Czech
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Nuedexta (dextromethorphan / quinidine) – Souhrn údajů o přípravku - N07XX59

Updated on site: 08-Oct-2017

Název léku Nuedexta
Kód ATCN07XX59
Látkadextromethorphan / quinidine
VýrobceJenson Pharmaceutical Services Limited
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

NUEDEXTA 15 mg/9 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tobolka obsahuje dextromethorphani hydrobromidum monohydricum, což odpovídá dextromethorphanum 15,41 mg a quinidini sylfas dihydricus, což odpovídá quinidinum 8,69 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 119,1 mg laktózy (ve formě monohydrátu).

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka

Cihlově červená želatinová tobolka, velikost 1, s „DMQ / 20-10“ vytištěným bílým inkoustem na

tobolce.

 

není

registrován

 

 

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

 

4.1

Terapeutické indikace

 

Přípravek NUEDEXTA je indikován k symptomatickéjiž

léčbě pseudobulbárního afektu (PBA)

 

ípravek

 

 

u dospělých (viz bod 4.4). Účinnost byla studována pouze u pacientů se základním onemocněním amyotrofickou laterální sklerózou nebo roztroušenou sklerózou (viz bod 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

 

ř

 

 

 

 

 

 

p

Doporučená zahajovací dávka přípravku NUEDEXTA je 15 mg/9 mg jednou denně. Doporučený

režim titrování dá ky je navržen dále:

 

 

ivý

 

Týden 1č(den 1–7):

Pacientby měl užívat jednu tobolku přípravku NUEDEXTA 15 mg/9 mg jednou denně ráno po dobu prvních sedmi dnů.

Týden 2–4 (den 8–28):

Pacient by měl užívat jednu tobolku přípravku NUEDEXTA 15 mg/9 mg dvakrát denně, jednu ráno a jednu večer, v časovém odstupu 12 hodin po dobu 21 dní.

Od týdne 4 dále:

Jestliže je klinická odpověď na přípravek NUEDEXTA 15 mg/9 mg adekvátní, mělo by se pokračovat s dávkou, která byla užívána v týdnu 2–4.

Způsob podání

Jestliže klinická odpověď na přípravek NUEDEXTA 15 mg/9 mg není adekvátní, měl by být předepsán přípravek NUEDEXTA 23 mg/9 mg pro užití dvakrát denně, jednou ráno a jednou večer, v časovém odstupu 12 hodin.

Maximální denní dávka přípravku NUEDEXTA po týdnu 4 je 23 mg/9 mg dvakrát denně.

V případě, že dojde k vynechání dávky, neměl by pacient užívat další dávku, ale měl by užít další předepsanou dávku v obvyklém čase. V rámci časového období 24 hodin by se neměly užívat více než 2 tobolky v časovém odstupu 12 hodin.

Zvláštní populace

Starší pacienti

Klinické studie nezahrnovaly dostatečný počet pacientů ve věku ≥ 65 let, aby bylo možné vytvořit

závěry ohledně toho, zda je odpověď těchto pacientů ve smyslu účinnosti či bezpečnosti odlišná. registrován

Populační analýza farmakokinetiky odhalila podobnou farmakokinetiku u pacientů < 65 let a u pacientů ve věku ≥ 65 let (viz bod 5.2).

Pacienti s poruchou funkce ledvin a jater

U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou ledvin či jater není úprava dávky nutná (viz bod 4.4).

Jelikož byl ovšem pozorován trend ve smyslu zvýšené incidence nežádoucích účinků u pacientů se

středně těžkou poruchou jater, je u těchto pacientů doporučeno další monitorování nežádoucích

Genotyp CYP2D6

účinků. U pacientů s těžkou poruchou jater (Child-Pugh C) nebo s těžkou poruchou ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min/1,73 m2) by měla být možná rizika spojená s použitím tohoto léčivého přípravku vyhodnocena v kontextu léčebné potřeby (vizneníbod 5.2).

Úprava dávky není u pacientů s nefunkčním enzymem CYPD2D6, označovaných jako pomalí metabolizátoři (PM), nutná. Úprava dávky není nutnájiž u pacientů se zvýšenou aktivitou CYP2D6,

označovaných jako ultrarychlí metabolizátoři (UM), viz bod 5.2. V případě neadekvátní klinické odpovědi viz doporučený režimípravektitrování dáv y.

Pediatrická populace

U pediatrické populace není v symptom tické léčbě pseudobulbárního afektu použití přípravku

NUEDEXTA relevantní. ř p Tobolky by se mělyivýužívat perorálně každý den v přibližně stejném čase. Při užívání dvou tobolek

během 24 hodin je doporučený interval mezi dávkami 12 hodin. Tobolky mohou být užívány se stravou nebo bez ní.

4.3 Kontraindikace

Léč

Přecitlivělost na léčivé látky nebo některou z pomocných látek uvedených v bodě 6.1.

Pacienti s anamnézou trombocytopenie, hepatitidy, útlumu kostní dřeně či syndromu podobnému lupusu navozených chinidinem, chininem či meflochinem (viz bod 4.4).

Pacienti souběžně léčení chinidinem, chininem nebo meflochinem (viz bod 4.5).

Pacienti s prodlouženým intervalem QT, vrozeným syndromem dlouhého QT intervalu nebo anamnézou naznačující komorovou tachykardii typu torsades de pointes (viz bod 4.4).

Pacienti dostávající souběžnou léčbu thioridazinem, léčivým přípravkem, který významně prodlužuje QT interval a který je primárně metabolizován cestou CYP2D6. Interakce s přípravkem NUEDEXTA může zesilovat účinek na QT interval (viz body 4.4 a 4.5).

Pacienti s kompletním síňokomorovým (AV) blokem bez implantovaného kardiostimulátoru nebo pacienti s vysokým rizikem kompletního AV bloku (viz bod 4.4).

Pacienti užívající inhibitory monoaminooxidázy (IMAO) nebo ti, kteří užívali IMAO během předcházejících 14 dní z důvodu závažných a potenciálně fatálních lékových interakcí, včetně serotoninového syndromu. Léčba IMAO nesmí být zahájena po dobu minimálně 14 dní po ukončení užívání přípravku NUEDEXTA (viz bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

nekontrolovatelných emocionálních projevů smíchu a/nebo pláče, které jsou nepatřičné nebo

Přípravek NUEDEXTA je vhodný pouze k léčbě pseudobulbárního afektu, nikoli v případě jiných příčin emoční lability. Pseudobulbární afekt je následkem neurologickýchregistrovánonemocnění postihujících mozek nebo následkem poranění mozku a je definován jako epizody mimovolních,

neodpovídají emocionálnímu stavu či náladě pacienta. Před zahájením léčby příp avkem NUEDEXTA

musí být pacienti pro potvrzení diagnózy pseudobulbárního afektu kompletně vyšetřeni. V diagnostice

je ústřední přítomnost základního neurologického onemocnění, o němž je známo, že způsobuje pseudobulbární afekt, a potvrzení, že epizody emocionálních projevů jsou nepatřičné nebo neodpovídají emocionálnímu stavu či náladě pacienta.

fatální trombocytopenii imunitního původu. Riziko trombocytopenienení spojené s nižší dávkou chinidinu v přípravku NUEDEXTA není známo. Vzniku trombocytopenie mohou předcházet nespecifické symptomy, jako jsou točení hlavy, zimnice, horečka,jižnauzea a zvracení, nebo se tyto symptomy

Trombocytopenie

Chinidin ve vyšších dávkách než u přípravku NUEDEXTA může způsobit potenciálně závažnou nebo

mohou objevovat společně s trombocytopenií. Pokud se objeví trombocytopenie, musí být užívání přípravku NUEDEXTA okamžitěípravekpřerušeno, do ud se nevyjasní, že trombocytopenie nesouvisí

s léčivým přípravkem. Podobně by se t nto léčivý přípravek neměl znovu používat

u senzibilizovaných pacientů, protože se může objevit rychlejší a závažnější trombocytopenie než při prvním záchvatu. Přípravek by se neměl používat v případě podezření na trombocytopenii imunitního původu na základě strukturálně odobných léčivých látek včetně chininu a meflochinu, protože může dojít ke zkřížené senzitivitě.řTrombocytopenie související s chinidinem obvykle, ale nikoli vždy, ustoupí během několika pdní o ukončení podávání senzibilizujícího léčivého přípravku.

Další hypersenzitiivýní reakce

Chinidin ve vyššíchč dávkách je také spojován se vznikem syndromu podobnému lupusu, který zahrnuje polyartritidu, někdy s pozitivním testem na antinukleární protilátky. Další související stavy zahrnují vyrážku,bronchospasmus, lymfadenopatii, hemolytickou anémii, vaskulitidu, uveitidu, angioedém, agranulocytózu, sicca syndrom, myalgii, zvýšení sérových hladin muskuloskeletálních enzymů a pneumonii. Dextromethorfan může být také spojován s reakcemi z přecitlivělosti, včetně kopřivky, angioedému a obtížného dýchání.

Hepatotoxicita

U pacientů dostávajících chinidin byla hlášena hepatitida, včetně granulomatózní hepatitidy, obecně během prvních několika týdnů terapie. Onemocnění se může projevovat horečkou a může se také objevit trombocytopenie nebo jiné příznaky přecitlivělosti. Pokud se objeví hepatitida, mělo by být užívání přípravku NUEDEXTA přerušeno až do doby, dokud se neobjasní, že tato hepatitida nesouvisí s léčbou. Většina případů ustoupí po ukončení užívání chinidinu.

Účinky na srdce

Přípravek NUEDEXTA má potenciál způsobit prodloužení QTc intervalu a navodit tak komorovou tachykardii typu torsades de pointes. Před zahájením terapie by měla být korigována hypokalemie

a hypomagnezemie a během léčby by měly být monitorovány sérové hladiny draslíku a hořčíku, jestliže je to klinicky indikováno. Při zahájení léčby přípravkem NUEDEXTA u pacientů s rizikem prodloužení QT intervalu by mělo být provedeno elektrokardiografické (EKG) vyšetření QT intervalu na počátku a za 2 hodiny po podání první dávky nalačno (což se blíží Tmax pro chinidin). To zahrnuje pacienty s rodinnou anamnézou abnormalit QT intervalu, pacienty léčené souběžnými léčivými přípravky, které prodlužují QT interval a pacienty s hypertrofií levé komory (LVH) a/nebo komorovou dysfunkcí levé komory (LVD). Je pravděpodobné, že hypertrofie levé komory a komorová dysfunkce levé komory budou přítomny u pacientů s chronickou hypertenzí, známým onemocněním věnčitých tepen nebo anamnézou mozkové mrtvice.

Zvláštní potenciální riziko představují souběžně podávané léčivé přípravky, které prodlužují QT interval a které jsou primárně metabolizovány cestou CYP2D6 (viz níže). Souběžné použití thioridazinu je kontraindikováno (viz bod 4.3). Opatrnosti je zapotřebí při podávání přípravku NUEDEXTA v kombinaci s flekainidem, chlorpromazinem a haloperidolem. Účinek kombinace na

QTc interval u pacienta by měl být hodnocen na EKG před dávkouregistrována po ní.

EKG by mělo být znovu vyšetřeno, pokud se rizikové faktory prodloužení QTc během léčby přípravkem NUEDEXTA výrazně změní. Jestliže se u pacientů objeví symptomy, které naznačují výskyt srdečních arytmií, např. synkopy nebo palpitace, užívání přípravku NUEDEXTA by mělo být do doby dalšího vyšetření pacienta přerušeno.

Souběžné použití substrátů/inhibitorů CYP2D6

U pacientů, u kterých nechybí CYP2D6 z jiných genetických důvodů, n bo u těch, kteří nemají nízkou aktivitu („pomalí metabolizátoři CYP2D6“ viz „Farmakogenomika“ v bodě 5.2), inhibuje chinidin

není prostřednictvím CYP2D6 (viz bod 4.5). Léčivé přípravky,již které jsou závislé na metabolismu CYP2D6,

v přípravku NUEDEXTA CYP2D6. Na základě tohoto úči ku a CYP2D6 může hromadění látek ze základního léčiva a/nebo selhání tvorby aktivních metabolitů ovlivňovat bezpečnost a/nebo účinnost léčivých přípravků používaných souběžně s přípravkem NUEDEXTA, které jsou metabolizovány

zvláště ty s relativně úzkým terapeutickým indexem, by se obecně neměly během léčby přípravkem NUEDEXTA užívat, a pacienti musí být ade vátně poučeni. Pokud je použití léčiva, které je substrátem CYP2D6, považováno za nutné, měla by být dávka substrátu CYP2D6 snížena tak, jak odpovídá farmakokinetice daného substrátu (viz bod 4.5). Přezkoumání léčivých přípravků užívaných v daném čase pacientem je významnou součástí vyšetření pacientů, u kterých je navrhována léčba přípravkem NUEDEXTA.

Serotoninový syndrom

ř

ípravek

 

p

Pokud se přípravek NUEDEXTA používá s dalšími serotoninergními léčivými přípravky, může se

ivý

 

z důvodu farmakodynamických interakcí zvyšovat riziko „serotoninového syndromu“. Symptomy serotoninového syndromu zahrnují změněný duševní stav, hypertenzi, neklid, myoklonus, hypertermii, hyperreflexii,čd aforézu, třesavku a třes. Jestliže se tyto symptomy objeví, měla by být léčba přerušena.Kombinace s IMAO je kontraindikována (viz bod 4.3). Tricyklická antidepresiva (TCA, např. desipramin, nortriptylin, imipramin, amitriptylin) jsou metabolizována přes CYP2D6, a proto podléhají farmakokinetické interakci s chinidinem. Vzhledem k farmakodynamickým

a farmakokinetickým interakcím se souběžné užívání přípravku NUEDEXTA a tricyklických antidepresiv nedoporučuje z důvodu zvýšeného rizika serotoninového syndromu (viz bod 4.5). Obezřetnosti je zapotřebí, jestliže jsou pacienti souběžně léčeni inhibitory selektivního vychytávání serotoninu (SSRI).

Závrať

Přípravek NUEDEXTA může způsobit závratě (viz bod 4.8). Je zapotřebí přijmout opatření ke snížení rizika pádu, zvláště u pacientů s motorickým poškozením postihujícím chůzi nebo s anamnézou pádů.

Anticholinergní účinky chinidinu

Pacienti by měli být monitorováni z důvodu zhoršení klinického stavu u myastenia gravis a dalších onemocnění, která mohou být negativně ovlivněna anticholinergními účinky.

Zneužití léku a závislost

Dextromethorfan je nekompetitivní antagonista NMDA s nízkou afinitou a agonista sigma-1 receptoru, jehož potenciál vzniku drogové závislosti, tolerance či fyzické závislosti nebyl u zvířat či lidí systematicky studován. Byly nicméně hlášeny případy drogové závislosti na dextromethorfanu, převážně u dospívajících.

Vzhledem k možnosti vzniku drogové závislosti na dextromethorfanu by lékaři u pacientů měli vyšetřit anamnézu drogové závislosti a měli by u pacientů bedlivě sledovat příznaky zneužití či drogové závislosti (např. rozvoj tolerance, zvyšování dávek, chování vedoucí k vyhledávání léčiva).

Zachování klinického účinku přípravku NUEDEXTA u pacienta by navíc mělo být pro hodnocení pokračujícího přínosu přípravku pravidelně v dlouhodobém měřítku monitorováno oproti snášenlivosti přípravku.

Upozornění týkající se laktózy

registrován

 

Přípravek NUEDEXTA obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými hereditárními problémy, jako jsou intolerance galaktózy, vrozený deficit laktázy nebo glukózo-galaktózová malabsorbce, by neměli tento lék užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

IMAO

Přípravek NUEDEXTA se nesmí používat s inhibitory nenímo oami ooxidáz (IMAO), jako jsou fenelzin

či moklobemid, nebo u pacientů, kteří užívali IMAO běh m předcházejících 14 dnů z důvodu rizika serotoninového syndromu (viz bod 4.3).

Inhibitory CYP3A4

již

 

Chinidin je metabolizován přes CYP3A4. Lze očekávat, že souběžné podání léčivých přípravků, které inhibují CYP3A4, může zvyšovat plazmatic é hladiny chinidinu, což může zvyšovat riziko prodloužení QTc intervalu. Silné a středně silné inhibitory CYP3A4 by se během léčby přípravkem NUEDEXTA neměly používat. Kromě jiného mezi ně patří atanazavir, klarithromycin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sachinavir, telithromycin, amprenavir, aprepitant, diltiazem, erythromycin, flukonazol, fosamprenavir, grapefruitová šťáva a verapamil.

Jestliže je souběžná léčba silnými nebo středně silnými inhibitory CYP3A4 považována za nezbytnou,

 

ípravek

doporučuje se provést elektrokardiografickéř

(EKG) vyšetření QT intervalu před podáním přípravku

NUEDEXTA a následněpve vhodném časovém bodě / časových bodech.

Induktory jaterních enzymů

 

Chinidin je metabolizovánivý

přes CYP3A4. Mocné induktory CYP3A4 (např. rifampicin, fenytoin,

č

 

 

fenobarbital, karbamazepin, třezalka tečkovaná / Hypericum perforatum) mohou urychlovat

 

 

metabolismus chinidinu, což může vést k nižším koncentracím v plazmě a tím ke snížené inhibici CYP2D6. To může vést k nižším, potenciálně subterapeutickým plazmatickým koncentracím dextromethorfanu a snížené účinnosti přípravku NUEDEXTA.

Substráty CYP2D6

Chinidin je mocný inhibitor CYP2D6. Léčba přípravkem NUEDEXTA může mít proto za následek zvýšené plazmatické hladiny a hromadění současně podávaných léčivých přípravků, které podléhají extenzivnímu metabolizování cestou CYP2D6. Substráty CYP2D6 zahrnují některé betablokátory, jako jsou metoprolol, antipsychotika, např. haloperidol, perfenazin a aripiprazol, antidepresiva, např. nortriptylin, imipramin, amitriptylin a desipramin, chemoterapeutikum tamoxifen a inhibitor noradrenalinového transportéru atomoxetin. Thioridazin, substrát CYP2D6, který také prodlužuje QT interval, je kontraindikován (viz bod 4.3). Souběžné použití flekainidu, chlorpromazinu nebo haloperidolu, substrátů CYP2D6, které také prodlužují QT interval, vyžaduje obezřetnost (viz bod 4.4).

V případě proléčiv, jejichž působení je zprostředkováno metabolity vytvářenými CYP2D6 (např. kodeinu a hydrokodonu, jejichž analgetický a antitusický účinek je pravděpodobně zprostředkován morfinem, respektive hydromorfonem), může být účinnost přípravkem NUEDEXTA významně snížena z důvodu inhibice CYP2D6 a tím narušené tvorby aktivního metabolitu.

Lékové interakce s desipraminem a paroxetinem byly zkoumány v kontrolovaných klinických studiích s vyšší dávkou kombinace dextromethorfanu/chinidinu (dextromethorfan 23 mg / chinidin 26 mg) než u tohoto léčivého přípravku, výsledky studií jsou popsány níže. Další lékové interakce se substráty CYP2D6 nebyly systematicky zkoumány.

Desipramin (substrát CYP2D6)

Tricyklické antidepresivum desipramin je metabolizováno primárně cestou CYP2D6. Byla provedena

studie interakcí léčivo-léčivo mezi kombinací dextromethorfanu/chinidinu s vyšší dávkou (dextromethorfan 23 mg / chinidin 26 mg) a desipraminem 25 mg. Kombinovaná dávka dextromethorfanu/chinidinu zvyšovala hladiny desipraminu v ustáleném stavu přibližně 8krát.

kombinace dextromethorfanu/chinidinu s vyšší dávkou (dextromethoregistrovánfan 23 mg / chinidin 26 mg) k paroxetinu v ustáleném stavu. Expozice paroxetinu (AUC0-24) se zvýšila 1,7krát a hodnota Cmax se

Souběžné používání přípravku NUEDEXTA a tricyklických antidepresiv se nedoporučuje (viz bod 4.4).

Paroxetin (inhibitor a substrát CYP2D6)

Inhibitor selektivního vychytávání serotoninu (SSRI) paroxetin je metabol zován primárně cestou CYP2D6 a je také mocným inhibitorem CYP2D6. Ve studii interakcí léčivo-léčivo byla přidána

zvýšila 1,5krát. Jestliže jsou přípravek NUEDEXTA a paroxetin předepisovány souběžně, měla by být

výchozí dávka paroxetinu snížena. Dávka paroxetinu může být poté upravena na základě klinické

odpovědi, dávkování nad 35 mg/den se nicméně nedoporučuje.

Antagonisté NMDA receptoru (memantin)

již

není

 

Jak dextromethorfan, tak memantin jsou antagonisté receptoru pro N-metyl-D-aspartát (NMDA), což

by teoreticky mohlo vést k aditivnímu účin u na NMDA receptorech a potenciálně by to mohlo vést ke zvýšené incidenci nežádoucích účinků. Byla provedena studie interakcí léčivo-léčivo mezi kombinací dextromethorfanu/chinidinu s yšší dávkou (dextromethorfan 23 mg / chinidin 26 mg)

a memantinem 20 mg/den. Nebyl význ mný rozdíl v plazmatických koncentracích dextromethorfanu a dextrorfanu před podáním memantinu a po něm a nedošlo k účinku na plazmatickou koncentraci

memantinu před podáním dextromethorfanu/chinidinu a po něm. Plazmatické koncentrace chinidinu

 

ípravek

ř

se po přidání memantinu zvýšily o 20–30 %. Neobjevily se zjevné farmakodynamické interakce.

p

 

Digoxin a další substráty P-glykoproteinu

Chinidin je inh b tor P-glykoproteinu. Souběžné podání chinidinu s digoxinem, substrátem P-

 

ivý

glykoproteinu,čmůže mít za následek až dvojnásobné zvýšení hladiny digoxinu v séru. Koncentrace

digoxinu v plazmě by měly být u pacientů užívajících souběžně přípravek NUEDEXTA bedlivě

monitorovány a dávka digoxinu by měla být podle potřeby snížena. Mezi další substráty P-gp,

 

u kterých je třeba zvážit snížení dávky, patří tikagrelor a dabigatran-etexilát.

Alkohol

Obezřetnosti je třeba při užívání tohoto léčivého přípravku v kombinaci s alkoholem nebo jinými centrálně působícími léčivými přípravky, které mohou zvyšovat riziko nežádoucích účinků, např. spavosti a závratě.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o podávání přípravku NUEDEXTA těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie u zvířat (potkanů a králíků) prokázaly vývojovou toxicitu, včetně teratogenity a letality pro embryo (viz bod 5.3).

Vzhledem k tomu, že tento léčivý přípravek může způsobit poškození plodu, nedoporučuje se u žen v těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci.

Kojení

Chinidin je vylučován do mateřského mléka, není známo, zda se do mateřského mléka vylučuje i dextromethorfan. Riziko pro novorozence/kojence nelze vyloučit.

Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání přípravku NUEDEXTA.

Fertilita

V preklinických studiích nebyl u potkaních samců ani samic pozorován účinek na fertilitu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek NUEDEXTA neovlivňuje schopnost řídit vozidla a obsluhovatregistrovánstroje nebo na ně má zanedbatelný vliv. Pacienti by měli být informováni o možných účincích souvisejících s CNS, jako

jsou spavost, závrať a synkopa nebo porucha zraku (viz bod 4.8), a je nutné jim d p ručit, aby neřídili vozidla a neobsluhovali stroje, pokud se tyto symptomy objeví.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

není

Bezpečnost přípravku NUEDEXTA byla zkoumána ve dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované multicentrické studii po dobu 12 týdnů u 326 pacientů s pseudobulbárním afektem se základním onemocněním amyotrofickou laterální sklerózou (60 %) nebo roztroušenou sklerózou (RS)

a v následné otevřené prodlužovací fázi s podskupinou těchto pacientů (253 pacientů) po dobu dalších

84 dní.

ípravek

již

 

 

 

Nejčastěji udávanými nežádoucími účinky byly gastrointestinální poruchy (jako jsou průjem, nauzea),

poruchy nervového systému (např. závrať, bolest hlavy, spavost) a únava.

U přípravku NUEDEXTA byly hlášeny závažné nežádoucí účinky; jedná se o svalovou spasticitu,

respirační útlum a sníženou saturaci krve kyslíkem.

Deset pacientů ukončilo sledovanouř

léčbu z důvodu nežádoucích účinků, jeden z těchto deseti

z důvodu závažného nežádoucíhop

účinku (zhoršení svalové spasticity).

Souhrn nežádoucích účinků v tabulce

 

 

č

 

 

 

 

Nežádoucí ú inky,ivýjejichž souvislost s léčbou přípravkem NUEDEXTA v placebem kontrolované

 

 

 

 

 

a otevřené prodlužovací fázi výše zmíněné klinické studie je považována minimálně za možnou, jsou

uvedeny dále podle třídy orgánových systémů a podle frekvence.

 

velmi časté (≥ 1/10),

 

 

 

 

 

časté (≥ 1/100 až < 1/10),

 

 

 

 

méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100),

 

 

vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000),

 

 

velmi vzácné (< 1/10 000).

 

 

 

 

 

 

 

 

Třída orgánových

Frekvence

Nežádoucí účinky

systémů

 

 

 

 

Poruchy metabolismu

Méně

 

Snížená chuť k jídlu

a výživy

časté

 

 

 

 

 

 

 

Vzácné

 

Anorexie

 

 

 

 

Psychiatrické poruchy

Méně

 

Úzkost

 

 

 

časté

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bruxismus, stav zmatenosti, depresivní nálada, deprese,

 

 

 

Vzácné

dezorientace, časné ranní probouzení, pocit otupělosti,

 

 

 

halucinace, impulzivní chování, netečnost, nespavost,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

neklid, poruchy spánku

 

Poruchy nervového

 

 

Časté

Závrať, bolest hlavy, spavost

systému

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Méně

Poruchy chuti, nadměrná spavost, svalová spasticita,

 

 

 

časté

synkopa, pád

 

 

 

 

Vzácné

Poruchy rovnováhy, abnormální koordinace, dysartrie,

 

 

 

motorická dysfunkce, parestézie, paraparéza, sedace

 

 

 

 

 

Poruchy oka

 

 

Vzácné

Dvojité vidění, rozmazané vidění

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy ucha a labyrintu

 

Méně

Kinetóza, tinnitus

 

 

časté

 

 

 

 

 

 

 

Srdeční poruchy

 

 

Méně

Atrioventrikulární blok prvního stupně, prodlouže ý QT

 

 

časté

interval na elektrokardiogramu

 

 

 

 

 

 

Vzácné

Infarkt myokardu, palpitace, komor vé extrasystoly

 

 

 

 

 

 

Respirační, hrudní

 

 

Vzácné

Epistaxe, bolest hltanu-hrtanu, respi ační útlum, sekrece

a mediastinální poruchy

 

 

z nosu, zívání

 

 

 

 

 

 

Gastrointestinální

 

 

Časté

Průjem, nauzea

 

poruchy

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Méně

Bolest břicha, zácpa, sucho v ústech, nadýmání, žaludeční

 

 

 

časté

dyskomfort, zvracení

registrován

 

 

 

Vzácné

Abnormální stolice, dyspepsie, gastritida, orální hypestezie,

 

 

 

orální parestézi , proktalgie, suchý jazyk

 

 

 

 

 

Poruchy jater a žlučových

 

Méně

Zvýšené jaterneníí enzymy (GGT, AST, ALT)

cest

 

 

časté

 

 

 

 

 

 

Vzácné

Cholel t áza, zvýšený bilirubin v krvi, abnormální testy

 

 

 

jaterních funkcí

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

již

 

Poruchy kůže a podkožní

 

Méně

Vyrážka

 

tkáně

 

 

časté

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vzácné

Erytém, nadměrné pocení, hypestezie v oblasti obličeje,

 

 

 

noční poty

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy svalové

 

 

Méně

 

 

 

a kosterní soustavy

 

 

Svalové spasmy

 

 

 

časté

 

 

 

 

 

 

 

a pojivové tkáně

 

 

 

ípravek

 

 

 

 

ř

 

 

 

 

p

 

Muskuloskeletální ztuhlost, myalgie, bolest krku, bolest

 

 

 

Vzácné

končetin

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy ledvin

 

 

 

 

 

 

 

a močových cest ivý

 

 

Vzácné

Polakisurie

 

č

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy reprodukčního

 

 

Vzácné

Sexuální dysfunkce

 

systému a prsu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Celkové poruchy a reakce

 

Časté

Únava

 

v místě aplikace

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Méně

Astenie, iritabilita

 

 

 

 

časté

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dyskomfort na hrudi, bolest na hrudi, zimnice, pocit horka,

 

 

 

Vzácné

poruchy chůze, onemocnění podobné chřipce, horečka,

 

 

 

 

 

snížena saturace kyslíkem

Poranění, otravy

 

 

Vzácné

Poranění kostí

 

a procedurální

 

 

 

komplikace

 

 

 

 

 

 

 

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Hodnocení a léčba předávkování jsou založeny na zkušenosti s jednotlivými složkami, dextromethorfanem a chinidinem. Metabolismus dextromethorfanu je inhibován chinidinem, takže nežádoucí reakce z předávkování přípravkem NUEDEXTA mohou být závažnější nebo mohou přetrvávat déle ve srovnání s předávkováním samotným dextromethorfanem.

Během vývoje tohoto léčivého přípravku byly studovány dávkové kombinace

dextromethorfanu/chinidinu obsahující až 6krát vyšší dávku dextromethorfanuregistrována 12krát vyšší dávku

chinidinu. Nejčastějšími nežádoucími účinky byly mírná až středně těžká nauzea, závrať a bolest hlavy.

Dextromethorfan

Nežádoucí účinky z předávkování dextromethorfanem zahrnují nauzeu, zvracení, stupor, kóma, respirační útlum, epileptické záchvaty, tachykardii, hyperexcitabilitu a tox ckou psychózu. Další

nežádoucí účinky zahrnují ataxii, nystagmus, dystonii, rozmazané vidění a změny svalových reflexů.

Dextromethorfan může zvyšovat riziko serotoninového syndromu a toto riziko se zvyšuje při

 

 

není

předávkování, zejména při užívání s dalšími serotonergními př pravky, SSRI nebo tricyklickými

antidepresivy.

 

 

Chinidin

již

 

Nejvýznamnější účinky akutního předávkování jsou komorové arytmie a hypotenze. Další známky

a symptomy předávkování mohou zahrnovat zvracení, průjem, tinnitus, vysokofrekvenční ztrátu

sluchu, závrať, rozmazané vidění, dvojité vidění, fotofobii, bolest hlavy, zmatenost a delirium.

ípravek

I když terapeutické dávky chinidinu

rámci srdeční arytmie či malárie jsou obecně ≥ 10krát vyšší než

dávka chinidinu v tomto léčivém přípr

ku, mohou se při expozici chinidinu, která je možná při

předávkování přípravkem NUEDEXTA, objevit potenciálně fatální srdeční arytmie, včetně torsades de pointes.

Léčba předávkování

ř

p

Chinidin

ivý

 

Účinky na srdce (hemodynamicky nestabilní polymorfní komorová tachykardie (včetně torsades de pointes)) se léčí buď okamžitou kardioverzí, nebo okamžitou kardiostimulací typu „overdrive“. Je třeba se vyvarovatdalších antiarytmik s aktivitou třídy I (prokainamid) nebo třídy III (je-li to možné). Léčba hypotenze a dalších známek a symptomů by se měla zaměřit na symptomatická a podpůrná opatření. Podání aktivovaného živočišného uhlí v konvenční dávce 1 g/kg, podáváno každých 2 až 6 hodin ve formě tekuté směsi s 8 ml/kg vody z kohoutku, zvyšuje systémovou eliminaci chinidinu; toto opatření nelze použít, je-li přítomen ileus. Přínos metod určených k acidifikaci moči a dialýzy nebyl prokázán. Léčiva, která zpomalují eliminaci chinidinu (cimetidin, inhibitory karboanhydrázy, triazidová diuretika) by se neměla dále používat, pokud to není absolutně nutné.

Dextromethorfan

Léčba předávkování dextromethorfanem by se měla zaměřit na symptomatická a podpůrná opatření. Užitečný může být výplach žaludku.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná léčiva nervového systému; ATC kód: N07XX59

Dextromethorfan-hydrobromid je farmakologicky léčivá složka, která působí na centrální nervový systém (CNS). Chinidin-sulfát je specifický inhibitor CYP2D6-dependentního oxidativního metabolismu používaný ke zvýšení systémové biologické dostupnosti dextromethorfanu.

Mechanismus účinku

Přesný mechanismus, který zprostředkovává terapeutický účinek dextromethorfanu u pacientů

s pseudobulbárním afektem, není znám. Chinidin zvyšuje plazmatické hladiny dextromethorfanu kompetitivní inhibicí cytochromu P450 D26 (CYP2D6), který katalyzuje hlavní cestu biotransformace dextromethorfanu.

Farmakodynamické účinky

registrován

Dextromethorfan je agonista sigma-1 receptoru a nekompetitivní antagonista NMDA receptoru. Kromě toho vykazuje afinitu vůči serotoninovému transportéru (SERT) a vůči ecept ru 5-HT1B/D. Má se za to, že prostřednictvím své vazby na NMDA receptor, sigma-1 recep or a SERT a 5-HT1B/D receptory má dextromethorfan modulační účinek na nervový přenos zahrnující glutamát, monoaminy (včetně serotoninu) i na fungování iontových kanálů.

Klinická účinnost a bezpečnost

není

Účinnost dextromethorfanu/chinidinu v léčbě pseudobulbár ho afektu byla prokázána ve třech

randomizovaných, kontrolovaných, dvojitě zaslepených multice trických klinických studiích

u subjektů s pseudobulbárním afektem se základním o

 

mocněním amyotrofickou laterální sklerózou

(ALS) nebo roztroušenou sklerózou (RS). Pacienti vhod

í k zařazení do studie měli diagnózu

již

 

 

pseudobulbárního afektu definovaného jako epizody mimovolních, nekontrolovatelných

emocionálních projevů smíchu a/nebo pláče, které sou nepatřičné nebo neodpovídají emocionálnímu

k maximu 35.

řípravek

stavu či náladě pacienta.

 

Ve všech studiích byly primárními cílo ými parametry „počet epizod smíchu a pláče“ (PBA epizody) a skóre subjektu na škále CNS-LS (Center for Neurologic Studies - Lability Scale), což je validovaný dotazník, který vyplňuje sám acient, který má sedm položek a který poskytuje kvantitativní měřítko

frekvence a závažnosti pseudobulbárního afektu. Skóre CNS-LS sahá od minima 7 (bez symptomů)

 

 

ivý

p

Pivotní studie (07-AVR-123)

 

č

 

V této dvanáctitýdenní studii kontrolované placebem bylo 326 subjektů s pseudobulbárním afektem se

 

 

 

základním onemocněním amyotrofickou laterální sklerózou nebo roztroušenou sklerózou randomizováno tak, že dostávaly po dobu 12 týdnů buď přípravek NUEDEXTA 15 mg/9 mg (n = 107), přípravek NUEDEXTA 23 mg/9 mg (n = 110), nebo placebo (n = 109).

Subjekty byly ve věku 25 až 80 let, přičemž průměrný věk byl přibližně 51 let. Přibližně 74 % bylo bělochů, 4 % černochů, 1 % byli Asiaté a 19 % bylo hispánského původu. 60 % subjektů trpělo jako základním onemocněním amyotrofickou laterální sklerózou a 40 % subjektů mělo jako základní onemocnění roztroušenou sklerózu. Všechny subjekty vykazovaly klinicky významné symptomy pseudobulbárního afektu, kvantifikované na škále CNS-LS jako skóre 13 nebo více.

Průměrný denní počet epizod pseudobulbárního afektu (vypočteno na základě celkového počtu epizod hlášených po dobu až 7 dnů před léčbou) byl ve skupině s přípravkem NUEDEXTA 23 mg/9 mg 4,7, ve skupině s přípravkem NUEDEXTA 15 mg/9 mg 6,8 a ve skupině s placebem 4,5.

Základní výchozí skóre CNS-LS bylo ve skupině s přípravkem NUEDEXTA 23 mg/9 mg 19,8, ve skupině s přípravkem NUEDEXTA 15 mg/9 mg 21,0 a ve skupině s placebem 19,9.

Pro vyhodnocení dlouhodobých údajů dostalo 253 subjektů, které dokončily dvojitě zaslepenou fázi studie, možnost vstoupit do prodlužovací open-label fáze, kde dostávali přípravek NUEDEXTA

23 mg/9 mg po dobu dalších 84 dní.

Frekvence epizod pseudobulbárního afektu měřená podle „počtu epizod“ se v průběhu studie významně snížila u obou léčebných skupin s přípravkem NUEDEXTA postupně o 47 %, respektive 49 % oproti placebu (p < 0,0001 pro obě srovnání).

Průměrné skóre CNS-LS určené metodou nejmenších čtverců bylo na konci léčby u obou léčebných skupin oproti placebu významně sníženo (snížení o 8,2 bodů u přípravku NUEDEXTA 23 mg/9 mg, snížení o 7,5 bodů u přípravku NUEDEXTA 15 mg/9 mg, snížení o 5,7 bodů u placeba). P-hodnota při

srovnání přípravku NUEDEXTA 23 mg/9 mg oproti placebu byla p = 0,0002 a u přípravku NUEDEXTA 15 mg/9 mg oproti placebu p = 0,008.

Ve dvanáctitýdenní fázi otevřené studie (během které dostávaly všechny subjekty přípravek NUEDEXTA 23 mg/9 mg) se prokázalo přetrvávání účinku pozorovaného v placebem kontrolovaném období.

Studie s kombinacemi dextromethorfanu/chinidinu s vyšší dávkou

registrován

Byly provedeny dvě další studie fáze III s použitím kombinace dextromethorfanu/chidininu s vyšší dávkou 23 mg/26 mg. Vyšší dávka chinidinu používanánenív těchto studiích by vedla k přibližně 1,6krát vyšší expozici dextromethorfanu než u přípravku NUEDEXTA 23 mg/9 mg.

První studií byla 4týdenní studie u subjektů s pseudobulbárním afektem se základním onemocněním amyotrofickou laterální sklerózou, druhá studie bylajiždvanáctitýdenní studií u subjektů se základním onemocněním roztroušenou sklerózou. V obou studiích byly primární výstupní ukazatel, CNS-LS,

i sekundární výstupní ukazatel, „počet epizod smíchu a pláče“, statisticky významně sníženy u kombinace dextromethorfan/chinidin.

12měsíční otevřená studie bezpečnosti, ve které se také používala kombinace s vyšší dávkou dextromethorfanu 23 mg / chinidinu 26 mg, zahrnovala 553 subjektů s pseudobulbárním afektem

vzniklým v souvislosti s 34 různými neurologickými onemocněními. Přibližně 30 % účastníků studie

trpělo jinými diagnózami nežřamyotrofickáípraveklaterální skleróza a roztroušená skleróza, včetně cévní

mozkové příhody, traumatickéhop

poranění mozku, Parkinsonovy nemoci, Alzheimerovy choroby

ivý

 

a jiných typů demence, primární laterální sklerózy, progresivní bulbární obrny a progresivní

supranukleární obrny. V této studii byly shromažďovány pouze údaje o bezpečnosti a nebyly zjištěny

žádné bezpe nostní signály.

 

č

Studie k hodnocení účinků na srdce

 

Účinek přípravku NUEDEXTA 23 mg/9 mg (u 7 po sobě následujících dávek) na prodloužení QTc intervalu byl hodnocen v randomizované, dvojitě zaslepené (s výjimkou moxifloxacinu), placebem a pozitivní kontrolou (400 mg moxifloxacinu) kontrolované zkřížené detailní studii QT provedené nalačno u 50 normálních mužů a žen s genotypem extenzivního metabolizátora (EM) CYP2D6. Průměrné změny QTcF byly 6,8 ms pro přípravek NUEDEXTA 23 mg/9 mg a 9,1 ms pro referenční pozitivní kontrolu (moxifloxacin). Maximální průměrný (horní hranice 95% intervalu spolehlivosti) rozdíl oproti placebu po korekci na výchozí hodnoty byl 10,2 (12,6) ms. Tato zkoumaná dávka adekvátně reprezentuje expozici v ustáleném stavu u pacientů s fenotypem extenzivního metabolizátora v CYP2D6.

Účinky supraterapeutických dávek u dextromethorfanu/chinidinu (23 mg/26 mg a 46 mg/53 mg u 7 po sobě následujících dávek) na prodloužení intervalu QTc byly hodnoceny v randomizované, placebem kontrolované, dvojitě zaslepené studii se zkříženým designem s dalším otevřeným ramenem

s pozitivní kontrolou (400 mg moxifloxacin) u 36 zdravých dobrovolníků. Maximální průměrné (horní hranice 95% intervalu spolehlivosti) rozdíly oproti placebu po korekci na výchozí hodnoty byly 10,2 (14,6) a 18,4 (22,7) ms po dávkách dextromethorfanu/chinidinu 23 mg/26 mg, respektive

46 mg/53 mg. Supraterapeutické dávky adekvátně reprezentují vzestupy expozice chinidinu z důvodu interakcí léčivo-léčivo a orgánových dysfunkcí.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem NUEDEXTA u všech podskupin pediatrické populace s pseudobulbárním afektem (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po podání jednorázových a opakovaných kombinovaných dávek přípravku NUEDEXTA 23 mg/9 mg registrován

došlo u subjektů k přibližně 20násobnému zvýšení expozice dextromethorfanu ve srov í se subjekty, kterým byl podán dextromethorfan bez chinidinu.

Po podání opakovaných dávek přípravku NUEDEXTA 23 mg/9 mg a NUEDEXTA 15 mg/9 mg byly

dosaženy maximální plazmatické koncentrace dextromethorfanu (Cmax) přibližně za 3 až 4 hodiny po

podání dávky a maximální plazmatické koncentrace chinidinu byly dosaženy přibližně za 2 hodiny po podání dávky.

U extenzivních metabolizátorů byly průměrné hodnoty Cmax a AUC0-12 dextromethorfanu a dextrorfanu

 

není

zvýšené, protože dávky dextromethorfanu zvýšené z 15 mg a 23 mg a průměrné hodnoty Cmax

a AUC0-12 u chinidinu byly podobné.

 

Průměrná plazmatická koncentrace Cmax chinidinu po podání přípravku NUEDEXTA 15 mg/9 mg

 

již

dvakrát denně u subjektů s pseudobulbárním afektem byla 1 až 3 % terapeutických koncentrací

spojených s antiarytmickou účinností (2 až 5 µg/ml).

ípravek

 

Přípravek NUEDEXTA se může užívat b z ohledu na příjem potravy, protože strava významně

neovlivňuje expozici dextromethorf nu a chinidinu.

Distribuce

 

Po podání kombinovaného p pravku zůstává vazba na proteiny v zásadě stejná jako po podání

jednotlivých složek, dextromethorfanř

je vázán přibližně z 60–70 % na proteiny a chinidin je na

proteiny vázán přibližněpz 80–89 %.

 

Biotransformacečivýa eliminace

Dextromethorfan se rychle metabolizuje prostřednictvím CYP2D6 na primární metabolit, dextrorfan, který je rychleglukuronizován a vylučován ledvinami. Chinidinová součást přípravku NUEDEXTA slouží k selektivní inhibici CYP2D6-dependentního oxidativního metabolismu dextromethorfanu, čímž se zvyšují plazmatické koncentrace dextromethorfanu. Má se za to, že v eliminaci dextromethorfanu hraje v přítomnosti chinidinu významnou úlohu CYP3A4-dependentní oxidativní metabolismus.

Po podání přípravku NUEDEXTA 23 mg/9 mg 14 extenzivním metabolizátorům byl eliminační poločas dextromethorfanu 18,8 hodin a eliminační poločas chinidinu byl 9,6 hodin.

Chinidin je metabolizován prostřednictvím CYP3A4. Existuje několik hydroxylovaných metabolitů chinidinu. Hlavním metabolitem chinidinu je 3-hydroxychinidin, který je považován za minimálně

z poloviny tak farmakologicky aktivní, jako chinidin vzhledem k účinkům na srdce, např. prodloužení QT intervalu. V současnosti existuje omezené množství údajů o velikosti účinku inhibitorů CYP3A4 na farmakokinetické parametry chinidinu a jeho metabolity, včetně možnosti hromadění v ustáleném stavu.

Pokud je pH moči nižší než 7, objevuje se přibližně 20 % podaného chinidinu nezměněno v moči, ale pokud je moč zásaditější, klesá tato frakce na méně než 5 %. Renální clearance zahrnuje jak glomerulární filtraci, tak aktivní tubulární sekreci, ovlivňovanou (pH-dependentní) tubulární reabsorpcí.

Linearita/nelinearita

Plazmatické koncentrace dextromethorfanu a dextrorfanu jsou úměrné dávce dextromethorfanu v přítomnosti fixní dávky chinidinu, která je obsažena v přípravku NUEDEXTA. Plazmatická koncentrace chinidinu je úměrná dávce chinidinu.

Studie interakcí s P450 in vitro

Schopnost dextromethorfanu a chinidinu inhibovat nebo indukovat cytochrom P450 in vitro byla hodnocena v lidských mikrozomech. Dextromethorfan neinhibuje (< 20 % inhibice) žádný

z testovaných izoenzymů: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 nebo CYP3A v mikrozomech lidských jater v koncentracích až do 5 µM. Chi idin

Transportérové studie interakcí in vitroregistrován Na základě výsledků studií inhibice transportérů interakcemi léčivo-léčivo souvisejícími

neinhibuje (< 30 % inhibice) CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1

nebo CYP3A4 v lidských mikrozomech v koncentracích až do 5 µM. Chinidin inhibuje CYP2D6 s poloviční maximální inhibiční koncentrací (IC50) méně než 0,05 µM. Ani dextr methorfan ani chinidin neindukují enzymy CYP1A2, CYP2B6 nebo CYP3A4 v lidských hepa ocytech

v koncentracích až do 4,8 µM.

s dextromethorfanem se neočekává během léčby přípravkem NUEDEXTA inhibice P-gp, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3 nebo BSEP. U dextromethorfa u bylo prokázáno, že se jedná

o mírný/střední inhibitor transportéru OCT1 in vitro. Klinickýnenívýznam těchto pozorování pro léčiva, která jsou substrátem OCT1, např. metformin, není z ámý.

Na základě citací z literatury se neočekávají interakcejiž léčivo-léčivo jako následek inhibice OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, BSEP, MATE1 a MATE2-K chinidinem.

Zvláštní populace

Starší pacienti

Farmakokinetika dextromethorfanu/chinidinu nebyla u starších subjektů (ve věku > 65 let)

systematicky zkoumána, ačkoli takové subjekty byly zařazeny do klinického programu (14 % ≥ 65 let,

 

 

ípravek

2 % ≥ 75 let).

ř

p

 

 

 

Populační analýza farmakokinetiky u 170 subjektů (148 subjektů < 65 let věku a 22 subjektů ≥ 65 let

Pohlaví

věku), kterým byl podáván dextromethorfan 23 mg / 26 mg, odhalila podobnou farmakokinetiku

 

ivý

u subjektů < 65člet věku a u subjektů nad ≥ 65 let věku.

 

Populační farmakokinetická analýza založená na údajích od 109 subjektů (75 mužů, 34 žen) neukázala zjevné pohlavní rozdíly ve farmakokinetice dextromethorfanu/chinidinu.

Rasa

Populační farmakokinetická analýza rasy u 109 subjektů (21 bělochů, 71 Hispánců, 18 černochů) neodhalila významné rasové rozdíly ve farmakokinetice dextromethorfanu/chinidinu.

Porucha funkce ledvin

Ve studiích s kombinovanou dávkou dextromethorfanu 23 mg / chinidinu 26 mg dvakrát denně

u 12 subjektů s mírnou (CLCR 50–80 ml/min) nebo střední (CLCR 30–50 ml/min) poruchou ledvin (v každé skupině 6 subjektů) ve srovnání s 9 zdravými subjekty (párovanými dle pohlaví, věku

a hmotnostního rozmezí se subjekty s postižením) vykazovaly subjekty oproti zdravým subjektům malé rozdíly ve farmakokinetice chinidinu či dextromethorfanu. Úprava dávky proto není u mírné či

středně těžké poruchy ledvin nutná. Dextromethorfan/chinidin nebyly studovány u pacientů s těžkou poruchou ledvin.

Porucha jaterních funkcí

Ve studiích s kombinovanou dávkou dextromethorfanu 23 mg / chinidinu 26 mg dvakrát denně

u 12 subjektů s mírnou či středně těžkou poruchou funkce jater (dle Child-Pughovy metody, v každé skupině 6 subjektů) ve srovnání s 9 zdravými subjekty (párovanými dle pohlaví, věku a hmotnostního rozmezí se subjekty s poruchou jater) vykazovaly subjekty se střední poruchou jater ve srovnání se zdravými subjekty podobné hodnoty AUC a Cmax i clearance dextromethorfanu. Mírná až středně těžká porucha jater měla na farmakokinetiku chinidinu malý vliv. Clearance chinidinu není ovlivněna, ačkoli se zvyšuje distribuční objem, což vede ke vzestupu eliminačního poločasu. Pacienti se střední poruchou jater vykazovali zvýšenou frekvenci nežádoucích účinků. U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou jater tedy není nutná úprava dávky, i když u pacientů se středně těžkou poruchou jater by mělo být zváženo další monitorování nežádoucích účinků. Pokud je to nutné, mělo by být

Farmakogenomika

zvyšování dávky u těchto pacientů prováděno s obezřetností. U pacientůregistrováns těžkou poruchou jater nebyl hodnocen ani samotný dextromethorfan ani dextromethorfan/chinidin.

Chinidinová složka má inhibovat CYP2D6 tak, aby bylo dosaženo vyšší expozice dextromethorfanu ve srovnání s podáním samotného dextromethorfanu. Přibližně 7–8 % jed nců bělošského původu, 3– 6 % potomků afrických černochů, 2–3 % jedinců arabského původu a 1–2 % jedinců asijského původu obecně postrádá schopnost metabolizovat substráty CYP2D6 a jsou klasifikováni jako pomalí metabolizátoři (PM). Nečeká se, že by u pomalých metabolizáto ů přispívala chinidinová složka

k účinnosti přípravku NUEDEXTA, ale nežádoucí účinky způsobené chinidinovou složkou jsou stále možné.

není arabského původu a 1 % jedinců asijského původujižvykazuje zvýšenou metabolickou aktivitu pro

Přibližně 1–10 % jedinců bělošského původu, 5–30 % potomků afrických černochů, 12–40 % jedinců

Pediatrická populace

substráty CYP2D6 a jsou klasifikováni jako ultrarychlí metabolizátoři (UM). U těchto ultrarychlých metabolizátorů je dextromethorfan rychle metabolizován, což vede k nízkým, potenciálně subterapeutickým koncentracím.ípravek

Farmakokinetika dextromethorfanu/chinidinu u pediatrických pacientů nebyla studována (viz bod 5.1).

5.3 Předklinické údajeřvztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje neodhalilypzvláštní riziko genotoxicity nebo kancerogenního potenciálu ani poškození fertility.ivý

V embryofetálníchč studiích a studiích vývojové toxicity (u potkanů a králíků) s dextromethorfan- hydrobromidem/ chinidin-sulfátem byly pozorovány abnormality u střední i vyšší dávky se sníženou

osifikací od nejnižší dávky u potkanů, která je přibližně 1, respektive je 50x vyšší než lidské dávky 30/18 mg/den na bázi mg/m2. Dávka bez účinku u králíků je rovna 2 a je 60krát vyšší než RHD.

V prenatálních i postnatálních vývojových studiích bylo pozorováno při středních a vysokých dávkách mírné vývojové opoždění. Přežití potomstva a hmotnost potomstva se od nejnižší dávky mírně snižovaly, což odpovídá přibližně 1, respektive 50násobku lidské dávky 30/18 mg/kg na bázi mg/m2 pro dextromethorfan-hydrobromid a chinidin-sulfát.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky

Tiskařský inkoust
Šelak (20% esterifikovaný) Propylenglykol
Oxid titaničitý (E171)
Sodná sůl kroskarmelózy Mikrokrystalická celulóza Koloidní bezvodý oxid křemičitý Monohydrát laktózy Magnesium-stearát
Obal tobolky Želatina
Oxid titaničitý (E171) Červený oxid železitý (E172)

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmí ky uchovávání.

6.2

Inkompatibility

registrován

Neuplatňuje se.

6.3

Doba použitelnosti

3 roky.

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

není

 

 

6.5 Druh obalu a obsah balení

 

ípravek

Lahvička z polyetylenu o vysoké hustotě (HDPE)jižs polypropylenovým dětským bezpečnostním

uzávěrem. Každá lahvička je zabalena v papírové krabičce.

Velikost balení: 60 tobolek

 

Blistr z PVC na bázi průhledného filmu uzavřený hliníkovou fólií. Každý blistr je zabalen v obalu.

Velikost balení: 13 tobolek

 

 

ř

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

 

 

p

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

 

ivý

 

č

 

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními

požadavky.

 

 

 

 

7.DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Jenson Pharmaceutical Services Limited

Carradine House, 237 Regents Park Road

N3 3LF London

Velká Británie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/13/833/001

EU/1/13/833/002

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

10. DATUM REVIZE TEXTU

{MM/RRRR}

Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu

 

 

 

 

 

není

registrován

 

 

 

 

již

 

 

 

 

ípravek

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ř

 

 

 

 

ivý

p

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

č

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

NUEDEXTA 23 mg/9 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tobolka obsahuje dextromethorphani hydrobromidum monohydricum, což odpovídá dextromethorphanum 23,11 mg a quinidini sylfas dihydricus, což odpovídá quinidinum 8,69 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 109,2 mg laktózy (ve formě monohydrátu).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

registrován

 

3. LÉKOVÁ FORMA

 

Tvrdá tobolka

 

Cihlově červená želatinová tobolka, velikost 1, s „DMQ / 30-10“ vytištěným bílým inkoustem na tobolce a se třemi bílými pásky po obvodu.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

 

není

4.1

Terapeutické indikace

Přípravek NUEDEXTA je indikován k symptomatickéjiž

léčbě pseudobulbárního afektu (PBA)

Dávkování

ípravek

 

u dospělých (viz bod 4.4). Účinnost byla studována pouze u pacientů se základním onemocněním amyotrofickou laterální sklerózou nebo roztroušenou sklerózou (viz bod 5.1).

4.2

Dávkování a způsob odání

 

 

ř

 

 

p

Doporučená zahajovací dávka přípravku NUEDEXTA je 15 mg/9 mg jednou denně. Doporučený

režim titrování dá ky je navržen dále:

 

ivý

 

Týden 1č(den 1–7):

 

Pacient by měl užívat jednu tobolku přípravku NUEDEXTA 15 mg/9 mg jednou denně ráno po

 

dobuprvních sedmi dnů.

 

Týden 2–4 (den 8–28):

 

Pacient by měl užívat jednu tobolku přípravku NUEDEXTA 15 mg/9 mg dvakrát denně, jednu

 

ráno a jednu večer, v časovém odstupu 12 hodin po dobu 21 dní.

 

Od týdne 4 dále:

 

 

Jestliže je klinická odpověď na přípravek NUEDEXTA 15 mg/9 mg adekvátní, mělo by se

 

pokračovat s dávkou, která byla užívána v týdnu 2–4.

Způsob podání

Jestliže klinická odpověď na přípravek NUEDEXTA 15 mg/9 mg není adekvátní, měl by být předepsán přípravek NUEDEXTA 23 mg/9 mg pro užití dvakrát denně, jednou ráno a jednou večer, v časovém odstupu 12 hodin.

Maximální denní dávka přípravku NUEDEXTA po týdnu 4 je 23 mg/9 mg dvakrát denně.

V případě, že dojde k vynechání dávky, neměl by pacient užívat další dávku, ale měl by užít další předepsanou dávku v obvyklém čase. V rámci časového období 24 hodin by se neměly užívat více než 2 tobolky v časovém odstupu 12 hodin.

Zvláštní populace

Starší pacienti

Klinické studie nezahrnovaly dostatečný počet pacientů ve věku ≥ 65 let, aby bylo možné vytvořit

závěry ohledně toho, zda je odpověď těchto pacientů ve smyslu účinnosti či bezpečnosti odlišná. registrován

Populační analýza farmakokinetiky odhalila podobnou farmakokinetiku u pacientů < 65 let a u pacientů ve věku ≥ 65 let (viz bod 5.2).

Pacienti s poruchou funkce ledvin a jater

U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou ledvin či jater není úprava dávky nutná (viz bod 4.4).

Jelikož byl ovšem pozorován trend ve smyslu zvýšené incidence nežádoucích účinků u pacientů se

středně těžkou poruchou jater, je u těchto pacientů doporučeno další monitorování nežádoucích

Genotyp CYP2D6

účinků. U pacientů s těžkou poruchou jater (Child-Pugh C) nebo s těžkou poruchou ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min/1,73 m2) by měla být možná rizika spojená s použitím tohoto léčivého přípravku vyhodnocena v kontextu léčebné potřeby (vizneníbod 5.2).

Úprava dávky není u pacientů s nefunkčním enzymem CYPD2D6, označovaných jako pomalí metabolizátoři (PM), nutná. Úprava dávky není nutnájiž u pacientů se zvýšenou aktivitou CYP2D6,

označovaných jako ultrarychlí metabolizátoři (UM), viz bod 5.2. V případě neadekvátní klinické odpovědi viz doporučený režimípravektitrování dáv y.

Pediatrická populace

U pediatrické populace není v symptom tické léčbě pseudobulbárního afektu použití přípravku

NUEDEXTA relevantní. ř p Tobolky by se mělyivýužívat perorálně každý den v přibližně stejném čase. Při užívání dvou tobolek

během 24 hodin je doporučený interval mezi dávkami 12 hodin. Tobolky mohou být užívány se stravou nebo bez ní.

4.3 KontraindikaceLéč

Přecitlivělost na léčivé látky nebo některou z pomocných látek uvedených v bodě 6.1.

Pacienti s anamnézou trombocytopenie, hepatitidy, útlumu kostní dřeně či syndromu podobnému lupusu navozených chinidinem, chininem či meflochinem (viz bod 4.4).

Pacienti souběžně léčení chinidinem, chininem nebo meflochinem (viz bod 4.5).

Pacienti s prodlouženým intervalem QT, vrozeným syndromem dlouhého QT intervalu nebo anamnézou naznačující komorovou tachykardii typu torsades de pointes (viz bod 4.4).

Pacienti dostávající souběžnou léčbu thioridazinem, léčivým přípravkem, který významně prodlužuje QT interval a který je primárně metabolizován cestou CYP2D6. Interakce s přípravkem NUEDEXTA může zesilovat účinek na QT interval (viz body 4.4 a 4.5).

Pacienti s kompletním síňokomorovým (AV) blokem bez implantovaného kardiostimulátoru nebo pacienti s vysokým rizikem kompletního AV bloku (viz bod 4.4).

Pacienti užívající inhibitory monoaminooxidázy (IMAO) nebo ti, kteří užívali IMAO během předcházejících 14 dní z důvodu závažných a potenciálně fatálních lékových interakcí, včetně serotoninového syndromu. Léčba IMAO nesmí být zahájena po dobu minimálně 14 dní po ukončení užívání přípravku NUEDEXTA (viz bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

nekontrolovatelných emocionálních projevů smíchu a/nebo pláče, které jsou nepatřičné nebo

Přípravek NUEDEXTA je vhodný pouze k léčbě pseudobulbárního afektu, nikoli v případě jiných příčin emoční lability. Pseudobulbární afekt je následkem neurologickýchregistrovánonemocnění postihujících mozek nebo následkem poranění mozku a je definován jako epizody mimovolních,

neodpovídají emocionálnímu stavu či náladě pacienta. Před zahájením léčby příp avkem NUEDEXTA

musí být pacienti pro potvrzení diagnózy pseudobulbárního afektu kompletně vyšetřeni. V diagnostice

je ústřední přítomnost základního neurologického onemocnění, o němž je známo, že způsobuje pseudobulbární afekt, a potvrzení, že epizody emocionálních projevů jsou nepatřičné nebo neodpovídají emocionálnímu stavu či náladě pacienta.

fatální trombocytopenii imunitního původu. Riziko trombocytopenienení spojené s nižší dávkou chinidinu v přípravku NUEDEXTA není známo. Vzniku trombocytopenie mohou předcházet nespecifické symptomy, jako jsou točení hlavy, zimnice, horečka,jižnauzea a zvracení, nebo se tyto symptomy

Trombocytopenie

Chinidin ve vyšších dávkách než u přípravku NUEDEXTA může způsobit potenciálně závažnou nebo

mohou objevovat společně s trombocytopenií. Pokud se objeví trombocytopenie, musí být užívání přípravku NUEDEXTA okamžitěípravekpřerušeno, do ud se nevyjasní, že trombocytopenie nesouvisí

s léčivým přípravkem. Podobně by se t nto léčivý přípravek neměl znovu používat

u senzibilizovaných pacientů, protože se může objevit rychlejší a závažnější trombocytopenie než při prvním záchvatu. Přípravek by se neměl používat v případě podezření na trombocytopenii imunitního původu na základě strukturálně odobných léčivých látek včetně chininu a meflochinu, protože může dojít ke zkřížené senzitivitě.řTrombocytopenie související s chinidinem obvykle, ale nikoli vždy, ustoupí během několika pdní o ukončení podávání senzibilizujícího léčivého přípravku.

Další hypersenzitiivýní reakce

Chinidin ve vyššíchč dávkách je také spojován se vznikem syndromu podobnému lupusu, který zahrnuje polyartritidu, někdy s pozitivním testem na antinukleární protilátky. Další související stavy zahrnují vyrážku,bronchospasmus, lymfadenopatii, hemolytickou anémii, vaskulitidu, uveitidu, angioedém, agranulocytózu, sicca syndrom, myalgii, zvýšení sérových hladin muskuloskeletálních enzymů a pneumonii. Dextromethorfan může být také spojován s reakcemi z přecitlivělosti, včetně kopřivky, angioedému a obtížného dýchání.

Hepatotoxicita

U pacientů dostávajících chinidin byla hlášena hepatitida, včetně granulomatózní hepatitidy, obecně během prvních několika týdnů terapie. Onemocnění se může projevovat horečkou a může se také objevit trombocytopenie nebo jiné příznaky přecitlivělosti. Pokud se objeví hepatitida, mělo by být užívání přípravku NUEDEXTA přerušeno až do doby, dokud se neobjasní, že tato hepatitida nesouvisí s léčbou. Většina případů ustoupí po ukončení užívání chinidinu.

Účinky na srdce

Přípravek NUEDEXTA má potenciál způsobit prodloužení QTc intervalu a navodit tak komorovou tachykardii typu torsades de pointes. Před zahájením terapie by měla být korigována hypokalemie

a hypomagnezemie a během léčby by měly být monitorovány sérové hladiny draslíku a hořčíku, jestliže je to klinicky indikováno. Při zahájení léčby přípravkem NUEDEXTA u pacientů s rizikem prodloužení QT intervalu by mělo být provedeno elektrokardiografické (EKG) vyšetření QT intervalu na počátku a za 2 hodiny po podání první dávky nalačno (což se blíží Tmax pro chinidin). To zahrnuje pacienty s rodinnou anamnézou abnormalit QT intervalu, pacienty léčené souběžnými léčivými přípravky, které prodlužují QT interval a pacienty s hypertrofií levé komory (LVH) a/nebo komorovou dysfunkcí levé komory (LVD). Je pravděpodobné, že hypertrofie levé komory a komorová dysfunkce levé komory budou přítomny u pacientů s chronickou hypertenzí, známým onemocněním věnčitých tepen nebo anamnézou mozkové mrtvice.

Zvláštní potenciální riziko představují souběžně podávané léčivé přípravky, které prodlužují QT interval a které jsou primárně metabolizovány cestou CYP2D6 (viz níže). Souběžné použití thioridazinu je kontraindikováno (viz bod 4.3). Opatrnosti je zapotřebí při podávání přípravku NUEDEXTA v kombinaci s flekainidem, chlorpromazinem a haloperidolem. Účinek kombinace na

QTc interval u pacienta by měl být hodnocen na EKG před dávkouregistrována po ní.

EKG by mělo být znovu vyšetřeno, pokud se rizikové faktory prodloužení QTc během léčby přípravkem NUEDEXTA výrazně změní. Jestliže se u pacientů objeví symptomy, které naznačují výskyt srdečních arytmií, např. synkopy nebo palpitace, užívání přípravku NUEDEXTA by mělo být do doby dalšího vyšetření pacienta přerušeno.

Souběžné použití substrátů/inhibitorů CYP2D6

U pacientů, u kterých nechybí CYP2D6 z jiných genetických důvodů, n bo u těch, kteří nemají nízkou aktivitu („pomalí metabolizátoři CYP2D6“ viz „Farmakogenomika“ v bodě 5.2), inhibuje chinidin

není prostřednictvím CYP2D6 (viz bod 4.5). Léčivé přípravky,již které jsou závislé na metabolismu CYP2D6,

v přípravku NUEDEXTA CYP2D6. Na základě tohoto úči ku a CYP2D6 může hromadění látek ze základního léčiva a/nebo selhání tvorby aktivních metabolitů ovlivňovat bezpečnost a/nebo účinnost léčivých přípravků používaných souběžně s přípravkem NUEDEXTA, které jsou metabolizovány

zvláště ty s relativně úzkým terapeutickým indexem, by se obecně neměly během léčby přípravkem NUEDEXTA užívat, a pacienti musí být ade vátně poučeni. Pokud je použití léčiva, které je substrátem CYP2D6, považováno za nutné, měla by být dávka substrátu CYP2D6 snížena tak, jak odpovídá farmakokinetice daného substrátu (viz bod 4.5). Přezkoumání léčivých přípravků užívaných v daném čase pacientem je významnou součástí vyšetření pacientů, u kterých je navrhována léčba přípravkem NUEDEXTA.

Serotoninový syndrom

ř

ípravek

 

p

Pokud se přípravek NUEDEXTA používá s dalšími serotoninergními léčivými přípravky, může se

ivý

 

z důvodu farmakodynamických interakcí zvyšovat riziko „serotoninového syndromu“. Symptomy serotoninového syndromu zahrnují změněný duševní stav, hypertenzi, neklid, myoklonus, hypertermii, hyperreflexii,čd aforézu, třesavku a třes. Jestliže se tyto symptomy objeví, měla by být léčba přerušena.Kombinace s IMAO je kontraindikována (viz bod 4.3). Tricyklická antidepresiva (TCA, např. desipramin, nortriptylin, imipramin, amitriptylin) jsou metabolizována přes CYP2D6, a proto podléhají farmakokinetické interakci s chinidinem. Vzhledem k farmakodynamickým

a farmakokinetickým interakcím se souběžné užívání přípravku NUEDEXTA a tricyklických antidepresiv nedoporučuje z důvodu zvýšeného rizika serotoninového syndromu (viz bod 4.5). Obezřetnosti je zapotřebí, jestliže jsou pacienti souběžně léčeni inhibitory selektivního vychytávání serotoninu (SSRI).

Závrať

Přípravek NUEDEXTA může způsobit závratě (viz bod 4.8). Je zapotřebí přijmout opatření ke snížení rizika pádu, zvláště u pacientů s motorickým poškozením postihujícím chůzi nebo s anamnézou pádů.

Anticholinergní účinky chinidinu

Pacienti by měli být monitorováni z důvodu zhoršení klinického stavu u myastenia gravis a dalších onemocnění, která mohou být negativně ovlivněna anticholinergními účinky.

Zneužití léku a závislost

Dextromethorfan je nekompetitivní antagonista NMDA s nízkou afinitou a agonista sigma-1 receptoru, jehož potenciál vzniku drogové závislosti, tolerance či fyzické závislosti nebyl u zvířat či lidí systematicky studován. Byly nicméně hlášeny případy drogové závislosti na dextromethorfanu, převážně u dospívajících.

Vzhledem k možnosti vzniku drogové závislosti na dextromethorfanu by lékaři u pacientů měli vyšetřit anamnézu drogové závislosti a měli by u pacientů bedlivě sledovat příznaky zneužití či drogové závislosti (např. rozvoj tolerance, zvyšování dávek, chování vedoucí k vyhledávání léčiva).

Zachování klinického účinku přípravku NUEDEXTA u pacienta by navíc mělo být pro hodnocení pokračujícího přínosu přípravku pravidelně v dlouhodobém měřítku monitorováno oproti snášenlivosti přípravku.

Upozornění týkající se laktózy

registrován

 

Přípravek NUEDEXTA obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými hereditárními problémy, jako jsou intolerance galaktózy, vrozený deficit laktázy nebo glukózo-galaktózová malabsorbce, by neměli tento lék užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

IMAO

Přípravek NUEDEXTA se nesmí používat s inhibitory nenímo oami ooxidáz (IMAO), jako jsou fenelzin

či moklobemid, nebo u pacientů, kteří užívali IMAO běh m předcházejících 14 dnů z důvodu rizika serotoninového syndromu (viz bod 4.3).

Inhibitory CYP3A4

již

 

Chinidin je metabolizován přes CYP3A4. Lze očekávat, že souběžné podání léčivých přípravků, které inhibují CYP3A4, může zvyšovat plazmatic é hladiny chinidinu, což může zvyšovat riziko prodloužení QTc intervalu. Silné a středně silné inhibitory CYP3A4 by se během léčby přípravkem NUEDEXTA neměly používat. Kromě jiného mezi ně patří atanazavir, klarithromycin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sachinavir, telithromycin, amprenavir, aprepitant, diltiazem, erythromycin, flukonazol, fosamprenavir, grapefruitová šťáva a verapamil.

Jestliže je souběžná léčba silnými nebo středně silnými inhibitory CYP3A4 považována za nezbytnou,

 

ípravek

doporučuje se provést elektrokardiografickéř

(EKG) vyšetření QT intervalu před podáním přípravku

NUEDEXTA a následněpve vhodném časovém bodě / časových bodech.

Induktory jaterních enzymů

 

Chinidin je metabolizovánivý

přes CYP3A4. Mocné induktory CYP3A4 (např. rifampicin, fenytoin,

č

 

 

fenobarbital, karbamazepin, třezalka tečkovaná / Hypericum perforatum) mohou urychlovat

 

 

metabolismus chinidinu, což může vést k nižším koncentracím v plazmě a tím ke snížené inhibici CYP2D6. To může vést k nižším, potenciálně subterapeutickým plazmatickým koncentracím dextromethorfanu a snížené účinnosti přípravku NUEDEXTA.

Substráty CYP2D6

Chinidin je mocný inhibitor CYP2D6. Léčba přípravkem NUEDEXTA může mít proto za následek zvýšené plazmatické hladiny a hromadění současně podávaných léčivých přípravků, které podléhají extenzivnímu metabolizování cestou CYP2D6. Substráty CYP2D6 zahrnují některé betablokátory, jako jsou metoprolol, antipsychotika, např. haloperidol, perfenazin a aripiprazol, antidepresiva, např. nortriptylin, imipramin, amitriptylin a desipramin, chemoterapeutikum tamoxifen a inhibitor noradrenalinového transportéru atomoxetin. Thioridazin, substrát CYP2D6, který také prodlužuje QT interval, je kontraindikován (viz bod 4.3). Souběžné použití flekainidu, chlorpromazinu nebo haloperidolu, substrátů CYP2D6, které také prodlužují QT interval, vyžaduje obezřetnost (viz bod 4.4).

V případě proléčiv, jejichž působení je zprostředkováno metabolity vytvářenými CYP2D6 (např. kodeinu a hydrokodonu, jejichž analgetický a antitusický účinek je pravděpodobně zprostředkován morfinem, respektive hydromorfonem), může být účinnost přípravkem NUEDEXTA významně snížena z důvodu inhibice CYP2D6 a tím narušené tvorby aktivního metabolitu.

Lékové interakce s desipraminem a paroxetinem byly zkoumány v kontrolovaných klinických studiích s vyšší dávkou kombinace dextromethorfanu/chinidinu (dextromethorfan 23 mg / chinidin 26 mg) než u tohoto léčivého přípravku, výsledky studií jsou popsány níže. Další lékové interakce se substráty CYP2D6 nebyly systematicky zkoumány.

Desipramin (substrát CYP2D6)

Tricyklické antidepresivum desipramin je metabolizováno primárně cestou CYP2D6. Byla provedena

studie interakcí léčivo-léčivo mezi kombinací dextromethorfanu/chinidinu s vyšší dávkou (dextromethorfan 23 mg / chinidin 26 mg) a desipraminem 25 mg. Kombinovaná dávka dextromethorfanu/chinidinu zvyšovala hladiny desipraminu v ustáleném stavu přibližně 8krát.

kombinace dextromethorfanu/chinidinu s vyšší dávkou (dextromethoregistrovánfan 23 mg / chinidin 26 mg) k paroxetinu v ustáleném stavu. Expozice paroxetinu (AUC0-24) se zvýšila 1,7krát a hodnota Cmax se

Souběžné používání přípravku NUEDEXTA a tricyklických antidepresiv se nedoporučuje (viz bod 4.4).

Paroxetin (inhibitor a substrát CYP2D6)

Inhibitor selektivního vychytávání serotoninu (SSRI) paroxetin je metabol zován primárně cestou CYP2D6 a je také mocným inhibitorem CYP2D6. Ve studii interakcí léčivo-léčivo byla přidána

zvýšila 1,5krát. Jestliže jsou přípravek NUEDEXTA a paroxetin předepisovány souběžně, měla by být

výchozí dávka paroxetinu snížena. Dávka paroxetinu může být poté upravena na základě klinické

odpovědi, dávkování nad 35 mg/den se nicméně nedoporučuje.

Antagonisté NMDA receptoru (memantin)

již

není

 

Jak dextromethorfan, tak memantin jsou antagonisté receptoru pro N-metyl-D-aspartát (NMDA), což

by teoreticky mohlo vést k aditivnímu účin u na NMDA receptorech a potenciálně by to mohlo vést ke zvýšené incidenci nežádoucích účinků. Byla provedena studie interakcí léčivo-léčivo mezi kombinací dextromethorfanu/chinidinu s yšší dávkou (dextromethorfan 23 mg / chinidin 26 mg)

a memantinem 20 mg/den. Nebyl význ mný rozdíl v plazmatických koncentracích dextromethorfanu a dextrorfanu před podáním memantinu a po něm a nedošlo k účinku na plazmatickou koncentraci

memantinu před podáním dextromethorfanu/chinidinu a po něm. Plazmatické koncentrace chinidinu

 

ípravek

ř

se po přidání memantinu zvýšily o 20–30 %. Neobjevily se zjevné farmakodynamické interakce.

p

 

Digoxin a další substráty P-glykoproteinu

Chinidin je inh b tor P-glykoproteinu. Souběžné podání chinidinu s digoxinem, substrátem P-

 

ivý

glykoproteinu,čmůže mít za následek až dvojnásobné zvýšení hladiny digoxinu v séru. Koncentrace

digoxinu v plazmě by měly být u pacientů užívajících souběžně přípravek NUEDEXTA bedlivě

monitorovány a dávka digoxinu by měla být podle potřeby snížena. Mezi další substráty P-gp,

 

u kterých je třeba zvážit snížení dávky, patří tikagrelor a dabigatran-etexilát.

Alkohol

Obezřetnosti je třeba při užívání tohoto léčivého přípravku v kombinaci s alkoholem nebo jinými centrálně působícími léčivými přípravky, které mohou zvyšovat riziko nežádoucích účinků, např. spavosti a závratě.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o podávání přípravku NUEDEXTA těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie u zvířat (potkanů a králíků) prokázaly vývojovou toxicitu, včetně teratogenity a letality pro embryo (viz bod 5.3).

Vzhledem k tomu, že tento léčivý přípravek může způsobit poškození plodu, nedoporučuje se u žen v těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci.

Kojení

Chinidin je vylučován do mateřského mléka, není známo, zda se do mateřského mléka vylučuje i dextromethorfan. Riziko pro novorozence/kojence nelze vyloučit.

Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání přípravku NUEDEXTA.

Fertilita

V preklinických studiích nebyl u potkaních samců ani samic pozorován účinek na fertilitu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek NUEDEXTA neovlivňuje schopnost řídit vozidla a obsluhovatregistrovánstroje nebo na ně má zanedbatelný vliv. Pacienti by měli být informováni o možných účincích souvisejících s CNS, jako

jsou spavost, závrať a synkopa nebo porucha zraku (viz bod 4.8), a je nutné jim d p ručit, aby neřídili vozidla a neobsluhovali stroje, pokud se tyto symptomy objeví.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

není

Bezpečnost přípravku NUEDEXTA byla zkoumána ve dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované multicentrické studii po dobu 12 týdnů u 326 pacientů s pseudobulbárním afektem se základním onemocněním amyotrofickou laterální sklerózou (60 %) nebo roztroušenou sklerózou (RS)

a v následné otevřené prodlužovací fázi s podskupinou těchto pacientů (253 pacientů) po dobu dalších

84 dní.

ípravek

již

 

 

 

Nejčastěji udávanými nežádoucími účinky byly gastrointestinální poruchy (jako jsou průjem, nauzea),

poruchy nervového systému (např. závrať, bolest hlavy, spavost) a únava.

U přípravku NUEDEXTA byly hlášeny závažné nežádoucí účinky; jedná se o svalovou spasticitu,

respirační útlum a sníženou saturaci krve kyslíkem.

Deset pacientů ukončilo sledovanouř

léčbu z důvodu nežádoucích účinků, jeden z těchto deseti

z důvodu závažného nežádoucíhop

účinku (zhoršení svalové spasticity).

Souhrn nežádoucích účinků v tabulce

 

 

č

 

 

 

 

Nežádoucí ú inky,ivýjejichž souvislost s léčbou přípravkem NUEDEXTA v placebem kontrolované

 

 

 

 

 

a otevřené prodlužovací fázi výše zmíněné klinické studie je považována minimálně za možnou, jsou

uvedeny dále podle třídy orgánových systémů a podle frekvence.

 

velmi časté (≥ 1/10),

 

 

 

 

 

časté (≥ 1/100 až < 1/10),

 

 

 

 

méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100),

 

 

vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000),

 

 

velmi vzácné (< 1/10 000).

 

 

 

 

 

 

 

 

Třída orgánových

Frekvence

Nežádoucí účinky

systémů

 

 

 

 

Poruchy metabolismu

Méně

 

Snížená chuť k jídlu

a výživy

časté

 

 

 

 

 

 

 

Vzácné

 

Anorexie

 

 

 

 

Psychiatrické poruchy

Méně

 

Úzkost

 

 

 

časté

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bruxismus, stav zmatenosti, depresivní nálada, deprese,

 

 

 

Vzácné

dezorientace, časné ranní probouzení, pocit otupělosti,

 

 

 

halucinace, impulzivní chování, netečnost, nespavost,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

neklid, poruchy spánku

 

Poruchy nervového

 

 

Časté

Závrať, bolest hlavy, spavost

systému

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Méně

Poruchy chuti, nadměrná spavost, svalová spasticita,

 

 

 

časté

synkopa, pád

 

 

 

 

Vzácné

Poruchy rovnováhy, abnormální koordinace, dysartrie,

 

 

 

motorická dysfunkce, parestézie, paraparéza, sedace

 

 

 

 

 

Poruchy oka

 

 

Vzácné

Dvojité vidění, rozmazané vidění

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy ucha a labyrintu

 

Méně

Kinetóza, tinnitus

 

 

časté

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Méně

 

 

registrován

Srdeční poruchy

 

 

časté

interval na elektrokardiogramu

 

 

 

Vzácné

Infarkt myokardu, palpitace, komor vé extrasystoly

Respirační, hrudní

 

 

Vzácné

Epistaxe, bolest hltanu-hrtanu, respi ační útlum, sekrece

a mediastinální poruchy

 

 

z nosu, zívání

 

 

 

 

 

 

Gastrointestinální

 

 

Časté

Průjem, nauzea

 

poruchy

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Méně

Bolest břicha, zácpa, sucho v ústech, nadýmání, žaludeční

 

 

 

časté

dyskomfort, zvracení

 

 

 

 

Vzácné

Abnormální stolice, dyspepsie, gastritida, orální hypestezie,

 

 

 

orální parestézi , proktalgie, suchý jazyk

 

 

 

 

 

Poruchy jater a žlučových

 

Méně

Zvýšené jaterneníí enzymy (GGT, AST, ALT)

cest

 

 

časté

 

již

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vzácné

Cholel t áza, zvýšený bilirubin v krvi, abnormální testy

 

 

 

jaterních funkcí

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy kůže a podkožní

 

 

ípravek

 

 

 

Méně

Vyrážka

 

tkáně

 

 

časté

 

 

 

 

 

 

Vzácné

Erytém, nadměrné pocení, hypestezie v oblasti obličeje,

 

 

 

noční poty

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy svalové

 

 

Méně

 

 

 

a kosterní soustavy

 

 

Svalové spasmy

 

 

 

časté

 

a pojivové tkáně

 

 

 

 

 

 

 

ř

 

 

 

 

p

 

Muskuloskeletální ztuhlost, myalgie, bolest krku, bolest

 

 

 

Vzácné

končetin

 

 

 

 

 

 

 

č

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy ledvin

 

 

 

 

 

 

 

a močových cest ivý

 

 

Vzácné

Polakisurie

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy reprodukčního

 

 

Vzácné

Sexuální dysfunkce

 

systému a prsu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Celkové poruchy a reakce

 

Časté

Únava

 

v místě aplikace

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Méně

Astenie, iritabilita

 

 

 

 

časté

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dyskomfort na hrudi, bolest na hrudi, zimnice, pocit horka,

 

 

 

Vzácné

poruchy chůze, onemocnění podobné chřipce, horečka,

 

 

 

 

 

snížena saturace kyslíkem

Poranění, otravy

 

 

Vzácné

Poranění kostí

 

a procedurální

 

 

 

komplikace

 

 

 

 

 

 

 

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Hodnocení a léčba předávkování jsou založeny na zkušenosti s jednotlivými složkami, dextromethorfanem a chinidinem. Metabolismus dextromethorfanu je inhibován chinidinem, takže nežádoucí reakce z předávkování přípravkem NUEDEXTA mohou být závažnější nebo mohou přetrvávat déle ve srovnání s předávkováním samotným dextromethorfanem.

Během vývoje tohoto léčivého přípravku byly studovány dávkové kombinace dextromethorfanu/chinidinu obsahující až 6krát vyšší dávku dextromethorfanu a 12krát vyšší dávku

chinidinu. Nejčastějšími nežádoucími účinky byly mírná až středně těžká nauzea, závrať a bolest hlavy.

Dextromethorfan

Nežádoucí účinky z předávkování dextromethorfanem zahrnují nauzeu, zvracení, stupor, kóma, respirační útlum, epileptické záchvaty, tachykardii, hyperexcitabilitu a tox ckou psychózu. Další nežádoucí účinky zahrnují ataxii, nystagmus, dystonii, rozmazané vidění a změny svalových reflexů. Dextromethorfan může zvyšovat riziko serotoninového syndromu a toto riziko se zvyšuje při předávkování, zejména při užívání s dalšími serotonergními příp avky, SSRI nebo tricyklickými antidepresivy.

registrován

Chinidin

Nejvýznamnější účinky akutního předávkování jsou komorové arytmie a hypotenze. Další známky

 

již

a symptomy předávkování mohou zahrnovat zvracení, průjem,nenítinnitus, vysokofrekvenční ztrátu

sluchu, závrať, rozmazané vidění, dvojité vidění, fotofobii, bolest hlavy, zmatenost a delirium.

ípravek

 

I když terapeutické dávky chinidinu v rámci srdeční arytmie či malárie jsou obecně ≥ 10krát vyšší než dávka chinidinu v tomto léčivém přípra ku, mohou se při expozici chinidinu, která je možná při předávkování přípravkem NUEDEXTA, objevit potenciálně fatální srdeční arytmie, včetně torsades de pointes.

Léčba předávkování

ř

Chinidin

p

 

ivý

 

Účinky na srdce (hemodynamicky nestabilní polymorfní komorová tachykardie (včetně torsades de pointes)) se léčí buď okamžitou kardioverzí, nebo okamžitou kardiostimulací typu „overdrive“. Je třeba se vyvarovatč dalších antiarytmik s aktivitou třídy I (prokainamid) nebo třídy III (je-li to možné). Léčba hypotenzea dalších známek a symptomů by se měla zaměřit na symptomatická a podpůrná opatření. Podání aktivovaného živočišného uhlí v konvenční dávce 1 g/kg, podáváno každých 2 až 6 hodin ve formě tekuté směsi s 8 ml/kg vody z kohoutku, zvyšuje systémovou eliminaci chinidinu; toto opatření nelze použít, je-li přítomen ileus. Přínos metod určených k acidifikaci moči a dialýzy nebyl prokázán. Léčiva, která zpomalují eliminaci chinidinu (cimetidin, inhibitory karboanhydrázy, triazidová diuretika) by se neměla dále používat, pokud to není absolutně nutné.

Dextromethorfan

Léčba předávkování dextromethorfanem by se měla zaměřit na symptomatická a podpůrná opatření. Užitečný může být výplach žaludku.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná léčiva nervového systému; ATC kód: N07XX59

Dextromethorfan-hydrobromid je farmakologicky léčivá složka, která působí na centrální nervový systém (CNS). Chinidin-sulfát je specifický inhibitor CYP2D6-dependentního oxidativního metabolismu používaný ke zvýšení systémové biologické dostupnosti dextromethorfanu.

Mechanismus účinku

Přesný mechanismus, který zprostředkovává terapeutický účinek dextromethorfanu u pacientů

s pseudobulbárním afektem, není znám. Chinidin zvyšuje plazmatické hladiny dextromethorfanu kompetitivní inhibicí cytochromu P450 D26 (CYP2D6), který katalyzuje hlavní cestu biotransformace dextromethorfanu.

Farmakodynamické účinky

Dextromethorfan je agonista sigma-1 receptoru a nekompetitivní antagonista NMDA receptoru. Kromě toho vykazuje afinitu vůči serotoninovému transportéru (SERT) a vůči receptoru 5-HT1B/D. Má se za to, že prostřednictvím své vazby na NMDA receptor, sigma-1 receptor a SERT a 5-HT1B/D receptory má dextromethorfan modulační účinek na nervový přenos zahrnující glutam t, monoaminy (včetně serotoninu) i na fungování iontových kanálů.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost dextromethorfanu/chinidinu v léčbě pseudobulbárního afektu byla prokázána ve třech randomizovaných, kontrolovaných, dvojitě zaslepených multicentrických klinických studiích

u subjektů s pseudobulbárním afektem se základním onemocněním amyotrofickou laterální sklerózou

(ALS) nebo roztroušenou sklerózou (RS). Pacienti vhodní k zařazení do studie měli diagnózu

pseudobulbárního afektu definovaného jako epizody mimovol

 

registrován

ch, nekontrolovatelných

emocionálních projevů smíchu a/nebo pláče, které jsou n patřič

 

é nebo neodpovídají emocionálnímu

stavu či náladě pacienta.

 

není

 

 

 

 

Ve všech studiích byly primárními cílovými parametry „počet epizod smíchu a pláče“ (PBA epizody)

 

již

 

 

 

a skóre subjektu na škále CNS-LS (Center for Neurologic Studies - Lability Scale), což je validovaný

dotazník, který vyplňuje sám pacient, který má sedm položek a který poskytuje kvantitativní měřítko frekvence a závažnosti pseudobulbárního af ktu. Skóre CNS-LS sahá od minima 7 (bez symptomů) k maximu 35.

 

Pivotní studie (07-AVR-123)

 

 

ípravek

V této dvanáctitýdenní studiiřkontrolované placebem bylo 326 subjektů s pseudobulbárním afektem se

základním onemocněnímpamyotrofickou laterální sklerózou nebo roztroušenou sklerózou

randomizováno tak, že dostávaly po dobu 12 týdnů buď přípravek NUEDEXTA 15 mg/9 mg

(n = 107), přípra ek NUEDEXTA 23 mg/9 mg (n = 110), nebo placebo (n = 109).

 

 

ivý

 

č

Subjekty byly ve věku 25 až 80 let, přičemž průměrný věk byl přibližně 51 let. Přibližně 74 % bylo

 

 

bělochů, 4 % černochů, 1 % byli Asiaté a 19 % bylo hispánského původu. 60 % subjektů trpělo jako základním onemocněním amyotrofickou laterální sklerózou a 40 % subjektů mělo jako základní onemocnění roztroušenou sklerózu. Všechny subjekty vykazovaly klinicky významné symptomy pseudobulbárního afektu, kvantifikované na škále CNS-LS jako skóre 13 nebo více.

Průměrný denní počet epizod pseudobulbárního afektu (vypočteno na základě celkového počtu epizod hlášených po dobu až 7 dnů před léčbou) byl ve skupině s přípravkem NUEDEXTA 23 mg/9 mg 4,7, ve skupině s přípravkem NUEDEXTA 15 mg/9 mg 6,8 a ve skupině s placebem 4,5.

Základní výchozí skóre CNS-LS bylo ve skupině s přípravkem NUEDEXTA 23 mg/9 mg 19,8, ve skupině s přípravkem NUEDEXTA 15 mg/9 mg 21,0 a ve skupině s placebem 19,9.

Pro vyhodnocení dlouhodobých údajů dostalo 253 subjektů, které dokončily dvojitě zaslepenou fázi studie, možnost vstoupit do prodlužovací open-label fáze, kde dostávali přípravek NUEDEXTA

23 mg/9 mg po dobu dalších 84 dní.

Frekvence epizod pseudobulbárního afektu měřená podle „počtu epizod“ se v průběhu studie významně snížila u obou léčebných skupin s přípravkem NUEDEXTA postupně o 47 %, respektive 49 % oproti placebu (p < 0,0001 pro obě srovnání).

Průměrné skóre CNS-LS určené metodou nejmenších čtverců bylo na konci léčby u obou léčebných skupin oproti placebu významně sníženo (snížení o 8,2 bodů u přípravku NUEDEXTA 23 mg/9 mg, snížení o 7,5 bodů u přípravku NUEDEXTA 15 mg/9 mg, snížení o 5,7 bodů u placeba). P-hodnota při srovnání přípravku NUEDEXTA 23 mg/9 mg oproti placebu byla p = 0,0002 a u přípravku NUEDEXTA 15 mg/9 mg oproti placebu p = 0,008.

dávkou 23 mg/26 mg. Vyšší dávka chinidinu používaná v těchto studiíchregistrovánby vedla k přibližně 1,6krát vyšší expozici dextromethorfanu než u přípravku NUEDEXTA 23 mg/9 mg.

Ve dvanáctitýdenní fázi otevřené studie (během které dostávaly všechny subjekty přípravek NUEDEXTA 23 mg/9 mg) se prokázalo přetrvávání účinku pozorovaného v placebem ko trolovaném období.

Studie s kombinacemi dextromethorfanu/chinidinu s vyšší dávkou

Byly provedeny dvě další studie fáze III s použitím kombinace dextrom thorfanu/chidininu s vyšší

První studií byla 4týdenní studie u subjektů s pseudobulbárním afektem se základním onemocněním amyotrofickou laterální sklerózou, druhá studie byla dva áctitýdenní studií u subjektů se základním

onemocněním roztroušenou sklerózou. V obou studiích byly primární výstupní ukazatel, CNS-LS,

 

 

není

i sekundární výstupní ukazatel, „počet epizod smíchu a pláče“, statisticky významně sníženy

u kombinace dextromethorfan/chinidin.

již

 

 

 

12měsíční otevřená studie bezpečnosti, ve kt ré se také používala kombinace s vyšší dávkou dextromethorfanu 23 mg / chinidinu 26 mg, zahrnovala 553 subjektů s pseudobulbárním afektem vzniklým v souvislosti s 34 různými neurologickými onemocněními. Přibližně 30 % účastníků studie trpělo jinými diagnózami než amyot ofická laterální skleróza a roztroušená skleróza, včetně cévní

mozkové příhody, traumatického oranění mozku, Parkinsonovy nemoci, Alzheimerovy choroby

 

 

p

a jiných typů demence, rimárnířípraveklaterální sklerózy, progresivní bulbární obrny a progresivní

supranukleární obrny. V této studii byly shromažďovány pouze údaje o bezpečnosti a nebyly zjištěny

 

ivý

 

žádné bezpečnostní signály.

č

 

Studie k hodnocení účinků na srdce

Účinek přípravkuNUEDEXTA 23 mg/9 mg (u 7 po sobě následujících dávek) na prodloužení QTc intervalu byl hodnocen v randomizované, dvojitě zaslepené (s výjimkou moxifloxacinu), placebem a pozitivní kontrolou (400 mg moxifloxacinu) kontrolované zkřížené detailní studii QT provedené nalačno u 50 normálních mužů a žen s genotypem extenzivního metabolizátora (EM) CYP2D6. Průměrné změny QTcF byly 6,8 ms pro přípravek NUEDEXTA 23 mg/9 mg a 9,1 ms pro referenční pozitivní kontrolu (moxifloxacin). Maximální průměrný (horní hranice 95% intervalu spolehlivosti) rozdíl oproti placebu po korekci na výchozí hodnoty byl 10,2 (12,6) ms. Tato zkoumaná dávka adekvátně reprezentuje expozici v ustáleném stavu u pacientů s fenotypem extenzivního metabolizátora v CYP2D6.

Účinky supraterapeutických dávek u dextromethorfanu/chinidinu (23 mg/26 mg a 46 mg/53 mg u 7 po sobě následujících dávek) na prodloužení intervalu QTc byly hodnoceny v randomizované, placebem kontrolované, dvojitě zaslepené studii se zkříženým designem s dalším otevřeným ramenem

s pozitivní kontrolou (400 mg moxifloxacin) u 36 zdravých dobrovolníků. Maximální průměrné (horní hranice 95% intervalu spolehlivosti) rozdíly oproti placebu po korekci na výchozí hodnoty byly 10,2

(14,6) a 18,4 (22,7) ms po dávkách dextromethorfanu/chinidinu 23 mg/26 mg, respektive

46 mg/53 mg. Supraterapeutické dávky adekvátně reprezentují vzestupy expozice chinidinu z důvodu interakcí léčivo-léčivo a orgánových dysfunkcí.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem NUEDEXTA u všech podskupin pediatrické populace s pseudobulbárním afektem (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po podání jednorázových a opakovaných kombinovaných dávek přípravku NUEDEXTA 23 mg/9 mg došlo u subjektů k přibližně 20násobnému zvýšení expozice dextromethorfanu ve srovnání se subjekty, kterým byl podán dextromethorfan bez chinidinu.

Po podání opakovaných dávek přípravku NUEDEXTA 23 mg/9 mg a NUEDEXTA 15 mg/9 mg byly dosaženy maximální plazmatické koncentrace dextromethorfanu (Cmax) přibližně za 3 až 4 hodiny po podání dávky a maximální plazmatické koncentrace chinidinu byly dosaženy přibližně za 2 hodiny po podání dávky.

U extenzivních metabolizátorů byly průměrné hodnoty Cmax a AUC0-12 dextromethorfanu a dextrorfanu zvýšené, protože dávky dextromethorfanu zvýšené z 15 mg na 23 mg a průměrné hodnoty Cmax

a AUC0-12

u chinidinu byly podobné.

registrován

 

 

Průměrná plazmatická koncentrace Cmax chinidinu po podání přípravku NUEDEXTA 15 mg/9 mg dvakrát denně u subjektů s pseudobulbárním afektem byla 1 až 3 % terapeutických koncentrací

spojených s antiarytmickou účinností (2 až 5 µg/ml).

není

 

Distribuce

Přípravek NUEDEXTA se může užívat bez ohledu na příjem potravy, protože strava významně

 

již

neovlivňuje expozici dextromethorfanu a chinidinu.

ípravek

 

Po podání kombinovaného příp avku zůstává vazba na proteiny v zásadě stejná jako po podání jednotlivých složek, dextromethorfan je vázán přibližně z 60–70 % na proteiny a chinidin je na proteiny vázán přibližně z 80–89ř %.

Biotransformace a eliminacep

Dextromethorfanivýse rychle metabolizuje prostřednictvím CYP2D6 na primární metabolit, dextrorfan, který je rychlečglukuronizován a vylučován ledvinami. Chinidinová součást přípravku NUEDEXTA slouží k selektivní inhibici CYP2D6-dependentního oxidativního metabolismu dextromethorfanu, čímž se zvyšujíplazmatické koncentrace dextromethorfanu. Má se za to, že v eliminaci dextromethorfanu hraje v přítomnosti chinidinu významnou úlohu CYP3A4-dependentní oxidativní metabolismus.

Po podání přípravku NUEDEXTA 23 mg/9 mg 14 extenzivním metabolizátorům byl eliminační poločas dextromethorfanu 18,8 hodin a eliminační poločas chinidinu byl 9,6 hodin.

Chinidin je metabolizován prostřednictvím CYP3A4. Existuje několik hydroxylovaných metabolitů chinidinu. Hlavním metabolitem chinidinu je 3-hydroxychinidin, který je považován za minimálně

z poloviny tak farmakologicky aktivní, jako chinidin vzhledem k účinkům na srdce, např. prodloužení QT intervalu. V současnosti existuje omezené množství údajů o velikosti účinku inhibitorů CYP3A4 na farmakokinetické parametry chinidinu a jeho metabolity, včetně možnosti hromadění v ustáleném stavu.

Pokud je pH moči nižší než 7, objevuje se přibližně 20 % podaného chinidinu nezměněno v moči, ale pokud je moč zásaditější, klesá tato frakce na méně než 5 %. Renální clearance zahrnuje jak glomerulární filtraci, tak aktivní tubulární sekreci, ovlivňovanou (pH-dependentní) tubulární reabsorpcí.

Linearita/nelinearita

Plazmatické koncentrace dextromethorfanu a dextrorfanu jsou úměrné dávce dextromethorfanu v přítomnosti fixní dávky chinidinu, která je obsažena v přípravku NUEDEXTA. Plazmatická koncentrace chinidinu je úměrná dávce chinidinu.

Studie interakcí s P450 in vitro

Schopnost dextromethorfanu a chinidinu inhibovat nebo indukovat cytochrom P450 in vitro byla hodnocena v lidských mikrozomech. Dextromethorfan neinhibuje (< 20 % inhibice) žádný

z testovaných izoenzymů: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 nebo CYP3A v mikrozomech lidských jater v koncentracích až do 5 µM. Chi idin

Transportérové studie interakcí in vitroregistrován Na základě výsledků studií inhibice transportérů interakcemi léčivo-léčivo souvisejícími

neinhibuje (< 30 % inhibice) CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1

nebo CYP3A4 v lidských mikrozomech v koncentracích až do 5 µM. Chinidin inhibuje CYP2D6 s poloviční maximální inhibiční koncentrací (IC50) méně než 0,05 µM. Ani dextr methorfan ani chinidin neindukují enzymy CYP1A2, CYP2B6 nebo CYP3A4 v lidských hepa ocytech

v koncentracích až do 4,8 µM.

s dextromethorfanem se neočekává během léčby přípravkem NUEDEXTA inhibice P-gp, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3 nebo BSEP. U dextromethorfa u bylo prokázáno, že se jedná

o mírný/střední inhibitor transportéru OCT1 in vitro. Klinickýnenívýznam těchto pozorování pro léčiva, která jsou substrátem OCT1, např. metformin, není z ámý.

Na základě citací z literatury se neočekávají interakcejiž léčivo-léčivo jako následek inhibice OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, BSEP, MATE1 a MATE2-K chinidinem.

Zvláštní populace

Starší pacienti

Farmakokinetika dextromethorfanu/chinidinu nebyla u starších subjektů (ve věku > 65 let)

systematicky zkoumána, ačkoli takové subjekty byly zařazeny do klinického programu (14 % ≥ 65 let,

 

 

ípravek

2 % ≥ 75 let).

ř

p

 

 

 

Populační analýza farmakokinetiky u 170 subjektů (148 subjektů < 65 let věku a 22 subjektů ≥ 65 let

Pohlaví

věku), kterým byl podáván dextromethorfan 23 mg / 26 mg, odhalila podobnou farmakokinetiku

 

ivý

u subjektů < 65člet věku a u subjektů nad ≥ 65 let věku.

 

Populační farmakokinetická analýza založená na údajích od 109 subjektů (75 mužů, 34 žen) neukázala zjevné pohlavní rozdíly ve farmakokinetice dextromethorfanu/chinidinu.

Rasa

Populační farmakokinetická analýza rasy u 109 subjektů (21 bělochů, 71 Hispánců, 18 černochů) neodhalila významné rasové rozdíly ve farmakokinetice dextromethorfanu/chinidinu.

Porucha funkce ledvin

Ve studiích s kombinovanou dávkou dextromethorfanu 23 mg / chinidinu 26 mg dvakrát denně

u 12 subjektů s mírnou (CLCR 50–80 ml/min) nebo střední (CLCR 30–50 ml/min) poruchou ledvin (v každé skupině 6 subjektů) ve srovnání s 9 zdravými subjekty (párovanými dle pohlaví, věku

a hmotnostního rozmezí se subjekty s postižením) vykazovaly subjekty oproti zdravým subjektům malé rozdíly ve farmakokinetice chinidinu či dextromethorfanu. Úprava dávky proto není u mírné či

středně těžké poruchy ledvin nutná. Dextromethorfan/chinidin nebyly studovány u pacientů s těžkou poruchou ledvin.

Porucha jaterních funkcí

Ve studiích s kombinovanou dávkou dextromethorfanu 23 mg / chinidinu 26 mg dvakrát denně

u 12 subjektů s mírnou či středně těžkou poruchou funkce jater (dle Child-Pughovy metody, v každé skupině 6 subjektů) ve srovnání s 9 zdravými subjekty (párovanými dle pohlaví, věku a hmotnostního rozmezí se subjekty s poruchou jater) vykazovaly subjekty se střední poruchou jater ve srovnání se zdravými subjekty podobné hodnoty AUC a Cmax i clearance dextromethorfanu. Mírná až středně těžká porucha jater měla na farmakokinetiku chinidinu malý vliv. Clearance chinidinu není ovlivněna, ačkoli se zvyšuje distribuční objem, což vede ke vzestupu eliminačního poločasu. Pacienti se střední poruchou jater vykazovali zvýšenou frekvenci nežádoucích účinků. U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou jater tedy není nutná úprava dávky, i když u pacientů se středně těžkou poruchou jater by mělo být zváženo další monitorování nežádoucích účinků. Pokud je to nutné, mělo by být

Farmakogenomika

zvyšování dávky u těchto pacientů prováděno s obezřetností. U pacientůregistrováns těžkou poruchou jater nebyl hodnocen ani samotný dextromethorfan ani dextromethorfan/chinidin.

Chinidinová složka má inhibovat CYP2D6 tak, aby bylo dosaženo vyšší expozice dextromethorfanu ve srovnání s podáním samotného dextromethorfanu. Přibližně 7–8 % jed nců bělošského původu, 3– 6 % potomků afrických černochů, 2–3 % jedinců arabského původu a 1–2 % jedinců asijského původu obecně postrádá schopnost metabolizovat substráty CYP2D6 a jsou klasifikováni jako pomalí metabolizátoři (PM). Nečeká se, že by u pomalých metabolizáto ů přispívala chinidinová složka

k účinnosti přípravku NUEDEXTA, ale nežádoucí účinky způsobené chinidinovou složkou jsou stále možné.

není arabského původu a 1 % jedinců asijského původujižvykazuje zvýšenou metabolickou aktivitu pro

Přibližně 1–10 % jedinců bělošského původu, 5–30 % potomků afrických černochů, 12–40 % jedinců

Pediatrická populace

substráty CYP2D6 a jsou klasifikováni jako ultrarychlí metabolizátoři (UM). U těchto ultrarychlých metabolizátorů je dextromethorfan rychle metabolizován, což vede k nízkým, potenciálně subterapeutickým koncentracím.ípravek

Farmakokinetika dextromethorfanu/chinidinu u pediatrických pacientů nebyla studována (viz bod 5.1).

5.3 Předklinické údajeřvztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje neodhalilypzvláštní riziko genotoxicity nebo kancerogenního potenciálu ani poškození fertility.ivý

V embryofetálníchč studiích a studiích vývojové toxicity (u potkanů a králíků) s dextromethorfan- hydrobromidem/ chinidin-sulfátem byly pozorovány abnormality u střední i vyšší dávky se sníženou

osifikací od nejnižší dávky u potkanů, která je přibližně 1, respektive je 50x vyšší než lidské dávky 30/18 mg/den na bázi mg/m2. Dávka bez účinku u králíků je rovna 2 a je 60krát vyšší než RHD.

V prenatálních i postnatálních vývojových studiích bylo pozorováno při středních a vysokých dávkách mírné vývojové opoždění. Přežití potomstva a hmotnost potomstva se od nejnižší dávky mírně snižovaly, což odpovídá přibližně 1, respektive 50násobku lidské dávky 30/18 mg/kg na bázi mg/m2 pro dextromethorfan-hydrobromid a chinidin-sulfát.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky

Sodná sůl kroskarmelózy

Mikrokrystalická celulóza

Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Monohydrát laktózy

Magnesium-stearát

Obal tobolky

 

 

 

Želatina

 

 

 

Oxid titaničitý (E171)

 

 

 

Červený oxid železitý (E172)

 

 

registrován

Tiskařský inkoust

 

 

 

 

 

Šelak (20% esterifikovaný)

 

 

 

Propylenglykol

 

 

 

Oxid titaničitý (E171)

 

 

 

6.2

Inkompatibility

 

 

 

Neuplatňuje se.

 

není

 

6.3

Doba použitelnosti

 

 

 

 

 

3 roky.

již

 

 

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

 

 

 

ípravek

 

 

 

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Lahvička z polyetylenu o vysoké hustotě (HDPE) s polypropylenovým dětským bezpečnostním

uzávěrem. Každá lahvička je zabalena v papírové krabičce.

 

 

ř

Velikost balení: 60 tobolek

 

 

p

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

 

ivý

 

č

 

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními

požadavky.

 

 

 

 

7.DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Jenson Pharmaceutical Services Limited

Carradine House, 237 Regents Park Road

N3 3LF London

Velká Británie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/13/833/003

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

10. DATUM REVIZE TEXTU

{MM/RRRR}

Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu

 

 

 

 

 

není

registrován

 

 

 

 

již

 

 

 

 

ípravek

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ř

 

 

 

 

ivý

p

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

č

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Komentáře

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Nápověda
  • Get it on Google Play
  • O těchto stránkách
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    uvedeny léky na předpis