Odefsey (emtricitabine / rilpivirine hydrochloride...) – Souhrn údajů o přípravku - J05AR19

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1.NÁZEV PŘÍPRAVKU

Odefsey 200 mg/25 mg/25 mg potahované tablety

2.KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje emtricitabinum 200 mg, rilpivirini hydrochloridum v množství odpovídajícím rilpivirinum 25 mg a tenofoviri alafenamidi fumaras v množství odpovídajícím tenofovirum alafenamidum 25 mg.

Pomocné látky se známým účinkem

Jedna tableta obsahuje 189,8 mg laktosy (ve formě monohydrátu).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Šedá potahovaná tableta ve tvaru tobolky o rozměrech 15 mm x 7 mm, na jedné straně tablety vyraženo „GSI“ a na druhé straně tablety „255“.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikace

Přípravek Odefsey je indikován k léčbě dospělých a dospívajících (ve věku 12 let a starších s tělesnou hmotností minimálně 35 kg) infikovaných virem lidské imunodeficience typu 1 (HIV-1) bez známých mutací spojených s rezistencí na třídu nenukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy (NNRTI), tenofovir nebo emtricitabin a s virovou náloží ≤ 100 000 HIV-1RNA kopií/ml (viz body 4.2, 4.4

a 5.1).

4.2Dávkování a způsob podání

Terapii má zahájit lékař, který má zkušenosti s léčbou HIV infekce.

Dávkování

Dospělí a dospívající ve věku 12 let a starší s tělesnou hmotností minimálně 35 kg

Užívá se jedna tableta jednou denně s jídlem (viz bod 5.2).

Jestliže pacient vynechá dávku přípravku Odefsey a uplynulo méně než 12 hodin od doby, kdy je přípravek obvykle užíván, má co nejdříve užít přípravek Odefsey s jídlem a vrátit se k normálnímu rozvrhu dávkování. Jestliže pacient vynechá dávku přípravku Odefsey a uplynulo více než 12 hodin od doby, kdy je přípravek obvykle užíván, pacient nemá užít vynechanou dávku, ale jednoduše se vrátit

k obvyklému rozvrhu dávkování.

Jestliže pacient zvrací do 4 hodin po užití přípravku Odefsey, má užít další tabletu s jídlem. Jestliže pacient zvrací více než 4 hodiny po užití přípravku Odefsey, nemusí užít další dávku přípravku Odefsey až do další pravidelné naplánované dávky.

Starší populace

U starších pacientů není nutná úprava dávkování přípravku Odefsey (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin

U dospělých nebo dospívajících (ve věku minimálně 12 let a s tělesnou hmotností minimálně 35 kg) s odhadovanou clearance kreatininu (ClCr) ≥ 30 ml/min není nutná úprava dávkování přípravku Odefsey.

Podávání přípravku Odefsey nemá být zahájeno u pacientů s odhadovanou ClCr< 30 ml/min, protože nejsou k dispozici údaje týkající se používání přípravku Odefsey u této populace (viz body 5.1 a 5.2).

U pacientů, u kterých odhadovaná ClCr klesne pod 30 ml/min, má být léčba přípravkem Odefsey ukončena (viz body 5.1 a 5.2).

Porucha funkce jater

U pacientů s lehkou (třída A podle Child-Pugha) nebo středně těžkou (třída B podle Child-Pugha) poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování přípravku Odefsey. Přípravek Odefsey se má používat s opatrností u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater. Přípravek Odefsey nebyl u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třída C podle Child-Pugha) studován; z tohoto důvodu se používání přípravku Odefsey nedoporučuje u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz body 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Odefsey u dětí ve věku do 12 let nebo s tělesnou hmotností < 35 kg nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Přípravek Odefsey se má užívat perorálně, jednou denně, s jídlem (viz bod 5.2). Potahované tablety se nesmí rozkousnout, rozdrtit nebo dělit.

4.3Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Přípravek Odefsey se nesmí podávat současně s léčivými přípravky, které mohou vést k významnému snížení plazmatické koncentrace rilpivirinu (z důvodu indukce enzymu cytochromu P450 [CYP]3A nebo zvýšení pH žaludku), což může vést ke ztrátě terapeutického účinku přípravku Odefsey

(viz bod 4.5): K těmto přípravkům patří:

•Karbamazepin, oxkarbazepin, fenobarbital a fenytoin

•Rifabutin, rifampicin a rifapentin

•Omeprazol, esomeprazol, dexlansoprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol

•Dexametason (perorální a parenterální dávky) kromě jednorázového podání

•Třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum).

4.4Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Přestože se prokázalo, že efektivní virová suprese antiretrovirovou léčbou významně snižuje riziko sexuálního přenosu, nelze vyloučit reziduální riziko. Je nutno dodržet preventivní opatření k zabránění přenosu v souladu s národními doporučeními.

Virologické selhání a vývoj rezistence

Nejsou k dispozici dostatečné údaje podporující použití u pacientů s předchozím selháním léčby NNRTI. Použití přípravku Odefsey se má řídit testováním rezistence a/nebo údaji o rezistenci

v anamnéze (viz bod 5.1).

Ve sdružené analýze účinnosti z předchozích dvou klinických studií fáze 3 u dospělých (C209 [ECHO] a C215 [THRIVE]) po dobu 96 týdnů měli pacienti léčení emtricitabinem/tenofovir- disoproxil-fumarátem+rilpivirinem s počáteční virovou náloží > 100 000 HIV-1 RNA kopií/ml vyšší riziko virologického selhání (17,6 % u rilpivirinu versus 7,6 % u efavirenzu) v porovnání s pacienty s počáteční virovou náloží ≤ 100 000 HIV-1 RNA kopií/ml (5,9 % u rilpivirinu versus 2,4 % u efavirenzu). Míra virologického selhání u pacientů léčených emtricitabinem/tenofovir-disoproxil- fumarátem+rilpivirinem ve 48. a 96. týdnu byla 9,5 % a 11,5 %, v uvedeném pořadí, a 4,2 % a 5,1 % ve skupině užívající emtricitabin/tenofovir-disoproxil-fumarát+efavirenz. Rozdíl mezi mírou virologických selhání při analýze od týdne 48 do týdne 96 mezi skupinou užívající rilpivirin a skupinou užívající efavirenz nebyl statisticky významný. Pacienti s počáteční virovou náloží

> 100 000 HIV-1 RNA kopií/ml, u kterých se objevilo virologické selhání, vykazovali vyšší výskyt vzniku rezistence na třídu NNRTI během léčby. Rezistence spojená s lamivudinem/emtricitabinem se vyvinula více u pacientů, u kterých došlo k virologickému selhání při léčbě rilpivirinem, než u pacientů, u kterých došlo k virologickému selhání při léčbě efavirenzem (viz bod 5.1).

Údaje týkající se dospívajících (ve věku vice než 12 a méně než 18 let) získané ze studie C213 byly v souladu s těmito daty (další podrobnosti viz bod 5.1).

Pouze dospívající, kteří správně dodržují antiretrovirovou léčbu, mají být léčeni rilpivirinem, protože nedostatečné dodržování léčby může vést k rozvoji rezistence a ke ztrátě léčebných možností v budoucnosti.

Kardiovaskulární systém

Při podávání supraterapeutických dávek (75 mg denně a 300 mg denně) byl rilpivirin spojován s prodloužením QTc intervalu na elektrokardiogramu (EKG) (viz body 4.5 a 4.9). Rilpivirin při doporučené dávce 25 mg jednou denně není spojen s klinicky významným účinkem na QTc. Přípravek Odefsey se má používat s opatrností při současném podávání s léčivými přípravky, u kterých je známo riziko vzniku arytmie Torsade de Pointes.

Pacienti souběžně infikovaní HIV a virem hepatitidy B nebo C

U pacientů s chronickou hepatitidou B nebo C, kteří užívají antiretrovirovou terapii, existuje zvýšené riziko vzniku závažných a potenciálně fatálních jaterních nežádoucích účinků.

Bezpečnost a účinnost přípravku Odefsey u pacientů souběžně infikovaných HIV-1 a virem hepatitidy C (HCV) nebyla stanovena.

Tenofovir-alafenamid působí proti viru hepatitidy B (HBV). Přerušení léčby přípravkem Odefsey může být u pacientů současně infikovaných HIV a HBV spojeno se závažnou akutní exacerbací hepatitidy. Pacienti souběžně infikovaní HIV a HBV, kteří přeruší léčbu přípravkem Odefsey, mají být pečlivě klinicky i laboratorně sledováni po dobu alespoň několika měsíců po ukončení léčby.

Onemocnění jater

Bezpečnost a účinnost přípravku Odefsey u pacientů s těžkou poruchou funkce jater nebyla stanovena.

U pacientů s preexistující dysfunkcí jater, včetně chronické aktivní hepatitidy, se při kombinované antiretrovirové terapii (combination antiretroviral therapy, CART) vyskytuje zvýšená četnost abnormalit funkce jater a tyto pacienty je třeba sledovat obvyklým způsobem. Prokáže-li se u těchto pacientů zhoršení jaterního onemocnění, musí být zváženo přerušení nebo vysazení léčby.

Tělesná hmotnost a metabolické parametry

V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů

a glukózy v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životním stylem. U lipidů existuje v některých případech důkaz účinku léčby, zatímco u přírůstku tělesné hmotnosti není významný průkaz spojení s touto léčbou. Při monitorování lipidů a glukózy v krvi je třeba sledovat zavedené pokyny pro léčbu HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle klinické potřeby.

Mitochondriální dysfunkce po expozici in utero

Nukleosidová a nukleotidová analoga mohou různým způsobem ovlivnit mitochondriální funkci, což je nejvýraznější u stavudinu, didanosinu a zidovudinu. Existují zprávy o mitochondriální dysfunkci

u HIV negativních dětí, které byly vystaveny in utero a/nebo postnatálně působení analog nukleosidů; ty se hlavně týkaly léčby s režimy zahrnujícími zidovudin. Nejdůležitějšími hlášenými nežádoucími účinky jsou hematologické poruchy (anemie, neutropenie) a metabolické poruchy (hyperlaktacidemie, hyperlipázemie). Tyto účinky byly často přechodné. Vzácně byly hlášeny i neurologické poruchy

s pozdním nástupem (hypertonie, křeče, neobvyklé chování). V současné době není známo, zda jsou takové neurologické poruchy přechodné nebo stálé. Tato zjištění mají být zvážena u každého dítěte, které bylo in utero vystaveno působení analog nukleosidů nebo nukleotidů a které má závažné klinické nálezy neznámé etiologie, zvláště neurologické. Tyto nálezy nemají vliv na současná národní doporučení jak užívat antiretrovirovou terapii u těhotných žen, aby se zamezilo vertikálnímu

přenosu HIV.

Syndrom imunitní reaktivace

Při zahájení léčby CART se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která může způsobit klinicky závažné stavy nebo zhoršení příznaků onemocnění. Takové reakce byly nejčastěji pozorovány během několika prvních týdnů či měsíců po zahájení léčby CART. Jedná se například o cytomegalovirovou retinitidu, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonii způsobenou Pneumocystis jirovecii. Jakékoli příznaky zánětu mají být vyhodnoceny a v případě potřeby má být zahájena příslušná léčba.

Při imunitní reaktivaci byl také hlášen výskyt autoimunitních poruch (jako je Gravesova choroba); hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá a tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby.

Oportunní infekce

U pacientů, kterým je podáván přípravek Odefsey, se mohou rozvinout oportunní infekce nebo mohou nastat jiné komplikace HIV infekce. Proto mají být pod pečlivým klinickým dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou pacientů trpících nemocemi souvisejícími s HIV.

Osteonekróza

Ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující používání kortikosteroidů, konzumaci alkoholu, těžkou imunosupresi a vyšší index tělesné hmotnosti), byly případy osteonekrózy hlášeny především u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici CART.

Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost kloubů nebo pokud mají obtíže při pohybu.

Nefrotoxicita

Možné riziko nefrotoxicity vyplývající z chronické expozice nízkým hladinám tenofoviru v důsledku dávkování tenofovir-alafenamidu nelze vyloučit (viz bod 5.3).

Současné podávání s jinými léčivými přípravky

Některé léčivé přípravky nemají být současně podávány s přípravkem Odefsey (viz body 4.3 a 4.5).

Přípravek Odefsey nemá být podáván současně s jinými antiretrovirovými léčivými přípravky (viz bod 4.5).

Přípravek Odefsey nemá být podáván s jinými léčivými přípravky obsahujícími tenofovir-alafenamid, lamivudin, tenofovir-disoproxil nebo adefovir-dipivoxil (viz bod 4.5).

Pomocné látky

Přípravek Odefsey obsahuje monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy

s intolerancí galaktosy, vrozeným deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy proto nemají tento léčivý přípravek užívat.

4.5Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Přípravek Odefsey představuje komplexní léčebný režim indikovaný k léčbě infekce HIV-1 a nemá se současně podávat s jinými antiretrovirovými přípravky. Informace týkající se lékových interakcí s jinými antiretrovirovými přípravky nejsou z tohoto důvodu uvedeny. Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Emtricitabin

In vitro a klinické farmakokinetické studie lékových interakcí prokázaly nízký potenciál interakcí zprostředkovaných CYP při podávání emtricitabinu s dalšími léčivými přípravky. Současné podávání emtricitabinu s léčivými přípravky, které jsou vylučovány aktivní tubulární sekrecí, může zvýšit koncentrace emtricitabinu a/nebo současně podávaného léčivého přípravku. Léčivé přípravky, které snižují renální funkci, mohou zvyšovat koncentrace emtricitabinu.

Rilpivirin

Rilpivirin je primárně metabolizován CYP3A. Léčivé přípravky, které indukují nebo inhibují CYP3A4 mohou proto ovlivnit clearance rilpivirinu (viz bod 5.2). Rilpivirin inhibuje P-glykoprotein (P-gp)

in vitro (50 % inhibiční koncentrace [IC50] je 9,2 µM). V klinické studii rilpivirin významně neovlivnil farmakokinetiku digoxinu. Kromě toho v klinické studii lékových interakcí u tenofovir-alafenamidu, který je citlivější na inhibici intestinálního P-gp, neovlivnil rilpivirin při současném podávání expozice tenofovir-alafenamidu, což ukazuje, že rilpivirin není inhibitor P-gp in vivo.

Rilpivirin je in vitro inhibitor transportéru MATE-2K s IC50 < 2,7 nM. Klinické důsledky tohoto zjištění nejsou v současné době známy.

Tenofovir-alafenamid

Tenofovir-alafenamid je transportován pomocí P-gp a proteinu rezistence karcinomu prsu (breast cancer resistence protein, BCRP). Léčivé přípravky, které ovlivňují aktivitu P-gp a BCRP, mohou vést ke změnám absorpce tenofovir-alafenamidu (viz tabulka 1). Očekává se, že léčivé přípravky, které indukují aktivitu P-gp (např., rifampicin, rifabutin, karbamazepin, fenobarbital), snižují absorpci tenofovir-alafenamidu, což může mít za následek snížené plazmatické koncentrace tenofovir- alafenamidu a může to vést ke ztrátě terapeutického účinku přípravku Odefsey a vývoji rezistence. Očekává se, že současné podávání přípravku Odefsey s jinými léčivými přípravky, které inhibují aktivitu P-gp a BCRP (např., ketokonazol, flukonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol, cyklosporin), zvyšuje absorpci a plazmatické koncentrace tenofovir-alafenamidu. Není známo, zda současné podávání přípravku tenofovir-alafenamidu a inhibitorů xanthinové oxidázy (např., febuxostat) může zvýšit systémovou expozici tenofoviru.

Tenofovir-alafenamid není inhibitorem CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 nebo CYP2D6 in vitro. Tenofovir-alafenamid není inhibitorem nebo induktorem CYP3A4 in vivo. Tenofovir-alafenamid je substrátem organického aniontového transportního polypeptidu (OATP) 1B1 a OATP1B3 in vitro. Distribuce tenofovir-alafenamidu v těle může být ovlivněna aktivitou OATP1B1 a OATP1B3.

Kontraindikace současného užívání

Bylo pozorováno, že současné podávání přípravku Odefsey a léčivých přípravků, které indukují CYP3A, snižovalo plazmatické koncentrace rilpivirinu, což může vést ke ztrátě virologické odpovědi na přípravek Odefsey (viz bod 4.3) a možné rezistenci na rilpivirin a třídu NNRTI.

Bylo pozorováno, že současné podávání přípravku Odefsey s inhibitory protonové pumpy snižuje plazmatické koncentrace rilpivirinu (v důsledku zvýšení žaludečního pH), což může vést ke ztrátě virologické odpovědi na přípravek Odefsey (viz bod 4.3) a možné rezistenci na rilpivirin a třídu NNRTI.

Současné použití, při kterém je doporučena opatrnost

Inhibitory enzymu CYP

Bylo pozorováno, že současné podávání přípravku Odefsey s léčivými přípravky, které inhibují aktivitu enzymu CYP3A, zvyšuje plazmatické koncentrace rilpivirinu.

Léčivé přípravky prodlužující QT interval

Přípravek Odefsey má být používán s opatrností při současném podávání s léčivými přípravky se známým rizikem torsade de pointes (viz bod 4.4).

Další interakce

Tenofovir-alafenamid není inhibitorem humánní uridin-difosfát-glukuronosyltransferázy (UGT) 1A1 in vitro. Není známo, zda jsou emtricitabin nebo tenofovir-alafenamid inhibitory jiných UGT enzymů. Emtricitabin nezpůsoboval inhibici glukuronidační reakce nespecifického substrátu UGT in vitro.

Interakce mezi složkami přípravku Odefsey a možnými současně podávanými léčivými přípravky jsou uvedeny v tabulce 1 níže (nárůst je označen „↑“, snížení „↓“, beze změny „↔“).

Tabulka 1: Interakce mezi přípravkem Odefsey a jeho jednotlivými složkami a dalšími léčivými přípravky

1Tato studie interakcí byla provedena s dávkou vyšší než je doporučená dávka pro rilpivirin-hydrochlorid a hodnotila maximální účinek na současně podávaný léčivý přípravek. Doporučení pro dávkování platí pro doporučenou dávku rilpivirinu 25 mg jednou denně.

2Studie prováděná s kombinovanou tabletou s fixními dávkami emtricitabinu/rilpivirinu/tenofovir-disoproxil-fumarátu.

Studie provedené s jinými léčivými přípravky

Na základě studií lékových interakcí provedených se složkami přípravku Odefsey nebyly zaznamenány ani se neočekávají žádné klinicky významné lékové interakce mezi složkami přípravku Odefsey a následujícími léčivými přípravky: buprenorfin, naloxon, norbuprenorfin a norgestimát/ethinylestradiol.

4.6Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/antikoncepce u mužů a žen

Používání přípravku Odefsey musí být provázeno používáním účinné antikoncepce (viz bod 4.5).

Těhotenství

Nejsou k dispozici žádné dostatečné a dobře kontrolované studie přípravku Odefsey nebo jeho složek u těhotných žen.

Údaje získané z rozsáhlého souboru těhotných žen (více než 1 000 exponovaných ukončených těhotenství) však nenaznačují žádné malformační účinky nebo fetální/neonatální toxicitu ve spojení s emtricitabinem.

Studie na zvířatech neprokázaly žádnou reprodukční toxicitu emtricitabinu nebo tenofovir- alafenamidu (viz bod 5.3). Studie na zvířatech prokázaly omezený přechod rilpivirinu přes placentu. Není známo, zda dochází k placentálnímu přenosu rilpivirinu u těhotných žen. U potkanů a králíků nebyla zaznamenána žádná teratogenita rilpivirinu.

Přípravek Odefsey se má používat během těhotenství pouze v případě, že potenciální přínos převyšuje jeho potenciální riziko pro plod.

Kojení

Emtricitabin se vylučuje do lidského mateřského mléka. Není známo, zda se rilpivirin nebo tenofovir- alafenamid vylučují do lidského mateřského mléka. Studie na zvířatech prokázaly vylučování tenofoviru do mateřského mléka.

Informace o účincích složek přípravku Odefsey na novorozence/kojence jsou nedostatečné, a proto se přípravek Odefsey nemá během kojení podávat.

Aby se zabránilo přenosu infekce HIV na kojence, doporučuje se, aby ženy infikované HIV za žádných okolností nekojily své děti.

Fertilita

O účinku přípravku Odefsey na fertilitu u lidí nejsou k dispozici žádné údaje. Ve studiích na zvířatech nebyly zjištěny žádné účinky emtricitabinu, rilpivirin-hydrochloridu nebo tenofovir-alafenamidu na fertilitu (viz bod 5.3).

4.7Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pacienti mají být informováni, že během léčby složkami přípravku Odefsey byly pozorovány únava, závratě a ospalost (viz bod 4.8). To je třeba zvážit při hodnocení schopnosti řídit nebo obsluhovat stroje u pacientů.

4.8Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky v klinických studiích u dosud neléčených pacientů užívajících emtricitabin+tenofovir-alafenamid v kombinaci s elvitegravirem+kobicistatem byly nauzea (11 %), průjem (7 %) a bolest hlavy (6 %). Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky v klinických studiích u dosud neléčených pacientů užívajících rilpivirin-hydrochlorid v kombinaci s emtricitabinem+tenofovir-disoproxil-fumarátem byly nauzea (9 %), závratě (8 %), abnormální sny

(8 %), bolest hlavy (6 %), průjem (5 %) a insomnie (5 %).

Žádné nové nežádoucí účinky nebyly identifikovány do 48. týdne ve 2 klinických studiích u virologicky suprimovaných pacientů, kteří byli převedeni z léčby kombinací emtricitabin/rilpivirin/tenofovir- disoproxil-fumarát (FTC/RPV/TDF) na léčbu přípravkem Odefsey (studie GS-US-366-1216) nebo

z léčby kombinací efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil-fumarát (EFV/FTC/TDF) na přípravek Odefsey (studie GS-US-366-1160).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Hodnocení nežádoucích účinků vychází z bezpečnostních dat ze všech studií fáze 2 a 3, ve kterých dostávalo 2 396 pacientů emtricitabin+tenofovir-alafenamid spolu s elvitegravirem+kobicistatem ve formě tablet s fixní kombinací, sdružených dat od 686 pacientů v kontrolovaných studiích TMC278-C209 a TMC278-C215, kteří dostávali rilpivirin 25 mg jednou denně v kombinaci s dalšími antiretrovirotiky, a od 754 pacientů, kteří dostávali přípravek Odefsey ve studiích GS-US-366-1216 a GS-US-366-1160 a z postmarketingových zkušeností s FTC/RPV/TDF.

Nežádoucí účinky v tabulce 2 jsou uvedeny podle třídy orgánových systémů a nejvyšší pozorované frekvence. Frekvence jsou definovány takto: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) nebo vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000).

Tabulka 2: Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Časté:únava1,3

1Nežádoucí účinky identifikované z klinických studií s rilpivirinem.

2Tento nežádoucí účinek nebyl pozorován v klinických studiích fáze 3 s emtricitabinem+tenofovir-alafenamidem v kombinaci s elvitegravirem+kobicistatem nebo ve studiích fáze 3 s přípravkem Odefsey, ale byl identifikován

v klinických studiích během postmarketingového sledování u emtricitabinu při jeho použití s jinými antiretrovirotiky.

3Nežádoucí účinky identifikované z klinických studií s emtricitabinem+tenofovir-alafenamidem.

výpočtu na základě celkového počtu pacientů vystavených emtricitabinu/rilpivirinu/tenofovir-disoproxil-fumarátu nebo všem jeho složkám v randomizovaných klinických studiích (n = 1261). Viz Popis vybraných nežádoucích účinků

6Tento nežádoucí účinek byl identifikován během postmarketingového sledování u emtricitabinu, avšak

v randomizovaných kontrolovaných klinických studiích u dospělých nebo klinických studiích s emtricitabinem u dětských HIV pacientů pozorován nebyl. Kategorie frekvence méně časté byla odhadnuta podle statistického výpočtu založeného na celkovém počtu pacientů, kteří užívali emtricitabin v těchto klinických studiích (n = 1 563).

Laboratorní abnormality

Změny sérového kreatininu v režimech zahrnujících rilpivirin

Sdružené údaje ze studií fáze 3 TMC278-C209 aTMC278-C215 u dosud neléčených pacientů také ukazují, že sérový kreatinin se zvýšil a odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) se snížila během 96 týdnů léčby rilpivirinem. K většině těchto zvýšení kreatininu a snížení eGFR došlo během prvních čtyř týdnů léčby. Během 96 týdnů léčby rilpivirinem byly pozorovány průměrné změny

0,1 mg/dl (rozmezí: -0,3 mg/dl až 0,6 mg/dl) pro kreatinin a -13,3 ml/min/1,73 m2

(rozmezí: -63,7 ml/min/1,73 m2 až 40,1 ml/min/1,73 m2) pro eGFR. U pacientů, kteří vstoupili do studií s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin, bylo pozorované zvýšení sérového kreatininu podobné jako u pacientů s normální funkcí ledvin. Tato zvýšení neodráží změnu skutečné rychlosti glomerulární filtrace (GFR).

Změny lipidových laboratorních testů

U obou léčebných skupin bylo ve studiích u dosud neléčených pacientů, kterým byla podávána kombinace emtricitabin+tenofovir-alafenamid (FTC+TAF) nebo emtricitabin+tenofovir-disoproxil- fumarát (FTC+TDF), v obou případech spolu s kombinací elvitegravir+kobicistat ve formě tablet

s fixní kombinací, pozorováno v týdnu 144 zvýšení oproti výchozímu stavu při vyšetření lipidových parametrů nalačno, jako je celkový cholesterol, přímý LDL a HDL cholesterol, a triacylglyceroly. Medián zvýšení oproti výchozímu stavu byl vyšší v těchto parametrech u pacientů, kteří dostávali FTC+TAF v porovnání s pacienty, kteří dostávali FTC+TDF (p < 0,001 pro rozdíl mezi léčebnými skupinami pro celkový cholesterol, přímý LDL a HDL cholesterol a triacylglyceroly nalačno). Medián (Q1, Q3) změny oproti výchozímu stavu v poměru celkového cholesterolu k HDL cholesterolu

v týdnu 144 byl 0,2 (-0,3; 0,7) ve skupině, která dostávala FTC+TAF a 0,1 (-0,4; 0,6) ve skupině, která dostávala FTC+TDF (p = 0,006 pro rozdíl mezi léčebnými skupinami).

Převedení z režimu léčby na bázi TDF na přípravek Odefsey může vést k mírným zvýšením lipidových parametrů.

Ve studii prováděné s virologicky suprimovanými pacienty, kteří byli převedeni z léčby kombinací FTC/RPV/TDF na léčbu přípravkem Odefsey (studie GS-US-366-1216), bylo ve skupině s přípravkem Odefsey pozorováno zvýšení hodnot celkového cholesterolu (nalačno), přímého LDL cholesterolu (nalačno), HDL cholesterolu (nalačno) a triacylglycerolů (nalačno), v porovnání s výchozími hodnotami; u žádné skupiny nebyly v týdnu 48 pozorovány žádné klinicky významné změny v mediánu hodnot poměru celkového cholesterolu a HDL (nalačno) v porovnání s výchozími hodnotami. Ve studii s virologicky suprimovanými pacienty, kteří byli převedeni z léčby kombinací EFV/FTC/TDF na léčbu přípravkem Odefsey (studie GS-US-366-1160), bylo ve skupině s přípravkem Odefsey pozorováno snížení hodnot celkového cholesterolu (nalačno), HDL cholesterolu (nalačno) a triacylglycerolů (nalačno) v porovnání s výchozími hodnotami; u žádné skupiny nebyly v týdnu 48 pozorovány žádné klinicky významné změny v mediánu hodnot poměru celkového cholesterolu (nalačno) a HDL nebo LDL cholesterolu (nalačno) v porovnání s výchozím stavem.

funkce ledvin (odhadovaná glomerulární filtrace podle Cockcroft-Gaultovy metody [eGFRCG]: 30-69 ml/min), dostávali emtricitabin a tenofovir-alafenamid v kombinaci

s elvitegravirem+kobicistatem formou tablet s fixní kombinací. Bezpečnostní profil u pacientů

s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin byl podobný jako u pacientů s normální funkcí ledvin (viz bod 5.1).

Pacienti současně infikovaní HIV a HBV

Bezpečnost emtricitabinu a tenofovir-alafenamidu v kombinaci s elvitegravirem a kobicistatem ve formě tablet s fixní kombinací (elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofovir-alafenamid [E/C/F/TAF]) byla hodnocena u 72 pacientů se souběžnou infekcí HIV/HBV, kteří dostávali léčbu HIV v otevřené klinické studii (GS-US-292-1249) do týdne 48, kdy byli pacienti převedeni z jiného antiretrovirového režimu (který u 69 ze 72 pacientů zahrnoval TDF) na E/C/F/TAF. Na základě těchto omezených údajů byl bezpečnostní profil emtricitabinu a tenofovir-alafenamidu v kombinaci s elvitegravirem a kobicistatem ve formě tablet s fixní kombinací u pacientů souběžně infikovaných HIV/HBV podobný tomu u pacientů s monoinfekcí HIV-1.

U pacientů současně infikovaných virem hepatitidy B nebo C léčených rilpivirinem byla incidence zvýšené hladiny jaterních enzymů vyšší než u pacientů léčených rilpivirinem bez současné infekce. Farmakokinetická expozice rilpivirinu u současně infikovaných pacientů byla srovnatelná s expozicí u pacientů bez současné infekce.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9Předávkování

Pokud dojde k předávkování, musí být u pacienta sledovány příznaky toxicity (viz bod 4.8) a v případě potřeby zahájena standardní podpůrná léčba, včetně sledování klinického stavu pacienta a monitorování základních životních funkcí a EKG (QT interval).

Na předávkování přípravkem Odefsey neexistuje žádný specifický protilék. Až 30 % dávky emtricitabinu lze odstranit hemodialýzou. Tenofovir je účinně odstraněn hemodialýzou s extrakčním koeficientem přibližně 54 %. Není známo, zda může být emtricitabin nebo tenofovir odstraněn peritoneální dialýzou. Protože rilpivirin se silně váže na plazmatické proteiny, je nepravděpodobné, že by dialýza významně odstranila tuto léčivou látku.

K rychlejšímu odstranění nevstřebaného rilpivirin-hydrochloridu může být také použito aktivního uhlí

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci; antivirotika k léčbě infekce HIV, kombinace. ATC kód: J05AR19

Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky

Emtricitabin je nukleosidový inhibitor reverzní transkriptázy (NRTI) a nukleosidový analog 2’-deoxycytidinu. Emtricitabin je fosforylován buněčnými enzymy na emtricitabin-trifosfát. Emtricitabin-trifosfát kompetitivně inhibuje HIV-1 reverzní transkriptázu (RT), což vede k ukončení řetězce kyseliny deoxyribonukleové (DNA). Emtricitabin působí proti viru HIV-1, HIV-2 a HBV.

Rilpivirin je diarylpyrimidinový NNRTI HIV-1. Aktivita rilpivirinu je zprostředkována nekompetitivní inhibicí HIV-1 RT. Rilpivirin neinhibuje humánní celulární DNA polymerázy α, β a mitochondriální DNA polymerázu γ.

Tenofovir-alafenamid je nukleotidový inhibitor reverzní transkriptázy (NtRTI) a fosfonoamidátové proléčivo tenofoviru (analog 2’-deoxyadenosin-monofosfátu). V důsledku zvýšené plazmatické stability a intracelulární aktivace přes hydrolýzu katepsinem A je tenofovir-alafenamid účinnější než tenofovir-disoproxil-fumarát při koncentrování tenofoviru v mononukleárních buňkách periferní krve (PBMC) (zahrnujících lymfocyty a další cílové buňky HIV) a makrofázích. Intracelulární tenofovir je následně fosforylován na farmakologicky aktivní metabolit tenofovir-difosfát. Tenofovir-difosfát inhibuje HIV RT, což vede k ukončení řetězce DNA. Tenofovir působí proti viru HIV-1, HIV-2

a HBV.

Antivirová aktivita in vitro

Kombinace emtricitabinu, rilpivirinu a tenofovir-alafenamidu nebyly antagonistické a vykázaly vzájemné synergické účinky v testech kombinované antivirové aktivity v buněčných kulturách.

Antivirová aktivita emtricitabinu vůči laboratorním a klinickým izolátům HIV-1 byla hodnocena

na lymfoblastoidních buněčných liniích, buněčné linii MAGI CCR5 a na PBMC. Hodnoty koncentrace vyvolávající 50 % účinek (EC50) pro emtricitabin byly v rozmezí 0,0013 až 0,64 µM. Emtricitabin vykazoval v buněčné kultuře antivirovou aktivitu vůči kmenům HIV-1 subtyp A, B, C, D, E, F a G (hodnoty EC50byly v rozmezí 0,007 až 0,075 µM) a vůči HIV-2 vykazoval kmenově specifickou aktivitu (hodnoty EC50 byly v rozmezí 0,007 až 1,5 µM).

Rilpivirin vykazoval aktivitu proti laboratorním kmenům divokého typu HIV-1 u akutně infikované T-buněčné linie se střední hodnotou EC50 pro HIV-1/IIIB 0,73 nM (0,27 ng/ml). Rilpivirin také prokázal antivirovou aktivitu proti širokému panelu primárních izolátů HIV-1 skupiny M (subtyp A, B, C, D, F, G, H) s hodnotami EC50 od 0,07 do 1,01 nM (0,03 až 0,37 ng/ml), primárních izolátů skupiny O s hodnotami EC50 od 2,88 do 8,45 nM (1,06 až 3,10 ng/ml) a prokázal omezenou in vitro aktivitu proti HIV-2 s hodnotami EC50 od 2 510 do 10 830 nM (920 až 3 970 ng/ml).

Antivirová aktivita tenofovir-alafenamidu vůči laboratorním a klinickým izolátům HIV-1 podtypu B byla hodnocena na lymfoblastoidních buněčných liniích, PBMC, primárních monocytech/makrofágových buňkách a na CD4+-T lymfocytech. Hodnoty EC50 pro tenofovir- alafenamid byly v rozmezí 2,0 až 14,7 nM. Tenofovir-alafenamid vykazoval v buněčné kultuře antivirovou aktivitu vůči všem kmenům skupiny HIV-1 (M, N a O), včetně podtypů A, B, C, D, E, F a G (hodnoty EC50 byly v rozmezí 0,10 až 12,0 nM) a vůči HIV-2 vykazoval kmenově specifickou aktivitu (hodnoty EC50 byly v rozmezí 0,91 až 2,63 nM).

Rezistence

Vezmou-li se v úvahu všechny údaje in vitro a údaje získané u dosud neléčených pacientů, mohou následující mutace související s rezistencí u HIV-1 RT, pokud jsou přítomny při výchozím stavu, ovlivnit aktivitu přípravku Odefsey: K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L, H221Y, F227C, M230I, M230L a kombinace L100I a K103N.

Negativní účinek NNRTI mutací jiných než uvedených výše (např., mutací K103N nebo L100I, jako jednotlivých mutací) nelze vyloučit, protože nebyl hodnocen u dostatečného počtu pacientů in vivo.

Stejně jako u jiných antiretrovirových léčivých přípravků se má použití přípravku Odefsey řídit testováním rezistence a/nebo údaji o rezistenci v anamnéze (viz bod 4.4).

In vitro

Snížená citlivost na emtricitabin souvisí s mutacemi M184V/I u HIV-1 RT.

V buněčné kultuře byly vybrány kmeny rezistentní na rilpivirin počínaje od HIV-1 divokého typu různého původu a podtypů včetně HIV-1 rezistentních na NNRTI. Mezi nejčastěji pozorované substituce aminokyselin, které se vyskytly, patří: L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C a M230I.

Izoláty HIV-1 se sníženou citlivostí na tenofovir-alafenamid exprimují mutaci K65R v HIV-1 RT; kromě toho byla přechodně pozorována mutace K70E v HIV-1 RT.

Dosud neléčení pacienti

Ve 144týdenní sdružené analýze pacientů dosud neléčených antiretrovirotiky, kterým byl podáván elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofovir-alafenamid (E/C/F/TAF) ve studiích fáze 3 GS-US-292-0104 a GS-US-292-0111 byl pozorován vývoj jedné nebo více primárních mutací souvisejících s rezistencí u HIV-1 izolátů od 12 z 866 (1,4 %) pacientů léčených pomocí E/C/F/TAF. U těchto 12 izolátů HIV-1 byly mutace, které se nově objevily, M184V/I (n = 11) a K65R/N (n = 2) v RT a T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 4), Q148Q/R (n = 1) a N155H (n = 2) v integráze.

V 96týdenní sdružené analýze pacientů léčených emtricitabinem/tenofovir-disoproxil-fumarátem (FTC/TDF) + rilpivirin-hyrochloridem v klinických studiích fáze 3 TMC278-C209 a TMC278-C215, měly HIV-1 izoláty od 43 pacientů substituci aminokyselin související s rezistencí na NNRTI (n = 39) nebo NRTI (n = 41). Mutace související s rezistencí na NNRTI, které se vyvinuly nejčastěji, byly: V90I, K101E, E138K/Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y a F227C. Přítomnost V90I a V189I při výchozím stavu neovlivnila odpověď. U padesáti dvou procent HIV-1 izolátů s vyskytující se rezistencí v ramenu rilpivirinu se vyvinuly současně mutace NNRTI a NRTI, nejčastěji E138K a M184V. Mutace související s rezistencí na NRTI, které se vyvinuly u 3 nebo více izolátů pacienta, byly: K65R, K70E, M184V/I a K219E.

Do týdne 96 mělo méně pacientů léčených rilpivirinem s výchozí virovou náloží ≤ 100 000 kopií/ml vyskytující se substituce související s rezistencí a/nebo fenotypovou rezistenci na rilpivirin (7/288) než pacienti s výchozí virovou náloží > 100 000 kopií/ml (30/262).

Pacienti s virovou supresí

Byl identifikován jeden pacient s nově vzniklou rezistencí (M184M/I) v klinické studii virologicky suprimovaných pacientů, kteří byli převedeni z režimu obsahujícího emtricitabin+tenofovir- disoproxil-fumarát na E/C/F/TAF ve formě tablety s fixní kombinací (FDC) (GS-US-292-0109,

n = 959).

U pacientů, kteří byli převedeni na přípravek Odefsey z kombinace emtricitabin/rilpivirin/tenofovir- disoproxil-fumarát (FTC/RPV/TDF) nebo efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil-fumarát (EFV/FTC/TDF) (studie GS-US-366-1216 a GS-US-366-1160; n = 754) nebyla do 48. týdne zjištěna žádná mutace související s rezistencí. 9 z 10 pacientů léčených přípravkem Odefsey ve studii GS-US-366-1216, u nichž byla v minulosti prokázána substituce K103N související s NNRTI, si udrželo virologickou supresi do týdne 48 a jeden pacient předčasně ukončil léčbu s hodnotou

HIV-1 RNA < 50 kopií/ml před 48. týdnem.

U pacientů současně infikovaných HIV a HBV

V klinické studii virologicky suprimovaných pacientů s HIV a současně s chronickou hepatitidou B, kteří užívali E/C/F/TAF po dobu 48 týdnů (GS-US-292-1249, n = 72), byli 2 pacienti způsobilí pro analýzu rezistence. U těchto 2 pacientů nebyla u HIV-1 ani u HBV zjištěna žádná substituce aminokyselin spojená s rezistencí na kteroukoli ze složek E/C/F/TAF.

Zkřížená rezistence

Viry rezistentní na emtricitabin se substitucí M184V/I byly zkříženě rezistentní na lamivudin, ale uchovaly si citlivost na didanosin, stavudin, tenofovir a zidovudin.

V rámci 67 HIV-1 rekombinantních laboratorních kmenů s jednou mutací na pozici RT spojenou s rezistencí na NNRTI, jedinými mutacemi spojenými s rezistencí se ztrátou citlivosti na rilpivirin

byly: K101P a Y181V/I. Samotná substituce K103N nevedla ke snížené citlivosti na rilpivirin, ale kombinace K103N a L100I vedla k 7násobně snížené citlivosti na rilpivirin. V jiné studii vedla substituce Y188L k 9násobně snížené citlivosti na rilpivirin pro klinické izoláty a 6násobně pro „site-directed“ mutanty.

U pacientů léčených rilpivirin-hydrochloridem v kombinaci s FTC/TDF ve studiích fáze 3 (sdružená data ze studií TMC278-C209 a TMC278-C215) měla většina HIV-1 izolátů s vyskytující se fenotypovou rezistenci na rilpivirin zkříženou rezistenci na minimálně jeden další NNRTI (28/31).

Substituce K65R a také K70E vedou ke snížené citlivosti na abakavir, didanosin, lamivudin, emtricitabin a tenofovir, ale ponechávají citlivost na zidovudin.

Klinické údaje

Klinická účinnost přípravku Odefsey byla stanovena na základě studií provedených s emtricitabinem+tenofovir-alafenamidem při podávání s elvitegravirem+kobicistatem jako E/C/F/TAF ve formě FDC tablety, ze studií provedených s rilpivirinem podávaným s FTC/TDF jako jednotlivými složkami nebo jako FTC/RPV/TDF ve formě FDC tablety a ze studií provedených s přípravkem Odefsey.

Režim s emtricitabinem+tenofovir-alafenamidem

Dosud neléčení a virologicky suprimovaní dospělí pacienti infikovaní HIV-1

Ve studii GS-US-292-0104 a studii GS-US-292-0111 dostávali pacienti buď E/C/F/TAF (n = 866) nebo elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofovir-disoproxil-fumarát (E/C/F/TDF) (n = 867) jednou denně vždy jako FDC tablety.

Průměrný věk pacientů byl 36 let (rozmezí 18 - 76), 85 % byli muži, 57 % byli běloši, 25 % byli černoši a 10 % byli Asiaté. Průměrná výchozí plazmatická hladina HIV-1 RNA byla 4,5 log10 kopií/ml (rozmezí 1,3-7,0) a 23 % pacientů mělo výchozí virovou nálož > 100 000 kopií/ml. Průměrný výchozí počet CD4+ buněk byl 427 buněk/mm3 (rozmezí 0–1 360) a 13 % pacientů mělo počet CD4+ buněk < 200 buněk/mm3.

Ve studiích GS-US-292-0104 a GS-US-292-0111 prokázala kombinace E/C/F/TAF v týdnu 144 statistickou superioritu při dosahování koncentrace HIV-1 RNA < 50 kopií/ml v porovnání s E/C/F/TDF. Procentuální rozdíl byl 4,2 % (95% CI: 0,6 % až 7,8 %). Výsledky ze sdružené léčby v týdnu 48 a 144 jsou uvedeny v tabulce 3.

Ve studii GS-US-292-0109 byla hodnocena účinnost a bezpečnost přechodu buď z EFV/FTC/TDF, FTC/TDF plus atazanaviru (posíleného buď kobicistatem nebo ritonavirem) nebo E/C/F/TDF na tabletu s fixní kombinací E/C/F/TAF v randomizované, otevřené studii u virologicky suprimovaných (HIV-1 RNA < 50 kopií/ml) dospělých infikovaných HIV-1 (n = 959 převedeno na E/C/F/TAF,

n =477 zůstalo na základním režimu [SBR]). Průměrný věk pacientů byl 41 let (rozmezí 21 - 77), 89 % byli muži, 67 % byli běloši a 19 % byli černoši. Průměrný výchozí počet CD4+ buněk byl 697 buněk/mm3 (rozmezí 79–1 951).

Ve studii GS-US-292-0109 byl přechod z režimu zahrnujícího tenofovir-disoproxil-fumarát na E/C/F/TAF v porovnání s pokračováním výchozího režimu lepší v udržení HIV-1 RNA < 50 kopií/ml. Výsledky ze sdružené léčby v týdnu 48 jsou uvedeny v tabulce 3.

Tabulka 3: Virologické výsledky studií GS-US-292-0104, GS-US-292-0111 v týdnu 48 a týdnu 144a a GS-US-292-0109 v týdnu 48a

aObdobí týdne 48 je doba od 294. do 377. dne (včetně); období týdne 144 je doba od 966. do 1049. dne (včetně).

bV obou studiích byli pacienti stratifikováni podle výchozí hodnoty HIV-1 RNA (≤ 100 000 kopií/ml, > 100 000 kopií/ml až ≤ 400 000 kopií/ml nebo > 400 000 kopií/ml), podle počtu CD4+ buněk (< 50 buněk/μl, 50-199 buněk/μl nebo

≥ 200 buněk/μl) a podle regionu (USA nebo mimo USA).

cP-hodnota pro test superiority porovnávající procenta virologické úspěšnosti byla z CMH (Cochran-Mantel-Haenszel) testu stratifikovaná podle předchozího léčebného režimu (EFV/FTC/TDF, FTC/TDF plus posílený atazanavir nebo

E/C/F/TDF).

dZařazení pacienti, kteří měli ≥ 50 kopií/ml v týdnu 48 nebo 144; pacienti, kteří předčasně přerušili léčbu kvůli nedostatečné účinnosti či ztrátě účinnosti, pacienti, kteří přerušili léčbu z jiných důvodů než kvůli nežádoucím účinkům,

úmrtí nebo nedostatečné účinnosti či ztrátě účinnosti a v době přerušení vykazovali virovou nálož ≥ 50 kopií/ml.

eZahrnuje pacienty, kteří přerušili léčbu kvůli nežádoucím účinkům či úmrtí ve kterémkoli okamžiku od 1. dne přes celé období, pokud důsledkem byly chybějící virologické údaje o léčbě v průběhu určeného období.

fZahrnuje pacienty, kteří přerušili léčbu z jiných důvodů než kvůli nežádoucím účinkům, úmrtí nebo nedostatečné účinnosti či ztrátě účinnosti, například z důvodu odvolání souhlasu, při ztrátě možnosti sledování atd.

dDošlo k 10 novým virologickým selháním mezi primární analýzou v týdnu 48 a v týdnu 96 (3 pacienti s výchozí virovou

náloží ≤ 100 000 kopií/ml a 7 pacientů s výchozí virovou náloží > 100 000 kopií/ml). V primární analýze v týdnu 48 došlo také k reklasifikacím s nejčastější reklasifikací v důsledku virologického selhání až ukončení pro důvody jiné než je nežádoucí příhoda.

e např., ztráta pro následné sledování, nedostatečná compliance, zrušení souhlasu.

Kombinace FTC/TDF + rilpivirin-hydrochlorid nebyla horší v dosažení HIV-1 RNA < 50 kopií/ml v porovnání s kombinací FTC/TDF+efavirenz.

Režim s přípravkem Odefsey

Virologicky suprimovaní dospělí pacienti infikovaní virem HIV-1

Ve studii GS-US-366-1216 byla hodnocena účinnost a bezpečnost přechodu z léčby kombinací FTC/RPV/TDF na léčbu přípravkem Odefsey v randomizované, dvojitě zaslepené studii u virologicky suprimovaných dospělých pacientů infikovaných virem HIV-1. Průměrný věk pacientů byl 45 let (v rozmezí 23−72 let), z nichž 90 % byli muži, 75 % bylo bílé rasy a 19 % černošské rasy. Průměrný výchozí počet buněk CD4+ činil 709 buněk/mm3 (rozmezí: 104–2 527).

Ve studii GS-US-366-1160 byla hodnocena účinnost a bezpečnost přechodu z léčby kombinací EFV/FTC/TDF na léčbu přípravkem Odefsey v randomizované, dvojitě zaslepené studii u virologicky suprimovaných dospělých pacientů infikovaných virem HIV-1. Průměrný věk pacientů byl 48 let (v rozmezí 19−76 let), z nichž 87 % byli muži, 67 % bylo bílé rasy a 27 % černošské rasy. Průměrný výchozí počet buněk CD4+ činil 700 buněk/mm3 (rozmezí 140−1 862).

Výsledky léčby ve studiích GS-US-366-1216 a GS-US-366-1160 jsou uvedeny v tabulce 5.

Tabulka 5: Virologické výsledky studií GS-US-366-1216 a GS-US-366-1160 v týdnu 48a

aČasový interval do týdne 48 byl od dne 295 do dne 378 (včetně).

b Z analýzy byl vyloučen jeden pacient, který před screeningem nebyl léče FTC/RPV/TDF.

cVčetně pacientů, kteří měli hodnotu ≥ 50 kopií/ml v časovém intervalu do týdne 48; pacientů, kteří předčasně ukončili léčbu v důsledku nedostatečné účinnosti; pacientů, kteří ukončili léčbu z jiných důvodů než nedostatečné účinnosti, a v době ukončení léčby měli virovou nálož ≥ 50 kopií/ml.

dVčetně pacientů, kteří předčasně ukončili léčbu z jiných důvodů než nežádoucího účinku, úmrtí či nedostatečné účinnosti či ztráty účinnosti; např. zrušení souhlasu s účastí, nemožnost následného sledování, atd.

V týdnu 48 byl přechod na léčbu přípravkem Odefsey non-inferiorní, pokud jde o udržení hladiny HIV-1 RNA < 50 kopií/ml, v porovnání s pacienty, kteří byli nadále léčeni přípravky FTC/RPV/TDF nebo EFV/FTC/TDF v příslušných studiích.

Ve studii GS-US-366-1216 byla v týdnu 48 průměrná změna počtu buněk CD4+ 9 buněk/mm3 u pacientů, kteří přešli na léčbu přípravkem Odefsey, v porovnání s výchozí hodnotou a -1 buňka/mm3 u pacientů, kteří byli nadále léčení přípravkem FTC/RPV/TDF . Ve studii GS-US-366-1160 byla v týdnu 48 průměrná změna počtu buněk CD4+ 23 buněk/mm3 u pacientů, kteří přešli na léčbu

přípravkem Odefsey, v porovnání s výchozí hodnotou a 12 buněk/mm3 u pacientů, kteří byli nadále léčeni přípravkem EFV/FTC/TDF.

Dospělí pacienti infikovaní HIV-1 s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin

Ve studii GS-US-292-0112 byla účinnost a bezpečnost E/C/F/TAF FDC tablety hodnocena v otevřené klinické studii u 242 virologicky suprimovaných pacientů infikovaných HIV-1 s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (eGFRCG: 30–69 ml/min).

Průměrný věk byl 58 let (rozmezí: 24–82), s 63 pacienty (26 %), kteří byli ve věku ≥ 65 let. Sedmdesát devět procent byli muži, 63 % byli běloši, 18 % byli černoši a 14 % byli Asiaté. Třicet pět procent pacientů bylo na léčebném režimu, který nezahrnoval tenofovir-disoproxil-fumarát. Na počátku studie byl medián eGFRCG 56 ml/min a 33 % pacientů mělo eGFRCG 30 až 49 ml/min. Průměrný výchozí počet CD4+ buněk byl 664 buněk/mm3 (rozmezí 126-1 813).

V týdnu 144 si 83,1 % (197/237 pacientů) udrželo HIV-1 RNA < 50 kopií/ml po přechodu na E/C/F/TAF fixní kombinovanou tabletu.

Pacienti současně infikovaní HIV a HBV

V otevřené klinické studii GS-US-292-1249 byla hodnocena účinnost a bezpečnost E/C/F/TAF u dospělých pacientů současně infikovaných HIV-1 a virem chronické hepatitidy B. Ze 72 pacientů bylo 69 před tím léčeno antivirotiky obsahujícími TDF. Na začátku léčby E/C/F/TAF byl u 72 pacientů suprimován HIV (HIV-1 RNA < 50 kopií/ml) nejméně po dobu 6 měsíců, a to se supresí DNA HBV či bez ní, a tito pacienti měli kompenzované jaterní funkce. Průměrný věk byl 50 let (rozmezí 28-67),

92 % pacientů byli muži, 69 % pacientů byli běloši, 18 % byli černoši a 10 % byli Asiaté. Průměrný počet buněk CD4+ na vstupu byl 636 buněk/mm3 (rozmezí 263-1498). U 86 % pacientů (62 ze 72) byl suprimován HBV (DNA HBV < 29 IU/ml) a 42 % pacientů (30 ze 72) bylo na vstupu HBeAg pozitivních.`

Z pacientů, kteří byli na vstupu HBeAg pozitivní, bylo v týdnu 48 dosaženo sérokonverze na anti-HBe u 1 z 30 (3,3 %). Z pacientů, kteří byli na vstupu HBsAg pozitivní, bylo v týdnu 48 dosaženo sérokonverze na anti-HBs u 3 ze 70 (4,3 %).

V týdnu 48 byl u 92 % pacientů (66 ze 72) zachován počet kopií HIV-1 RNA < 50 kopií/ml po přechodu na E/C/F/TAF. Průměrná změna počtu buněk CD4+ oproti výchozímu stavu v týdnu 48 byla -2 buňky/mm3. Dvaadevadesát% pacientů (66 ze 72 pacientů) mělo v týdnu 48

HBV DNA < 29 IU/ml, což bylo zjištěno analýzou typu „missing = failure“ (chybějící údaje = selhání). Z 62 pacientů, u nichž byl na vstupu HBV suprimován, jich 59 zůstalo suprimovaných a u 3 pacientů chyběly údaje. Z 10 pacientů, u nichž nebyl na vstupu HBV suprimován (DNA

HBV ≥ 29 IU/ml), u 7 došlo k supresi, u 2 zůstal virus detekovatelný a u 1 pacienta chyběly údaje. Normalizace alaninaminotransferázy (ALT) bylo dosaženo u 40 % (4 z 10) subjektů, jejichž výchozí hodnoty ALT byly vyšší než horní limit normálu (ULN).

Existují omezené klinické údaje o použití E/C/F/TAF u pacientů současně infikovaných HIV/HBV, kteří dosud nepodstoupili léčbu.

Změny v parametrech kostní minerální denzity

Ve studiích u dosud neléčených pacientů vykazovala během 144týdenní léčby kombinace E/C/F/TAF menší snížení kostní minerální denzity (BMD) proximálního konce femuru v porovnání s léčbou kombinací E/C/F/TDF (průměrná změna −0,8 % oproti −3,4 %, p < 0,001), měřeno metodou rentgenové absorbometrie s duální energií (DXA), a lumbální páteře (průměrná změna −0,9 % oproti −3,0 %, p < 0,001). Malé zlepšení BMD bylo zaznamenáno po převedení na kombinaci E/C/F/TAF v porovnání s pokračujícím režimem zahrnujícího tenofovir-disoproxil-fumarát.

Ve studiích s přípravkem Odefsey u virologicky suprimovaných dospělých pacientů, bylo v týdnu 48 po převedení na léčbu přípravkem Odefsey zjištěno zvýšení BMD oproti minimálním změnám u pokračující léčby kombinací FTC/RPV/TDF nebo EFV/FTC/TDF, hodnoty měřené v celkovém proximálním femuru (průměrná změna 1,0 % u přípravku Odefsey oproti -0,2 % u kombinace FTC/RPV/TDF, p<0,001; 1,3 % u přípravku Odefsey oproti -0,1 % u EFV/FTC/TDF, p<0,001) a v páteři (průměrná změna 1,6 % u přípravku Odefsey oproti 0,1 % u FTC/RPV/TDF, p<0,001; 1,6 % u přípravku Odefsey oproti -0,1 u kombinace EFV/FTC/TDF; p<0,001).

Změny v parametrech renální funkce

Ve studiích u dosud neléčených pacientů vykazovala kombinace E/C/F/TAF nižší účinek na parametry renální bezpečnosti (hodnoty eGFRCG, poměr bílkoviny a kreatininu v moči [UPCR] po 144 týdnech léčby a poměr albuminu a kreatininu v moči [UACR] po 96 týdnech léčby) v porovnání

s kombinací E/C/F/TDF. Až do konce 144. týdne žádný z pacientů neukončil léčbu kombinací E/C/F/TAF z důvodu renálního nežádoucího účinku vzniklého v průběhu léčby, zatímco léčbu kombinací E/C/F/TDF ukončilo 12 pacientů (p < 0,001). Ve studiích u virologicky suprimovaných dospělých pacientů došlo během 48 týdnů léčby k poklesu proteinurie (UPCR a UACR) v porovnání s výchozími hodnotami u pacientů, kteří byli léčeni přípravkem Odefsey, k minimálním změnám nebo zvýšení hodnot u pacientů, kteří byli nadále léčeni kombinací FTC/RPV/TDF nebo EFV/FTC/TDF. Viz také bod 4.4.

Pediatrická populace

Režim s emtricitabinem+tenofovir-alafenamidem

Ve studii GS-US-292-0106 byla hodnocena účinnost, bezpečnost a farmakokinetika FDC tablety E/C/F/TAF v otevřené studii u 50 dosud neléčených dospívajících infikovaných HIV-1. Pacienti měli průměrný věk 15 let (rozmezí: 12–17), 56 % byly ženy, 12 % Asiaté a 88 % černoši. Ve výchozím stavu byl medián hladiny plazmatické HIV-1 RNA 4,7 log10 kopií/ml, medián počtu CD4+ buněk byl 456 buněk/mm3 (rozmezí: 95–1 110) a medián CD4+% byl 23 % (rozmezí: 7–45 %). Celkem 22 % mělo výchozí plazmatickou hladinu HIV-1 RNA > 100 000 kopií/ml.

Ve 48 týdnech 92 % (46/50) dosáhlo hladiny HIV-1 RNA < 50 kopií/ml, což byla míra odpovědi podobná jako ve studiích s dosud neléčenými dospělými infikovanými HIV-1. Do týdne 48 nebyla zjištěna nově vzniklá rezistence na E/C/F/TAF.

Režimy obsahující rilpivirin

Byla hodnocena farmakokinetika, bezpečnost, tolerance a účinnost rilpivirinu 25 mg podávaného jednou denně v kombinaci s BR obsahujícím dva NRTI na základě výběru zkoušejícího ve studii TMC278-C213, což byla otevřená studie fáze 2 s jednou skupinou dosud neléčených pediatrických pacientů infikovaných HIV-1 ve věku 12 až < 18 let a s tělesnou hmotností minimálně 32 kg. Medián doby expozice pacientů byl 63,5 týdnů.

Třicet šest pacientů mělo průměrný věk 14,5 let, 55,6 % byly ženy, 88,9 % černoši a 11,1 % Asiaté. Medián výchozí plazmatické HIV-1 RNA byl 4,8 log10 kopií/ml a medián počátečního počtu CD4+ buněk byl 414 buněk/mm3. Podíl pacientů s HIV-1 RNA < 50 kopií/ml v týdnu 48 (TLOVR) byl 72,2 % (26/36). Kombinace nejčastěji používaného NRTI spolu s rilpivirinem byla FTC/TDF

(24 pacientů [66,7 %]).

Podíl pozitivní odpovědi na léčbu byl vyšší u pacientů s výchozí virovou náloží ≤ 100 000 kopií/ml (78,6 %; 22/28) v porovnání s pacienty s výchozí virovou náloží > 100 000 kopií/ml (50,0 %, 4/8). Podíl virologických selhání byl 22,2 % (8/36).

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií

s přípravkem Odefsey u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě infekce lidským HIV-1 (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Odefsey: Expozice emtricitabinu a tenofovir-alafenamidu byly bioekvivalentní při porovnání jedné potahované tablety přípravku Odefsey 200/25/25 mg ve formě tablety s fixní kombinací obsahující elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofovir-alafenamid (150/150/200/10 mg) po podání jedné dávky zdravým jedincům (n=82) nalačno. Rilpivirin byl bioekvivalentní při porovnání přípravku Odefsey 200/25/25 mg s jednou potahovanou tabletou rilpivirinu 25 mg (ve formě hydrochloridu) po podání jedné dávky zdravým jedincům (n = 95) nalačno.

Po perorálním podání je emtricitabin rychle a rozsáhle absorbován, přičemž maximální plazmatické koncentrace jsou dosahovány za 1 až 2 hodiny po podání dávky. Po podání více perorálních dávek emtricitabinu 20 subjektům infikovaným HIV-1, (průměr ± SD) plocha pod křivkou plazmatická koncentrace-čas během 24hodinového dávkovacího intervalu (AUC) byla 10,0 ± 3,1 μg•h/ml. Průměrná minimální plazmatická koncentrace v ustáleném stavu za 24 hodin po podání dávky byla rovna nebo vyšší než průměrná in vitro hodnota IC90 pro aktivitu anti-HIV-1. Absolutní biologická dostupnost emtricitabinu z tvrdých tobolek 200 mg byla odhadnuta na 93 %. Pokud byl emtricitabin podáván spolu s jídlem, systémová expozice emtricitabinu nebyla ovlivněna.

Po perorálním podání byly maximální plazmatické koncentrace rilpivirinu obecně dosaženy během 4‒5 hodin. Absolutní biologická dostupnost rilpivirinu není známa. V porovnání s podmínkami nalačno vedlo podání přípravku Odefsey zdravým dospělým jedincům s jídlem ke zvýšení expozice rilpivirinu (AUC) o 13–72 %.

Po perorálním podání je tenofovir-alafenamid rychle absorbován, přičemž maximální plazmatické koncentrace jsou dosahovány za 15–45 minut po podání dávky. V porovnání s podmínkami nalačno vedlo podání přípravku Odefsey zdravým dospělým jedincům s jídlem ke zvýšení expozice tenofovir- alafenamidu (AUC) o 45–53 %.

Doporučuje se, aby byl přípravek Odefsey užíván s jídlem.

Distribuce

Vazba emtricitabinu na proteiny lidské plazmy in vitro byla < 4 % a probíhala nezávisle na koncentraci v rozmezí 0,02-200 µg/ml.

In vitro vazba rilpivirinu na proteiny lidské plazmy, hlavně na albumin, je přibližně 99,7 %.

V rozmezí koncentrace tenofoviru 0,01–25 μg/ml je vazba tenofoviru na proteiny lidské plazmy in vitro < 0,7 %. U vzorků získaných během klinických studií byla ex vivo vazba tenofovir- alafenamidu na proteiny lidské plazmy přibližně 80 %.

Biotransformace

Biotransformace emtricitabinu zahrnuje oxidaci poloviny thiolu, přičemž vzniká 3’-sulfoxid diastereoisomer (přibližně 9 % dávky), a konjugaci s kyselinou glukuronovou, přičemž vzniká 2’-O-glukuronid (přibližně 4 % dávky). Emtricitabin neinhiboval in vitro metabolismus léku zprostředkovaný jakoukoli hlavní isoformou humánního enzymatického systému CYP v biotransformaci léku. Emtricitabin také neinhiboval uridin-5’-difosfoglukuronyl transferázu (UGT), enzym zodpovědný za glukuronidaci.

In vitro experimenty ukazují, že rilpivirin-hydrochlorid podstupuje primárně oxidativní metabolismus zprostředkovaný CYP3A systémem.

Metabolismus je hlavní cestou eliminace tenofovir-alafenamidu u lidí a podléhá mu > 80 % perorální dávky. In vitro studie prokázaly, že tenofovir-alafenamid je metabolizován na tenofovir (hlavní metabolit) katepsinem A v PBMC (zahrnujících lymfocyty a dalších cílové buňky HIV) a makrofázích; a karboxylesterázou-1 v hepatocytech. In vivo je tenofovir-alafenamid hydrolyzován

v buňkách na tenofovir (hlavní metabolit), který je fosforylován na aktivní metabolit tenofovir- difosfát. V klinických studiích u lidí vedla perorální dávka 10 mg tenofovir-alafenamidu (podávaného spolu s emtricitabinem, kobicistatem a elvitegravirem) k > 4násobně vyšším koncentracím tenofovir- difosfátu v PBMC a o > 90 % nižším koncentracím tenofoviru v plazmě v porovnání s perorální dávkou 245 mg tenofovir-disoproxilu (ve formě fumarátu) (podávaného spolu s emtricitabinem, kobicistatem a elvitegravirem).

In vitro není tenofovir-alafenamid metabolizován enzymy CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 nebo CYP2D6. Tenofovir-alafenamid je minimálně metabolizován enzymem CYP3A4. Po současném podání se středně silným induktorem CYP3A efavirenzem nebyla testovaná expozice tenofovir- alafenamidu významně ovlivněna. Po podání tenofovir-alafenamidu vykázala plazmatická [14C]-radioaktivita profil závislý na čase s tenofovir-alafenamidem jako hojně zastoupenou sloučeninou v úvodních několika hodinách a kyselinou močovou ve zbývajícím časovém období.

Eliminace

Emtricitabin je primárně vylučován ledvinami, přičemž celá dávka se objeví částečně v moči (přibližně 86 %) a částečně ve stolici (přibližně 14 %). Třináct procent dávky emtricitabinu se objevilo v moči jako tři metabolity. Průměrná systémová clearance emtricitabinu byla 307 ml/min. Po perorálním podání je poločas eliminace emtricitabinu přibližně 10 hodin.

Terminální poločas eliminace rilpivirinu je přibližně 45 hodin. Po perorálním podání [14C]-rilpivirinu se 85 % dávky vyloučilo stolicí a 6,1 % dávky se vyloučilo močí. Ve stolici se objevilo v průměru 25 % podané dávky jako nezměněný rilpivirin. Pouze stopová množství nezměněného rilpivirinu

(< 1 % dávky) bylo detekováno v moči.

Renální exkrece intaktního tenofovir-alafenamidu je vedlejší cesta metabolismu s < 1 % dávky eliminované v moči. Tenofovir-alafenamid-fumarát je eliminován hlavně po metabolismu na tenofovir. Tenofovir je eliminován ledvinami glomerulární filtrací a aktivní tubulární sekrecí.

Farmakokinetika u zvláštních populací pacientů

Věk, pohlaví a etnika

U emtricitabinu, rilpivirinu nebo tenofovir-alafenamidu nebyl zjištěn žádný klinicky významný farmakokinetický rozdíl z důvodu věku, pohlaví nebo etnického původu.

Pediatrická populace

Farmakokinetika rilpivirinu u pediatrických pacientů ve věku 12 až < 18 let infikovaných HIV-1 dosud neléčených antiretrovirotiky a léčených rilpivirinem 25 mg jednou denně byla srovnatelná s farmakokinetikou u dosud neléčených dospělých infikovaných HIV-1 a léčených rilpivirinem 25 mg jednou denně. U pediatrických pacientů ve studii C213 (33 až 93 kg) nedošlo stejně jako u dospělých k žádnému účinku na tělesnou hmotnost. Farmakokinetika rilpivirinu u pediatrických pacientů < 12 let věku je stále hodnocena.

Expozice emtricitabinu a tenofovir-alafenamidu podávaného spolu s elvitegravirem+kobicistatem dosažené u 24 pediatrických pacientů ve věku 12 až < 18 let byly podobné expozicím dosaženým u dosud neléčených dospělých (Tabulka 6).

Tabulka 6: Farmakokinetika emtricitabinu a tenofovir-alafenamidu u dospívajících a dospělých dosud neléčených antiretrovirotiky

FTC = emtricitabin; TAF = tenofovir-alafenamid; TFV = tenofovir, N/A = neuplatňuje se Data jsou uvedena jako průměr (%CV).

a n = 24 dospívajících (GS-US-292-0106); n = 19 dospělých (GS-US-292-0102) b n = 23 dospívajících (GS-US-292-0106, populační farmakokinetická analýza)

cn = 539 (TAF) nebo 841 (TFV) dospělých (GS-US-292-0111 a GS-US-292-0104, populační farmakokinetická analýza)

Porucha funkce ledvin

Emtricitabin je eliminován hlavně renální exkrecí a expozice emtricitabinu se zvyšuje u pacientů s poruchou funkce ledvin. Průměrná systémová expozice emtricitabinu byla vyšší u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (CrCl < 30 ml/min) (33,7 µg•h/ml) než u pacientů s normální funkcí ledvin (11,8 µg•h/ml).

Farmakokinetika rilpivirinu nebyla hodnocena u pacientů s poruchou funkce ledvin. Renální eliminace rilpivirinu je zanedbatelná. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo u pacientů v terminálním stadiu renálního selhání mohou být plazmatické koncentrace zvýšeny v důsledku změny absorpce léku, distribuce a/nebo metabolismu sekundárně v důsledku renální dysfunkce. Jelikož se rilpivirin vysoce váže na plazmatické proteiny, je nepravděpodobné, že by je bylo možné ve významné míře odstranit hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou (viz bod 4.9)

Nebyly pozorovány klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice tenofovir-alafenamidu nebo tenofoviru mezi zdravými jedinci a pacienty s těžkou poruchou funkce ledvin (odhadovaná Cl Cr> 15, ale < 30 ml/min) ve studiích s elvitegravirem posíleným kobicistatem, resp. tenofovir-alafenamidem.

Porucha funkce jater

Farmakokinetika emtricitabinu nebyla studována u pacientů s různým stupněm jaterní insuficience, nicméně emtricitabin není významně metabolizován jaterními enzymy, takže vliv poruchy funkce jater je omezený.

Rilpivirin-hydrochlorid se primárně metabolizuje a eliminuje v játrech. Ve studii porovnávající

8 pacientů s lehkou poruchou funkce jater (třída A podle Child-Pugha) s 8 odpovídajícími kontrolami

a 8 pacienty se středně těžkou poruchou funkce jater (třída B podle Child-Pugha) s 8 odpovídajícími kontrolami byla vícedávková expozice rilpivirinu o 47 % vyšší u pacientů s lehkou poruchou funkce jater a o 5 % vyšší u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater. Není však možné vyloučit, že expozice farmakologicky aktivnímu, nevázanému rilpivirinu se významně zvýší u středně těžké poruchy funkce. Rilpivirin nebyl hodnocen u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třída C dle Child-Pugha) (viz bod 4.2).

Nebyly pozorovány klinicky významné změny ve farmakokinetice tenofovir-alafenamidu nebo jeho metabolitu tenofoviru u pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater. U pacientů

s těžkou poruchou funkce jater jsou celkové plazmatické koncentrace tenofovir-alafenamidu a tenofoviru nižší než koncentrace pozorované u subjektů s normální funkcí jater. Zváží-li se vazba na bílkoviny, jsou plazmatické koncentrace nevázaného (volného) tenofovir-alafenamidu u těžké poruchy funkce jater podobné jako u normální funkce jater.

Pacienti se souběžnou infekcí virem hepatitidy B a/nebo C

Farmakokinetika emtricitabinu, rilpivirinu a tenofovir-alafenamidu u pacientů se souběžnou infekcí HBV a/nebo HCV nebyla dostatečně vyhodnocena.

5.3Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje o emtricitabinu získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Neklinické údaje o rilpivirin-hydrochloridu získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. U potkanů byla pozorována jaterní toxicita související s indukcí jaterních enzymů. U psů nebyly účinky podobné cholestáze zaznamenány.

Studie karcinogenity s rilpivirinem u myší a potkanů odhalily karcinogenní potenciál specifický pro tyto druhy, ale nejsou považovány za významné pro člověka.

Neklinické studie s tenofovir-alafenamidem u potkanů a psů odhalily, že kosti a ledviny jsou primárními cílovými orgány toxicity. Při expozicích tenofoviru minimálně čtyřikrát vyšších než jaké jsou očekávány po podání přípravku Odefsey byla pozorována kostní toxicita projevující se jako snížená kostní minerální denzita u potkanů a psů. Minimální infiltrace histiocytů byla přítomna v oku psů, kterým byl podáván tenofovir-alafenamid a tenofovir v dávkách přibližně 4 a 17krát vyšších,

v uvedeném pořadí, než jsou dávky očekávané po podání přípravku Odefsey.

Tenofovir-alafenamid nevykazoval mutagenní ani klastogenní účinky v konvenčních testech genotoxicity.

Protože expozice tenofoviru u potkanů a myší po podání tenofovir-alafenamidu je oproti tenofovir- disoproxil-fumarátu nižší, byly studie kancerogenity a perinatální a postnatální studie u potkanů provedeny pouze s tenofovir-disoproxil-fumarátem. V konvenčních studiích kancerogenního potenciálu a reprodukční a vývojové toxicity nebylo zjištěno žádné zvláštní riziko pro člověka. Studie reprodukční toxicity u potkanů a králíků neprokázaly žádné účinky na páření, fertilitu, březost nebo fetální parametry. Ve studii perinatální a postnatální toxicity však tenofovir-disoproxil-fumarát snížil index životaschopnosti a tělesnou hmotnost mláďat při maternálně toxických dávkách.

6.FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1Seznam pomocných látek

Jádro tablety

8.REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/16/1112/001

EU/1/16/1112/002

9.DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 21 června 2016

10.DATUM REVIZE TEXTU

{MM.RRRR}

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.