Czech
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Ocaliva (obeticholic acid) – Souhrn údajů o přípravku - A05AA04

Updated on site: 08-Oct-2017

Název léku Ocaliva
Kód ATCA05AA04
Látkaobeticholic acid
VýrobceIntercept Pharma Ltd

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací

o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1.NÁZEV PŘÍPRAVKU

OCALIVA 5 mg potahované tablety

OCALIVA 10 mg potahované tablety

2.KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

OCALIVA 5 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje acidum obeticholicum 5 mg.

OCALIVA 10 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje acidum obeticholicum 10 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta)

OCALIVA 5 mg potahované tablety

Žlutá, kulatá tableta o průměru 8 mm s písmeny „INT“ vyraženými na jedné straně a číslicí „5“ vyraženou na druhé straně.

OCALIVA 10 mg potahované tablety

Žlutá, trojhranná tableta o rozměrech 7,6 mm x 7,4 mm s písmeny „INT“ vyraženými na jedné straně a číslicí „10“ vyraženou na druhé straně.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikace

Přípravek OCALIVA je indikován k léčbě primární biliární cholangitidy (označované též primární biliární cirhóza) v kombinaci s kyselinou ursodeoxycholovou (ursodeoxycholic acid, UDCA)

u dospělých pacientů s nedostatečnou odpovědí na UDCA nebo jako monoterapie u dospělých pacientů, kteří netolerují léčbu UDCA.

4.2Dávkování a způsob podání

Dávkování

Počáteční dávka je 5 mg jednou denně.

Na základě posouzení snášenlivosti po 6 měsících by dávka k dosažení optimální odpovědi měla být zvýšena na 10 mg jednou denně.

Pacientům užívajícím kyselinu obeticholovou není nutné upravovat dávkování souběžně podávané

UDCA.

Kontrola a úprava dávkování při těžkém pruritu

Strategie kontroly zahrnují přidání pryskyřic vázajících žlučové kyseliny nebo antihistaminik.

U pacientů, kteří vykazují těžkou nesnášenlivost v důsledku pruritu, je třeba uvážit jeden z těchto postupů:

Snížit dávky obeticholové kyseliny na:

5 mg obden u pacientů, kteří netolerují 5 mg jednou denně,

5 mg jednou denně u pacientů, kteří netolerují 10 mg jednou denně.

Dočasně vysadit obeticholovou kyselinu na dobu až 2 týdnů s následným opětovným nasazením redukované dávky.

Znovu zvýšit dávku na 10 mg jednou denně, pokud bude tolerována, aby se dosáhlo optimální odpovědi.

Zvážit ukončení léčby obeticholovou kyselinou u pacientů, u kterých nadále přetrvává nesnesitelný pruritus.

Zvláštní populace Starší pacienti (≥ 65 let)

Údaje ohledně starších pacientů jsou omezené. Pro starší pacienty není třeba upravovat dávkování (viz bod 5.2).

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Údaje ohledně pacientů s mírnou a středně těžkou poruchou renální funkce jsou omezené a v případě těžké poruchy renální funkce nejsou k dispozici vůbec. Pro pacienty s poruchou funkce ledvin není třeba upravovat dávkování (viz bod 5.2).

Pacienti s poruchou funkce jater

Údaje ohledně pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater jsou omezené. Doporučená počáteční dávka pro středně těžkou (třída B dle Childa a Pugha) a těžkou (třída C dle Childa a Pugha) poruchu funkce jater je 5 mg jednou týdně. Pokud po 3 měsících užívání přípravku OCALIVA 5 mg jednou týdně není dosaženo dostatečného snížení alkalické fosfatázy a/nebo celkového bilirubinu

a pacient léčivý přípravek toleruje, zvyšte dávku přípravku OCALIVA na 5 mg dvakrát týdně

(s minimálním rozestupem tří dní mezi dávkami) a následně podle odpovědi a snášenlivosti na 10 mg dvakrát týdně (s minimálním rozestupem tří dní mezi dávkami). Při mírné poruše funkce jater (třída A dle Childa a Pugha) není nutné dávkování upravovat (viz body 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace

Použití obeticholové kyseliny u pediatrické populace při léčbě primární biliární cholangitidy (PBC) není relevantní.

Způsob podání

Tableta se užívá perorálně s jídlem nebo bez jídla.

Pacienti užívající pryskyřice vázající žlučové kyseliny mají užívat obeticholovou kyselinu alespoň 4-6 hodin před užitím pryskyřice vázající žlučové kyseliny nebo 4-6 hodin po užití pryskyřice nebo s co největším odstupem (viz bod 4.5).

4.3Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Úplná obstrukce žlučovodů.

4.4Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Nežádoucí příhody související s játry

U pacientů užívajících obeticholovou kyselinu bylo hlášeno zvýšení hladin alaninaminotransferázy (ALT) a aspartátaminotransferázy (AST). Byly též hlášeny klinické známky a příznaky jaterní dekompenzace. K těmto příhodám docházelo již v prvním měsíci léčby. Nežádoucí příhody související s játry byly primárně hlášeny při dávkách převyšujících maximální doporučenou dávku 10 mg jednou denně (viz bod 4.9). V průběhu léčby přípravkem OCALIVA je třeba sledovat, zda u pacientů

nedochází ke zvýšení hodnot biochemických jaterních testů a k rozvoji nežádoucích příhod. Úpravy dávkování jsou nutné u pacientů se středně těžkou (třída B dle Childa a Pugha) nebo těžkou (třída C dle Childa a Pugha) poruchou funkce jater (viz body 4.2 a 5.2).

Těžký pruritus

Těžký pruritus byl hlášen u 23 % pacientů léčených v rameni OCALIVA 10 mg, u 19 % pacientů v rameni s odstupňovanou dávkou přípravku OCALIVA a u 7 % pacientů v rameni s placebem. Střední doba nástupu těžkého pruritu byla 11 dní u pacientů v rameni s dávkou přípravku OCALIVA 10 mg, 158 dní v rameni s odstupňovanou dávkou přípravku OCALIVA a 75 dní v rameni s placebem.

Strategie kontroly zahrnují přidání pryskyřic vázajících žlučové kyseliny nebo antihistaminik, snížení dávky, snížení frekvence podávání a/nebo dočasné přerušení podávání (viz body 4.2 a 4.8).

4.5Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Léčivé přípravky ovlivněné obeticholovou kyselinou

Warfarin

Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) se snižuje po souběžném podávání warfarinu a obeticholové kyseliny. INR je třeba sledovat a dávku warfarinu případně upravit, aby se při souběžném podávání warfarinu a obeticholové kyseliny udržel INR v cílovém rozmezí.

Interakce se substráty CYP1A2 s úzkým terapeutickým indexem

Obeticholová kyselina může zvyšovat expozici souběžně podávaným léčivým přípravkům, které jsou substráty CYP1A2. Doporučuje se terapeutické monitorování substrátů CYP1A2 s úzkým terapeutickým indexem (např. teofylin a tizanidin).

Léčivé přípravky ovlivňující obeticholovou kyselinu

Pryskyřice vázající žlučové kyseliny

Pryskyřice vázající žlučové kyseliny, např. cholestyramin, kolestipol nebo kolesevelam, adsorbují a snižují absorpci žlučových kyselin a mohou snižovat účinnost obeticholové kyseliny. Pokud jsou

souběžně podávány pryskyřice vázající žlučové kyseliny, je třeba obeticholovou kyselinu užít alespoň 4-6 hodin před užitím pryskyřice vázající žlučové kyseliny nebo 4-6 hodin po užití pryskyřic nebo s co největším odstupem.

4.6Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o podávání obeticholové kyseliny těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky (viz bod 5.3). Podávání obeticholové kyseliny v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje.

Kojení

Není známo, zda se obeticholová kyselina vylučuje do lidského mateřského mléka. Na základě studií na zvířatech a zamýšlené farmakologie se nepředpokládá, že by obeticholová kyselina narušila kojení nebo růst či vývoj kojence. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání obeticholové kyseliny (viz bod 5.3).

Fertilita

Nejsou dostupné žádné údaje o fertilitě u lidí. Studie na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé účinky na fertilitu a reprodukci (viz bod 5.3).

4.7Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Obeticholová kyselina nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly pruritus (63 %) a únava (22 %). Nežádoucí účinky vedoucí k vysazení se vyskytly u 1 % v rameni s odstupňovanou dávkou přípravku OCALIVA

a u 11 % v rameni s dávkou přípravku OCALIVA 10 mg. Nejčastějším nežádoucím účinkem vedoucím k vysazení byl pruritus. Pruritus se většinou vyskytl během prvního měsíce léčby a obvykle při dalším podávání přípravku po čase vymizel.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky hlášené u přípravku OCALIVA v klinické studii fáze III jsou uvedeny v tabulce níže podle třídy orgánových systémů a frekvence podle MedDRA. Frekvence jsou definovány takto: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 1. Frekvence nežádoucích účinků u pacientů s PBC*

Třída orgánových systémů

Velmi časté

Časté

Endokrinní poruchy

 

Abnormální funkce štítné žlázy

Poruchy nervového systému

 

Závratě

Srdeční poruchy

 

Palpitace

Respirační, hrudní

 

Orofaryngeální bolest

a mediastinální poruchy

 

 

Gastrointestinální poruchy

Bolest a diskomfort

Zácpa

 

břicha

 

Poruchy kůže a podkožní

Pruritus

Ekzém, vyrážka

tkáně

 

 

Poruchy svalové a kosterní

 

Artralgie

soustavy a pojivové tkáně

 

 

Celkové poruchy a reakce

Únava

Periferní edém, pyrexie

v místě aplikace

 

 

* Nežádoucí účinky jsou definovány jako příhody, které se vyskytují u nejméně 5 % pacientů v rameni s obeticholovou kyselinou s tím, že jejich výskyt je nejméně o 1 % vyšší než v rameni s placebem.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Pruritus

Přibližně 60 % pacientů mělo pruritus v anamnéze při zařazení do studie fáze III. Pruritus vyplývající z léčby obvykle nastoupil během prvního měsíce po zahájení léčby.

V porovnání s pacienty, kteří začínali na dávce 10 mg jednou denně v rameni OCALIVA 10 mg, vykazovali pacienti v rameni s odstupňovanou dávkou přípravku OCALIVA nižší výskyt pruritu

(70 % vs. 56 %) a nižší míru vysazení z důvodu pruritu (10% vs. 1%).

Procentuální podíl pacientů, kteří vyžadovali intervenci (tj. úpravy dávkování, přerušení léčby nebo nasazení antihistaminik nebo pryskyřic vázajících žlučové kyseliny), byl 41 % v rameni s dávkou přípravku OCALIVA 10 mg, 34 % v rameni s odstupňovanou dávkou přípravku OCALIVA a 19 % v rameni s placebem.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9Předávkování

Nejvyšší jednotlivá dávka obeticholové kyseliny, které byli vystaveni zdraví dobrovolníci, byla dávka 500 mg. Dávky 250 mg byly opakovaně podávány po 12 po sobě jdoucích dní a u některých pacientů se vyskytl pruritus a reverzibilní zvýšení hodnot jaterních aminotransferáz. U pacientů s PBC, kterým byl přípravek OCALIVA podáván v dávce 25 mg jednou denně (2,5násobek nejvyšší doporučené dávky) nebo 50 mg jednou denně (5násobek nejvyšší doporučené dávky), byly hlášeny na dávce závislé nežádoucí účinky související s játry (např. ascites, vzplanutí primární biliární cholangitidy, nový nástup ikteru) a zvýšení hodnot aminotransferáz a bilirubinu (až po hodnoty více než 3x převyšující horní limit normálu [upper limit of normal, ULN]). V případě předávkování je třeba pacienty pečlivě sledovat a podle potřeby nasadit podpůrnou léčbu.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Přípravky obsahující žlučové kyseliny, ATC kód: A05AA04

Mechanismus účinku

Obeticholová kyselina je selektivní, silný agonista farnesoidního X receptoru (FXR), nukleárního receptoru ve velkém množství exprimovaného v játrech a střevech. FXR je považován za klíčový regulátor dráhy žlučových kyselin a zánětlivých, fibrotizujících a metabolických drah. Aktivací FXR se snižuje intracelulární koncentrace žlučových kyselin v hepatocytech potlačením syntézy de novo z cholesterolu a také zvýšením transportu žlučových kyselin z hepatocytů. Těmito mechanismy se omezuje celkový objem žlučových kyselin v oběhu při současné podpoře produkce žluči, a tím se snižuje expozice jater žlučovým kyselinám.

Klinická účinnost a bezpečnost

V randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované 12měsíční studii fáze III s paralelními skupinami (POISE) byla hodnocena bezpečnost a účinnost přípravku OCALIVA u 216 pacientů

s PBC, kteří užívali UDCA po dobu nejméně po 12 měsíců (stabilní dávka ≥ 3 měsíce), nebo kteří netolerovali UDCA a neužívali ji ≥ 3 měsíce. Pacienti byli do hodnocení zařazeni, pokud u nich alkalická fosfatáza (ALP) byla vyšší nebo rovna 1,67násobku horního limitu normálu (ULN) a/nebo pokud celkový bilirubin byl vyšší než 1×ULN, ale nižší než 2×ULN. Pacienti byli randomizováni (1:1:1) a jednou denně užívali placebo, přípravek OCALIVA 10 mg, nebo odstupňovanou dávku přípravku OCALIVA (5 mg zvýšených na 10 mg po 6 měsících v závislosti na léčebné odpovědi

a snášenlivosti). Většina (93 %) pacientů byla léčena v kombinaci s UDCA a menší počet (7 %) pacientů netolerujících UDCA dostával placebo, OCALIVA (10 mg) nebo odstupňovanou dávku přípravku OCALIVA (5 mg až 10 mg) jako monoterapii. ALP a celkový bilirubin byly vyhodnocovány jako kategorické proměnné v primárním složeném cílovém parametru i jako průběžné proměnné v průběhu času. Populace studie byla převážně ženského pohlaví (91 %) a bílé rasy (94 %). Průměrný věk byl 56 let a většina pacientů byla mladší 65 let. Průměrné výchozí hodnoty ALP byly

v rozmezí od 316 U/l do 327 U/l. Průměrné výchozí hodnoty celkového bilirubinu byly v rozmezí od 10 μmol/l do 12 μmol/l ve všech léčebných skupinách a 92 % pacientů bylo v normálním rozmezí.

Léčba přípravkem OCALIVA 10 mg nebo odstupňovanou dávkou přípravku OCALIVA (5 mg až 10 mg) vedla v porovnání s placebem ke klinicky a statisticky významnému zvýšení (p < 0,0001) počtu pacientů, kteří kdykoli v průběhu studie dosáhli primárního složeného cílového parametru (viz tabulka 2). Odpovědi se projevily již za 2 týdny a závisely na dávce (OCALIVA 5 mg ve srovnání

s 10 mg za 6 měsíců, p=0,0358).

Tabulka 2. Procentuální podíl pacientů s PBC, kteří dosáhli primárního složeného cílového parametrua za 6 měsíců a za 12 měsíců s UDCA nebo bez UDCAb

 

OCALIVA

OCALIVA

 

 

Odstupňovaná

Placebo

 

10 mgc

 

(N = 73)

dávkac

(N = 73)

 

(N = 70)

 

 

 

 

6. měsíc

 

 

 

 

 

 

 

Reagující, n (%)

37 (51)

24 (34)

5 (7)

Odpovídající 95% CI

39 %, 62 %

23 %, 45 %

1 %, 13 %

Hodnota pd

<0,0001

<0,0001

irelevantní

12. měsíc

 

 

 

 

 

 

 

Reagující, n (%)

35 (48)

32 (46)

7 (10)

Odpovídající 95% CI

36 %, 60 %

34 %, 58 %

4 %, 19 %

Hodnota pd

<0,0001

<0,0001

irelevantní

Složky primárního cílového parametrue

 

 

ALP méně než

40 (55)

33 (47)

12 (16)

1,67násobek ULN, n (%)

 

 

 

Snížení ALP o nejméně

57 (78)

54 (77)

21 (29)

15 %, n (%)

 

 

 

Celkový bilirubin menší

60 (82)

62 (89)

57 (78)

nebo rovný ULNf, n (%)

aProcentuální podíl pacientů, u nichž bylo dosaženo odpovědi definované jako ALP menší než 1,67násobek

ULN, celkový bilirubin v normálním rozmezí a snížení ALP o nejméně 15 %. Chybějící hodnoty byly považovány za absenci odpovědi. K výpočtu 95% intervalu spolehlivosti (CI) byl použit Fisherův exaktní test.

b16 pacientů (7 %) v hodnocení bylo netolerantních a nebyla jim souběžně podávána UDCA: 6 pacientů (8 %) v rameni OCALIVA 10 mg, 5 pacientů (7 %) v rameni s odstupňovanou dávkou přípravku OCALIVA

a5 pacientů (7 %) v rameni s placebem.

cPacienti byli randomizováni (1:1:1) do ramen s přípravkem OCALIVA 10 mg jednou denně po celou dobu 12 měsíců hodnocení, odstupňovanou dávkou přípravku OCALIVA (5 mg jednou denně po dobu úvodních 6 měsíců s možností dávku zvýšit na 10 mg jednou denně na zbývajících 6 měsíců, pokud pacient toleroval přípravek OCALIVA, ale vykazoval hodnoty ALP rovné 1,67násobku ULN nebo vyšší, celkový bilirubin převyšující ULN nebo snížení ALP o méně než 15 %), nebo placebo.

dOdstupňovaná dávka přípravku OCALIVA a OCALIVA 10 mg versus placebo. Hodnoty p jsou stanoveny

pomocí Cochran–Mantel–Haenszelova testu se stratifikací podle netolerance UDCA a hodnoty ALP před léčbou vyšší než 3násobek ULN a/nebo AST vyšší než 2násobek ULN a/nebo celkový bilirubin převyšující ULN.

eMíry odpovědi byly vypočítány na základě analýzy pozorovaných případů (tj. [n = pozorovaný reagující]/[N = populace Intention to Treat (všichni léčení pacienti, ITT)]); procento pacientů s hodnotami ve 12. měsíci je 86 %

uramene OCALIVA 10 mg, 91 % u ramene s odstupňovanou dávkou přípravku OCALIVA a 96 % u ramene

splacebem.

fPrůměrná výchozí hodnota celkového bilirubinu byla 0,65 mg/dl a byla v normálním rozmezí (tj. nižší nebo rovna ULN) u 92 % zařazených pacientů.

Průměrné snížení ALP

Průměrná snížení ALP byla hlášena již ve 2. týdnu a byla udržena do 12. měsíce u pacientů, u nichž bylo zachováno stejné dávkování po celou dobu 12 měsíců. U většiny pacientů v rameni

s odstupňovanou dávkou přípravku OCALIVA, u nichž bylo dávkování přípravku OCALIVA zvýšeno z 5 mg jednou denně na 10 mg jednou denně, bylo hlášeno další snížení ALP ve 12. měsíci.

Průměrné snížení gama glutamyltransferázy (GGT)

Průměrné snížení (95% CI) GGT bylo o 178 (137, 219) U/l v rameni OCALIVA 10 mg, o 138 (102, 174) U/l v rameni s odstupňovanou dávkou přípravku OCALIVA a o 8 (-48, 32) U/l v rameni

s placebem.

Monoterapie

U 51 pacientů s PBC s výchozí hodnotnou ALP rovnou 1,67 násobku ULN nebo vyšší a/nebo

s celkovým bilirubinem převyšujícím ULN byla vyhodnocena biochemická odpověď na přípravek OCALIVA v monoterapii (24 pacientů užívalo OCALIVA 10 mg jednou denně a 27 pacientů užívalo placebo) ve společné analýze dat z randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované 12měsíční studie fáze III (POISE) a z randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované 3měsíční studie. Ve 3. měsíci bylo dosaženo odpovědi pro složený cílový parametr u 9 (38 %) pacientů léčených přípravkem OCALIVA v porovnání s 1 (4 %) pacientem léčeným placebem. U pacientů léčených přípravkem OCALIVA došlo k průměrnému snížení (95% CI) ALP o 246 (165, 327) v porovnání se zvýšením o 17 (-7, 42) U/l u pacientů léčených placebem.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií

s obeticholovou kyselinou u všech podskupin pediatrické populace u PBC (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

Tento léčivý přípravek byl registrován postupem tzv. podmíněného schválení. Znamená to, že jsou očekávány další důkazy o jeho přínosech.

Evropská agentura pro léčivé přípravky nejméně jednou za rok vyhodnotí jakékoli nově dostupné informace a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Obeticholová kyselina je absorbována při maximální plazmatické koncentraci (Cmax) dosažené za střední dobu (tmax) přibližně 2 hodin. Současné podání s jídlem nezmění intenzitu absorpce obeticholové kyseliny.

Distribuce

Obeticholová kyselina a její konjugáty jsou vázány proteiny lidské plazmy z více než 99 %.

Distribuční objem obeticholové kyseliny je 618 l. Distribuční objem glykoobeticholové a tauroobeticholové kyseliny nebyl stanoven.

Biotransformace

Obeticholová kyselina je v játrech konjugována s glycinem nebo taurinem a vylučována do žluči. Tyto glycinové nebo taurinové konjugáty jsou absorbovány v tenkém střevě, což vede k enterohepatální recirkulaci. Konjugáty mohou být střevní mikroflórou dekonjugovány v ileu a tračníku, což vede ke konverzi na obeticholovou kyselinu, která je reabsorbována nebo vyloučena ve stolici, což je primární cesta eliminace.

Po denním podávání obeticholové kyseliny došlo ke kumulaci glycinových a taurinových konjugátů obeticholové kyseliny, jejichž farmakologické působení je obdobné jako u původního léčiva. Poměr metabolitu k původnímu léčivu po denním podávání je 13,8 u glycinových a 12,3 u taurinových konjugátů obeticholové kyseliny. Vytváří se i třetí metabolit obeticholové kyseliny, 3-glukuronid, avšak jeho farmakologické působení se považuje za minimální.

Eliminace

Po podání radioaktivně značené obeticholové kyseliny bylo více než 87 % vyloučeno ve stolici. Méně než 3 % je vylučováno močí.

Proporcionalita dávky v čase

Při opakovaném podávání dávek 5, 10 a 25 mg jednou denně po dobu 14 dní se systémová expozice obeticholové kyseliny zvyšuje proporcionálně s dávkou. Expozice glykoobeticholové

a tauroobeticholové kyseliny a celkové obeticholové kyseliny se zvyšují více než proporcionálně s dávkou.

Zvláštní populace

Starší pacienti

Údaje ohledně starších pacientů (≥ 65 let) jsou omezené. Z populační farmakokinetické analýzy dat pacientů do 65 let věku vyplynulo, že není předpoklad, že by věk významně ovlivňoval clearance obeticholové kyseliny z oběhu.

Pediatrická populace

S obeticholovou kyselinou nebyly provedeny žádné farmakokinetické studie u pacientů mladších 18 let.

Pohlaví

Populační farmakokinetická analýza naznačila, že pohlaví nemá vliv na farmakokinetiku obeticholové kyseliny.

Rasa

Populační farmakokinetická analýza naznačila, že není předpoklad, že by rasa měla vliv na farmakokinetiku obeticholové kyseliny.

Renální poškození

Vylučování obeticholové kyseliny ledvinami je minimální; méně než 3 % dávky bylo detekováno v moči. Z populační farmakokinetická analýzy vyplývá, že funkce ledvin nemá významný vliv na farmakokinetiku obeticholové kyseliny.

Porucha jater

Obeticholová kyselina je metabolizována v játrech a střevech. Systémová expozice obeticholové kyseliny, jejích aktivních konjugátů a endogenních žlučových kyselin se zvyšuje u pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater v porovnání se zdravou kontrolní skupinou. U pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater se proto doporučuje režim s úpravou dávkování

k dosažení plazmatické expozice podobné expozici pacientů bez poruchy funkce jater (viz bod 4.2).

Dopad mírné poruchy funkce jater (třída A dle Childa a Pugha) na farmakokinetiku obeticholové kyseliny byl zanedbatelný a dávkování u pacientů s mírnou poruchou funkce jater tedy nebylo nutné upravovat.

U pacientů s mírnou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater (třída A, B respektive C dle Childa a Pugha) se průměrná AUC celkové obeticholové kyseliny, tedy součtu obeticholové kyseliny a jejích dvou aktivních konjugátů, po podání jednorázové dávky 10 mg obeticholové kyseliny zvýšila 1,13násobně, 4násobně respektive 17násobně ve srovnání se subjekty s normální funkcí jater.

5.3Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu, toxicity vzhledem k plodnosti a reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Perorální podávání obeticholové kyseliny v dávce vyšší než dávka bez pozorovaného nežádoucího

účinku (no observed adverse effect level, NOAEL) myším, potkanům a psům v pivotních studiích toxicity při opakované dávce mělo primárně za následek účinky na játra a žlučové cesty. Patřilo mezi ně zvýšení hmotnosti jater, změny chemických parametrů séra (ALT, AST, LDH, ALP, GGT a/nebo bilirubinu) a makroskopické/mikroskopické změny. Všechny změny byly reverzibilní ukončením podávání, odpovídají toxicitě limitující dávku u lidí a slouží ke stanovení předpokladu této toxicity (systémová expozice při dávce NOAEL byla až 24násobně vyšší než při maximální doporučené humánní). V prenatálních a postnatálních studiích toxicity na potkanech byl konjugát taurinu a obeticholové kyseliny zjištěn u mláďat samic potkanů, kterým byla podávána obeticholová kyselina.

6.FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1Seznam pomocných látek

Jádro tablety

Mikrokrystalická celulóza (E460)

Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A)

Magnesium- stearát

Potahová vrstva

Částečně hydrolyzovaný poly(vinylalkohol), (E1203) Oxid titaničitý (E171)

Makrogol 3350 (E1521) Mastek (E553b)

Žlutý oxid železitý (E172)

6.2Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3Doba použitelnosti

3 roky

6.4Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5Druh obalu a obsah balení

Lahve z polyethylenu s vysokou hustotou (HDPE) s polypropylenovým dětským bezpečnostním uzávěrem a indukčním těsněním hliníkovou fólií.

Velikosti balení: 30 nebo 100 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6Zvláštní opatření pro uchovávání

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Intercept Pharma Ltd.

2 Pancras Square

London, N1C 4AG

Velká Británie

8.REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/16/1139/001

EU/1/16/1139/002

EU/1/16/1139/003

EU/1/16/1139/004

9.DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 12.2016

10.DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu,

Komentáře

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Nápověda
  • Get it on Google Play
  • O těchto stránkách
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    uvedeny léky na předpis