohou všimnout příznaků, které sám nemocný nezaznamená.

Pokud dojde ke vniku PML, podávání přípravku MabThera musí být trvale ukončeno.

Po rekonstituci imunitního sytému u imunosuprimovaných nemocných s PML bylo možno pozorovat stabilizaci nebo zlepšení. Nadále není známo, zda časná detekce PML a ukončení léčby přípravkem MabThera může vést k podobné stabilizaci či zlepšení.

Nehodgkinské lymfomy a chronická lymfocytární leukemie

Reakce související s infuzí

Podání přípravku MabThera je spojeno s reakcemi souvisejícími s infuzí, které mohou souviset

s uvolněním cytokinů a/nebo dalších chemických mediátorů. Syndrom z uvolnění cytokinů může být klinicky nerozeznatelný od akutních hypersenzitivních reakcí.

Tento soubor reakcí, které zahrnují syndrom z uvolnění cytokinů, syndrom nádorového rozpadu a anafylaktické či hypersenzitivní reakce, je popsán níže. Reakce nejsou specificky spojené s cestou podání přípravku MabThera a lze je pozorovat u obou forem.

Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny závažné reakce související s infuzí, které končily úmrtím, při použití přípravku MabThera pro intravenózní podání s nástupem během 30 minut až 2 hodin po zahájení první intravenózní infuze přípravkem MabThera. Ty byly charakterizovány plicními příhodami a v některých případech zahrnovaly rychlý rozpad nádoru s rysy syndromu nádorového rozpadu, navíc horečku, zimnici, třesavku, hypotenzi, kopřivku, angioedém a další symptomy (viz bod 4.8).

Těžký syndrom z uvolnění cytokinů je charakterizován těžkou dušností, často doprovázenou bronchospazmem a hypoxií, dále horečkou, zimnicí, třesavkou, urtikou a angioedémem. Tento syndrom může být spojen s některými příznaky syndromu z rozpadu tumoru, jako jsou hyperurikémie, hyperkalémie, hypokalcémie, hyperfosfatémie, akutní renální selhání, zvýšení laktát dehydrogenázy (LDH), a může být spojen s akutním respiračním selháním a úmrtím pacienta. Akutní respirační selhání může být provázeno plicní intersticiální infiltrací nebo edémem plic, viditelným na rentgenovém vyšetření. Tento syndrom se často objevuje v průběhu jedné až dvou hodin po zahájení první infuze. U pacientů s anamnézou plicní insuficience nebo u pacientů s nádorovou infiltrací plic je větší nebezpečí nepříznivého průběhu, a proto by tito pacienti měli být léčeni se zvýšenou opatrností.

U pacientů, u kterých dojde k rozvoji těžkého syndromu z uvolnění cytokinů, musí být infuze okamžitě zastavena (viz bod 4.2) a musí u nich být zahájena intenzivní symptomatická léčba. Vzhledem k tomu, že počáteční zlepšení klinických příznaků může být následováno opětovným zhoršením celkového stavu, měli by být pacienti pečlivě monitorováni až do doby, kdy projevy syndromu z rozpadu tumoru a plicní infiltrace vymizí nebo tento syndrom je vyloučen. Další pokračování léčby po úplném vymizení příznaků vedlo vzácně k opakování těžkého syndromu z uvolnění cytokinů.

Pacienti s velkou nádorovou zátěží nebo s vysokým počtem ( 25 x 109/l) cirkulujících maligních buněk, jako jsou pacienti s CLL, u kterých může být zvýšené riziko zejména těžkého syndromu z uvolnění cytokinů, mají být léčeni s nejvyšší opatrností. Tito pacienti mají být velmi pečlivě

monitorováni v průběhu první infuze. U těchto pacientů je třeba zvážit snížení rychlosti při podávání první infuze nebo rozdělení dávky v prvním a jakémkoli následujícím cyklu léčby do dvou dnů, pokud je počet lymfocytů stále >25 x 109/l.

Nežádoucí reakce všech typů vznikající v souvislosti s podáním infuze byly pozorovány u 77 % pacientů léčených přípravkem MabThera (včetně syndromu z uvolnění cytokinů doprovázeného hypotenzí a bronchospazmem u 10 % pacientů),viz bod 4.8. Tyto symptomy jsou obvykle reverzibilní po přerušení infuze přípravku a po podání antipyretik, antihistaminik, a podle potřeby po podání kyslíku, infuze fyziologického roztoku nebo bronchodilatancií a glukokortikoidů. Těžké reakce při syndromu z uvolnění cytokinů - viz výše.

Po intravenózním podání bílkovin pacientům byly hlášeny anafylaktické nebo jiné hypersenzitivní reakce. Na rozdíl od syndromu z uvolnění cytokinů se skutečná hypersenzitivní reakce objevuje typicky během několika minut po zahájení infuze. Pro případ rozvoje alergické reakce v průběhu podávání přípravku MabThera, musí být léčiva užívaná k léčbě hypersenzitivní reakce, např. epinefrin (adrenalin), antihistaminika a glukokortikoidy, ihned k dispozici. Klinické příznaky anafylaktické reakce mohou být podobné klinickým příznakům syndromu z uvolnění cytokinů (viz výše). Reakce

z přecitlivělosti byly hlášeny méně často než reakce vznikající v souvislosti s uvolněním cytokinů.

Dalšími reakcemi hlášenými v některých případech byly infarkt myokardu, fibrilace síní, plicní edém a akutní reverzibilní trombocytopenie.

Vzhledem k tomu, že se v průběhu podání přípravku MabThera může objevit hypotenze, mělo by být zváženo přechodné vysazení antihypertenziv 12 hodin před infuzí přípravku MabThera.

Srdeční poruchy

U pacientů léčených přípravkem MabThera se objevily angina pectoris, srdeční arytmie typu fibrilace či flutter síní, srdeční selhání a/nebo infarkt myokardu. Pacienti s anamnézou srdečního onemocnění a/nebo kardiotoxickou chemoterapií mají proto být pečlivě monitorováni.

Hematologická toxicita

Přestože MabThera v monoterapii nepůsobí myelosupresivně, je u nemocných s počtem neutrofilů < 1,5 x 109/l a/nebo trombocytů < 75 x 109/l potřeba opatrnosti, vzhledem k tomu, že u této skupiny

nemocných jsou jen malé zkušenosti s podáním přípravku MabThera. Přípravek MabThera byl podán 21 nemocným, kteří podstoupili autologní transplantaci kostní dřeně nebo jinak rizikovým nemocným s předpokládanou redukovanou funkcí kostní dřeně, aniž by byla vyvolána myelotoxicita.

Během léčby přípravkem MabThera je třeba pravidelně kontrolovat kompletní krevní obraz, včetně počtu neutrofilů a trombocytů.

Infekce

Během léčby přípravkem MabThera se mohou objevit závažná infekční onemocnění, včetně onemocnění vedoucích k úmrtí (viz bod 4.8) Přípravek MabThera by neměl být podáván pacientům s aktivním, závažným infekčním onemocněním (např. tuberkulózou, sepsí a oportunními infekcemi, viz bod 4.3).

Lékaři by měli pečlivě zvážit použití přípravku MabThera u pacientů s anamnézou opakovaných či chronických infekčních onemocnění či u pacientů s průvodními chorobami, které by mohly u pacientů dále přispět k náchylnosti k závažným infekčním chorobám (viz bod 4.8).

U pacientů léčených přípravkem MabThera byly popsány případy reaktivace hepatitidy B, včetně hlášení fulminantní hepatitidy s následným úmrtím. Většina těchto pacientů byla rovněž léčena cytotoxickou chemoterapií. Omezené množství informací z jedné studie s pacienty trpícími relabující/refrakterní CLL naznačuje, že léčba přípravkem MabThera by mohla také zhoršit primární infekci hepatitidou B. U všech pacientů má být před zahájením léčby přípravkem MabThera proveden screening na virus hepatitidy B (HBV). Screening má minimálně zahrnovat vyšetření HBsAg-statusu a HBcAb-statusu. Tato vyšetření mohou být doplněna dalšími vhodnými vyšetřeními v souladu

s lokálními postupy. Pacienti s aktivním onemocněním hepatitidy B nemají být léčeni přípravkem MabThera. Pacienti se sérologicky pozitivní hepatitidou B (buď HBsAg nebo HBcAb) mají být před zahájením léčby odesláni na odborné vyšetření ke specialistovi na jaterní onemocnění, v průběhu léčby mají být tito pacienti pečlivě sledováni a léčeni v souladu s lokálními medicínskými postupy k prevenci reaktivace hepatitidy B.

U pacientů s NHL a CLL byly po uvedení přípravku MabThera na trh velmi vzácně hlášeny případy progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) (viz bod 4.8). Většina z pacientů dostávala přípravek MabThera v kombinaci s chemoterapií nebo jako součást transplantace krvetvorných kmenových buněk.

Očkování

Bezpečnost očkování živými virovými vakcínami po léčbě přípravkem MabThera nebyla u pacientů s NHL a CLL studována a očkování živými virovými vakcínami není doporučeno. Pacienti léčení přípravkem MabThera mohou podstoupit očkování neživými vakcínami. Účinnost očkování neživými vakcínami však může být nižší. V nerandomizované studii měli pacienti s relapsem nízce maligního

NHL léčení monoterapií přípravkem MabThera ve srovnání se zdravými kontrolami nižší odpověď na přeočkování tetanem (16 % vs. 81 %) a očkování látkou Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) (4 % vs. 76 % při zjišťování dvojnásobného vzestupu titru protilátek). U pacientů s CLL je možné vzhledem k podobnosti obou chorob očekávat podobné výsledky, ale nebylo to dosud ověřeno v klinických studiích.

Průměrné hodnoty titrů protilátek proti panelu antigenů (Streptococcus pneumoniae, chřipka A, příušnice, zarděnky, plané neštovice) byly udrženy nejméně 6 měsíců po léčbě přípravkem MabThera.

Kožní reakce

Byly popsány závažné kožní reakce, jako je například toxická epidermální nekrolýza (Lyellův syndrom) a Stevens-Johnsonův syndrom, některé končící úmrtím (viz bod 4.8). V případě výskytu takovéto příhody, s podezřením na souvislost s podáním přípravku MabThera, má být léčba trvale přerušena.

Revmatoidní artritida, granulomatóza s polyangiitidou a mikroskopická polyangiitida

Populace pacientů s revmatoidní artritidou, která dosud nebyla léčena metotrexátem (MTX)

Užití přípravku MabThera není doporučeno u pacientů, kteří dosud nebyli léčeni MTX, protože u nich nebylo potvrzeno, zda prospěch z léčby převáží její rizika.

Reakce související s infuzí

Podání přípravku MabThera je spojeno s reakcemi souvisejícími s infuzí (IRR, infusion related reaction), které mohou souviset s uvolněním cytokinů a/nebo dalších chemických mediátorů. Před každou infuzí přípravku MabThera je vždy třeba podat premedikaci, kterou tvoří analgetikum/antipyretikum a antihistaminikum. Ke snížení četnosti a závažnosti reakcí souvisejících s infuzí je třeba u pacientů s revmatoidní artritidou před každou infuzí přípravku MabThera rovněž provést premedikaci glukokortikoidy (viz bod 4.2 a bod 4.8).

U pacientů s revmatoidní artritidou byly po uvedení přípravku na trh hlášeny závažné reakce související s infuzí, které končily úmrtím. Většina příhod souvisejících s infuzí u pacientů

s revmatoidní artritidou, které byly hlášeny v klinických studiích, byla mírné až střední závažnosti. Nejčastějšími příznaky byly alergické reakce jako bolest hlavy, svědění, podráždění v krku, návaly horka, vyrážka, kopřivka, hypertenze a pyrexie. Obecně byl podíl pacientů, u kterých se objevila jakákoli infuzní reakce, vyšší po první infuzi než po druhé infuzi jakéhokoli cyklu léčby. Incidence IRR klesala s následujícími cykly léčby (viz bod 4.8). Hlášené reakce byly obvykle reverzibilní po snížení rychlosti infuze nebo po přerušení infuze přípravku MabThera a po podání antipyretik a antihistaminik, podle potřeby po podání kyslíku, infuze fyziologického roztoku nebo bronchodilatancií a glukokortikoidů. Pacienty s preexistujícím kardiálním onemocněním a pacienty s anamnézou kardiopulmonálních nežádoucích účinků je nutné pečlivě sledovat. V závislosti na závažnosti reakce související s infuzí a požadovaném zásahu, je nutné dočasně nebo trvale ukončit léčbu přípravkem MabThera. V mnoha případech mohla být infuze obnovena při 50 % snížení rychlosti (např. ze

100 mg/h na 50 mg/h) po úplném vymizení nežádoucích příznaků.

Pro případ rozvoje alergické reakce v průběhu podávání přípravku MabThera musí být ihned

k dispozici léčiva užívaná k léčbě hypersenzitivní reakce, např. epinefrin (adrenalin), antihistaminika a glukokortikoidy.

O bezpečnosti přípravku MabThera u pacientů se středně závažným srdečním selháním (třída III dle NYHA) nebo se závažným nekontrolovaným onemocněním srdce nejsou k dispozici žádné údaje. U pacientů léčených přípravkem MabThera, u nichž se současně vyskytovalo preexistující ischemické onemocnění srdce jako angina pectoris, infarkt myokardu a fibrilace či flutter síní, došlo k symptomatickému výskytu tohoto onemocnění. U pacientů s anamnézou srdečního onemocnění a pacientů s anamnézou kardiopulmonálních nežádoucích účinků má proto být před podáním přípravku MabThera zváženo riziko kardiovaskulárních komplikací způsobených infuzní reakcí a pacienti mají být během podávání infuze pečlivě monitorováni. Vzhledem k tomu, že se v průběhu podání infuze přípravku MabThera může objevit hypotenze, mělo by být zváženo přechodné vysazení antihypertenziv 12 hodin před infuzí přípravku MabThera.

Reakce související s infuzí byly u pacientů s granulomatózou s polyangiitidou a mikroskopickou polyangiitidou podobné reakcím pozorovaným v klinických studiích u pacientů s revmatoidní artritidou (viz bod 4.8).

Srdeční poruchy

U pacientů léčených přípravkem MabThera se objevily angina pectoris, srdeční arytmie typu fibrilace či flutter síní, srdeční selhání a/nebo infarkt myokardu. Pacienti s anamnézou srdečního onemocnění mají proto být pečlivě monitorováni (viz výše Reakce související s infuzí).

Infekce

Na základě mechanismu účinku přípravku MabThera a znalosti, že B-buňky hrají důležitou roli

v udržování normální imunitní odpovědi, může u pacientů po léčbě přípravkem MabThera dojít ke zvýšení rizika infekce (viz bod 5.1). Během terapie přípravkem MabThera se mohou vyskytnout závažné infekce, včetně případů s fatálním průběhem (viz bod 4.8). Přípravek MabThera by neměl být podáván pacientům s akutní závažnou infekcí (např. tuberkulóza, sepse a oportunní infekce, viz bod 4.3) nebo pacientům se sníženou funkcí imunitního systému (např. při velmi nízkém počtu CD4 a CD8). Lékaři musí pečlivě zvážit použití přípravku MabThera u pacientů s anamnézou chronických infekcí nebo v podmínkách, které mohou zvýšit náchylnost pacientů k vážným infekcím, např. hypogamaglobulinémii (viz bod 4.8). Před zahájením léčby přípravkem MabThera se doporučuje stanovit hladiny imunoglobulinů.

Pacienti vykazující známky a symptomy infekce po léčbě přípravkem MabThera by měli být okamžitě vyšetřeni a vhodně léčeni. Před podáním dalšího cyklu léčby přípravkem MabThera by u pacientů mělo být znovu posouzeno potenciální riziko infekce.

Po podávání přípravku MabThera k léčbě revmatoidní artritidy a autoimunitních onemocnění, včetně systémového lupus erytematodes (SLE) a vaskulitidy, byly velmi vzácně zaznamenány případy fatální progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML).

Infekce hepatitidy B

U pacientů s revmatoidní artritidou, granulomatózou s polyangiitidou a mikroskopickou polyangiitidou léčených přípravkem MabThera byly hlášeny případy reaktivace hepatitidy B, včetně těch, které končily úmrtím.

U všech pacientů má být před zahájením léčby přípravkem MabThera proveden screening na virus hepatitidy B (HBV). Screening má minimálně zahrnovat vyšetření HBsAg-statusu a HBcAb-statusu. Tato vyšetření mohou být doplněna dalšími vhodnými vyšetřeními v souladu s lokálními postupy. Pacienti s aktivním onemocněním hepatitidy B nemají být léčeni přípravkem MabThera. Pacienti se sérologicky pozitivní hepatitidou B (buď HBsAg nebo HBcAb) mají být před zahájením léčby odesláni na odborné vyšetření ke specialistovi na jaterní onemocnění, v průběhu léčby mají být tito pacienti pečlivě sledováni a léčeni v souladu s lokálními medicínskými postupy k prevenci reaktivace hepatitidy B.

Pozdní neutropenie

Je třeba měření neutrofilů v krvi před každým cyklem léčby přípravkem MabThera a pravidelně až po dobu 6 měsíců po ukončení léčby a při známkách nebo příznacích infekce (viz bod 4.8).

Kožní reakce

Byly popsány závažné kožní reakce, jako je například toxická epidermální nekrolýza (Lyellův syndrom) a Stevens-Johnsonův syndrom, některé končící úmrtím (viz bod 4.8). V případě výskytu takovéto příhody, s podezřením na souvislost s podáním přípravku MabThera, má být léčba trvale přerušena.

Očkování

Lékaři by před zahájením léčby přípravkem MabThera měli posoudit stav očkování pacienta a držet se stávajících očkovacích doporučení. Očkování by mělo být dokončeno nejméně 4 týdny před prvním podáním přípravku MabThera.

Bezpečnost očkování živými virovými vakcínami po léčbě přípravkem MabThera nebyla studována. Proto není doporučeno očkování živými virovými vakcínami během léčby přípravkem MabThera a po dobu deplece B-lymfocytů v periferní krvi.

Pacienti léčení přípravkem MabThera mohou podstoupit očkování neživými vakcínami. Účinnost očkování neživými vakcínami však může být nižší. V randomizované studii měli pacienti s revmatoidní artritidou léčení přípravkem MabThera a metotrexátem ve srovnání s pacienty léčenými pouze metotrexátem srovnatelnou odpověď na přeočkování tetanem (39 % vs. 42 %), nižší četnost odpovědí na pneumokokovou polysacharidovou vakcínu (43 % vs. 82 % na alespoň 2 sérotypy pneumokokových protilátek) a očkování antigenem KLH (47 % vs. 93 %) pokud byly podávány 6 měsíců po léčbě přípravkem MabThera. Pokud je potřeba během léčby přípravkem MabThera provést očkování neživou vakcínou, toto očkování by mělo být dokončeno alespoň 4 týdny před dalším cyklem léčby přípravkem MabThera.

Celkově byl u revmatoidní artritidy po opakované léčbě přípravkem MabThera po dobu delší než 1 rok podíl pacientů s pozitivními titry protilátek proti S. pneumoniae, chřipce, spalničkám, zarděnkám, planým neštovicím a tetanovému anatoxinu v zásadě podobný s podíly při zahájení léčby.

Současné/následné užívání jiných DMARD u pacientů s revmatoidní artritidou

Současné užívání přípravku MabThera a protirevmatických terapií jiných, než jsou ty uvedené pod indikací revmatoidní artritida, se nedoporučuje.

Jsou pouze omezené údaje z klinických studií, které by umožnily plně zhodnotit bezpečnost následného použití DMARDs (včetně inhibitorů TNF a jiných biologických látek) po léčbě

přípravkem MabThera (viz bod 4.5). Dostupná data naznačují, že výskyt klinicky významné infekce se při této léčbě u pacientů dříve léčených přípravkem MabThera nemění, pokud jsou však pacienti po léčbě přípravkem MabThera léčeni biologickými léky a/nebo DMARDs, měli by být pečlivě sledováni kvůli příznakům infekce.

Maligní onemocnění

Imunomodulační látky mohou zvyšovat riziko vzniku malignit. Na základě omezených zkušeností s podáváním přípravku MabThera pacientům s revmatoidní artritidou (viz bod 4.8) se nezdá, že by dostupné údaje nasvědčovaly jakémukoli zvýšení rizika vzniku malignit. Možné riziko rozvoje solidních tumorů však nelze v současné době vyloučit.

4.5Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

V současné době jsou k dispozici pouze omezené údaje o možných lékových interakcích s přípravkem MabThera.

U pacientů s CLL, kterým byl spolu s přípravkem MabThera podáván fludarabin nebo cyklofosfamid, nebyl pozorován žádný účinek na jejich farmakokinetiku. Kromě toho nebyl pozorován žádný zjevný účinek fludarabinu a cyklofosfamidu na farmakokinetiku přípravku MabThera.

U pacientů s revmatoidní artritidou nemělo současné podávání metotrexátu žádný vliv na farmakokinetiku přípravku MabThera.

Nemocní s protilátkami proti myším bílkovinám (HAMA) nebo s protilátkami proti chimérickým protilátkám (HACA) mohou mít hypersenzitivní nebo alergické reakce při podání jiných diagnostických nebo léčebných monoklonálních protilátek.

283 pacientů s revmatoidní artritidou dostávalo po léčbě přípravkem MabThera následnou léčbu DMARD. U těchto pacientů byl výskyt klinicky významných infekcí během léčby přípravkem MabThera 6,01 na 100 paciento-roků ve srovnání s 4,97 na 100 paciento-roků během léčby biologickým DMARD.

4.6Fertilita, těhotenství a kojení

Antikoncepce u mužů a žen

Vzhledem k tomu, že rituximab zůstává v těle pacientů s deplecí B buněk po delší dobu, musí ženy ve fertilním věku během léčby přípravkem MabThera a 12 měsíců po jejím ukončení používat efektivní antikoncepční metody.

Těhotenství

Je známo, že imunoglobuliny IgG přecházejí přes placentární bariéru.

Počet B lymfocytů u lidských novorozenců po podání přípravku MabThera matce nebylo v klinických hodnoceních studováno. Neexistují žádné dostatečné a dobře kontrolované údaje ze studií u těhotných žen, avšak u některých dětí narozených matkám vystaveným v průběhu těhotenství přípravku MabThera byly hlášeny přechodná deplece B buněk a lymfocytopenie. Podobné účinky byly pozorovány ve studiích na zvířatech (viz bod 5.3). Z těchto důvodů by neměla být MabThera podávána těhotným ženám s výjimkou situace, kdy možný prospěch převáží potencionální riziko.

Kojení

Není známo, zda je rituximab vylučován do lidského mléka. Vzhledem k tomu, že mateřské IgG vylučováno je, a u kojících opic byl rituximab v mléku detekován, neměly by ženy léčené přípravkem MabThera kojit během léčby a 12 měsíců po léčbě přípravkem MabThera.

Fertilita

Studie na zvířatech neprokázaly škodlivé účinky rituximabu na reprodukční orgány.

4.7Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly prováděny žádné studie hodnotící účinky přípravku MabThera na schopnost řídit a obsluhovat stroje, nicméně farmakologická aktivita a dosud hlášené nežádoucí účinky ukazují, že přípravek MabThera nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8Nežádoucí účinky

Zkušenosti u nehodgkinských lymfomů a chronické lymfocytární leukemie

Shrnutí bezpečnostního profilu

Celkový bezpečností profil přípravku MabThera je u nehodgkinských lymfomů a chronické lymfocytární leukemie založen na údajích pacientů z klinických studií a postmarketingového pozorování. Tito pacienti byli léčeni buď přípravkem MabThera v monoterapii (jako indukční léčbou nebo udržovací léčbou po indukční léčbě) nebo v kombinaci s chemoterapií.

Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky na lék u pacientů, kteří dostávali přípravek MabThera, byly reakce související s podáním infuze, které se u většiny pacientů objevily v průběhu první infuze. Incidence příznaků souvisejících s podáním infuze se významně snižuje u následujících infuzí a po osmi dávkách přípravku MabThera je nižší než 1 %.

K infekčním příhodám (zejména bakteriálním a virovým) došlo u přibližně 30-55 % pacientů

v průběhu klinických studií u pacientů s nehodgkinskými lymfomy a u 30-50 % pacientů v klinických studiích u pacientů s CLL.

Nejčastějšími závažnými nežádoucími účinky na lék byly:

Reakce související s podáním infuze (včetně syndromu z uvolnění cytokinů, syndromu z rozpadu tumoru), viz bod 4.4.

Infekce, viz bod 4.4.

Kardiovaskulární události, viz bod 4.4.

Dalšími závažnými hlášenými nežádoucími účinky na lék byly reaktivace hepatitidy B a PML (viz bod 4.4.)

Shrnutí nežádoucích účinků do tabulky

Četnosti nežádoucích účinků léčivého přípravku (NÚ), které byly hlášeny v souvislosti s podáním samotného přípravku MabThera nebo v kombinaci s chemoterapií, jsou shrnuty v Tabulce 1. Ve všech skupinách četností jsou NÚ prezentovány v pořadí podle klesající závažnosti. Četnost je definována jako velmi častá ( 1/10), častá ( 1/100 až <1/10), méně častá ( 1/1000 až <1/100), vzácná ( 1/10000 až <1/1000), velmi vzácná (<1/10000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Nežádoucí účinky, které byly zjištěny pouze v postmarketingových pozorováních a u nichž nelze určit četnost, jsou uvedeny jako „není známo“.

Tabulka 1

Nežádoucí reakce na léky zaznamenané v klinických studiích nebo

 

 

v postmarketingovém pozorování u pacientů s nehodgkinským lymfomem

 

 

léčených přípravkem MabThera monoterapií/udržovací léčbou nebo

 

 

v kombinaci s chemoterapií

 

 

 

 

Třída

Velmi časté

Časté

Méně časté

Vzácné

Velmi vzácné

Není známo

orgánových

 

 

 

 

 

 

systémů

 

 

 

 

 

 

Infekce a

bakteriální infekce,

sepse,

 

závažné

PML

 

infestace

virové infekce,

+pneumonie,

 

virové

 

 

 

+bronchitida

+febrilní infekce,

 

infekce2

 

 

 

 

+herpes zoster,

 

Pmeumocystis

 

 

 

 

+infekce

 

jirovecii

 

 

 

 

dechových cest,

 

 

 

 

 

 

plísňové infekce,

 

 

 

 

 

 

infekce

 

 

 

 

 

 

neznámého

 

 

 

 

 

 

původu, +akutní

 

 

 

 

 

 

bronchitida,

 

 

 

 

 

 

+sinusitida,

 

 

 

 

 

 

hepatitida B1

 

 

 

 

Poruchy krve

neutropenie,

anémie,

poruchy srážlivosti,

 

přechodný

pozdní

a

leukopenie,

+pancytopenie,

přechodná

 

vzestup hladin

neutropenie3

lymfatického

+febrilní

+granulocytopenie

aplastická anémie,

 

sérových

 

systému

neutropenie

 

hemolytická

 

IgM3

 

 

+trombocytopenie

 

anémie,

 

 

 

 

 

 

lymfadenopatie

 

 

 

Poruchy

rekace spojené

hypersensitivita

 

anafylaxe

syndrom

akutní

imunitního

s podáním,

 

 

 

rozpadu

reverzibilní

systému

angioedém

 

 

 

nádoru,

trombocyto-

 

 

 

 

 

syndrom z

penie

 

 

 

 

 

uvolnění

související

 

 

 

 

 

cytokinů4,

s podáním

 

 

 

 

 

sérová nemoc

infuze4

Poruchy

 

hyperglykémie,

 

 

 

 

metabolismu

 

pokles hmotnosti,

 

 

 

 

a výživy

 

periferní edém,

 

 

 

 

 

 

otok obličeje,

 

 

 

 

 

 

vzestup LDH,

 

 

 

 

 

 

hypokalcémie

 

 

 

 

Psychiatrické

 

 

deprese, nervozita

 

 

 

poruchy

 

 

 

 

 

 

Poruchy

 

parestézie,

porucha vnímání

 

periferní

kraniální

nervového

 

hypestézie,

chuti

 

neuropatie,

neuropatie,

systému

 

agitovanost,

 

 

paresa lícního

jiné

 

 

nespavost,

 

 

nervu5

smyslové

 

 

vasodilatace,

 

 

 

poruchy5

 

 

závratě, úzkost

 

 

 

 

Poruchy oka

 

poruchy slzení,

 

 

závažná

 

 

 

konjunktivitida

 

 

porucha

 

 

 

 

 

 

zraku5

 

Poruchy ucha

 

tinnitus, bolest uší

 

 

 

porucha

a labyrintu

 

 

 

 

 

sluchu5

Srdeční

 

+infarkt

+levostranné

závažné

srdeční

 

poruchy

 

myokardu4 a 6,

srdeční selhání,

kardiální

selhání4 a 6

 

 

 

arytmie, +fibrilace

+supraventrikulární

poruchy4 a 6

 

 

 

 

síní, tachykardie,

tachykardie,

 

 

 

 

 

+srdeční porucha

+komorová

 

 

 

 

 

 

tachykardie, +angina

 

 

 

 

 

 

pectoris, +ischemie

 

 

 

 

 

 

myokardu,

 

 

 

 

 

 

bradykardie

 

 

 

Cévní

 

hypertenze,

 

 

vaskulitida

 

poruchy

 

ortostatická

 

 

(zejména

 

 

 

hypotenze

 

 

kožní), leuko-

 

 

 

hypotenze

 

 

cytoklastická

 

 

 

 

 

 

vaskulitida

 

Třída

Velmi časté

Časté

Méně časté

Vzácné

Velmi vzácné

Není známo

orgánových

 

 

 

 

 

 

systémů

 

 

 

 

 

 

Respirační,

 

Bronchospasmus4,

astma, obliterující

intersticiální

respirační

plicní

hrudní a

 

dechové choroby,

bronchiolitida,

plicní

selhání4

infiltrace

mediastinální

 

bolest na hrudi,

plicní poruchy,

onemocnění7

 

 

poruchy

 

dušnost, zhoršení

hypoxie

 

 

 

 

 

kašle, rýma

 

 

 

 

Gastrointesti-

nauzea

zvracení, průjem,

zduření břicha

 

gastrointesti-

 

nální poruchy

 

bolesti břicha,

 

 

nální

 

 

 

dysfágie,

 

 

perforace7

 

 

 

stomatitida, zácpa,

 

 

 

 

 

 

dyspepsie,

 

 

 

 

 

 

nechutenství,

 

 

 

 

 

 

podráždění hltanu

 

 

 

 

Poruchy kůže

svědění, vyrážka,

kopřivka, pocení,

 

 

závažné

 

a podkožní

+alopecie

noční poty, +kožní

 

 

bulózní kožní

 

tkáně

 

onemocnění

 

 

reakce,

 

 

 

 

 

 

Stevens-

 

 

 

 

 

 

Johnsonův

 

 

 

 

 

 

syndrom,

 

 

 

 

 

 

toxická

 

 

 

 

 

 

epidermální

 

 

 

 

 

 

nekrolýza

 

 

 

 

 

 

(Lyellův

 

 

 

 

 

 

syndrom)7

 

Poruchy

 

hypertonie,

 

 

 

 

svalové a

 

myalgie, bolesti

 

 

 

 

kosterní

 

kloubů, bolesti

 

 

 

 

soustavy a

 

zad, bolesti krku,

 

 

 

 

pojivové

 

bolest

 

 

 

 

tkáně

 

 

 

 

 

 

Poruchy

 

 

 

 

renální

 

ledvin a

 

 

 

 

selhání4

 

močových cest

 

 

 

 

 

 

Celkové

horečka, zimnice,

bolest nádoru,

bolest v místě

 

 

 

poruchy a

slabost, bolest

zrudnutí, únava,

infuze

 

 

 

reakce v místě

hlavy

příznaky

 

 

 

 

aplikace

 

nachlazení,

 

 

 

 

 

 

+únava, +třesavka,

 

 

 

 

 

 

+multiorgánové

 

 

 

 

 

 

selhání4

 

 

 

 

Vyšetření

pokles hladin IgG

 

 

 

 

 

Pro každý příznak byla četnost stanovena na základě výskytu reakcí všech stupňů (lehké až závažné) s výjimkou příznaků označených "+", u kterých byla četnost stanovena na základě závažných reakcí (stupeň ≥ 3 dle obecných kritérií toxicity NCI). Jsou uvedeny pouze nejvyšší četnosti ve studiích.

1 zahrnuje reaktivaci a primární infekce; frekvence je založena na R-FC režimu u relabující/refrakterní CLL 2 viz též níže uvedený odstavec infekce

3 viz též níže uvedený odstavec hematologické nežádoucí reakce

4 viz též níže uvedený odstavec účinky spojené s podáním infuze. Vzácně byly hlášeny fatální případy

5 příznaky kraniální neuropatie. Objevily se v různou dobu nejvýše za několik měsíců po ukončení léčby přípravkem MabThera

6 pozorováno zejména u pacientů s předchozím kardiálním onemocněním a/nebo kardiotoxickou chemoterapií a byly většinou spjaty s účinky spojenými s podáním infuze

7 včetně fatálních případů

Následující pojmy byly uváděny jako nežádoucí příhody v průběhu klinických studií, jejich četnost však byla ve skupinách pacientů s přípravkem MabThera podobná nebo nižší než v kontrolních skupinách: hematotoxicita, neutropenické infekce, infekce močových cest, poruchy čití, horečka.

U více než 50 % pacientů v klinických studiích byly hlášeny příznaky, které byly suspektní jako účinky spojené s podáním infuze a byly zejména pozorovány v průběhu první infuze, většinou v první nebo v prvých dvou hodinách. Tyto příznaky byly většinou horečka, zimnice a ztuhlost. Mezi další příznaky patří zrudnutí, angioedém, bronchospasmus, zvracení, nevolnost, kopřivka/vyrážka, únava, bolest hlavy, podráždění hltanu, rýma, svědění, bolest, tachykardie, hypertenze, hypotenze, dušnost, dyspepsie, slabost a známky syndrome rozpadu nádoru. Závažné účinky spojené s podáním infuze (například bronchospasmus, hypotense) se vyskytly až u 12 % případů. Další reakce, které byly v několika případech hlášeny, byly infarkt myokardu, fibrilace síní, plicní edém a akutní reverzibilní

trombocytopenie. S nižší nebo neznámou četností byly hlášeny exacerbace již existujících kardiálních onemocnění, jako jsou angina pectoris nebo městnavé srdeční selhání nebo závažné kardiální poruchy (srdeční selhání, infarkt myokardu, fibrilace síní), edém plic, multiorgánové selhání, příznak rozpadu tumoru, příznak uvolnění cytokinů, renální selhání a respirační selhání. Incidence účinků spojených s podáním infuze se významně snížila u následujících infuzí a je <1 % pacientů při osmém cyklu léčby obsahující přípravek MabThera.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Infekce

I když přípravek MabThera způsobuje depleci B-lymfocytů u 70 % až 80 % pacientů, snížení sérových koncentrací imunoglobulinů se vyskytuje jen u malého počtu pacientů.

V randomizovaných studiích byly v ramenech obsahujících přípravek MabThera s vyšší četností hlášeny lokalizované infekce kandidou a herpes zoster. Závažné infekce byly hlášeny u asi 4 % pacientů léčených přípravkem MabThera v monoterapii. V průběhu udržovací léčby přípravkem MabThera až po dobu dvou let byly pozorovány vyšší četnosti infekcí celkové, včetně infekcí stupně 3 a 4 ve srovnání s obdobím observace. Po dobu dvouletého léčebného období nebyla hlášena žádná kumulativní toxicita z hlediska infekce. Dále byly hlášeny při léčbě přípravkem MabThera jiné závažné virové infekce buď nové, reaktivované nebo exacerbované, z nichž některé byly fatální. Většina pacientů dostávala přípravek MabThera v kombinaci s chemoterapií nebo jako součást transplantace hematopoetických kmenových buněk. Příklady těchto závažných virových infekcí jsou infekce způsobené herpetickými viry (cytomegalovirem, virem varicella zoster a herpes simplex virem), JC virem (progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML)) a virem hepatitidy C.

V klinických studiích byly rovněž zaznamenány případy fatální PML, které se objevily po progresi onemocnění a jeho opakované léčbě. Byly hlášeny případy reaktivace hepatitidy B, z nichž většina byla u pacientů, kteří dostávali přípravek MabThera v kombinaci s cytotoxickou chemoterapií. U pacientů s relabující/refrakterní CLL byla incidence infekce 3/4. stupně hepatitidy B (reaktivace a primární infekce) 2 % u R-FC oproti 0 % u FC. Byla pozorována progrese Kaposiho sarkomu u pacientů vystavených přípravku MabThera, kteří již dříve trpěli Kaposiho sarkomem. Tyto případy se vyskytly u neschválených indikací a většina pacientů byla HIV pozitivní.

Hematologické nežádoucí účinky

V klinických studiích s monoterapií přípravkem MabThera podávaným po dobu 4 týdnů se u malého počtu pacientů vyskytly hematologické abnormality a byly většinou mírné a reverzibilní. Závažné (stupně 3/4) neutropenie byly hlášeny u 4,2 %, anémie u 1,1 % a trombocytopenie u 1,7 % pacientů. V průběhu udržovací léčby přípravkem MabThera po dobu až dvou let byly hlášeny leukopenie (5 % oproti 2 %, stupně 3/4) a neutropenie (10 % oproti.4 %, stupně 3/4) s vyšší incidencí oproti pouhému sledování. Incidence trombocytopenie byla nízká (<1 %, stupně 3/4) a nelišila se mezi jednotlivými léčebnými rameny. V průběhu léčebného cyklu ve studiích s přípravkem MabThera v kombinaci s chemoterapií byly hlášeny leukopenie stupně 3/4 (R-CHOP 88 % oproti CHOP 79 %, R-FC 23 % oproti FC 12 %), neutropenie (R-CVP 24 % oproti CVP 14 %; R-CHOP 97 % oproti CHOP 88 %, R-FC 30 % oproti FC 19 % u doposud neléčené CLL), pancytopenie (R-FC 3 % oproti FC 1 % u doposud neléčené CLL) s obvykle vyšší četností v porovnání se samotnou chemoterapií. Vyšší incidence neutropenie u pacientů léčených přípravkem MabThera a chemoterapií však nebyla spojena s vyšší incidencí infekcí a infestací v porovnání s pacienty léčenými samotnou chemoterapií. Studie u dosud neléčené a relabující/refrakterní CLL ukázaly, že až u 25 % pacientů léčených s R-FC byla neutropenie po léčbě přípravkem MabThera plus FC prolongovaná (definováno jako počet neutrofilů zůstávajících pod hodnotou 1x109/l mezi dnem 24 a 42 po poslední dávce) nebo se projevila opožděně (definováno jako počet neutrofilů pod hodnotou 1x109/l později než 42 dnů po poslední dávce u pacientů, u kterých se dříve prolongovaná neutropenie neprojevila nebo u těch, u kterých došlo ke znovuobjevení před dnem 42). Nebyly hlášeny žádné rozdíly v incidenci anémie. Některé případy pozdní neutropenie se objevily více než 4 týdny po poslední infuzi přípravku MabThera. Ve studii u pacientů s CLL ve stádiu C podle Bineta, kterým byl přípravek podáván jako lék první linie léčby, bylo zaznamenáno více nežádoucích účinků ve skupině R-FC v porovnání se skupinou FC (R-FC

83 % vs. FC 71 %). Ve studii s relabující/refrakterní CLL byla trombocytopenie stupně 3/4 zaznamenána u 11 % pacientů v R-FC skupině v porovnání s 9 % pacientů v FC skupině.

Ve studiích s přípravkem MabThera u pacientů s Waldenstromovou makroglobulinemií byly pozorovány přechodné vzestupy hladin sérových IgM po zahájení léčby, které mohou být spojeny s hyperviskozitou a souvisejícími příznaky. Přechodný vzestup IgM se většinou vrátil minimálně k hladině při zahájení v rozmezí 4 měsíců.

Kardiovaskulární nežádoucí účinky

V průběhu klinických studií s monoterapií přípravkem MabThera byly hlášeny kardiovaskulární příhody u 18,8 % pacientů, přičemž nejčastěji hlášenými událostmi byly hypotenze a hypertenze. V průběhu infuze byly hlášeny případy arytmie stupně 3 nebo 4 (včetně ventrikulární a supraventrikulární tachykardie). V průběhu udržovací léčby byla incidence kardiálních onemocnění stupně 3/4 srovnatelná u pacientů léčených přípravkem MabThera a u pacientů pouze sledovaných.

Jako závažné nežádoucí události (včetně fibrilace síní, infarktu myokardu, levostranného komorového selhání a myokardiální ischémie) byly hlášeny kardiální události u 3 % pacientů léčených přípravkem MabThera ve srovnání s <1 % u sledování. Ve studiích hodnotících přípravek MabThera v kombinaci s chemoterapií byla incidence kardiálních arytmií stupně 3 a 4, především supraventrikulárních arytmií jako je tachykardie a síňový flutter/fibrilace vyšší ve skupině R-CHOP (14 pacientů, 6,9 %) ve srovnání se skupinou CHOP (3 pacienti, 1,5 %). Všechny tyto arytmie se buď vyskytly v souvislosti

s infuzí přípravku MabThera nebo souvisely s predisponujícími podmínkami, jako byly horečka, infekce, akutní infarkt myokardu nebo již existujících respiračních a kardiovaskulárních onemocnění. Nebyly pozorovány žádné rozdíly mezi skupinami R-CHOP a CHOP v incidenci jiných kardiálních událostí stupně 3 a 4 včetně srdečního selhání, infarktu myokardu a manifestace onemocnění koronárních tepen. U CLL byl celkový výskyt srdečních chorob stupně 3 nebo 4 nízký jak ve studii

s první linií léčby (4 % R-FC, 3 % FC), tak ve studii s relabující/refrakterní CLL (R-FC 4 %, FC 4 %).

Respirační systém

Byly hlášeny případy intersticiálního plicního onemocnění, některé s fatálním zakončením.

Neurologické poruchy

V průběhu léčebného období (indukční fáze léčby zahrnující R-CHOP pro maximálně 8 cyklů), čtyři pacienti (2 %) léčení ve skupině R-CHOP všichni s kardiovaskulárními rizikovými faktory, prodělali během prvního léčebného cyklu tromboembolickou cerebrovaskulární příhodu. Ve výskytu dalších tromboembolických příhod nebyl mezi skupinami žádný rozdíl. Naopak, tři pacienti (1,5 %) v rameni CHOP měli cerebrovaskulární příhodu, u všech se objevila v období následného pozorování. U CLL byl celkový výskyt poruch nervového systému stupně 3 nebo 4 nízký jak ve studii s první linií léčby (4 % R-FC, 4 % FC), tak ve studii s relabující/refrakterní CLL (R-FC 3 %, FC 3%).

Byly hlášeny případy syndromu posteriorní reverzibilní encefalopatie (PRES)/syndromu reverzibilní posteriorní leukoencefalopatie (RPLS). Známky a příznaky zahrnovaly zrakové poruchy, bolest hlavy, křeče a psychické poruchy, s nebo bez průvodní hypertenze. Diagnóza PRES/RPLS vyžaduje potvrzení zobrazovacím vyšetřením mozku. U hlášených případů byly zaznamenány rizikové faktory PRES/RPLS, které zahrnují průvodní onemocnění pacienta, hypertenzi, imunosupresivní léčbu a/nebo chemoterapii.

Gastrointestinální onemocnění

Gastrointestinální perforace v některých případech vedoucí k úmrtí byly pozorovány u pacientů, kteří dostávali přípravek MabThera v léčbě nehodgkinského lymfomu. Ve většině těchto případů byla MabThera podávána s chemoterapií.

Hladiny IgG

V klinických studiích hodnotících udržovací léčbu přípravkem MabThera u relabujícího/refrakterního folikulárního lymfomu byly po indukční léčbě střední hladiny IgG pod dolní hranicí normy (LLN)

(< 7 g/l) v rameni s pouhým sledováním i v rameni s přípravkem MabThera. V rameni se sledováním došlo následně k vzestupu střední hladiny IgG nad LLN, ale v rameni s přípravkem MabThera zůstaly nezměněny. Podíl pacientů se střední hladinou IgG pod LNN byl v rameni s přípravkem MabThera přibližně 60 % po celou dobu 2letého léčebného období, zatímco v rameni se sledováním tento podíl poklesl (36 % po 2 letech).

Nízký počet spontánních a v literatuře popsaných případů hypogamaglobulinemie byl pozorován u pediatrických pacientů léčených přípravkem MabThera, v některých případech závažných a vyžadujících dlouhodobou substituční terapii imunoglobuliny. Následky dlouhodobé deplece B buněk u pediatrických pacientů nejsou známy.

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi vzácně byly hlášeny toxická epidermální nekrolýza (Lyellův syndrom) a Stevens-Johnsonův syndrom, některé končící úmrtím.

Vybrané skupiny pacientů - Monoterapie přípravkem MabThera

Starší pacienti ( 65 let):

Incidence nežádoucích reakcí na lék všech stupňů a stupně 3/ 4 byla obdobná ve skupině starších v porovnání s mladšími pacienty (<65 let).

Pacienti s objemným (bulky) onemocněním

U pacientů s objemným onemocněním byla zjištěna vyšší incidence nežádoucích reakcí na lék stupně 3/4 ve srovnání s pacienty bez rozsáhlého nádorového postižení (25,6 % versus 15,4 %). Incidence jakéhokoli stupně nežádoucích reakcí na lék byla mezi oběma skupinami obdobná.

Opakovaná léčba

Procento pacientů hlásících nežádoucí reakci na lék po opětovném zahájení léčby dalšími cykly přípravku MabThera bylo podobné jako procento pacientů uvádějící nežádoucí reakci na lék po prvním podání přípravku (jakýkoliv stupeň a stupeň 3/4 nežádoucích reakcí na lék).

Vybrané skupiny pacientů – kombinovaná terapie přípravkem MabThera

Starší pacienti ( 65 let)

Incidence 3/4. stupně nežádoucích účinků týkajících se krve a lymfatického systému byla u starších pacientů vyšší v porovnání s mladšími pacienty ( 65 let) s dříve neléčenou nebo relabující/refrakterní CLL.

Zkušenosti u revmatoidní artritidy

Shrnutí bezpečnostního profilu

Celkový bezpečnostní profil přípravku MabThera u revmatoidní artritidy je založen na údajích od pacientů zařazených do klinických studií a na údajích ze sledování přípravku po uvedení na trh.

Bezpečnostní profil přípravku MabThera u pacientů s těžkou revmatoidní artritidou (RA) je shrnutý v bodech níže. V klinických studiích podstoupilo více než 3100 pacientů nejméně jeden léčebný cyklus a bylo sledováno po dobu v rozsahu 6 měsíců až více než 5 let; přibližně 2400 pacientů

podstoupilo dva nebo více cyklů léčby, z nichž přes 1000 pacientů podstoupilo více než 5 cyklů léčby. Informace o bezpečnosti shromážděné z údajů po uvedení přípravku na trh odrážejí očekávaný profil nežádoucích účinků, jak byl pozorován v klinických studiích s přípravkem MabThera (viz bod 4.4).

Pacientům bylo podáno 2 x 1000 mg přípravku MabThera v odstupu dvou týdnů a dále metotrexát (10-25 mg/týden). Infuze přípravku MabThera byly podávány po nitrožilní infuzi 100 mg metylprednizolonu; pacientům byl prednizon podáván také perorálně po dobu 15 dní.

Shrnutí nežádoucích účinků do tabulky

Nežádoucí účinky jsou shrnuty v Tabulce 2. Četnost je uvedena jako velmi častá (≥1/10), častá (≥1/100 až <1/10), méně častá ( 1/1000 až <1/100) a velmi vzácná (<1/10000). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky řazeny podle klesající závažnosti.

Nejčastějším nežádoucím účinkem, který byl považován za účinek související s podáním přípravku MabThera, byly reakce související s infuzí. Celková incidence IRR v klinických studiích byla 23 % po

první infuzi a klesala s dalšími infuzemi. Závažné IRR byly méně časté (0,5 % pacientů) a byly pozorovány převážně v průběhu úvodního cyklu léčby. Kromě nežádoucích reakcí zaznamenaných v klinických studiích s přípravkem MabThera při RA, byly v průběhu postmarketingového sledování hlášeny případy progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) (viz bod 4.4) a reakce podobné sérové nemoci.

Tabulka 2 Souhrn NÚ, které byly hlášeny u pacientů s revmatoidní artritidou léčených přípravkem MabThera v klinických studií a po uvedení přípravku na trh

Třída orgánových

Velmi časté

Časté

Méně časté

Vzácné

Velmi vzácné

systémů

 

 

 

 

 

Infekce a infestace

infekce horních

bronchitida, sinusitida,

 

 

PML, reaktivace

 

cest dýchacích,

gastroenteritida, tinea

 

 

viru hepatitidy B

 

močové infekce

pedis

 

 

 

Poruchy krve a

 

neutropenie1

 

pozdní

Reakce podobná

lymfatického systému

 

 

 

neutropenie2

sérové nemoci

Srdeční poruchy

 

 

 

Angina

Flutter síní

 

 

 

 

pectoris,

 

 

 

 

 

fibrilace síní,

 

 

 

 

 

srdeční selhání,

 

 

 

 

 

infarkt

 

 

 

 

 

myokardu

 

Poruchy imunitního

3reakce

 

*3reakce související

 

 

systému

související

 

s podáním infuze

 

 

Celkové poruchy a

s podáním infuze

 

(generalizovaný otok,

 

 

reakce v místě

(hypertenze,

 

bronchospazmus,

 

 

aplikace

nauzea, vyrážka,

 

dušnost, otok laryngu,

 

 

 

pyrexie, pruritus,

 

angioneurotický

 

 

 

kopřivka,

 

edém, generalizovaný

 

 

 

podráždění hrdla,

 

pruritus, anafylaxe,

 

 

 

návaly horka,

 

anafylaktoidní reakce)

 

 

 

hypotenze, rýma,

 

 

 

 

 

ztuhlost,

 

 

 

 

 

tachykardie,

 

 

 

 

 

únava,

 

 

 

 

 

orofaryngeální

 

 

 

 

 

bolest, periferní

 

 

 

 

 

otok, erytém)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy

 

hypercholesterolémie

 

 

 

metabolismu a výživy

 

 

 

 

 

Poruchy nervového

bolest hlavy

parestézie

 

 

 

systému

 

migréna, závrať, ischias

 

 

 

Poruchy kůže a

 

alopecie

 

 

toxická

podkožní tkáně

 

 

 

 

epidermální

 

 

 

 

 

nekrolýza (Lyellův

 

 

 

 

 

syndrom),

 

 

 

 

 

Stevens-Johnsonův

 

 

 

 

 

syndrom5

Psychiatrické

 

deprese, úzkost

 

 

 

poruchy

 

 

 

 

 

Gastrointestinální

 

dyspepsie, průjem,

 

 

 

poruchy

 

gastroezofageální reflux,

 

 

 

 

 

ulcerace v ústech, bolest

 

 

 

 

 

v horní části břicha

 

 

 

Poruchy svalové a

 

bolesti kloubů /

 

 

 

kosterní soustavy a

 

muskuloskeletální bolest,

 

 

 

pojivové tkáně

 

artróza, bursitida

 

 

 

Vyšetření

snížení IgM

snížení IgG hladin4

 

 

 

 

hladin4

 

 

 

 

1 Kategorie četnosti odvozeny z laboratorních hodnot shromážděných z běžných laboratorních měření v klinických studiích. 2 Kategorie četnosti odvozeny z údajů po uvedení přípravku na trh.

3 Reakce, které se objeví do 24 hodin po infuzi. Viz též reakce související s infuzí uvedené níže. Reakce související s infuzí mohou být následkem hypersenzitivity a/nebo mechanismu účinku.

4 Včetně pozorování shromážděných z běžných laboratorních měření.

5 Včetně případů končících úmrtím.

Opakované léčebné cykly

Aplikace opakovaných léčebných cyklů je spojena s podobným profilem NÚ, jaké byly pozorovány po první expozici. Četnost všech NÚ, které následovaly po první expozici přípravku MabThera, byla vyšší v průběhu prvních 6 měsíců a poté klesala. Toto je z větší části přičítáno reakcím souvisejícím

s infuzí (které jsou nejčastější v průběhu prvního cyklu léčby), zhoršení RA a infekcím. Všechny tyto reakce byly nejčastější právě v průběhu prvních 6 měsíců léčby.

Reakce související s infuzí

Nejčastějšími NÚ, které následovaly po podání přípravku MabThera v klinických studiích, byly reakce související s infuzí (IRR) (viz Tabulka 2). Mezi 3189 pacienty léčenými přípravkem MabThera prodělalo 1135 (36 %) pacientů nejméně jednu IRR, přičemž 733/3189 (23 %) pacientů prodělalo IRR po první infuzi při první expozici přípravku MabThera. Incidence IRR klesala u všech následujících infuzí. V klinických studiích prodělalo těžkou IRR méně než 1 % pacientů (174/3189). V souvislosti

s IRR nebyly v klinických studiích zaznamenány žádné CTC (obecná kritéria toxicity, common toxicity criteria) stupně 4 ani úmrtí. Procento příhod CTC stupně 3 a procento IRR, které vedlo k ukončení léčby, klesalo v průběhu následujících cyklů a od 3. cyklu byly tyto příhody vzácné.

Premedikace intravenózními glukokortikoidy významně snížila incidenci a závažnost IRR (viz body 4.2 a 4.4). Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny závažné reakce související s infuzí, které končily úmrtím.

Ve studii zaměřené na vyhodnocení bezpečnosti zrychlené infuze přípravku MabThera u pacientů s revmatoidní artritidou bylo pacientům se středně těžkou až závažnou aktivní RA, u kterých se nevyskytly závažné reakce související s infuzí v průběhu nebo do 24 h od jejich první infuze, umožněno přijímat 2hodinovou infuzi přípravku MabThera intravenózně. Pacienti s anamnézou

závažné reakce na infuzi biologickou léčbou RA nesměli být zařazeni. Počet případů, typy a závažnost reakcí souvisejících s infuzí jsou v souladu s dříve pozorovanými údaji. Nebyly pozorovány žádné závažné reakce související s infuzí.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Infekce

U pacientů léčených přípravkem MabThera byla celková četnost výskytu infekcí přibližně 94 na 100 paciento-roků. Většinou se jednalo o mírné a středně těžké infekce horních dýchacích cest a infekce močových cest. Incidence těžkých infekcí, nebo infekcí, které vyžadovaly i.v. podání antibiotik, byla přibližně 4 na 100 paciento-roků. Během opakovaných cyklů léčby přípravkem MabThera nedocházelo k žádnému významnému zvýšení četností těžkých infekcí. V průběhu klinických studií byly zaznamenány infekce dolních cest dýchacích (včetně pneumonie), které měly podobnou incidenci v rameni s léčbou přípravkem MabThera ve srovnání s ramenem kontrolním.

Po podávání přípravku MabThera k léčbě autoimunitních onemocnění byly zaznamenány případy progresivní multifokální leukoencefalopatie s fatálním zakončením. Autoimunitní onemocnění zahrnovala revmatoidní artritidu a další nespecifikovaná autoimunitní onemocnění, včetně systémového lupus erytematodes (SLE) a vaskulitidy.

U pacientů s nehodgkinskými lymfomy, kteří jsou léčeni přípravkem MabThera v kombinaci

s cytotoxickou chemoterapií, byly hlášeny případy reaktivace viru hepatitidy B (viz Nehodgkinské lymfomy).

Případ reaktivace infekce virem hepatitidy B byl také velmi vzácně hlášen u pacientů s RA léčených přípravkem MabThera (viz bod 4.4).

Kardiovaskulární nežádoucí účinky

U pacientů léčených přípravkem MabThera byly těžké kardiální účinky zaznamenány s četností 1,3 na 100 paciento-roků ve srovnání s 1,3 na 100 paciento-roků ve skupině pacientů dostávajících placebo. Procento pacientů, kteří prodělali srdeční nežádoucí účinky (všechny nebo těžké) se v průběhu opakovaných cyklů léčby nezvyšovalo.

Neurologické příhody

Byly hlášeny případy syndromu posteriorní reverzibilní encefalopatie (PRES - posterior reversible encephalopathy syndrome) / syndromu reverzibilní posteriorní leukoencefalopatie (RPLS - reversible posterior leukoencephalopathy). Známky a příznaky zahrnovaly zrakové poruchy, bolesti hlavy, záchvaty a poruchy vědomí, s přítomností nebo bez přítomnosti hypertenze. Diagnóza PRES/RPLS vyžaduje potvrzení zobrazovací vyšetřovací metodou mozku. U nahlášených případů byly zjištěny rizikové faktory PRES/RPLS, mezi které patří základní onemocnění pacienta, hypertenze, imunosupresivní léčba a/nebo chemoterapie.

Neutropenie

Výskyt příhod neutropenie byl pozorován při léčbě přípravkem MabThera, z nichž většina byla přechodná a mírné nebo střední závažnosti. Neutropenie se může objevit několik měsíců po podání přípravku MabThera (viz bod 4.4).

V placebem kontrolovaných obdobích klinických studií se u 0,94 % (13/1382) pacientů léčených přípravkem MabThera a u 0,27 % (2/731) pacientů s placebem rozvinula závažná neutropenie.

Neutropenické příhody, včetně závažného pozdějšího nástupu a přetrvávající neutropenie, byly vzácně hlášeny po uvedení přípravku na trh, některé z nich byly spojeny s infekcemi končícími úmrtím.

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi vzácně byly hlášeny toxická epidermální nekrolýza (Lyellův syndrom) a Stevens-Johnsonův syndrom, některé končící úmrtím.

Laboratorní odchylky

Hypogamaglobulinemie (IgG nebo IgM pod dolní hranicí normy) byla pozorována u pacientů s RA léčených přípravkem MabThera. Po rozvoji nízkých IgG nebo IgM nebyla míra celkových infekcí nebo závažných infekcí zvýšena (viz bod 4.4).

Nízký počet spontánních a v literatuře popsaných případů hypogamaglobulinemie byl pozorován u pediatrických pacientů léčených přípravkem MabThera, v některých případech závažných a

vyžadujících dlouhodobou substituční terapii imunoglobuliny. Následky dlouhodobé deplece B buněk u pediatrických pacientů nejsou známy.

Zkušenosti s granulomatózou s polyangiitidou a mikroskopickou polyangiitidou

V klinické studii u granulomatózy s polyangiitidou a mikroskopické polyangiitidy bylo 99 pacientů léčeno přípravkem MabThera (375 mg/m2, jednou týdně po dobu 4 týdnů) a glukokortikoidy (viz bod 5.1).

Shrnutí nežádoucích účinků do tabulky

Nežádoucí účinky uvedené v Tabulce 3 byly všechny nežádoucí účinky, které se objevily s incidencí ≥ 5 % ve skupině léčené přípravkem MabThera.

Tabulka 3 Nežádoucí účinky, které se v klíčové klinické studii v 6 měsících vyskytly u ≥ 5 % pacientů léčených přípravkem MabThera a s vyšší četností než u druhé srovnávací skupiny

Tělesný systém

Rituximab

Nežádoucí účinek

(n=99)

 

 

Poruchy krve

 

a lymfatického systému

 

 

 

Trombocytopenie

7 %

 

 

Gastrointestinální

 

poruchy

 

 

 

Průjem

18 %

 

 

Dyspepsie

6 %

 

 

Zácpa

5 %

 

 

Celkové poruchy a

 

reakce v místě aplikace

 

 

 

Periferní edém

16 %

 

 

Poruchy imunitního systému

 

 

 

Syndrom uvolňování

5 %

cytokinů

 

 

 

Infekce a infestace

 

 

 

Infekce močových cest

7 %

 

 

Bronchitida

5 %

 

 

Herpes zoster

5 %

 

 

Nazofaryngitida

5 %

 

 

Vyšetření

 

 

 

Pokles hemoglobinu

6 %

 

 

Poruchy metabolismu a výživy

 

 

 

Hyperkalemie

5 %

 

 

Poruchy svalové a kosterní

 

soustavy a pojivové tkáně

 

 

 

Svalové spasmy

18 %

 

 

Artralgie

15 %

 

 

Tělesný systém

Rituximab

Nežádoucí účinek

(n=99)

 

 

Bolest zad

10 %

 

 

Svalová slabost

5 %

 

 

Muskuloskeletální bolest

5 %

 

 

Bolest končetin

5 %

 

 

Poruchy nervového systému

 

 

 

Závratě

10 %

 

 

Tremor

10 %

 

 

Psychiatrické poruchy

 

 

 

Insomnie

14 %

 

 

Respirační, hrudní

 

a mediastinální poruchy

 

 

 

Kašel

12 %

 

 

Dušnost

11 %

 

 

Epistaxe

11 %

 

 

Nazální překrvení

6 %

 

 

Poruchy kůže

 

a podkožní tkáně

 

 

 

Akné

7 %

 

 

Cévní poruchy

 

 

 

Hypertenze

12 %

 

 

Návaly horka

5 %

 

 

Vybrané nežádoucí účinky

Reakce související s infuzí

Reakce související s infuzí byly v klinické studii s GPA a MPA definovány jako jakýkoli nežádoucí účinek, který se objevil v průběhu 24 hodin po podání infuze a který byl zkoušejícím považován za nežádoucí účinek související s infuzí u populace hodnocené z důvodu bezpečnosti. Přípravkem MabThera bylo léčeno 99 pacientů a 12 % z nich zaznamenalo alespoň jeden nežádoucí účinek související s infuzí. Všechny nežádoucí účinky související s infuzí byly stupně 1 nebo 2 podle CTC. Nejčastější nežádoucí účinky související s infuzí zahrnovaly syndrom uvolňování cytokinů, návaly horka, podráždění v krku a tremor. Přípravek MabThera byl podáván v kombinaci s intravenózními glukokortikoidy, které mohou incidenci a závažnost těchto nežádoucích účinků snižovat.

Infekce

U 99 pacientů léčených přípravkem MabThera byl celkový výskyt infekce přibližně 237 na 100 pacientoroků (95% interval spolehlivosti 197 - 285) u šestiměsíčního primárního cílového parametru. Infekce byly převážně mírné až středně závažné a byly zastoupeny většinou infekcemi horních cest dýchacích, herpes zoster a infekcemi močových cest. Výskyt závažných infekcí byl přibližně 25 na 100 pacientoroků. Nejčastěji hlášenou závažnou infekcí ve skupině léčené přípravkem MabThera byla pneumonie s četností 4 %.

Malignity

Incidence malignit u pacientů léčených přípravkem MabThera v klinické studii s GPA a MPA byla 2,00 na 100 pacientoroků při běžném uzavření dat ze studie (kdy poslední pacient dokončil období následného sledování). Na základě poměrů standardizované incidence se zdá incidence maligních onemocnění podobná incidenci, která byla dříve zaznamenaná u pacientů s ANCA-asociovanou vaskulitidou.

Kardiovaskulární nežádoucí účinky

Kardiální příhody se vyskytovaly s četností přibližně 273 na 100 pacientoroků (95% interval spolehlivosti 149 - 470) u šestiměsíčního primárního cílového parametru. Výskyt závažných kardiálních příhod byl 2,1 na 100 pacientoroků (95% interval spolehlivosti 3 - 15). Nejčastěji hlášenými příhodami byly tachykardie (4 %) a fibrilace síní (3 %) (viz bod 4.4).

Neurologické příhody

Byly hlášeny případy syndromu posteriorní reverzibilní encefalopatie (PRES - posterior reversible encephalopathy syndrome) / syndromu reverzibilní posteriorní leukoencefalopatie (RPLS - reversible posterior leukoencephalopathy). Známky a příznaky zahrnovaly zrakové poruchy, bolesti hlavy, záchvaty a poruchy vědomí, s přítomností nebo bez přítomnosti hypertenze. Diagnóza PRES/RPLS vyžaduje potvrzení zobrazovací vyšetřovací metodou mozku. U nahlášených případů byly zjištěny rizikové faktory PRES/RPLS, mezi které patří základní onemocnění pacienta, hypertenze, imunosupresivní léčba a/nebo chemoterapie.

Reaktivace hepatitidy B

Po uvedení přípravku na trh byl u pacientů s granulomatózou s polyangiitidou a mikroskopickou polyangiitidou léčených přípravkem MabThera hlášen malý počet případů reaktivace hepatitidy B, z nichž některé končily úmrtím.

Hypogamaglobulinemie

U pacientů s granulomatózou s polyangiitidou a mikroskopickou polyangiitidou, kteří byli léčeni přípravkem MabThera, byla pozorována hypogamaglobulinemie (IgA, IgG nebo IgM pod dolní hranicí normálních hodnot). V randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické studii s aktivním komparátorem hodnotící non-inferioritu přípravku mělo ve skupině léčené přípravkem MabThera v 6. měsíci 27 %, 58 % resp. 51 % pacientů s původně normálními hladinami imunoglobulinů nízké hladiny IgA, IgG resp. IgM ve srovnání s 25 %, 50 % resp. 46 % pacientů ve skupině

s cyklofosfamidem. Celkový výskyt infekcí nebo závažných infekcí u pacientů s nízkou hladinou IgA, IgG nebo IgM nebyl zvýšen.

Neutropenie

V randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické studii s aktivním komparátorem hodnotící non-inferioritu přípravku MabThera u pacientů s granulomatózou s polyangiitidou a mikroskopickou polyangiitidou se u 24 % pacientů ve skupině léčené přípravkem MabThera (jeden cyklus) a 23 % pacientů ve skupině s cyklofosfamidem objevila neutropenie stupně 3 nebo vyšší dle CTC. Neutropenie nebyla spojena s pozorovaným zvýšením závažných infekcí u pacientů léčených přípravkem MabThera. Vliv opakovaných cyklů přípravku MabThera na rozvoj neutropenie u pacientů s granulomatózou s polyangiitidou a mikroskopickou polyangiitidou nebyl v klinických studiích hodnocen.

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi vzácně byly hlášeny toxická epidermální nekrolýza (Lyellův syndrom) a Stevens-Johnsonův syndrom, některé končící úmrtím.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9Předávkování

Z klinických studií u lidí jsou dostupné omezené zkušenosti s podáním dávek vyšších než je schválená dávka intravenózního přípravku MabThera. Dosud nejvyšší intravenózní dávka přípravku MabThera testovaná u lidí je 5000 mg (2250 mg/m2), testovaná ve studii se zvyšováním dávek u pacientů

s chronickou lymfocytární leukemií. Nebyly zjištěny žádné další bezpečnostní signály.

U pacientů, u kterých se vyskytne předávkování, má být okamžitě přerušena infuze a mají být pečlivě sledováni.

Po uvedení přípravku na trh bylo hlášeno pět případů předávkování přípravkem MabThera. Ve třech případech nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky. Dva nežádoucí účinky, které byly hlášeny, byly chřipkovité (flu-like) příznaky při dávce 1,8 g rituximabu a fatální respirační selhání při dávce 2 g rituximabu.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: protinádorové látky, monoklonální protilátky, ATC kód: L01XC02

Rituximab se specificky váže na transmembránový antigen CD20, což je neglykosylovaný fosfoprotein vyskytující se na pre-B a zralých B-lymfocytech. Tento antigen je exprimován > 95 % všech nehodgkinských lymfomů původem z B buněk.

CD20 se nachází na normálních i maligních B-lymfocytech, není přítomen na hematopoetických kmenových buňkách, pro-B-buňkách, normálních plazmatických buňkách ani na jiných normálních tkáních. Antigen se po navázání protilátky neinternalizuje a není také uvolňován z povrchu buňky. CD20 necirkuluje v plazmě jako volný antigen a tedy nevzniká kompetice o navázání protilátek.

Rituximab se svým Fab fragmentem naváže na CD20 antigen na povrchu B-lymfocytů a prostřednictvím Fc domény může být zahájena efektorová imunitní reakce, která vede k lýze B-lymfocytů. Možné mechanizmy, kterými je lýza B-lymfocytů zprostředkována, zahrnují jednak cytotoxickou reakci vyvolanou účinkem komplementu (CDC), jejímž prvním krokem je vazba C1q a jednak protilátkami zprostředkovanou buněčnou cytotoxicitu (ADCC), která závisí na aktivaci jednoho či více Fc receptorů na povrchu granulocytů, makrofágů a NK buněk. Rovněž bylo prokázáno, že vazba rituximabu na antigen CD 20 přítomný na B lymfocytech vyvolává buněčnou smrt navozením apoptózy.

Počet B-lymfocytů v periferní krvi se snižuje pod normu po podání první dávky přípravku MabThera. U pacientů léčených z důvodu hematologických malignit se objevila nová populace B buněk během 6 měsíců po léčbě a obvykle byl jejich normální počet obnoven během 12 měsíců po ukončení terapie, ačkoli u některých pacientů to může trvat déle (se střední dobou do znovuobjevení lymfocytů až 23 měsíců po indukční léčbě). U pacientů s revmatoidní artritidou byla po podání dvou infuzí 1000 mg přípravku MabThera v odstupu 14 dní pozorována bezprostřední deplece B lymfocytů v periferní krvi. Počet B lymfocytů v periferní krvi začal stoupat od 24. týdne a u většiny pacientů bylo pozorováno

obnovení populace do 40. týdne, ať byl přípravek MabThera podáván jako monoterapie nebo v kombinaci s metotrexátem. U malého procenta pacientů došlo po poslední dávce přípravku MabThera k prolongované depleci periferních B-buněk trvající 2 roky nebo déle. U pacientů

s granulomatózou s polyangiitidou nebo mikroskopickou polyangiitidou se počet periferních B-buněk snížil na <10 buněk/µl po dvoutýdenním podávání infuzí rituximabu 375 mg/m2 a na této úrovni zůstal u většiny pacientů po dobu dalších 6 měsíců. U většiny pacientů (81 %) se po 12 měsících prokázaly známky návratu B-buněk s počtem >10 buněk/µl, po 18 měsících se počet zvýšil u 87 % pacientů.

Klinické zkušenosti v léčbě nehodgkinských lymfomů a chronické lymfocytární leukemie

Folikulární lymfomy

Monoterapie

Úvodní terapie 4 dávky jednou týdně

V klíčové studii bylo léčeno 166 pacientů s relabujícím nebo chemorezistentním nízce maligním nebo folikulárním B nehodgkinským lymfomem. Nemocní dostávali dávku 375 mg/m2 přípravku MabThera podávaného ve formě intravenózní infuze jednou týdně po dobu čtyř po sobě jdoucích týdnů. Celkový výskyt odpovědí na léčbu (ORR) byl v populaci "intent-to-treat" (ITT) zaznamenán ve 48 % (CI95%

41 % - 56 %) případů, přičemž v 6 % případů se jednalo o odpověď úplnou (CR), v 42 % o odpověď částečnou (PR). Medián doby do progrese onemocnění (TTP) byl u pacientů s léčebnou odpovědí stanoven na 13,0 měsíců. Multivariantní analýza prokázala lepší terapeutickou odpověď u pacientů, jejichž onemocnění bylo řazeno dle IWF (International Working Formulation) do skupiny B, C a D histologických podtypů v porovnání se skupinou A (58 % vs. 12 %), dále u nemocných jejichž největší zjistitelná nádorová léze ve svém nejdelším rozměru měřila < 5 cm v porovnání s těmi, u kterých byl průměr tumoru > 7 cm (53 % vs. 38 %). Na léčbu lépe odpovídala onemocnění v chemosenzitivním než v chemorezistentním relapsu (definovaném jako trvání odpovědí < 3 měsíce) (50 % vs. 22 %). Odpověď na léčbu u nemocných, kteří prodělali autologní transplantaci kostní dřeně (ABMT), nastala v 78 % případů oproti 43 % u pacientů bez ABMT. Odpověď na léčbu neovlivňovaly následující faktory: věk, pohlaví, histologický grading, iniciální diagnóza, bulky onemocnění, normální nebo vyšší hodnota LDH či extranodální onemocnění (statisticky hodnoceno Fisherovým exaktním testem). Naopak statisticky signifikantní korelace (p=0,0186) byla zjištěna u nemocných s infiltrací kostní dřeně (KD) - léčebná odpověď u pacientů s postižením KD byla zaznamenána ve 40 %, u nemocných bez infiltrace v 59 %. Tato korelace ale nebyla potvrzena v regresní analýze, ze které jako prognosticky významné vycházejí tyto faktory: histologický typ, bcl-2 pozitivita při zahájení léčby, rezistence na poslední chemoterapii a bulky onemocnění.

Úvodní terapie 8 dávek jednou týdně

V multicentrické jednoramenné studii bylo celkem 37 pacientů s relabujícím nebo resistentním lymfomem nízkého stupně malignity nebo s folikulárním B buněčným NHL léčeno přípravkem MabThera v dávce 375 mg/m2 povrchu těla, podávané v intravenózní infuzi jednou týdně po dobu osmi po sobě jdoucích týdnů. ORR byla 57 % (95% interval spolehlivosti (CI): 41 % - 73 %; CR 14 %, PR 43 %), předpokládaná střední doba do progrese u pacientů odpovídajících na léčbu byla 19,4 měsíce (rozmezí 5,3-38,9 měsíce).

Úvodní terapie, bulky onemocnění, 4 dávky jednou týdně

Byla hodnocena souhrnná data ze tří různých studií, kde bylo léčeno 39 pacientů s relabujícím nebo chemorezistentním bulky onemocněním (rozměr jedné léze 10 cm v průměru), s nízkomaligními lymfomy nebo s folikulárními B-NHL. Pacienti byli léčeni přípravkem MabThera v dávce 375 mg/m2 povrchu těla, podávané v intravenózní infuzi jednou týdně po dobu čtyř po sobě jdoucích týdnů. ORR byla 36 % (CI95% 21 %-51 %; CR 3 %, PR 33 %), předpokládaná střední doba do progrese u pacientů odpovídajících na léčbu byla 9,6 měsíce (rozmezí 4,5-26,8 měsíce).

Opakovaná léčba 4 dávky jednou týdně

V multicentrické jednoramenné studii bylo zařazeno 58 pacientů s relabujícím nebo chemorezistentním nízkomaligním lymfomem nebo folikulárním B-buněčným NHL s prokazatelnou odpovědí na první terapii přípravkem MabThera. Dávkování při léčbě relapsu bylo 375 mg/m2 povrchu těla, podávané v intravenózní infuzi jednou týdně po dobu čtyř po sobě jdoucích týdnů. Tři

pacienti byli zařazeni po aplikaci dvou cyklů přípravku MabThera, byli tedy ve třetím cyklu. Dva pacienti byli zařazeni do studie dvakrát. Celkem tedy bylo hodnoceno 60 opakovaných léčebných

cyklů, ORR byla 38 % (CI95% 26 %-51 %; 10 % CR, 28 % PR) s předpokládaným mediánem TTP pro pacienty s léčebnou odpovědí 17,8 měsíce (rozmezí 5,4-26,6). Srovnání s TTP pacientů léčených

přípravkem MabThera poprvé (TTP 12,4 měsíce) vychází příznivěji pro opakovanou léčbu.

Iniciální léčba v kombinaci s chemoterapií

V otevřené randomizované studii bylo randomizováno celkem 322 nemocných s dříve neléčeným folikulárním lymfomem do skupiny léčené chemoterapií CVP (cyklofosfamid 750 mg/m2, vinkristin 1,4 mg/m2 do celkové dávky maximálně 2 mg v den 1, prednisolon 40 mg/m2/den ve dnech 1-5) opakující se každé 3 týdny do celkového počtu 8 dávek nebo do skupiny léčené přípravkem MabThera (375 mg/m2) v kombinaci s CVP (R-CVP). MabThera byla podávána prvý den každého léčebného cyklu. Celkem bylo léčeno a z pohledu účinnosti analyzováno 321 nemocných (162 R-CVP a 159 CVP). Medián sledování byl 53 měsíce. Léčba R-CVP vedla proti CVP k signifikantnímu zlepšení primárního cíle studie - doby do selhání léčby (27 měsíců proti 6,6 měsícům, p 0,0001, log-rank test). Ve R-CVP skupině byla zaznamenána signifikantně (p 0,0001, chí kvadrát test) vyšší odpověď lymfomu na léčbu (CR, Cru, PR) proti skupině CVP (80,9 % proti 57,2 %). Léčba kombinací R-CVP ve srovnání s CVP významně prodloužila dobu do progrese choroby či úmrtí, 33,6 měsíce oproti 14,7 měsíce (p < 0.0001, log-rank test). Medián trvání odpovědi byl ve skupině R-CVP 37,7 měsíce, ve skupině CVP byl 13,5 měsíce (p 0,0001, log rank test).

Srovnání celkového přežití mezi léčebnými skupinami ukázalo významný klinický rozdíl: (p=0.029, log-rank test stratifikovaný dle center): četnost přežití po 53 měsících byla u pacientů v rameni R-CVP 80,9 %, zatímco u pacientů v rameni CVP to bylo 71,1 %.

Výsledky tří dalších randomizovaných studií, které použily přípravek MabThera/Rituxan v kombinací s jiným chemoterapeutickým režimem než CVP (CHOP, MCP, CHVP-INF) také prokázaly významné zlepšení četnosti odpovědí, na čase závislých parametrů, včetně celkového přežití. Klíčové výsledky všech 4 studií jsou shrnuty v Tabulce 4.

Tabulka 4

Shrnutí klíčových výsledků 4 randomizovaných studií fáze III hodnotících přínos

 

přípravku MabThera s různými chemoterapeutickými režimy u folikulárního

 

lymfomu.

 

 

 

 

 

 

Léčba

Střední

ORR

 

Střední doba

 

 

doba

CR

OS

Studie

Počet

TTF/PFS/ EFS

sledování,

%

%

%

 

pacientů

měsíce

 

měsíce

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Medián TTP:

53 měsíce

M39021

CVP, 159

14,7

71,1

R-CVP, 162

33,6

80,9

 

 

 

 

 

P<0,0001

p=0,029

 

 

 

 

 

 

 

 

CHOP, 205

 

 

 

Medián TTF:

18 měsíců

 

 

2,6 roků

GLSG’00

R-CHOP,

Nedosažen

 

 

 

 

 

 

p < 0,001

p = 0,016

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Medián PFS:

48 měsíců

OSHO-39

MCP, 96

28,8

R-MCP, 105

Nedosažen

 

 

 

 

 

 

 

p < 0,0001

p = 0,0096

 

 

 

 

 

 

 

 

CHVP-IFN,

 

 

 

Medián EFS:

42 měsíce

FL2000

R-CHVP-

Nedosažen

 

 

 

IFN, 175

 

 

 

p < 0,0001

p = 0,029

 

 

 

 

 

 

 

EFS – Přežití bez události

TTP – Doba do progrese či úmrtí

PFS – Přežití bez progrese

TTF – Doba do selhání léčby

OS – Přežití v době analýzy

Udržovací terapie

Dosud neléčený folikulární lymfom

V prospektivní, otevřené, mezinárodní, multicentrické studii fáze III 1193 pacientů s dosud neléčeným pokročilým folikulárním lymfomem podstoupilo indukční léčbu R-CHOP (n=881), R-CVP (n=268) nebo R-FCM (n=44) dle volby zkoušejícího. Celkem 1078 pacientů odpovědělo na indukční léčbu, 1018 z nich bylo randomizováno k udržovací léčbě přípravkem MabThera (n=505) nebo ke sledování (n=513). Tyto dvě léčebné skupiny byly dobře vyváženy vzhledem k výchozím charakteristikám a rozsahu onemocnění. Udržovací léčba přípravkem MabThera spočívala v jedné infuzi přípravku MabThera v dávce 375 mg/m2 tělesného povrchu, která byla podávána každé 2 měsíce do progrese onemocnění či nejdéle po dobu 2 let.

Při střední době sledování 25 měsíců od randomizace vedla udržovací léčba přípravkem MabThera ve srovnání se samotným sledováním u dosud neléčených pacientů s folikulárním lymfomem ke klinicky důležitému a statisticky významnému zlepšení v primárním cílovém parametru účinnosti, kterým bylo přežití bez progrese (PFS) hodnocené zkoušejícím (Tabulka 5).

Významný přínos udržovací léčby přípravkem MabThera byl zaznamenán také u sekundárních cílových parametrů studie, kterými byly přežití bez příhody (EFS), doba do další protilymfomové léčby (TNLT), doba do další chemoterapie (TNCT) a celkový výskyt odpovědí (ORR) (Tabulka 5). Výsledky primární analýzy byly potvrzeny na základě delší doby sledování (střední doba sledování: 48 měsíců a 73 měsíců), a aktuální výsledky pak byly vloženy do tabulky 5 pro srovnání 25, 48 a 73 měsíčního období sledování.

Tabulka 5 Udržovací fáze studie: přehled účinnosti přípravku MabThera vs. sledování po střední době sledování 73 měsíců (porovnáno s výsledky primární analýzy založené na střední době sledování 25 měsíců a aktuální analýzy založené na střední době sledování 48 měsíců)

 

 

Sledování

MabThera

Log-rank P

Snížení rizika

 

 

N=513

N=505

hodnota

 

Primární parametr

 

 

 

 

účinnosti

 

 

 

 

 

PFS (medián)

48,5 měsíce

NR

<0,0001

42 %

 

 

[48,4 měsíce]

[NR]

[<0,0001]

[45 %]

 

 

(NR)

(NR)

(<0,0001)

(50 %)

Sekundární parametry

 

 

 

 

účinnosti

 

 

 

 

 

EFS (medián)

48,4 měsíce

NR

<0,0001

39 %

 

 

[47,6 měsíce]

[NR]

[<0,0001]

[42 %]

 

 

(37,8 měsíce)

(NR)

(< 0,0001)

(46 %)

 

OS (medián)

NR

NR

0,8959

-2 %

 

 

[NR]

[NR]

[0,9298]

[-2 %]

 

 

(NR)

(NR)

(0,7246)

(11 %)

 

TNLT (medián)

71,0 měsíce

NR

<0,0001

37 %

 

 

[60,2 měsíce]

[NR]

[< 0,0001]

[39 %]

 

 

(NR)

(NR)

(0,0003)

(39 %)

 

TNCT (medián)

85,1 měsíce

NR

0,0006

30 %

 

 

[NR]

[NR]

[0,0006]

[34 %]

 

 

(NR)

(NR)

(0,0011)

(40 %)

 

ORR*

60,7 %

79,0 %

<0,0001#

OR = 2,43

 

 

[60,7 %]

[79,0 %]

[<0,0001#]

[OR = 2,43]

 

 

(55,0 %)

(74,0 %)

(< 0,0001#)

(OR = 2,33)

 

Četnost kompletních

52,7 %

66,8 %

<0,0001

OR = 2,34

 

remisí (CR/CRu)*

[52,7 %]

[72,2 %]

[<0,0001]

[OR = 2,34]

 

 

(47,7 %)

(66,8 %)

(< 0,0001)

(OR = 2,21)

*Na konci udržovací léčby/sledování; # p hodnota chí-kvadrát testu.

Hodnoty na prvních řádcích odpovídají 73 měsícům střední doby sledování, hodnoty v závorkách psané kurzívou odpovídají 48 měsícům střední doby sledování a hodnoty v závorkách odpovídají 25 měsícům střední doby sledování (primární analýza). PFS: přežití bez progrese; EFS: přežití bez příhody; OS: celkové přežití; TNLT: doba do další protilymfomové léčby;

TNCT: doba do další chemoterapie; ORR: celkový výskyt odpovědí; NR: nebylo možno dosáhnout v době klinické uzávěrky; OR: poměr šancí.

Udržovací léčba přípravkem MabThera poskytla konzistentní přínos pro všechny předdefinované hodnocené podskupiny: pohlaví (muži, ženy), věk (do 60 let, nad 60 let včetně), hodnota FLIPI (<=1, 2 nebo >=3), indukční léčba (R-CHOP, R-CVP nebo R-FCM) a bez ohledu na kvalitu léčebné odpovědi na indukční léčbu (CR, CRu nebo PR). Exploratorní analýzy prospěchu udržovací léčby prokázaly méně výrazný účinek u starších pacientů (> 70 let), hodnocený vzorek však byl malý.

Relabující/refrakterní folikulární lymfom

V prospektivní, otevřené, mezinárodní, multicentrické klinické studii fáze III bylo v prvním kroku indukční terapie randomizováno 465 pacientů s relabujícím/refrakterním folikulárním lymfomem do skupiny podstupující CHOP (cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin, prednisolon; n=231) nebo do skupiny léčené přípravkem MabThera plus CHOP (R-CHOP, n=234). Dvě léčebné skupiny byly vyvážené z hlediska vstupních charakteristik a stavu onemocnění. Celkem 334 pacientů, kteří po indukční terapii dosáhli kompletní nebo částečné remise, bylo randomizováno v druhém kroku do skupiny s udržovací terapií přípravkem MabThera (n=167) nebo do skupiny podstupující pouze observaci (n=167). Udržovací léčba přípravkem MabThera spočívala v aplikaci jedné infuze přípravku MabThera v dávce 375 mg/m2 plochy povrchu těla, která byla podávána jedenkrát za 3 měsíce až do doby progrese choroby nebo nejvýše po dobu dvou let.

Závěrečná analýza účinnosti zahrnovala všechny pacienty, kteří byli randomizováni v obou částech studie. Po době observace, která byla u pacientů randomizovaných do indukční fáze průměrně 31

měsíců, se stav pacientů s relabujícím/refrakterním folikulárním lymfomem, kteří podstoupili terapii R-CHOP v porovnání s CHOP, signifikantně zlepšil (viz Tabulka 6).

Tabulka 6 Indukční fáze: přehled výsledků účinnosti CHOP vs. R-CHOP (střední doba sledování 31 měsíců)

 

CHOP

R-CHOP

Hodnota p

Snížení rizika1)

Primární účinnost

 

 

 

 

ORR2)

74 %

87 %

0,0003

NA

CR2)

16 %

29 %

0,0005

NA

PR2)

58 %

58 %

0,9449

NA

1)Odhady vypočítány na základě poměrů rizik

2)Poslední protinádorová odpověď stanovená zkoušejícím. "Primární" statistické testy pro "odpověď" byly vyjádřeny jako trend testu CR versus PR versus nulová odpověď (p < 0,0001)

Vysvětlivky: NA: nedostupná data; ORR: celkový výskyt odpovědí; CR: kompletní odpověď; PR: částečná odpověď

U pacientů randomizovaných do udržovací fáze klinické studie byl medián doby observace 28 měsíců od randomizace. Udržovací léčba přípravkem MabThera vedla ke klinicky relevantnímu a statisticky významnému zlepšení z hlediska primárního cíle, PFS (doba od randomizace do udržovací fáze do relapsu, progrese choroby nebo úmrtí) při srovnání s observační skupinou (bez léčby) (p< 0,0001, log-rank test). Dosažený medián PFS byl 42,2 měsíce ve skupině s udržovací léčbou přípravkem MabThera v porovnání s 14,3 měsíce ve skupině bez léčby. Použití regresní analýzy (Coxův model) ukázalo, že v důsledku udržovací léčby přípravkem MabThera je riziko progrese nebo úmrtí sníženo o 61 % ve srovnání se skupinou bez léčby (95 % CI; 45 %-72 %). Odhad počtu odpovědí bez progrese vycházející z Kaplan-Meierových křivek po 12 měsících léčby byl 78 % ve skupině s udržovací léčbou přípravkem MabThera oproti 57 % ve skupině bez léčby. Analýza celkového přežití potvrdila signifikantní výhodnost udržovací léčby přípravkem MabThera oproti observační skupině (p=0,0039 log-rank test). V důsledku udržovací léčby přípravkem MabThera bylo riziko úmrtí sníženo o 56 % (95 % CI; 22 %-75 %).

Tabulka 7 Udržovací fáze: přehled výsledků účinnosti ve skupině léčené přípravkem MabThera oproti observační skupině (střední doba sledování 28 měsíců)

Parametr účinnosti

Určení mediánu doby (měsíce)

Snížení

 

k dosažení stanoveného parametru

rizika

 

metodou Kaplan-Meier

 

 

Observace

MabThera

Log-Rank

 

 

(N = 167)

(N=167)

hodnota p

 

Doba přežití bez progrese (PFS)

14,3

42,2

<0,0001

61 %

 

 

 

 

 

Celkové přežití

NR

NR

0,0039

56 %

 

 

 

 

 

Doba do nové léčby lymfomu

20,1

38,8

<0,0001

50 %

Doba přežití bez známek

16,5

53,7

0,0003

67 %

onemocněnía

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Analýza podskupin

 

 

 

 

PFS

 

 

 

 

CHOP

11,6

37,5

<0,0001

71 %

R-CHOP

22,1

51,9

0,0071

46 %

CR

14,3

52,8

0,0008

64 %

PR

14,3

37,8

<0,0001

54 %

OS

 

 

 

 

CHOP

NR

NR

0,0348

55 %

R-CHOP

NR

NR

0,0482

56 %

NR: nedosaženo; a: relevantní pouze u pacientů, kteří dosáhli kompletní odpovědi

Výhodnost udržovací léčby přípravkem MabThera byla potvrzena ve všech analyzovaných podskupinách bez ohledu na indukční režim (CHOP nebo R-CHOP) nebo kvalitu odpovědi v rámci indukční léčby (CR nebo PR) (viz Tabulka 7). V důsledku udržovací léčby přípravkem MabThera byl významně prodloužen medián PFS u pacientů odpovídajících na indukční terapii CHOP (medián PFS 37,5 měsíce vs. 11,6 měsíce, p< 0,0001), stejně jako u pacientů odpovídajících na indukční léčbu R-CHOP (medián PFS 51,9 měsíce vs. 22,1 měsíce, p=0,0071). Přestože se jednalo o malé podskupiny, ukázala se udržovací léčba přípravkem MabThera signifikantně výhodnou i z hlediska celkového přežití, a to jak u pacientů odpovídajících na CHOP, tak u pacientů odpovídajících na R-CHOP, ačkoli pro potvrzení tohoto zjištění je zapotřebí delší doba sledování po léčbě.

Difúzní velkobuněčný nehodgkinský lymfom z B buněk

399 dosud neléčených starších pacientů (věk 60 až 80 let) s diagnostikovaným difúzním velkobuněčným B-nehodgkinským lymfomem bylo v rámci randomizované, otevřené studie léčeno osmi cykly standardní chemoterapie CHOP (cyklofosfamid 750 mg/m2 den 1, doxorubicin 50 mg/m2 den 1, vinkristin 1,4 mg/m2 den 1 do maximální dávky 2 mg a prednison 40 mg/m2/den podávaný ve dnech 1-5) aplikované v intervalu 3 týdnů po osm cyklů nebo přípravkem MabThera s chemoterapií CHOP (R-CHOP). Přípravek MabThera byl podáván první den každého léčebného cyklu.

Závěrečná analýza účinnosti byla provedena u všech randomizovaných pacientů (197 CHOP, 202 R-CHOP) a střední hodnota trvání následného sledování byla přibližně 31 měsíců. Obě skupiny byly vyrovnané s ohledem na charakteristiku a pokročilost onemocnění na počátku léčby. Závěrečná analýza potvrdila, že léčebný režim R-CHOP byl spojen s klinicky relevantním a statisticky významným prodloužením přežití bez výskytu nežádoucích příhod (což byl hlavní parametr účinnosti, kde příhodou bylo úmrtí, relaps nebo progrese lymfomu, nebo zahájení nové léčby lymfomu) (p=0,0001). Střední hodnota trvání bezpříznakového období stanovená metodou Kaplan-Meier byla 35 měsíců ve skupině léčené režimem R-CHOP, ve srovnání s 13 měsíci ve skupině léčené režimem CHOP, což představuje snížení rizika o 41 %. Celkové přežití ve 24. měsíci bylo 68,2 % ve skupině léčené R-CHOP ve srovnání s 57,4 % ve skupině léčené režimem CHOP. Následná analýza celkového přežití, provedená po 60 měsících následného sledování, potvrdila větší prospěšnost R-CHOP než CHOP (p=0,0071), což představuje snížení rizika o 32 %.

Analýza všech sekundárních parametrů (četnost odezvy na léčbu, přežití bez známek progrese, přežití bez známek nemoci, trvání odpovědi) ověřila léčebný účinek R-CHOP ve srovnání s CHOP. Celková četnost odezvy na léčbu po 8 cyklech byla 76,2 % ve skupině léčené R-CHOP a 62,4 % ve skupině léčené CHOP (p=0,0028). Riziko progrese nemoci se snížilo o 46 % a riziko relapsu o 51 %. Ve všech podskupinách pacientů (pohlaví, věk, IPI korigovaný na věk, stádium nemoci dle Ann Arbor, ECOG, ß2 2 mikroglobulin, LDH, albumin, B-symptomy, bulky disease, mimouzlinová manifestace, postižení kostní dřeně) byly poměry rizik pro asymptomatické přežití a celkové přežití (R-CHOP oproti CHOP) nižší než 0,83 a 0,95. Režim R-CHOP byl spojen se zlepšeným výsledkem léčby u vysoce a nízkorizikových pacientů podle IPI korigovaného na věk.

Klinické laboratorní nálezy

U 67 nemocných vyšetřovaných pro přítomnost HAMA (protilátky proti myším antigenům) nebyla zaznamenána žádná odpověď. Z 356 nemocných vyšetřovaných pro přítomnost HACA (human anti-chimeric antibody) bylo 1,1 % pozitivních (4 pacienti).

Chronická lymfocytární leukemie

Ve dvou otevřených, randomizovaných studiích bylo celkem 817 dosud neléčených pacientů a 552 pacientů s relabující/refrakterní CLL randomizováno k léčbě buď chemoterapií FC (fludarabin

25 mg/m2, cyklofosfamid 250 mg/m2, dny 1-3) podávané každé 4 týdny v 6 cyklech nebo k léčbě přípravkem MabThera v kombinaci s chemoterapií FC (R-FC). Přípravek MabThera byl podáván v dávce 375 mg/m2 během prvního dne prvního cyklu před chemoterapií a v dávce 500 mg/m2 v den 1 následných léčebných cyklů. Ze studie s relabující/refrakterní CLL byli vyloučeni pacienti, kteří byli

dříve léčeni monoklonálními protilátkami nebo kteří nereagovali (definováno jako selhání dosažení částečné remise na dobu alespoň 6 měsíců) na léčbu fludarabinem nebo jakýmkoliv nukleosidovým analogem. Analýza účinnosti byla provedena u 810 pacientů (403 R-FC, 407 FC) ze studie s první linií léčby (viz Tabulka 8a a Tabulka 8b) a u 552 pacientů (276 R-FC, 276 FC) ze studie relabující/refrakterní CLL (viz Tabulka 9).

Ve studii s první linií léčby při střední době sledování 48,1 měsíce byla střední hodnota přežití bez progrese ve skupině R-FC 55 měsíců a ve skupině FC 33 měsíce (p < 0,0001, log-rank test). Analýza celkového přežití nadále prokazuje významný přínos léčby R-FC oproti samotné chemoterapii FC (p = 0,0319, log-rank test) (Tabulka 8a). Přínos ve smyslu prodloužení PFS byl konzistentně pozorován ve většině podskupin pacientů analyzovaných na základě vstupního rizika choroby (tj.pro stádia choroby dle Bineta A-C) (Tabulka 8b).

Tabulka 8a Léčba chronické lymfocytární leukemie v první linii

Přehled výsledků účinnosti pro kombinaci MabThera plus FC vs. samotné FC - střední doba sledování 48,1 měsíce

Parametr účinnosti

Odhad střední doby do události dle

Snížení

 

Kaplan-Meiera (měsíce)

rizika

 

FC

R-FC

Log-Rank

 

 

(N = 409)

(N=408)

p hodnota

 

Přežití bez progrese (PFS)

32,8

55,3

<0,0001

45 %

Celkové přežití

NR

NR

0,0319

27 %

Přežití bez události

31,3

51,8

<0,0001

44 %

 

 

 

 

 

Léčebná odpověď (CR, nPR, či

72,6 %

85,8 %

<0,0001

n.a.

PR)

 

 

 

 

Četnost CR

16,9 %

36,0 %

<0,0001

n.a.

Trvání odpovědi*

36,2

57,3

<0,0001

44 %

Přežití bez známek choroby

48,9

60,3

0,0520

31 %

(DFS)**

 

 

 

 

Doba do další léčby

47,2

69,7

<0,0001

42 %

 

 

 

 

 

Analýza léčebné odpovědi a četnosti CR pomocí Chí-kvadrátového testu. NR: nedosaženo; n.a.: není použitelné *: týká se pouze pacientů, kteří dosáhli CR, nPR, PR

**: týká se pouze pacientů, kteří dosáhli CR

Tabulka 8b První linie léčby chronické lymfocytární leukemie

Poměry rizik pro přežití bez progrese podle stádia dle Bineta (ITT) - střední doba sledování 48,1 měsíce

Přežití bez progrese (PFS)

Počet pacientů

Poměr rizik (95%

p-hodnota

 

 

 

CI)

(Wald test,

 

FC

R-FC

 

neadjustovaný)

Stádium A dle Bineta

0,39 (0,15; 0,98)

0,0442

 

 

 

 

 

Stádium B dle Bineta

0,52 (0,41; 0,66)

<0,0001

 

 

 

 

 

Stádium C dle Bineta

0,68 (0,49; 0,95)

0,0224

 

 

 

 

 

CI: Interval spolehlivosti

Ve studii s relabující/refrakterní CLL bylo přežití bez progrese (primární cílový parametr) 30,6 měsíců ve skupině R-FC a 20,6 měsíců ve skupině FC (p=0,0002, log-rank test). Prospěch PFS byl pozorován u téměř všech pacientů analyzovaných subskupin podle rizika onemocnění na začátku studie. Mírné, ale ne významné zlepšení v celkovém přežití bylo zaznamenáno v rameni R-FC v porovnání s FC.

Tabulka 9 Léčba relabující/refrakterní chronické lymfocytární leukemie - shrnutí výsledků účinnosti přípravku MabThera s FC v porovnání s FC samotným (střední doba sledování 25,3 měsíců).

Parametr účinnosti

 

Odhad střední doby do události dle

 

Snížení

 

 

Kaplan-Meiera (měsíce)

 

rizika

 

 

FC

 

R-FC

 

Log-Rank

 

 

 

(N = 276)

 

(N=276)

 

p hodnota

 

 

Přežití bez progrese (PFS)

 

20,6

 

30,6

 

0,0002

 

35 %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Celkové přežití

 

51,9

 

NR

 

0,2874

 

17 %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Přežití bez události

 

19,3

 

28,7

 

0,0002

 

36 %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Léčebná odpověď (CR, nPR, či

 

58,0%

 

69,9%

 

0,0034

 

n.a.

PR)

 

 

 

 

 

 

 

 

Četnost CR

 

13,0%

 

24,3%

 

0,0007

 

n.a.

Trvání odpovědi *

 

27,6

 

39,6

 

0,0252

 

3 1%

Přežití bez známek choroby

 

42,2

 

39,6

 

0,8842

 

-6 %

(DFS)**

 

 

 

 

 

 

 

 

Doba do další léčby

 

34,2

 

NR

 

0,0024

 

35 %

 

 

 

 

 

 

 

 

Analýza léčebné odpovědi a četnosti CR pomocí

Chí-kvadrátového testu.

 

 

 

 

*: týká se pouze pacientů, kteří dosáhli CR, nPR, PR;

NR: nedosaženo

n.a. není použitelné

 

**: týká se pouze pacientů, kteří dosáhli CR;

 

 

 

 

 

 

 

Výsledky z dalších podpůrných studií, které využívaly v léčbě CLL přípravek MabThera v kombinaci s jinými chemoterapeutickými režimy u dříve neléčených a/nebo relabujících/refrakterních pacientů

s CLL (zahrnující CHOP, FCM, PC, PCM, bendamustin a kladribin) také ukázaly vysokou četnost kompletních léčebných odpovědí s prospěchem v PFS, i když s mírně vyšší toxicitou (zvláště myelotoxicitou). Tyto studie podporují užití přípravku MabThera s jakoukoli chemoterapií.

Údaje od přibližně 180 pacientů již v minulosti léčených přípravkem MabThera prokázaly klinický přínos (včetně CR) a podporují opakovanou léčbu přípravkem MabThera.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem MabThera u všech podskupin pediatrické populace s folikulárním lymfomem a chronickou lymfocytární leukemií. Informace o použití u dětí viz bod 4.2.

Klinické zkušenosti v léčbě revmatoidní artritidy

Bezpečnost a účinnost přípravku MabThera z hlediska zmírnění příznaků a známek revmatoidní artritidy u pacientů s nedostatečnou odpovědí na léčbu inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru (TNF) byla demonstrována v klíčové randomizované, kontrolované, dvojitě zaslepené, multicentrické studii (Studie 1).

Studie 1 hodnotila 517 pacientů, kteří vykazovali nedostatečné odpovědi nebo nesnášenlivost na jednu či více terapií inhibitory TNF. Pacienti, kteří byli vybráni do studií, měli aktivní revmatoidní artritidu, diagnostikovanou v souladu s kritérii Amerického sdružení pro revmatologii (ACR, American College of Rheumatology). Přípravek MabThera byl podán ve formě dvou i.v. infuzí s odstupem 15 dnů.

Pacienti dostávali 2 x 1000 mg přípravku MabThera i.v. infuzí nebo placebo v kombinaci s MTX. Všichni pacienti dostávali souběžnou léčbu 60 mg perorálního prednisonu ve dnech 2 - 7 a 30 mg ve dnech 8 - 14 po první infuzi. Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů, kteří dosáhli ve

24. týdnu odpovědi ACR20. Pacienti byli dále sledováni i po týdnu 24 z hlediska dlouhodobých cílů, což zahrnovalo i radiologické vyšetření po 56 týdnech a 104 týdnech. Během této doby dostalo mezi

týdny 24 a 56 přípravek MabThera v rámci prodloužené otevřené klinické studie 81 % pacientů ze skupiny léčené původně placebem.

Studie s přípravkem MabThera u pacientů s časnou artritidou (pacienti bez předchozí léčby metotrexátem a pacienti s nedostatečnou odpovědí na metotrexát, ale dosud neléčení inhibitory TNF-alfa) splnily své primární cílové parametry. Přípravek MabThera není u těchto pacientů indikován, protože údaje o bezpečnosti týkající se dlouhodobé léčby přípravkem MabThera nejsou dostatečné, zvláště co se týká rizika rozvoje malignit a PML.

Výsledky z hlediska aktivity onemocnění

Přípravek MabThera v kombinaci s metotrexátem významně zvýšil podíl pacientů vykazujících nejméně 20 % zlepšení ACR skóre ve srovnání s pacienty léčenými samotným metotrexátem (viz Tabulka 10). Ve všech vývojových studiích byl prospěch léčby u pacientů obdobný nezávisle na věku, pohlaví, ploše povrchu těla, rase, počtu předchozích terapií nebo stavu onemocnění.

Klinicky a statisticky významné zlepšení bylo zaznamenáno také ve všech jednotlivých složkách ACR odpovědi (počet oteklých a bolestivých kloubů, celkové hodnocení pacientem a lékařem, skóre indexu HAQ, hodnocení stupně bolesti a C-reagujících proteinů (mg/dl)).

Tabulka 10 Klinické výsledky podle primárního cílového parametru účinnosti ve Studii 1 (ITT populace)

 

Výsledek†

Placebo+MTX

MabThera+MTX

 

 

 

 

(2 x 1000 mg)

Studie 1

 

N= 201

N= 298

 

 

 

 

 

 

ACR20

(18 %)

153 (51 %)***

 

ACR50

(5 %)

80 (27 %)***

 

ACR70

3 (1 %)

37 (12 %)***

 

EULAR

(22 %)

193 (65 %)***

 

odpověď

 

 

 

 

(dobrá/střední)

 

 

 

 

Průměrná

-0,34

-1,83***

 

změna DAS

 

 

 

† Výsledek v 24 týdnech

Významný rozdíl v porovnání s placebem + MTX v době hodnocení primárního cílového parametru účinnosti: ***p 0,0001

Pacienti léčení přípravkem MabThera v kombinaci s metotrexátem měli významně větší snížení skóre aktivity onemocnění (DAS28) než pacienti dostávající pouze metotrexát (Tabulka 9). Ve všech studiích bylo dosaženo podobně dobré až střední odpovědi dle kritérií Evropské ligy proti revmatismu (EULAR, European League Against Rheumatism) u významně většího počtu pacientů dostávajících přípravek MabThera a metotrexát ve srovnání s pacienty léčenými samotným metotrexátem (viz Tabulka 10).

Radiologická odpověď

Strukturální poškození kloubů bylo hodnoceno radiograficky a bylo vyjádřeno jako změna v modifikovaném celkovém skóre dle Sharpa (mTSS, modified Total Sharp Score) a jeho jednotlivých položkách - ve skóre erozí a skóre zúžení kloubní štěrbiny.

Ve Studii 1 prováděné u pacientů s nedostatečnou odpovědí či s nesnášenlivostí jedné či více léčeb inhibitorem TNF, kteří dostávali přípravek MabThera v kombinaci s metotrexátem, byla prokázána po 56 týdnech významně menší radiologická progrese než u pacientů, kteří byli zpočátku léčeni samotným metotrexátem. Z pacientů léčených původně samotným metotrexátem jich do týdne 56

81 % podstoupilo léčbu přípravkem MabThera buďto jako záchrannou léčbu mezi týdny 16-24 nebo v průběhu prodloužené studie. Větší část pacientů léčená od počátku kombinací přípravku MabThera/MTX také neměla po 56 týdnech progresi erozí (Tabulka 11).

Tabulka 11

Radiografické výsledky v 1. roce (mITT populace)

 

 

 

Placebo+MTX

 

MabThera +MTX

 

 

 

 

2 × 1000 mg

 

 

 

 

 

Studie 1

 

(n = 184)

 

(n = 273)

Průměrná změna od výchozích hodnot:

 

 

 

Modifikované celkové skóre dle

2,30

 

1,01*

Sharpa

 

 

 

 

Skóre erozí

1,32

 

0,60*

 

 

 

 

Skóre zúžení kloubních štěrbin

0,98

 

0,41**

 

 

 

 

Podíl pacientů bez radiografických

46 %

 

53 %, NS

změn

 

 

 

 

Podíl pacientů bez erozivních změn

52 %

 

60 %, NS

 

 

 

 

 

150 pacientů původně randomizovaných do skupiny s placebem + MTX ve studii 1 dostalo během jednoho roku alespoň jeden cyklus léčby RTX + MTX

* p <0,05, ** p < 0,001. Vysvětlivky: NS: nevýznamný

Inhibice rychlosti progrese kloubního poškození byla rovněž pozorována dlouhodobě. Radiografická analýza ve 2. roce ve studii 1 prokázala významné snížení progrese strukturálního kloubního poškození u pacientů, kteří dostávali přípravek MabThera v kombinaci s metotrexátem v porovnání s metotrexátem samotným, stejně jako významně vyšší podíl pacientů bez progrese kloubního poškození během dvou let.

Fyzické funkce a výsledky z hlediska kvality života

Bylo pozorováno významné snížení indexu HAQ-DI a indexu únavy (FACIT-Fatigue) u pacientů léčených přípravkem MabThera ve srovnání s pacienty léčenými pouze metotrexátem. Podíl pacientů léčených přípravkem MabThera, který vykazoval minimální klinicky významný rozdíl (MCID, minimal clinically important difference) v HAQ-DI (definovaném jako pokles individuálního celkového skóre o > 0,22), byl rovněž vyšší, než mezi pacienty dostávajícími metotrexát samotný (Tabulka 12).

Významné zlepšení kvality života v souvislosti se zdravím bylo rovněž prokázáno významným zlepšením jak ve skóre fyzického zdraví (PHS, physical health score) tak i skóre mentálního zdraví (MHS, mental health score) v dotazníku SF-36. Kromě toho dosáhl MCID v těchto skóre i významně vyšší podíl pacientů (Tabulka 12).

Tabulka 12

Výsledky fyzických funkcí a kvality života v týdnu 24 ve Studii 1

 

 

 

 

Výsledky†

Placebo+MTX

MabThera+MTX

 

 

 

(2 x 1000 mg)

 

 

 

n=201

n=298

 

Průměrná změna v HAQ-DI

0,1

-0,4***

 

% HAQ-DI MCID

20 %

51 %

 

Průměrná změna ve FACIT-T

-0,5

-9,1***

 

 

 

n=197

n=294

 

Průměrná změna ve SF-36

0,9

5,8***

 

PHS

 

 

48 %***

 

% SF-36 PHS MCID

13 %

 

Průměrná změna ve SF-36

1,3

4,7**

 

MHS

 

 

38 %*

 

% SF-36 MHS MCID

20 %

 

† Výsledky v týdnu 24

Významný rozdíl ve srovnání s placebem v době hodnocení primárního cílového parametru účinnosti: * p < 0,05, **p < 0,001 ***p ≤ 0,0001

MCID HAQ-DI ≥ 0,22, MCID SF-36 PHS > 5,42, MCID SF-36 MHS > 6,33

Účinnost u pacientů séropozitivních na autoprotilátky (RF a/nebo anti-CCP)

Pacienti séropozitivní na revmatoidní faktor (RF) a/nebo anti-CCP (anti-Cyclic Citrullinated Peptide), kteří byli léčeni přípravkem MabThera v kombinaci s metotrexátem, vykazovali lepší odpověď

v porovnání s pacienty negativními na obě autoprotilátky.

Parametry účinnosti u pacientů léčených přípravkem MabThera byly analyzovány na základě stavu autoprotilátek před zahájením léčby. V týdnu 24 měli pacienti, kteří byli séropozitivní na RF a/nebo anti-CCP v úvodu léčby, významně větší šanci, že dosáhnou odpovědi ACR20 a ACR50, v porovnání se séronegativními pacienty (p=0,0312 and p=0,0096) (Tabulka 13). Tyto nálezy byly shodné v týdnu 48, kdy séropozitivita autoprotilátek rovněž významně zvyšovala pravděpodobnost dosažení ACR70. V týdnu 48 byla u séropozitivních pacientů 2-3násobně vyšší pravděpodobnost, že dosáhnou ACR odpovědi, ve srovnání s pacienty séronegativními. U séropozitivních pacientů docházelo rovněž k významně většímu poklesu DAS28-ESR v porovnání se séronegativními pacienty (Obrázek 1).

Tabulka 13

Shrnutí účinnosti podle stavu autoprotilátek v úvodu léčby

 

 

 

Týden 24

Týden 48

 

 

Séropozitivní

Séronegativní

Séropozitivní

Séronegativní

 

 

(n=514)

(n=106)

(n=506)

(n=101)

ACR20 (%)

 

62,3*

50,9

71, 1*

51,5

ACR50 (%)

 

32,7*

19,8

44,9**

22,8

ACR70 (%)

 

12,1

5,7

20,9*

6,9

EULAR odpověď (%)

74,8*

62,9

84,3*

72,3

Průměrná změna DAS28-

-1,97**

-1,50

-2,48***

-1,72

ESR

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hladiny významnosti byly definovány jako * p<0,05 **p<0,001, ***p<0,0001.

Obrázek 1: Změny DAS28-ESR od výchozích hodnot podle stavu autoprotilátek v úvodu léčby

Dlouhodobá účinnost při opakovaných cyklech léčby

Léčba přípravkem MabThera v kombinaci s metotrexátem vedla při opakovaných cyklech léčby k setrvalému zlepšení klinických objektivních i subjektivních příznaků RA, jak vyplývá z ACR, DAS28-ESR a EULAR odpovědí, které jsou průkazné u všech studovaných populací pacientů (Obrázek 2). Bylo pozorováno setrvalé zlepšení fyzických funkcí, což naznačuje HAQ-DI skóre a podíl pacientů, kteří dosáhli MCID pro HAQ-DI.

Obrázek 2: ACR odpovědi ve 4 cyklech léčby (24 týdnů po každém cyklu (na pacienta a návštěvu)) u pacientů s nedostatečnou odpovědí na inhibitory TNF (n=146)

 

 

 

 

patients

ACR50

 

ACR20

 

 

 

of

ACR70

%

 

 

 

 

 

 

 

 

1st

2nd

3rd

4th

Course

Course

Course

Course

Klinické laboratorní nálezy

Celkem 392 z 3095 (12,7 %) pacientů s revmatoidní artritidou v klinických studiích s přípravkem MabThera bylo po terapii pozitivně testováno na přítomnost HACA. Tvorba HACA nebyla u většiny pacientů spojena s klinickým zhoršením ani se zvýšeným rizikem reakce na následné infuze. Tvorba protilátek HACA může být spojena se zhoršením reakcí na infuzi nebo alergických reakcí, které se objevují po druhé infuzi následného cyklu.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií

s přípravkem MabThera u všech podskupin pediatrické populace s autoimunitní artritidou. Informace o použití u dětí viz bod 4.2.

Klinické zkušenosti u granulomatózy s polyangiitidou (Wegenerova granulomatóza) a mikroskopické polyangiitidy

V randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované multicentrické studii s aktivním komparátorem hodnotící non-inferioritu přípravku bylo zařazeno a léčeno celkem 197 pacientů ve věku 15 let nebo starších se závažnou aktivní granulomatózou s polyangiitidou (75 %) a mikroskopickou polyangiitidou (24 %).

Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 k léčbě buď perorálním cyklofosfamidem v dávce 2 mg/kg/den podávané denně po dobu 3-6 měsíců, nebo k léčbě přípravkem MabThera (375 mg/m2) jednou týdně po dobu 4 týdnů. Všichni pacienti v rameni s cyklofosfamidem dostávali udržovací léčbu azathioprinem v průběhu období následného sledování. Pacienti v obou ramenech dostávali pulsní intravenózní (i.v.) léčbu methylprednisolonem v denní dávce 1000 mg (nebo ekvivalentní dávku jiného glukokortikoidu) po dobu 1-3 dnů, po které následovala perorální léčba prednisonem

(1 mg/kg/den s maximální dávkou nepřesahující 80 mg/den). Léčba prednisonem musela být ukončena do 6 měsíců od zahájení studijní léčby.

Primárním výsledkem bylo dosažení úplné remise v 6. měsíci definované jako BVAS/WG (Birmingham Vasculitis Activity Score for Wegener’s Granulomatosis) 0 a vysazení léčby glukokortikoidy. Předem určená hranice non-inferiority pro rozdíl v léčbě byla 20 %. Studie prokázala non-inferioritu přípravku MabThera vůči cyklofosfamidu u úplné remise (CR) v 6. měsíci léčby (Tabulka 14).

Účinnost byla pozorována jak u pacientů s nově diagnostikovaným onemocněním, tak i u pacientů s relabujícím onemocněním (Tabulka 15).

Tabulka 14 Procento pacientů, kteří dosáhli úplné remise v 6. měsíci (intent-to-treat populace*)

 

 

MabThera

Cyklofosfamid

Rozdíl v léčbě

 

 

(n 99)

(n 98)

(MabThera-

 

 

 

 

Cyklofosfamid)

 

 

 

 

 

Výskyt

63,6 %

53,1 %

10,6 %

95,1%b CI

 

 

 

 

( 3,2 %, 24,3 %) a

 

 

 

 

 

 

CI = interval spolehlivosti

 

 

 

* Nejhorší zaznamenaný případ

 

 

a Non-inferiorita byla prokázána, protože nižší hranice (-3,2 %) byla vyšší než předem stanované hranice non- inferiority (-20 %).

b 95,1% hladina spolehlivosti odpovídá dalšímu 0,001 alfa k výpočtu průběžné analýzy účinnosti.

Tabulka 15 Úplná remise v 6. měsíci podle stavu onemocnění

 

MabThera

Cyklofosfamid

Rozdíl (CI 95%)

 

 

 

 

Všichni pacienti

n=99

n=98

 

Nově

n=48

n=48

 

diagnostikovaní

 

 

 

Relabující

n=51

n=50

 

 

 

 

 

Úplná remise

 

 

 

 

 

 

 

Všichni pacienti

63,6 %

53,1 %

10,6 % (-3,2, 24,3)

 

 

 

 

Nově

60,4 %

64,6 %

-4,2 % (-23,6, 15,3)

diagnostikovaní

 

 

 

 

 

 

 

Relabující

66,7 %

42,0 %

24,7 % (5,8, 43,6)

 

 

 

 

Nejhorší zaznamenaný případ je použit u pacientů s chybějícími údaji.

Úplná remise ve 12 a 18 měsících

Ve skupině léčené přípravkem MabThera dosáhlo úplné remise 48 % pacientů ve 12 měsících a 39 % pacientů v 18 měsících. U pacientů léčených cyklofosfamidem (následovaným azathioprinem k udržení úplné remise) dosáhlo úplné remise 39 % pacientů ve 12 měsících a 33 % pacientů v 18 měsících. Od 12. do 18. měsíce bylo ve skupině léčené přípravkem MabThera pozorováno 8 relapsů, ve srovnání s 4 relapsy ve skupině léčené cyklofosfamidem.

Opakovaná léčba přípravkem MabThera

Na základě hodnocení zkoušejícím podstoupilo 15 pacientů druhý cyklus léčby přípravkem MabThera k léčbě relapsu aktivity onemocnění, ke kterému došlo mezi 6 a 18 měsíci po prvním cyklu léčby přípravkem MabThera. Omezené údaje ze současné studie znemožňují hodnocení týkající se účinnosti následných cyklů léčby přípravkem MabThera u pacientů s granulomatózou s polyangiitidou a mikroskopickou polyangiitidou.

Následná imunosupresivní léčba může být obzvláště vhodná u pacientů s rizikem relapsu (např. s dřívějším relapsem v minulosti a granulomatózou s polyangiitidou nebo pacienti s rekonstitucí B lymfocytů kromě sledování PR3-ANCA). Pokud bylo dosaženo remise použitím přípravku MabThera, může se zvážit následná imunosupresivní léčba jako prevence relapsu. Nebyla prokázána účinnost a bezpečnost udržovací terapie přípravkem MabThera.

Laboratorní vyšetření

Celkem 23/99 (23 %) pacientů léčených přípravkem MabThera v této studii bylo HACA pozitivních do 18. měsíce. Žádný z 99 pacientů léčených přípravkem MabThera nebyl HACA pozitivní při screeningu. Klinický význam tvorby HACA u pacientů léčených přípravkem MabThera není zřejmý.

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Nehodgkinské lymfomy

Na základě populační farmakokinetické analýzy u 298 pacientů s NHL, kteří dostali jednu či více infuzí přípravku MabThera samostatně či v kombinaci s chemoterapií CHOP (použité dávky přípravku MabThera se pohybovaly v rozmezí od 100 do 500 mg/m2), byly hodnoty nespecifické clearance

(CL1), specifické clearance (CL2) pravděpodobně ovlivněné B buňkami či nádorovou náloží a centrálním distribučním objemem (V1) odhadnuty v typické populaci na 0,14 l/den, 0,59 l/den a 2,7 l. Odhadovaná střední hodnota terminálního eliminačního poločasu přípravku MabThera byla 22 dní (rozmezí 6,1 - 52 dní). Vstupní hodnota počtu CD19 pozitivních buněk a velikost měřitelných nádorových ložisek přispěla k jisté variabilitě hodnoty CL2 pro přípravek MabThera u hodnot získaných od 161 pacientů, kteří dostali intravenózní dávku 375 mg/m2 ve 4 týdenních dávkách. Pacienti s vyšším počtem CD19 pozitivních buněk nebo nádorových ložisek měli vyšší hodnotu CL2. Avšak i po korekci hodnot CL2 pro počet CD19 pozitivních buněk a velikost nádorových ložisek byla zřejmá interindividuální variabilita. Hodnota V1 byla ovlivněna hodnotou tělesného povrhu (BSA = body surface area) a terapií CHOP. Tato variabilita hodnoty V1 (27,1 % a 19,0 %) ovlivněná BSA (1,53 do 2,32 m2) a současnou terapií CHOP byla relativně malá. Věk, pohlaví a stavem tělesné aktivity dle WHO nijak neovlivnily farmakokinetiku přípravku MabThera. Tato analýza naznačuje, že úprava dávky přípravku MabThera by u žádné z testovaných proměnných pravděpodobně nevedla

k zásadnímu omezení jeho farmakokinetické variability.

Přípravek MabThera podávaný v dávce 375 mg/m2 formou intravenózní infuze ve 4 dávkách s týdenním intervalem 203 pacientům s NHL dosud neléčeným přípravkem MabThera měl za výsledek střední hodnotu Cmax po čtvrté infuzi 486 µg/ml (rozmezí od 77,5 do 996,6 µg/ml). Rituximab byl zjistitelný v séru pacientů 3-6 měsíců po ukončení léčby.

Po podání přípravku MabThera v dávce 375 mg/m2 ve formě intravenózní infuze v 8 infuzích

v týdenních odstupech 37 pacientům s NHL se zvyšovala střední hodnota Cmax s každou následnou infuzí, v rozpětí od 243 µg/ml (rozmezí 16 – 582 µg/ml) po první infuzi, až do 550 µg/ml (rozmezí 171 – 1177 µg/ml) po osmé infuzi.

Farmakokinetický profil přípravku MabThera podávaného v 6 infuzích v dávce 375 mg/m2

v kombinaci s 6 cykly chemoterapie CHOP byl podobný profilu přípravku MabThera podávaného samostatně.

Chronická lymfocytární leukemie

Přípravek MabThera byl podáván pomocí intravenózní infuze v prvním cyklu v dávce 375 mg/m2

s následným zvýšením dávky na 500 mg/m2 v každém z 5 dalších cyklů v kombinaci s fludarabinem a cyklofosfamidem. Průměrná Cmax (N=15) byla 408 µg/ml (rozmezí 97 – 764 µg/ml) po páté infuzi 500 mg/m2 a průměrný terminální poločas byl 32 dní (rozmezí 14 – 62 dní).

Revmatoidní artritida

Po podání dvou intravenózních infuzí 1000 mg přípravku MabThera v odstupu dvou týdnů byl průměr terminálního poločasu 20,8 dne (rozmezí 8,58 až 35,9 dne), průměrná systémová clearance 0,23 l/den (rozmezí 0,091 až 0,67 l/den), průměrný distribuční objem v rovnovážném stavu 4,6 l (rozmezí 1,7 až 7,5 l). Populační farmakokinetickou analýzou při použití stejných dat byly získány obdobné průměrné hodnoty systémové clearance (0,26 l) a poločasu (20,4 dne). Z populačních farmakokinetických analýz vyplynulo, že BSA (velikost povrchu těla) a pohlaví byly nejdůležitějšími proměnnými pro vysvětlení variability farmakokinetických parametrů (PK) mezi pacienty. Po úpravě hodnot vzhledem k BSA vykazovali muži větší objem distribuce a rychlejší clearance než ženy. Farmakokinetické rozdíly spojené s pohlavím nebyly považovány za klinicky relevantní a nevyžadovaly úpravu dávky. U pacientů s jaterním poškozením nebo renální nedostatečností nejsou k dispozici žádné farmakokinetické údaje.

Farmakokinetika rituximabu byla hodnocena po podání dvou dávek 500 mg a 1000 mg intravenózně v den 1 a 15 ve čtyřech studiích. Ve všech těchto studiích byla farmakokinetika rituximabu přímo úměrná dávce v celém hodnoceném rozmezí dávek. Průměrná Cmax sérového rituximabu se po podání první infuze pohybovala v rozmezí 157 až 171 g/ml při dávce 2 x 500 mg a v rozmezí od 298 do 341 g/ml při dávce 2 x 1000 mg. Po druhé infuzi se průměrná Cmax pohybovala v rozmezí od 183 do 198 g/ml při dávce 2 x 500 mg a v rozmezí od 355 do 404 g/ml při dávce 2 x 1000 mg. Průměrný terminální poločas eliminace se pohyboval v rozmezí od 15. do 16. dne při dávce 2 x 500 mg a 17 až

21 dnů při dávce 2 x 1000 mg. Průměrná Cmax byla o 16 až 19 % vyšší po podání druhé infuze v porovnání s první infuzí u obou dávek.

Farmakokinetika rituximabu byla hodnocena po podání dvou dávek 500 mg a 1000 mg i.v. při opakovaném zahájení léčby ve druhém léčebném cyklu. Průměrná Cmax sérového rituximabu po první

infuzi byla 170 až 175 g/ml při dávce 2 x 500 mg a 317 až 370 g/ml při dávce 2 x 1000 mg. Cmax po podání druhé infuze byla 207 g/ml při dávce 2 x 500 mg a v rozmezí od 377 do 386 g/ml při dávce

2 x 1000 mg. Průměrný terminální eliminační poločas po druhé infuzi po druhém cyklu byl 19 dnů při dávce 2 x 500 mg a v rozmezí od 21 do 22 dnů při dávce 2 x 1000 mg. PK parametry rituximabu byly srovnatelné v obou cyklech léčby.

U populace s nedostatečnou odpovědí na anti-TNF terapii byly farmakokinetické (PK) parametry po podání stejných dávek rituximabu (2 x 1000 mg i.v., v odstupu 2 týdnů) podobné, s průměrnou maximální sérovou koncentrací 369 g/ml a průměrným poločasem 19,2 dne.

Granulomatóza s polyangiitidou a mikroskopická polyangiitida

Na základě populační farmakokinetické analýzy údajů od 97 pacientů s granulomatózou

s polyangiitidou a mikroskopickou polyangiitidou, kteří byli léčeni přípravkem MabThera v dávce 375 mg/m2 jednou týdně, celkem 4 dávky, byl odhadovaný medián terminálního eliminačního poločasu 23 dnů (rozmezí 9-49 dnů). Průměrná clearance a distribuční objem rituximabu byly 0,313 l/den (rozmezí 0,116-0,726 l/den) resp. 4,50 l (rozmezí 2,25-7,39 l). Farmakokinetické parametry rituximabu u těchto pacientů se zdají podobné parametrům pozorovaným u pacientů

s revmatoidní artritidou.

5.3Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Rituximab se ukázal jako látka vysoce specifická k CD20 antigenu na B-lymfocytech. Studie prováděné na opicích cynomolgus neprokázaly jiný druh toxicity než očekávanou farmakologickou depleci B-lymfocytů v periferní krvi a v lymfatických tkáních.

Studie vývojové toxicity byly provedeny u opic rodu cynomolgus při podávání dávek do 100 mg/kg (20.-50. den březosti) a neprokázaly žádnou embryotoxicitu pro plod, která by byla spojena

s rituximabem. V závislosti na dávce přípravku však byla pozorována farmakologická deplece B lymfocytů v lymfatických orgánech plodu, která přetrvávala postnatálně a byla doprovázena

snížením hladiny IgG u novorozených opic. Počet B lymfocytů se u těchto zvířat vrátil k normální hodnotě během 6 měsíců po narození a nedošlo ke snížené reakci na imunizaci.

Standardní testy pro vyšetření mutagenity nebyly prováděny, neboť tyto testy nejsou pro tento typ molekuly relevantní. Dlouhodobé studie na zvířatech, které by měly určovat karcinogenní potenciál rituximabu, nebyly provedeny. Nebyly provedeny konkrétní studie stanovující účinky rituximabu na fertilitu. V obecných studiích toxicity na opicích cynomolgus nebyly pozorovány žádné škodlivé účinky na reprodukční orgány samců či samic.

6.FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1Seznam pomocných látek

Natrium-citrát

Polysorbát 80

Chlorid sodný

Hydroxid sodný

Kyselina chlorovodíková

Voda na injekci

6.2Inkompatibility

Mezi přípravkem MabThera a polyvinylchloridem nebo polyethylenem vaků nebo infuzních setů nebyla pozorována inkompatibilita.

6.3Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička 30 měsíců

Naředěný přípravek

Připravený infuzní roztok přípravku MabThera je fyzikálně a chemicky stabilní po dobu 24 hodin při teplotě 2 °C - 8 °C a následně pak 12 hodin při pokojové teplotě.

Z mikrobiologického hlediska by měl být připravený roztok použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, jsou doba a podmínky uchovávání přípravku před použitím v zodpovědnosti uživatele a za normálních okolností by doba neměla překročit 24 hodin při 2 °C - 8 °C, pokud nebyl roztok naředěn za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.4Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C - 8 °C). Uchovávejte vnitřní obal v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5Druh obalu a obsah balení

Injekční lahvička z čirého skla typu I, s pryžovou zátkou, obsahující 100 mg rituximabu v 10 ml. Jedno balení obsahuje 2 injekční lahvičky.

6.6Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Přípravek MabThera je připravený ve sterilní, nepyrogenní lahvičce pro jedno použití bez přísady konzervačních látek.

Asepticky se natáhne do stříkačky potřebné množství a rozředí se ve sterilním, apyrogenním roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) nebo ve vodném roztoku 5 % D-glukózy. Aby se výsledný roztok dobře promíchal, je nutné jemně obrátit vak vzhůru nohama, aby se nevytvořila pěna. Zvláštní péče musí být věnována aseptickým podmínkám při přípravě roztoku, neboť léčebný přípravek neobsahuje žádné antimikrobiální nebo bakteriostatické konzervační látky. Léčebný přípravek k parenterálnímu použití by měl být ještě před aplikací vizuálně zkontrolován z hlediska obsahu pevných částic a změny barvy.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Velká Británie

8.REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/98/067/001

9.DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 2. června 1998

Datum posledního prodloužení registrace: 2. června 2008

10.DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

MabThera 500 mg koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml obsahuje 10 mg rituximabum.

Jedna injekční lahvička obsahuje 500 mg rituximabum.

Rituximab je genetickým inženýrstvím získaná chimérická myší/lidská monoklonální protilátka. Jde o glykosylovaný imunoglobulin s lidskou IgG1 konstantní částí, zatímco variabilní části lehkých a těžkých řetězců jsou myšího původu. Protilátka je produkována suspenzí uměle kultivovaných savčích buněk (ovariální buňky čínských křečků) a je purifikována afinitní chromatografií a iontoměničem. Případně přítomné viry jsou v průběhu výroby odstraněny a inaktivovány.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok.

Čirý, bezbarvý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek MabThera se používá k léčbě dospělých pacientů v následujících indikacích:

Nehodgkinské lymfomy (NHL)

Přípravek MabThera je indikován pro léčbu dosud neléčených nemocných s folikulárním lymfomem III. a IV. klinického stádia v kombinaci s chemoterapií.

Udržovací léčba přípravkem MabThera je indikována k léčbě pacientů s folikulárním lymfomem, kteří odpovídají na indukční léčbu.

Přípravek MabThera v monoterapii je indikován k léčbě pacientů s folikulárním lymfomem III.- IV. klinického stádia, kteří se nacházejí ve druhém či dalším relapsu po chemoterapii nebo jejichž nádor je chemorezistentní.

Přípravek MabThera je v kombinaci s chemoterapií CHOP (cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin, prednizolon) indikován k léčbě nemocných s CD20 pozitivním difúzním velkobuněčným nehodgkinským maligním lymfomem z B buněk.

Chronická lymfocytární leukemie (CLL)

Přípravek MabThera je indikován v kombinaci s chemoterapií k léčbě pacientů s dříve neléčenou a relabující/refrakterní CLL. K dispozici jsou pouze omezené údaje týkající se účinnosti a bezpečnosti u pacientů dříve léčených monoklonálními protilátkami včetně přípravku MabThera nebo u pacientů nereagujících na předchozí léčbu přípravkem MabThera a chemoterapií.

Viz bod 5.1 pro další informace.

Revmatoidní artritida

Přípravek MabThera je v kombinaci s metotrexátem indikován k léčbě dospělých pacientů s těžkou aktivní revmatoidní artritidou, kteří na léčbu dalšími nemoc modifikujícími protirevmatickými léčivými přípravky (DMARD, disease-modifying anti-rheumatic drugs), včetně jedné či více terapií inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru (TNF, tumour necrosis factor), odpovídali nedostatečně nebo léčbu netolerovali.

Bylo prokázáno, že přípravek MabThera, pokud se podává v kombinaci s metotrexátem, snižuje rychlost progrese kloubního poškození, měřeného pomocí RTG vyšetření, a zlepšuje fyzické funkce.

Granulomatóza s polyangiitidou a mikroskopická polyangiitida

Přípravek MabThera je v kombinaci s glukokortikoidy indikován k indukci remise u dospělých pacientů se závažnou aktivní granulomatózou s polyangiitidou (Wegenerova granulomatóza) (GPA) a mikroskopickou polyangiitidou (MPA).

4.2 Dávkování a způsob podání

Přípravek MabThera má být podáván pod pečlivým dohledem zkušeného zdravotnického pracovníka a v prostředí, kde je okamžitě dostupné úplné vybavení pro resuscitaci (viz bod 4.4).

Před každým podáním přípravku MabThera je vždy třeba podat premedikaci, kterou tvoří antipyretikum a antihistaminikum, např. paracetamol a difenhydramin.

U pacientů s nehodgkinským lymfomem a chronickou lymfocytární leukemií má být zvážena premedikace glukokortikoidy, pokud není přípravek MabThera podáván v kombinaci

s chemoterapeutickým režimem obsahujícím glukokortikoidy.

U pacientů s revmatoidní artritidou je třeba ke snížení incidence a závažnosti reakcí souvisejících

s infuzí podat premedikaci 100 mg methylprednisolonu intravenózně 30 minut před podáním infuze přípravku MabThera.

U pacientů s granulomatózou s polyangiitidou (Wegenerova granulomatóza) nebo mikroskopickou polyangiitidou se doporučuje intravenózní podání methylprednisolonu po dobu 1 až 3 dnů v dávce 1000 mg denně před podáním první infuze přípravku MabThera (poslední dávku methylprednisolonu lze podat ve stejný den jako první infuzi přípravku MabThera). Na intravenózní léčbu má navazovat perorální léčba prednisonem v dávce 1 mg/kg/den (celková denní dávka nesmí přesáhnout 80 mg a snižuje se tak rychle, jak je to na základě klinického stavu možné) a to v průběhu léčby přípravkem MabThera i po jejím ukončení.

Dávkování

Je důležité zkontrolovat označení přípravku a ujistit se, že je podáván správný přípravek (pro intravenózní nebo subkutánní podání), který byl pacientovi předepsán.

Nehodgkinské lymfomy

Folikulární lymfom

Kombinovaná léčba

Doporučená dávka přípravku MabThera v kombinaci s chemoterapií v rámci indukční léčby pacientů s dosud neléčeným nebo relabujícím/refrakterním folikulárním lymfomem je: 375 mg/m2 tělesného povrchu v každém cyklu, až do celkového počtu 8 cyklů.

Přípravek MabThera má být podáván v den 1 každého cyklu chemoterapie, po nitrožilním podání glukokortikoidu, pokud je součástí chemoterapeutického režimu.

Udržovací léčba

Dosud neléčený folikulární lymfom

Doporučená dávka přípravku MabThera v udržovací léčbě pacientů s dosud neléčeným folikulárním lymfomem, kteří odpověděli na indukční léčbu, je: 375 mg/m2 tělesného povrchu jednou za 2 měsíce (zahájení udržovací léčby 2 měsíce po poslední dávce indukční léčby) do progrese nemoci či nejdéle po dobu dvou let.

Relabující/refrakterní folikulární lymfom

Doporučená dávka přípravku MabThera v udržovací léčbě pacientů s relabujícím/refrakterním folikulárním lymfomem, kteří odpověděli na indukční léčbu, je: 375 mg/m2 tělesného povrchu jednou za 3 měsíce (zahájení udržovací léčby 3 měsíce po poslední dávce indukční léčby) do progrese nemoci či nejdéle po dobu dvou let.

Monoterapie

Relabující/refrakterní folikulární lymfom

Doporučená dávka přípravku MabThera v monoterapii při indukční léčbě dospělých pacientů s folikulárním lymfomem stádia III-IV, jejichž nádor je chemorezistentní, či kteří se nacházejí

v druhém či dalším relapsu po předchozí chemoterapii, je: 375 mg/m2 tělesného povrchu, podávaná jako nitrožilní infuze jednou týdně po dobu čtyř týdnů.

Pro opakovanou léčbu přípravkem MabThera v monoterapii u pacientů, kteří odpověděli na předchozí léčbu relabujícího/refrakterního folikulárního lymfomu monoterapií přípravkem MabThera, je doporučená dávka: 375 mg/m2 tělesného povrchu, podávaná jako nitrožilní infuze jednou týdně po dobu čtyř týdnů (viz bod 5.1).

Difúzní velkobuněčný nehodgkinský lymfom z B buněk

Přípravek MabThera by měl být použit v kombinaci s chemoterapií CHOP. Doporučená dávka přípravku, 375 mg/m2 tělesného povrchu, se podává 1. den každého z 8 chemoterapeutických cyklů po intravenózní aplikaci glukokortikoidu, který je součástí režimu CHOP. Bezpečnost a účinnost přípravku MabThera v kombinaci s jinými chemoterapeutickými režimy v léčbě difúzního B-velkobuněčného lymfomu nebyly dosud stanoveny.

Úprava dávkování v průběhu léčby

Redukce dávkování přípravku MabThera není doporučena. Při kombinaci přípravku MabThera s chemoterapií CHOP mohou být chemoterapeutika redukována podle standardních pravidel.

Chronická lymfocytární leukemie

K omezení rizika syndromu z rozpadu nádoru je u pacientů s CLL doporučována profylaxe s dostatečnou hydratací a podáním antiuratik zahájená 48 hodin před zahájením léčby. U pacientů

s CLL s počtem lymfocytů vyšším než 25 x 109/l je doporučováno podání prednisonu/prednisolonu v dávce 100 mg intravenózně krátce před infuzí přípravku MabThera, aby se snížil výskyt a závažnost akutní reakce na infuzi a/nebo syndromu z uvolnění cytokinů.

Doporučená dávka přípravku MabThera v kombinaci s chemoterapií u dříve neléčených a relabujících/refrakterních pacientů je 375 mg/m2 tělesného povrchu v den 0 prvního cyklu léčby následovaná dávkou 500 mg/m2 tělesného povrchu podávanou v den 1 každého z následujících celkem 6 cyklů léčby. Chemoterapie by měla být podávána po infuzi přípravku MabThera.

Revmatoidní artritida

Pacientům léčeným přípravkem MabThera musí být při každé infuzi předána Karta pro pacienta.

Cyklus léčby spočívá v podání dvou intravenózních infuzí 1000 mg přípravku MabThera. Doporučená dávka 1000 mg přípravku MabThera podaná intravenózní infuzí je následována druhou intravenózní infuzí 1000 mg o dva týdny později.

Nutnost dalších cyklů léčby je třeba zhodnotit za 24 týdnů po předchozím cyklu. Opakovanou léčbu je třeba zahájit tehdy, pokud reziduální aktivita onemocnění přetrvává, v opačném případě je třeba opakování léčby odložit až do návratu aktivity onemocnění.

Dostupné údaje naznačují, že klinické odpovědi se obvykle dosáhne během 16 - 24 týdnů úvodního léčebného cyklu. U pacientů, kteří v průběhu tohoto období nevykazují žádné známky prospěchu z léčby, je třeba pokračování v léčbě pečlivě zvážit.

Granulomatóza s polyangiitidou a mikroskopická polyangiitida

Pacientům léčeným přípravkem MabThera musí být při každé infuzi předána Karta pro pacienta.

Doporučené dávkování přípravku MabThera při indukci remise v léčbě granulomatózy

s polyangiitidou a mikroskopické polyangiitidy je 375 mg/m2 plochy tělesného povrchu podávané ve formě intravenózní infuze jednou týdně po dobu 4 týdnů (celkem 4 infuze).

U pacientů s granulomatózou s polyangiitidou nebo mikroskopickou polyangiitidou se během léčby přípravkem MabThera a po jejím ukončení (podle potřeby) doporučuje profylaxe pneumonie způsobené Pneumocystis jirovecii (PCP).

Zvláštní populace

Pediatrická populace

Účinnost a bezpečnost léčby přípravkem MabThera u dětí mladších 18 let nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Starší pacienti

U starších pacientů (ve věku > 65 let) není zapotřebí žádná úprava dávkování.

Způsob podání

Připravený roztok MabThera má být podáván ve formě nitrožilní infuze samostatnou infuzní hadičkou. Neaplikujte připravený infuzní roztok jako nitrožilní injekci nebo bolus.

Pacienti by měli být pečlivě monitorováni s ohledem na možnost rozvoje syndromu z uvolnění cytokinů (viz bod 4.4). Pacientům, u nichž dojde k rozvoji těžkých reakcí, především těžké dušnosti, bronchospazmu nebo hypoxie, musí být infuze okamžitě zastavena. U pacientů s nehodgkinským lymfomem by měla být posouzena možnost vzniku syndromu z rozpadu tumoru, měly by být provedeny příslušné laboratorní testy a rentgenové vyšetření plic k průkazu možné plicní infiltrace. Podání infuzní terapie by u žádného pacienta nemělo být obnoveno dříve, než dojde k úplnému vymizení nežádoucích příznaků a k normalizaci laboratorních hodnot a RTG nálezu. Rychlost podání infuze přitom musí být poloviční nebo nižší než původní rychlost infuze. Pokud se znovu objeví stejné těžké nežádoucí účinky, mělo by být individuálně zváženo ukončení léčby.

Mírné až středně závažné nežádoucí účinky vznikající v důsledku podávání infuze (viz bod 4.8) obvykle odpovídají na snížení rychlosti infuze. Rychlost infuze může být po úpravě symptomů opět zvýšena.

První infuze

Doporučená úvodní rychlost infuze je 50 mg/hod; po prvních 30 minutách může být postupně zvyšována o 50 mg/hod, a takto lze postupně pokračovat vždy po 30 minutách až do maximální rychlosti 400 mg/hod.

Následné infuze

Všechny indikace

Následné dávky přípravku MabThera mohou být podávány úvodní rychlostí 100 mg/hod, a v 30minutových intervalech zvyšovány o 100 mg/hod až k nejvyšší rychlosti 400 mg/hod.

Informace týkající se pouze revmatoidní artritidy

Další možnost následného, zrychleného režimu infuze

Pacientům, u kterých se nevyskytly závažné nežádoucí účinky související s infuzí při podání první nebo následné infuze v dávce 1000 mg přípravku MabThera v rámci stanoveného plánu podávání, mohou být druhá a další následné infuze podány ve zrychleném režimu při použití stejné koncentrace jako u předchozích infuzí (4 mg/ml v objemu 250 ml). Počáteční rychlost infuze je 250 mg/hod prvních 30 minut a pak 600 mg/hod následujících 90 minut. Pokud je zrychlený režim infuze dobře snášen, tento režim infuze může být použit při podání následujících infuzí.

Pacientům, kteří mají klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, včetně arytmie, nebo kteří prodělali závažné reakce na infuzi jakékoli dřívější biologické léčby nebo na rituximab, nesmí být zrychlený režim infuze podán.

4.3 Kontraindikace

Kontraindikace použití u nehodgkinských lymfomů a chronické lymfocytární leukemie

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na myší bílkoviny nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Aktivní, závažné infekce (viz bod 4.4).

Pacienti se závažným útlumem imunitního systému.

Kontraindikace použití u revmatoidní artritidy, granulomatózy s polyangiitidou a mikroskopické polyangiitidy

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na myší bílkoviny nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Aktivní, závažné infekce (viz bod 4.4).

Pacienti se závažným útlumem imunitního systému.

Těžké selhání srdce (třída IV dle New York Heart Association) nebo těžké, léčbou neupravené onemocnění srdce (další kardiovaskulární onemocnění, viz bod 4.4).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Z důvodu snadnější zpětné zjistitelnosti biologických léčivých přípravků má být obchodní název a číslo šarže podávaného přípravku zřetelně zaznamenáno (nebo vyznačeno) v pacientově dokumentaci.

Progresivní multifokální leukoencefalopatie

Všem pacientům léčeným přípravkem MabThera z důvodu revmatoidní artritidy, granulomatózy

s polyangiitidou a mikroskopické polyangiitidy musí být při každé infuzi předána Karta pro pacienta. Karta pro pacienta obsahuje důležité bezpečnostní informace pro pacienty týkající se možného zvýšení rizika infekcí, včetně progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML).

Ve velmi vzácných případech byla po užití přípravku MabThera hlášena PML končící úmrtím. Pacienti musí být v pravidelných intervalech sledováni pro jakékoli nové nebo zhoršující se neurologické symptomy nebo příznaky, které by mohly naznačovat PML. V případě podezření na PML musí být další podávání přípravku pozastaveno, dokud není diagnóza PML vyloučena. Lékař by měl vyhodnotit stav pacienta, aby bylo možno určit, zda příznaky ukazují na neurologickou dysfunkci, a v kladném případě, zda příznaky ukazují na PML. Dle klinické indikace by měla být zvážena konzultace s neurologem.

Při jakýchkoli pochybnostech by měla být zvážena další vyšetření včetně magnetické rezonance, přednostně s kontrastem, vyšetření mozkomíšního moku na JC virovou DNA a opakované neurologické vyšetření.

Lékař by měl věnovat zvláštní pozornost symptomům, které naznačují PML, ale kterých si pacient nemusí všimnout (např. kognitivní, neurologické nebo psychiatrické symptomy). Nemocnému by mělo být doporučeno, aby o léčbě informoval svého partnera nebo osobu, která o něho pečuje, protože ti si mohou všimnout příznaků, které sám nemocný nezaznamená.

Pokud dojde ke vniku PML, podávání přípravku MabThera musí být trvale ukončeno.

Po rekonstituci imunitního sytému u imunosuprimovaných nemocných s PML bylo možno pozorovat stabilizaci nebo zlepšení. Nadále není známo, zda časná detekce PML a ukončení léčby přípravkem MabThera může vést k podobné stabilizaci či zlepšení.

Nehodgkinské lymfomy a chronická lymfocytární leukemie

Reakce související s infuzí

Podání přípravku MabThera je spojeno s reakcemi souvisejícími s infuzí, které mohou souviset

s uvolněním cytokinů a/nebo dalších chemických mediátorů. Syndrom z uvolnění cytokinů může být klinicky nerozeznatelný od akutních hypersenzitivních reakcí.

Tento soubor reakcí, které zahrnují syndrom z uvolnění cytokinů, syndrom nádorového rozpadu a anafylaktické či hypersenzitivní reakce, je popsán níže. Reakce nejsou specificky spojené s cestou podání přípravku MabThera a lze je pozorovat u obou forem.

Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny závažné reakce související s infuzí, které končily úmrtím, při použití přípravku MabThera pro intravenózní podání s nástupem během 30 minut až 2 hodin po zahájení první intravenózní infuze přípravkem MabThera. Ty byly charakterizovány plicními příhodami a v některých případech zahrnovaly rychlý rozpad nádoru s rysy syndromu nádorového rozpadu, navíc horečku, zimnici, třesavku, hypotenzi, kopřivku, angioedém a další symptomy (viz bod 4.8).

Těžký syndrom z uvolnění cytokinů je charakterizován těžkou dušností, často doprovázenou bronchospazmem a hypoxií, dále horečkou, zimnicí, třesavkou, urtikou a angioedémem. Tento syndrom může být spojen s některými příznaky syndromu z rozpadu tumoru, jako jsou hyperurikémie, hyperkalémie, hypokalcémie, hyperfosfatémie, akutní renální selhání, zvýšení laktát dehydrogenázy (LDH), a může být spojen s akutním respiračním selháním a úmrtím pacienta. Akutní respirační selhání může být provázeno plicní intersticiální infiltrací nebo edémem plic, viditelným na rentgenovém vyšetření. Tento syndrom se často objevuje v průběhu jedné až dvou hodin po zahájení první infuze. U pacientů s anamnézou plicní insuficience nebo u pacientů s nádorovou infiltrací plic je větší nebezpečí nepříznivého průběhu, a proto by tito pacienti měli být léčeni se zvýšenou opatrností.

U pacientů, u kterých dojde k rozvoji těžkého syndromu z uvolnění cytokinů, musí být infuze okamžitě zastavena (viz bod 4.2) a musí u nich být zahájena intenzivní symptomatická léčba. Vzhledem k tomu, že počáteční zlepšení klinických příznaků může být následováno opětovným zhoršením celkového stavu, měli by být pacienti pečlivě monitorováni až do doby, kdy projevy syndromu z rozpadu tumoru a plicní infiltrace vymizí nebo tento syndrom je vyloučen. Další pokračování léčby po úplném vymizení příznaků vedlo vzácně k opakování těžkého syndromu z uvolnění cytokinů.

Pacienti s velkou nádorovou zátěží nebo s vysokým počtem ( 25 x 109/l) cirkulujících maligních buněk, jako jsou pacienti s CLL, u kterých může být zvýšené riziko zejména těžkého syndromu z uvolnění cytokinů, mají být léčeni s nejvyšší opatrností. Tito pacienti mají být velmi pečlivě

monitorováni v průběhu první infuze. U těchto pacientů je třeba zvážit snížení rychlosti při podávání první infuze nebo rozdělení dávky v prvním a jakémkoli následujícím cyklu léčby do dvou dnů, pokud je počet lymfocytů stále >25 x 109/l.

Nežádoucí reakce všech typů vznikající v souvislosti s podáním infuze byly pozorovány u 77 % pacientů léčených přípravkem MabThera (včetně syndromu z uvolnění cytokinů doprovázeného hypotenzí a bronchospazmem u 10 % pacientů), viz bod 4.8. Tyto symptomy jsou obvykle reverzibilní po přerušení infuze přípravku a po podání antipyretik, antihistaminik, a podle potřeby po podání kyslíku, infuze fyziologického roztoku nebo bronchodilatancií a glukokortikoidů. Těžké reakce při syndromu z uvolnění cytokinů - viz výše.

Po intravenózním podání bílkovin pacientům byly hlášeny anafylaktické nebo jiné hypersenzitivní reakce. Na rozdíl od syndromu z uvolnění cytokinů se skutečná hypersenzitivní reakce objevuje typicky během několika minut po zahájení infuze. Pro případ rozvoje alergické reakce v průběhu podávání přípravku MabThera, musí být léčiva užívaná k léčbě hypersenzitivní reakce, např. epinefrin (adrenalin), antihistaminika a glukokortikoidy, ihned k dispozici. Klinické příznaky anafylaktické reakce mohou být podobné klinickým příznakům syndromu z uvolnění cytokinů (viz výše). Reakce

z přecitlivělosti byly hlášeny méně často než reakce vznikající v souvislosti s uvolněním cytokinů.

Dalšími reakcemi hlášenými v některých případech byly infarkt myokardu, fibrilace síní, plicní edém a akutní reverzibilní trombocytopenie.

Vzhledem k tomu, že se v průběhu podání přípravku MabThera může objevit hypotenze, mělo by být zváženo přechodné vysazení antihypertenziv 12 hodin před infuzí přípravku MabThera.

Srdeční poruchy

U pacientů léčených přípravkem MabThera se objevily angina pectoris, srdeční arytmie typu fibrilace či flutter síní, srdeční selhání a/nebo infarkt myokardu. Pacienti s anamnézou srdečního onemocnění a/nebo kardiotoxickou chemoterapií mají proto být pečlivě monitorováni.

Hematologická toxicita

Přestože MabThera v monoterapii nepůsobí myelosupresivně, je u nemocných s počtem neutrofilů < 1,5 x 109/l a/nebo trombocytů < 75 x 109/l potřeba opatrnosti, vzhledem k tomu, že u této skupiny

nemocných jsou jen malé zkušenosti s podáním přípravku MabThera. Přípravek MabThera byl podán 21 nemocným, kteří podstoupili autologní transplantaci kostní dřeně nebo jinak rizikovým nemocným s předpokládanou redukovanou funkcí kostní dřeně, aniž by byla vyvolána myelotoxicita.

Během léčby přípravkem MabThera je třeba pravidelně kontrolovat kompletní krevní obraz, včetně počtu neutrofilů a trombocytů.

Infekce

Během léčby přípravkem MabThera se mohou objevit závažná infekční onemocnění, včetně onemocnění vedoucích k úmrtí (viz bod 4.8) Přípravek MabThera by neměl být podáván pacientům

s aktivním závažným infekčním onemocněním (např. tuberkulózou, sepsí a oportunními infekcemi, viz bod 4.3).

Lékaři by měli pečlivě zvážit použití přípravku MabThera u pacientů s anamnézou opakovaných či chronických infekčních onemocnění či u pacientů s průvodními chorobami, které by mohly u pacientů dále přispět k náchylnosti k závažným infekčním chorobám (viz bod 4.8).

U pacientů léčených přípravkem MabThera byly popsány případy reaktivace hepatitidy B, včetně hlášení fulminantní hepatitidy s následným úmrtím. Většina těchto pacientů byla rovněž léčena cytotoxickou chemoterapií. Omezené množství informací z jedné studie s pacienty trpícími relabující/refrakterní CLL naznačuje, že léčba přípravkem MabThera by mohla také zhoršit primární infekci hepatitidou B. U všech pacientů má být před zahájením léčby přípravkem MabThera proveden screening na virus hepatitidy B (HBV). Screening má minimálně zahrnovat vyšetření HBsAg-statusu a HBcAb-statusu. Tato vyšetření mohou být doplněna dalšími vhodnými vyšetřeními v souladu

s lokálními postupy. Pacienti s aktivním onemocněním hepatitidy B nemají být léčeni přípravkem MabThera. Pacienti se sérologicky pozitivní hepatitidou B (buď HBsAg nebo HBcAb) mají být před zahájením léčby odesláni na odborné vyšetření ke specialistovi na jaterní onemocnění, v průběhu léčby mají být tito pacienti pečlivě sledováni a léčeni v souladu s lokálními medicínskými postupy k prevenci reaktivace hepatitidy B.

U pacientů s NHL a CLL byly po uvedení přípravku MabThera na trh velmi vzácně hlášeny případy progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) (viz bod 4.8) Většina z pacientů dostávala přípravek MabThera v kombinaci s chemoterapií nebo jako součást transplantace krvetvorných kmenových buněk.

Očkování

Bezpečnost očkování živými virovými vakcínami po léčbě přípravkem MabThera nebyla u pacientů s NHL a CLL studována a očkování živými virovými vakcínami není doporučeno. Pacienti léčení přípravkem MabThera mohou podstoupit očkování neživými vakcínami. Účinnost očkování neživými vakcínami však může být nižší. V nerandomizované studii měli pacienti s relapsem nízce maligního NHL léčení monoterapií přípravkem MabThera ve srovnání se zdravými kontrolami nižší odpověď na přeočkování tetanem (16 % vs. 81 %) a očkování látkou Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) (4 %

vs. 76 % při zjišťování dvojnásobného vzestupu titru protilátek). U pacientů s CLL je možné vzhledem k podobnosti obou chorob očekávat podobné výsledky, ale nebylo to dosud ověřeno v klinických studiích.

Průměrné hodnoty titrů protilátek proti panelu antigenů (Streptococcus pneumoniae, chřipka A, příušnice, zarděnky, plané neštovice) byly udrženy nejméně 6 měsíců po léčbě přípravkem MabThera.

Kožní reakce

Byly popsány závažné kožní reakce, jako je například toxická epidermální nekrolýza (Lyellův syndrom) a Stevens-Johnsonův syndrom, některé končící úmrtím (viz bod 4.8). V případě výskytu takovéto příhody, s podezřením na souvislost s podáním přípravku MabThera, má být léčba trvale přerušena.

Revmatoidní artritida, granulomatóza s polyangiitidou a mikroskopická polyangiitida

Populace pacientů s revmatoidní artritidou, která dosud nebyla léčena metotrexátem (MTX)

Užití přípravku MabThera není doporučeno u pacientů, kteří dosud nebyli léčeni MTX, protože u nich nebylo potvrzeno, zda prospěch z léčby převáží její rizika.

Reakce související s infuzí

Podání přípravku MabThera je spojeno s reakcemi souvisejícími s infuzí (IRR, infusion related reaction), které mohou souviset s uvolněním cytokinů a/nebo dalších chemických mediátorů. Před každou infuzí přípravku MabThera je vždy třeba podat premedikaci, kterou tvoří analgetikum/antipyretikum a antihistaminikum. Ke snížení četnosti a závažnosti reakcí souvisejících s infuzí je třeba u pacientů s revmatoidní artritidou před každou infuzí přípravku MabThera rovněž provést premedikaci glukokortikoidy (viz bod 4.2 a bod 4.8).

U pacientů s revmatoidní artritidou byly po uvedení přípravku na trh hlášeny závažné reakce související s infuzí, které končily úmrtím. Většina příhod souvisejících s infuzí u pacientů

s revmatoidní artritidou, které byly hlášeny v klinických studiích, byla mírné až střední závažnosti. Nejčastějšími příznaky byly alergické reakce jako bolest hlavy, svědění, podráždění v krku, návaly horka, vyrážka, kopřivka, hypertenze a pyrexie. Obecně byl podíl pacientů, u kterých se objevila jakákoli infuzní reakce, vyšší po první infuzi než po druhé infuzi jakéhokoli cyklu léčby. Incidence IRR klesala s následujícími cykly léčby (viz bod 4.8). Hlášené reakce byly obvykle reverzibilní po snížení rychlosti infuze nebo po přerušení infuze přípravku MabThera a po podání antipyretik a antihistaminik, podle potřeby po podání kyslíku, infuze fyziologického roztoku nebo bronchodilatancií a glukokortikoidů. Pacienty s preexistujícím kardiálním onemocněním a pacienty s anamnézou kardiopulmonálních nežádoucích účinků je nutné pečlivě sledovat. V závislosti na závažnosti reakce související s infuzí a požadovaném zásahu, je nutné dočasně nebo trvale ukončit léčbu přípravkem MabThera. V mnoha případech mohla být infuze obnovena při 50 % snížení rychlosti (např. ze

100 mg/h na 50 mg/h) po úplném vymizení nežádoucích příznaků.

Pro případ rozvoje alergické reakce v průběhu podávání přípravku MabThera musí být ihned

k dispozici léčiva užívaná k léčbě hypersenzitivní reakce, např. epinefrin (adrenalin), antihistaminika a glukokortikoidy.

O bezpečnosti přípravku MabThera u pacientů se středně závažným srdečním selháním (třída III dle NYHA) nebo se závažným nekontrolovaným onemocněním srdce nejsou k dispozici žádné údaje. U pacientů léčených přípravkem MabThera, u nichž se současně vyskytovalo preexistující ischemické onemocnění srdce jako angina pectoris, infarkt myokardu a fibrilace či flutter síní, došlo k symptomatickému výskytu tohoto onemocnění. U pacientů s anamnézou srdečního onemocnění a pacientů s anamnézou kardiopulmonálních nežádoucích účinků má proto být před podáním přípravku MabThera zváženo riziko kardiovaskulárních komplikací způsobených infuzní reakcí a pacienti mají být během podávání infuze pečlivě monitorováni. Vzhledem k tomu, že se v průběhu podání infuze přípravku MabThera může objevit hypotenze, mělo by být zváženo přechodné vysazení antihypertenziv 12 hodin před infuzí přípravku MabThera.

Reakce související s infuzí byly u pacientů s granulomatózou s polyangiitidou a mikroskopickou polyangiitidou podobné reakcím pozorovaným v klinických studiích u pacientů s revmatoidní artritidou (viz bod 4.8).

Srdeční poruchy

U pacientů léčených přípravkem MabThera se objevily angina pectoris, srdeční arytmie typu fibrilace či flutter síní, srdeční selhání a/nebo infarkt myokardu. Pacienti s anamnézou srdečního onemocnění mají proto být pečlivě monitorováni (viz výše Reakce související s infuzí).

Infekce

Na základě mechanismu účinku přípravku MabThera a znalosti, že B-buňky hrají důležitou roli

v udržování normální imunitní odpovědi, může u pacientů po léčbě přípravkem MabThera dojít ke zvýšení rizika infekce (viz bod 5.1). Během terapie přípravkem MabThera se mohou vyskytnout závažné infekce, včetně případů s fatálním průběhem (viz bod 4.8). Přípravek MabThera by neměl být podáván pacientům s akutní, závažnou infekcí (např. tuberkulóza, sepse a oportunní infekce, viz bod 4.3) nebo pacientům se sníženou funkcí imunitního systému (např. při velmi nízkém počtu CD4 a CD8). Lékaři musí pečlivě zvážit použití přípravku MabThera u pacientů s anamnézou chronických infekcí nebo v podmínkách, které mohou zvýšit náchylnost pacientů k vážným infekcím, např. hypogamaglobulinémii (viz bod 4.8). Před zahájením léčby přípravkem MabThera se doporučuje stanovit hladiny imunoglobulinů.

Pacienti vykazující známky a symptomy infekce po léčbě přípravkem MabThera by měli být okamžitě vyšetřeni a vhodně léčeni. Před podáním dalšího cyklu léčby přípravkem MabThera by u pacientů mělo být znovu posouzeno potenciální riziko infekce.

Po podávání přípravku MabThera k léčbě revmatoidní artritidy a autoimunitních onemocnění, včetně systémového lupus erytematodes (SLE) a vaskulitidy, byly velmi vzácně zaznamenány případy fatální progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML).

Infekce hepatitidy B

U pacientů s revmatoidní artritidou, granulomatózou s polyangiitidou a mikroskopickou polyangiitidou léčených přípravkem MabThera byly hlášeny případy reaktivace hepatitidy B, včetně těch, které končily úmrtím.

U všech pacientů má být před zahájením léčby přípravkem MabThera proveden screening na virus hepatitidy B (HBV). Screening má minimálně zahrnovat vyšetření HBsAg-statusu a HBcAb-statusu. Tato vyšetření mohou být doplněna dalšími vhodnými vyšetřeními v souladu s lokálními postupy. Pacienti s aktivním onemocněním hepatitidy B nemají být léčeni přípravkem MabThera. Pacienti se sérologicky pozitivní hepatitidou B (buď ABsAg nebo HBcAb) mají být před zahájením léčby odesláni na odborné vyšetření ke specialistovi na jaterní onemocnění, v průběhu léčby mají být tito pacienti pečlivě sledováni a léčeni v souladu s lokálními medicínskými postupy k prevenci reaktivace hepatitidy B.

Pozdní neutropenie

Je třeba měření neutrofilů v krvi před každým cyklem léčby přípravkem MabThera a pravidelně až po dobu 6 měsíců po ukončení léčby a při známkách nebo příznacích infekce (viz bod 4.8).

Kožní reakce

Byly popsány závažné kožní reakce, jako je například toxická epidermální nekrolýza (Lyellův syndrom) a Stevens-Johnsonův syndrom, některé končící úmrtím (viz bod 4.8). V případě výskytu takovéto příhody, s podezřením na souvislost s podáním přípravku MabThera, má být léčba trvale přerušena.

Očkování

Lékaři by před zahájením léčby přípravkem MabThera měli posoudit stav očkování pacienta a držet se stávajících očkovacích doporučení. Očkování by mělo být dokončeno nejméně 4 týdny před prvním podáním přípravku MabThera.

Bezpečnost očkování živými virovými vakcínami po léčbě přípravkem MabThera nebyla studována. Proto není doporučeno očkování živými virovými vakcínami během léčby přípravkem MabThera a po dobu deplece B-lymfocytů v periferní krvi.

Pacienti léčení přípravkem MabThera mohou podstoupit očkování neživými vakcínami. Účinnost očkování neživými vakcínami však může být nižší. V randomizované studii měli pacienti s revmatoidní artritidou léčení přípravkem MabThera a metotrexátem ve srovnání s pacienty léčenými pouze metotrexátem srovnatelnou odpověď na přeočkování tetanem (39 % vs. 42 %), nižší četnost odpovědí na pneumokokovou polysacharidovou vakcínu (43 % vs. 82 % na alespoň 2 sérotypy pneumokokových protilátek) a očkování antigenem KLH (47 % vs. 93 %) pokud byly podávány 6 měsíců po léčbě přípravkem MabThera. Pokud je potřeba během léčby přípravkem MabThera provést očkování neživou vakcínou, toto očkování by mělo být dokončeno alespoň 4 týdny před dalším cyklem léčby přípravkem MabThera.

Celkově byl u revmatoidní artritidy po opakované léčbě přípravkem MabThera po dobu delší než 1 rok podíl pacientů s pozitivními titry protilátek proti S. pneumoniae, chřipce, spalničkám, zarděnkám, planým neštovicím a tetanovému anatoxinu v zásadě podobný s podíly při zahájení léčby.

Současné/následné užívání jiných DMARD u pacientů s revmatoidní artritidou

Současné užívání přípravku MabThera a protirevmatických terapií jiných, než jsou ty uvedené pod indikací revmatoidní artritida, se nedoporučuje.

Jsou pouze omezené údaje z klinických studií, které by umožnili plně zhodnotit bezpečnost následného použití DMARDs (včetně inhibitorů TNF a jiných biologických látek) po léčbě

přípravkem MabThera (viz bod 4.5). Dostupná data naznačují, že výskyt klinicky významné infekce se při této léčbě u pacientů dříve léčených přípravkem MabThera nemění, pokud jsou však pacienti po léčbě přípravkem MabThera léčeni biologickými léky a/nebo DMARDs, měli by být pečlivě sledováni kvůli příznakům infekce.

Maligní onemocnění

Imunomodulační látky mohou zvyšovat riziko vzniku malignit. Na základě omezených zkušeností s podáváním přípravku MabThera pacientům s revmatoidní artritidou (viz bod 4.8) se nezdá, že by dostupné údaje nasvědčovaly jakémukoli zvýšení rizika vzniku malignit. Možné riziko rozvoje solidních tumorů však nelze v současné době vyloučit.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

V současné době jsou k dispozici pouze omezené údaje o možných lékových interakcích s přípravkem MabThera.

U pacientů s CLL, kterým byl spolu s přípravkem MabThera podáván fludarabin nebo cyklofosfamid, nebyl pozorován žádný účinek na jejich farmakokinetiku. Kromě toho nebyl pozorován žádný zjevný účinek fludarabinu a cyklofosfamidu na farmakokinetiku přípravku MabThera.

U pacientů s revmatoidní artritidou nemělo současné podávání metotrexátu žádný vliv na farmakokinetiku přípravku MabThera.

Nemocní s protilátkami proti myším bílkovinám (HAMA) nebo s protilátkami proti chimérickým protilátkám (HACA) mohou mít hypersenzitivní nebo alergické reakce při podání jiných diagnostických nebo léčebných monoklonálních protilátek.

283 pacientů s revmatoidní artritidou dostávalo po léčbě přípravkem MabThera následnou léčbu DMARD. U těchto pacientů byl výskyt klinicky významných infekcí během léčby přípravkem MabThera 6,01 na 100 paciento-roků ve srovnání s 4,97 na 100 paciento-roků během léčby biologickým DMARD.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Antikoncepce u mužů a žen

Vzhledem k tomu, že rituximab zůstává v těle pacientů s deplecí B buněk po delší dobu, musí ženy ve fertilním věku během léčby přípravkem MabThera a 12 měsíců po jejím ukončení používat efektivní antikoncepční metody.

Těhotenství

Je známo, že imunoglobuliny IgG přecházejí přes placentární bariéru.

Počet B lymfocytů u lidských novorozenců po podání přípravku MabThera matce nebylo v klinických hodnoceních studováno. Neexistují žádné dostatečné a dobře kontrolované údaje ze studií u těhotných žen, avšak u některých dětí narozených matkám vystaveným v průběhu těhotenství přípravku MabThera byly hlášeny přechodná deplece B buněk a lymfocytopenie. Podobné účinky byly pozorovány ve studiích na zvířatech (viz bod 5.3). Z těchto důvodů by neměla být MabThera podávána těhotným ženám s výjimkou situace, kdy možný prospěch převáží potencionální riziko.

Kojení

Není známo, zda je rituximab vylučován do lidského mléka. Vzhledem k tomu, že mateřské IgG vylučováno je, a u kojících opic byl rituximab v mléku detekován, neměly by ženy léčené přípravkem MabThera kojit během léčby a 12 měsíců po léčbě přípravkem MabThera.

Fertilita

Studie na zvířatech neprokázaly škodlivé účinky rituximabu na reprodukční orgány.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly prováděny žádné studie hodnotící účinky přípravku MabThera na schopnost řídit a obsluhovat stroje, nicméně farmakologická aktivita a dosud hlášené nežádoucí účinky ukazují, že přípravek MabThera nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Zkušenosti u nehodgkinských lymfomů a chronické lymfocytární leukemie

Shrnutí bezpečnostního profilu

Celkový bezpečností profil přípravku MabThera je u nehodgkinských lymfomů a chronické lymfocytární leukemie založen na údajích pacientů z klinických studií a postmarketingového pozorování. Tito pacienti byli léčeni buď přípravkem MabThera v monoterapii (jako indukční léčbou nebo udržovací léčbou po indukční léčbě) nebo v kombinaci s chemoterapií.

Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky na lék u pacientů, kteří dostávali přípravek MabThera, byly reakce související s podáním infuze, které se u většiny pacientů objevily v průběhu první infuze. Incidence příznaků souvisejících s podáním infuze se významně snižuje u následujících infuzí a po osmi dávkách přípravku MabThera je nižší než 1 %.

K infekčním příhodám (zejména bakteriálním a virovým) došlo u přibližně 30-55 % pacientů

v průběhu klinických studií u pacientů s nehodgkinskými lymfomy a u 30-50 % pacientů v klinických studiích u pacientů s CLL.

Nejčastějšími závažnými nežádoucími účinky na lék byly:

Reakce související s podáním infuze (včetně syndromu z uvolnění cytokinů, syndromu z rozpadu tumoru), viz bod 4.4.

Infekce, viz bod 4.4.

Kardiovaskulární události, viz bod 4.4.

Dalšími závažnými hlášenými nežádoucími účinky na lék byly reaktivace hepatitidy B a PML (viz bod 4.4.)

Shrnutí nežádoucích účinků do tabulky

Četnosti nežádoucích účinků léčivého přípravku (NÚ), které byly hlášeny v souvislosti s podáním samotného přípravku MabThera nebo v kombinaci s chemoterapií, jsou shrnuty v Tabulce 1. Ve všech skupinách četností jsou NÚ prezentovány v pořadí podle klesající závažnosti. Četnost je definována jako velmi častá ( 1/10), častá ( 1/100 až <1/10), méně častá ( 1/1000 až <1/100), vzácná ( 1/10000 až <1/1000), velmi vzácná (<1/10000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Nežádoucí účinky, které byly zjištěny pouze v postmarketingových pozorováních a u nichž nelze určit četnost, jsou uvedeny jako „není známo“.

Tabulka 1 Nežádoucí reakce na léky zaznamenané v klinických studiích nebo

v postmarketingovém pozorování u pacientů s nehodgkinským lymfomem léčených přípravkem MabThera monoterapií/udržovací léčbou nebo v kombinaci s chemoterapií

Třída orgánových

Velmi časté

Časté

Méně časté

Vzácné

Velmi vzácné

Není

systémů

 

 

 

 

 

známo

Infekce a

bakteriální

sepse,

 

závažné

PML

 

infestace

infekce, virové

+pneumonie,

 

virové

 

 

 

infekce,

+febrilní infekce,

 

infekce2

 

 

 

+ bronchitida

+herpes zoster,

 

Pneumocystis

 

 

 

 

+infekce

 

jirovecii

 

 

 

 

dechových cest,

 

 

 

 

 

 

plísňové infekce,

 

 

 

 

 

 

infekce

 

 

 

 

 

 

neznámého

 

 

 

 

 

 

původu

 

 

 

 

 

 

+akutní

 

 

 

 

 

 

bronchitida,

 

 

 

 

 

 

+sinusitida,

 

 

 

 

 

 

hepatitida B1

 

 

 

 

Poruchy krve a

neutropenie,

anémie,

poruchy srážlivosti,

 

přechodný

pozdní

lymfatického

leukopenie

+ pancytopenie

aplastická anémie,

 

vzestup hladin

neutropenie3

systému

+febrilní

+granulocytopenie

hemolytická

 

sérových

 

 

neutropenie

 

anémie,

 

IgM3

 

 

+trombocytopenie

 

lymfadenopatie

 

 

 

Poruchy

angioedém

hypersensitivita

 

anafylaxe

syndrom

akutní

imunitního

 

 

 

 

rozpadu

reverzibilní

systému

 

 

 

 

nádoru,

trombocyto-

 

 

 

 

 

syndrom z

penie

 

 

 

 

 

uvolnění

související

 

 

 

 

 

cytokinů4,

s podáním

 

 

 

 

 

sérová nemoc

infuze4

Poruchy

 

hyperglykémie,

 

 

 

 

metabolismu a

 

pokles hmotnosti,

 

 

 

 

výživy

 

periferní otoky,

 

 

 

 

 

 

otok obličeje,

 

 

 

 

 

 

vzestup LDH,

 

 

 

 

 

 

hypokalcémie

 

 

 

 

Psychiatrické

 

 

deprese, nervozita

 

 

 

poruchy

 

 

 

 

 

 

Poruchy

 

parestézie,

porucha vnímání

 

periferní

kraniální

nervového

 

hypestézie,

chuti

 

neuropatie,

neuropatie,

systému

 

agitovanost,

 

 

paresa lícního

jiné

 

 

nespavost,

 

 

nervu5

smyslové

 

 

vasodilatace,

 

 

 

poruchy5

 

 

závratě, úzkost

 

 

 

 

Poruchy oka

 

poruchy slzení,

 

 

závažná

 

 

 

konjunktivitida

 

 

porucha

 

 

 

 

 

 

zraku5

 

Poruchy ucha a

 

tinnitus, bolest uší

 

 

 

porucha

labyrintu

 

 

 

 

 

sluchu5

Srdeční poruchy

 

+infarkt

+levostranné

závažné

srdeční

 

 

 

myokardu4 a 6,

srdeční selhání,

kardiální

selhání4 a 6

 

 

 

arytmie, +fibrilace

+supraventrikulární

poruchy4 a 6

 

 

 

 

síní, tachykardie,

tachykardie,

 

 

 

 

 

+srdeční porucha

+komorová

 

 

 

 

 

 

tachykardie,

 

 

 

 

 

 

+angina pectoris,

 

 

 

 

 

 

+ischemie

 

 

 

 

 

 

myokardu,

 

 

 

 

 

 

bradykardie

 

 

 

Cévní poruchy

 

hypertenze,

 

 

vaskulitida

 

 

 

ortostatická

 

 

(zejména

 

 

 

hypotenze

 

 

kožní), leuko-

 

 

 

hypotenze

 

 

cytoklastická

 

 

 

 

 

 

vaskulitida

 

Třída orgánových

Velmi časté

Časté

Méně časté

Vzácné

Velmi vzácné

Není

systémů

 

 

 

 

 

známo

Respirační,

 

Bronchospasmus4,

astma, obliterující

intersticiální

respirační

plicní

hrudní a

 

dechové choroby,

bronchiolitida,

plicní

selhání4

infiltrace

mediastinální

 

bolest na hrudi,

plicní poruchy,

onemocnění7

 

 

poruchy

 

dušnost, zhoršení

hypoxie

 

 

 

 

 

kašle, rýma

 

 

 

 

Gastrointesti-

nauzea

zvracení, průjem,

zduření břicha

 

gastrointesti-

 

nální poruchy

 

bolesti břicha,

 

 

nální

 

 

 

dysfagie,

 

 

perforace7

 

 

 

stomatitida,

 

 

 

 

 

 

zácpa, dyspepsie,

 

 

 

 

 

 

nechutenství,

 

 

 

 

 

 

podráždění hltanu

 

 

 

 

Poruchy kůže a

svědění, vyrážka,

kopřivka, pocení,

 

 

závažné

 

podkožní tkáně

+alopecie

noční poty, +kožní

 

 

bulózní kožní

 

 

 

onemocnění

 

 

reakce,

 

 

 

 

 

 

Stevens-

 

 

 

 

 

 

Johnsonův

 

 

 

 

 

 

syndrom,

 

 

 

 

 

 

toxická

 

 

 

 

 

 

epidermální

 

 

 

 

 

 

nekrolýza

 

 

 

 

 

 

(Lyellův

 

 

 

 

 

 

syndrom)7

 

Poruchy svalové

 

hypertonie,

 

 

 

 

a kosterní

 

myalgie, bolesti

 

 

 

 

soustavy a

 

kloubů, bolesti

 

 

 

 

pojivové tkáně

 

zad, bolesti krku,

 

 

 

 

 

 

bolest

 

 

 

 

Poruchy ledvin a

 

 

 

 

renální

 

močových cest

 

 

 

 

selhání4

 

Celkové poruchy

horečka, zimnice,

bolest nádoru,

bolest v místě

 

 

 

a reakce v místě

slabost, bolest

zrudnutí, únava,

infuze

 

 

 

aplikace

hlavy

příznaky

 

 

 

 

 

 

nachlazení,

 

 

 

 

 

 

+únava, +třesavka,

 

 

 

 

 

 

+multiorgánové

 

 

 

 

 

 

selhání4

 

 

 

 

Vyšetření

pokles hladin

 

 

 

 

 

 

IgG

 

 

 

 

 

Pro každý příznak byla četnost stanovena na základě výskytu reakcí všech stupňů (lehké až závažné) s výjimkou příznaků označených "+", u kterých byla četnost stanovena na základě závažných reakcí (stupeň ≥ 3 dle obecných kritérií toxicity NCI). Jsou uvedeny pouze nejvyšší četnosti ve studiích.

1 zahrnuje reaktivaci a primární infekce; frekvence je založena na R-FC režimu u relabující/refrakterní CLL 2 viz též níže uvedený bod infekce

3 viz též níže uvedený bod hematologické nežádoucí reakce

4 viz též níže uvedený bod účinky spojené s podáním infuze. Vzácně byly hlášeny fetální případy

5 příznaky kraniální neuropatie. Objevily se v různou dobu nejvýše za několik měsíců po ukončení léčby přípravkem MabThera

6 pozorováno zejména u pacientů s předchozím kardiálním onemocněním a/nebo kardiotoxickou chemoterapií a byly většinou spojeny s účinky spojenými s podáním infuze

7 včetně fatálních případů

Následující pojmy byly uváděny jako nežádoucí příhody, jejich četnost však byla ve skupinách pacientů s přípravkem MabThera podobná nebo nižší než v kontrolních skupinách: hematotoxicita, neutropenické infekce, infekce močových cest, poruchy čití, horečka.

U více než 50 % pacientů v klinických studiích byly hlášeny příznaky, které byly suspektní jako účinky spojené s podáním infuze a byly zejména pozorovány v průběhu první infuze, většinou v první nebo v prvých dvou hodinách. Tyto příznaky byly většinou horečka, zimnice a ztuhlost. Mezi další příznaky patří zrudnutí, angioedém, bronchospasmus, zvracení, nevolnost, kopřivka/vyrážka, únava, bolest hlavy, podráždění hltanu, rýma, svědění, bolest, tachykardie, hypertenze, hypotenze, dušnost, dyspepsie, slabost a známky syndrome rozpadu nádoru. Závažné účinky spojené s podáním infuze (například bronchospasmus, hypotense) se vyskytly až u 12 % případů. Další reakce, které byly v několika případech hlášeny, byly infarkt myokardu, fibrilace síní, plicní edém a akutní reverzibilní trombocytopenie. S nižší nebo neznámou četností byly hlášeny exacerbace již existujících kardiálních

onemocnění, jako jsou angina pectoris nebo městnavé srdeční selhání nebo závažné kardiální poruchy (srdeční selhání, infarkt myokardu, fibrilace síní), edém plic, multiorgánové selhání, příznak rozpadu tumoru, příznak uvolnění cytokinů, renální selhání a respirační selhání. Incidence účinků spojených s podáním infuze se významně snížila u následujících infuzí a je <1 % pacientů při osmém cyklu léčby obsahující přípravek MabThera.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Infekce

I když přípravek MabThera způsobuje depleci B-lymfocytů u 70 % až 80 % pacientů, snížení sérových koncentrací imunoglobulinů se vyskytuje jen u malého počtu pacientů.

V randomizovaných studiích byly v ramenech obsahujících přípravek MabThera s vyšší četností hlášeny lokalizované infekce kandidou a herpes zoster. Závažné infekce byly hlášeny u asi 4 % pacientů léčených přípravkem MabThera v monoterapii. V průběhu udržovací léčby přípravkem MabThera až po dobu dvou let byly pozorovány vyšší četnosti infekcí celkové, včetně infekcí stupně 3 a 4 ve srovnání s obdobím observace. Po dobu dvouletého léčebného období nebyla hlášena žádná kumulativní toxicita z hlediska infekce. Dále byly hlášeny při léčbě přípravkem MabThera jiné závažné virové infekce buď nové, reaktivované nebo exacerbované, z nichž některé byly fatální. Většina pacientů dostávala přípravek MabThera v kombinaci s chemoterapií nebo jako součást transplantace hematopoetických kmenových buněk. Příklady těchto závažných virových infekcí jsou infekce způsobené herpetickými viry (cytomegalovirem, virem varicella zoster a herpes simplex virem), JC virem (progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML)) a virem hepatitidy C.

V klinických studiích byly rovněž zaznamenány případy fatální PML, které se objevily po progresi onemocnění a jeho opakované léčbě. Byly hlášeny případy reaktivace hepatitidy B, z nichž většina byla u pacientů, kteří dostávali přípravek MabThera v kombinaci s cytotoxickou chemoterapií.

U pacientů s relabující/refrakterní CLL byla incidence infekce 3/4. stupně hepatitidy B (reaktivace a primární infekce) 2 % u R-FC oproti 0 % u FC. Byla pozorována progrese Kaposiho sarkomu u pacientů vystavených přípravku MabThera, kteří již dříve trpěli Kaposiho sarkomem. Tyto případy se vyskytly u neschválených indikací a většina pacientů byla HIV pozitivní.

Hematologické nežádoucí účinky

V klinických studiích s monoterapií přípravkem MabThera podávaným po dobu 4 týdnů se u malého počtu pacientů vyskytly hematologické abnormality a byly většinou mírné a reverzibilní. Závažné (stupně 3/4) neutropenie byly hlášeny u 4,2 %, anémie u 1,1 % a trombocytopenie u 1,7 % pacientů. V průběhu udržovací léčby přípravkem MabThera po dobu až dvou let byly hlášeny leukopenie (5 % oproti 2 %, stupně 3/4) a neutropenie (10 % oproti.4 %, stupně 3/4) s vyšší incidencí oproti pouhému sledování. Incidence trombocytopenie byla nízká (<1 %, stupně 3/4) a nelišila se mezi jednotlivými léčebnými rameny. V průběhu léčebného cyklu ve studiích s přípravkem MabThera v kombinaci s chemoterapií byly hlášeny leukopenie stupně 3/4 (R-CHOP 88 % oproti CHOP 79 %, R-FC 23 % oproti FC 12 %), neutropenie (R-CVP 24 % oproti CVP 14 %; R-CHOP 97 % oproti CHOP 88 %, R-FC 30 % oproti FC 19 % u doposud neléčené CLL), pancytopenie (R-FC 3 % oproti FC 1 % u doposud neléčené CLL) s obvykle vyšší četností v porovnání se samotnou chemoterapií. Vyšší incidence neutropenie u pacientů léčených přípravkem MabThera a chemoterapií však nebyla spojena s vyšší incidencí infekcí a infestací v porovnání s pacienty léčenými samotnou chemoterapií. Studie u dosud neléčené a relabující/refrakterní CLL ukázaly, že až u 25 % pacientů léčených s R-FC byla neutropenie po léčbě přípravkem MabThera plus FC prolongovaná (definováno jako počet neutrofilů zůstávajících pod hodnotou 1x109/l mezi dnem 24 a 42 po poslední dávce) nebo se projevila opožděně (definováno jako počet neutrofilů pod hodnotou 1x109/l později než 42 dnů po poslední dávce u pacientů, u kterých se dříve prolongovaná neutropenie neprojevila nebo u těch, u kterých došlo ke znovuobjevení před dnem 42). Nebyly hlášeny žádné rozdíly v incidenci anémie. Některé případy pozdní neutropenie se objevily více než 4 týdny po poslední infuzi přípravku MabThera Ve studii u pacientů s CLL ve stádiu C podle Bineta, kterým byl přípravek podáván jako lék první linie léčby, bylo zaznamenáno více nežádoucích účinků ve skupině R-FC v porovnání se skupinou FC (R-FC

83 % vs. FC 71 %). Ve studii s relabující/refrakterní CLL byla trombocytopenie stupně 3/4 zaznamenána u 11 % pacientů v R-FC skupině v porovnání s 9 % pacientů v FC skupině.

Ve studiích s přípravkem MabThera u pacientů s Waldenstromovou makroglobulinemií byly pozorovány přechodné vzestupy hladin sérových IgM po zahájení léčby, které mohou být spojeny s hyperviskozitou a souvisejícími příznaky. Přechodný vzestup IgM se většinou vrátil minimálně k hladině při zahájení v rozmezí 4 měsíců.

Kardiovaskulární nežádoucí účinky

V průběhu klinických studií s monoterapií přípravkem MabThera byly hlášeny kardiovaskulární příhody u 18,8 % pacientů, přičemž nejčastěji hlášenými událostmi byly hypotenze a hypertenze. V průběhu infuze byly hlášeny případy arytmie stupně 3 nebo 4 (včetně ventrikulární a supraventrikulární tachykardie). V průběhu udržovací léčby byla incidence kardiálních onemocnění stupně 3/4 srovnatelná u pacientů léčených přípravkem MabThera a u pacientů pouze sledovaných.

Jako závažné nežádoucí události (včetně fibrilace síní, infarktu myokardu, levostranného komorového selhání a myokardiální ischémie) byly hlášeny kardiální události u 3 % pacientů léčených přípravkem MabThera ve srovnání s <1 % u sledování. Ve studiích hodnotících přípravek MabThera v kombinaci s chemoterapií byla incidence kardiálních arytmií stupně 3 a 4, především supraventrikulárních arytmií jako je tachykardie a síňový flutter/fibrilace vyšší ve skupině R-CHOP (14 pacientů, 6,9 %) ve srovnání se skupinou CHOP (3 pacienti, 1,5 %). Všechny tyto arytmie se buď vyskytly v souvislosti

s infuzí přípravku MabThera nebo souvisely s predisponujícími podmínkami, jako byly horečka, infekce, akutní infarkt myokardu nebo již existujících respiračních a kardiovaskulárních onemocnění. Nebyly pozorovány žádné rozdíly mezi skupinami R-CHOP a CHOP v incidenci jiných kardiálních událostí stupně 3 a 4 včetně srdečního selhání, infarktu myokardu a manifestace onemocnění koronárních tepen. U CLL byl celkový výskyt srdečních chorob stupně 3 nebo 4 nízký jak ve studii

s první linií léčby (4 % R-FC, 3 % FC), tak ve studii s relabující/refrakterní CLL (R-FC 4 %, FC 4 %).

Respirační systém:

Byly hlášeny případy intersticiálního plicního onemocnění, některé s fatálním zakončením.

Neurologické poruchy

V průběhu léčebného období (indukční fáze léčby zahrnující R-CHOP pro maximálně 8 cyklů), čtyři pacienti (2 %) léčení ve skupině R-CHOP všichni s kardiovaskulárními rizikovými faktory, prodělali během prvního léčebného cyklu tromboembolickou cerebrovaskulární příhodu v průběhu prvního léčebného cyklu. Ve výskytu dalších tromboembolických příhod nebyl mezi skupinami žádný rozdíl. Naopak, tři pacienti (1,5 %) v rameni CHOP měli cerebrovaskulární příhodu, u všech se objevila v období následného pozorování. U CLL byl celkový výskyt poruch nervového systému stupně 3 nebo 4 nízký jak ve studii s první linií léčby (4 % R-FC, 4 % FC), tak ve studii s relabující/refrakterní CLL (R-FC 3 %, FC 3 %).

Byly hlášeny případy syndromu posteriorní reverzibilní encefalopatie (PRES)/syndromu reverzibilní posteriorní leukoencefalopatie (RPLS). Známky a příznaky zahrnovaly zrakové poruchy, bolest hlavy, křeče a psychické poruchy, s nebo bez průvodní hypertenze. Diagnóza PRES/RPLS vyžaduje potvrzení zobrazovacím vyšetřením mozku. U hlášených případů byly zaznamenány rizikové faktory PRES/RPLS, které zahrnují průvodní onemocnění pacienta, hypertenzi, imunosupresivní léčbu a/nebo chemoterapii.

Gastrointestinální onemocnění

Gastrointestinální perforace v některých případech vedoucí k úmrtí byly pozorovány u pacientů, kteří dostávali přípravek MabThera v léčbě nehodgkinského lymfomu. Ve většině těchto případů byla MabThera podávána s chemoterapií.

Hladiny IgG

V klinických studiích hodnotících udržovací léčbu přípravkem MabThera u relabujícího/refrakterního folikulárního lymfomu byly po indukční léčbě střední hladiny IgG pod dolní hranicí normy (LLN)

(< 7 g/l) v rameni s pouhým sledováním i v rameni s přípravkem MabThera. V rameni se sledováním došlo následně k vzestupu střední hladiny IgG nad LLN, ale v rameni s přípravkem MabThera zůstaly nezměněny. Podíl pacientů se střední hladinou IgG pod LNN byl v rameni s přípravkem MabThera přibližně 60 % po celou dobu 2letého léčebného období, zatímco v rameni se sledováním tento podíl poklesl (36 % po 2 letech).

Nízký počet spontánních a v literatuře popsaných případů hypogamaglobulinemie byl pozorován u pediatrických pacientů léčených přípravkem MabThera, v některých případech závažných a vyžadujících dlouhodobou substituční terapii imunoglobuliny. Následky dlouhodobé deplece B buněk u pediatrických pacientů nejsou známy.

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi vzácně byly hlášeny toxická epidermální nekrolýza (Lyellův syndrom) a Stevens-Johnsonův syndrom, některé končící úmrtím.

Vybrané skupiny pacientů - Monoterapie přípravkem MabThera

Starší pacienti ( 65 let)

Incidence nežádoucích reakcí na lék všech stupňů a stupně 3/4 byla obdobná ve skupině starších v porovnání s mladšími pacienty (<65 let).

Pacienti s objemným (bulky) onemocněním

U pacientů s objemným onemocněním byla zjištěna vyšší incidence nežádoucích reakcí na lék stupně 3/4 ve srovnání s pacienty bez rozsáhlého nádorového postižení (25,6 % versus 15,4 %). Incidence jakéhokoli stupně nežádoucích reakcí na lék byla mezi oběma skupinami obdobná.

Opakovaná léčba

Procento pacientů hlásících nežádoucí reakci na lék po opětovném zahájení léčby dalšími cykly přípravku MabThera bylo podobné jako procento pacientů uvádějící nežádoucí reakci na lék po prvním podání přípravku (jakýkoliv stupeň a stupeň 3/4 nežádoucích reakcí na lék).

Vybrané skupiny pacientů – kombinovaná terapie přípravkem MabThera

Starší pacienti ( 65 let)

Incidence 3/4. stupně nežádoucích účinků týkajících se krve a lymfatického systému byla u starších pacientů vyšší v porovnání s mladšími pacienty ( 65 let) s dříve neléčenou nebo relabující/refrakterní CLL.

Zkušenosti u revmatoidní artritidy

Shrnutí bezpečnostního profilu

Celkový bezpečnostní profil přípravku MabThera u revmatoidní artritidy je založen na údajích od pacientů zařazených do klinických studií a na údajích ze sledování přípravku po uvedení na trh.

Bezpečnostní profil přípravku MabThera u pacientů s těžkou revmatoidní artritidou (RA) je shrnutý v bodech níže. V klinických studiích podstoupilo více než 3100 pacientů nejméně jeden léčebný cyklus a bylo sledováno po dobu v rozsahu 6 měsíců až více než 5 let; přibližně 2400 pacientů

podstoupilo dva nebo více cyklů léčby, z nichž přes 1000 pacientů podstoupilo více než 5 cyklů léčby. Informace o bezpečnosti shromážděné z údajů po uvedení přípravku na trh odrážejí očekávaný profil nežádoucích účinků, jak byl pozorován v klinických studiích s přípravkem MabThera (viz bod 4.4).

Pacientům bylo podáno 2 x 1000 mg přípravku MabThera v odstupu dvou týdnů a dále metotrexát (10-25 mg/týden). Infuze přípravku MabThera byly podávány po nitrožilní infuzi 100 mg metylprednizolonu; pacientům byl prednizon podáván také perorálně po dobu 15 dní.

Shrnutí nežádoucích účinků do tabulky

Nežádoucí účinky jsou shrnuty v Tabulce 2. Četnost je uvedena jako velmi častá (≥1/10), častá (≥1/100 až <1/10), méně častá (≥1/1000 až <1/100) a velmi vzácná (<1/10000). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky řazeny podle klesající závažnosti.

Nejčastějším nežádoucím účinkem, který byl považován za účinek související s podáním přípravku MabThera, byly reakce související s infuzí. Celková incidence IRR v klinických studiích byla 23 % po

první infuzi a klesala s dalšími infuzemi. Závažné IRR byly méně časté (0,5 % pacientů) a byly pozorovány převážně v průběhu úvodního cyklu léčby. Kromě nežádoucích reakcí zaznamenaných v klinických studiích s přípravkem MabThera při RA, byly v průběhu postmarketingového sledování hlášeny případy progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) (viz bod 4.4) a reakce podobné sérové nemoci.

Tabulka 2 Souhrn NÚ, které se byly hlášeny u pacientů s revmatoidní artritidou léčených přípravkem MabThera v klinických studií a po uvedení přípravku na trh

Třída orgánových

Velmi časté

Časté

Méně časté

Vzácné

Velmi vzácné

systémů

 

 

 

 

 

Infekce a infestace

infekce horních

bronchitida, sinusitida,

 

 

PML, reaktivace

 

cest dýchacích,

gastroenteritida, tinea

 

 

viru hepatitidy B

 

močové infekce

pedis

 

 

 

Poruchy krve a

 

neutropenie1

 

pozdní

Reakce podobná

lymfatického

 

 

 

neutropenie2

sérové nemoci

systému

 

 

 

 

 

Srdeční poruchy

 

 

 

Angina pectoris,Flutter síní

 

 

 

 

fibrilace síní,

 

 

 

 

 

srdeční selhání,

 

 

 

 

 

infarkt

 

 

 

 

 

myokardu

 

Poruchy imunitního

3reakce

 

*3reakce související

 

 

systému

související

 

s podáním infuze

 

 

Celkové poruchy a

s podáním infuze

 

(generalizovaný otok,

 

 

reakce v místě

(hypertenze,

 

bronchospazmus,

 

 

aplikace

nauzea, vyrážka,

 

dušnost, otok laryngu,

 

 

 

pyrexie, pruritus,

 

angioneurotický

 

 

 

kopřivka,

 

edém, generalizovaný

 

 

 

podráždění hrdla,

 

pruritus, anafylaxe,

 

 

 

návaly horka,

 

anafylaktoidní reakce)

 

 

 

hypotenze, rýma,

 

 

 

 

 

ztuhlost,

 

 

 

 

 

tachykardie,

 

 

 

 

 

únava,

 

 

 

 

 

orofaryngeální

 

 

 

 

 

bolest, periferní

 

 

 

 

 

otok, erytém)

 

 

 

 

Poruchy

 

hypercholesterolémie

 

 

 

metabolismu a výživy

 

 

 

 

 

Poruchy nervového

bolest hlavy

parestézie

 

 

 

systému

 

migréna, závrať, ischias

 

 

 

Poruchy kůže a

 

alopecie

 

 

toxická

podkožní tkáně

 

 

 

 

epidermální

 

 

 

 

 

nekrolýza (Lyellův

 

 

 

 

 

syndrom),

 

 

 

 

 

Stevens-Johnsonův

 

 

 

 

 

syndrom5

Psychiatrické

 

deprese, úzkost

 

 

 

poruchy

 

 

 

 

 

Gastrointestinální

 

dyspepsie, průjem,

 

 

 

poruchy

 

gastroezofageální reflux,

 

 

 

 

 

ulcerace v ústech, bolest

 

 

 

 

 

v horní části břicha

 

 

 

Poruchy svalové a

 

bolesti kloubů /

 

 

 

kosterní soustavy a

 

muskuloskeletální bolest,

 

 

 

pojivové tkáně

 

artróza, bursitida

 

 

 

Vyšetření

snížení IgM

snížení IgG hladin4

 

 

 

 

hladin4

 

 

 

 

1 Kategorie četnosti odvozeny z laboratorních hodnot shromážděných z běžných laboratorních měření v klinických studiích. 2 Kategorie četnosti odvozeny z údajů po uvedení přípravku na trh.

3 Reakce, které se objeví do 24 hodin po infuzi. Viz též reakce související s infuzí uvedené níže. Reakce související s infuzí mohou být následkem hypersenzitivity a/nebo mechanismu účinku.

4 Včetně pozorování shromážděných z běžných laboratorních měření.

5 Včetně případů končících úmrtím

Opakované léčebné cykly

Aplikace opakovaných léčebných cyklů je spojena s podobným profilem NÚ, jaké byly pozorovány po první expozici. Četnost všech NÚ, které následovaly po první expozici přípravku MabThera, byla vyšší v průběhu prvních 6 měsíců a poté klesala. Toto je z větší části přičítáno reakcím souvisejícím

s infuzí (které jsou nejčastější v průběhu prvního cyklu léčby), zhoršení RA a infekcím. Všechny tyto reakce byly nejčastější právě v průběhu prvních 6 měsíců léčby.

Reakce související s infuzí

Nejčastějšími NÚ, které následovaly po podání přípravku MabThera v klinických studiích, byly reakce související s infuzí (IRR) (viz Tabulka 2). Mezi 3189 pacienty léčenými přípravkem MabThera prodělalo 1135 (36 %) pacientů nejméně jednu IRR, přičemž 733/3189 (23 %) pacientů prodělalo IRR po první infuzi při první expozici přípravku MabThera. Incidence IRR klesala u všech následujících infuzí. V klinických studiích prodělalo těžkou IRR méně než 1 % pacientů (174/3189). V souvislosti

s IRR nebyly v klinických studiích zaznamenány žádné CTC (obecná kritéria toxicity, common toxicity criteria) stupně 4 ani úmrtí. Procento příhod CTC stupně 3 a procento IRR, které vedlo k ukončení léčby, klesalo v průběhu následujících cyklů a od 3. cyklu byly tyto příhody vzácné.

Premedikace intravenózními glukokortikoidy významně snížila incidenci a závažnost IRR (viz body 4.2 a 4.4). Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny závažné reakce související s infuzí, které končily úmrtím.

Ve studii zaměřené na vyhodnocení bezpečnosti zrychlené infuze přípravku MabThera u pacientů s revmatoidní artritidou bylo pacientům se středně těžkou až závažnou aktivní RA, u kterých se nevyskytly závažné reakce související s infuzí v průběhu nebo do 24 h od jejich první infuze, umožněno přijímat 2hodinovou infuzi přípravku MabThera intravenózně. Pacienti s anamnézou

závažné reakce na infuzi biologickou léčbou RA nesměli být zařazeni. Počet případů, typy a závažnost reakcí souvisejících s infuzí jsou v souladu s dříve pozorovanými údaji. Nebyly pozorovány žádné závažné reakce související s infuzí.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Infekce

U pacientů léčených přípravkem MabThera byla celková četnost výskytu infekcí přibližně 94 na 100 paciento-roků. Většinou se jednalo o mírné a středně těžké infekce horních dýchacích cest a infekce močových cest. Incidence těžkých infekcí, nebo infekcí, které vyžadovaly i.v. podání antibiotik, byla přibližně 4 na 100 paciento-roků. Během opakovaných cyklů léčby přípravkem MabThera nedocházelo k žádnému významnému zvýšení četností těžkých infekcí. V průběhu klinických studií byly zaznamenány infekce dolních cest dýchacích (včetně pneumonie), které měly podobnou incidenci v rameni s léčbou přípravkem MabThera ve srovnání s ramenem kontrolním.

Po podávání přípravku MabThera k léčbě autoimunitních onemocnění byly zaznamenány případy progresivní multifokální leukoencefalopatie s fatálním zakončením. Autoimunitní onemocnění zahrnovala revmatoidní artritidu a další nespecifikovaná autoimunitní onemocnění, včetně systémového lupus erytematodes (SLE) a vaskulitidy.

U pacientů s nehodgkinskými lymfomy, kteří jsou léčeni přípravkem MabThera v kombinaci

s cytotoxickou chemoterapií, byly hlášeny případy reaktivace viru hepatitidy B (viz Nehodgkinské lymfomy).

Případ reaktivace infekce virem hepatitidy B byl také velmi vzácně hlášen u pacientů s RA léčených přípravkem MabThera (viz bod 4.4).

Kardiovaskulární nežádoucí účinky

U pacientů léčených přípravkem MabThera byly těžké kardiální účinky zaznamenány s četností 1,3 na 100 paciento-roků ve srovnání s 1,3 na 100 paciento-roků ve skupině pacientů dostávajících placebo. Procento pacientů, kteří prodělali srdeční nežádoucí účinky (všechny nebo těžké) se v průběhu opakovaných cyklů léčby nezvyšovalo.

Neurologické příhody

Byly hlášeny případy syndromu posteriorní reverzibilní encefalopatie (PRES - posterior reversible encephalopathy syndrome) / syndromu reverzibilní posteriorní leukoencefalopatie (RPLS - reversible posterior leukoencephalopathy). Známky a příznaky zahrnovaly zrakové poruchy, bolesti hlavy, záchvaty a poruchy vědomí, s přítomností nebo bez přítomnosti hypertenze. Diagnóza PRES/RPLS vyžaduje potvrzení zobrazovací vyšetřovací metodou mozku. U nahlášených případů byly zjištěny rizikové faktory PRES/RPLS, mezi které patří základní onemocnění pacienta, hypertenze, imunosupresivní léčba a/nebo chemoterapie.

Neutropenie

Výskyt příhod neutropenie byl pozorován při léčbě přípravkem MabThera, z nichž většina byla přechodná a mírné nebo střední závažnosti. Neutropenie se může objevit několik měsíců po podání přípravku MabThera (viz bod 4.4).

V placebem kontrolovaných obdobích klinických studií se u 0,94 % (13/1382) pacientů léčených přípravkem MabThera a u 0,27 % (2/731) pacientů s placebem rozvinula závažná neutropenie.

Neutropenické příhody, včetně závažného pozdějšího nástupu a přetrvávající neutropenie, byly vzácně hlášeny po uvedení přípravku na trh, některé z nich byly spojeny s infekcemi končícími úmrtím.

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi vzácně byly hlášeny toxická epidermální nekrolýza (Lyellův syndrom) a Stevens-Johnsonův syndrom, některé končící úmrtím.

Laboratorní odchylky

Hypogamaglobulinemie (IgG nebo IgM pod dolní hranicí normy) byla pozorována u pacientů s RA léčených přípravkem MabThera. Po rozvoji nízkých IgG nebo IgM nebyla míra celkových infekcí nebo závažných infekcí zvýšena (viz bod 4.4).

Nízký počet spontánních a v literatuře popsaných případů hypogamaglobulinemie byl pozorován u pediatrických pacientů léčených přípravkem MabThera, v některých případech závažných a vyžadujících dlouhodobou substituční terapii imunoglobuliny. Následky dlouhodobé deplece B buněk u pediatrických pacientů nejsou známy.

Zkušenosti s granulomatózou s polyangiitidou a mikroskopickou polyangiitidou

V klinické studii u granulomatózy s polyangiitidou a mikroskopické polyangiitidy bylo 99 pacientů léčeno přípravkem MabThera (375 mg/m2, jednou týdně po dobu 4 týdnů) a glukokortikoidy (viz bod 5.1).

Shrnutí nežádoucích účinků do tabulky

Nežádoucí účinky uvedené v Tabulce 3 byly všechny nežádoucí účinky, které se objevily s incidencí ≥ 5 % ve skupině léčené přípravkem MabThera.

Tabulka 3 Nežádoucí účinky, které se v klíčové klinické studii v 6 měsících vyskytly u ≥ 5 % pacientů léčených přípravkem MabThera a s vyšší četností než u druhé srovnávací skupiny

Tělesný systém

Rituximab

Nežádoucí účinek

(n=99)

 

 

Poruchy krve

 

a lymfatického systému

 

 

 

Trombocytopenie

7 %

 

 

Gastrointestinální

 

poruchy

 

 

 

Průjem

18 %

 

 

Dyspepsie

6 %

 

 

Zácpa

5 %

 

 

Celkové poruchy

 

a reakce v místě aplikace

 

 

 

Periferní edém

16 %

 

 

Poruchy imunitního systému

 

 

 

Syndrom uvolňování

5 %

cytokinů

 

 

 

Infekce a infestace

 

 

 

Infekce močových cest

7 %

 

 

Bronchitida

5 %

 

 

Herpes zoster

5 %

 

 

Nazofaryngitida

5 %

 

 

Vyšetření

 

 

 

Pokles hemoglobinu

6 %

 

 

Poruchy metabolismu a výživy

 

 

 

Hyperkalemie

5 %

 

 

Poruchy svalové a kosterní

 

soustavy a pojivové tkáně

 

 

 

Svalové spasmy

18 %

 

 

Artralgie

15 %

 

 

Tělesný systém

Rituximab

Nežádoucí účinek

(n=99)

 

 

Bolest zad

10 %

 

 

Svalová slabost

5 %

 

 

Muskuloskeletální bolest

5 %

 

 

Bolest končetin

5 %

 

 

Poruchy nervového systému

 

 

 

Závratě

10 %

 

 

Tremor

10 %

 

 

Psychiatrické poruchy

 

 

 

Insomnie

14 %

 

 

Respirační, hrudní

 

a mediastinální poruchy

 

 

 

Kašel

12 %

 

 

Dušnost

11 %

 

 

Epistaxe

11 %

 

 

Nazální překrvení

6 %

 

 

Poruchy kůže

 

a podkožní tkáně

 

 

 

Akné

7 %

 

 

Cévní poruchy

 

 

 

Hypertenze

12 %

 

 

Návaly horka

5 %

 

 

Vybrané nežádoucí účinky

Reakce související s infuzí

Reakce související s infuzí byly v klinické studii s GPA a MPA definovány jako jakýkoli nežádoucí účinek, který se objevil v průběhu 24 hodin po podání infuze a který byl zkoušejícím považován za nežádoucí účinek související s infuzí u populace hodnocené z důvodu bezpečnosti. Přípravkem MabThera bylo léčeno 99 pacientů a 12 % z nich zaznamenalo alespoň jeden nežádoucí účinek související s infuzí. Všechny nežádoucí účinky související s infuzí byly stupně 1 nebo 2 podle CTC. Nejčastější nežádoucí účinky související s infuzí zahrnovaly syndrom uvolňování cytokinů, návaly horka, podráždění v krku a tremor. Přípravek MabThera byl podáván v kombinaci s intravenózními glukokortikoidy, které mohou incidenci a závažnost těchto nežádoucích účinků snižovat.

Infekce

U 99 pacientů léčených přípravkem MabThera byl celkový výskyt infekce přibližně 237 na 100 pacientoroků (95% interval spolehlivosti 197 - 285) u šestiměsíčního primárního cílového parametru. Infekce byly převážně mírné až středně závažné a byly zastoupeny většinou infekcemi horních cest dýchacích, herpes zoster a infekcemi močových cest. Výskyt závažných infekcí byl přibližně 25 na 100 pacientoroků. Nejčastěji hlášenou závažnou infekcí ve skupině léčené přípravkem MabThera byla pneumonie s četností 4 %.

Malignity

Incidence malignit u pacientů léčených přípravkem MabThera v klinické studii s GPA a MPA byla 2,00 na 100 pacientoroků při běžném uzavření dat ze studie (kdy poslední pacient dokončil období následného sledování). Na základě poměrů standardizované incidence se zdá incidence maligních onemocnění podobná incidenci, která byla dříve zaznamenaná u pacientů s ANCA-asociovanou vaskulitidou.

Kardiovaskulární nežádoucí účinky

Kardiální příhody se vyskytovaly s četností přibližně 273 na 100 pacientoroků (95% interval spolehlivosti 149 - 470) u šestiměsíčního primárního cílového parametru. Výskyt závažných kardiálních příhod byl 2,1 na 100 pacientoroků (95% interval spolehlivosti 3 - 15). Nejčastěji hlášenými příhodami byly tachykardie (4 %) a fibrilace síní (3 %) (viz bod 4.4).

Neurologické příhody

Byly hlášeny případy syndromu posteriorní reverzibilní encefalopatie (PRES - posterior reversible encephalopathy syndrome) / syndromu reverzibilní posteriorní leukoencefalopatie (RPLS - reversible posterior leukoencephalopathy). Známky a příznaky zahrnovaly zrakové poruchy, bolesti hlavy, záchvaty a poruchy vědomí, s přítomností nebo bez přítomnosti hypertenze. Diagnóza PRES/RPLS vyžaduje potvrzení zobrazovací vyšetřovací metodou mozku. U nahlášených případů byly zjištěny rizikové faktory PRES/RPLS, mezi které patří základní onemocnění pacienta, hypertenze, imunosupresivní léčba a/nebo chemoterapie.

Reaktivace hepatitidy B

Po uvedení přípravku na trh byl u pacientů s granulomatózou s polyangiitidou a mikroskopickou polyangiitidou léčených přípravkem MabThera hlášen malý počet případů reaktivace hepatitidy B, z nichž některé končily úmrtím.

Hypogamaglobulinemie

U pacientů s granulomatózou s polyangiitidou a mikroskopickou polyangiitidou, kteří byli léčeni přípravkem MabThera, byla pozorována hypogamaglobulinemie (IgA, IgG nebo IgM pod dolní hranicí normálních hodnot). V randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické studii s aktivním komparátorem hodnotící non-inferioritu přípravku mělo ve skupině léčené přípravkem MabThera v 6. měsíci 27 %, 58 % resp. 51 % pacientů s původně normálními hladinami imunoglobulinů nízké hladiny IgA, IgG resp. IgM ve srovnání s 25 %, 50 % resp. 46 % pacientů ve skupině

s cyklofosfamidem. Celkový výskyt infekcí nebo závažných infekcí u pacientů s nízkou hladinou IgA, IgG nebo IgM nebyl zvýšen.

Neutropenie

V randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické studii s aktivním komparátorem hodnotící non- inferioritu přípravku MabThera u pacientů s granulomatózou s polyangiitidou a mikroskopickou polyangiitidou se u 24 % pacientů ve skupině léčené přípravkem MabThera (jeden cyklus) a 23 % pacientů ve skupině s cyklofosfamidem objevila neutropenie stupně 3 nebo vyšší dle CTC. Neutropenie nebyla spojena s pozorovaným zvýšením závažných infekcí u pacientů léčených přípravkem MabThera. Vliv opakovaných cyklů přípravku MabThera na rozvoj neutropenie u pacientů s granulomatózou s polyangiitidou a mikroskopickou polyangiitidou nebyl v klinických studiích hodnocen.

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi vzácně byly hlášeny toxická epidermální nekrolýza (Lyellův syndrom) a Stevens-Johnsonův syndrom, některé končící úmrtím.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Z klinických studií u lidí jsou dostupné omezené zkušenosti s podáním dávek vyšších než je schválená dávka intravenózního přípravku MabThera. Dosud nejvyšší intravenózní dávka přípravku MabThera testovaná u lidí je 5000 mg (2250 mg/m2), testovaná ve studii se zvyšováním dávek u pacientů

s chronickou lymfocytární leukemií. Nebyly zjištěny žádné další bezpečnostní signály.

U pacientů, u kterých se vyskytne předávkování, má být okamžitě přerušena infuze a mají být pečlivě sledováni.

Po uvedení přípravku na trh bylo hlášeno pět případů předávkování přípravkem MabThera. Ve třech případech nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky. Dva nežádoucí účinky, které byly hlášeny, byly chřipkovité (flu-like) příznaky při dávce 1,8 g rituximabu a fatální respirační selhání při dávce 2 g rituximabu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: protinádorové látky, monoklonální protilátky, ATC kód: L01XC02

Rituximab se specificky váže na transmembránový antigen CD20, což je neglykosylovaný fosfoprotein vyskytující se na pre-B a zralých B-lymfocytech. Tento antigen je exprimován > 95 % všech nehodgkinských lymfomů původem z B buněk.

CD20 se nachází na normálních i maligních B-lymfocytech, není přítomen na hematopoetických kmenových buňkách, pro-B-buňkách, normálních plazmatických buňkách ani na jiných normálních tkáních. Antigen se po navázání protilátky neinternalizuje a není také uvolňován z povrchu buňky. CD20 necirkuluje v plazmě jako volný antigen a tedy nevzniká kompetice o navázání protilátek.

Rituximab se svým Fab fragmentem naváže na CD20 antigen na povrchu B-lymfocytů a prostřednictvím Fc domény může být zahájena efektorová imunitní reakce, která vede k lýze B-lymfocytů. Možné mechanizmy, kterými je lýza B-lymfocytů zprostředkována, zahrnují jednak cytotoxickou reakci vyvolanou účinkem komplementu (CDC), jejímž prvním krokem je vazba C1q a jednak protilátkami zprostředkovanou buněčnou cytotoxicitu (ADCC), která závisí na aktivaci jednoho či více Fc receptorů na povrchu granulocytů, makrofágů a NK buněk. Rovněž bylo prokázáno, že vazba rituximabu na antigen CD 20 přítomný na B lymfocytech vyvolává buněčnou smrt navozením apoptózy.

Počet B-lymfocytů v periferní krvi se snižuje pod normu po podání první dávky přípravku MabThera. U pacientů léčených z důvodu hematologických malignit se objevila nová populace B buněk během

6 měsíců po léčbě a obvykle byl jejich normální počet obnoven během 12 měsíců po ukončení terapie, ačkoli u některých pacientů to může trvat déle (se střední dobou do znovuobjevení lymfocytů až

23 měsíců po indukční léčbě). U pacientů s revmatoidní artritidou byla po podání dvou infuzí 1000 mg přípravku MabThera v odstupu 14 dní pozorována bezprostřední deplece B lymfocytů v periferní krvi. Počet B lymfocytů v periferní krvi začal stoupat od 24. týdne a u většiny pacientů bylo pozorováno

obnovení populace do 40. týdne, ať byl přípravek MabThera podáván jako monoterapie nebo v kombinaci s metotrexátem. U malého procenta pacientů došlo po poslední dávce přípravku MabThera k prolongované depleci periferních B-buněk trvající 2 roky nebo déle. U pacientů

s granulomatózou s polyangiitidou nebo mikroskopickou polyangiitidou se počet periferních B-buněk snížil na <10 buněk/µl po dvoutýdenním podávání infuzí rituximabu 375 mg/m2 a na této úrovni zůstal u většiny pacientů po dobu dalších 6 měsíců. U většiny pacientů (81 %) se po 12 měsících prokázaly známky návratu B-buněk s počtem >10 buněk/µl, po 18 měsících se počet zvýšil u 87 % pacientů.

Klinické zkušenosti v léčbě nehodgkinských lymfomů a chronické lymfocytární leukemie

Folikulární lymfomy

Monoterapie

Úvodní terapie 4 dávky jednou týdně

V klíčové studii bylo léčeno 166 pacientů s relabujícím nebo chemorezistentním nízce maligním nebo folikulárním B nehodgkinským lymfomem. Nemocní dostávali dávku 375 mg/m2 přípravku MabThera podávaného ve formě intravenózní infuze jednou týdně po dobu čtyř po sobě jdoucích týdnů. Celkový výskyt odpovědí na léčbu (ORR) byl v populaci "intent-to-treat" (ITT) zaznamenán ve 48 % (CI95% 41% - 56%) případů, přičemž v 6 % případů se jednalo o odpověď úplnou (CR), v 42 % o odpověď částečnou (PR). Medián doby do progrese onemocnění (TTP) byl u pacientů s léčebnou odpovědí stanoven na 13,0 měsíců. Multivariantní analýza prokázala lepší terapeutickou odpověď u pacientů, jejichž onemocnění bylo řazeno dle IWF (International Working Formulation) do skupiny B, C a D histologických podtypů v porovnání se skupinou A (58 % vs. 12 %), dále u nemocných, jejichž největší zjistitelná nádorová léze ve svém nejdelším rozměru měřila < 5 cm v porovnání s těmi, u kterých byl průměr tumoru > 7 cm (53 % vs. 38 %). Na léčbu lépe odpovídala onemocnění

v chemosenzitivním než v chemorezistentním relapsu (definovaném jako trvání odpovědí < 3 měsíce) (50 % vs. 22 %). Odpověď na léčbu u nemocných, kteří prodělali autologní transplantaci kostní dřeně (ABMT), nastala v 78 % případů oproti 43 % u pacientů bez ABMT. Odpověď na léčbu neovlivňovaly následující faktory: věk, pohlaví, histologický grading, iniciální diagnóza, bulky onemocnění, normální nebo vyšší hodnota LDH či extranodální onemocnění (statisticky hodnoceno Fisherovým exaktním testem). Naopak statisticky signifikantní korelace (p=0,0186) byla zjištěna u nemocných s infiltrací kostní dřeně (KD) - léčebná odpověď u pacientů s postižením KD byla zaznamenána ve 40 %, u nemocných bez infiltrace v 59 %. Tato korelace ale nebyla potvrzena

v regresní analýze, ze které jako prognosticky významné vycházejí tyto faktory: histologický typ, bcl-2 pozitivita při zahájení léčby, rezistence na poslední chemoterapii a bulky onemocnění.

Úvodní terapie 8 dávek jednou týdně

V multicentrické jednoramenné studii bylo celkem 37 pacientů s relabujícím nebo resistentním lymfomem nízkého stupně malignity nebo s folikulárním B buněčným NHL léčeno přípravkem MabThera v dávce 375 mg/m2 povrchu těla, podávané v intravenózní infuzi jednou týdně po dobu osmi po sobě jdoucích týdnů. ORR byla 57 % (95% interval spolehlivosti (CI) 41 %-73 %; CR 14 %, PR 43 %), předpokládaná střední doba do progrese u pacientů odpovídajících na léčbu byla 19,4 měsíce (rozmezí 5,3-38,9 měsíce).

Úvodní terapie, bulky onemocnění, 4 dávky jednou týdně

Byla hodnocena souhrnná data ze tří různých studií, kde bylo léčeno 39 pacientů s relabujícím nebo chemorezistentním bulky onemocněním (rozměr jedné léze 10 cm v průměru), s nízkomaligními lymfomy nebo s folikulárními B-NHL. Pacienti byli léčeni přípravkem MabThera v dávce 375 mg/m2 povrchu těla, podávané v intravenózní infuzi jednou týdně po dobu čtyř po sobě jdoucích týdnů. ORR byla 36 % (CI95% 21 %-51 %; CR 3 %, PR 33 %), předpokládaná střední doba do progrese u pacientů odpovídajících na léčbu byla 9,6 měsíce (rozmezí 4,5-26,8 měsíce).

Opakovaná léčba 4 dávky jednou týdně

V multicentrické jednoramenné studii bylo zařazeno 58 pacientů s relabujícím nebo chemorezistentním nízkomaligním lymfomem nebo folikulárním B-buněčným NHL s prokazatelnou odpovědí na první terapii přípravkem MabThera. Dávkování při léčbě relapsu bylo 375 mg/m2

povrchu těla, podávané v intravenózní infuzi jednou týdně po dobu čtyř po sobě jdoucích týdnů. Tři pacienti byli zařazeni po aplikaci dvou cyklů přípravku MabThera, byli tedy ve třetím cyklu. Dva pacienti byli zařazeni do studie dvakrát. Celkem tedy bylo hodnoceno 60 opakovaných léčebných

cyklů, ORR byla 38 % (CI95% 26 %-51 %; 10 % CR, 28 % PR) s předpokládaným mediánem TTP pro pacienty s léčebnou odpovědí 17,8 měsíce (rozmezí 5,4-26,6). Srovnání s TTP pacientů léčených

přípravkem MabThera poprvé (TTP 12,4 měsíce) vychází příznivěji pro opakovanou léčbu.

Iniciální léčba v kombinaci s chemoterapií

V otevřené randomizované studii bylo randomizováno celkem 322 nemocných s dříve neléčeným folikulárním lymfomem do skupiny léčené chemoterapií CVP (cyklofosfamid 750 mg/m2, vinkristin 1,4 mg/m2 do celkové dávky maximálně 2 mg v den 1, prednisolon 40 mg/m2/den ve dnech 1-5) opakující se každé 3 týdny do celkového počtu 8 dávek nebo do skupiny léčené přípravkem MabThera (375 mg/m2) v kombinaci s CVP (R-CVP). MabThera byla podávána prvý den každého léčebného cyklu. Celkem bylo léčeno a z pohledu účinnosti analyzováno 321 nemocných (162 R-CVP a 159 CVP). Medián sledování byl 53 měsíce. Léčba R-CVP vedla proti CVP k signifikantnímu zlepšení primárního cíle studie - doby do selhání léčby (27 měsíců proti 6,6 měsícům, p 0,0001, log-rank test). Ve R-CVP skupině byla zaznamenána signifikantně (p 0,0001, chí kvadrát test) vyšší odpověď lymfomu na léčbu (CR, Cru, PR) proti skupině CVP (80,9 % proti 57,2 %). Léčba kombinací R-CVP ve srovnání s CVP významně prodloužila dobu do progrese choroby či úmrtí, 33,6 měsíce oproti

14,7 měsíce (p < 0.0001, log-rank test). Medián trvání odpovědi byl ve skupině R-CVP 37,7 měsíce, ve skupině CVP byl 13,5 měsíce (p 0,0001, log-rank test).

Srovnání celkového přežití mezi léčebnými skupinami ukázalo významný klinický rozdíl: (p=0.029, log-rank test stratifikovaný dle center): četnost přežití po 53 měsících byla u pacientů v rameni R-CVP 80,9 %, zatímco u pacientů v rameni CVP to bylo 71,1 %.

Výsledky tří dalších randomizovaných studií, které použily přípravek MabThera/Rituxan v kombinací s jiným chemoterapeutickým režimem než CVP (CHOP, MCP, CHVP-INF) také prokázaly významné zlepšení četnosti odpovědí, na čase závislých parametrů, včetně celkového přežití. Klíčové výsledky všech 4 studií jsou shrnuty v Tabulce 4.

Tabulka 4

Shrnutí klíčových výsledků 4 randomizovaných studií fáze III hodnotících přínos

 

přípravku MabThera s různými chemoterapeutickými režimy u folikulárního

 

lymfomu.

 

 

 

 

 

 

Léčba

Střední

ORR

 

Střední doba

 

 

doba

CR

OS

Studie

Počet

TTF/PFS/ EFS

sledování,

%

%

%

 

pacientů

měsíce

 

měsíce

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Medián TTP:

53 měsíce

M39021

CVP, 159

14,7

71,1

R-CVP, 162

33,6

80,9

 

 

 

 

 

P<0,0001

p=0,029

 

 

 

 

 

 

 

 

CHOP, 205

 

 

 

Medián TTF:

18 měsíců

 

 

2,6 roků

GLSG’00

R-CHOP,

nedosažen

 

 

 

 

 

 

p < 0,001

p = 0,016

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Medián PFS:

48 měsíců

OSHO-39

MCP, 96

28,8

R-MCP, 105

nedosažen

 

 

 

 

 

 

 

p < 0,0001

p = 0,0096

 

 

 

 

 

 

 

 

CHVP-IFN,

 

 

 

Medián EFS:

42 měsíce

FL2000

R-CHVP-

nedosažen

 

 

 

IFN, 175

 

 

 

p < 0,0001

p = 0,029

 

 

 

 

 

 

 

EFS – Přežití bez události

TTP – Doba do progrese či úmrtí

PFS – Přežití bez progrese

TTF – Doba do selhání léčby

OS – Přežití v době analýzy

Udržovací terapie

Dosud neléčený folikulární lymfom

V prospektivní, otevřené, mezinárodní, multicentrické studii fáze III 1193 pacientů s dosud neléčeným pokročilým folikulárním lymfomem podstoupilo indukční léčbu R-CHOP (n=881), R-CVP (n=268) nebo R-FCM (n=44) dle volby zkoušejícího. Celkem 1078 pacientů odpovědělo na indukční léčbu, 1018 z nich bylo randomizováno k udržovací léčbě přípravkem MabThera (n=505) nebo ke sledování (n=513). Tyto dvě léčebné skupiny byly dobře vyváženy vzhledem k výchozím charakteristikám a rozsahu onemocnění. Udržovací léčba přípravkem MabThera spočívala v jedné infuzi přípravku MabThera v dávce 375 mg/m2 tělesného povrchu, která byla podávána každé 2 měsíce do progrese onemocnění či nejdéle po dobu 2 let.

Při střední době sledování 25 měsíců od randomizace vedla udržovací léčba přípravkem MabThera ve srovnání se samotným sledováním u dosud neléčených pacientů s folikulárním lymfomem ke klinicky důležitému a statisticky významnému zlepšení v primárním cílovém parametru účinnosti, kterým bylo přežití bez progrese (PFS) hodnocené zkoušejícím (Tabulka 5).

Významný přínos udržovací léčby přípravkem MabThera byl zaznamenán také u sekundárních cílových parametrů studie, kterými byly přežití bez příhody (EFS), doba do další protilymfomové léčby (TNLT), doba do další chemoterapie (TNCT) a celkový výskyt odpovědí (ORR) (tabulka 5). Výsledky primární analýzy byly potvrzeny na základě delší doby sledování (střední doba sledování: 48 měsíců a 73 měsíců), a aktualizované výsledky pak byly vloženy do tabulky 5 pro srovnání 25 a 48 měsíčního období sledování.

Tabulka 5 Udržovací fáze studie: přehled účinnosti přípravku MabThera vs. sledování po střední době sledování 73 měsíců (porovnáno s výsledky primární analýzy založené na střední době sledování 25 měsíců a aktuální analýzy založené na střední době sledování 48 měsíců)

 

 

Sledování

MabThera

Log-rank P

Snížení rizika

 

 

N=513

N=505

hodnota

 

Primární parametr

 

 

 

 

účinnosti

 

 

 

 

 

PFS (medián)

48,5 měsíce

NR

<0,0001

42 %

 

 

[48,4 měsíce]

[NR]

[<0,0001]

[45 %]

 

 

(NR)

(NR)

(< 0,0001)

(50 %)

Sekundární parametry

 

 

 

 

účinnosti

 

 

 

 

 

EFS (medián)

48,4 měsíce

NR

<0,0001

39 %

 

 

[47,6 měsíce]

[NR]

[<0,0001]

[42 %]

 

 

(37,8 měsíce)

(NR)

(< 0,0001)

(46 %)

 

OS (medián)

NR

NR

0,8959

-2 %

 

 

[NR]

[NR]

[0,9298]

[-2 %]

 

 

(NR)

(NR)

(0,7246)

(11 %)

 

TNLT (medián)

71,0 měsíce

NR

<0,0001

37 %

 

 

[60,2 měsíce]

[NR]

[<0,0001]

[39 %]

 

 

(NR)

(NR)

(0,0003)

(39 %)

 

TNCT (medián)

85,1 měsíce

NR

0,0006

30 %

 

 

[NR]

[NR]

[0,0006]

[34 %]

 

 

(NR)

(NR)

(0,0011)

(40 %)

 

ORR*

60,7 %

79,0 %

<0,0001#

OR = 2,43

 

 

[60,7 %]

[79,0 %]

[<0,0001#]

[OR = 2,43]

 

 

(55,0 %)

(74,0 %)

(< 0,0001#)

(OR = 2,33)

 

Četnost kompletních

52,7 %

66,8 %

<0,0001

OR = 2,34

 

remisí (CR/CRu)*

[52,7 %]

[72,2 %]

[<0,0001]

[OR = 2,34]

 

 

(47,7 %)

(66,8 %)

(< 0,0001)

(OR = 2,21)

*Na konci udržovací léčby/sledování; # p hodnota chí-kvadrát testu.

Hodnoty na prvních řádcích odpovídají 73 měsícům střední doby sledování, hodnoty v závorkách psané kurzívou odpovídají 48 měsícům střední doby sledování a hodnoty v závorkách odpovídají 25 měsícům střední doby sledování (primární analýza). PFS: přežití bez progrese; EFS: přežití bez příhody; OS: celkové přežití; TNLT: doba do další protilymfomové léčby;

TNCT: doba do další chemoterapie; ORR: celkový výskyt odpovědí; NR: nebylo možno dosáhnout v době klinické uzávěrky; OR: poměr šancí.

Udržovací léčba přípravkem MabThera poskytla konzistentní přínos pro všechny předdefinované hodnocené podskupiny: pohlaví (muži, ženy), věk (do 60 let, nad 60 let včetně), hodnota FLIPI (<=1, 2 nebo >=3), indukční léčba (R-CHOP, R-CVP nebo R-FCM) a bez ohledu na kvalitu léčebné odpovědi na indukční léčbu (CR, CRu nebo PR). Exploratorní analýzy prospěchu udržovací léčby prokázaly méně výrazný účinek u starších pacientů (> 70 let), hodnocený vzorek však byl malý.

Relabující/refrakterní folikulární lymfom

V prospektivní, otevřené, mezinárodní, multicentrické klinické studii fáze III bylo v prvním kroku indukční terapie randomizováno 465 pacientů s relabujícím/refrakterním folikulárním lymfomem do skupiny podstupující CHOP (cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin, prednisolon; n=231) nebo do skupiny léčené přípravkem MabThera plus CHOP (R-CHOP, n=234). Dvě léčebné skupiny byly vyvážené z hlediska vstupních charakteristik a stavu onemocnění. Celkem 334 pacientů, kteří po indukční terapii dosáhli kompletní nebo částečné remise, bylo randomizováno v druhém kroku do skupiny s udržovací terapií přípravkem MabThera (n=167) nebo do skupiny podstupující pouze observaci (n=167). Udržovací léčba přípravkem MabThera spočívala v aplikaci jedné infuze přípravku MabThera v dávce 375 mg/m2 plochy povrchu těla, která byla podávána jedenkrát za 3 měsíce až do doby progrese choroby nebo nejvýše po dobu dvou let.

Závěrečná analýza účinnosti zahrnovala všechny pacienty, kteří byli randomizováni v obou částech studie. Po době observace, která byla u pacientů randomizovaných do indukční fáze průměrně 31

měsíců, se stav pacientů s relabujícím/refrakterním folikulárním lymfomem, kteří podstoupili terapii R-CHOP v porovnání s CHOP, signifikantně zlepšil (viz Tabulka 6).

Tabulka 6 Indukční fáze: přehled výsledků účinnosti CHOP vs. R-CHOP (střední doba sledování 31 měsíců)

 

CHOP

R-CHOP

Hodnota p

Snížení rizika1)

Primární účinnost

 

 

 

 

ORR2)

74 %

87 %

0,0003

NA

CR2)

16 %

29 %

0,0005

NA

PR2)

58 %

58 %

0,9449

NA

1)Odhady vypočítány na základě poměrů rizik

2)Poslední protinádorová odpověď stanovená zkoušejícím. "Primární" statistické testy pro "odpověď" byly vyjádřeny jako

trend testu CR versus PR versus nulová odpověď (p < 0,0001)

Vysvětlivky: NA: nedostupná data; ORR: celkový výskyt odpovědí; CR: kompletní odpověď; PR: částečná odpověď

U pacientů randomizovaných do udržovací fáze klinické studie byl medián doby observace 28 měsíců od randomizace. Udržovací léčba přípravkem MabThera vedla ke klinicky relevantnímu a statisticky významnému zlepšení z hlediska primárního cíle, PFS (doba od randomizace do udržovací fáze do relapsu, progrese choroby nebo úmrtí) při srovnání s observační skupinou (bez léčby) (p< 0,0001, log-rank test). Dosažený medián PFS byl 42,2 měsíce ve skupině s udržovací léčbou přípravkem MabThera v porovnání s 14,3 měsíce ve skupině bez léčby. Použití regresní analýzy (Coxův model) ukázalo, že v důsledku udržovací léčby přípravkem MabThera je riziko progrese nebo úmrtí sníženo o 61 % ve srovnání se skupinou bez léčby (95% CI; 45 %-72 %). Odhad počtu odpovědí bez progrese vycházející z Kaplan-Meierových křivek po 12 měsících léčby byl 78 % ve skupině s udržovací léčbou přípravkem MabThera oproti 57 % ve skupině bez léčby. Analýza celkového přežití potvrdila signifikantní výhodnost udržovací léčby přípravkem MabThera oproti observační skupině (p=0,0039 log-rank test). V důsledku udržovací léčby přípravkem MabThera bylo riziko úmrtí sníženo o 56 % (95% CI; 22 %-75 %).

Tabulka 7

Udržovací fáze: přehled výsledků účinnosti ve skupině léčené přípravkem

 

MabThera oproti observační skupině (střední doba sledování 28 měsíců)

Parametr účinnosti

Určení mediánu doby (měsíce) k dosažení

Snížení rizika

 

 

stanoveného parametru metodou

 

 

 

 

Kaplan-Meier

 

 

 

 

Observace

MabThera

Log-Rank

 

 

 

(N = 167)

(N=167)

hodnota p

 

Doba přežití bez progrese (PFS)

14,3

42,2

<0,0001

61 %

 

 

 

 

 

 

Celkové přežití

 

NR

NR

0,0039

56 %

 

 

 

 

 

Doba do nové léčby lymfomu

20,1

38,8

<0,0001

50 %

Doba přežití bez známek

16,5

53,7

0,0003

67 %

onemocněnía

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Analýza podskupin

 

 

 

 

PFS

CHOP

11,6

37,5

<0,0001

71 %

 

 

R-CHOP

22,1

51,9

0,0071

46 %

 

CR

14,3

52,8

0,0008

64 %

 

PR

14.3

37,8

<0,0001

54 %

OS

CHOP

NR

NR

0,0348

55 %

 

 

R-CHOP

NR

NR

0,0482

56 %

 

 

 

 

 

NR: nedosaženo; a: relevantní pouze u pacientů, kteří dosáhli kompletní odpovědi

 

 

Výhodnost udržovací léčby přípravkem MabThera byla potvrzena ve všech analyzovaných podskupinách bez ohledu na indukční režim (CHOP nebo R-CHOP) nebo kvalitu odpovědi v rámci indukční léčby (CR nebo PR) (viz Tabulka 7). V důsledku udržovací léčby přípravkem MabThera byl významně prodloužen medián PFS u pacientů odpovídajících na indukční terapii CHOP (medián PFS 37,5 měsíce vs. 11,6 měsíce, p< 0,0001), stejně jako u pacientů odpovídajících na indukční léčbu R-CHOP (medián PFS 51,9 měsíce vs. 22,1 měsíce, p=0,0071). Přestože se jednalo o malé podskupiny, ukázala se udržovací léčba přípravkem MabThera signifikantně výhodnou i z hlediska celkového přežití, a to jak u pacientů odpovídajících na CHOP, tak u pacientů odpovídajících na R-CHOP, ačkoli pro potvrzení tohoto zjištění je zapotřebí delší doba sledování po léčbě.

Difúzní velkobuněčný nehodgkinský lymfom z B buněk

399 dosud neléčených starších pacientů (věk 60 až 80 let) s diagnostikovaným difúzním velkobuněčným B-nehodgkinským lymfomem bylo v rámci randomizované, otevřené studie léčeno osmi cykly standardní chemoterapie CHOP (cyklofosfamid 750 mg/m2 den 1, doxorubicin 50 mg/m2 den 1, vinkristin 1,4 mg/m2 den 1 do maximální dávky 2 mg a prednison 40 mg/m2/den podávaný ve dnech 1-5) aplikované v intervalu 3 týdnů po osm cyklů nebo přípravkem MabThera s chemoterapií CHOP (R-CHOP). Přípravek MabThera byl podáván první den každého léčebného cyklu.

Závěrečná analýza účinnosti byla provedena u všech randomizovaných pacientů (197 CHOP, 202 R-CHOP) a střední hodnota trvání následného sledování byla přibližně 31 měsíců. Obě skupiny byly vyrovnané s ohledem na charakteristiku a pokročilost onemocnění na počátku léčby. Závěrečná analýza potvrdila, že léčebný režim R-CHOP byl spojen s klinicky relevantním a statisticky významným prodloužením přežití bez výskytu nežádoucích příhod (což byl hlavní parametr účinnosti, kde příhodou bylo úmrtí, relaps nebo progrese lymfomu, nebo zahájení nové léčby lymfomu) (p=0,0001). Střední hodnota trvání bezpříznakového období stanovená metodou Kaplan-Meier byla 35 měsíců ve skupině léčené režimem R-CHOP, ve srovnání s 13 měsíci ve skupině léčené režimem CHOP, což představuje snížení rizika o 41 %. Celkové přežití ve 24. měsíci bylo 68,2 % ve skupině léčené R-CHOP ve srovnání s 57,4 % ve skupině léčené režimem CHOP. Následná analýza celkového přežití, provedená po 60 měsících následného sledování, potvrdila větší prospěšnost R-CHOP než CHOP (p=0,0071), což představuje snížení rizika o 32 %.

Analýza všech sekundárních parametrů (četnost odezvy na léčbu, přežití bez známek progrese, přežití bez známek nemoci, trvání odpovědi) ověřila léčebný účinek R-CHOP ve srovnání s CHOP. Celková četnost odezvy na léčbu po 8 cyklech byla 76,2 % ve skupině léčené R-CHOP a 62,4 % ve skupině léčené CHOP (p = 0,0028). Riziko progrese nemoci se snížilo o 46 % a riziko relapsu o 51 %. Ve všech podskupinách pacientů (pohlaví, věk, IPI korigovaný na věk, stádium nemoci dle Ann Arbor, ECOG, ß2 2 mikroglobulin, LDH, albumin, B-symptomy, bulky disease, mimouzlinová manifestace, postižení kostní dřeně) byly poměry rizik pro asymptomatické přežití a celkové přežití (R-CHOP oproti CHOP) nižší než 0,83 a 0,95. Režim R-CHOP byl spojen se zlepšeným výsledkem léčby u vysoce a nízkorizikových pacientů podle IPI korigovaného na věk.

Klinické laboratorní nálezy

U 67 nemocných vyšetřovaných pro přítomnost HAMA (protilátky proti myším antigenům) nebyla zaznamenána žádná odpověď. Z 356 nemocných vyšetřovaných pro přítomnost HACA (human anti-chimeric antibody) bylo 1,1 % pozitivních (4 pacienti).

Chronická lymfocytární leukemie

Ve dvou otevřených, randomizovaných studiích bylo celkem 817 dosud neléčených pacientů a 552 pacientů s relabující/refrakterní CLL randomizováno k léčbě buď chemoterapií FC (fludarabin 25 mg/m2, cyklofosfamid 250 mg/m2, dny 1-3) podávané každé 4 týdny v 6 cyklech nebo k léčbě přípravkem MabThera v kombinaci s chemoterapií FC (R-FC). Přípravek MabThera byl podáván v

dávce 375 mg/m2 během prvního dne prvního cyklu před chemoterapií a v dávce 500 mg/m2 v den 1 následných léčebných cyklů. Ze studie s relabující/refrakterní CLL byli vyloučeni pacienti, kteří byli dříve léčeni monoklonálními protilátkami nebo kteří nereagovali (definováno jako selhání dosažení

částečné remise alespoň po dobu 6 měsíců) na léčbu fludarabinem nebo jakýmkoliv nukleosidovým analogem. Analýza účinnosti byla provedena u 810 pacientů (403 R-FC, 407 FC) ze studie s první linií léčby (Tabulka 8a a Tabulka 8b) a u 552 pacientů (276 R-FC, 276 FC) ze studie s relabující/refrakterní CLL (viz Tabulka 9).

Ve studii s první linií léčby při střední době sledování 48,1 měsíce byla střední hodnota přežití bez progrese ve skupině R-FC 55 měsíců a ve skupině FC 33 měsíce (p < 0,0001, log-rank test). Analýza celkového přežití nadále prokazuje významný přínos léčby R-FC oproti samotné chemoterapii FC (p = 0,0319, log-rank test) (Tabulka 8a). Přínos ve smyslu prodloužení PFS byl konzistentně

pozorován ve většině podskupin pacientů analyzovaných na základě vstupního rizika choroby (tj. pro stádia choroby dle Bineta A-C) (Tabulka 8b).

Tabulka 8a Léčba chronické lymfocytární leukemie v první linii

Přehled výsledků účinnosti pro kombinaci MabThera plus FC vs. samotné FC - střední doba sledování 48,1 měsíce

Parametr účinnosti

Odhad střední doby do události dle

Snížení

 

Kaplan-Meiera (měsíce)

rizika

 

FC

R-FC

Log-Rank

 

 

(N = 409)

(N=408)

p hodnota

 

Přežití bez progrese (PFS)

32,8

55,3

<0,0001

45 %

Celkové přežití

NR

NR

0,0319

27 %

Přežití bez události

31,3

51,8

<0,0001

44 %

 

 

 

 

 

Léčebná odpověď (CR, nPR, či

72,6 %

85,8 %

<0,0001

n.a.

PR)

 

 

 

 

Četnost CR

16,9 %

36,0 %

<0,0001

n.a.

Trvání odpovědi*

36,2

57,3

<0,0001

44 %

Přežití bez známek choroby

48,9

60,3

0,0520

31 %

(DFS)**

 

 

 

 

Doba do další léčby

47,2

69,7

<0,0001

42 %

 

 

 

 

 

Analýza léčebné odpovědi a četnosti CR pomocí Chí-kvadrátového testu. NR: nedosaženo; n.a.: není použitelné *: týká se pouze pacientů, kteří dosáhli CR, nPR, PR

**: týká se pouze pacientů, kteří dosáhli CR

Tabulka 8b První linie léčby chronické lymfocytární leukemie

Poměry rizik pro přežití bez progrese podle stádia dle Bineta (ITT) – střední doba sledování 48,1 měsíce

Přežití bez progrese (PFS)

Počet pacientů

Poměr rizik (95%

p-hodnota

 

 

 

CI)

(Wald test,

 

FC

R-FC

 

neadjustovaný)

Stádium A dle Bineta

0,39 (0,15; 0,98)

0,0442

 

 

 

 

 

Stádium B dle Bineta

0,52 (0,41; 0,66)

<0,0001

 

 

 

 

 

Stádium C dle Bineta

0,68 (0,49; 0,95)

0,0224

 

 

 

 

 

CI: Interval spolehlivosti

Ve studii s relabující/refrakterní CLL bylo přežití bez progrese (primární cílový parametr) 30,6 měsíců ve skupině R-FC a 20,6 měsíců ve skupině FC (p=0,0002, log-rank test). Prospěch PFS byl pozorován u téměř všech pacientů analyzovaných subskupin podle rizika onemocnění na začátku studie. Mírné, ale ne významné zlepšení v celkovém přežití bylo zaznamenáno v rameni R-FC v porovnání s FC.

Tabulka 9 Léčba relabující/refrakterní chronické lymfocytární leukemie – shrnutí výsledků účinnosti přípravku MabThera s FC v porovnání s FC samotným (střední doba sledování 25,3 měsíců).

Parametr účinnosti

 

Odhad střední doby do události dle

 

Snížení

 

 

Kaplan-Meiera (měsíce)

 

rizika

 

 

FC

 

R-FC

 

Log-Rank

 

 

 

 

(N = 276)

 

(N=276)

 

p hodnota

 

 

Přežití bez progrese (PFS)

 

20,6

 

30,6

 

0,0002

 

35%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Celkové přežití

 

51,9

 

NR

 

0,2874

 

17%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Přežití bez události

 

19,3

 

28,7

 

0,0002

 

36%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Léčebná odpověď (CR, nPR, či

 

58,0%

 

69,9%

 

0,0034

 

n.a.

PR)

 

 

 

 

 

 

 

 

Četnost CR

 

13,0%

 

24,3%

 

0,0007

 

n.a.

Trvání odpovědi *

 

27,6

 

39,6

 

0,0252

 

31%

Přežití bez známek choroby

 

42,2

 

39,6

 

0,8842

 

-6%

(DFS)**

 

 

 

 

 

 

 

 

Doba do další léčby

 

34,2

 

NR

 

0,0024

 

35%

 

 

 

 

 

 

 

Analýza léčebné odpovědi a četnosti CR pomocí Chí-kvadrátového testu.

 

 

 

 

*: týká se pouze pacientů, kteří dosáhli CR, nPR, PR;

NR: nedosaženo

n.a.: není použitelné

 

**: týká se pouze pacientů, kteří dosáhli CR;

 

 

 

 

 

 

 

Výsledky z dalších podpůrných studií, které využívaly v léčbě CLL přípravek MabThera v kombinaci s jinými chemoterapeutickými režimy u dříve neléčených a/nebo relabujících/refrakterních pacientů s CLL (zahrnující CHOP, FCM, PC, PCM, bendamustin a kladribin) také ukázaly vysokou četnost kompletních léčebných odpovědí s prospěchem v PFS, i když s mírně vyšší toxicitou (zvláště myelotoxicitou). Tyto studie podporují užití přípravku MabThera s jakoukoli chemoterapií.

Údaje od přibližně 180 pacientů předléčených přípravkem MabThera prokázaly klinický prospěch (včetně CR) a podporují opakovanou léčbu přípravkem MabThera.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem MabThera u všech podskupin pediatrické populace s folikulárním lymfomem a chronickou lymfocytární leukemií. Informace o použití u dětí viz bod 4.2.

Klinické zkušenosti v léčbě revmatoidní artritidy

Bezpečnost a účinnost přípravku MabThera z hlediska zmírnění příznaků a známek revmatoidní artritidy u pacientů s nedostatečnou odpovědí na léčbu inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru (TNF) byla demonstrována v klíčové randomizované, kontrolované, dvojitě zaslepené, multicentrické studii (Studie 1).

Studie 1 hodnotila 517 pacientů, kteří vykazovali nedostatečné odpovědi nebo nesnášenlivost na jednu či více terapií inhibitory TNF. Pacienti, kteří byli vybráni do studií, měli aktivní revmatoidní artritidu, diagnostikovanou v souladu s kritérii Amerického sdružení pro revmatologii (ACR, American College of Rheumatology). Přípravek MabThera byl podán ve formě dvou i.v. infuzí s odstupem 15 dnů.

Pacienti dostávali 2 x 1000 mg přípravku MabThera i.v. infuzí nebo placebo v kombinaci s MTX. Všichni pacienti dostávali souběžnou léčbu 60 mg perorálního prednisonu ve dnech 2 -7 a 30 mg ve dnech 8 - 14 po první infuzi. Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů, kteří dosáhli ve

24. týdnu odpovědi ACR20. Pacienti byli dále sledováni i po týdnu 24 z hlediska dlouhodobých cílů, což zahrnovalo i radiologické vyšetření po 56 týdnech a 104 týdnech. Během této doby dostalo mezi

týdny 24 a 56 přípravek MabThera v rámci prodloužené otevřené klinické studie 81 % pacientů ze skupiny léčené původně placebem.

Studie s přípravkem MabThera u pacientů s časnou artritidou (pacienti bez předchozí léčby metotrexátem a pacienti s nedostatečnou odpovědí na metotrexát, ale dosud neléčení inhibitory TNF-alfa) splnily své primární cílové parametry. Přípravek MabThera není u těchto pacientů indikován, protože údaje o bezpečnosti týkající se dlouhodobé léčby přípravkem MabThera nejsou dostatečné, zvláště co se týká rizika rozvoje malignit a PML.

Výsledky z hlediska aktivity onemocnění

Přípravek MabThera v kombinaci s metotrexátem významně zvýšil podíl pacientů vykazujících nejméně 20 % zlepšení ACR skóre ve srovnání s pacienty léčenými samotným metotrexátem (viz Tabulka 10). Ve všech vývojových studiích byl prospěch léčby u pacientů obdobný nezávisle na věku, pohlaví, ploše povrchu těla, rase, počtu předchozích terapií nebo stavu onemocnění.

Klinicky a statisticky významné zlepšení bylo zaznamenáno také ve všech jednotlivých složkách ACR odpovědi (počet oteklých a bolestivých kloubů, celkové hodnocení pacientem a lékařem, skóre indexu HAQ, hodnocení stupně bolesti a C- reagujících proteinů (mg/dl)).

Tabulka 10 Klinické výsledky podle primárního cílového parametru účinnosti ve Studii 1 (ITT populace)

 

Výsledek†

Placebo+MTX

MabThera+MTX

 

 

 

 

(2 x 1000 mg)

Studie 1

 

N= 201

N= 298

 

 

 

 

 

 

ACR20

(18 %)

153 (51 %)***

 

ACR50

(5 %)

80 (27 %)***

 

ACR70

3 (1 %)

37 (12 %)***

 

EULAR

(22 %)

193 (65 %)***

 

odpověď

 

 

 

 

(dobrá/střední)

 

 

 

 

Průměrná

-0,34

-1,83***

 

změna DAS

 

 

 

† Výsledek v 24 týdnech

Významný rozdíl v porovnání s placebem + MTX v době hodnocení primárního cílového parametru účinnosti: ***p 0,0001

Pacienti léčení přípravkem MabThera v kombinaci s metotrexátem měli významně větší snížení skóre aktivity onemocnění (DAS28) než pacienti dostávající pouze metotrexát (Tabulka 9). Ve všech studiích bylo dosaženo podobně dobré až střední odpovědi dle kritérií Evropské ligy proti revmatismu (EULAR, European League Against Rheumatism) u významně většího počtu pacientů dostávajících přípravek MabThera a metotrexát ve srovnání s pacienty léčenými samotným metotrexátem (viz Tabulka 10).

Radiologická odpověď

Strukturální poškození kloubů bylo hodnoceno radiograficky a bylo vyjádřeno jako změna v modifikovaném celkovém skóre dle Sharpa (mTSS, modified Total Sharp Score) a jeho jednotlivých položkách – ve skóre erozí a skóre zúžení kloubní štěrbiny.

Ve Studii 1 prováděné u pacientů s nedostatečnou odpovědí či s nesnášenlivostí jedné či více léčeb inhibitorem TNF, kteří dostávali přípravek MabThera v kombinaci s metotrexátem, byla prokázána po 56 týdnech významně menší radiologická progrese než u pacientů, kteří byli zpočátku léčeni samotným metotrexátem. Z pacientů léčených původně samotným metotrexátem jich do týdne 56 81 % podstoupilo léčbu přípravkem MabThera buďto jako záchrannou léčbu mezi týdny 16-24 nebo v průběhu prodloužené studie. Větší část pacientů léčená od počátku kombinací přípravku MabThera/MTX také neměla po 56 týdnech progresi erozí (Tabulka 11).

Tabulka 11 Radiografické výsledky v 1. roce (mITT populace)

 

Placebo+MTX

MabThera +MTX

 

 

2 × 1000 mg

 

 

 

Studie 1

(n = 184)

(n = 273)

Průměrná změna od výchozích hodnot:

 

 

Modifikované celkové skóre dle

2,30

1,01*

Sharpa

 

 

Skóre erozí

1,32

0,60*

 

 

 

Skóre zúžení kloubních štěrbin

0,98

0,41**

 

 

 

Podíl pacientů bez radiografických

46 %

53 %, NS

změn

 

 

Podíl pacientů bez erozivních změn

52 %

60 %, NS

 

 

 

150 pacientů původně randomizovaných do skupiny s placebem + MTX ve studii 1 dostalo během jednoho roku alespoň jeden cyklus léčby RTX + MTX

* p <0,05, ** p < 0,001. Vysvětlivky: NS: nevýznamný

Inhibice rychlosti progrese kloubního poškození byla rovněž pozorována dlouhodobě. Radiografická analýza ve 2. roce ve studii 1 prokázala významné snížení progrese strukturálního kloubního poškození u pacientů, kteří dostávali přípravek MabThera v kombinaci s metotrexátem v porovnání s metotrexátem samotným, stejně jako významně vyšší podíl pacientů bez progrese kloubního poškození během dvou let.

Fyzické funkce a výsledky z hlediska kvality života

Bylo pozorováno významné snížení indexu HAQ-DI a indexu únavy (FACIT-Fatigue) u pacientů léčených přípravkem MabThera ve srovnání s pacienty léčenými pouze metotrexátem. Podíl pacientů léčených přípravkem MabThera, který vykazoval minimální klinicky významný rozdíl (MCID, minimal clinically important difference) v HAQ-DI (definovaném jako pokles individuálního celkového skóre o > 0,22), byl rovněž vyšší, než mezi pacienty dostávajícími metotrexát samotný (Tabulka 12).

Významné zlepšení kvality života v souvislosti se zdravím bylo rovněž prokázáno významným zlepšením jak ve skóre fyzického zdraví (PHS, physical health score) tak i skóre mentálního zdraví (MHS, mental health score) v dotazníku SF-36. Kromě toho dosáhl MCID v těchto skóre i významně vyšší podíl pacientů (Tabulka 12).

Tabulka 12 Výsledky fyzických funkcí a kvality života v týdnu 24 ve Studii 1

Výsledky†

Placebo+MTX

MabThera+MTX

 

 

(2 x 1000 mg)

 

n=201

n=298

Průměrná změna v HAQ-DI

0,1

-0,4***

% HAQ-DI MCID

20 %

51 %

Průměrná změna ve FACIT-T

-0,5

-9,1***

 

n=197

n=294

Průměrná změna ve SF-36

0,9

5,8***

PHS

 

 

% SF-36 PHS MCID

13 %

48 %***

Průměrná změna ve SF-36

1,3

4,7**

MHS

 

 

% SF-36 MHS MCID

20 %

38 %*

† Výsledky v týdnu 24

Významný rozdíl ve srovnání s placebem v době hodnocení primárního cílového parametru účinnosti: * p < 0,05, **p < 0,001 ***p ≤ 0,0001

MCID HAQ-DI ≥ 0,22, MCID SF-36 PHS > 5,42, MCID SF-36 MHS > 6,33

Účinnost u pacientů séropozitivních na autoprotilátky (RF a/nebo anti-CCP)

Pacienti séropozitivní na revmatoidní faktor (RF) a/nebo anti-CCP (anti-Cyclic Citrullinated Peptide), kteří byli léčeni přípravkem MabThera v kombinaci s metotrexátem, vykazovali lepší odpověď

v porovnání s pacienty negativními na obě autoprotilátky.

Parametry účinnosti u pacientů léčených přípravkem MabThera byly analyzovány na základě stavu autoprotilátek před zahájením léčby. V týdnu 24 měli pacienti, kteří byli séropozitivní na RF a/nebo anti-CCP v úvodu léčby, významně větší šanci, že dosáhnou odpovědi ACR20 a ACR50, v porovnání se séronegativními pacienty (p=0,0312 and p=0,0096) (Tabulka 13). Tyto nálezy byly shodné v týdnu 48, kdy séropozitivita autoprotilátek rovněž významně zvyšovala pravděpodobnost dosažení ACR70. V týdnu 48 byla u séropozitivních pacientů 2-3násobně vyšší pravděpodobnost, že dosáhnou ACR odpovědi, ve srovnání s pacienty séronegativními. U séropozitivních pacientů docházelo rovněž k významně většímu poklesu DAS28-ESR v porovnání se séronegativními pacienty (Obrázek 1).

Tabulka 13 Shrnutí účinnosti podle stavu autoprotilátek v úvodu léčby

 

Týden 24

Týden 48

 

Séropozitivní

Séronegativní

Séropozitivní

Séronegativní

 

(n=514)

(n=106)

(n=506)

(n=101)

ACR20 (%)

62,3*

50,9

71, 1*

51,5

ACR50 (%)

32,7*

19,8

44,9**

22,8

ACR70 (%)

12,1

5,7

20,9*

6,9

EULAR reakce (%)

74,8*

62,9

84,3*

72,3

Průměrná změna DAS28-

-1,97**

-1,50

-2,48***

-1,72

ESR

 

 

 

 

Hladiny významnosti byly definovány jako * p<0,05 **p<0,001, ***p<0,0001.

Obrázek 1: Změny DAS28-ESR od výchozích hodnot podle stavu autoprotilátek v úvodu léčby

Dlouhodobá účinnost při opakovaných cyklech léčby

Léčba přípravkem MabThera v kombinaci s metotrexátem vedla při opakovaných cyklech léčby k setrvalému zlepšení klinických objektivních i subjektivních příznaků RA, jak vyplývá z ACR, DAS28-ESR a EULAR odpovědí, které jsou průkazné u všech studovaných populací pacientů (Obrázek 2). Bylo pozorováno setrvalé zlepšení fyzických funkcí, což naznačuje HAQ-DI skóre a podíl pacientů, kteří dosáhli MCID pro HAQ-DI.

Obrázek 2: ACR odpovědi ve 4 cyklech léčby (24 týdnů po každém cyklu (na pacienta a návštěvu)) u pacientů s nedostatečnou odpovědí na inhibitory TNF (n=146)

 

 

 

 

patients

ACR50

 

ACR20

 

 

 

of

ACR70

%

 

 

 

 

 

 

 

 

1st

2nd

3rd

4th

Course

Course

Course

Course

Klinické laboratorní nálezy

Celkem 392 z 3095 (12,7 %) pacientů s revmatoidní artritidou v klinických studiích s přípravkem MabThera bylo po terapii pozitivně testováno na přítomnost HACA. Tvorba HACA nebyla u většiny pacientů spojena s klinickým zhoršením ani se zvýšeným rizikem reakce na následné infuze. Tvorba protilátek HACA může být spojena se zhoršením reakcí na infuzi nebo alergických reakcí, které se objevují po druhé infuzi následného cyklu.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií

s přípravkem MabThera u všech podskupin pediatrické populace s autoimunitní artritidou. Informace o použití u dětí viz bod 4.2.

Klinické zkušenosti u granulomatózy s polyangiitidou (Wegenerova granulomatóza) a mikroskopické polyangiitidy

V randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované multicentrické studii s aktivním komparátorem hodnotící non-inferioritu přípravku bylo zařazeno a léčeno celkem 197 pacientů ve věku 15 let nebo starších se závažnou aktivní granulomatózou s polyangiitidou (75 %) a mikroskopickou polyangiitidou (24 %).

Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 k léčbě buď perorálním cyklofosfamidem v dávce

2 mg/kg/den podávané denně po dobu 3-6 měsíců, nebo k léčbě přípravkem MabThera (375 mg/m2) jednou týdně po dobu 4 týdnů. Všichni pacienti v rameni s cyklofosfamidem dostávali udržovací léčbu azathioprinem v průběhu období následného sledování. Pacienti v obou ramenech dostávali pulsní intravenózní (i.v.) léčbu methylprednisolonem v denní dávce 1000 mg (nebo ekvivalentní dávku jiného glukokortikoidu) po dobu 1-3 dnů, po které následovala perorální léčba prednisonem

(1 mg/kg/den s maximální dávkou nepřesahující 80 mg/den). Léčba prednisonem musela být ukončena do 6 měsíců od zahájení studijní léčby.

Primárním výsledkem bylo dosažení úplné remise v 6. měsíci definované jako BVAS/WG (Birmingham Vasculitis Activity Score for Wegener’s Granulomatosis) 0 a vysazení léčby glukokortikoidy. Předem určená hranice non-inferiority pro rozdíl v léčbě byla 20 %. Studie prokázala non-inferioritu přípravku MabThera vůči cyklofosfamidu u úplné remise (CR) v 6. měsíci léčby (Tabulka 14).

Účinnost byla pozorována jak u pacientů s nově diagnostikovaným onemocněním, tak i u pacientů s relabujícím onemocněním (Tabulka 15).

Tabulka 14 Procento pacientů, kteří dosáhli úplné remise v 6. měsíci (intent-to-treat populace*)

 

 

MabThera

Cyklofosfamid

Rozdíl v léčbě

 

 

(n 99)

(n 98)

(MabThera-

 

 

 

 

Cyklofosfamid)

 

 

 

 

 

Výskyt

63,6 %

53,1 %

10,6 %

95,1%b CI

 

 

 

 

( 3,2 %, 24,3 %) a

 

 

 

 

 

 

CI = interval spolehlivosti

 

 

 

* Nejhorší zaznamenaný případ

 

 

a Non-inferiorita byla prokázána, protože nižší hranice (-3,2 %) byla vyšší než předem stanované hranice non- inferiority (-20 %).

b 95,1% hladina spolehlivosti odpovídá dalšímu 0,001 alfa k výpočtu průběžné analýzy účinnosti.

Tabulka 15 Úplná remise v 6. měsíci podle stavu onemocnění

 

MabThera

Cyklofosfamid

Rozdíl (CI 95%)

 

 

 

 

Všichni pacienti

n=99

n=98

 

Nově

n=48

n=48

 

diagnostikovaní

 

 

 

Relabující

n=51

n=50

 

 

 

 

 

Úplná remise

 

 

 

 

 

 

 

Všichni pacienti

63,6 %

53,1 %

10,6 % (-3,2, 24,3)

 

 

 

 

Nově

60,4 %

64,6 %

-4,2 % (-23,6, 15,3)

diagnostikovaní

 

 

 

 

 

 

 

Relabující

66,7 %

42,0 %

24,7 % (5,8, 43,6)

 

 

 

 

Nejhorší zaznamenaný případ je použit u pacientů s chybějícími údaji.

Úplná remise ve 12 a 18 měsících

Ve skupině léčené přípravkem MabThera dosáhlo úplné remise 48 % pacientů ve 12 měsících a 39 % pacientů v 18 měsících. U pacientů léčených cyklofosfamidem (následovaným azathioprinem k udržení úplné remise) dosáhlo úplné remise 39 % pacientů ve 12 měsících a 33 % pacientů

v 18 měsících. Od 12. do 18. měsíce bylo ve skupině léčené přípravkem MabThera pozorováno 8 relapsů, ve srovnání s 4 relapsy ve skupině léčené cyklofosfamidem.

Opakovaná léčba přípravkem MabThera

Na základě hodnocení zkoušejícím podstoupilo 15 pacientů druhý cyklus léčby přípravkem MabThera k léčbě relapsu aktivity onemocnění, ke kterému došlo mezi 6 a 18 měsíci po prvním cyklu léčby přípravkem MabThera. Omezené údaje ze současné studie znemožňují hodnocení týkající se účinnosti následných cyklů léčby přípravkem MabThera u pacientů s granulomatózou s polyangiitidou a mikroskopickou polyangiitidou.

Následná imunosupresivní léčba může být obzvláště vhodná u pacientů s rizikem relapsu (např.

s dřívějším relapsem v minulosti a granulomatózou s polyangiitidou nebo pacienti s rekonstitucí B lymfocytů kromě sledování PR3-ANCA). Pokud bylo dosaženo remise použitím přípravku MabThera, může se zvážit následná imunosupresivní léčba jako prevence relapsu. Nebyla prokázána účinnost a bezpečnost udržovací terapie přípravkem MabThera.

Laboratorní vyšetření

Celkem 23/99 (23 %) pacientů léčených přípravkem MabThera v této studii bylo HACA pozitivních do 18. měsíce. Žádný z 99 pacientů léčených přípravkem MabThera nebyl HACA pozitivní při screeningu. Klinický význam tvorby HACA u pacientů léčených přípravkem MabThera není zřejmý.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Nehodgkinské lymfomy

Na základě populační farmakokinetické analýzy u 298 pacientů s NHL, kteří dostali jednu či více infuzí přípravku MabThera samostatně či v kombinaci s chemoterapií CHOP (použité dávky přípravku Mabthera se pohybovaly v rozmezí od 100 do 500 mg/m2), byly hodnoty nespecifické clearance (CL1),

specifické clearance (CL2) pravděpodobně ovlivněné B buňkami či nádorovou náloží a centrálním distribučním objemem (V1) odhadnuty v typické populaci na 0,14 l/den, 0,59 l/den a 2,7 l. Odhadovaná střední hodnota terminálního eliminačního poločasu přípravku MabThera byla 22 dní (rozmezí 6,1 - 52 dní). Vstupní hodnota počtu CD19 pozitivních buněk a velikost měřitelných nádorových ložisek přispěla k jisté variabilitě hodnoty CL2 pro přípravek MabThera u hodnot získaných od 161 pacientů, kteří dostali intravenózní dávku 375 mg/m2 ve 4 týdenních dávkách. Pacienti s vyšším počtem CD19 pozitivních buněk nebo nádorových ložisek měli vyšší hodnotu CL2. Avšak i po korekci hodnot CL2 pro počet CD19 pozitivních buněk a velikost nádorových ložisek byla zřejmá interindividuální variabilita. Hodnota V1 byla ovlivněna hodnotou tělesného povrhu (BSA = body surface area) a terapií CHOP. Tato variabilita hodnoty V1 (27,1 % a 19,0 %) ovlivněná BSA (1,53 do 2,32 m2) a současnou terapií CHOP byla relativně malá. Věk, pohlaví a stav tělesné aktivity dle WHO nijak neovlivnily farmakokinetiku přípravku MabThera. Tato analýza naznačuje, že úprava dávky přípravku MabThera by u žádné z testovaných proměnných pravděpodobně nevedla

k zásadnímu omezení jeho farmakokinetické variability.

Přípravek MabThera podávaný v dávce 375 mg/m2 formou nitrožilní infuze ve 4 dávkách s týdenním intervalem 203 pacientům s NHL dosud neléčeným přípravkem MabThera měl za výsledek střední hodnotu Cmax po čtvrté infuzi 486 µg/ml (rozmezí od 77,5 do 996,6 µg/ml). Rituximab byl zjistitelný v séru pacientů 3-6 měsíců po ukončení léčby.

Po podání přípravku MabThera v dávce 375 mg/m2 ve formě intravenózní infuze v 8 infuzích

v týdenních odstupech 37 pacientům s NHL se zvyšovala střední hodnota Cmax s každou následnou infuzí, v rozpětí od 243 µg/ml (rozmezí 16 – 582 µg/ml) po první infuzi, až do 550 µg/ml (rozmezí 171 – 1177 µg/ml) po osmé infuzi.

Farmakokinetický profil přípravku MabThera podávaného v 6 infuzích v dávce 375 mg/m2

v kombinaci s 6 cykly chemoterapie CHOP byl podobný profilu přípravku MabThera podávaného samostatně.

Chronická lymfocytární leukemie

Přípravek MabThera byl u pacientů s CLL podáván pomocí intravenózní infuze v prvním cyklu v dávce 375 mg/m2 s následným zvýšením dávky na 500 mg/m2 v každém z 5 dalších cyklů

v kombinaci s fludarabinem a cyklofosfamidem. Průměrná Cmax (N=15) byla 408 µg/ml (rozmezí 97 – 764 µg/ml) po páté infuzi 500 mg/m2 a průměrný terminální poločas byl 32 dní (rozmezí 14 – 62 dní).

Revmatoidní artritida

Po podání dvou intravenózních infuzí 1000 mg přípravku MabThera v odstupu dvou týdnů byl průměr terminálního poločasu 20,8 dne (rozmezí 8,58 až 35,9 dne), průměrná systémová clearance 0,23 l/den (rozmezí 0,091 až 0,67 l/den), průměrný distribuční objem v rovnovážném stavu 4,6 l (rozmezí 1,7 až 7,5 l). Populační farmakokinetickou analýzou při použití stejných dat byly získány obdobné průměrné hodnoty systémové clearance (0,26 l) a poločasu (20,4 dne). Z populačních farmakokinetických analýz vyplynulo, že BSA (velikost povrchu těla) a pohlaví byly nejdůležitějšími proměnnými pro vysvětlení variability farmakokinetických parametrů (PK) mezi pacienty. Po úpravě hodnot vzhledem k BSA vykazovali muži větší objem distribuce a rychlejší clearance než ženy. Farmakokinetické rozdíly spojené s pohlavím nebyly považovány za klinicky relevantní a nevyžadovaly úpravu dávky. U pacientů s jaterním poškozením nebo renální nedostatečností nejsou k dispozici žádné farmakokinetické údaje.

Farmakokinetika rituximabu byla hodnocena po podání dvou dávek 500 mg a 1000 mg intravenózně v den 1 a 15 ve čtyřech studiích. Ve všech těchto studiích byla farmakokinetika rituximabu přímo úměrná dávce v celém hodnoceném rozmezí dávek. Průměrná Cmax sérového rituximabu se po podání první infuze pohybovala v rozmezí 157 až 171 g/ml při dávce 2 x 500 mg a v rozmezí od 298 do 341 g/ml při dávce 2 x 1000 mg. Po druhé infuzi se průměrná Cmax pohybovala v rozmezí od 183 do 198 g/ml při dávce 2 x 500 mg a v rozmezí od 355 do 404 g/ml při dávce 2 x 1000 mg. Průměrný terminální poločas eliminace se pohyboval v rozmezí od 15. do 16. dne při dávce 2 x 500 mg a 17 až

21 dnů při dávce 2 x 1000 mg. Průměrná Cmax byla o 16 až 19 % vyšší po podání druhé infuze v porovnání s první infuzí u obou dávek.

Farmakokinetika rituximabu byly hodnocena po podání dvou dávek 500 mg a 1000 mg i.v. při opakovaném zahájení léčby ve druhém léčebném cyklu. Průměrná Cmax sérového rituximabu po první

infuzi byla 170 až 175 g/ml při dávce 2 x 500 mg a 317 až 370 g/ml při dávce 2 x 1000 mg. Cmax po podání druhé infuze byla 207 g/ml při dávce 2 x 500 mg a v rozmezí od 377 do 386 g/ml

při dávce 2 x 1000 mg. Průměrný terminální eliminační poločas po druhé infuzi po druhém cyklu byl 19 dnů při dávce 2 x 500 mg a v rozmezí od 21 do 22 dnů při dávce 2 x 1000 mg. PK parametry rituximabu byly srovnatelné v obou cyklech léčby.

U populace s nedostatečnou odpovědí na anti-TNF terapii byly farmakokinetické (PK) parametry po podání stejných dávek rituximabu (2 x 1000 mg i.v., v odstupu 2 týdnů) podobné, s průměrnou maximální sérovou koncentrací 369 g/ml a průměrným poločasem 19,2 dne.

Granulomatóza s polyangiitidou a mikroskopická polyangiitida

Na základě populační farmakokinetické analýzy údajů od 97 pacientů s granulomatózou

s polyangiitidou a mikroskopickou polyangiitidou, kteří byli léčeni přípravkem MabThera v dávce 375 mg/m2 jednou týdně, celkem 4 dávky, byl odhadovaný medián terminálního eliminačního poločasu 23 dnů (rozmezí 9-49 dnů). Průměrná clearance a distribuční objem rituximabu byly 0,313 l/den (rozmezí 0,116-0,726 l/den) resp. 4,50 l (rozmezí 2,25-7,39 l). Farmakokinetické parametry rituximabu u těchto pacientů se zdají podobné parametrům pozorovaným u pacientů

s revmatoidní artritidou.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Rituximab se ukázal jako látka vysoce specifická k CD20 antigenu na B-lymfocytech. Studie prováděné na opicích cynomolgus neprokázaly jiný druh toxicity než očekávanou farmakologickou depleci B-lymfocytů v periferní krvi a v lymfatických tkáních.

Studie vývojové toxicity byly provedeny u opic rodu cynomolgus při podávání dávek do 100 mg/kg (20.-50. den březosti) a neprokázaly žádnou embryotoxicitu pro plod, která by byla spojena

s rituximabem. V závislosti na dávce přípravku však byla pozorována farmakologická deplece B lymfocytů v lymfatických orgánech plodu, která přetrvávala postnatálně a byla doprovázena

snížením hladiny IgG u novorozených opic. Počet B lymfocytů se u těchto zvířat vrátil k normální hodnotě během 6 měsíců po narození a nedošlo ke snížené reakci na imunizaci.

Standardní testy pro vyšetření mutagenity nebyly prováděny, neboť tyto testy nejsou pro tento typ molekuly relevantní. Dlouhodobé studie na zvířatech, které by měly určovat karcinogenní potenciál rituximabu, nebyly provedeny. Nebyly provedeny konkrétní studie stanovující účinky rituximabu na fertilitu. V obecných studiích toxicity na opicích cynomolgus nebyly pozorovány žádné škodlivé účinky na reprodukční orgány samců či samic.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Natrium-citrát

Polysorbát 80

Chlorid sodný

Hydroxid sodný

Kyselina chlorovodíková

Voda na injekci

6.2 Inkompatibility

Mezi přípravkem MabThera a polyvinylchloridem nebo polyethylenem vaků nebo infuzních setů nebyla pozorována inkompatibilita.

6.3 Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička 30 měsíců

Naředěný přípravek

Připravený infuzní roztok přípravku MabThera je fyzikálně a chemicky stabilní po dobu 24 hodin při teplotě 2 °C – 8 °C a následně pak 12 hodin při pokojové teplotě.

Z mikrobiologického hlediska by měl být připravený roztok použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, jsou doba a podmínky uchovávání přípravku před použitím na zodpovědnosti uživatele a za normálních okolností by doba neměla překročit 24 hodin při 2 °C – 8 °C, pokud nebyl roztok naředěn za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Uchovávejte vnitřní obal v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Injekční lahvička z čirého skla typu I, s pryžovou zátkou, obsahující 500 mg rituximabu v 50 ml. Jedno balení obsahuje 1 injekční lahvičku.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Přípravek MabThera je připravený ve sterilní, nepyrogenní lahvičce pro jedno použití bez přísady konzervačních látek.

Asepticky se natáhne do stříkačky potřebné množství a rozředí se ve sterilním, apyrogenním roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) nebo ve vodném roztoku 5 % D-glukózy. Aby se výsledný roztok dobře promíchal, je nutné jemně obrátit vak vzhůru nohama, aby se nevytvořila pěna. Zvláštní péče musí být věnována aseptickým podmínkám při přípravě roztoku, neboť léčebný přípravek neobsahuje žádné antimikrobiální nebo bakteriostatické konzervační látky. Léčebný přípravek k parenterálnímu použití by měl být ještě před aplikací vizuálně zkontrolován z hlediska obsahu pevných částic a změny barvy.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Velká Británie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/98/067/002

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 2. června 1998

Datum posledního prodloužení registrace: 2. června 2008

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

MabThera 1400 mg subkutánní injekční roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml obsahuje 120 mg rituximabum.

Jedna injekční lahvička obsahuje 1400 mg/11,7 ml rituximabum.

Rituximab je genetickým inženýrstvím získaná chimérická myší/lidská monoklonální protilátka. Jde o glykosylovaný imunoglobulin s lidskou IgG1 konstantní částí, zatímco variabilní části lehkých a těžkých řetězců jsou myšího původu. Protilátka je produkována suspenzí uměle kultivovaných savčích buněk (ovariální buňky čínských křečků) a je purifikována afinitní chromatografií a iontoměničem. Případně přítomné viry jsou v průběhu výroby odstraněny a inaktivovány.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok.

Čirý až opalescentní, bezbarvý až nažloutlý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek MabThera se používá u dospělých pacientů k léčbě nehodgkinských lymfomů (NHL):

Přípravek MabThera je indikován k léčbě dosud neléčených nemocných s folikulárním lymfomem III. a IV. klinického stádia v kombinaci s chemoterapií.

Udržovací léčba přípravkem MabThera je indikována k léčbě pacientů s folikulárním lymfomem, kteří odpovídají na indukční léčbu.

Přípravek MabThera je v kombinaci s chemoterapií CHOP (cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin, prednizolon) indikován k léčbě nemocných s CD20 pozitivním difúzním velkobuněčným nehodgkinským maligním lymfomem z B buněk.

4.2 Dávkování a způsob podání

Přípravek MabThera má být podáván pod pečlivým dohledem zkušeného zdravotnického pracovníka a v prostředí, kde je okamžitě dostupné úplné vybavení pro resuscitaci (viz bod 4.4).

Před každým podáním přípravku MabThera je vždy třeba podat premedikaci, kterou tvoří antipyretikum a antihistaminikum, např. paracetamol a difenhydramin.

Pokud není přípravek MabThera při léčbě nehodgkinských lymfomů podáván v kombinaci s chemoterapeutickým režimem obsahujícím glukokortikoidy, má být zvážena premedikace glukokortikoidy.

Dávkování

Doporučenou dávkou přípravku MabThera pro subkutánní podání používaná u dospělých pacientů je subkutánní injekce v pevně stanovené dávce 1400 mg bez ohledu na velikost tělesného povrchu pacienta.

Před zahájením léčby přípravkem MabThera subkutánní injekce, musí být předem vždy všem pacientům podána plná dávka přípravku MabThera intravenózní infuzí, s použitím přípravku MabThera pro intravenózní podání (viz bod 4.4).

Pokud pacienti nebyli schopni přijmout jednu plnou dávku intravenózní infuze přípravku MabThera před přechodem na jiný typ podání, má se u nich v následných cyklech nadále podávat přípravek MabThera pro intravenózní podání, dokud není plná intravenózní dávka úspěšně podána.

Z tohoto důvodu je přechod na přípravek MabThera pro subkutánní podání možný až v druhém nebo následných cyklech léčby.

Je důležité zkontrolovat označení přípravku a ujistit se, že je podávána správná forma přípravku (pro intravenózní nebo subkutánní podání) a síla, která byla pacientovi předepsána.

Přípravek MabThera pro subkutánní podání není určený k intravenóznímu podání a má být podán pouze subkutánní injekcí. Síla 1400 mg je určena pouze pro subkutánní podání u nehodgkinského lymfomu (NHL).

Folikulární nehodgkinský lymfom

Kombinovaná léčba

Doporučená dávka přípravku MabThera v kombinaci s chemoterapií v rámci indukční léčby pacientů s dosud neléčeným nebo relabujícím/refrakterním folikulárním lymfomem je: první cyklus

s přípravkem MabThera pro intravenózní podání 375 mg/m2 tělesného povrchu, dále s následujícími cykly s přípravkem MabThera pro subkutánní podání injektovaný v pevně stanovené dávce 1400 mg, až do celkového počtu 8 cyklů.

Přípravek MabThera má být podáván v den 1 každého cyklu chemoterapie, po podání glukokortikoidu, pokud je součástí chemoterapeutického režimu.

Udržovací léčba

Dosud neléčený folikulární lymfom

Doporučená dávka přípravku MabThera pro subkutánní podání v udržovací léčbě pacientů s dosud neléčeným folikulárním lymfomem, kteří odpověděli na indukční léčbu, je: 1400 mg jednou za

2 měsíce (zahájení udržovací léčby 2 měsíce po poslední dávce indukční léčby) do progrese nemoci či nejdéle po dobu dvou let.

Relabující/refrakterní folikulární lymfom

Doporučená dávka přípravku MabThera pro subkutánní podání v udržovací léčbě pacientů s relabujícím/refrakterním folikulárním lymfomem, kteří odpověděli na indukční léčbu, je: 1400 mg jednou za 3 měsíce (zahájení udržovací léčby 3 měsíce po poslední dávce indukční léčby) do progrese nemoci či nejdéle po dobu dvou let.

Difúzní velkobuněčný nehodgkinský lymfom z B buněk

Přípravek MabThera má být použit v kombinaci s chemoterapií CHOP. Doporučená dávka přípravku je: první cyklus, přípravek MabThera pro intravenózní podání: 375 mg/m2 tělesného povrchu, dále následující cykly s přípravkem MabThera pro subkutánní podání injektovaný v pevně stanovené dávce 1400 mg. Celkem: 8 cyklů.

Přípravek MabThera se podává 1. den každého z chemoterapeutických cyklů po intravenózní infuzi glukokortikoidu, který je součástí režimu CHOP.

Bezpečnost a účinnost přípravku MabThera v kombinaci s jinými chemoterapeutickými režimy v léčbě difúzního B-velkobuněčného lymfomu nebyly dosud stanoveny.

Úprava dávky v průběhu léčby

Redukce dávkování přípravku MabThera není doporučena. Při kombinaci přípravku MabThera

s chemoterapií mohou být chemoterapeutika redukována podle standardních pravidel (viz bod 4.8).

Zvláštní populace

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku MabThera u dětí do 18 let nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Starší pacienti

U starších pacientů (ve věku > 65 let) není zapotřebí žádná úprava dávkování.

Způsob podání

Subkutánní injekce:

Přípravek MabThera 1400 mg pro subkutánní podání má být podáván pouze subkutánní injekcí po dobu přibližně 5 minut. Jehla podkožní injekce musí být ihned před podáním pouze připojena k injekční stříkačce, aby se zabránilo případnému ucpání jehly.

Přípravek MabThera pro subkutánní podání má být injektován subkutánně do břišní stěny a nikdy nemá být podán do oblastí, kde je kůže zarudlá, kde je modřina, kde je kůže citlivá, ztvrdlá nebo do jiných částí těla, kde jsou mateřská znaménka nebo jizvy.

Nejsou dostupné žádné údaje o podávání injekce do jiných částí těla, proto injekce mají být výhradně podávány do břišní stěny.

Pokud jsou během léčebné kúry přípravkem MabThera pro subkutánní podání podávány jiné léčivé přípravky pro subkutánní podání, injekce mají být podány pokud možno do jiné oblasti.

Je-li podání injekce přerušeno, může být injekce znovu podána do stejného místa nebo do jiné oblasti, pokud je to vhodné.

Intravenózní podání infuze:

Informace týkající se dávkování a způsobu podání jsou uvedeny v souhrnu údajů o přípravku (SPC) MabThera 100 mg a 500 mg koncentrátu pro infuzní roztok.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo na myší bílkoviny či hyaluronidázu.

Aktivní, závažné infekce (viz bod 4.4).

Pacienti se závažným útlumem imunitního systému.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Z důvodu snadnější zpětné zjistitelnosti biologických léčivých přípravků má být obchodní název a číslo šarže podávaného přípravku zřetelně zaznamenáno (nebo vyznačeno) v pacientově dokumentaci.

Informace uvedené v bodě 4.4 se vztahují k použití přípravku MabThera pro subkutánní podání ve schválených indikacích Léčba nehodgkinských lymfomů (síla 1400 mg) a Léčba chronické

lymfocytární leukemie (síla 1600 mg). Pro informace týkající se dalších indikací, prosím, použijte SPC MabThera pro intravenózní podání.

Užití přípravku MabThera pro subkutánní podání v monoterapii u pacientů s folikulárním lymfomem III. a IV. klinického stádia, kteří jsou chemorezistentní nebo se nacházejí ve druhém či dalším relapsu po chemoterapii, není doporučeno, neboť bezpečnost subkutánního podání jednou týdně nebyla stanovena.

Progresivní multifokální leukoencefalopatie

Použití přípravku MabThera může souviset se zvýšeným rizikem progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML). Pacienti musí být v pravidelných intervalech sledováni pro jakékoli nové nebo zhoršující se neurologické symptomy nebo příznaky, které by mohly naznačovat PML. V případě podezření na PML musí být další podávání přípravku pozastaveno, dokud není diagnóza PML vyloučena. Lékař by měl vyhodnotit stav pacienta, aby bylo možno určit, zda příznaky ukazují na neurologickou dysfunkci, a v kladném případě, zda příznaky ukazují na PML. Dle klinické indikace by měla být zvážena konzultace s neurologem.

Při jakýchkoli pochybnostech by měla být zvážena další vyšetření včetně magnetické rezonance, přednostně s kontrastem, vyšetření mozkomíšního moku na JC virovou DNA a opakované neurologické vyšetření.

Lékař by měl věnovat zvláštní pozornost symptomům, které naznačují PML, ale kterých si pacient nemusí všimnout (např. kognitivní, neurologické nebo psychiatrické symptomy). Nemocnému by mělo být doporučeno, aby o léčbě informoval svého partnera nebo osobu, která o něho pečuje, protože ti si mohou všimnout příznaků, které sám nemocný nezaznamená.

Pokud dojde ke vzniku PML, podávání přípravku MabThera musí být trvale ukončeno.

Po rekonstituci imunitního sytému u imunosuprimovaných nemocných s PML bylo možno pozorovat stabilizaci nebo zlepšení. Nadále není známo, zda časná detekce PML a ukončení léčby přípravkem MabThera může vést k podobné stabilizaci či zlepšení.

Infuze/reakce související s infuzí

Podání přípravku MabThera je spojeno s reakcemi souvisejícími s infuzí, které mohou souviset

s uvolněním cytokinů a/nebo dalších chemických mediátorů. Syndrom z uvolnění cytokinů může být klinicky nerozeznatelný od akutních hypersenzitivních reakcí.

Tento soubor reakcí, které zahrnují syndrom z uvolnění cytokinů, syndrom nádorového rozpadu a anafylaktické či hypersenzitivní reakce, je popsán níže. Reakce nejsou specificky spojené s cestou podání přípravku MabThera a lze je pozorovat u obou forem.

Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny závažné reakce související s infuzí, které končily úmrtím, při použití přípravku MabThera pro intravenózní podání s nástupem během 30 minut až 2 hodin po zahájení první intravenózní infuze přípravkem MabThera. Ty byly charakterizovány plicními příhodami a v některých případech zahrnovaly rychlý rozpad nádoru s rysy syndromu nádorového

rozpadu, navíc horečku, zimnici, třesavku, hypotenzi, kopřivku, angioedém a další symptomy (viz bod 4.8).

Těžký syndrom z uvolnění cytokinů je charakterizován těžkou dušností, často doprovázenou bronchospazmem a hypoxií, dále horečkou, zimnicí, třesavkou, urtikou a angioedémem. Tento syndrom může být spojen s některými příznaky syndromu z rozpadu tumoru, jako jsou hyperurikémie, hyperkalémie, hypokalcémie, hyperfosfatémie, akutní renální selhání, zvýšení laktát dehydrogenázy (LDH), a může být spojen s akutním respiračním selháním a úmrtím pacienta. Akutní respirační selhání může být provázeno plicní intersticiální infiltrací nebo edémem plic, viditelným na rentgenovém vyšetření. Tento syndrom se často objevuje v průběhu jedné až dvou hodin po zahájení

první infuze. U pacientů s anamnézou plicní insuficience nebo u pacientů s nádorovou infiltrací plic je větší nebezpečí nepříznivého průběhu, a proto by tito pacienti měli být léčeni se zvýšenou opatrností. U pacientů, u kterých dojde k rozvoji těžkého syndromu z uvolnění cytokinů, musí být infuze okamžitě zastavena (viz bod 4.2) a musí u nich být zahájena intenzivní symptomatická léčba. Vzhledem k tomu, že počáteční zlepšení klinických příznaků může být následováno opětovným zhoršením celkového stavu, měli by být pacienti pečlivě monitorováni až do doby, kdy projevy syndromu z rozpadu tumoru a plicní infiltrace vymizí nebo tento syndrom je vyloučen. Další pokračování léčby po úplném vymizení příznaků vedlo vzácně k opakování těžkého syndromu

z uvolnění cytokinů.

Pacienti s velkou nádorovou zátěží nebo s vysokým počtem ( 25 x 109/l) cirkulujících maligních buněk, u kterých může být zvýšené riziko zejména těžkého syndromu z uvolnění cytokinů, mají být léčeni s nejvyšší opatrností. Tito pacienti mají být velmi pečlivě monitorováni v průběhu první infuze. U těchto pacientů je třeba zvážit snížení rychlosti při podávání první infuze nebo rozdělení dávky

v prvním a jakémkoli následujícím cyklu léčby do dvou dnů, pokud je počet lymfocytů stále >25 x 109/l.

Po intravenózním podání bílkovin pacientům byly hlášeny anafylaktické nebo jiné hypersenzitivní reakce. Na rozdíl od syndromu z uvolnění cytokinů se skutečná hypersenzitivní reakce objevuje typicky během několika minut po zahájení infuze. Pro případ rozvoje alergické reakce v průběhu podávání přípravku MabThera, musí být léčiva užívaná k léčbě hypersenzitivní reakce, např. epinefrin (adrenalin), antihistaminika a glukokortikoidy, ihned k dispozici. Klinické příznaky anafylaktické reakce mohou být podobné klinickým příznakům syndromu z uvolnění cytokinů (viz výše). Reakce

z přecitlivělosti byly hlášeny méně často než reakce vznikající v souvislosti s uvolněním cytokinů.

Dalšími reakcemi hlášenými v některých případech byly infarkt myokardu, fibrilace síní, plicní edém a akutní reverzibilní trombocytopenie.

Vzhledem k tomu, že se v průběhu podání přípravku MabThera může objevit hypotenze, má být zváženo přechodné vysazení antihypertenziv 12 hodin před podáním přípravku MabThera.

Nežádoucí reakce všech typů vznikající v souvislosti s podáním infuze byly pozorovány u 77 % pacientů léčených přípravkem MabThera pro intravenózní podání (včetně syndromu z uvolnění cytokinů doprovázeného hypotenzí a bronchospazmem u 10 % pacientů), viz bod 4.8. Tyto symptomy jsou obvykle reverzibilní po přerušení infuze přípravku a po podání antipyretik, antihistaminik, a podle potřeby po podání kyslíku, infuze fyziologického roztoku nebo bronchodilatancií a glukokortikoidů. Těžké reakce při syndromu z uvolnění cytokinů – viz výše.

Reakce související s podáním byly v klinických studiích pozorovány až u 50 % pacientů léčených přípravkem MabThera pro subkutánní podání. Reakce, které se objevovaly v průběhu 24 hodin po subkutánní injekci, zahrnovaly především erytém pruritus, vyrážku a reakce v místě vpichu injekce, jako např. bolest, otok a zarudnutí a obecně byly mírné až středně závažné (stupeň 1 nebo 2) a byly přechodného charakteru (viz bod 4.8).

V klinických studiích byly lokální kožní reakce velmi časté u pacientů, kterým byl podáván subkutánní přípravek MabThera. Příznaky zahrnovaly bolest, otok, induraci, krvácení, erytém, pruritus a vyrážku (viz bod 4.8). Některé lokální kožní reakce se objevily po více než 24 hodinách po subkutánním podání přípravku MabThera. Většina lokálních kožních reakcí pozorovaných následně po podání přípravku MabThera pro subkutánní podání byly mírné až středně závažné a vymizely bez jakékoli specifické léčby.

Před zahájením léčby přípravkem MabThera subkutánní injekce, musí být předem vždy všem pacientům podána plná dávka přípravku MabThera intravenózní infuzí, s použitím přípravku MabThera pro intravenózní podání. Nejvyšší riziko výskytu reakcí spojených s podáním bylo obecně pozorováno v cyklu 1. Tím, že léčba je zahájena přípravkem MabThera pro intravenózní podání, lze lépe koordinovat reakce na podání pomalou intravenózní infuzí nebo přerušením intravenózní infuze.

Pokud pacienti nebyli schopni přijmout jednu plnou dávku intravenózní infuze přípravku MabThera před přechodem na jiný typ podání, má se u nich v následných cyklech nadále podávat přípravek MabThera pro intravenózní podání, dokud není plná intravenózní dávka úspěšně podána.

Z tohoto důvodu je přechod na přípravek MabThera pro subkutánní podání možný až v druhém nebo následných cyklech léčby.

Stejně jako u intravenózní lékové formy, přípravek MabThera pro subkutánní podání má být podáván v prostředí, kde je okamžitě dostupné úplné vybavení pro resuscitaci a má být podáván pod pečlivým dohledem zkušeného zdravotnického pracovníka. Před každým podáním přípravku MabThera pro subkutánní podání se má vždy podat premedikace tvořená analgetikem/antipyretikem a antihistaminikem. Současně má být zvážena premedikace glukokortikoidy.

Pacienti mají být pozorování alespoň 15 minut po subkutánním podání přípravku MabThera. Delší interval může být vhodný u pacientů se zvýšeným rizikem hypersenzitivních reakcí.

Pacienti mají být poučeni, aby ihned kontaktovali svého lékaře, pokud se u nich vyskytnou příznaky připomínající závažnou hypersenzitivitu nebo syndrom z uvolnění cytokinů kdykoli po podání léčivého přípravku.

Srdeční poruchy

U pacientů léčených přípravkem MabThera se objevily angina pectoris, srdeční arytmie typu fibrilace či flutter síní, srdeční selhání a/nebo infarkt myokardu. Pacienti s anamnézou srdečního onemocnění a/nebo kardiotoxickou chemoterapií mají proto být pečlivě monitorováni.

Hematologická toxicita

Přestože MabThera v monoterapii nepůsobí myelosupresivně, je u nemocných s počtem neutrofilů < 1,5 x 109/l a/nebo trombocytů < 75 x 109/l potřeba opatrnosti, vzhledem k tomu, že u této skupiny

nemocných jsou jen malé zkušenosti s podáním přípravku MabThera. Přípravek MabThera byl podán 21 nemocným, kteří podstoupili autologní transplantaci kostní dřeně nebo jinak rizikovým nemocným s předpokládanou redukovanou funkcí kostní dřeně, aniž by byla vyvolána myelotoxicita.

Během léčby přípravkem MabThera je třeba pravidelně kontrolovat kompletní krevní obraz, včetně počtu neutrofilů a trombocytů.

Infekce

Během léčby přípravkem MabThera se mohou objevit závažná infekční onemocnění, včetně onemocnění vedoucích k úmrtí (viz bod 4.8). Přípravek MabThera nemá být podáván pacientům

s aktivním, závažným infekčním onemocněním (např. tuberkulózou, sepsí a oportunními infekcemi, viz bod 4.3).

Lékaři mají pečlivě zvážit použití přípravku MabThera u pacientů s anamnézou opakovaných či chronických infekčních onemocnění či u pacientů s průvodními chorobami, které by mohly u pacientů dále přispět k náchylnosti k závažným infekčním chorobám (viz bod 4.8).

U pacientů léčených přípravkem MabThera pro intravenózní podání byly popsány případy reaktivace hepatitidy B, včetně hlášení fulminantní hepatitidy s následným úmrtím. Většina těchto pacientů byla rovněž léčena cytotoxickou chemoterapií. U všech pacientů má být před zahájením léčby přípravkem MabThera proveden screening na virus hepatitidy B (HBV). Screening má minimálně zahrnovat vyšetření HBsAg-statusu a HBcAb-statusu. Tato vyšetření mohou být doplněna dalšími vhodnými vyšetřeními v souladu s lokálními postupy. Pacienti s aktivním onemocněním hepatitidy B nesmí být léčeni přípravkem MabThera. Pacienti se sérologicky pozitivní hepatitidou B (buď HBsAg nebo HBcAb) mají být před zahájením léčby odesláni na odborné vyšetření ke specialistovi na jaterní onemocnění, v průběhu léčby mají být tito pacienti pečlivě sledováni a léčeni v souladu s lokálními medicínskými postupy k prevenci reaktivace hepatitidy B.

U pacientů s NHL byly po uvedení přípravku MabThera pro intravenózní podání na trh velmi vzácně hlášeny případy progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) (viz bod 4.8). Většina z pacientů dostávala rituximab v kombinaci s chemoterapií nebo jako součást transplantace krvetvorných kmenových buněk.

Očkování

Bezpečnost očkování živými virovými vakcínami po léčbě přípravkem MabThera nebyla u pacientů

s NHL studována a očkování živými virovými vakcínami není doporučeno. Pacienti léčení přípravkem MabThera mohou podstoupit očkování neživými vakcínami. Účinnost očkování neživými vakcínami však může být nižší. V nerandomizované studii měli pacienti s relapsem nízce maligního NHL léčení monoterapií přípravkem MabThera pro intravenózní podání ve srovnání se zdravými kontrolami nižší odpověď na přeočkování tetanem (16 % vs. 81 %) a očkování látkou Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) (4 % vs. 69 % při zjišťování dvojnásobného vzestupu titru protilátek).

Průměrné hodnoty titrů protilátek proti panelu antigenů (Streptococcus pneumoniae, chřipka A, příušnice, zarděnky, plané neštovice) byly udrženy nejméně 6 měsíců po léčbě přípravkem MabThera.

Kožní reakce

Byly popsány závažné kožní reakce, jako je například toxická epidermální nekrolýza (Lyellův syndrom) a Stevens-Johnsonův syndrom, některé končící úmrtím (viz bod 4.8). V případě výskytu takovéto příhody, s podezřením na souvislost s podáním přípravku MabThera, má být léčba trvale ukončena.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

V současné době jsou k dispozici pouze omezené údaje o možných lékových interakcích s přípravkem MabThera.

Při současném podávání přípravku MabThera s fludarabinem nebo cyklofosfamidem, nebyl pozorován žádný účinek na jejich farmakokinetiku. Kromě toho nebyl pozorován žádný zjevný účinek fludarabinu a cyklofosfamidu na farmakokinetiku přípravku MabThera.

Nemocní s protilátkami proti myším bílkovinám (HAMA) nebo s protilátkami proti chimérickým protilátkám (HACA) mohou mít hypersenzitivní nebo alergické reakce při podání jiných diagnostických nebo léčebných monoklonálních protilátek.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Antikoncepce u mužů a žen

Vzhledem k tomu, že rituximab zůstává v těle pacientů s deplecí B buněk po delší dobu, musí ženy ve fertilním věku během léčby přípravkem MabThera a 12 měsíců po jejím ukončení používat efektivní antikoncepční metody.

Těhotenství

Je známo, že imunoglobuliny IgG přecházejí přes placentární bariéru.

Počet B lymfocytů u lidských novorozenců po podání přípravku MabThera matce nebyl v klinických hodnoceních studován. Neexistují žádné dostatečné a dobře kontrolované údaje ze studií u těhotných žen, avšak u některých dětí narozených matkám vystaveným v průběhu těhotenství přípravku MabThera byla hlášena přechodná deplece B buněk a lymfocytopenie. Podobné účinky byly pozorovány ve studiích na zvířatech (viz bod 5.3). Z těchto důvodů by neměla být MabThera podávána těhotným ženám s výjimkou situace, kdy možný prospěch převáží potencionální riziko.

Kojení

Není známo, zda je rituximab vylučován do lidského mléka. Vzhledem k tomu, že mateřské IgG vylučováno je, a u kojících opic byl rituximab v mléku detekován, neměly by ženy léčené přípravkem MabThera kojit během léčby a 12 měsíců po léčbě přípravkem MabThera.

Fertilita

Studie na zvířatech neprokázaly škodlivé účinky rituximabu nebo rekombinantní lidské hyaluronidázy (rHuPH20) na reprodukční orgány.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly prováděny žádné studie hodnotící účinky přípravku MabThera na schopnost řídit a obsluhovat stroje, nicméně farmakologická aktivita a dosud hlášené nežádoucí účinky naznačují, že přípravek MabThera nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Informace uvedené v tomto bodě se vztahují k použití přípravku MabThera v onkologii.

Pro informace týkající se autoimunitních indikací, prosím, použijte SPC přípravku MabThera pro intravenózní podání.

Shrnutí bezpečnostního profilu

V průběhu klinického programu vývoje byl bezpečnostní profil přípravku MabThera pro subkutánní podání srovnatelný s intravenózní lékovou formou, s výjimkou lokálních kožních reakcí. Lokální kožní reakce, včetně reakcí v místě vpichu injekce, byly u pacientů léčených přípravkem MabThera pro subkutánní podání velmi časté. Ve studii fáze III SABRINA (BO22334) byly lokální kožní reakce hlášeny až u 20 % pacientů, kterým byl podáván přípravek MabThera pro subkutánní podání. Nejčastější lokální kožní reakcí v rameni s přípravkem MabThera pro subkutánní podání byl erytém v místě vpichu injekce (13 %), bolest v místě vpichu injekce (7 %) a edém v místě vpichu injekce

(4 %). S výjimkou jednoho pacienta, u kterého se vyskytla lokální kožní reakce stupně 3 (vyrážka

v místě vpichu injekce) po prvním podání přípravku MabThera pro subkutánní podání (cyklus 2), byly reakce po subkutánním podání mírné či středně závažné. Lokální kožní reakce jakéhokoli stupně

v rameni s přípravkem MabThera pro subkutánní podání byly nejčastější během prvního cyklu subkutánního podání (cyklus 2), následovaném druhým cyklem, a výskyt těchto reakcí se snižoval po podání následujících injekcí.

Nežádoucí účinky hlášené při použití přípravku MabThera pro subkutánní podání

Riziko akutních reakcí souvisejících s podáním subkutánní formy přípravku MabThera bylo hodnoceno ve 2 otevřených studiích, do kterých byli zařazeni pacienti s folikulárním lymfomem léčení indukční i udržovací léčbou (SABRINA/BO22334) a pouze udržovací léčbou (SparkThera/BP22333). Ve studii SABRINA byly závažné reakce (stupně ≥3) související s podáním subkutánní formy přípravku MabThera hlášeny u 2 pacientů (2 %). Tyto příhody, vyrážka v místě vpichu injekce a sucho v ústech, byly stupně 3.

Ve studii SparkThera nebyly hlášeny žádné závažné reakce související s podáním přípravku.

Nežádoucí účinky hlášené při použití přípravku MabThera pro intravenózní podání

Zkušenosti u nehodgkinských lymfomů a chronické lymfocytární leukemie

Celkový bezpečnostní profil přípravku MabThera je u nehodgkinských lymfomů a chronické lymfocytární leukemie založen na údajích pacientů z klinických studií a postmarketingového pozorování. Tito pacienti byli léčeni buď přípravkem MabThera v monoterapii (jako indukční léčbou nebo udržovací léčbou po indukční léčbě), nebo v kombinaci s chemoterapií.

Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky na lék u pacientů, kteří dostávali přípravek MabThera, byly reakce související s podáním infuze, které se u většiny pacientů objevily v průběhu první infuze. Incidence příznaků souvisejících s podáním infuze se významně snižuje u následujících infuzí a po osmi dávkách přípravku MabThera je nižší než 1 %.

K infekčním příhodám (zejména bakteriálním a virovým) došlo u přibližně 30-55 % pacientů

v průběhu klinických studií u pacientů s nehodgkinskými lymfomy a u 30-50 % pacientů v klinických studiích u pacientů s CLL.

Nejčastějšími hlášenými nebo pozorovanými závažnými nežádoucími účinky na lék byly:

Reakce související s podáním infuze (včetně syndromu z uvolnění cytokinů, syndromu z rozpadu tumoru), viz bod 4.4.

Infekce, viz bod 4.4.

Kardiovaskulární poruchy, viz bod 4.4.

Dalšími závažnými hlášenými nežádoucími účinky na lék byly reaktivace hepatitidy B a PML (viz bod 4.4).

Četnosti nežádoucích účinků léčivého přípravku (NÚ), které byly hlášeny v souvislosti s podáním samotného přípravku MabThera nebo v kombinaci s chemoterapií, jsou shrnuty v Tabulce 1. Ve všech skupinách četností jsou NÚ prezentovány v pořadí podle klesající závažnosti. Četnost je definována jako velmi častá ( 1/10), častá ( 1/100 až <1/10), méně častá ( 1/1000 až <1/100), vzácná ( 1/10000 až <1/1000), velmi vzácná (<1/10000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Nežádoucí účinky na lék, které byly zjištěny pouze v postmarketingových pozorováních a u nichž nelze určit četnost, jsou uvedeny jako „není známo“.

Shrnutí nežádoucích účinků do tabulky

Tabulka 1 Nežádoucí účinky na léky zaznamenané v klinických studiích nebo

v postmarketingovém pozorování u pacientů s nehodgkinským lymfomem a CLL léčených přípravkem MabThera monoterapií/udržovací léčbou nebo

v kombinaci s chemoterapií

Třída

Velmi časté

Časté

Méně časté

Vzácné

Velmi vzácné

Není známo

orgánových

 

 

 

 

 

 

systémů

 

 

 

 

 

 

Infekce a

bakteriální infekce,

sepse,

 

závažné

 

 

infestace

virové infekce,

+pneumonie,

 

virové

 

 

 

+bronchitida

+febrilní infekce,

 

infekce2

 

 

 

 

+herpes zoster,

 

 

 

 

 

 

+infekce

 

 

 

 

 

 

dýchacích cest,

 

 

 

 

 

 

plísňové infekce,

 

 

 

 

 

 

infekce

 

 

 

 

 

 

neznámého

 

 

 

 

 

 

původu, +akutní

 

 

 

 

 

 

bronchitida,

 

 

 

 

 

 

+sinusitida,

 

 

 

 

 

 

hepatitida B1

 

 

 

 

Poruchy krve

neutropenie,

anémie,

poruchy srážlivosti,

 

přechodný

pozdní

a

leukopenie,

+pancytopenie,

aplastická anémie,

 

vzestup hladin

neutropenie3

lymfatického

+febrilní

+granulocytopenie

hemolytická

 

sérových

 

systému

neutropenie,

 

anémie,

 

IgM3

 

 

+trombocytopenie

 

lymfadenopatie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy

reakce spojené

hypersensitivita

 

anafylaxe

syndrom

akutní

imunitního

s podáním4,

 

 

 

rozpadu

reverzibilní

systému

angioedém

 

 

 

nádoru,

trombocyto-

 

 

 

 

 

syndrom z

penie

 

 

 

 

 

uvolnění

související

 

 

 

 

 

cytokinů4,

s podáním

 

 

 

 

 

sérová nemoc

infuze4

Poruchy

 

hyperglykémie,

 

 

 

 

metabolismu

 

pokles hmotnosti,

 

 

 

 

a výživy

 

periferní edém,

 

 

 

 

 

 

otok obličeje,

 

 

 

 

 

 

vzestup LDH,

 

 

 

 

 

 

hypokalcémie

 

 

 

 

Psychiatrické

 

 

deprese, nervozita

 

 

 

poruchy

 

 

 

 

 

 

Poruchy

 

parestézie,

porucha vnímání

 

periferní

kraniální

nervového

 

hypestézie,

chuti

 

neuropatie,

neuropatie,

systému

 

agitovanost,

 

 

paresa lícního

jiné

 

 

nespavost,

 

 

nervu5

smyslové

 

 

vasodilatace,

 

 

 

poruchy5

 

 

závratě, úzkost

 

 

 

 

Poruchy oka

 

poruchy slzení,

 

 

závažná

 

 

 

konjunktivitida

 

 

porucha

 

 

 

 

 

 

zraku5

 

Poruchy ucha

 

tinnitus, bolest uší

 

 

 

porucha

a labyrintu

 

 

 

 

 

sluchu5

Srdeční

 

+infarkt

+levostranné

závažné

srdeční

 

poruchy

 

myokardu4 a 6,

srdeční selhání,

kardiální

selhání4 a 6

 

 

 

arytmie, +fibrilace

+supraventrikulární

poruchy4 a 6

 

 

 

 

síní, tachykardie,

tachykardie,

 

 

 

 

 

+srdeční porucha

+komorová

 

 

 

 

 

 

tachykardie, +angina

 

 

 

 

 

 

pectoris, +ischemie

 

 

 

 

 

 

myokardu,

 

 

 

 

 

 

bradykardie

 

 

 

Cévní

 

hypertenze,

 

 

vaskulitida

 

poruchy

 

ortostatická

 

 

(zejména

 

 

 

hypotenze,

 

 

kožní), leuko-

 

 

 

hypotenze

 

 

cytoklastická

 

 

 

 

 

 

vaskulitida

 

Třída

Velmi časté

Časté

Méně časté

Vzácné

Velmi vzácné

Není známo

orgánových

 

 

 

 

 

 

systémů

 

 

 

 

 

 

Respirační,

 

Bronchospasmus4,

astma, obliterující

intersticiální

respirační

plicní

hrudní a

 

respirační

bronchiolitida,

plicní

selhání4

infiltrace

mediastinální

 

choroby, bolest na

plicní poruchy,

onemocnění7

 

 

poruchy

 

hrudi, dušnost,

hypoxie

 

 

 

 

 

zhoršení kašle,

 

 

 

 

 

 

rýma

 

 

 

 

Gastrointesti-

nauzea

zvracení, průjem,

zduření břicha

 

gastrointesti-

 

nální poruchy

 

bolesti břicha,

 

 

nální

 

 

 

dysfágie,

 

 

perforace7

 

 

 

stomatitida, zácpa,

 

 

 

 

 

 

dyspepsie,

 

 

 

 

 

 

nechutenství,

 

 

 

 

 

 

podráždění hltanu

 

 

 

 

Poruchy kůže

svědění, vyrážka,

kopřivka, pocení,

 

 

závažné

 

a podkožní

+alopecie

noční poty, +kožní

 

 

bulózní kožní

 

tkáně

 

onemocnění

 

 

reakce,

 

 

 

 

 

 

Stevens-

 

 

 

 

 

 

Johnsonův

 

 

 

 

 

 

syndrom,

 

 

 

 

 

 

toxická

 

 

 

 

 

 

epidermální

 

 

 

 

 

 

nekrolýza

 

 

 

 

 

 

(Lyellův

 

 

 

 

 

 

syndrom)7

 

Poruchy

 

hypertonie,

 

 

 

 

svalové a

 

myalgie, bolesti

 

 

 

 

kosterní

 

kloubů, bolesti

 

 

 

 

soustavy a

 

zad, bolesti krku,

 

 

 

 

pojivové

 

bolest

 

 

 

 

tkáně

 

 

 

 

 

 

Poruchy

 

 

 

 

renální

 

ledvin a

 

 

 

 

selhání4

 

močových cest

 

 

 

 

 

 

Celkové

horečka, zimnice,

bolest nádoru,

bolest v místě

 

 

 

poruchy a

slabost, bolest

zrudnutí, únava,

infuze

 

 

 

reakce v místě

hlavy

příznaky

 

 

 

 

aplikace

 

nachlazení,

 

 

 

 

 

 

+únava, +třesavka,

 

 

 

 

 

 

+multiorgánové

 

 

 

 

 

 

selhání4

 

 

 

 

Vyšetření

pokles hladin IgG

 

 

 

 

 

Pro každý příznak byla četnost stanovena na základě výskytu reakcí všech stupňů (lehké až závažné) s výjimkou příznaků označených "+", u kterých byla četnost stanovena na základě závažných reakcí (stupeň ≥ 3 dle obecných kritérií toxicity NCI). Jsou uvedeny pouze nejvyšší četnosti ve studiích.

1 zahrnuje reaktivaci a primární infekce; frekvence je založena na R-FC režimu u relabující/refrakterní CLL 2 viz též níže uvedený odstavec infekce

3 viz též níže uvedený odstavec hematologické nežádoucí reakce

4 viz též níže uvedený odstavec účinky spojené s podáním infuze. Vzácně byly hlášeny fatální případy

5 příznaky kraniální neuropatie. Objevily se v různou dobu nejvýše za několik měsíců po ukončení léčby přípravkem MabThera

6 pozorováno zejména u pacientů s předchozím kardiálním onemocněním a/nebo kardiotoxickou chemoterapií a byly většinou spjaty s účinky spojenými s podáním infuze

7 včetně fatálních případů

Následující pojmy byly uváděny jako nežádoucí příhody v průběhu klinických studií, jejich četnost však byla ve skupinách pacientů s přípravkem MabThera podobná nebo nižší než v kontrolních skupinách: hematotoxicita, neutropenické infekce, infekce močových cest, poruchy čití, horečka.

U více než 50 % pacientů v klinických studiích týkajících se přípravku MabThera pro intravenózní podání byly hlášeny příznaky, které byly suspektní jako účinky spojené s podáním infuze a byly zejména pozorovány v průběhu první infuze, většinou v první nebo v prvých dvou hodinách. Tyto příznaky byly většinou horečka, zimnice a ztuhlost. Mezi další příznaky patří zrudnutí, angioedém, bronchospasmus, zvracení, nevolnost, kopřivka/vyrážka, únava, bolest hlavy, podráždění hltanu, rýma, svědění, bolest, tachykardie, hypertenze, hypotenze, dušnost, dyspepsie, slabost a známky syndromu rozpadu nádoru. Závažné účinky spojené s podáním infuze (například bronchospasmus, hypotenze) se

vyskytly až u 12 % případů. Další reakce, které byly v několika případech hlášeny, byly infarkt myokardu, fibrilace síní, plicní edém a akutní reverzibilní trombocytopenie. S nižší nebo neznámou četností byly hlášeny exacerbace již existujících kardiálních onemocnění, jako jsou angina pectoris nebo městnavé srdeční selhání nebo závažné kardiální poruchy (srdeční selhání, infarkt myokardu, fibrilace síní), edém plic, multiorgánové selhání, příznak rozpadu tumoru, příznak uvolnění cytokinů, renální selhání a respirační selhání. Incidence účinků spojených s podáním intravenózní infuze se významně snížila u následujících infuzí a je <1 % pacientů při osmém cyklu léčby obsahující přípravek MabThera.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Infekce

I když přípravek MabThera způsobuje depleci B-lymfocytů u 70 % až 80 % pacientů, snížení sérových koncentrací imunoglobulinů se vyskytuje jen u malého počtu pacientů.

V randomizovaných studiích byly v ramenech obsahujících přípravek MabThera s vyšší četností hlášeny lokalizované infekce kandidou a herpes zoster. Závažné infekce byly hlášeny u asi 4 % pacientů léčených přípravkem MabThera v monoterapii. V průběhu udržovací léčby přípravkem MabThera až po dobu dvou let byly pozorovány vyšší četnosti infekcí celkové, včetně infekcí stupně 3 a 4 ve srovnání s obdobím observace. Po dobu dvouletého léčebného období nebyla hlášena žádná kumulativní toxicita z hlediska infekce. Dále byly hlášeny při léčbě přípravkem MabThera jiné závažné virové infekce buď nové, reaktivované nebo exacerbované, z nichž některé byly fatální. Většina pacientů dostávala přípravek MabThera v kombinaci s chemoterapií nebo jako součást transplantace hematopoetických kmenových buněk. Příklady těchto závažných virových infekcí jsou infekce způsobené herpetickými viry (cytomegalovirem, virem varicella zoster a herpes simplex virem), JC virem (PML) a virem hepatitidy C. V klinických studiích byly rovněž zaznamenány případy fatální PML, které se objevily po progresi onemocnění a jeho opakované léčbě. Byly hlášeny případy reaktivace hepatitidy B, z nichž většina byla u pacientů, kteří dostávali přípravek MabThera

v kombinaci s cytotoxickou chemoterapií. Byla pozorována progrese Kaposiho sarkomu u pacientů vystavených přípravku MabThera, kteří již dříve Kaposiho sarkomem trpěli. Tyto případy se vyskytly u neschválených indikací a většina pacientů byla HIV pozitivní.

Hematologické nežádoucí účinky

V klinických studiích s monoterapií přípravkem MabThera podávaným po dobu 4 týdnů se u malého počtu pacientů vyskytly hematologické abnormality a byly většinou mírné a reverzibilní. Závažné (stupně 3/4) neutropenie byly hlášeny u 4,2 %, anémie u 1,1 % a trombocytopenie u 1,7 % pacientů. V průběhu udržovací léčby přípravkem MabThera po dobu až dvou let byly hlášeny leukopenie (5 % oproti 2 %, stupně 3/4) a neutropenie (10 % oproti.4 %, stupně 3/4) s vyšší incidencí oproti pouhému sledování. Incidence trombocytopenie byla nízká (<1 %, stupně 3/4) a nelišila se mezi jednotlivými léčebnými rameny. V průběhu léčebného cyklu ve studiích s přípravkem MabThera v kombinaci s chemoterapií byly hlášeny leukopenie stupně 3/4 (R-CHOP 88 % oproti CHOP 79 %), neutropenie (R-CVP 24 % oproti CVP 14 %; R-CHOP 97 % oproti CHOP 88 %), s obvykle vyšší četností

v porovnání se samotnou chemoterapií. Vyšší incidence neutropenie u pacientů léčených přípravkem MabThera a chemoterapií však nebyla spojena s vyšší incidencí infekcí a infestací v porovnání s pacienty léčenými samotnou chemoterapií. Nebyly hlášeny žádné rozdíly v incidenci anémie. Některé případy pozdní neutropenie se objevily více než 4 týdny po poslední infuzi přípravku MabThera.

Ve studiích s přípravkem MabThera u pacientů s Waldenströmovou makroglobulinemií byla po zahájení léčby pozorována přechodná zvýšení sérových hladin IgM, což může souviset

s hyperviskozitou a souvisejícími příznaky. Přechodný vzestup IgM se obvykle v průběhu 4 měsíců vrátil k alespoň výchozí hodnotě.

Kardiovaskulární nežádoucí účinky

V průběhu klinických studií s monoterapií přípravkem MabThera byly hlášeny kardiovaskulární příhody u 18,8 % pacientů, přičemž nejčastěji hlášenými událostmi byly hypotenze a hypertenze. V průběhu infuze byly hlášeny případy arytmie stupně 3 nebo 4 (včetně ventrikulární a supraventrikulární tachykardie) a angina pectoris. V průběhu udržovací léčby byla incidence kardiálních onemocnění stupně 3/4 srovnatelná u pacientů léčených přípravkem MabThera a u

pacientů pouze sledovaných. Jako závažné nežádoucí události (včetně fibrilace síní, infarktu myokardu, levostranného komorového selhání a myokardiální ischémie) byly hlášeny kardiální události u 3 % pacientů léčených přípravkem MabThera ve srovnání s <1 % u sledování. Ve studiích hodnotících přípravek MabThera v kombinaci s chemoterapií byla incidence kardiálních arytmií stupně 3 a 4, především supraventrikulárních arytmií, jako je tachykardie a síňový flutter/fibrilace vyšší ve skupině R-CHOP (14 pacientů, 6,9 %) ve srovnání se skupinou CHOP (3 pacienti, 1,5 %). Všechny tyto arytmie se buď vyskytly v souvislosti s infuzí přípravku MabThera, nebo souvisely s predisponujícími podmínkami, jako byly horečka, infekce, akutní infarkt myokardu nebo již existujících respiračních a kardiovaskulárních onemocnění. Nebyly pozorovány žádné rozdíly mezi skupinami R-CHOP a CHOP v incidenci jiných kardiálních událostí stupně 3 a 4 včetně srdečního selhání, infarktu myokardu a manifestace onemocnění koronárních tepen.

Respirační systém

Byly hlášeny případy intersticiálního plicního onemocnění, některé končící úmrtím.

Neurologické poruchy

V průběhu léčebného období (indukční fáze léčby zahrnující R-CHOP pro maximálně 8 cyklů), čtyři pacienti (2 %) léčení ve skupině R-CHOP, všichni s kardiovaskulárními rizikovými faktory, prodělali během prvního léčebného cyklu tromboembolickou cerebrovaskulární příhodu. Ve výskytu dalších tromboembolických příhod nebyl mezi skupinami žádný rozdíl. Naopak, tři pacienti (1,5 %) v rameni CHOP měli cerebrovaskulární příhodu, u všech se objevila v období následného pozorování.

Byly hlášeny případy syndromu posteriorní reverzibilní encefalopatie (PRES)/syndromu reverzibilní posteriorní leukoencefalopatie (RPLS). Známky a příznaky zahrnovaly zrakové poruchy, bolest hlavy, křeče a psychické poruchy, s nebo bez průvodní hypertenze. Diagnóza PRES/RPLS vyžaduje potvrzení zobrazovacím vyšetřením mozku. U hlášených případů byly zaznamenány rizikové faktory PRES/RPLS, které zahrnují průvodní onemocnění pacienta, hypertenzi, imunosupresivní léčbu a/nebo chemoterapii.

Gastrointestinální onemocnění

Gastrointestinální perforace, v některých případech vedoucí k úmrtí, byly pozorovány u pacientů, kteří dostávali přípravek MabThera v léčbě nehodgkinského lymfomu (NHL). Ve většině těchto případů byla MabThera podávána s chemoterapií.

Hladiny IgG

V klinických studiích hodnotících udržovací léčbu přípravkem MabThera u relabujícího/refrakterního folikulárního lymfomu byly po indukční léčbě střední hladiny IgG pod dolní hranicí normy (LLN)

(< 7 g/l) v rameni s pouhým sledováním i v rameni s přípravkem MabThera. V rameni se sledováním došlo následně k vzestupu střední hladiny IgG nad LLN, ale v rameni s přípravkem MabThera zůstaly nezměněny. Podíl pacientů se střední hladinou IgG pod LNN byl v rameni s přípravkem MabThera přibližně 60 % po celou dobu 2letého léčebného období, zatímco v rameni se sledováním tento podíl poklesl (36 % po 2 letech).

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi vzácně byly hlášeny toxická epidermální nekrolýza (Lyellův syndrom) a Stevens-Johnsonův syndrom, některé končící úmrtím.

Vybrané skupiny pacientů - Monoterapie přípravkem MabThera

Starší pacienti ( 65 let):

Incidence nežádoucích účinků na lék všech stupňů a stupně 3/4 byla obdobná u starších pacientů v porovnání s mladšími pacienty (<65 let).

Pacienti s objemným (bulky) onemocněním:

U pacientů s objemným onemocněním byla zjištěna vyšší incidence nežádoucích účinků na lék stupně 3/4 ve srovnání s pacienty bez rozsáhlého nádorového postižení (25,6 % versus 15,4 %). Incidence jakéhokoli stupně nežádoucích účinků na lék byla mezi oběma skupinami obdobná.

Opakovaná léčba:

Procento pacientů hlásících nežádoucí účinek na lék po opětovném zahájení léčby dalšími cykly přípravku MabThera bylo podobné jako procento pacientů uvádějící nežádoucí účinek na lék po prvním podání přípravku (jakýkoliv stupeň a stupeň 3/4 nežádoucích účinků na lék).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Z klinických studií u lidí jsou dostupné omezené zkušenosti s podáním dávek vyšších než je schválená dávka intravenózního přípravku MabThera. Dosud nejvyšší intravenózní dávka přípravku MabThera testovaná u lidí je 5000 mg (2250 mg/m2), testovaná ve studii se zvyšováním dávek u pacientů

s chronickou lymfocytární leukemií. Nebyly zjištěny žádné další bezpečnostní signály.

U pacientů, u kterých se vyskytne předávkování, má být okamžitě přerušena infuze a mají být pečlivě sledováni.

V klinické studii SABRINA (BO22334) přípravku MabThera pro subkutánní podání byla třem pacientům nedopatřením podána subkutánní forma intravenózně až do výše maximální dávky rituximabu 2780 mg, a to bez žádných nežádoucích účinků.

Pacienti, u kterých se vyskytne předávkování nebo chybná medikace, mají být pečlivě sledováni.

Po uvedení přípravku na trh bylo hlášeno pět případů předávkování přípravkem MabThera. Ve třech případech nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky. Dva nežádoucí účinky, které byly hlášeny, byly příznaky podobné chřipce (flu-like) při dávce 1,8 g rituximabu a fatální respirační selhání při dávce 2 g rituximabu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: protinádorové látky, monoklonální protilátky, ATC kód: L01XC02

Přípravek MabThera pro subkutánní podání obsahuje rekombinantní lidskou hyaluronidázu (rHuPH20), enzym používaný ke zvýšení disperze a absorpce současně podávaných látek, pokud je podávána subkutánně.

Rituximab se specificky váže na transmembránový antigen CD20, což je neglykosylovaný fosfoprotein vyskytující se na pre-B a zralých B-lymfocytech. Tento antigen je exprimován > 95 % všech nehodgkinských lymfomů původem z B buněk.

CD20 se nachází na normálních i maligních B-lymfocytech, není přítomen na hematopoetických kmenových buňkách, pro-B-buňkách, normálních plazmatických buňkách ani na jiných normálních tkáních. Antigen se po navázání protilátky neinternalizuje a není také uvolňován z povrchu buňky. CD20 necirkuluje v plazmě jako volný antigen a tedy nevzniká kompetice o navázání protilátek.

Rituximab se svým Fab fragmentem naváže na CD20 antigen na povrchu B-lymfocytů a prostřednictvím Fc domény může být zahájena efektorová imunitní reakce, která vede k lýze B-lymfocytů. Možné mechanizmy, kterými je lýza B-lymfocytů zprostředkována, zahrnují jednak cytotoxickou reakci vyvolanou účinkem komplementu (CDC), jejímž prvním krokem je vazba C1q a jednak protilátkami zprostředkovanou buněčnou cytotoxicitu (ADCC), která závisí na aktivaci jednoho či více Fc receptorů na povrchu granulocytů, makrofágů a NK buněk. Rovněž bylo

prokázáno, že vazba rituximabu na antigen CD 20 přítomný na B lymfocytech vyvolává buněčnou smrt navozením apoptózy.

Počet B-lymfocytů v periferní krvi se snižuje pod normu po podání první dávky přípravku MabThera. U pacientů léčených z důvodu hematologických malignit se objevila nová populace B buněk během

6 měsíců po léčbě a obvykle byl jejich normální počet obnoven během 12 měsíců po ukončení terapie, ačkoli u některých pacientů to může trvat déle (se střední dobou do znovuobjevení lymfocytů až

23 měsíců po indukční léčbě). U pacientů s revmatoidní artritidou byla po podání dvou infuzí 1000 mg přípravku MabThera v odstupu 14 dní pozorována bezprostřední deplece B lymfocytů v periferní krvi. Počet B lymfocytů v periferní krvi začal stoupat od 24. týdne a u většiny pacientů bylo pozorováno obnovení populace do 40. týdne, ať byl přípravek MabThera podáván jako monoterapie nebo

v kombinaci s metotrexátem.

Klinické zkušenosti v léčbě nehodgkinských lymfomů přípravkem MabThera pro subkutánní podání

Klinické zkušenosti v léčbě nehodgkinských lymfomů přípravkem MabThera pro subkutánní podání jsou založeny na údajích z klinické studie fáze III (SABRINA BO22334) u pacientů s folikulárními lymfomy (FL) a z klinické studie fáze Ib (SparkThera BP22333), ve kterých se stanovovala a potvrzovala dávka u pacientů s folikulárními lymfomy.

Výsledky ze studie BP22333 jsou uvedeny v bodě 5.2.

Klinická studie BO22334 (SABRINA)

Dvoustupňová, mezinárodní, multicentrická, randomizovaná, kontrolovaná, otevřená studie fáze III byla provedena s pacientů s dosud neléčeným folikulárním lymfomem s cílem zhodnotit non-inferioritu farmakokinetického profilu spolu s účinností a bezpečností přípravku MabThera pro subkutánní podání v kombinaci s CHOP nebo CVP ve srovnání s přípravkem MabThera pro intravenózní podání v kombinaci s CHOP nebo CVP.

Cílem prvního stupně studie bylo určit dávku subkutánního rituximabu, která by při podávání v rámci

indukční léčby každé 3 týdny dosáhla srovnatelných sérových hladin Ctrough jako intravenózní léková forma přípravku MabThera (viz bod 5.2). Do stupně 1 byly zařazeni dříve neléčení pacienti (n = 127)

s CD20 pozitivním folikulárním lymfomem (FL) stupně 1, 2 nebo 3a.

Cílem stupně 2 bylo poskytnout další údaje o účinnosti a bezpečnosti subkutánního podání rituximabu ve srovnání s intravenózním podáním rituximabu, při použití subkutánní dávky 1400 mg stanovené ve stupni 1. Do stupně 2 byly zařazeni dosud neléčení pacienti s CD20 pozitivním folikulárním lymfomem stupně 1, 2 nebo 3a (n = 283).

Plán studie byl totožný u obou stupňů studie a pacienti byli randomizováni do dvou následujících léčebných skupin:

Přípravek MabThera pro subkutánní podání (n= 205): první cyklus intravenózního podání + 7 cyklů přípravku MabThera pro subkutánní podání v kombinaci s až 8 cykly chemoterapie

CHOP nebo CVP podávané každé 3 týdny.

Přípravek MabThera pro intravenózní podání byl podáván ve standardní dávce 375 mg/m2 tělesného povrchu.

Přípravek MabThera pro subkutánní podání byl podáván ve fixní dávce 1400 mg.

Pacienti, kteří dosáhli alespoň částečné léčebné odpovědi (PR), byli zařazeni do udržovací léčby přípravkem MabThera pro subkutánní podání, podávaným každých 8 týdnů po dobu 24 měsíců.

Přípravek MabThera pro intravenózní podání (n= 205): 8 cyklů přípravku MabThera pro intravenózní podání v kombinaci s až 8 cykly chemoterapie CHOP nebo CVP podávané každé 3

týdny.

Přípravek MabThera pro intravenózní podání byl podáván ve standardní dávce 375 mg/m2 tělesného povrchu.

Pacienti, kteří dosáhli alespoň částečné léčebné odpovědi (PR), byli zařazeni do udržovací léčby přípravkem MabThera pro intravenózní podání, podávaným každých 8 týdnů po dobu

24 měsíců.

Bodové odhady četnosti celkové léčebné odpovědi u 410 pacientů zařazených do souhrnné analýzy stupňů 1 a 2 studie SABRINA jsou uvedeny v tabulce 2.

Tabulka 2 Bodové odhady četnosti léčebné odpovědi studie SABRINA (BO22334) (Intent-to-treat populace)

 

 

Souhrn stupňů 1 & 2

 

 

 

N = 410

 

 

 

 

 

 

 

Rituximab

 

Rituximab subkutánní

 

 

intravenózní podání

 

podání

 

 

 

 

 

 

Bodový odhad

84,4 % (173/205)

 

83,4% (171/205)

ORR

 

 

 

 

95% interval spolehlivosti

[78,7 %; 89,1 %]

 

[77,6 %; 88,2 %]

 

 

 

 

 

 

 

 

Bodový odhad

31,7 % (65/205)

 

32,7 % (67/205)

CRR

 

 

 

 

95% interval spolehlivosti

[25,4 %; 38,6 %]

 

[26,3 %; 39,6 %]

 

 

 

 

 

 

 

ORR – četnost celkové odpovědi

CRR – četnost kompletních remisí

Průzkumné analýzy ukázaly, že četnosti léčebných odpovědí v podskupinách podle BSA, podané chemoterapie a pohlaví se nijak výrazně nelišily od ITT populace.

Imunogenita

Údaje z programu vývoje přípravku MabThera pro subkutánní podání naznačují, že tvorba protilátek proti rituximabu (HACA) je po subkutánním podání srovnatelná s jejich tvorbou po intravenózním podání. Ve studii SABRINA (BO22334) byl výskyt léčbou indukovaných/zvýšených protilátek proti rituximabu ve skupině se subkutánním podáním (2 %) malý a podobný tomu, který byl pozorován ve skupině s intravenózním podáním (1%). Výskyt léčbou indukovaných/zvýšených protilátek proti rHuPH20 byl 6 % u skupiny s intravenózním podáním ve srovnání s 9 % ve skupině se subkutánním podáním, a žádný z pacientů, kteří byli pozitivně testováni na protilátky proti rHuPH20, nebyl pozitivní při testování na neutralizační protilátky. Není zřejmý žádný zjevný vliv přítomnosti protilátek proti rituximabu nebo proti rHuPH20 na bezpečnost nebo účinnost.

Celkový podíl pacientů, u kterých byly zjištěny protilátky proti rHuPH20, byl v průběhu studie

po celou dobu sledování v obou kohortách konstantní. Klinický význam rozvoje HACA či protilátek proti rHuPH20 po léčbě přípravkem MabThera pro subkutánní podání není znám.

Není zřejmý žádný zjevný vliv přítomnosti protilátek proti rituximabu nebo proti rHuPH20 na bezpečnost nebo účinnost (SABRINA).

Klinické zkušenosti v léčbě nehodgkinských lymfomů přípravkem MabThera koncentrát pro infuzní roztok

Folikulární lymfomy

Iniciální léčba v kombinaci s chemoterapií

V otevřené randomizované studii bylo randomizováno celkem 322 nemocných s dříve neléčeným folikulárním lymfomem do skupiny léčené chemoterapií CVP (cyklofosfamid 750 mg/m2, vinkristin 1,4 mg/m2 do celkové dávky maximálně 2 mg v den 1, prednisolon 40 mg/m2/den ve dnech 1-5) opakující se každé 3 týdny do celkového počtu 8 dávek nebo do skupiny léčené přípravkem MabThera

(375 mg/m2) v kombinaci s CVP (R-CVP). Přípravek MabThera byl podáván prvý den každého léčebného cyklu. Celkem bylo léčeno a z pohledu účinnosti analyzováno 321 nemocných (162 R-CVP a 159 CVP). Medián sledování byl 53 měsíce. Léčba R-CVP vedla proti CVP k signifikantnímu zlepšení primárního cíle studie - doby do selhání léčby (27 měsíců proti 6,6 měsícům, p 0,0001, log-rank test). Ve R-CVP skupině byla zaznamenána signifikantně (p 0,0001, chí kvadrát test) vyšší odpověď lymfomu na léčbu (CR, CRu, PR) proti skupině CVP (80,9 % proti 57,2 %). Léčba kombinací R-CVP ve srovnání s CVP významně prodloužila dobu do progrese choroby či úmrtí,

33,6 měsíce oproti 14,7 měsíce (p < 0.0001, log-rank test). Medián trvání odpovědi byl ve skupině R-CVP 37,7 měsíce, ve skupině CVP byl 13,5 měsíce (p 0,0001, log rank test).

Srovnání celkového přežití mezi léčebnými skupinami ukázalo významný klinický rozdíl: (p=0,029, log-rank test stratifikovaný dle center): četnost přežití po 53 měsících byla u pacientů v rameni R-CVP 80,9 %, zatímco u pacientů v rameni CVP to bylo 71,1 %.

Výsledky tří dalších randomizovaných studií, které použily přípravek MabThera v kombinaci s jiným chemoterapeutickým režimem než CVP (CHOP, MCP, CHVP/Interferon-α) také prokázaly významné zlepšení četnosti odpovědí, na čase závislých parametrů, včetně celkového přežití. Klíčové výsledky všech 4 studií jsou shrnuty v Tabulce 3.

Tabulka 3 Shrnutí klíčových výsledků 4 randomizovaných studií fáze III hodnotících přínos přípravku MabThera s různými chemoterapeutickými režimy u folikulárního lymfomu

 

Léčba,

Střední

ORR

 

Střední doba

 

 

doba

CR

OS

Studie

Počet

TTF/PFS/ EFS

sledování,

%

%

%

 

pacientů

měsíce

 

měsíce

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Medián TTP:

53 měsíce

M39021

CVP, 159

14,7

71,1

R-CVP, 162

33,6

80,9

 

 

 

 

 

p<0,0001

p=0,029

 

 

 

 

 

 

 

 

CHOP, 205

 

 

 

Medián TTF:

18 měsíců

 

 

2,6 roků

GLSG’00

R-CHOP,

Nedosažen

 

 

 

 

 

 

p < 0,001

p = 0,016

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Medián PFS:

48 měsíců

OSHO-39

MCP, 96

28,8

R-MCP, 105

Nedosažen

 

 

 

 

 

 

 

p < 0,0001

p = 0,0096

 

 

 

 

 

 

 

 

CHVP-IFN,

 

 

 

Medián EFS:

42 měsíce

FL2000

R-CHVP-

Nedosažen

 

 

 

IFN, 175

 

 

 

p < 0,0001

p = 0,029

 

 

 

 

 

 

 

EFS – Přežití bez události

TTP – Doba do progrese či úmrtí

PFS – Přežití bez progrese

TTF – Doba do selhání léčby

OS – Přežití v době analýzy

Udržovací terapie

Dosud neléčený folikulární lymfom

V prospektivní, otevřené, mezinárodní, multicentrické studii fáze III 1193 pacientů s dosud neléčeným pokročilým folikulárním lymfomem podstoupilo indukční léčbu R-CHOP (n=881), R-CVP (n=268) nebo R-FCM (n=44) dle volby zkoušejícího. Celkem 1078 pacientů odpovědělo na indukční léčbu, 1018 z nich bylo randomizováno k udržovací léčbě přípravkem MabThera (n=505) nebo ke sledování (n=513). Tyto dvě léčebné skupiny byly dobře vyváženy vzhledem k výchozím charakteristikám a rozsahu onemocnění. Udržovací léčba přípravkem MabThera spočívala v jedné infuzi přípravku MabThera v dávce 375 mg/m2 tělesného povrchu, která byla podávána každé 2 měsíce do progrese onemocnění či nejdéle po dobu 2 let.

Při střední době sledování 25 měsíců od randomizace vedla udržovací léčba přípravkem MabThera ve srovnání se samotným sledováním u dosud neléčených pacientů s folikulárním lymfomem

ke klinicky důležitému a statisticky významnému zlepšení v primárním cílovém parametru účinnosti, kterým bylo přežití bez progrese (PFS) hodnocené zkoušejícím (Tabulka 4).

Významný přínos udržovací léčby přípravkem MabThera byl zaznamenán také u sekundárních cílových parametrů studie, kterými byly přežití bez příhody (EFS), doba do další protilymfomové léčby (TNLT), doba do další chemoterapie (TNCT) a celkový výskyt odpovědí (ORR) (Tabulka 4). Výsledky primární analýzy byly potvrzeny na základě delší doby sledování (střední doba sledování: 48 měsíců), a ty pak byly vloženy do Tabulky 4 pro srovnání 25 a 48 měsíčního období sledování.

Tabulka 4 Udržovací fáze studie: přehled účinnosti přípravku MabThera vs. sledování po střední době sledování 48 měsíců (porovnáno s výsledky primární analýzy založené na střední době sledování 25 měsíců)

 

 

Sledování

MabThera

Log-rank P

Snížení rizika

 

 

N=513

N=505

hodnota

 

Primární parametr

 

 

 

 

účinnosti

 

 

 

 

 

PFS (medián)

48,4 měsíce

NR

<0,0001

45 %

 

 

(NR)

(NR)

(<0,0001)

(50 %)

Sekundární parametry

 

 

 

 

účinnosti

 

 

 

 

 

EFS (medián)

47,6 měsíce

NR

<0,0001

42 %

 

 

(37,8 měsíce)

(NR)

(< 0,0001)

(46 %)

 

OS (medián)

NR

NR

0,9298

-2 %

 

 

(NR)

(NR)

(0,7246)

(11 %)

 

TNLT (medián)

60,2 měsíce

NR

< 0,0001

39 %

 

 

(NR)

(NR)

(0,0003)

(39 %)

 

TNCT (medián)

NR

NR

0,0006

34 %

 

 

(NR)

(NR)

(0,0011)

(40 %)

 

ORR*

60,7 %

79,0 %

<0,0001#

OR = 2,43

 

 

(55,0 %)

(74,0 %)

(< 0,0001)

(OR = 2,33)

 

Četnost kompletních

52,7 %

72,2 %

<0,0001

OR = 2,34

 

remisí (CR/CRu)*

(47,7 %)

(66,8 %)

(< 0,0001)

(OR = 2,21)

*Na konci udržovací léčby/sledování; # p hodnota chí-kvadrát testu.

Hodnoty v závorkách odpovídají 25 měsícům střední doby sledování (primární analýza). Hodnoty před závorkami odpovídají 48 měsícům střední doby sledování (aktuální analýza).

PFS: přežití bez progrese; EFS: přežití bez příhody; OS: celkové přežití; TNLT: doba do další protilymfomové léčby;

TNCT: doba do další chemoterapie; ORR: celkový výskyt odpovědí; NR: nebylo možno dosáhnout v době klinické uzávěrky; OR: poměr šancí.

Udržovací léčba přípravkem MabThera poskytla konzistentní přínos pro všechny předdefinované hodnocené podskupiny: pohlaví (muži, ženy), věk (do 60 let, nad 60 let včetně), hodnota FLIPI (<=1, 2 nebo >=3), indukční léčba (R-CHOP, R-CVP nebo R-FCM) a bez ohledu na kvalitu léčebné

odpovědi na indukční léčbu (CR/CRu nebo PR). Exploratorní analýzy prospěchu udržovací léčby prokázaly méně výrazný účinek u starších pacientů (> 70 let), hodnocený vzorek však byl malý.

Relabující/refrakterní folikulární lymfom

V prospektivní, otevřené, mezinárodní, multicentrické klinické studii fáze III bylo v prvním kroku indukční terapie randomizováno 465 pacientů s relabujícím/refrakterním folikulárním lymfomem do skupiny podstupující CHOP (cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin, prednisolon; n=231) nebo do skupiny léčené přípravkem MabThera plus CHOP (R-CHOP, n=234). Dvě léčebné skupiny byly vyvážené z hlediska vstupních charakteristik a stavu onemocnění. Celkem 334 pacientů, kteří

po indukční terapii dosáhli kompletní nebo částečné remise, bylo randomizováno v druhém kroku do skupiny s udržovací terapií přípravkem MabThera (n=167) nebo do skupiny podstupující pouze

observaci (n=167). Udržovací léčba přípravkem MabThera spočívala v aplikaci jedné infuze přípravku MabThera v dávce 375 mg/m2 plochy povrchu těla, která byla podávána jedenkrát za 3 měsíce až

do doby progrese choroby nebo nejvýše po dobu dvou let.

Závěrečná analýza účinnosti zahrnovala všechny pacienty, kteří byli randomizováni v obou částech studie. Po době observace, která byla u pacientů randomizovaných do indukční fáze průměrně

31 měsíců, se stav pacientů s relabujícím/refrakterním folikulárním lymfomem, kteří podstoupili terapii R-CHOP v porovnání s CHOP, signifikantně zlepšil (viz Tabulka 5).

Tabulka 5 Indukční fáze: přehled výsledků účinnosti CHOP vs. R-CHOP (střední doba sledování 31 měsíců)

 

CHOP

R-CHOP

Hodnota p

Snížení rizika1)

Primární účinnost

 

 

 

 

ORR2)

74 %

87 %

0,0003

NA

CR2)

16 %

29 %

0,0005

NA

PR2)

58 %

58 %

0,9449

NA

1)Odhady vypočítány na základě poměrů rizik

2)Poslední protinádorová odpověď stanovená zkoušejícím. "Primární" statistické testy pro "odpověď" byly vyjádřeny jako trend testu CR versus PR versus nulová odpověď (p < 0,0001)

Vysvětlivky: NA: nedostupná data; ORR: celkový výskyt odpovědí; CR: kompletní odpověď; PR: částečná odpověď

U pacientů randomizovaných do udržovací fáze klinické studie byl medián doby observace 28 měsíců od randomizace. Udržovací léčba přípravkem MabThera vedla ke klinicky relevantnímu a statisticky významnému zlepšení z hlediska primárního cíle, PFS (doba od randomizace do udržovací fáze

do relapsu, progrese choroby nebo úmrtí) při srovnání s observační skupinou (bez léčby) (p< 0,0001, log-rank test). Dosažený medián PFS byl 42,2 měsíce ve skupině s udržovací léčbou přípravkem MabThera v porovnání s 14,3 měsíce ve skupině bez léčby. Použití regresní analýzy (Coxův model) ukázalo, že v důsledku udržovací léčby přípravkem MabThera je riziko progrese nebo úmrtí sníženo o 61 % ve srovnání se skupinou bez léčby (95 % CI; 45 %-72 %). Odhad počtu odpovědí bez progrese vycházející z Kaplan-Meierových křivek po 12 měsících léčby byl 78 % ve skupině s udržovací léčbou přípravkem MabThera oproti 57 % ve skupině bez léčby. Analýza celkového přežití potvrdila signifikantní výhodnost udržovací léčby přípravkem MabThera oproti observační skupině (p=0,0039 log-rank test). V důsledku udržovací léčby přípravkem MabThera bylo riziko úmrtí sníženo o 56 % (95 % CI; 22 %-75 %).

Tabulka 6 Udržovací fáze: přehled výsledků účinnosti ve skupině léčené přípravkem MabThera oproti observační skupině (střední doba sledování 28 měsíců)

Parametr účinnosti

Určení mediánu doby (měsíce)

Snížení

 

k dosažení stanoveného parametru

rizika

 

metodou Kaplan-Meier

 

 

Observace

MabThera

Log-Rank

 

 

(N = 167)

(N=167)

hodnota p

 

Doba přežití bez progrese (PFS)

14,3

42,2

<0,0001

61 %

 

 

 

 

 

Celkové přežití

NR

NR

0,0039

56 %

 

 

 

 

 

Doba do nové léčby lymfomu

20,1

38,8

<0,0001

50 %

Doba přežití bez známek

16,5

53,7

0,0003

67 %

onemocněnía

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Analýza podskupin

 

 

 

 

PFS

 

 

 

 

CHOP

11,6

37,5

<0,0001

71 %

R-CHOP

22,1

51,9

0,0071

46 %

CR

14,3

52,8

0,0008

64 %

PR

14,3

37,8

<0,0001

54 %

OS

 

 

 

 

CHOP

NR

NR

0,0348

55 %

R-CHOP

NR

NR

0,0482

56 %

NR: nedosaženo; a: relevantní pouze u pacientů, kteří dosáhli kompletní odpovědi

Výhodnost udržovací léčby přípravkem MabThera byla potvrzena ve všech analyzovaných podskupinách bez ohledu na indukční režim (CHOP nebo R-CHOP) nebo kvalitu odpovědi v rámci indukční léčby (CR nebo PR) (viz Tabulka 6). V důsledku udržovací léčby přípravkem MabThera byl významně prodloužen medián PFS u pacientů odpovídajících na indukční terapii CHOP (medián PFS 37,5 měsíce vs. 11,6 měsíce, p< 0,0001), stejně jako u pacientů odpovídajících na indukční léčbu R-CHOP (medián PFS 51,9 měsíce vs. 22,1 měsíce, p=0,0071). Přestože se jednalo o malé podskupiny, ukázala se udržovací léčba přípravkem MabThera signifikantně výhodnou i z hlediska celkového přežití, a to jak u pacientů odpovídajících na CHOP, tak u pacientů odpovídajících

na R-CHOP, ačkoli pro potvrzení tohoto zjištění je zapotřebí delší doba sledování po léčbě.

Difúzní velkobuněčný nehodgkinský lymfom z B buněk

Celkem 399 dosud neléčených starších pacientů (věk 60 až 80 let) s diagnostikovaným difúzním velkobuněčným B-nehodgkinským lymfomem bylo v rámci randomizované, otevřené studie léčeno osmi cykly standardní chemoterapie CHOP (cyklofosfamid 750 mg/m2 den 1, doxorubicin 50 mg/m2 den 1, vinkristin 1,4 mg/m2 den 1 do maximální dávky 2 mg a prednisolon 40 mg/m2/den podávaný ve dnech 1-5) aplikované v intervalu 3 týdnů po osm cyklů nebo přípravkem MabThera v dávce 375 mg/m2 s chemoterapií CHOP (R-CHOP). Přípravek MabThera byl podáván první den každého léčebného cyklu.

Závěrečná analýza účinnosti byla provedena u všech randomizovaných pacientů (197 CHOP, 202 R-CHOP) a střední hodnota trvání následného sledování byla přibližně 31 měsíců. Obě skupiny byly vyrovnané s ohledem na charakteristiku a pokročilost onemocnění na počátku léčby. Závěrečná analýza potvrdila, že léčebný režim R-CHOP byl spojen s klinicky relevantním a statisticky významným prodloužením přežití bez výskytu nežádoucích příhod (což byl hlavní parametr účinnosti, kde příhodou bylo úmrtí, relaps nebo progrese lymfomu, nebo zahájení nové léčby lymfomu) (p=0,0001). Střední hodnota trvání bezpříznakového období stanovená metodou Kaplan-Meier byla

35 měsíců ve skupině léčené režimem R-CHOP, ve srovnání s 13 měsíci ve skupině léčené režimem CHOP, což představuje snížení rizika o 41 %. Celkové přežití ve 24. měsíci bylo 68,2 % ve skupině léčené R-CHOP ve srovnání s 57,4 % ve skupině léčené režimem CHOP. Následná analýza celkového přežití, provedená po 60 měsících následného sledování, potvrdila větší prospěšnost R-CHOP než CHOP (p=0,0071), což představuje snížení rizika o 32 %.

Analýza všech sekundárních parametrů (četnost odezvy na léčbu, přežití bez známek progrese, přežití bez známek nemoci, trvání odpovědi) ověřila léčebný účinek R-CHOP ve srovnání s CHOP. Celková četnost odezvy na léčbu po 8 cyklech byla 76,2 % ve skupině léčené R-CHOP a 62,4 % ve skupině léčené CHOP (p=0,0028). Riziko progrese nemoci se snížilo o 46 % a riziko relapsu o 51 %. Ve všech podskupinách pacientů (pohlaví, věk, IPI korigovaný na věk, stádium nemoci dle Ann Arbor, ECOG, ß2 2 mikroglobulin, LDH, albumin, B-symptomy, bulky disease, mimouzlinová manifestace, postižení kostní dřeně) byly poměry rizik pro asymptomatické přežití a celkové přežití (R-CHOP oproti CHOP) nižší než 0,83 a 0,95. Režim R-CHOP byl spojen se zlepšeným výsledkem léčby u vysoce a nízkorizikových pacientů podle IPI korigovaného na věk.

Klinické laboratorní nálezy

U 67 nemocných vyšetřovaných pro přítomnost HAMA (protilátky proti myším antigenům) nebyla zaznamenána žádná odpověď. Z 356 nemocných vyšetřovaných pro přítomnost HACA (human anti-chimeric antibody) bylo 1,1 % pozitivních (4 pacienti).

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií

s rituximabem u všech podskupin pediatrické populace s folikulárním lymfomem. Informace o použití u dětí viz bod 4.2.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Farmakokinetika rituximabu po jednorázovém podání dávky 375 mg/m2, 625 mg/m2 a 800 mg/m2 přípravku MabThera subkutánní byla porovnána s dávkou 375 mg/m2 přípravku MabThera intravenózní u pacientů s folikulárním lymfomem. Při dalším subkutánním podání je absorpce rituximabu pomalá a asi 3 dny po podání se dosáhne maximální koncentrace. Na základě populační farmakokinetické analýzy byla stanovena 71 % biodostupnost. Expozice rituximabu v závislosti

na dávce se úměrně zvyšovala při podání subkutánní dávky v rozsahu od 375 mg/m2 do 800 mg/m2. Farmakokinetické parametry, jako jsou clearance, distribuční objem a eliminační poločas rozpadu, byly srovnatelné u obou forem.

Klinická studie BP22333 (SparkThera)

Dvoustupňová studie fáze Ib zkoumala farmakokinetiku, bezpečnost a snášenlivost přípravku MabThera pro subkutánní podání u pacientů s folikulárním lymfomem v rámci udržovací léčby.

V druhém stupni studie byl pacientům s folikulárním lymfomem, kteří předtím v rámci indukční léčby odpověděli na léčbu přípravkem MabThera pro intravenózní podání, podkožně injekcí podávána během udržovací léčby fixní dávka 1400 mg přípravku MabThera pro subkutánní podání po nejméně jedné dávce přípravku MabThera pro intravenózní podání.

Porovnání odhadované střední hodnoty Cmax u subkutánní a intravenózní formy přípravku MabThera jsou shrnuty v Tabulce 7.

Tabulka 7: Klinická studie BP22333 (SparkThera): Absorpce - Farmakokinetické parametry přípravku MabThera SC v porovnání s přípravkem MabThera IV

 

MabThera

MabThera

 

subkutánní

intravenózní

Předpokládaný medián

Cmax (q2m) µg/ml

 

 

Předpokládaný medián

Cmax (q3m) µg/ml

 

 

Střední hodnota Tmax u přípravku MabThera pro subkutánní podání byla přibližně 3 dny v porovnání s Tmax vyskytující se nebo blížící se konci infuze u intravenózního podání.

Klinická studie BO22334 (SABRINA)

Přípravek MabThera pro subkutánní podání ve fixní dávce 1400 mg byl po úvodním cyklu

s intravenózní formou přípravku MabThera podáván podkožně v 6 cyklech během indukční léčby v 3týdenních intervalech u dosud neléčeným pacientů s folikulárním lymfomem v kombinaci

s chemoterapií. Sérové hladiny rituximabu Cmax v 7. cyklu byly v obou ramenech podobné, přitom geometrická střední hodnota byla pro intravenózní lékovou formu 250,63 (19,01) μg/ml a

pro subkutánní formu 236,82 (29,41) μg/ml, což vedlo k poměru geometrických středních hodnot (Cmax, SC/Cmax, IV) 0,941 (90% CI: 0,872, 1,015).

Distribuce/eliminace

Geometrický průměr Ctrough a geometrický průměr AUCτ v klinických studiích BP22333 a BO22334 jsou shrnuty v Tabulce 8.

Tabulka 8: Distribuce/eliminace - Farmakokinetické parametry přípravku MabThera subkutánní v porovnání s přípravkem MabThera intravenózní

Klinická studie BP22333 (SparkThera)

 

Geometrický

Geometrický

Geometrický

Geometrický

 

průměr Ctrough

průměr Ctrough

průměr AUCτ

průměr AUCτ

 

(q2m) µg/ml

(q3m) µg/ml

cyklu 2 (q2m)

cyklu 2 (q3m)

 

 

 

µg.den/ml

µg.den/ml

MabThera

32,2

12,1

subkutánní

 

 

 

 

podání

 

 

 

 

MabThera

25,9

10,9

intravenózní

 

 

 

 

podání

 

 

 

 

Klinická studie BO22334 (SABRINA)

 

 

 

 

 

 

Geometrický průměr

Geometrický průměr

 

Ctrough hodnot před podáním

AUC hodnot cyklu 7

 

další dávky cyklu 8

µg.den/ml

 

 

µg/ml

 

 

 

MabThera

134,6

 

 

subkutánní

 

 

 

 

podání

 

 

 

 

MabThera

83,1

 

 

intravenózní

 

 

 

 

podání

 

 

 

 

V populační farmakokinetické analýze u 403 pacientů s folikulárními lymfomy, kteří dostali subkutánně a/nebo intravenózně přípravek MabThera, jednu či více infuzí přípravku MabThera samostatně či v kombinaci s chemoterapií, byly hodnoty nespecifické clearance (CL1), úvodní specifické clearance (CL2) pravděpodobně ovlivněné B buňkami či nádorovou náloží a centrálním distribučním objemem (V1) odhadnuty v typické populaci na 0,194 l/den, 0,535 l/den a 4,37 l/den.

Odhadovaná střední hodnota terminálního eliminačního poločasu přípravku MabThera pro subkutánní podání byla 29,7 dní (rozmezí 9,9 – 91,2 dní). Analytický soubor dat obsahoval 6003 kvantifikovatelných vzorků od 403 pacientů, kterým byl podáván subkutánně a/nebo intravenózně rituximab v klinických studiích BP22333 (3736 vzorků od 277 pacientů) a BO22334 (2267 vzorků od 126 pacientů). 29 (0,48 %) vzorků po podání dávky (všechny ze studie BP22333) bylo pod úrovní kvantifikačního limitu. Nechyběly žádné hodnoty závislých proměnných s výjimkou vstupní hodnoty počtu B buněk. Nádorová nálož při vstupu do studie byla dostupná pouze ve studii BO22334.

Zvláštní populace

V klinické studii BO22334 byl pozorován vliv objemu těla na poměry expozic hlášené v 7. cyklu, mezi subkutánním rituximabem podávaným v dávce 1400 mg každé 3 týdny a intravenózním rituximabem podávaným v dávce 375 mg/m2 každé 3 týdny, přičemž u pacientů s nízkým, středním a

vysokým BSA byly hodnoty poměru Ctrough 2,29, 1,31 a 1,41 (nízké BSA 1,70 m2; střední BSA 1,70 - 1,90 m2; vysoké BSA 1,90 m2). Odpovídající hodnoty poměrů AUCτ byly 1,66, 1,17 a 1,32.

Nebyl zjištěn žádný důkaz klinicky významné závislosti farmakokinetiky rituximabu na věku a pohlaví.

Protilátky proti rituximabu byly zjištěny pouze u 13 pacientů a nevedly k žádnému klinicky významnému vzestupu clearance během stavu “steady- state”.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Rituximab se ukázal jako látka vysoce specifická k CD20 antigenu na B-lymfocytech. Studie prováděné na opicích cynomolgus neprokázaly jiný druh toxicity než očekávanou farmakologickou depleci B-lymfocytů v periferní krvi a v lymfatických tkáních.

Studie vývojové toxicity byly provedeny u opic rodu cynomolgus při podávání dávek do 100 mg/kg (20.-50. den březosti) a neprokázaly žádnou embryotoxicitu pro plod, která by byla spojena

s rituximabem. V závislosti na dávce přípravku však byla pozorována farmakologická deplece B lymfocytů v lymfatických orgánech plodu, která přetrvávala postnatálně a byla doprovázena

snížením hladiny IgG u novorozených opic. Počet B lymfocytů se u těchto zvířat vrátil k normální hodnotě během 6 měsíců po narození a nedošlo ke snížené reakci na imunizaci.

Standardní testy pro vyšetření mutagenity nebyly prováděny, neboť tyto testy nejsou pro tento typ molekuly relevantní. Dlouhodobé studie na zvířatech, které by měly určovat karcinogenní potenciál rituximabu, nebyly provedeny.

Nebyly provedeny konkrétní studie stanovující účinky rituximabu nebo rHuPH20 na fertilitu.

V obecných studiích toxicity na opicích cynomolgus nebyly pozorovány žádné škodlivé účinky na reprodukční orgány samců či samic. Navíc nebyly prokázány žádné účinky rHuPH20 na kvalitu spermatu.

V embryofetálních vývojových studiích u myší, rHuPH20 způsobil snížení hmotnosti plodu a ztrátu implantací vajíčka při systémových expozicích dostatečně převyšujících terapeutické expozice u lidí. Neexistují žádné důkazy o dysmorfogenezi (tj. teratogenitě) v důsledku systémové expozice rHuPH20.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Biosyntetická lidská hyaluronidáza

Histidin

Monohydrát histidin-hydrochloridu

Dihydrát trehalózy

Methionin

Polysorbát 80

Voda na injekci

6.2 Inkompatibility

Mezi přípravkem MabThera pro subkutánní podání a polypropylenovým nebo polykarbonátovým materiálem injekční stříkačky nebo transferem z nerezové oceli a injekčními jehlami a polyetylenovou Luer kuželovitou zátkou nebyla pozorována inkompatibilita.

6.3 Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička 30 měsíců

Po prvním otevření

Po přenosu roztoku přípravku MabThera pro subkutánní podání z injekční lahvičky do injekční stříkačky je roztok fyzikálně a chemicky stabilní po dobu 48 hodin při teplotě 2 °C – 8 °C a následně pak 8 hodin při 30 °C při difúzním denním světle.

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, příprava má být provedena za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. Doba a podmínky uchovávání přípravku před použitím jsou v zodpovědnosti uživatele.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Uchovávejte vnitřní obal v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho prvním otevření jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Injekční lahvička z bezbarvého skla typu I, s pryžovou zátkou s hliníkovým uzávěrem a růžovým plastovým „flip-off“ diskem, obsahující 1400 mg/11,7 ml rituximabu.

Jedno balení obsahuje 1 injekční lahvičku.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Přípravek MabThera je dodáván ve sterilních, nepyrogenních lahvičkách na jedno použití bez konzervačních látek. Injekční lahvička obsahuje odlepovací nálepku, na které je uvedena síla, cesta podání a indikace. Tato nálepka má být z injekční lahvičky před použitím odstraněna a přilepena na injekční stříkačku. Následující body musí být přesně dodržovány, pokud jde o používání a likvidaci injekčních stříkaček a jiných ostrých předmětů:

Jehly a injekční stříkačky nesmí být nikdy znovu použity

Všechny použité jehly a injekční stříkačky vložte do kontejneru na ostré předměty (kontejner odolný proti propíchnutí).

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Velká Británie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/98/067/003

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 2. června 1998

Datum posledního prodloužení registrace: 2. června 2008

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

MabThera 1600 mg subkutánní injekční roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml obsahuje 120 mg rituximabum.

Jedna injekční lahvička obsahuje 1600 mg/13,4 ml rituximabum.

Rituximab je genetickým inženýrstvím získaná chimérická myší/lidská monoklonální protilátka. Jde o glykosylovaný imunoglobulin s lidskou IgG1 konstantní částí, zatímco variabilní části lehkých a

těžkých řetězců jsou myšího původu. Protilátka je produkována suspenzí uměle kultivovaných savčích buněk (ovariální buňky čínských křečků) a je purifikována afinitní chromatografií a iontoměničem. Případně přítomné viry jsou v průběhu výroby odstraněny a inaktivovány.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok.

Čirý až opalescentní, bezbarvý až nažloutlý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek MabThera je indikován v kombinaci s chemoterapií k léčbě dospělých pacientů s dříve neléčenou a relabující/refrakterní chronickou lymfocytární leukemií (CLL). Jsou k dispozici pouze omezené údaje o účinnosti a bezpečnosti u pacientů dříve léčených monoklonálními protilátkami včetně přípravku MabThera nebo u pacientů refrakterních k předchozí léčbě přípravkem MabThera společně s chemoterapií.

Další informace viz bod 5.1.

4.2 Dávkování a způsob podání

Přípravek MabThera má být podáván pod pečlivým dohledem zkušeného zdravotnického pracovníka a v prostředí, kde je okamžitě dostupné úplné vybavení pro resuscitaci (viz bod 4.4).

Před každým podáním přípravku MabThera je vždy třeba podat premedikaci, kterou tvoří antipyretikum a antihistaminikum, např. paracetamol a difenhydramin.

Pokud není přípravek MabThera podáván v kombinaci s chemoterapeutickým režimem obsahujícím glukokortikoidy, má být zvážena premedikace glukokortikoidy.

Dávkování

Doporučenou dávkou přípravku MabThera pro subkutánní podání používaná u dospělých pacientů je subkutánní injekce v pevně stanovené dávce 1600 mg bez ohledu na velikost tělesného povrchu pacienta.

Před zahájením léčby přípravkem MabThera subkutánní injekce, musí být předem vždy všem pacientům podána plná dávka přípravku MabThera intravenózní infuzí, s použitím přípravku MabThera pro intravenózní podání (viz bod 4.4).

Pokud pacienti nebyli schopni přijmout jednu plnou dávku intravenózní infuze přípravku MabThera před přechodem na jiný typ podání, má se u nich v následných cyklech nadále podávat přípravek MabThera pro intravenózní podání, dokud není plná intravenózní dávka úspěšně podána.

Z tohoto důvodu je přechod na přípravek MabThera pro subkutánní podání možný až v druhém nebo následných cyklech léčby.

Je důležité zkontrolovat označení přípravku a ujistit se, že je podávána správná forma přípravku (pro intravenózní nebo subkutánní podání) a síla, která byla pacientovi předepsána.

Přípravek MabThera pro subkutánní podání není určený k intravenóznímu podání a má být podán pouze subkutánní injekcí. Síla 1600 mg je určena pouze pro subkutánní podání u CLL.

U pacientů s CLL se jako profylaxe ke snížení rizika syndromu z rozpadu nádoru doporučuje dostatečná hydratace a podání antiuratik počínaje 48 hodinami před zahájením léčby. U pacientů

s CLL, kteří mají počet lymfocytů > 25 x 109/l, se doporučuje podat krátce před podáním přípravku MabThera 100 mg prednisonu/prednisolonu intravenózně, aby se snížila četnost a závažnost akutních reakcí na infuzi a/nebo syndromu z uvolnění cytokinů.

Doporučené dávkování přípravku MabThera v kombinaci s chemoterapií u dosud neléčených a relabujících/refrakterních pacientů je: intravenózní forma přípravku MabThera 375 mg/m2 plochy tělesného povrchu podaná 0. den prvního cyklu léčby, následovaná subkutánní formou přípravku MabThera podávanou injekčně ve fixní dávce 1600 mg na cyklus, 1. den každého následujícího cyklu (celkově: 6 cyklů).

Chemoterapie má být podávána po podání přípravku MabThera.

Úprava dávky v průběhu léčby

Redukce dávkování přípravku MabThera není doporučena. Při kombinaci přípravku MabThera s chemoterapií mohou být chemoterapeutika redukována podle standardních pravidel (viz bod 4.8).

Zvláštní populace

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku MabThera u dětí do 18 let nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Starší pacienti

U starších pacientů (ve věku > 65 let) není zapotřebí žádná úprava dávkování.

Způsob podání

Subkutánní injekce

Přípravek MabThera 1600 mg pro subkutánní podání má být podáván pouze subkutánní injekcí po dobu přibližně 7 minut. Jehla podkožní injekce musí být ihned před podáním pouze připojena k injekční stříkačce, aby se zabránilo případnému ucpání jehly.

Přípravek MabThera pro subkutánní podání má být injektován subkutánně do břišní stěny a nikdy nemá být podán do oblastí, kde je kůže zarudlá, kde je modřina, kde je kůže citlivá, ztvrdlá nebo do jiných částí těla, kde jsou mateřská znaménka nebo jizvy.

Nejsou dostupné žádné údaje o podávání injekce do jiných částí těla, proto injekce mají být výhradně podávány do břišní stěny.

Pokud jsou během léčebné kúry přípravkem MabThera pro subkutánní podání podávány jiné léčivé přípravky pro subkutánní podání, injekce mají být podány pokud možno do jiné oblasti.

Je-li podání injekce přerušeno, může být injekce znovu podána do stejného místa nebo do jiné oblasti, pokud je to vhodné.

Intravenózní podání infuze

Informace týkající se dávkování a způsobu podání jsou uvedeny v souhrnu údajů o přípravku (SPC) MabThera 100 mg a 500 mg koncentrátu pro infuzní roztok.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo na myší bílkoviny či hyaluronidázu.

Aktivní, závažné infekce (viz bod 4.4).

Pacienti se závažným útlumem imunitního systému.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Z důvodu snadnější zpětné zjistitelnosti biologických léčivých přípravků má být obchodní název a číslo šarže podávaného přípravku zřetelně zaznamenáno (nebo vyznačeno) v pacientově dokumentaci.

Informace uvedené v bodě 4.4 se vztahují k použití přípravku MabThera pro subkutánní podání ve schválených indikacích Léčba nehodgkinských lymfomů (síla 1400 mg) a Léčba chronické

lymfocytární leukemie (síla 1600 mg). Pro informace týkající se dalších indikací, prosím, použijte SPC MabThera pro intravenózní podání.

Progresivní multifokální leukoencefalopatie

Použití přípravku MabThera může souviset se zvýšeným rizikem progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML). Pacienti musí být v pravidelných intervalech sledováni pro jakékoli nové nebo zhoršující se neurologické symptomy nebo příznaky, které by mohly naznačovat PML. V případě podezření na PML musí být další podávání přípravku pozastaveno, dokud není diagnóza PML vyloučena. Lékař by měl vyhodnotit stav pacienta, aby bylo možno určit, zda příznaky ukazují

na neurologickou dysfunkci, a v kladném případě, zda příznaky ukazují na PML. Dle klinické indikace by měla být zvážena konzultace s neurologem.

Při jakýchkoli pochybnostech by měla být zvážena další vyšetření včetně magnetické rezonance, přednostně s kontrastem, vyšetření mozkomíšního moku na JC virovou DNA a opakované neurologické vyšetření.

Lékař by měl věnovat zvláštní pozornost symptomům, které naznačují PML, ale kterých si pacient nemusí všimnout (např. kognitivní, neurologické nebo psychiatrické symptomy). Nemocnému

by mělo být doporučeno, aby o léčbě informoval svého partnera nebo osobu, která o něho pečuje, protože ti si mohou všimnout příznaků, které sám nemocný nezaznamená.

Pokud dojde ke vzniku PML, podávání přípravku MabThera musí být trvale ukončeno.

Po rekonstituci imunitního sytému u imunosuprimovaných nemocných s PML bylo možno pozorovat stabilizaci nebo zlepšení. Nadále není známo, zda časná detekce PML a ukončení léčby přípravkem MabThera může vést k podobné stabilizaci či zlepšení.

Infuze/reakce související s infuzí

Podání přípravku MabThera je spojeno s reakcemi souvisejícími s infuzí, které mohou souviset

s uvolněním cytokinů a/nebo dalších chemických mediátorů. Syndrom z uvolnění cytokinů může být klinicky nerozeznatelný od akutních hypersenzitivních reakcí.

Tento soubor reakcí, které zahrnují syndrom z uvolnění cytokinů, syndrom nádorového rozpadu a anafylaktické či hypersenzitivní reakce, je popsán níže. Reakce nejsou specificky spojené s cestou podání přípravku MabThera a lze je pozorovat u obou forem.

Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny závažné reakce související s infuzí, které končily úmrtím, při použití přípravku MabThera pro intravenózní podání s nástupem během 30 minut až 2 hodin po zahájení první intravenózní infuze přípravkem MabThera. Ty byly charakterizovány plicními příhodami a v některých případech zahrnovaly rychlý rozpad nádoru s rysy syndromu nádorového

rozpadu, navíc horečku, zimnici, třesavku, hypotenzi, kopřivku, angioedém a další symptomy (viz bod 4.8).

Těžký syndrom z uvolnění cytokinů je charakterizován těžkou dušností, často doprovázenou bronchospazmem a hypoxií, dále horečkou, zimnicí, třesavkou, urtikou a angioedémem. Tento syndrom může být spojen s některými příznaky syndromu z rozpadu tumoru, jako jsou hyperurikémie, hyperkalémie, hypokalcémie, hyperfosfatémie, akutní renální selhání, zvýšení laktát dehydrogenázy (LDH), a může být spojen s akutním respiračním selháním a úmrtím pacienta. Akutní respirační selhání může být provázeno plicní intersticiální infiltrací nebo edémem plic, viditelným

na rentgenovém vyšetření. Tento syndrom se často objevuje v průběhu jedné až dvou hodin

po zahájení první infuze. U pacientů s anamnézou plicní insuficience nebo u pacientů s nádorovou infiltrací plic je větší nebezpečí nepříznivého průběhu, a proto by tito pacienti měli být léčeni se zvýšenou opatrností. U pacientů, u kterých dojde k rozvoji těžkého syndromu z uvolnění cytokinů, musí být infuze okamžitě zastavena (viz bod 4.2) a musí u nich být zahájena intenzivní symptomatická léčba. Vzhledem k tomu, že počáteční zlepšení klinických příznaků může být následováno opětovným zhoršením celkového stavu, měli by být pacienti pečlivě monitorováni až do doby, kdy projevy syndromu z rozpadu tumoru a plicní infiltrace vymizí nebo tento syndrom je vyloučen. Další pokračování léčby po úplném vymizení příznaků vedlo vzácně k opakování těžkého syndromu

z uvolnění cytokinů.

Pacienti s velkou nádorovou zátěží nebo s vysokým počtem ( 25 x 109/l) cirkulujících maligních buněk, jako například pacienti s CLL, u kterých může být zvýšené riziko zejména těžkého syndromu z uvolnění cytokinů, mají být léčeni s nejvyšší opatrností. Tito pacienti mají být velmi pečlivě monitorováni v průběhu první infuze. U těchto pacientů je třeba zvážit snížení rychlosti při podávání první infuze nebo rozdělení dávky v prvním a jakémkoli následujícím cyklu léčby do dvou dnů, pokud je počet lymfocytů stále >25 x 109/l.

Po intravenózním podání bílkovin pacientům byly hlášeny anafylaktické nebo jiné hypersenzitivní reakce. Na rozdíl od syndromu z uvolnění cytokinů se skutečná hypersenzitivní reakce objevuje typicky během několika minut po zahájení infuze. Pro případ rozvoje alergické reakce v průběhu podávání přípravku MabThera, musí být léčiva užívaná k léčbě hypersenzitivní reakce, např. epinefrin (adrenalin), antihistaminika a glukokortikoidy, ihned k dispozici. Klinické příznaky anafylaktické reakce mohou být podobné klinickým příznakům syndromu z uvolnění cytokinů (viz výše). Reakce

z přecitlivělosti byly hlášeny méně často než reakce vznikající v souvislosti s uvolněním cytokinů.

Dalšími reakcemi hlášenými v některých případech byly infarkt myokardu, fibrilace síní, plicní edém a akutní reverzibilní trombocytopenie.

Vzhledem k tomu, že se v průběhu podání přípravku MabThera může objevit hypotenze, má být zváženo přechodné vysazení antihypertenziv 12 hodin před podáním přípravku MabThera.

Nežádoucí reakce všech typů vznikající v souvislosti s podáním infuze byly pozorovány u 77 % pacientů léčených přípravkem MabThera pro intravenózní podání (včetně syndromu z uvolnění

cytokinů doprovázeného hypotenzí a bronchospazmem u 10 % pacientů), viz bod 4.8. Tyto symptomy jsou obvykle reverzibilní po přerušení infuze přípravku a po podání antipyretik, antihistaminik, a podle potřeby po podání kyslíku, infuze fyziologického roztoku nebo bronchodilatancií a glukokortikoidů. Těžké reakce při syndromu z uvolnění cytokinů – viz výše.

Reakce související s podáním byly v klinických studiích pozorovány až u 50 % pacientů léčených přípravkem MabThera pro subkutánní podání. Reakce, které se objevovaly v průběhu 24 hodin

po subkutánní injekci, zahrnovaly především erytém pruritus, vyrážku a reakce v místě vpichu injekce, jako např. bolest, otok a zarudnutí a obecně byly mírné až středně závažné (stupeň 1 nebo 2) a byly přechodného charakteru (viz bod 4.8).

V klinických studiích byly lokální kožní reakce velmi časté u pacientů, kterým byl podáván subkutánní přípravek MabThera. Příznaky zahrnovaly bolest, otok, induraci, krvácení, erytém, pruritus a vyrážku (viz bod 4.8). Některé lokální kožní reakce se objevily po více než 24 hodinách po subkutánním podání přípravku MabThera. Většina lokálních kožních reakcí pozorovaných následně po podání přípravku MabThera pro subkutánní podání byly mírné až středně závažné a vymizely bez jakékoli specifické léčby.

Před zahájením léčby přípravkem MabThera subkutánní injekce, musí být předem vždy všem pacientům podána plná dávka přípravku MabThera intravenózní infuzí, s použitím přípravku MabThera pro intravenózní podání. Nejvyšší riziko výskytu reakcí spojených s podáním bylo obecně pozorováno v cyklu 1. Tím, že léčba je zahájena přípravkem MabThera pro intravenózní podání, lze lépe koordinovat reakce na podání pomalou intravenózní infuzí nebo přerušením intravenózní infuze.

Pokud pacienti nebyli schopni přijmout jednu plnou dávku intravenózní infuze přípravku MabThera před přechodem na jiný typ podání, má se u nich v následných cyklech nadále podávat přípravek MabThera pro intravenózní podání, dokud není plná intravenózní dávka úspěšně podána.

Z tohoto důvodu je přechod na přípravek MabThera pro subkutánní podání možný až v druhém nebo následných cyklech léčby.

Stejně jako u intravenózní lékové formy, přípravek MabThera pro subkutánní podání má být podáván v prostředí, kde je okamžitě dostupné úplné vybavení pro resuscitaci a má být podáván pod pečlivým dohledem zkušeného zdravotnického pracovníka. Před každým podáním přípravku MabThera

pro subkutánní podání se má vždy podat premedikace tvořená analgetikem/antipyretikem a antihistaminikem. Současně má být zvážena premedikace glukokortikoidy.

Pacienti mají být pozorování alespoň 15 minut po subkutánním podání přípravku MabThera. Delší interval může být vhodný u pacientů se zvýšeným rizikem hypersenzitivních reakcí.

Pacienti mají být poučeni, aby ihned kontaktovali svého lékaře, pokud se u nich vyskytnou příznaky připomínající závažnou hypersenzitivitu nebo syndrom z uvolnění cytokinů kdykoli po podání léčivého přípravku.

Srdeční poruchy

U pacientů léčených přípravkem MabThera se objevily angina pectoris, srdeční arytmie typu fibrilace či flutter síní, srdeční selhání a/nebo infarkt myokardu. Pacienti s anamnézou srdečního onemocnění a/nebo kardiotoxickou chemoterapií mají proto být pečlivě monitorováni.

Hematologická toxicita

Přestože MabThera v monoterapii nepůsobí myelosupresivně, je u nemocných s počtem neutrofilů < 1,5 x 109/l a/nebo trombocytů < 75 x 109/l potřeba opatrnosti, vzhledem k tomu, že u této skupiny

nemocných jsou jen malé zkušenosti s podáním přípravku MabThera. Přípravek MabThera byl podán 21 nemocným, kteří podstoupili autologní transplantaci kostní dřeně nebo jinak rizikovým nemocným s předpokládanou redukovanou funkcí kostní dřeně, aniž by byla vyvolána myelotoxicita.

Během léčby přípravkem MabThera je třeba pravidelně kontrolovat kompletní krevní obraz, včetně počtu neutrofilů a trombocytů.

Infekce

Během léčby přípravkem MabThera se mohou objevit závažná infekční onemocnění, včetně onemocnění vedoucích k úmrtí (viz bod 4.8). Přípravek MabThera nemá být podáván pacientům

s aktivním, závažným infekčním onemocněním (např. tuberkulózou, sepsí a oportunními infekcemi, viz bod 4.3).

Lékaři mají pečlivě zvážit použití přípravku MabThera u pacientů s anamnézou opakovaných či chronických infekčních onemocnění či u pacientů s průvodními chorobami, které by mohly u pacientů dále přispět k náchylnosti k závažným infekčním chorobám (viz bod 4.8).

U pacientů léčených přípravkem MabThera pro intravenózní podání byly popsány případy reaktivace hepatitidy B, včetně hlášení fulminantní hepatitidy s následným úmrtím. Většina těchto pacientů byla rovněž léčena cytotoxickou chemoterapií. Omezené údaje z jedné studie u pacientů

s relabující/refrakterní CLL ukazují, že léčba přípravkem MabThera může také zhoršit následky primárních infekcí hepatitidy B. U všech pacientů má být před zahájením léčby přípravkem MabThera proveden screening na virus hepatitidy B (HBV). Screening má minimálně zahrnovat vyšetření HBsAg-statusu a HBcAb-statusu. Tato vyšetření mohou být doplněna dalšími vhodnými vyšetřeními v souladu s lokálními postupy. Pacienti s aktivním onemocněním hepatitidy B nesmí být léčeni přípravkem MabThera. Pacienti se sérologicky pozitivní hepatitidou B (buď HBsAg nebo HBcAb) mají být před zahájením léčby odesláni na odborné vyšetření ke specialistovi na jaterní onemocnění, v průběhu léčby mají být tito pacienti pečlivě sledováni a léčeni v souladu s lokálními medicínskými postupy k prevenci reaktivace hepatitidy B.

U pacientů s CLL byly po uvedení přípravku MabThera pro intravenózní podání na trh velmi vzácně hlášeny případy progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) (viz bod 4.8). Většina z pacientů dostávala rituximab v kombinaci s chemoterapií nebo jako součást transplantace krvetvorných kmenových buněk.

Očkování

Bezpečnost očkování živými virovými vakcínami po léčbě přípravkem MabThera nebyla u pacientů s NHL a CLL studována a očkování živými virovými vakcínami není doporučeno. Pacienti léčení přípravkem MabThera mohou podstoupit očkování neživými vakcínami. Účinnost očkování neživými vakcínami však může být nižší. V nerandomizované studii měli pacienti s relapsem nízce maligního NHL léčení monoterapií přípravkem MabThera pro intravenózní podání ve srovnání se zdravými

kontrolami nižší odpověď na přeočkování tetanem (16 % vs. 81 %) a očkování látkou Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) (4 % vs. 69 % při zjišťování dvojnásobného vzestupu titru protilátek).

U pacientů s CLL lze vzhledem k podobnostem mezi oběma nemocemi předpokládat obdobné výsledky, avšak v klinických hodnoceních toto nebylo zkoumáno.

Průměrné hodnoty titrů protilátek proti panelu antigenů (Streptococcus pneumoniae, chřipka A, příušnice, zarděnky, plané neštovice) byly udrženy nejméně 6 měsíců po léčbě přípravkem MabThera.

Kožní reakce

Byly popsány závažné kožní reakce, jako je například toxická epidermální nekrolýza (Lyellův syndrom) a Stevens-Johnsonův syndrom, některé končící úmrtím (viz bod 4.8). V případě výskytu takovéto příhody, s podezřením na souvislost s podáním přípravku MabThera, má být léčba trvale ukončena.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

V současné době jsou k dispozici pouze omezené údaje o možných lékových interakcích s přípravkem MabThera.

Při současném podávání přípravku MabThera s fludarabinem nebo cyklofosfamidem pacientům s CLL nebyl pozorován žádný účinek na jejich farmakokinetiku. Kromě toho nebyl pozorován žádný zjevný účinek fludarabinu a cyklofosfamidu na farmakokinetiku přípravku MabThera.

Nemocní s protilátkami proti myším bílkovinám (HAMA) nebo s protilátkami proti chimérickým protilátkám (HACA) mohou mít hypersenzitivní nebo alergické reakce při podání jiných diagnostických nebo léčebných monoklonálních protilátek.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Antikoncepce u mužů a žen

Vzhledem k tomu, že rituximab zůstává v těle pacientů s deplecí B buněk po delší dobu, musí ženy ve fertilním věku během léčby přípravkem MabThera a 12 měsíců po jejím ukončení používat efektivní antikoncepční metody.

Těhotenství

Je známo, že imunoglobuliny IgG přecházejí přes placentární bariéru.

Počet B lymfocytů u lidských novorozenců po podání přípravku MabThera matce nebyl v klinických hodnoceních studován. Neexistují žádné dostatečné a dobře kontrolované údaje ze studií u těhotných žen, avšak u některých dětí narozených matkám vystaveným v průběhu těhotenství přípravku MabThera byla hlášena přechodná deplece B buněk a lymfocytopenie. Podobné účinky byly pozorovány ve studiích na zvířatech (viz bod 5.3). Z těchto důvodů by neměla být MabThera podávána těhotným ženám s výjimkou situace, kdy možný prospěch převáží potencionální riziko.

Kojení

Není známo, zda je rituximab vylučován do lidského mléka. Vzhledem k tomu, že mateřské IgG vylučováno je, a u kojících opic byl rituximab v mléku detekován, neměly by ženy léčené přípravkem MabThera kojit během léčby a 12 měsíců po léčbě přípravkem MabThera.

Fertilita

Studie na zvířatech neprokázaly škodlivé účinky rituximabu nebo rekombinantní lidské hyaluronidázy (rHuPH20) na reprodukční orgány.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly prováděny žádné studie hodnotící účinky přípravku MabThera na schopnost řídit a obsluhovat stroje, nicméně farmakologická aktivita a dosud hlášené nežádoucí účinky naznačují, že přípravek MabThera nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Informace uvedené v tomto bodě se vztahují k použití přípravku MabThera v onkologii.

Pro informace týkající se autoimunitních indikací, prosím, použijte SPC přípravku MabThera pro intravenózní podání.

Shrnutí bezpečnostního profilu

V průběhu klinického programu vývoje byl bezpečnostní profil přípravku MabThera pro subkutánní podání srovnatelný s intravenózní lékovou formou, s výjimkou lokálních kožních reakcí. Lokální kožní reakce, včetně reakcí v místě vpichu injekce, byly u pacientů léčených přípravkem MabThera pro subkutánní podání velmi časté. Ve studii NHL fáze III SABRINA (BO22334) byly lokální kožní reakce hlášeny až u 20 % pacientů, kterým byl podáván přípravek MabThera pro subkutánní podání. Nejčastější lokální kožní reakcí v rameni s přípravkem MabThera pro subkutánní podání byl erytém v místě vpichu injekce (13 %), bolest v místě vpichu injekce (7 %) a edém v místě vpichu injekce (4 %). S výjimkou jednoho pacienta, u kterého se vyskytla lokální kožní reakce stupně 3 (vyrážka

v místě vpichu injekce) po prvním podání přípravku MabThera pro subkutánní podání (cyklus 2), byly reakce po subkutánním podání mírné či středně závažné. Lokální kožní reakce jakéhokoli stupně

v rameni s přípravkem MabThera pro subkutánní podání byly nejčastější během prvního cyklu subkutánního podání (cyklus 2), následovaném druhým cyklem, a výskyt těchto reakcí se snižoval po podání následujících injekcí. Podobné příhody byly pozorovány ve studii SAWYER u CLL (BO25341) a byly hlášeny až u 42 % pacientů v rameni s přípravkem MabThera pro subkutánní podání. Nejčastějšími lokálními kožními reakcemi byl erytém v místě vpichu injekce (26 %), bolest v místě vpichu injekce (16 %) a otok v místě vpichu injekce (5 %). U dvou pacientů ve studii SAWYER došlo k lokálním kožním reakcím stupně 3 (erytém v místě vpichu injekce, bolest v místě vpichu injekce a otok v místě vpichu injekce).

Nežádoucí účinky hlášené při použití přípravku MabThera pro subkutánní podání

Riziko akutních reakcí souvisejících s podáním subkutánní formy přípravku MabThera bylo hodnoceno ve třech klinických studiích: SparkThera a SABRINA (dvě klinické studie NHL) a SAWYER, klinická studie u CLL.

Ve studii SABRINA byly závažné reakce (stupně ≥3) související s podáním subkutánní formy přípravku MabThera hlášeny u 2 pacientů (2 %). Tyto příhody, vyrážka v místě vpichu injekce a sucho v ústech, byly stupně 3.

Ve studii SparkThera nebyly hlášeny žádné závažné reakce související s podáním přípravku. Ve studii SAWYER (BO25341) byly po podání subkutánní formy přípravku MabThera hlášeny závažné reakce související s podáním (stupeň ≥3) u čtyř pacientů (5 %). Tyto příhody byly trombocytopenie stupně 4 a úzkost, erytém v místě vpichu injekce a kopřivka stupně 3.

Nežádoucí účinky hlášené při použití přípravku MabThera pro intravenózní podání

Zkušenosti u nehodgkinských lymfomů a chronické lymfocytární leukemie

Celkový bezpečnostní profil přípravku MabThera je u nehodgkinských lymfomů a chronické lymfocytární leukemie založen na údajích pacientů z klinických studií a postmarketingového pozorování. Tito pacienti byli léčeni buď přípravkem MabThera v monoterapii (jako indukční léčbou nebo udržovací léčbou po indukční léčbě), nebo v kombinaci s chemoterapií.

Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky na lék u pacientů, kteří dostávali přípravek MabThera, byly reakce související s podáním infuze, které se u většiny pacientů objevily v průběhu první infuze. Incidence příznaků souvisejících s podáním infuze se významně snižuje u následujících infuzí a

po osmi dávkách přípravku MabThera je nižší než 1 %.

K infekčním příhodám (zejména bakteriálním a virovým) došlo u přibližně 30-55 % pacientů

v průběhu klinických studií u pacientů s nehodgkinskými lymfomy a u 30-50 % pacientů v klinických studiích u pacientů s CLL.

Nejčastějšími hlášenými nebo pozorovanými závažnými nežádoucími účinky na lék byly:

Reakce související s podáním infuze (včetně syndromu z uvolnění cytokinů, syndromu z rozpadu tumoru), viz bod 4.4.

Infekce, viz bod 4.4.

Kardiovaskulární poruchy, viz bod 4.4.

Dalšími závažnými hlášenými nežádoucími účinky na lék byly reaktivace hepatitidy B a PML (viz bod 4.4).

Četnosti nežádoucích účinků léčivého přípravku (NÚ), které byly hlášeny v souvislosti s podáním samotného přípravku MabThera nebo v kombinaci s chemoterapií, jsou shrnuty v Tabulce 1. Ve všech skupinách četností jsou NÚ prezentovány v pořadí podle klesající závažnosti. Četnost je definována jako velmi častá ( 1/10), častá ( 1/100 až <1/10), méně častá ( 1/1000 až <1/100), vzácná ( 1/10000 až <1/1000), velmi vzácná (<1/10000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Nežádoucí účinky na lék, které byly zjištěny pouze v postmarketingových pozorováních a u nichž nelze určit četnost, jsou uvedeny jako „není známo“.

Shrnutí nežádoucích účinků do tabulky

Tabulka 1 Nežádoucí účinky na léky zaznamenané v klinických studiích nebo

v postmarketingovém pozorování u pacientů s nehodgkinským lymfomem a CLL léčených přípravkem MabThera monoterapií/udržovací léčbou nebo

v kombinaci s chemoterapií

Třída

Velmi časté

Časté

Méně časté

Vzácné

Velmi vzácné

Není známo

orgánových

 

 

 

 

 

 

systémů

 

 

 

 

 

 

Infekce a

bakteriální infekce,

sepse,

 

závažné

 

 

infestace

virové infekce,

+pneumonie,

 

virové

 

 

 

+bronchitida

+febrilní infekce,

 

infekce2

 

 

 

 

+herpes zoster,

 

 

 

 

 

 

+infekce

 

 

 

 

 

 

dýchacích cest,

 

 

 

 

 

 

plísňové infekce,

 

 

 

 

 

 

infekce

 

 

 

 

 

 

neznámého

 

 

 

 

 

 

původu, +akutní

 

 

 

 

 

 

bronchitida,

 

 

 

 

 

 

+sinusitida,

 

 

 

 

 

 

hepatitida B1

 

 

 

 

Poruchy krve

neutropenie,

anémie,

poruchy srážlivosti,

 

přechodný

pozdní

a

leukopenie,

+pancytopenie,

aplastická anémie,

 

vzestup hladin

neutropenie3

lymfatického

+febrilní

+granulocytopenie

hemolytická

 

sérových

 

systému

neutropenie,

 

anémie,

 

IgM3

 

 

+trombocytopenie

 

lymfadenopatie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy

reakce spojené

hypersensitivita

 

anafylaxe

syndrom

akutní

imunitního

s podáním4,

 

 

 

rozpadu

reverzibilní

systému

angioedém

 

 

 

nádoru,

trombocyto-

 

 

 

 

 

syndrom z

penie

 

 

 

 

 

uvolnění

související

 

 

 

 

 

cytokinů4,

s podáním

 

 

 

 

 

sérová nemoc

infuze4

Poruchy

 

hyperglykémie,

 

 

 

 

metabolismu

 

pokles hmotnosti,

 

 

 

 

a výživy

 

periferní edém,

 

 

 

 

 

 

otok obličeje,

 

 

 

 

 

 

vzestup LDH,

 

 

 

 

 

 

hypokalcémie

 

 

 

 

Psychiatrické

 

 

deprese, nervozita

 

 

 

poruchy

 

 

 

 

 

 

Poruchy

 

parestézie,

porucha vnímání

 

periferní

kraniální

nervového

 

hypestézie,

chuti

 

neuropatie,

neuropatie,

systému

 

agitovanost,

 

 

paresa lícního

jiné

 

 

nespavost,

 

 

nervu5

smyslové

 

 

vasodilatace,

 

 

 

poruchy5

 

 

závratě, úzkost

 

 

 

 

Poruchy oka

 

poruchy slzení,

 

 

závažná

 

 

 

konjunktivitida

 

 

porucha

 

 

 

 

 

 

zraku5

 

Třída

Velmi časté

Časté

Méně časté

 

Vzácné

Velmi vzácné

Není známo

orgánových

 

 

 

 

 

 

 

systémů

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy ucha

 

tinnitus, bolest uší

 

 

 

 

porucha

a labyrintu

 

 

 

 

 

 

sluchu5

Srdeční

 

+infarkt

+levostranné

 

závažné

srdeční

 

poruchy

 

myokardu4 a 6,

srdeční selhání,

 

kardiální

selhání4 a 6

 

 

 

arytmie, +fibrilace

+supraventrikulární

 

poruchy4 a 6

 

 

 

 

síní, tachykardie,

tachykardie,

 

 

 

 

 

 

+srdeční porucha

+komorová

 

 

 

 

 

 

 

tachykardie, +angina

 

 

 

 

 

 

pectoris, +ischemie

 

 

 

 

 

 

 

myokardu,

 

 

 

 

 

 

 

bradykardie

 

 

 

 

Cévní

 

hypertenze,

 

 

 

vaskulitida

 

poruchy

 

ortostatická

 

 

 

(zejména

 

 

 

hypotenze,

 

 

 

kožní), leuko-

 

 

 

hypotenze

 

 

 

cytoklastická

 

 

 

 

 

 

 

vaskulitida

 

Respirační,

 

Bronchospasmus4,

astma, obliterující

 

intersticiální

respirační

plicní

hrudní a

 

respirační

bronchiolitida,

 

plicní

selhání4

infiltrace

mediastinální

 

choroby, bolest na

plicní poruchy,

 

onemocnění7

 

 

poruchy

 

hrudi, dušnost,

hypoxie

 

 

 

 

 

 

zhoršení kašle,

 

 

 

 

 

 

 

rýma

 

 

 

 

 

Gastrointesti-

nauzea

zvracení, průjem,

zduření břicha

 

 

gastrointesti-

 

nální poruchy

 

bolesti břicha,

 

 

 

nální

 

 

 

dysfágie,

 

 

 

perforace7

 

 

 

stomatitida, zácpa,

 

 

 

 

 

 

 

dyspepsie,

 

 

 

 

 

 

 

nechutenství,

 

 

 

 

 

 

 

podráždění hltanu

 

 

 

 

 

Poruchy kůže

svědění, vyrážka,

kopřivka, pocení,

 

 

 

závažné

 

a podkožní

+alopecie

noční poty, +kožní

 

 

 

bulózní kožní

 

tkáně