Obsahy článků
- 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
- 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
- 3. LÉKOVÁ FORMA
- 4. KLINICKÉ ÚDAJE
- 4.1 Terapeutické indikace
- 4.2 Dávkování a způsob podání
- 4.3 Kontraindikace
- 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
- 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
- 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
- 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
- 4.8 Nežádoucí účinky
- 4.9 Předávkování
- 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
- 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
- 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
- 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
- 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
- 10. DATUM REVIZE TEXTU
Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.
1.NÁZEV PŘÍPRAVKU
Odefsey 200 mg/25 mg/25 mg potahované tablety
2.KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna potahovaná tableta obsahuje emtricitabinum 200 mg, rilpivirini hydrochloridum v množství odpovídajícím rilpivirinum 25 mg a tenofoviri alafenamidi fumaras v množství odpovídajícím tenofovirum alafenamidum 25 mg.
Pomocné látky se známým účinkem
Jedna tableta obsahuje 189,8 mg laktosy (ve formě monohydrátu).
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3.LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta.
Šedá potahovaná tableta ve tvaru tobolky o rozměrech 15 mm x 7 mm, na jedné straně tablety vyraženo „GSI“ a na druhé straně tablety „255“.
4.KLINICKÉ ÚDAJE
4.1Terapeutické indikace
Přípravek Odefsey je indikován k léčbě dospělých a dospívajících (ve věku 12 let a starších s tělesnou hmotností minimálně 35 kg) infikovaných virem lidské imunodeficience typu 1
a 5.1).
4.2Dávkování a způsob podání
Terapii má zahájit lékař, který má zkušenosti s léčbou HIV infekce.
Dávkování
Dospělí a dospívající ve věku 12 let a starší s tělesnou hmotností minimálně 35 kg
Užívá se jedna tableta jednou denně s jídlem (viz bod 5.2).
Jestliže pacient vynechá dávku přípravku Odefsey a uplynulo méně než 12 hodin od doby, kdy je přípravek obvykle užíván, má co nejdříve užít přípravek Odefsey s jídlem a vrátit se k normálnímu rozvrhu dávkování. Jestliže pacient vynechá dávku přípravku Odefsey a uplynulo více než 12 hodin od doby, kdy je přípravek obvykle užíván, pacient nemá užít vynechanou dávku, ale jednoduše se vrátit
k obvyklému rozvrhu dávkování.
Jestliže pacient zvrací do 4 hodin po užití přípravku Odefsey, má užít další tabletu s jídlem. Jestliže pacient zvrací více než 4 hodiny po užití přípravku Odefsey, nemusí užít další dávku přípravku Odefsey až do další pravidelné naplánované dávky.
Starší populace
U starších pacientů není nutná úprava dávkování přípravku Odefsey (viz bod 5.2).
Porucha funkce ledvin
U dospělých nebo dospívajících (ve věku minimálně 12 let a s tělesnou hmotností minimálně 35 kg) s odhadovanou clearance kreatininu (ClCr) ≥ 30 ml/min není nutná úprava dávkování přípravku Odefsey.
Podávání přípravku Odefsey nemá být zahájeno u pacientů s odhadovanou ClCr< 30 ml/min, protože nejsou k dispozici údaje týkající se používání přípravku Odefsey u této populace (viz body 5.1 a 5.2).
U pacientů, u kterých odhadovaná ClCr klesne pod 30 ml/min, má být léčba přípravkem Odefsey ukončena (viz body 5.1 a 5.2).
Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou (třída A podle
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Odefsey u dětí ve věku do 12 let nebo s tělesnou hmotností < 35 kg nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.
Způsob podání
Přípravek Odefsey se má užívat perorálně, jednou denně, s jídlem (viz bod 5.2). Potahované tablety se nesmí rozkousnout, rozdrtit nebo dělit.
4.3Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Přípravek Odefsey se nesmí podávat současně s léčivými přípravky, které mohou vést k významnému snížení plazmatické koncentrace rilpivirinu (z důvodu indukce enzymu cytochromu P450 [CYP]3A nebo zvýšení pH žaludku), což může vést ke ztrátě terapeutického účinku přípravku Odefsey
(viz bod 4.5): K těmto přípravkům patří:
•Karbamazepin, oxkarbazepin, fenobarbital a fenytoin
•Rifabutin, rifampicin a rifapentin
•Omeprazol, esomeprazol, dexlansoprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol
•Dexametason (perorální a parenterální dávky) kromě jednorázového podání
•Třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum).
4.4Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Přestože se prokázalo, že efektivní virová suprese antiretrovirovou léčbou významně snižuje riziko sexuálního přenosu, nelze vyloučit reziduální riziko. Je nutno dodržet preventivní opatření k zabránění přenosu v souladu s národními doporučeními.
Virologické selhání a vývoj rezistence
Nejsou k dispozici dostatečné údaje podporující použití u pacientů s předchozím selháním léčby NNRTI. Použití přípravku Odefsey se má řídit testováním rezistence a/nebo údaji o rezistenci
v anamnéze (viz bod 5.1).
Ve sdružené analýze účinnosti z předchozích dvou klinických studií fáze 3 u dospělých (C209 [ECHO] a C215 [THRIVE]) po dobu 96 týdnů měli pacienti léčení emtricitabinem/tenofovir-
> 100 000
Údaje týkající se dospívajících (ve věku vice než 12 a méně než 18 let) získané ze studie C213 byly v souladu s těmito daty (další podrobnosti viz bod 5.1).
Pouze dospívající, kteří správně dodržují antiretrovirovou léčbu, mají být léčeni rilpivirinem, protože nedostatečné dodržování léčby může vést k rozvoji rezistence a ke ztrátě léčebných možností v budoucnosti.
Kardiovaskulární systém
Při podávání supraterapeutických dávek (75 mg denně a 300 mg denně) byl rilpivirin spojován s prodloužením QTc intervalu na elektrokardiogramu (EKG) (viz body 4.5 a 4.9). Rilpivirin při doporučené dávce 25 mg jednou denně není spojen s klinicky významným účinkem na QTc. Přípravek Odefsey se má používat s opatrností při současném podávání s léčivými přípravky, u kterých je známo riziko vzniku arytmie Torsade de Pointes.
Pacienti souběžně infikovaní HIV a virem hepatitidy B nebo C
U pacientů s chronickou hepatitidou B nebo C, kteří užívají antiretrovirovou terapii, existuje zvýšené riziko vzniku závažných a potenciálně fatálních jaterních nežádoucích účinků.
Bezpečnost a účinnost přípravku Odefsey u pacientů souběžně infikovaných
Onemocnění jater
Bezpečnost a účinnost přípravku Odefsey u pacientů s těžkou poruchou funkce jater nebyla stanovena.
U pacientů s preexistující dysfunkcí jater, včetně chronické aktivní hepatitidy, se při kombinované antiretrovirové terapii (combination antiretroviral therapy, CART) vyskytuje zvýšená četnost abnormalit funkce jater a tyto pacienty je třeba sledovat obvyklým způsobem.
Tělesná hmotnost a metabolické parametry
V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů
a glukózy v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životním stylem. U lipidů existuje v některých případech důkaz účinku léčby, zatímco u přírůstku tělesné hmotnosti není významný průkaz spojení s touto léčbou. Při monitorování lipidů a glukózy v krvi je třeba sledovat zavedené pokyny pro léčbu HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle klinické potřeby.
Mitochondriální dysfunkce po expozici in utero
Nukleosidová a nukleotidová analoga mohou různým způsobem ovlivnit mitochondriální funkci, což je nejvýraznější u stavudinu, didanosinu a zidovudinu. Existují zprávy o mitochondriální dysfunkci
u HIV negativních dětí, které byly vystaveny in utero a/nebo postnatálně působení analog nukleosidů; ty se hlavně týkaly léčby s režimy zahrnujícími zidovudin. Nejdůležitějšími hlášenými nežádoucími účinky jsou hematologické poruchy (anemie, neutropenie) a metabolické poruchy (hyperlaktacidemie, hyperlipázemie). Tyto účinky byly často přechodné. Vzácně byly hlášeny i neurologické poruchy
s pozdním nástupem (hypertonie, křeče, neobvyklé chování). V současné době není známo, zda jsou takové neurologické poruchy přechodné nebo stálé. Tato zjištění mají být zvážena u každého dítěte, které bylo in utero vystaveno působení analog nukleosidů nebo nukleotidů a které má závažné klinické nálezy neznámé etiologie, zvláště neurologické. Tyto nálezy nemají vliv na současná národní doporučení jak užívat antiretrovirovou terapii u těhotných žen, aby se zamezilo vertikálnímu
přenosu HIV.
Syndrom imunitní reaktivace
Při zahájení léčby CART se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která může způsobit klinicky závažné stavy nebo zhoršení příznaků onemocnění. Takové reakce byly nejčastěji pozorovány během několika prvních týdnů či měsíců po zahájení léčby CART. Jedná se například o cytomegalovirovou retinitidu, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonii způsobenou Pneumocystis jirovecii. Jakékoli příznaky zánětu mají být vyhodnoceny a v případě potřeby má být zahájena příslušná léčba.
Při imunitní reaktivaci byl také hlášen výskyt autoimunitních poruch (jako je Gravesova choroba); hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá a tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby.
Oportunní infekce
U pacientů, kterým je podáván přípravek Odefsey, se mohou rozvinout oportunní infekce nebo mohou nastat jiné komplikace HIV infekce. Proto mají být pod pečlivým klinickým dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou pacientů trpících nemocemi souvisejícími s HIV.
Osteonekróza
Ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující používání kortikosteroidů, konzumaci alkoholu, těžkou imunosupresi a vyšší index tělesné hmotnosti), byly případy osteonekrózy hlášeny především u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici CART.
Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost kloubů nebo pokud mají obtíže při pohybu.
Nefrotoxicita
Možné riziko nefrotoxicity vyplývající z chronické expozice nízkým hladinám tenofoviru v důsledku dávkování
Současné podávání s jinými léčivými přípravky
Některé léčivé přípravky nemají být současně podávány s přípravkem Odefsey (viz body 4.3 a 4.5).
Přípravek Odefsey nemá být podáván současně s jinými antiretrovirovými léčivými přípravky (viz bod 4.5).
Přípravek Odefsey nemá být podáván s jinými léčivými přípravky obsahujícími
Pomocné látky
Přípravek Odefsey obsahuje monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy
s intolerancí galaktosy, vrozeným deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy proto nemají tento léčivý přípravek užívat.
4.5Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Přípravek Odefsey představuje komplexní léčebný režim indikovaný k léčbě infekce
Emtricitabin
In vitro a klinické farmakokinetické studie lékových interakcí prokázaly nízký potenciál interakcí zprostředkovaných CYP při podávání emtricitabinu s dalšími léčivými přípravky. Současné podávání emtricitabinu s léčivými přípravky, které jsou vylučovány aktivní tubulární sekrecí, může zvýšit koncentrace emtricitabinu a/nebo současně podávaného léčivého přípravku. Léčivé přípravky, které snižují renální funkci, mohou zvyšovat koncentrace emtricitabinu.
Rilpivirin
Rilpivirin je primárně metabolizován CYP3A. Léčivé přípravky, které indukují nebo inhibují CYP3A4 mohou proto ovlivnit clearance rilpivirinu (viz bod 5.2). Rilpivirin inhibuje
in vitro (50 % inhibiční koncentrace [IC50] je 9,2 µM). V klinické studii rilpivirin významně neovlivnil farmakokinetiku digoxinu. Kromě toho v klinické studii lékových interakcí u
Rilpivirin je in vitro inhibitor transportéru

Kontraindikace současného užívání
Bylo pozorováno, že současné podávání přípravku Odefsey a léčivých přípravků, které indukují CYP3A, snižovalo plazmatické koncentrace rilpivirinu, což může vést ke ztrátě virologické odpovědi na přípravek Odefsey (viz bod 4.3) a možné rezistenci na rilpivirin a třídu NNRTI.
Bylo pozorováno, že současné podávání přípravku Odefsey s inhibitory protonové pumpy snižuje plazmatické koncentrace rilpivirinu (v důsledku zvýšení žaludečního pH), což může vést ke ztrátě virologické odpovědi na přípravek Odefsey (viz bod 4.3) a možné rezistenci na rilpivirin a třídu NNRTI.
Současné použití, při kterém je doporučena opatrnost
Inhibitory enzymu CYP
Bylo pozorováno, že současné podávání přípravku Odefsey s léčivými přípravky, které inhibují aktivitu enzymu CYP3A, zvyšuje plazmatické koncentrace rilpivirinu.
Léčivé přípravky prodlužující QT interval
Přípravek Odefsey má být používán s opatrností při současném podávání s léčivými přípravky se známým rizikem torsade de pointes (viz bod 4.4).
Další interakce
Interakce mezi složkami přípravku Odefsey a možnými současně podávanými léčivými přípravky jsou uvedeny v tabulce 1 níže (nárůst je označen „↑“, snížení „↓“, beze změny „↔“).
Tabulka 1: Interakce mezi přípravkem Odefsey a jeho jednotlivými složkami a dalšími léčivými přípravky
Léčivý přípravek podle | Účinky na hladiny léčivého | Doporučení týkající se současného |
terapeutické oblasti | přípravku. | podávání s přípravkem Odefsey |
| Průměrná procentuální změna |
|
| AUC, Cmax, Cmin |
|
ANTIINFEKTIVA |
|
|
Antimykotika |
|
|
Ketokonazol (400 mg jednou | Ketokonazol: | Současné podávání se nedoporučuje. |
denně)/rilpivirin1 | AUC: ↓ 24 % |
|
| Cmin: ↓ 66 % |
|
| Cmax: ↔ |
|
| Rilpivirin: |
|
| AUC: ↑ 49 % |
|
| Cmin: ↑ 76 % |
|
| Cmax: ↑ 30 % |
|
| Inhibice CYP3A |
|
|
| |
| AUC: ↑ |
|
| Cmax: ↑ |
|

Léčivý přípravek podle | Účinky na hladiny léčivého | Doporučení týkající se současného |
terapeutické oblasti | přípravku. | podávání s přípravkem Odefsey |
| Průměrná procentuální změna |
|
| AUC, Cmax, Cmin |
|
| Inhibice |
|
| Studie interakcí s tenofovir- |
|
| alafenamidem nebyly provedeny. |
|
| Současné podávání ketokonazolu |
|
| může zvyšovat plazmatické |
|
| koncentrace |
|
| (inhibice |
|
Flukonazol | Nebyly studovány interakce s žádnou | Současné podávání se nedoporučuje. |
Itrakonazol | složkou přípravku Odefsey. Současné |
|
Posakonazol | podávání těchto antimykotik může |
|
Vorikonazol | zvyšovat plazmatické koncentrace |
|
| rilpivirinu (inhibice CYP3A) a |
|
|
| |
Antimykobakteriální přípravky |
|
|
Rifampicin/rilpivirin | Rifampicin: | Současné podávání je |
| AUC: ↔ | kontraindikováno. |
| Cmin: N/A |
|
| Cmax: ↔ |
|
|
| |
| AUC: ↓ 9 % |
|
| Cmin: N/A |
|
| Cmax: ↔ |
|
| Rilpivirin: |
|
| AUC: ↓ 80 % |
|
| Cmin: ↓ 89 % |
|
| Cmax: ↓ 69 % |
|
| Indukce CYP3A |
|
|
| |
| AUC: ↓ |
|
| Cmax: ↓ |
|
| Indukce |
|
| Studie interakcí s tenofovir- |
|
| alafenamidem nebyly provedeny. |
|
| Současné podávání může významně |
|
| snižovat plazmatické koncentrace |
|
|
| |
Rifapentin | Nebyly studovány interakce s žádnou | Současné podávání je |
| složkou přípravku Odefsey. Současné | kontraindikováno. |
| podávání může významně snižovat |
|
| plazmatické koncentrace rilpivirinu |
|
| (indukce CYP3A) a tenofovir- |
|
| alafenamidu (indukce |
|
Rifabutin (300 mg jednou denně)/ | Rifabutin: | Současné podávání je |
rilpivirin1 | AUC: ↔ | kontraindikováno. |
| Cmin: ↔ |
|
| Cmax: ↔ |
|
|
| |
| AUC: ↔ |
|
| Cmin: ↔ |
|
| Cmax: ↔ |
|
Rifabutin (300 mg jednou denně)/ | Rilpivirin: |
|

Léčivý přípravek podle | Účinky na hladiny léčivého | Doporučení týkající se současného |
terapeutické oblasti | přípravku. | podávání s přípravkem Odefsey |
| Průměrná procentuální změna |
|
| AUC, Cmax, Cmin |
|
rilpivirin | AUC: ↓ 42 % |
|
| Cmin: ↓ 48 % |
|
| Cmax: ↓ 31 % |
|
| Indukce CYP3A |
|
|
| |
| AUC: ↓ |
|
| Cmax: ↓ |
|
| Indukce |
|
| Studie interakcí s tenofovir- |
|
| alafenamidem nebyly provedeny. |
|
| Současné podávání může významně |
|
| snižovat plazmatické koncentrace |
|
|
| |
Makrolidová antibiotika |
|
|
Klarithromycin | Nebyly studovány interakce s žádnou | Současné podávání se nedoporučuje. |
Erythromycin | složkou přípravku Odefsey. |
|
| Kombinace přípravku Odefsey s |
|
| těmito makrolidovými antibiotiky |
|
| může zvyšovat plazmatické |
|
| koncentrace rilpivirinu (inhibice |
|
| CYP3A) a |
|
| (inhibice |
|
Antivirotika |
|
|
Boceprevir | Nebyly studovány interakce s žádnou | Současné podávání se nedoporučuje. |
| složkou přípravku Odefsey. | Boceprevir může nežádoucím |
|
| způsobem ovlivnit intracelulární |
|
| aktivaci a klinickou antivirovou |
|
| účinnost |
|
| základě in vitro dat. |
Ledipasvir/sofosbuvir | Ledipasvir: | Není nutná žádná úprava dávkování. |
(90 mg/400 mg jednou denně)/ | AUC: ↑ 2 % |
|
rilpivirin | Cmin: ↑ 2 % |
|
| Cmax: ↑ 1 % |
|
| Sofosbuvir: |
|
| AUC: ↑ 5 % |
|
| Cmax: ↓ 4 % |
|
| Metabolit sofosbuviru |
|
| AUC: ↑ 8 % |
|
| Cmin: ↑ 10 % |
|
| Cmax: ↑ 8 % |
|
| Rilpivirin: |
|
| AUC: ↓ 5 % |
|
| Cmin: ↓ 7 % |
|
| Cmax: ↓ 3 % |
|
Ledipasvir/sofosbuvir |
| |
(90 mg/400 mg jednou denně)/ | AUC: ↑ 32 % |
|
Cmax: ↑ 3 % |
|

Léčivý přípravek podle | Účinky na hladiny léčivého | Doporučení týkající se současného |
terapeutické oblasti | přípravku. | podávání s přípravkem Odefsey |
| Průměrná procentuální změna |
|
| AUC, Cmax, Cmin |
|
Sofosbuvir/velpatasvir | Sofosbuvir: | Není nutná žádná úprava dávkování. |
(400 mg/100 mg jednou denně)/ | AUC: ↔ |
|
rilpivirin2 | Cmax: ↔ |
|
| Metabolit sofosbuviru |
|
| AUC: ↔ |
|
| Cmin: ↔ |
|
| Cmax: ↔ |
|
| Velpatasvir: |
|
| AUC: ↔ |
|
| Cmin: ↔ |
|
| Cmax: ↔ |
|
| Rilpivirin: |
|
| AUC: ↔ |
|
| Cmin: ↔ |
|
| Cmax: ↔ |
|
Sofosbuvir/velpatasvir | Interakce nebyly studovány. |
|
(400 mg/100 mg jednou denně)/ | Očekávané: |
|
| ||
| AUC: ↑ |
|
| Cmax: ↑ |
|
Sofosbuvir (400 mg jednou | Sofosbuvir: | Není nutná žádná úprava dávkování. |
denně)/rilpivirin (25 mg jednou | AUC: ↔ |
|
denně) | Cmax: ↑ 21 % |
|
| Metabolit sofosbuviru |
|
| AUC: ↔ |
|
| Cmax: ↔ |
|
| Rilpivirin: |
|
| AUC: ↔ |
|
| Cmin: ↔ |
|
| Cmax: ↔ |
|
Simeprevir (150 mg jednou | Simeprevir: | Není nutná žádná úprava dávkování. |
denně)/rilpivirin | AUC: ↑ 6 % |
|
| Cmin: ↓ 4 % |
|
| Cmax: ↑ 10 % |
|
| Rilpivirin: |
|
| AUC: ↑ 12 % |
|
| Cmin: ↑ 25 % |
|
| Cmax: ↑ 4 % |
|
ANTIKONVULZÍVA |
|
|
Karbamazepin | Nebyly studovány interakce s žádnou | Současné podávání je |
Oxkarbazepin | složkou přípravku Odefsey. Současné | kontraindikováno. |
Fenobarbital | podávání může významně snižovat |
|
Fenytoin | plazmatické koncentrace rilpivirinu |
|
| (indukce CYP3A) a tenofovir- |
|
| alafenamidu (indukce |
|
GLUKOKORTIKOIDY |
|
|
Dexamethason (systémový, kromě | Nebyly studovány interakce s žádnou | Současné podávání je |
jednorázového podání) | složkou přípravku Odefsey. Může | kontraindikováno. |
| dojít k významnému snížení |
|
| plazmatických koncentrací rilpivirinu, |
|
| které je závislé na dávce (indukce |
|
| CYP3A). |
|

Léčivý přípravek podle | Účinky na hladiny léčivého | Doporučení týkající se současného |
terapeutické oblasti | přípravku. | podávání s přípravkem Odefsey |
| Průměrná procentuální změna |
|
| AUC, Cmax, Cmin |
|
INHIBITORY PROTONOVÉ PUMPY |
| |
Omeprazol (20 mg jednou | Omeprazol: | Současné podávání je |
denně)/rilpivirin1 | AUC: ↓ 14 % | kontraindikováno. |
| Cmin: N/A |
|
| Cmax: ↓ 14 % |
|
| Rilpivirin: |
|
| AUC: ↓ 40 % |
|
| Cmin: ↓ 33 % |
|
| Cmax: ↓ 40 % |
|
| Snížená absorpce, zvýšené |
|
| žaludeční pH |
|
Lansoprazol | Nebyly studovány interakce s žádnou | Současné podávání je |
Rabeprazol | složkou přípravku Odefsey. Může | kontraindikováno. |
Pantoprazol | dojít k významnému snížení |
|
Esomeprazol | plazmatických koncentrací rilpivirinu |
|
Dexlansoprazol | (snížená absorpce, zvýšené |
|
| žaludeční pH). |
|
ROSTLINNÉ PŘÍPRAVKY |
|
|
Třezalka tečkovaná (Hypericum | Nebyly studovány interakce s žádnou | Současné podávání je |
perforatum) | složkou přípravku Odefsey. Současné | kontraindikováno. |
| podávání může významně snižovat |
|
| plazmatické koncentrace rilpivirinu |
|
| (indukce CYP3A) a tenofovir- |
|
| alafenamidu (indukce |
|
ANTAGONISTÉ H2 |
| |
Famotidin (40 mg jedna dávka | Rilpivirin: | Mají být používány pouze |
užitá 12 hodin před rilpivirinem/ | AUC: ↓ 9 % | antagonisté H2receptorů, které lze |
rilpivirin1 | Cmin: N/A | dávkovat jednou denně. Má být |
| Cmax: ↔ | použit přísný režim dávkování při |
|
| užívání s antagonisty |
Famotidin (40 mg jedna dávka | Rilpivirin: | minimálně 12 hodin před nebo |
užitá 2 hodiny před rilpivirinem/ | AUC: ↓ 76 % | minimálně 4 hodiny po užití |
rilpivirin1 | Cmin: N/A | přípravku Odefsey. |
| Cmax: ↓ 85 % |
|
| Snížená absorpce, zvýšené žaludeční |
|
| pH |
|
Famotidin (40 mg jedna dávka | Rilpivirin: |
|
užitá 4 hodiny po rilpivirinu/ | AUC: ↑ 13 % |
|
rilpivirin1 | Cmin: N/A |
|
| Cmax: ↑ 21 % |
|
Cimetidin | Nebyly studovány interakce s žádnou |
|
Nizatidin | složkou přípravku Odefsey. Současné |
|
Ranitidin | podávání může vést k významnému |
|
| snížení plazmatických koncentrací |
|
| rilpivirinu (snížená absorpce, zvýšené |
|
| žaludeční pH). |
|
ANTACIDA |
|
|
Antacida (např., hydroxid hlinitý | Nebyly studovány interakce s žádnou | Antacida mají být podávána buď |
nebo hořečnatý uhličitan | složkou přípravku Odefsey. Současné | nejméně 2 hodiny před nebo |
vápenatý) | podávání může vést k významnému | nejméně 4 hodiny po podání |
| snížení plazmatických koncentrací | přípravku Odefsey. |
| rilpivirinu (snížená absorpce, zvýšené |
|
| žaludeční pH). |
|
PERORÁLNÍ ANTIKONCEPCE |
|
|
Ethinylestradiol (0,035 mg jednou | Ethinylestradiol: | Není nutná žádná úprava dávkování. |
denně)/rilpivirin | AUC: ↔ |
|
Léčivý přípravek podle | Účinky na hladiny léčivého | Doporučení týkající se současného |
terapeutické oblasti | přípravku. | podávání s přípravkem Odefsey |
| Průměrná procentuální změna |
|
| AUC, Cmax, Cmin |
|
| Cmin: ↔ |
|
| Cmax: ↑ 17 % |
|
Norethisteron (1 mg jednou | Norethisteron: |
|
denně)/rilpivirin | AUC: ↔ |
|
| Cmin: ↔ |
|
| Cmax: ↔ |
|
| Rilpivirin: |
|
| AUC: ↔* |
|
| Cmin: ↔* |
|
| Cmax: ↔* |
|
| *podle historických kontrol |
|
Norgestimát | Norelgestromin: | Není nutná žádná úprava dávkování. |
(0,180/0,215/0,250 mg jednou | AUC: ↔ |
|
denně)/ethinylestradiol (0,025 mg | Cmin: ↔ |
|
jednou | Cmax: ↔ |
|
denně)/emtricitabin/tenofovir- | Norgestrel: |
|
alafenamid (200/25 mg jednou |
| |
denně) | AUC: ↔ |
|
| Cmin: ↔ |
|
| Cmax: ↔ |
|
| Ethinylestradiol: |
|
| AUC: ↔ |
|
| Cmin: ↔ |
|
| Cmax: ↔ |
|
NARKOTICKÁ ANALGETIKA |
|
|
Methadon | Není nutná žádná úprava dávkování. | |
denně, individualizovaná dávka/ | AUC: ↓ 16 % |
|
rilpivirin | Cmin: ↓ 22 % | Je doporučeno klinické |
| Cmax: ↓ 14 % | monitorování, protože u některých |
| S(+) methadon: | pacientů může být nutná úprava |
| udržovací léčby methadonem. | |
| AUC: ↓ 16 % |
|
| Cmin: ↓ 21 % |
|
| Cmax: ↓ 13 % |
|
| Rilpivirin: |
|
| AUC: ↔* |
|
| Cmin: ↔* |
|
| Cmax: ↔* |
|
| *podle historických kontrol |
|
ANALGETIKA |
|
|
Paracetamol (500 mg jedna | Paracetamol: | Není nutná žádná úprava dávkování. |
dávka)/rilpivirin1 | AUC: ↔ |
|
| Cmin: N/A |
|
| Cmax: ↔ |
|
| Rilpivirin: |
|
| AUC: ↔ |
|
| Cmin: ↑ 26 % |
|
| Cmax: ↔ |
|
ANTIARYTMIKA |
|
|
Digoxin/rilpivirin | Digoxin: | Není nutná žádná úprava dávkování. |
| AUC: ↔ |
|
| Cmin: N/A |
|
Léčivý přípravek podle | Účinky na hladiny léčivého | Doporučení týkající se současného |
terapeutické oblasti | přípravku. | podávání s přípravkem Odefsey |
| Průměrná procentuální změna |
|
| AUC, Cmax, Cmin |
|
| Cmax: ↔ |
|
ANTIKOAGULANCIA |
|
|
Dabigatran- etexilát | Nebyly studovány interakce s žádnou | Současné podávání má být |
| složkou přípravku Odefsey. | prováděno s opatrností. |
| Riziko zvýšení plazmatických |
|
| koncentrací dabigatranu nelze vyloučit |
|
| (inhibice intestinálního |
|
IMUNOSUPRESIVA |
|
|
Cyklosporin | Nebyly studovány interakce s žádnou | Současné podávání se nedoporučuje. |
| složkou přípravku Odefsey. Současné |
|
| podávání cyklosporinu může zvyšovat |
|
| plazmatické koncentrace rilpivirinu |
|
| (inhibice CYP3A) a tenofovir- |
|
| alafenamidu (inhibice |
|
ANTIDIABETIKA |
|
|
Metformin (850 mg jedna dávka)/ | Metformin: | Není nutná žádná úprava dávkování. |
rilpivirin | AUC: ↔ |
|
| Cmin: N/A |
|
| Cmax: ↔ |
|
INHIBITORY HMG |
| |
Atorvastatin (40 mg jednou | Atorvastatin: | Není nutná žádná úprava dávkování. |
denně)/rilpivirin1 | AUC: ↔ |
|
| Cmin: ↓ 15 % |
|
| Cmax: ↑ 35 % |
|
| Rilpivirin: |
|
| AUC: ↔ |
|
| Cmin: ↔ |
|
| Cmax: ↓ 9 % |
|
INHIBITORY FOSFODIESTERÁZY TYPU 5 |
| |
Sildenafil (50 mg jedna dávka)/ | Sildenafil: | Není nutná žádná úprava dávkování. |
rilpivirin1 | AUC: ↔ |
|
| Cmin: N/A |
|
| Cmax: ↔ |
|
| Rilpivirin: |
|
| AUC: ↔ |
|
| Cmin: ↔ |
|
| Cmax: ↔ |
|
Vardenafil | Nebyly studovány interakce s žádnou | Není nutná žádná úprava dávkování. |
Tadalafil | složkou přípravku Odefsey. U |
|
| léčivých přípravků této třídy lze |
|
| očekávat podobné interakce. |
|
HYPNOTIKA/SEDATIVA |
|
|
Midazolam (2,5 mg perorálně | Midazolam: | Není nutná žádná úprava dávkování. |
jednou denně)/tenofovir- | AUC: ↑ 12 % |
|
alafenamid | Cmin: N/A |
|
| Cmax: ↑ 2 % |
|
Midazolam (1 mg intravenózně, | Midazolam: |
|
jednou denně)/tenofovir- | AUC: ↑ 8 % |
|
alafenamid | Cmin: N/A |
|
| Cmax: ↓ 1 % |
|
N/A = neuplatňuje se |
|
|
1Tato studie interakcí byla provedena s dávkou vyšší než je doporučená dávka pro
2Studie prováděná s kombinovanou tabletou s fixními dávkami
Studie provedené s jinými léčivými přípravky
Na základě studií lékových interakcí provedených se složkami přípravku Odefsey nebyly zaznamenány ani se neočekávají žádné klinicky významné lékové interakce mezi složkami přípravku Odefsey a následujícími léčivými přípravky: buprenorfin, naloxon, norbuprenorfin a norgestimát/ethinylestradiol.
4.6Fertilita, těhotenství a kojení
Ženy ve fertilním věku/antikoncepce u mužů a žen
Používání přípravku Odefsey musí být provázeno používáním účinné antikoncepce (viz bod 4.5).
Těhotenství
Nejsou k dispozici žádné dostatečné a dobře kontrolované studie přípravku Odefsey nebo jeho složek u těhotných žen.
Údaje získané z rozsáhlého souboru těhotných žen (více než 1 000 exponovaných ukončených těhotenství) však nenaznačují žádné malformační účinky nebo fetální/neonatální toxicitu ve spojení s emtricitabinem.
Studie na zvířatech neprokázaly žádnou reprodukční toxicitu emtricitabinu nebo tenofovir- alafenamidu (viz bod 5.3). Studie na zvířatech prokázaly omezený přechod rilpivirinu přes placentu. Není známo, zda dochází k placentálnímu přenosu rilpivirinu u těhotných žen. U potkanů a králíků nebyla zaznamenána žádná teratogenita rilpivirinu.
Přípravek Odefsey se má používat během těhotenství pouze v případě, že potenciální přínos převyšuje jeho potenciální riziko pro plod.
Kojení
Emtricitabin se vylučuje do lidského mateřského mléka. Není známo, zda se rilpivirin nebo tenofovir- alafenamid vylučují do lidského mateřského mléka. Studie na zvířatech prokázaly vylučování tenofoviru do mateřského mléka.
Informace o účincích složek přípravku Odefsey na novorozence/kojence jsou nedostatečné, a proto se přípravek Odefsey nemá během kojení podávat.
Aby se zabránilo přenosu infekce HIV na kojence, doporučuje se, aby ženy infikované HIV za žádných okolností nekojily své děti.
Fertilita
O účinku přípravku Odefsey na fertilitu u lidí nejsou k dispozici žádné údaje. Ve studiích na zvířatech nebyly zjištěny žádné účinky emtricitabinu,
4.7Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Pacienti mají být informováni, že během léčby složkami přípravku Odefsey byly pozorovány únava, závratě a ospalost (viz bod 4.8). To je třeba zvážit při hodnocení schopnosti řídit nebo obsluhovat stroje u pacientů.
4.8Nežádoucí účinky
Shrnutí bezpečnostního profilu
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky v klinických studiích u dosud neléčených pacientů užívajících
(8 %), bolest hlavy (6 %), průjem (5 %) a insomnie (5 %).
Žádné nové nežádoucí účinky nebyly identifikovány do 48. týdne ve 2 klinických studiích u virologicky suprimovaných pacientů, kteří byli převedeni z léčby kombinací emtricitabin/rilpivirin/tenofovir-
z léčby kombinací
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Hodnocení nežádoucích účinků vychází z bezpečnostních dat ze všech studií fáze 2 a 3, ve kterých dostávalo 2 396 pacientů
Nežádoucí účinky v tabulce 2 jsou uvedeny podle třídy orgánových systémů a nejvyšší pozorované frekvence. Frekvence jsou definovány takto: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) nebo vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000).
Tabulka 2: Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Frekvence |
| Nežádoucí účinek |
Poruchy krve a lymfatického systému | ||
Časté: |
| Snížení počtu leukocytů1, snížení hemoglobinu1, snížení počtu trombocytů1 |
Méně časté: |
| anemie2 |
Poruchy imunitního systému | ||
Méně časté: |
| Syndrom imunitní reaktivace1 |
Poruchy metabolismu a výživy | ||
Velmi časté: |
| Zvýšený celkový cholesterol (nalačno)1, zvýšený LDL cholesterol (nalačno)1 |
Časté: |
| snížená chuť k jídlu1, zvýšené triacylglyceroly (nalačno)1 |
Psychiatrické poruchy |
| |
Velmi časté: |
| nespavost1 |
Časté: |
| deprese1, abnormální sny1,3, poruchy spánku1, depresivní nálada1 |
Poruchy nervového systému | ||
Velmi časté: |
| bolest hlavy1,3, závratě1,3 |
Časté: |
| ospalost1 |
Gastrointestinální poruchy |
| |
Velmi časté: |
| nauzea1,3, zvýšení pankreatické amylázy1 |
Časté: |
| bolest břicha1,3, zvracení1,3, zvýšení lipázy1, diskomfort v oblasti břišní1, sucho v |
| ústech1, nadýmání3, průjem3 | |
|
| |
Méně časté: |
| dyspepsie3 |
Poruchy jater a žlučových cest | ||
Velmi časté: |
| zvýšené aminotransferázy (AST a/nebo ALT)1 |
Časté: |
| zvýšený bilirubin1 |
Poruchy kůže a podkožní tkáně | ||
Časté: |
| vyrážka1,3 |
Méně časté: |
| závažné kožní reakce se systémovými příznaky4,5, angioedém2,6, pruritus3 |

Frekvence | Nežádoucí účinek |
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Méně časté: | artralgie3 |
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté:únava1,3
1Nežádoucí účinky identifikované z klinických studií s rilpivirinem.
2Tento nežádoucí účinek nebyl pozorován v klinických studiích fáze 3 s
v klinických studiích během postmarketingového sledování u emtricitabinu při jeho použití s jinými antiretrovirotiky.
3Nežádoucí účinky identifikované z klinických studií s
Nežádoucí účinek identifikovaný v postmarketingovém sledování | |
Tento nežádoucí účinek nebyl pozorován v randomizovaných klinických studiích s | |
|
výpočtu na základě celkového počtu pacientů vystavených
6Tento nežádoucí účinek byl identifikován během postmarketingového sledování u emtricitabinu, avšak
v randomizovaných kontrolovaných klinických studiích u dospělých nebo klinických studiích s emtricitabinem u dětských HIV pacientů pozorován nebyl. Kategorie frekvence méně časté byla odhadnuta podle statistického výpočtu založeného na celkovém počtu pacientů, kteří užívali emtricitabin v těchto klinických studiích (n = 1 563).
Laboratorní abnormality
Změny sérového kreatininu v režimech zahrnujících rilpivirin
Sdružené údaje ze studií fáze 3
0,1 mg/dl (rozmezí:
(rozmezí:
Změny lipidových laboratorních testů
U obou léčebných skupin bylo ve studiích u dosud neléčených pacientů, kterým byla podávána kombinace
s fixní kombinací, pozorováno v týdnu 144 zvýšení oproti výchozímu stavu při vyšetření lipidových parametrů nalačno, jako je celkový cholesterol, přímý LDL a HDL cholesterol, a triacylglyceroly. Medián zvýšení oproti výchozímu stavu byl vyšší v těchto parametrech u pacientů, kteří dostávali FTC+TAF v porovnání s pacienty, kteří dostávali FTC+TDF (p < 0,001 pro rozdíl mezi léčebnými skupinami pro celkový cholesterol, přímý LDL a HDL cholesterol a triacylglyceroly nalačno). Medián (Q1, Q3) změny oproti výchozímu stavu v poměru celkového cholesterolu k HDL cholesterolu
v týdnu 144 byl 0,2
Převedení z režimu léčby na bázi TDF na přípravek Odefsey může vést k mírným zvýšením lipidových parametrů.
Ve studii prováděné s virologicky suprimovanými pacienty, kteří byli převedeni z léčby kombinací FTC/RPV/TDF na léčbu přípravkem Odefsey (studie
Kortizol
Ve sdružených studiích fáze 3
Popis vybraných nežádoucích účinků
Metabolické parametry
Během antiretrovirové léčby mohou stoupat tělesná hmotnost a hladiny lipidů a glukózy v krvi (viz bod 4.4).
Syndrom imunitní reaktivace
U pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí se při zahájení léčby CART může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní infekce. Byl také hlášen výskyt autoimunitních poruch (jako je Gravesova choroba); avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá a tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby (viz bod 4.4).
Osteonekróza
Byly hlášeny případy osteonekrózy, a to především u pacientů s obecně známými rizikovými faktory, s pokročilým onemocněním HIV nebo při dlouhodobé expozici CART. Jejich frekvence není známa (viz bod 4.4).
Závažné kožní reakce
Po uvedení přípravků obsahujících
Pediatrická populace
Bezpečnost
s elvitegravirem+kobicistatem formou tablet s fixní kombinací. V této studii byl bezpečnostní profil u dospívajících pacientů podobný jako u dospělých (viz bod 5.1).
Bezpečnostní hodnocení rilpivirinu vychází z údajů z týdne 48 otevřené studie
Další zvláštní populace pacientů
Pacienti s poruchou funkce ledvin
Bezpečnost

funkce ledvin (odhadovaná glomerulární filtrace podle
s elvitegravirem+kobicistatem formou tablet s fixní kombinací. Bezpečnostní profil u pacientů
s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin byl podobný jako u pacientů s normální funkcí ledvin (viz bod 5.1).
Pacienti současně infikovaní HIV a HBV
Bezpečnost emtricitabinu a
U pacientů současně infikovaných virem hepatitidy B nebo C léčených rilpivirinem byla incidence zvýšené hladiny jaterních enzymů vyšší než u pacientů léčených rilpivirinem bez současné infekce. Farmakokinetická expozice rilpivirinu u současně infikovaných pacientů byla srovnatelná s expozicí u pacientů bez současné infekce.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
4.9Předávkování
Pokud dojde k předávkování, musí být u pacienta sledovány příznaky toxicity (viz bod 4.8) a v případě potřeby zahájena standardní podpůrná léčba, včetně sledování klinického stavu pacienta a monitorování základních životních funkcí a EKG (QT interval).
Na předávkování přípravkem Odefsey neexistuje žádný specifický protilék. Až 30 % dávky emtricitabinu lze odstranit hemodialýzou. Tenofovir je účinně odstraněn hemodialýzou s extrakčním koeficientem přibližně 54 %. Není známo, zda může být emtricitabin nebo tenofovir odstraněn peritoneální dialýzou. Protože rilpivirin se silně váže na plazmatické proteiny, je nepravděpodobné, že by dialýza významně odstranila tuto léčivou látku.
K rychlejšímu odstranění nevstřebaného
5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci; antivirotika k léčbě infekce HIV, kombinace. ATC kód: J05AR19
Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky
Emtricitabin je nukleosidový inhibitor reverzní transkriptázy (NRTI) a nukleosidový analog
Rilpivirin je diarylpyrimidinový NNRTI
- Targretin
- Ifirmasta (irbesartan krka)
- Ozurdex
- Helixate nexgen
- Luminity
- Vipdomet
Uvedeny léky na předpis :
a HBV.
Antivirová aktivita in vitro
Kombinace emtricitabinu, rilpivirinu a
Antivirová aktivita emtricitabinu vůči laboratorním a klinickým izolátům
na lymfoblastoidních buněčných liniích, buněčné linii MAGI CCR5 a na PBMC. Hodnoty koncentrace vyvolávající 50 % účinek (EC50) pro emtricitabin byly v rozmezí 0,0013 až 0,64 µM. Emtricitabin vykazoval v buněčné kultuře antivirovou aktivitu vůči kmenům
Rilpivirin vykazoval aktivitu proti laboratorním kmenům divokého typu
Antivirová aktivita
Rezistence
Negativní účinek NNRTI mutací jiných než uvedených výše (např., mutací K103N nebo L100I, jako jednotlivých mutací) nelze vyloučit, protože nebyl hodnocen u dostatečného počtu pacientů in vivo.
Stejně jako u jiných antiretrovirových léčivých přípravků se má použití přípravku Odefsey řídit testováním rezistence a/nebo údaji o rezistenci v anamnéze (viz bod 4.4).
In vitro
Snížená citlivost na emtricitabin souvisí s mutacemi M184V/I u
V buněčné kultuře byly vybrány kmeny rezistentní na rilpivirin počínaje od
Izoláty
Dosud neléčení pacienti
Ve 144týdenní sdružené analýze pacientů dosud neléčených antiretrovirotiky, kterým byl podáván
V 96týdenní sdružené analýze pacientů léčených
Do týdne 96 mělo méně pacientů léčených rilpivirinem s výchozí virovou náloží ≤ 100 000 kopií/ml vyskytující se substituce související s rezistencí a/nebo fenotypovou rezistenci na rilpivirin (7/288) než pacienti s výchozí virovou náloží > 100 000 kopií/ml (30/262).
Pacienti s virovou supresí
Byl identifikován jeden pacient s nově vzniklou rezistencí (M184M/I) v klinické studii virologicky suprimovaných pacientů, kteří byli převedeni z režimu obsahujícího emtricitabin+tenofovir-
n = 959).
U pacientů, kteří byli převedeni na přípravek Odefsey z kombinace emtricitabin/rilpivirin/tenofovir-
U pacientů současně infikovaných HIV a HBV
V klinické studii virologicky suprimovaných pacientů s HIV a současně s chronickou hepatitidou B, kteří užívali E/C/F/TAF po dobu 48 týdnů
Zkřížená rezistence
Viry rezistentní na emtricitabin se substitucí M184V/I byly zkříženě rezistentní na lamivudin, ale uchovaly si citlivost na didanosin, stavudin, tenofovir a zidovudin.
V rámci 67
byly: K101P a Y181V/I. Samotná substituce K103N nevedla ke snížené citlivosti na rilpivirin, ale kombinace K103N a L100I vedla k 7násobně snížené citlivosti na rilpivirin. V jiné studii vedla substituce Y188L k 9násobně snížené citlivosti na rilpivirin pro klinické izoláty a 6násobně pro
U pacientů léčených
Substituce K65R a také K70E vedou ke snížené citlivosti na abakavir, didanosin, lamivudin, emtricitabin a tenofovir, ale ponechávají citlivost na zidovudin.
Klinické údaje
Klinická účinnost přípravku Odefsey byla stanovena na základě studií provedených s
Režim s
Dosud neléčení a virologicky suprimovaní dospělí pacienti infikovaní
Ve studii
Průměrný věk pacientů byl 36 let (rozmezí 18 - 76), 85 % byli muži, 57 % byli běloši, 25 % byli černoši a 10 % byli Asiaté. Průměrná výchozí plazmatická hladina
Ve studiích
Ve studii
n =477 zůstalo na základním režimu [SBR]). Průměrný věk pacientů byl 41 let (rozmezí 21 - 77), 89 % byli muži, 67 % byli běloši a 19 % byli černoši. Průměrný výchozí počet CD4+ buněk byl 697 buněk/mm3 (rozmezí
Ve studii

Tabulka 3: Virologické výsledky studií
| Dosud neléčení dospělí ve studiích |
| Virologicky suprimovaní | |||||
| dospělí ve studii | |||||||
|
|
|
|
|
|
| ||
| Týden 48 | Týden 144 | Týden 48 | |||||
| E/C/F/TAF | E/C/F/TDF | E/C/F/TAF |
|
| E/C/F/TDF | E/C/F/TAF | Výchozí |
| (n = 866) | (n = 867) | (n = 866) |
|
| (n = 867) | (n = 959) | režim |
|
|
|
|
|
|
|
| (n = 477) |
92 % | 90 % | 84 % |
|
| 80 % | 97 % | 93 % | |
< 50 kopií/ml |
|
|
|
|
|
|
|
|
Rozdíl mezi | 2,0 % (95 % CI: | 4,2 % (95 % CI: | 4,1 % (95 % CI: | |||||
léčbami | 0,6 % až 7,8 %) | 1,6 % až 6,7 %, p< 0,001c) | ||||||
4 % | 4 % | 5 % |
|
| 4 % | 1 % | 1 % | |
≥ 50 kopií/mld |
|
|
|
|
|
|
|
|
Žádná virologická | 4 % | 6 % | 11 % |
|
| 16 % | 2 % | 6 % |
data v období |
|
|
|
|
|
|
|
|
týdnu 48 nebo 144 |
|
|
|
|
|
|
|
|
Studijní léčba | 1 % | 2 % | 1 % |
|
| 3 % | 1 % | 1 % |
ukončena kvůli |
|
|
|
|
|
|
|
|
nežádoucí |
|
|
|
|
|
|
|
|
příhodě neboe |
|
|
|
|
|
|
|
|
Studijní léčba | 2 % | 4 % | 9 % |
|
| 11 % | 1 % | 4 % |
ukončena z |
|
|
|
|
|
|
|
|
jiných důvodů a |
|
|
|
|
|
|
|
|
poslední |
|
|
|
|
|
|
|
|
dostupný počet |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
< 50 kopií/mlf |
|
|
|
|
|
|
|
|
Údaje z tohoto | 1 % | < 1 % | 1 % |
|
| 1 % | 0 % | < 1 % |
období chybí, |
|
|
|
|
|
|
|
|
ale jedinec |
|
|
|
|
|
|
|
|
nadále na |
|
|
|
|
|
|
|
|
studijní léčbě |
|
|
|
|
|
|
|
|
84 % | 84 % | 81 % |
|
| 76 % |
|
| |
< 20 kopií/ml |
|
|
|
|
|
|
|
|
Rozdíl mezi | 0,4 % (95 % CI: | 5,4 % (95 % CI: |
|
| ||||
léčbami | 1,5 % až 9,2 %) |
|
| |||||
Podíl (%) pacientů |
|
|
|
|
|
|
|
|
s |
|
|
|
|
|
|
|
|
< 50 kopií/ml podle |
|
|
|
|
|
|
|
|
předchozího |
|
|
|
|
|
|
|
|
režimu léčbyd |
|
|
|
|
|
|
|
|
EFV/FTC/TDF |
|
|
|
|
|
| 96 % | 90 % |
FTC/TDF plus |
|
|
|
|
|
| 97 % | 92 % |
posílený |
|
|
|
|
|
|
|
|
atazanavir |
|
|
|
|
|
|
|
|
E/C/F/TDF |
|
|
|
|
|
| 98 % | 97 % |
aObdobí týdne 48 je doba od 294. do 377. dne (včetně); období týdne 144 je doba od 966. do 1049. dne (včetně).
bV obou studiích byli pacienti stratifikováni podle výchozí hodnoty
≥ 200 buněk/μl) a podle regionu (USA nebo mimo USA).
c
E/C/F/TDF).
dZařazení pacienti, kteří měli ≥ 50 kopií/ml v týdnu 48 nebo 144; pacienti, kteří předčasně přerušili léčbu kvůli nedostatečné účinnosti či ztrátě účinnosti, pacienti, kteří přerušili léčbu z jiných důvodů než kvůli nežádoucím účinkům,
úmrtí nebo nedostatečné účinnosti či ztrátě účinnosti a v době přerušení vykazovali virovou nálož ≥ 50 kopií/ml.
eZahrnuje pacienty, kteří přerušili léčbu kvůli nežádoucím účinkům či úmrtí ve kterémkoli okamžiku od 1. dne přes celé období, pokud důsledkem byly chybějící virologické údaje o léčbě v průběhu určeného období.
fZahrnuje pacienty, kteří přerušili léčbu z jiných důvodů než kvůli nežádoucím účinkům, úmrtí nebo nedostatečné účinnosti či ztrátě účinnosti, například z důvodu odvolání souhlasu, při ztrátě možnosti sledování atd.

Ve studiích
Průměrné zvýšení počtu CD4+ buněk od výchozího stavu bylo 230 buněk/mm3 u pacientů léčených kombinací E/C/F/TAF a 211 buněk/mm3 u pacientů léčených kombinací E/C/F/TDF (p = 0,024) v týdnu 48 a 326 buněk/mm3 u pacientů léčených kombinací E/C/F/TAF a 305 buněk/mm3 u pacientů léčených kombinací E/C/F/TDF (p = 0,06) v týdnu 144.
Režimy obsahující rilpivirin
Dosud neléčení dospělí pacienti infikovaní
Účinnost rilpivirinu vychází z údajů z týdne 96 ze dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, kontrolovaných studií u dosud neléčených pacientů
Ve sdružené analýze studií
5,0 log10 kopií/ml a střední počet CD4+ buněk byl 255 buněk/mm3.
Celková odpověď a virologická odpověď u analýzy podskupiny (< 50
Tabulka 4: Virologické výsledky randomizované léčby studií
| RPV + FTC/TDF | EFV + FTC/TDF | RPV + FTC/TDF | EFV + FTC/TDF |
| (n = 550) | (n = 546) | (n = 550) | (n = 546) |
| Týden 48 | Týden 96 | ||
Celková odpověď | 83,5 % (459/550) | 82,4 % (450/546) | 76,9 % (423/550) | 77,3 % (422/546) |
|
|
|
| |
< 50 kopií/ml |
|
|
|
|
(TLOVRa))b |
|
|
|
|
Podle výchozí virové nálože (kopie/ml) |
|
|
| |
≤ 100 000 | 89,6 % (258/288) | 84,8 % (217/256) | 83,7 % (241/288) | 80,8 % (206/255) |
> 100 000 | 76,7 % (201/262) | 80,3 % (233/290) | 69,5 % (182/262) | 74,2 % (216/291) |
Žádná odpověď |
|
|
|
|
Virologické | 9,5 % (52/550) | 4,2 % (23/546) | 11,5 % (63/550)c | 5,1 % (28/546)d |
selhání (všichni |
|
|
|
|
pacienti) |
|
|
|
|
Podle výchozí virové nálože (kopie/ml) |
|
|
| |
≤ 100 000 | 4,2 % (12/288) | 2,3 % (6/256) | 5,9 % (17/288) | 2,4 % (6/255) |
>100 000 | 15,3 % (40/262) | 5,9 % (17/290) | 17,6 % (46/262) | 7,6 % (22/291) |
Úmrtí | 0,2 % (1/546) | 0,7 % (4/546) | ||
Ukončilo v | 2,2 % (12/550) | 7,1 % (39/546) | 3,6 % (20/550) | 8,1 % (44/546) |
důsledku nežádoucí |
|
|
|
|
příhody (AE) |
|
|
|
|
Ukončilo z jiného | 4,9 % (27/550) | 6,0 % (33/546) | 8 % (44/550) | 8,8 % (48/546) |
důvodu než AEe |
|
|
|
|
EFV = efavirenz; RPV = rilpivirin
aITT TLOVR = doba do ztráty virologické odpovědi u ITT populace.
b Rozdíl četnosti odpovědi v týdnu 48 je 1 % (95 % interval spolehlivosti
cMezi primární analýzou v týdnu 48 a týdnu 96 se vyskytlo 17 nových virologických selhání (6 pacientů s výchozí virovou náloží ≤ 100 000 kopií/ml a 11 pacientů s výchozí virovou náloží > 100 000 kopií/ml). V primární analýze v týdnu 48 došlo také k reklasifikacím s nejčastější reklasifikací v důsledku virologického selhání až ukončení pro důvody jiné než je nežádoucí příhoda.
dDošlo k 10 novým virologickým selháním mezi primární analýzou v týdnu 48 a v týdnu 96 (3 pacienti s výchozí virovou
náloží ≤ 100 000 kopií/ml a 7 pacientů s výchozí virovou náloží > 100 000 kopií/ml). V primární analýze v týdnu 48 došlo také k reklasifikacím s nejčastější reklasifikací v důsledku virologického selhání až ukončení pro důvody jiné než je nežádoucí příhoda.
e např., ztráta pro následné sledování, nedostatečná compliance, zrušení souhlasu.
Kombinace FTC/TDF +
Režim s přípravkem Odefsey
Virologicky suprimovaní dospělí pacienti infikovaní virem
Ve studii
Ve studii
Výsledky léčby ve studiích
Tabulka 5: Virologické výsledky studií
| ||||
| Odefsey | FTC/RPV/TDF | Odefsey | EFV/FTC/TDF |
| (n = 316) | (n = 313)b | (n = 438) | (n = 437) |
94 % | 94 % | 90 % | 92 % | |
< 50 kopií/mlc |
|
|
|
|
Rozdíl léčby | ||||
1 % | 0 % | 1 % | 1 % | |
≥ 50 kopií/mlc |
|
|
|
|
Bez virologických | 6 % | 6 % | 9 % | 7 % |
údajů v časovém |
|
|
|
|
intervalu do týdne |
|
|
|
|
|
|
|
| |
Užívání | 2 % | 1 % | 3 % | 1 % |
hodnoceného |
|
|
|
|
přípravku |
|
|
|
|
ukončeno |
|
|
|
|
v důsledku |
|
|
|
|
nežádoucího |
|
|
|
|
účinku či úmrtí a |
|
|
|
|
poslední dostupná |
|
|
|
|
hodnota |
|
|
|
|
|
|
|
| |
< 50 kopií/ml |
|
|
|
|
Užívání | 4 % | 4 % | 5 % | 5 % |
hodnoceného |
|
|
|
|
přípravku |
|
|
|
|
ukončeno z jiných |
|
|
|
|
důvodů a poslední |
|
|
|
|
dostupná hodnota |
|
|
|
|
|
|
|
| |
< 50 kopií/mld |
|
|
|
|

| ||||
| Odefsey | FTC/RPV/TDF | Odefsey | EFV/FTC/TDF |
| (n = 316) | (n = 313)b | (n = 438) | (n = 437) |
94 % | 94 % | 90 % | 92 % | |
< 50 kopií/mlc |
|
|
|
|
Rozdíl léčby | ||||
Chybějící údaje | < 1 % | 1 % | 1 % | 1 % |
během daného |
|
|
|
|
časového |
|
|
|
|
intervalu, avšak |
|
|
|
|
nadále užívající |
|
|
|
|
hodnocený |
|
|
|
|
přípravek |
|
|
|
|
aČasový interval do týdne 48 byl od dne 295 do dne 378 (včetně).
b Z analýzy byl vyloučen jeden pacient, který před screeningem nebyl léče FTC/RPV/TDF.
cVčetně pacientů, kteří měli hodnotu ≥ 50 kopií/ml v časovém intervalu do týdne 48; pacientů, kteří předčasně ukončili léčbu v důsledku nedostatečné účinnosti; pacientů, kteří ukončili léčbu z jiných důvodů než nedostatečné účinnosti, a v době ukončení léčby měli virovou nálož ≥ 50 kopií/ml.
dVčetně pacientů, kteří předčasně ukončili léčbu z jiných důvodů než nežádoucího účinku, úmrtí či nedostatečné účinnosti či ztráty účinnosti; např. zrušení souhlasu s účastí, nemožnost následného sledování, atd.
V týdnu 48 byl přechod na léčbu přípravkem Odefsey
Ve studii
přípravkem Odefsey, v porovnání s výchozí hodnotou a 12 buněk/mm3 u pacientů, kteří byli nadále léčeni přípravkem EFV/FTC/TDF.
Dospělí pacienti infikovaní
Ve studii
Průměrný věk byl 58 let (rozmezí:
V týdnu 144 si 83,1 % (197/237 pacientů) udrželo
Pacienti současně infikovaní HIV a HBV
V otevřené klinické studii
92 % pacientů byli muži, 69 % pacientů byli běloši, 18 % byli černoši a 10 % byli Asiaté. Průměrný počet buněk CD4+ na vstupu byl 636 buněk/mm3 (rozmezí
Z pacientů, kteří byli na vstupu HBeAg pozitivní, bylo v týdnu 48 dosaženo sérokonverze na
V týdnu 48 byl u 92 % pacientů (66 ze 72) zachován počet kopií
HBV DNA < 29 IU/ml, což bylo zjištěno analýzou typu „missing = failure“ (chybějící údaje = selhání). Z 62 pacientů, u nichž byl na vstupu HBV suprimován, jich 59 zůstalo suprimovaných a u 3 pacientů chyběly údaje. Z 10 pacientů, u nichž nebyl na vstupu HBV suprimován (DNA
HBV ≥ 29 IU/ml), u 7 došlo k supresi, u 2 zůstal virus detekovatelný a u 1 pacienta chyběly údaje. Normalizace alaninaminotransferázy (ALT) bylo dosaženo u 40 % (4 z 10) subjektů, jejichž výchozí hodnoty ALT byly vyšší než horní limit normálu (ULN).
Existují omezené klinické údaje o použití E/C/F/TAF u pacientů současně infikovaných HIV/HBV, kteří dosud nepodstoupili léčbu.
Změny v parametrech kostní minerální denzity
Ve studiích u dosud neléčených pacientů vykazovala během 144týdenní léčby kombinace E/C/F/TAF menší snížení kostní minerální denzity (BMD) proximálního konce femuru v porovnání s léčbou kombinací E/C/F/TDF (průměrná změna −0,8 % oproti −3,4 %, p < 0,001), měřeno metodou rentgenové absorbometrie s duální energií (DXA), a lumbální páteře (průměrná změna −0,9 % oproti −3,0 %, p < 0,001). Malé zlepšení BMD bylo zaznamenáno po převedení na kombinaci E/C/F/TAF v porovnání s pokračujícím režimem zahrnujícího
Ve studiích s přípravkem Odefsey u virologicky suprimovaných dospělých pacientů, bylo v týdnu 48 po převedení na léčbu přípravkem Odefsey zjištěno zvýšení BMD oproti minimálním změnám u pokračující léčby kombinací FTC/RPV/TDF nebo EFV/FTC/TDF, hodnoty měřené v celkovém proximálním femuru (průměrná změna 1,0 % u přípravku Odefsey oproti
Změny v parametrech renální funkce
Ve studiích u dosud neléčených pacientů vykazovala kombinace E/C/F/TAF nižší účinek na parametry renální bezpečnosti (hodnoty eGFRCG, poměr bílkoviny a kreatininu v moči [UPCR] po 144 týdnech léčby a poměr albuminu a kreatininu v moči [UACR] po 96 týdnech léčby) v porovnání
s kombinací E/C/F/TDF. Až do konce 144. týdne žádný z pacientů neukončil léčbu kombinací E/C/F/TAF z důvodu renálního nežádoucího účinku vzniklého v průběhu léčby, zatímco léčbu kombinací E/C/F/TDF ukončilo 12 pacientů (p < 0,001). Ve studiích u virologicky suprimovaných dospělých pacientů došlo během 48 týdnů léčby k poklesu proteinurie (UPCR a UACR) v porovnání s výchozími hodnotami u pacientů, kteří byli léčeni přípravkem Odefsey, k minimálním změnám nebo zvýšení hodnot u pacientů, kteří byli nadále léčeni kombinací FTC/RPV/TDF nebo EFV/FTC/TDF. Viz také bod 4.4.
Pediatrická populace
Režim s
Ve studii
Ve 48 týdnech 92 % (46/50) dosáhlo hladiny
Režimy obsahující rilpivirin
Byla hodnocena farmakokinetika, bezpečnost, tolerance a účinnost rilpivirinu 25 mg podávaného jednou denně v kombinaci s BR obsahujícím dva NRTI na základě výběru zkoušejícího ve studii
Třicet šest pacientů mělo průměrný věk 14,5 let, 55,6 % byly ženy, 88,9 % černoši a 11,1 % Asiaté. Medián výchozí plazmatické
(24 pacientů [66,7 %]).
Podíl pozitivní odpovědi na léčbu byl vyšší u pacientů s výchozí virovou náloží ≤ 100 000 kopií/ml (78,6 %; 22/28) v porovnání s pacienty s výchozí virovou náloží > 100 000 kopií/ml (50,0 %, 4/8). Podíl virologických selhání byl 22,2 % (8/36).
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Odefsey u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě infekce lidským
5.2Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Odefsey: Expozice emtricitabinu a
Po perorálním podání je emtricitabin rychle a rozsáhle absorbován, přičemž maximální plazmatické koncentrace jsou dosahovány za 1 až 2 hodiny po podání dávky. Po podání více perorálních dávek emtricitabinu 20 subjektům infikovaným
Po perorálním podání byly maximální plazmatické koncentrace rilpivirinu obecně dosaženy během 4‒5 hodin. Absolutní biologická dostupnost rilpivirinu není známa. V porovnání s podmínkami nalačno vedlo podání přípravku Odefsey zdravým dospělým jedincům s jídlem ke zvýšení expozice rilpivirinu (AUC) o
Po perorálním podání je
Doporučuje se, aby byl přípravek Odefsey užíván s jídlem.
Distribuce
Vazba emtricitabinu na proteiny lidské plazmy in vitro byla < 4 % a probíhala nezávisle na koncentraci v rozmezí
In vitro vazba rilpivirinu na proteiny lidské plazmy, hlavně na albumin, je přibližně 99,7 %.
V rozmezí koncentrace tenofoviru
Biotransformace
Biotransformace emtricitabinu zahrnuje oxidaci poloviny thiolu, přičemž vzniká
In vitro experimenty ukazují, že
Metabolismus je hlavní cestou eliminace
v buňkách na tenofovir (hlavní metabolit), který je fosforylován na aktivní metabolit tenofovir- difosfát. V klinických studiích u lidí vedla perorální dávka 10 mg
In vitro není
Eliminace
Emtricitabin je primárně vylučován ledvinami, přičemž celá dávka se objeví částečně v moči (přibližně 86 %) a částečně ve stolici (přibližně 14 %). Třináct procent dávky emtricitabinu se objevilo v moči jako tři metabolity. Průměrná systémová clearance emtricitabinu byla 307 ml/min. Po perorálním podání je poločas eliminace emtricitabinu přibližně 10 hodin.
Terminální poločas eliminace rilpivirinu je přibližně 45 hodin. Po perorálním podání
(< 1 % dávky) bylo detekováno v moči.
Renální exkrece intaktního

Farmakokinetika u zvláštních populací pacientů
Věk, pohlaví a etnika
U emtricitabinu, rilpivirinu nebo
Pediatrická populace
Farmakokinetika rilpivirinu u pediatrických pacientů ve věku 12 až < 18 let infikovaných
Expozice emtricitabinu a
Tabulka 6: Farmakokinetika emtricitabinu a
|
| Dospívající |
|
| Dospělí |
|
| Emtricitabin + | Emtricitabin + | ||||
|
|
|
|
|
|
|
| FTCa | TAFb | TFVb | FTCa | TAFc | TFVc |
AUCtau (ng•h/ml) | 14 424,4 (23,9) | 242,8 (57,8) | 275,8 (18,4) | 11 714,1 (16,6) | 206,4 (71,8) | 292,6 (27,4) |
Cmax (ng/ml) | 2 265,0 (22,5) | 121,7 (46,2) | 14,6 (20,0) | 2 056,3 (20,2) | 162,2 (51,1) | 15,2 (26,1) |
Ctau (ng/ml) | 102,4 (38,9)b | N/A | 10,0 (19,6) | 95,2 (46,7) | N/A | 10,6 (28,5) |
FTC = emtricitabin; TAF =
a n = 24 dospívajících
cn = 539 (TAF) nebo 841 (TFV) dospělých
Porucha funkce ledvin
Emtricitabin je eliminován hlavně renální exkrecí a expozice emtricitabinu se zvyšuje u pacientů s poruchou funkce ledvin. Průměrná systémová expozice emtricitabinu byla vyšší u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (CrCl < 30 ml/min) (33,7 µg•h/ml) než u pacientů s normální funkcí ledvin (11,8 µg•h/ml).
Farmakokinetika rilpivirinu nebyla hodnocena u pacientů s poruchou funkce ledvin. Renální eliminace rilpivirinu je zanedbatelná. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo u pacientů v terminálním stadiu renálního selhání mohou být plazmatické koncentrace zvýšeny v důsledku změny absorpce léku, distribuce a/nebo metabolismu sekundárně v důsledku renální dysfunkce. Jelikož se rilpivirin vysoce váže na plazmatické proteiny, je nepravděpodobné, že by je bylo možné ve významné míře odstranit hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou (viz bod 4.9)
Nebyly pozorovány klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice
Porucha funkce jater
Farmakokinetika emtricitabinu nebyla studována u pacientů s různým stupněm jaterní insuficience, nicméně emtricitabin není významně metabolizován jaterními enzymy, takže vliv poruchy funkce jater je omezený.
8 pacientů s lehkou poruchou funkce jater (třída A podle
a 8 pacienty se středně těžkou poruchou funkce jater (třída B podle
Nebyly pozorovány klinicky významné změny ve farmakokinetice
s těžkou poruchou funkce jater jsou celkové plazmatické koncentrace
Pacienti se souběžnou infekcí virem hepatitidy B a/nebo C
Farmakokinetika emtricitabinu, rilpivirinu a
5.3Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Neklinické údaje o emtricitabinu získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.
Neklinické údaje o
Studie karcinogenity s rilpivirinem u myší a potkanů odhalily karcinogenní potenciál specifický pro tyto druhy, ale nejsou považovány za významné pro člověka.
Neklinické studie s
v uvedeném pořadí, než jsou dávky očekávané po podání přípravku Odefsey.
Protože expozice tenofoviru u potkanů a myší po podání
6.FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1Seznam pomocných látek
Jádro tablety
Sodná sůl kroskarmelosy
Monohydrát laktosy
Mikrokrystalická celulosa
Polysorbát 20
Povidon
Potahová vrstva tablety
Makrogol Polyvinylalkohol Mastek
Oxid titaničitý (E171) Černý oxid železitý (E172)
6.2Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3Doba použitelnosti
2 roky.
6.4Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce.
6.5Druh obalu a obsah balení
Polyethylenová (HDPE) lahvička se šroubovacím polypropylenovým dětským bezpečnostním uzávěrem, uzavřená indukčně aktivovanou hliníkovou fólií, obsahující 30 potahovaných tablet. Každá lahvička obsahuje vysoušedlo silikagel a polyesterovou vatu
K dispozici jsou následující velikosti balení: krabička obsahující 1 lahvičku obsahující 30 potahovaných tablet a krabička obsahující 90 (3 lahvičky po 30) potahovaných tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7.DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Gilead Sciences International Ltd.
Cambridge
CB21 6GT
Velká Británie
8.REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
EU/1/16/1112/001
EU/1/16/1112/002
9.DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 21 června 2016
10.DATUM REVIZE TEXTU
{MM.RRRR}
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
Komentáře