Czech
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Olysio (simeprevir) – Souhrn údajů o přípravku - J05AE14

Updated on site: 08-Oct-2017

Název léku Olysio
Kód ATCJ05AE14
Látkasimeprevir
VýrobceJanssen-Cilag International N.V.

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1.NÁZEV PŘÍPRAVKU

OLYSIO 150 mg tvrdé tobolky

2.KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tvrdá tobolka obsahuje simeprevirum natricum, což odpovídá simeprevirum 150 mg.

Pomocná látka/Pomocné látky se známým účinkem: Jedna tobolka obsahuje 78,4 mg monohydrátu laktózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka (tobolka)

Bílá želatinová tobolka o délce asi 22 mm označená "TMC435 150" černým inkoustem.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikace

Přípravek OLYSIO je indikován v kombinaci s dalšími léčivými přípravky pro léčbu chronické hepatitidy C (CHC) u dospělých pacientů (viz body 4.2, 4.4 a 5.1).

Pro virus hepatitidy C (HCV) s genotypově specifickou aktivitou viz body 4.4 a 5.1.

4.2Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem OLYSIO musí být zahájena a monitorována lékařem se zkušenostmi s léčbou CHC.

Dávkování

Doporučená dávka přípravku OLYSIO je jedna 150mg tobolka jednou denně s jídlem.

Přípravek OLYSIO je nutno používat v kombinaci s jinými léčivými přípravky pro léčbu CHC (viz bod 5.1). Při zvažování kombinované léčby přípravkem OLYSIO v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem se má u pacientů s HCV genotypu 1a před zahájením léčby provést testování na

NS3 Q80K polymorfismus (viz bod 4.4).

Viz též souhrn údajů o přípravku léčivých přípravků, které se používají s přípravkem OLYSIO.

Doporučené současně podávané léčivé přípravky a doba trvání léčby pro kombinovanou léčbu s přípravkem OLYSIO jsou uvedeny v tabulkách 1 a 2.

Tabulka 1: Doporučená doba trvání léčby přípravkem OLYSIO v kombinaci se sofosbuvirem u pacientů s HCV genotypu 1 nebo 4 s ribavirinem nebo bez něj

Populace pacientů

Trvání léčby

Pacienti bez cirhózy

12 týdnů OLYSIO + sofosbuvir

Pacienti s cirhózou1

24 týdnů OLYSIO + sofosbuvir

 

nebo

 

12 týdnů OLYSIO + sofosbuvir + ribavirin2

12 týdnů OLYSIO + sofosbuvir (bez ribavirinu) lze zvážit u pacientů, u nichž se má za to, že je u nich malé riziko klinické progrese nemoci a u kterých existují další léčebné možnosti (viz body 4.4 a 5.1)

1Při zvažování kombinované léčby přípravkem OLYSIO v kombinaci se sofosbuvirem se má u pacientů s cirhózou s genotypem HCV 1a před zahájením léčby provést testování na Q80K polymorfismus (viz bod 4.4).

2Denní dávka ribavirinu je stanovena na základě tělesné hmotnosti (< 75 kg = 1 000 mg a ≥ 75 kg = 1 200 mg) a podávaná perorálně ve dvou rozdělených dávkách s jídlem; viz také souhrn údajů o přípravku pro ribavirin.

Tabulka 2: Doporučená doba trvání léčby přípravkem OLYSIO v kombinaci

s peginterferonem alfa a ribavirinem1 u pacientů s HCV genotypu 1 nebo 4

Populace pacientů

Trvání léčby

Pacienti dosud neléčení a s recidivou2

 

s cirhózou nebo bez ní, kteří nejsou

24 týdnů3

ko-infikováni HIV

Léčba přípravkem OLYSIO musí být zahájena v kombinaci

bez cirhózy, kteří jsou

koinfikováni HIV

s peginterferonem alfa a ribavirinem a podávána po dobu

 

12 týdnů a poté následována dalšími 12 týdny léčby

 

peginterferonem alfa a ribavirinem.

s cirhózou, kteří jsou

48 týdnů3

koinfikováni HIV

Léčba přípravkem OLYSIO musí být zahájena v kombinaci

 

 

s peginterferonem alfa a ribavirinem a podávána po dobu

 

12 týdnů a poté následována dalšími 36 týdny léčby

 

peginterferonem alfa a ribavirinem.

Pacienti bez předchozí odpovědi na léčbu (včetně parciálních a nulových responderů)2

s cirhózou nebo bez ní, kteří jsou nebo

48 týdnů3

nejsou koinfikováni HIV

Léčba přípravkem OLYSIO musí být zahájena v kombinaci

 

 

s peginterferonem alfa a ribavirinem a podávána po dobu

 

12 týdnů a poté následována dalšími 36 týdny léčby

 

peginterferonem alfa a ribavirinem.

1Při zvažování kombinované léčby přípravkem OLYSIO v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem se má u pacientů s genotypem HCV 1a před zahájením léčby provést testování na NS3 Q80K polymorfismus (viz bod 4.4).

2Po předchozí léčbě interferonem (pegylovaným nebo nepegylovaným), s ribavirinem nebo bez něj (viz bod 5.1).

3Doporučené trvání léčby za předpokladu, že pacient nesplňuje pravidlo pro ukončení léčby (viz tabulka 3).

Viz tabulka 3 pro pravidla pro ukončení léčby na základě hladin HCV RNA ve 4., 12. a 24. týdnu u pacientů léčených přípravkem OLYSIO, peginterferonem alfa a ribavirinem.

Ukončení léčby u pacientů s nedostatečnou virologickou odpovědí Přípravek OLYSIO v kombinaci se sofosbuvirem

Neexistují žádná pravidla na ukončení virologické léčby, která by se týkala kombinace přípravku OLYSIO a sofosbuviru.

Přípravek OLYSIO v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem

Není pravděpodobné, že pacienti s nedostatečnou virologickou odpovědí během léčby dosáhnou setrvalé virologické odpovědi (sustained virological response - SVR), a proto je u těchto pacientů doporučeno ukončit léčbu. Prahové hodnoty HCV RNA, které spouští ukončení léčby (tj. pokyny pro ukončení léčby) jsou uvedeny v tabulce 3.

Tabulka 3:

Pravidla pro ukončení léčby u pacientů užívajících přípravek OLYSIO v

 

kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem s nedostatečnou virologickou

 

odpovědí během léčby

HCV RNA

 

Aktivita

4. týden léčby: ≥ 25 IU/ml

Ukončit podávání přípravku OLYSIO, peginterferonu alfa a

 

 

ribavirinu.

12. týden léčby: ≥ 25 IU/ml1

Ukončit podávání peginterferonu alfa a ribavirinu (léčba

 

 

přípravkem OLYSIO je ukončena ve 12. týdnu).

24. týden léčby: ≥ 25 IU/ml1

Ukončit podávání peginterferonu alfa a ribavirinu.

1Nové hodnocení HCV RNA se doporučuje v případě HCV RNA ≥ 25 IU/ml po předchozí nedetekovatelné HCV RNA pro potvrzení hladin HCV RNA před ukončením léčby HCV.

Úprava dávkování nebo přerušení léčby přípravkem OLYSIO

Aby se zabránilo selhání léčby, nesmí být dávka přípravku OLYSIO snížena nebo léčba přerušena. Pokud je léčba přípravkem OLYSIO ukončena z důvodu nežádoucích účinků nebo kvůli nedostatečné virologické odpovědi během léčby, nesmí být léčba přípravkem OLYSIO znovu zahájena.

Úprava dávky nebo přerušení léčby léčivými přípravky používanými v kombinaci s přípravkem OLYSIO pro léčbu CHC

Pokud nežádoucí účinky, které mohou souviset s léčivými přípravky používanými v kombinaci s přípravkem OLYSIO pro léčbu CHC, vyžadují úpravu dávkování nebo přerušení léčby léčivým přípravkem (léčivými přípravky), přečtěte si pokyny uvedené v příslušném souhrnu údajů o přípravku těchto léčivých přípravků.

Pokud dojde z jakéhokoli důvodu k vysazení některého léčivého přípravku, který se používá v kombinaci s přípravkem OLYSIO k léčbě CHC, musí být vysazen také přípravek OLYSIO. Pokud byl ke kombinaci přípravku OLYSIO a sofosbuviru přidán ribavirin a ten je nutno vysadit, je možno pokračovat v léčbě přípravkem OLYSIO se sofosbuvirem bez ribavirinu (viz bod 5.1).

Vynechaná dávka

Pokud dojde k vynechání dávky přípravku OLYSIO a pacient to zaznamená během 12 hodin od obvyklé doby užití, má užít vynechanou dávku přípravku OLYSIO s jídlem co možná nejdříve a pak užít další dávku přípravku OLYSIO v pravidelnou naplánovanou dobu.

Pokud dojde k vynechání dávky přípravku OLYSIO více než 12 hodin od obvyklé doby užití, nemá pacient užít vynechanou dávku přípravku OLYSIO a má dále užívat přípravek OLYSIO s jídlem v pravidelnou naplánovanou dobu.

Zvláštní populace

Starší pacienti (starší než 65 let)

Údaje o bezpečnosti a účinnosti přípravku OLYSIO u pacientů starších než 65 let jsou omezené. Údaje o bezpečnosti a účinnosti přípravku OLYSIO u pacientů starších 75 let nejsou k dispozici. U starších pacientů není nutná úprava dávky přípravku OLYSIO (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin

U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávky přípravku OLYSIO. U jedinců s těžkou poruchou funkce ledvin byla pozorována zvýšená expozice simepreviru. Přípravek OLYSIO nebyl studován u pacientů infikovaných HCV s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu pod 30 ml/min) nebo s konečným stádiem onemocnění ledvin, včetně pacientů vyžadujících hemodialýzu. Vzhledem k tomu, že expozice může být zvýšena u pacientů infikovaných HCV se závažnou poruchou funkce ledvin, je doporučena opatrnost při předepisování přípravku OLYSIO u těchto pacientů (viz bod 5.2). Ohledně použití u pacientů s poruchou funkce ledvin, viz příslušné souhrny údajů o přípravku pro léčivé přípravky používané v kombinaci s přípravkem OLYSIO.

Porucha funkce jater

U pacientů s lehkou poruchou funkce jater (Child-Pugh A) není nutná úprava dávky přípravku OLYSIO. Přípravek OLYSIO se nedoporučuje u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh B nebo C) (viz body 4.4 a 5.2).

Rasa

Není nutná úprava dávky podle rasy. (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku OLYSIO u dětí do 18 let věku nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Koinfekce virem HCV/lidské imunodeficience typu 1 (HIV-1)

U pacientů s koinfekcí HCV/HIV-1 není nutná úprava dávky přípravku OLYSIO (viz body 4.8, 5.1 a 5.2).

Přípravek OLYSIO v kombinaci se sofosbuvirem: pacienti s koinfekcí HCV/HIV-1 musí být léčeni stejně dlouho, jako pacienti s monoinfekcí HCV.

Přípravek OLYSIO v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem: pacienti s koinfekcí HCV/HIV- 1 mají být léčeni stejně dlouho jako pacienti s monoinfekcí HCV, kromě pacientů s

koinfekcí, kteří mají cirhózu a kteří mají být léčeni peginterferonem alfa a ribavirinem po dobu 36 týdnů po dokončení 12 týdnů léčby přípravkem OLYSIO, peginterferonem alfa a ribavirinem (celková doba léčby 48 týdnů).

Pro související interakce s antiretrovirotiky si prosím přečtěte body 4.4 a 4.5.

Způsob podání

Přípravek OLYSIO musí být užíván perorálně jednou denně s jídlem (viz bod 5.2). Tobolka se polyká vcelku.

4.3Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Všeobecně

Účinnost přípravku OLYSIO nebyla studována u pacientů nesoucích HCV genotypy 2, 3, 5 nebo 6; proto nemá být přípravek OLYSIO u těchto pacientů používán (viz bod 5.1).

Přípravek OLYSIO nesmí být podáván v monoterapii a musí se předepisovat v kombinaci s jinými léčivými přípravky pro léčbu CHC.

Prostudujte souhrn údajů o přípravku pro současně předepsané léčivé přípravky před zahájením léčby přípravkem OLYSIO. Upozornění a opatření týkající se těchto léčivých přípravků platí i pro jejich použití v kombinované léčbě s přípravkem OLYSIO.

Nejsou k dispozici žádná klinická data o použití přípravku OLYSIO u opakované léčby pacientů, u kterých selhala léčba zahrnující HCV inhibitor proteázy NS3-4A (viz body 5.1 a 5.3).

Dekompenzace poruchy funkce jater a selhání jater

Dekompenzace poruchy funkce jater a selhání jater včetně fatálních případů, byly hlášeny z postmarketingového sledování u pacientů léčených přípravkem OLYSIO v kombinaci

s peginterferonem alfa a ribavirinem a v kombinaci se sofosbuvirem. Přestože je vzhledem

k pokročilému stupni onemocnění jater obtížné stanovit kauzalitu, potencionální riziko nelze vyloučit.

Proto je nutné u pacientů, u nichž je vysoké riziko dekompenzace poruchy funkce jater nebo selhání jater, sledovat jaterní funkce před léčbou přípravkem Olysio v kombinaci a jak je klinicky indikováno, tak i v průběhu léčby.

Porucha funkce jater

Přípravek OLYSIO se nedoporučuje u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh B nebo C) (viz body 4. 2, 4.8 a 5. 2).

Závažná bradykardie a srdeční blokáda

Byly hlášeny případy bradykardie při užívání přípravku OLYSIO v kombinaci se sofosbuvirem a současně podávaným amiodaronem. Mechanismus nebyl stanoven.

Protože jsou tyto případy potenciálně život ohrožující, amiodaron lze použít pouze u pacientů, kteří užívají přípravek OLYSIO v kombinaci se sofosbuvirem, pokud jiná antiarytmika nejsou tolerována nebo jsou kontraindikována.

Je-li současné použití amiodaronu považováno za nezbytné, je doporučeno pacienty pečlivě sledovat při zahájení léčby přípravkem OLYSIO v kombinaci se sofosbuvirem. Pacienty, u nichž je identifikováno vysoké riziko bradykardie, je nutné kontinuálně sledovat na vhodném klinickém pracovišti po dobu 48 hodin.

Kvůli dlouhému eliminačnímu poločasu amiodaronu je nutné náležitě sledovat i pacienty, kteří ukončili léčbu amiodaronem v uplynulých měsících a chystají se zahájit léčbu přípravkem OLYSIO v kombinaci se sofosbuvirem.

Všechny pacienty, kteří dostávají kombinovanou léčbu přípravkem OLYSIO se sofosbuvirem a amiodaronem s nebo bez dalších přípravků snižujících srdeční frekvenci, je třeba upozornit na příznaky bradykardie nebo srdeční blokády a pacienti mají být poučení, aby okamžitě vyhledali lékařskou pomoc, pokud se u nich takové příznaky objeví.

Testování před léčbou na polymorfismus NS3 Q80K u pacientů s infekcí HCV genotypu 1a

Přípravek OLYSIO v kombinaci se sofosbuvirem

U pacientů s infekcí HCV genotypu 1a s cirhózou lze před zahájením léčby přípravkem OLYSIO v kombinaci se sofosbuvirem zvážit testování na přítomnost polymorfismu NS3 Q80K.

U pacientů s infekcí HCV genotypu 1a bez cirhózy nebyla ovlivněna účinnost simepreviru

v kombinaci se sofosbuvirem při doporučené 12týdenní léčbě přítomností NS3 Q80K polymorfismu (viz bod 5.1).

Přípravek OLYSIO v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem

Účinnost simepreviru v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem je výrazně snížena u pacientů infikovaných virem hepatitidy C genotypu 1a s polymorfismem NS3 Q80K na počátku léčby ve srovnání s pacienty s hepatitidou C genotypu 1a bez polymorfismu Q80K (viz bod 5.1). Testování na přítomnost polymorfismu Q80K u pacientů s infekcí HCV genotypu 1a se důrazně doporučuje při zvažování léčby s přípravkem OLYSIO v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem. U pacientů s infekcí HCV genotypu 1a s polymorfismem Q80K nebo v případech, kdy testování není dostupné, má být zvážena alternativní terapie.

Současné podání s jinými přímo účinkujícími antivirotiky proti HCV

Přípravek OLYSIO má být podáván současně s jinými přímo působícími antivirovými léčivými přípravky pouze tehdy, pokud předpokládaný přínos převýší rizika založená na dostupných údajích. Neexistují žádné údaje podporující současné podání přípravku OLYSIO a telapreviru nebo bocepreviru. Předpokládá se, že tyto inhibitory HCV proteázy vykazují zkříženou rezistenci a současné podání se nedoporučuje (viz také bod 4.5).

Přípravek OLYSIO v kombinaci s peginterferonem alfa-2b

V klinických studiích bylo u randomizovaných pacientů léčených přípravkem OLYSIO v kombinaci s peginterferonem alfa-2b a ribavirinem dosaženo číselně nižší hodnoty SVR12 a také se objevil častěji virový průlom a relaps než u pacientů léčených simeprevirem v kombinaci s peginterferonem alfa-2a a ribavirinem (viz bod 5.1).

Těhotenství a antikoncepce

Přípravek OLYSIO by se měl používat během těhotenství nebo u žen ve fertilním věku pouze

v případě, že přínos léčby převýší riziko. Pacientky ve fertilním věku musí používat účinnou formu antikoncepce (viz bod 4.6).

Kontraindikace a varování týkající se těhotenství a požadavků na antikoncepci pro současně podávané léčivé přípravky také platí pro jejich použití v kombinované léčbě s přípravkem OLYSIO.

Ribavirin může způsobit porodní defekty a/nebo úmrtí exponovaného plodu. Proto musí být věnována zvýšená péče k zabránění těhotenství u pacientek a u partnerek pacientů mužů (viz bod 4.6).

Fotosenzitivita

Fotosenzitivní reakce byly pozorovány u přípravku OLYSIO v kombinované léčbě (viz bod 4.8). Pacienti mají být informováni o riziku fotosenzitivních reakcí a o významu použití vhodných ochranných prostředků proti slunečnímu záření během léčby přípravkem OLYSIO. Během léčby přípravkem OLYSIO se vyhněte nadměrné expozici slunečnímu záření a používání samoopalovacích prostředků. Pokud se vyskytnou fotosenzitivní reakce, je nutno zvážit přerušení léčby přípravkem OLYSIO a pacienti mají být sledováni až do jejich odeznění.

Kožní vyrážka

Kožní vyrážka byla pozorována v kombinované léčbě s přípravkem OLYSIO (viz bod 4.8). Pacienti s mírnou až středně závažnou vyrážkou mají být sledováni pro možnou progresi vyrážky, včetně rozvoje slizničních příznaků nebo systémových projevů. V případě závažné kožní vyrážky je třeba léčbu přípravkem OLYSIO a jiných současně užívaných léčivých přípravků přerušit a pacienti mají být sledováni, dokud příznaky neodezní.

Laboratorní testy během léčby přípravkem OLYSIO, peginterferonem alfa a ribavirinem Hladiny HCV RNA mají být monitorovány ve 4. a 12. týdnu a podle klinické indikace (viz také

pokyny určující délku a ukončení léčby; bod 4.2). Doporučuje se používat citlivé kvantitativní testy HCV RNA pro monitorování hladin HCV RNA během léčby.

Viz souhrny údajů o přípravku pro peginterferon alfa a ribavirin pro požadavky na laboratorní testování před léčbou, laboratorní testování během a po léčbě, včetně hematologie, biochemie (včetně jaterních enzymů a bilirubinu) a požadavky na těhotenské testy.

Interakce s léčivými přípravky

Současné podávání přípravku OLYSIO s látkami, které středně silně nebo silně indukují nebo inhibují cytochrom P450 3A (CYP3A4) se nedoporučuje, protože to může vést k významně nižší, resp. vyšší expozici simepreviru.

Pro informace o interakcích s léčivými přípravky si přečtěte bod 4.5.

Současná infekce virem hepatitidy B (HBV)

Byly zaznamenány případy, některé z nich fatální, reaktivace viru hepatitidy typu B (HBV) během nebo po léčbě přímo působícími antivirotiky. Screening HBV má být u každého pacienta proveden ještě před zahájením léčby. Pacienti s koinfekcí HBV/HCV jsou vystaveni riziku reaktivace HBV,

a proto mají být monitorováni a má jim být poskytnuta péče podle aktuálních standardních léčebných postupů.

Pacienti s transplantací orgánů

Současné podávání přípravku OLYSIO s cyklosporinem se nedoporučuje, protože to vede k významně vyšší expozici simepreviru (viz bod 4.5).

Pomocné látky v tobolkách přípravku OLYSIO

Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu: pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, hereditárním deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento léčivý přípravek užívat.

4.5Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Léčivé přípravky, které ovlivňují expozici simepreviru

Primární enzym, který se účastní biotransformace simepreviru je CYP3A4 (viz bod 5.2) a další léčivé přípravky mohou mít klinicky významné účinky na farmakokinetiku simepreviru prostřednictvím CYP3A4. Současné podávání přípravku OLYSIO se středně silnými nebo silnými inhibitory CYP3A4 může významně zvýšit plazmatickou expozici simepreviru, zatímco současné podávání se středně silnými nebo silnými induktory CYP3A4 může významně snížit plazmatickou expozici simepreviru a vést ke ztrátě účinnosti (viz tabulka 4). Proto se nedoporučuje současné podávání přípravku OLYSIO s látkami, které jsou středními nebo silnými inhibitory nebo induktory CYP3A4.

Jaterní vychytávání simepreviru je zprostředkováno OATP1B1/3. Inhibitory OATP1B1/3, jako je eltrombopag nebo gemfibrozil, mohou vyvolat zvýšení plazmatických koncentrací simepreviru.

Léčivé přípravky, které jsou ovlivněny použitím simepreviru

Simeprevir mírně inhibuje aktivitu CYP1A2 a aktivitu intestinálního CYP3A4, zatímco neovlivňuje aktivitu hepatálního CYP3A4. Současné podávání přípravku OLYSIO s léčivými přípravky, které jsou primárně metabolizovány enzymatickým systémem CYP3A4, může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím takových léčivých přípravků (viz tabulka 4). Simeprevir neovlivňuje CYP2C9, CYP2C19 nebo CYP2D6 in vivo.

Simeprevir inhibuje transportéry OATP1B1/3, P-gp a BCRP. Současné podávání přípravku OLYSIO s léčivými přípravky, které jsou substráty pro transport OATP1B1/3, P-gp a BCRP může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím takových léčivých přípravků (viz tabulka 4).

Pacienti léčení anatgonisty vitaminu K

Vzhledem k tomu, že se jaterní funkce může během léčby přípravkem Olysio změnit, doporučuje se pečlivě monitorovat hodnoty mezinárodního normalizovaného poměru (INR).

Tabulka interakcí

Stanovené a teoretické interakce mezi simeprevirem a vybranými léčivými přípravky jsou uvedeny v tabulce 4 (jsou uvedeny poměry průměrných minimálních čtverců s 90 % intervaly spolehlivosti (90 % IS), zvýšení je uvedeno pomocí symbolu “↑”, snížení pomocí symbolu “↓”, bez změny pomocí symbolu “↔”). Studie interakcí byly provedeny u zdravých dospělých s doporučenou dávkou 150 mg simepreviru jednou denně, pokud nebylo uvedeno jinak.

Tabulka 4:

Interakce a doporučení pro dávkování s dalšími léčivými přípravky

Léčivé přípravky

Účinek na hladiny léku

Doporučení týkající se

podle terapeutické

Poměr průměrných minimálních čtverců

současného podávání

oblasti

 

(90 % IS)

 

ANALEPTIKA

 

 

Kofein

 

kofein AUC 1,26 (1,21-1,32)

Není nutná úprava dávky.

150 mg

 

kofein Cmax 1,12 (1,06-1,19)

 

 

 

Cmin kofeinu nebyla hodnocena

 

ANTIARYTMIKA

 

 

Digoxin

 

digoxin AUC 1,39 (1,16-1,67)

Koncentrace digoxinu mají

0,25 mg

 

digoxin Cmax 1,31 (1,14-1,51)

být sledovány a použity

 

 

Cmin digoxinu nebyla hodnocena

pro titraci dávky digoxinu

 

 

 

pro získání požadovaného

 

 

(inhibice transportéru P-gp)

klinického účinku.

Amiodaron

Nebylo studováno. Lze očekávat mírné zvýšení

Léčebný režim bez

 

koncentrace amiodaronu při jeho perorálním

sofosbuviru:

 

podání.

Při perorálním podání je

 

 

zapotřebí opatrnosti a

 

(inhibice intestinálního enzymatického systému

doporučuje se terapeutické

 

CYP3A4)

monitorování amiodaronu

 

 

a/nebo klinické sledování

 

Může dojít k mírnému zvýšení koncentrace

(EKG, atd.)

 

simepreviru v důsledku inhibice CYP3A4

Léčebný režim se

 

amiodaronem.

 

 

sofosbuvirem:

 

 

Podání je možné pouze

 

 

v případě, kdy není

 

 

dostupná jiná alternativní

 

 

léčba. Je doporučeno

 

 

pečlivé sledování, pokud

 

 

je tento léčivý přípravek

 

 

podáván s přípravkem

 

 

OLYSIO v kombinaci se

 

 

sofosbuvirem (viz bod

 

 

4.4).

Disopyramid

Nebylo studováno. Lze očekávat mírné zvýšení

Při perorálním podání je

Flekainid

koncentrací těchto antiarytmik při perorálním

zapotřebí opatrnost a

Mexiletin

podání těchto léčivých přípravků.

doporučuje se terapeutické

Propafenon

 

monitorování léčiva u

Chinidin

(inhibice intestinálního enzymatického systému

těchto antiarytmik a/nebo

 

CYP3A4)

klinické monitorování

 

 

(EKG, atd.).

 

 

 

ANTIKOAGULANCIA

 

Warfarin a jiní

Warfarin 10 mg:

I když se neočekává žádná

antagonisté

S-warfarin AUC 1,04 (1,00-1,07)

změna ve farmakokinetice

vitaminu K

S-warfarin Cmax 1,00 (0,94-1,06)

warfarinu, u všech

 

Cmin S-warfarinu nebyla hodnocena

antagonistů vitaminu K se

 

 

doporučuje pečlivé

 

 

monitorování INR, a to

 

 

vzhledem k potenciálním

 

 

změnám jaterní funkce

 

 

během léčby přípravkem

 

 

Olysio.

ANTIKONVULZIVA

 

 

Karbamazepin

Nebylo studováno. Očekává se významné

Nedoporučuje se současně

Oxkarbazepin

snížení plazmatických koncentrací simepreviru.

podávat přípravek

Fenobarbital

 

OLYSIO s těmito

Fenytoin

(silná indukce enzymatického systému

antikonvulzivy, protože

 

CYP3A4)

současné podávání může

 

 

vést ke ztrátě

 

 

terapeutického účinku

 

 

přípravku OLYSIO.

ANTIDEPRESIVA

 

 

Escitalopram

AUC escitalopramu 1,00 (0,97-1,03)

Není nutná úprava dávky.

10 mg jednou denně

Cmax escitalopramu 1,03 (0,99-1,07)

 

 

Cmin escitalopramu 1,00 (0,95-1,05)

 

 

AUC simepreviru 0,75 (0,68-0,83)

 

 

Cmax simepreviru 0,80 (0,71-0,89)

 

 

Cmin simepreviru 0,68 (0,59-0,79)

 

ANTIHISTAMINIKA

Astemizol

Nebylo studováno. Astemizol a terfenadin

Současné podávání

Terfenadin

mohou vyvolávat srdeční arytmie. Je možné

přípravku OLYSIO s

 

očekávat mírné zvýšení koncentrací těchto

astemizolem nebo

 

antihistaminik.

terfenadinem se

 

(inhibice intestinálního enzymatického systému

nedoporučuje.

 

 

 

CYP3A4)

 

ANTIINFEKTIVA

 

 

Antibiotika- makrolidy (systémové podání)

 

Azitromycin

Nebyl studován. Na základě eliminační dráhy

Není nutná úprava dávky.

 

azithromycinu nejsou očekávány žádné lékové

 

 

interakce mezi azitromycinem a simeprevirem.

 

Erythromycin

AUC erythromycinu 1,90 (1,53-2,36)

Současné podávání

500 mg třikrát denně

Cmax erythromycinu 1,59 (1,23-2,05)

přípravku OLYSIO se

 

Cmin erythromycinu 3,08 (2,54-3,73)

systémově podaným

 

AUC simepreviru 7,47 (6,41-8,70)

erythromycinem se

 

Cmax 4,53 simepreviru (3,91-5,25)

nedoporučuje.

 

Cmin simepreviru 12,74 (10,19-15,93)

 

 

(inhibice enzymatického systému CYP3A4 a

 

 

transportéru P-gp jak erythromycinem tak

 

 

simeprevirem)

 

Klarithromycin

Nebylo studováno. Očekává se zvýšení

Současné podávání

Telithromycin

plazmatických koncentrací simepreviru.

přípravku OLYSIO s

 

 

klarithromycinem nebo

 

(silná inhibice enzymatického systému

telithromycinem se

 

CYP3A4)

nedoporučuje.

Antimykotika (systémové podání)

 

Itrakonazol

Nebylo studováno. Očekává se významné

Současné podávání

Ketokonazol

zvýšení plazmatických koncentrací simepreviru.

přípravku OLYSIO se

Posakonazol

 

systémovým

 

(silná inhibice enzymatického systému

itrakonazolem,

 

CYP3A4)

ketokonazolem nebo

 

 

posakonazolem se

 

 

nedoporučuje.

Flukonazol

Nebylo studováno. Očekává se významné

Současné podávání

Vorikonazol

zvýšení plazmatických koncentrací simepreviru.

přípravku OLYSIO se

 

 

systémově podávaným

 

(mírná nebo středně silná inhibice

flukonazolem nebo

 

enzymatického systému CYP3A4)

vorikonazolem se

 

 

nedoporučuje.

Antimykobakteriální přípravky

 

Bedachilin

Nebylo studováno. Neočekává se žádná klinicky

Není nutná úprava dávky.

 

významná interakce.

 

Rifampicin1

rifampicin AUC 1,00 (0,93-1,08)

Nedoporučuje se současně

600 mg jednou denně

Cmax rifampicinu 0,92 (0,80-1,07)

podávat přípravek

 

Cmin rifampicinu nebyla studována

OLYSIO s rifampicinem,

 

AUC 25-desacetyl-rifampicinu 1,24 (1,13-1,36)

protože současné podávání

 

 

může vést ke ztrátě

 

Cmax AUC 25-desacetyl-rifampicinu 1,08

terapeutického účinku

 

(0,98 -1,19)

přípravku OLYSIO.

 

Cmin 25-desacetyl-rifampicinu nebyla hodnocena

 

 

AUC simepreviru 0,52 (0,41-0,67)

 

 

Cmax simepreviru 1,31 (1,03-1,66)

 

 

Cmin simepreviru 0,08 (0,06-0,11)

 

 

(indukce enzymatického systému CYP3A4)

 

Rifabutin

Nebylo studováno. Očekává se významné

Nedoporučuje se současně

Rifapentin

snížení plazmatických koncentrací simepreviru.

podávat přípravek

 

 

OLYSIO s rifabutinem

 

(indukce enzymatického systému CYP3A4)

nebo rifapentinem, protože

 

 

současné podávání může

 

 

vést ke ztrátě

 

 

terapeutického účinku

 

 

přípravku OLYSIO.

ANTITUSIKA

 

 

Dextromethorfan

DXM AUC 1,08 (0,87-1,35)

Není nutná úprava dávky.

(DXM)

Cmax DXM 1,21 (0,93-1,57)

 

30 mg

Cmin DXM nebyla studována

 

 

AUC dextrorfanu 1,09 (1,03-1,15)

 

 

Cmax dextrorfanu 1,03 (0,93-1,15)

 

 

Cmin dextrorfanu nebyla hodnocena

 

BLOKÁTORY KALCIOVÉHO KANÁLU (perorální podání)

 

Amlodipin

Nebylo studováno. Lze očekávat zvýšení

Při perorálním podávání

Bepridil

plazmatické koncentrace perorálně podávaných

těchto blokátorů

Diltiazem

blokátorů kalciových kanálů.

kalciového kanálu je

Felodipin

 

zapotřebí opatrnost a

Nikardipin

(inhibice intestinálního enzymatického systému

doporučuje se klinické

Nifedipin

CYP3A4 a transportéru P-gp)

monitorování pacientů.

Nisoldipin

 

 

Verapamil

Může dojít ke zvýšení koncentrace simepreviru

 

 

v důsledku mírné inhibice CYP3A4

 

 

amlodipinem a středně silné inhibice CYP3A4

 

 

diltiazemem a verapamilem.

 

GLUKOKORTIKOIDY

 

Dexamethason

Nebylo studováno. Očekává se snížení

Nedoporučuje se současně

(systémový)

plazmatických koncentrací simepreviru.

podávat přípravek

 

 

OLYSIO se systémovým

 

(středně silná indukce enzymatického systému

dexamethasonem, protože

 

CYP3A4)

současné podávání může

 

 

vést ke ztrátě

 

 

terapeutického účinku

 

 

přípravku OLYSIO.

Budesonid

Nebylo studováno. Neočekává se žádná klinicky

Není nutná úprava dávky.

Flutikason

významná interakce.

 

Methylprednisolon

 

 

Prednison

 

 

GASTROINTESTINÁLNÍ PŘÍPRAVKY

Antacida

Hydroxid hlinitý nebo

Nebylo studováno. Neočekává se žádná klinicky

Není nutná úprava dávky.

hořečnatý, Uhličitan

významná interakce.

 

vápenatý

 

 

Blokátory H2-receptoru

 

Cimetidin

Nebylo studováno. Neočekává se žádná klinicky

Není nutná úprava dávky.

Nizatidin

významná interakce.

 

Ranitidin

 

 

Prokinetika

 

 

Cisaprid

Nebylo studováno. Cisaprid může způsobovat

Současné podávání

 

srdeční arytmie. Jsou možné zvýšené

přípravku OLYSIO s

 

koncentrace cisapridu.

cisapridem se

 

(inhibice intestinálního enzymatického systému

nedoporučuje.

 

 

 

CYP3A4)

 

Inhibitory protonové pumpy

 

Omeprazol

AUC omeprazolu 1,21 (1,00-1,46)

Není nutná úprava dávky.

40 mg

Cmax omeprazolu 1,14 (0,93-1,39)

 

 

Cmin omeprazolu nebyla hodnocena

 

Dexlansoprazol

Nebylo studováno. Neočekává se žádná klinicky

Není nutná úprava dávky.

Esomeprazol

významná léková interakce.

 

Lansoprazol

 

 

Pantoprazol

 

 

Rabeprazol

 

 

PŘÍPRAVKY PROTI HCV

 

Antivirotika

 

 

Daklatasvir

AUC daklatasviru 1,96 (1,84-2,10)

Není nutná úprava

60 mg jednou denně

Cmax daklatasviru 1,50 (1,39-1,62)

dávkování daklatasviru

 

Cmin daklatasviru 2,68 (2,42-2,98)

nebo přípravku OLYSIO.

 

AUC simepreviru 1,44 (1,32-1,56)

 

 

Cmax simepreviru 1,39 (1,27-1,52)

 

 

Cmin simepreviru 1,49 (1,33-1,67)

 

Ledipasvir2

AUC ledipasviru 1,75 (1,56-1,96)

Nedoporučuje se současné

90 mg jednou denně

Cmax ledipasviru 1,64 (1,45-1,86)

podávání přípravku

 

Cmin ledipasviru 1,74 (1,55-1,97)

OLYSIO s léčivým

 

AUC simepreviru 3,05 (2,43-3,84)

přípravkem obsahujícím

 

Cmax simepreviru 2,34 (1,95-2,81)

ledipasvir.

 

Cmin simepreviru 4,69 (3,40-6,47)

 

Sofosbuvir3

AUC sofosbuviru 3,16 (2,25-4,44)

Zvýšení expozice

400 mg jednou denně

Cmax sofosbuviru 1,91 (1,26-2,90)

sofosbuviru pozorované ve

 

Cmin sofosbuviru nebyla studována

farmakokinetické

 

AUC GS-331007 1,09 (0,87-1,37)

doplňkové studii není

 

Cmax GS-331007 0,69 (0,52-0,93)

klinicky významné.

 

Cmin GS-331007 nebyla studována

 

 

AUC simepreviru 0,94 (0,67-1,33)

 

 

Cmax simepreviru 0,96 (0,71-1,30)

 

 

Cmin simepreviru nebyla hodnocena

 

ROSTLINNÉ PŘÍPRAVKY

 

Ostropestřec

Nebylo studováno. Očekává se zvýšení

Současné podávání

mariánský (Silybum

plazmatických koncentrací simepreviru.

přípravku OLYSIO s

marianum)

 

ostropestřcem mariánským

 

(inhibice enzymatického systému CYP3A4)

se nedoporučuje.

Třezalka tečkovaná

Nebylo studováno. Očekává se významné

Nedoporučuje se současně

(Hypericum

snížení plazmatických koncentrací simepreviru.

podávat přípravek

perforatum)

 

OLYSIO s přípravky

 

(indukce enzymatického systému CYP3A4)

obsahujícími třezalku

 

 

tečkovanou, protože

 

 

současné podávání může

 

 

vést ke ztrátě

 

 

terapeutického účinku

 

 

přípravku OLYSIO.

PŘÍPRAVKY PROTI HIV

 

Antiretrovirotika - antagonisté CCR5

 

Maravirok

Nebylo studováno. Neočekává se žádná klinicky

Při současném podávání s

 

významná léková interakce.

přípravkem OLYSIO s

 

 

maravirokem není nutná

 

 

úprava dávky žádného z

 

 

léků.

Antiretrovirotika - inhibitor integrázy

 

Raltegravir

AUC raltegraviru 1,08 (0,85-1,38)

Není nutná úprava dávky.

400 mg dvakrát denně

Cmax raltegraviru 1,03 (0,78-1,36)

 

 

Cmin raltegraviru 1,14 (0,97-1,36)

 

 

AUC simepreviru 0,89 (0,81-0,98)

 

 

Cmax simepreviru 0,93 (0,85-1,02)

 

 

Cmin simepreviru 0,86 (0,75-0,98)

 

Dolutegravir

Nebylo studováno. Neočekává se žádná klinicky

Není nutná úprava dávky.

 

významná interakce.

 

Antiretrovirotika - nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (NNRTI)

Efavirenz

AUC efavirenzu 0,90 (0,85-0,95)

Nedoporučuje se současně

600 mg jednou denně

Cmax efavirenzu 0,97 (0,89-1,06)

podávat přípravek

 

Cmin efavirenzu 0,87 (0,81-0,93)

OLYSIO s efavirenzem,

 

AUC simepreviru 0,29 (0,26-0,33)

protože současné podávání

 

Cmax simepreviru 0,49 (0,44-0,54)

může vést ke ztrátě

 

Cmin simepreviru 0,09 (0,08-0,12)

terapeutického účinku

 

 

přípravku OLYSIO.

 

(indukce enzymatického systému CYP3A4)

 

Rilpivirin

AUC rilpivirinu 1,12 (1,05-1,19)

Není nutná úprava dávky.

25 mg jednou denně

Cmax rilpivirinu 1,04 (0,95-1,13)

 

 

Cmin rilpivirinu 1,25 (1,16-1,35)

 

 

AUC simepreviru 1,06 (0,94-1,19)

 

 

Cmax simepreviru 1,10 (0,97-1,26)

 

 

Cmin simepreviru 0,96 (0,83-1,11)

 

Další NNRTI

Nebylo studováno. Očekává se změna

Současné podávání

(Delavirdin, eltravirin,

plazmatických koncentrací simepreviru.

přípravku OLYSIO s

nevirapin)

 

delavirdinem, etravirinem

 

(indukce [etravirin nebo nevirapin] nebo

nebo nevirapinem se

 

inhibice [delavirdin] enzymatického systému

nedoporučuje.

 

CYP3A4)

 

Antiretrovirotika - nukleosidové nebo nukleotidové inhibitory reverzní transkriptázy

(N(t)NRTI)

 

 

Tenofovir-disoproxil-

AUC tenofoviru 1,18 (1,13-1,24)

Není nutná úprava dávky.

fumarát

Cmax tenofoviru 1,19 (1,10-1,30)

 

300 mg jednou denně

Cmin tenofoviru 1,24 (1,15-1,33)

 

 

AUC simepreviru 0,86 (0,76-0,98)

 

 

Cmax simepreviru 0,85 (0,73-0,99)

 

 

Cmin simepreviru 0,93 (0,78-1,11)

 

Další NRTI

Nebylo studováno. Neočekává se žádná klinicky

Není nutná úprava dávky.

(Abakavir, didanosin,

významná léková interakce.

 

emtricitabin,

 

 

limavudin, stavudin,

 

 

zidovudin)

 

 

Antiretrovirotika - inhibitory proteázy (PI)

 

Darunavir/ritonavir4

AUC darunaviru 1,18 (1,11-1,25)

Současné podávání

800/100 mg jednou

Cmax darunaviru 1,04 (0,99-1,10)

přípravku OLYSIO s

denně

Cmin darunaviru 1,31 (1,13-1,52)

darunavirem/ritonavirem

 

AUC ritonaviru 1,32 (1,25-1,40)

se nedoporučuje.

 

Cmax ritonaviru 1,23 (1,14-1,32)

 

 

Cmin ritonaviru 1,44 (1,30-1,61)

 

 

AUC simepreviru 2,59 (2,15-3,11) *

 

 

Cmax simepreviru 1,79 (1,55-2,06) *

 

 

Cmin simepreviru 4,58 (3,54-5,92) *

 

 

* darunavir/ritonavir + 50 mg simepreviru v porovnání s

 

 

přípravkem 150 mg simepreviru v monoterapii.

 

 

(silná inhibice enzymatického systému

 

 

CYP3A4)

 

Ritonavir1

AUC simepreviru 7,18 (5,63-9,15)

Současné podávání

100 mg dvakrát denně

Cmax simepreviru 4,70 (3,84-5,76)

přípravku OLYSIO s

 

Cmin simepreviru 14,35 (10,29-20,01)

ritonavirem se

 

 

nedoporučuje.

 

(silná inhibice enzymatického systému

 

 

CYP3A4)

 

Další ritonavirem

Nebylo studováno. Očekává se změna

Současné podávání

posílené nebo

plazmatických koncentrací simepreviru.

přípravku OLYSIO s HIV

neposílené HIV PI

 

IP s nebo bez ritonaviru se

(Atazanavir, (Fos)

(indukce nebo inhibice enzymatického systému

nedoporučuje.

amprenavir, lopinavir,

CYP3A)

 

indinavir, nelfinavir,

 

 

sachinavir, tipranavir)

 

 

Léčivé přípravky

Nebylo studováno. Očekává se významné

Současné podávání

obsahující kobicistat

zvýšení plazmatických koncentrací simepreviru.

přípravku OLYSIO s

 

 

léčivými přípravky

 

(silná inhibice enzymu CYP3A4)

obsahujícími kobicistat se

 

 

nedoporučuje.

INHIBITORY HMG-CO-A REDUKTÁZY

 

Rosuvastatin

AUC rosuvastatinu 2,81 (2,34-3,37)

Při současném podávání s

10 mg

Cmax rosuvastatinu 3,17 (2,57-3,91)

přípravkem OLYSIO

 

Cmin rosuvastatin nebyla hodnocena

titrujte opatrně dávku

 

 

rosuvastatinu a použijte

 

(inhibice transportéru OATP1B1/3, BCRP)

nejnižší nutnou dávku při

 

 

monitorování bezpečnosti.

Pitavastatin,

Nebylo studováno. Očekává se zvýšení

Při současném podávání s

pravastatin

plazmatických koncentrací pitavastatinu a

přípravkem OLYSIO

 

pravastatinu.

titrujte opatrně dávku

 

 

pitavastatinu a

 

(inhibice transportéru OATP1B1/3)

pravastatinu a použijte

 

 

nejnižší nutnou dávku při

 

 

monitorování bezpečnosti.

Atorvastatin

AUC atorvastatinu 2,12 (1,72-2,62)

Při současném podávání s

40 mg

Cmax atorvastatinu 1,70 (1,42-2,04)

přípravkem OLYSIO

 

Cmin atorvastatinu nebyla studována

titrujte opatrně dávku

 

AUC 2-OH-atorvastatinu 2,29 (2,08-2,52)

atorvastatinu a použijte

 

Cmax 2-OH-atorvastatinu 1,98 (1,70-2,31)

nejnižší nutnou dávku při

 

Cmin 2-OH-atorvastatinu nebyla hodnocena

monitorování bezpečnosti.

 

(inhibice transportéru OATP1B1/3 a

 

 

enzymatického systému CYP3A4)

 

 

Může dojít ke zvýšení koncentrace simepreviru

 

 

v důsledku inhibice OATP1B1 atorvastatinem.

 

Simvastatin

AUC simvastatinu 1,51 (1,32-1,73)

Při současném podávání s

40 mg

Cmax simvastatinu 1,46 (1,17-1,82)

přípravkem OLYSIO

 

Cmin simvastatinu nebyla studována

titrujte opatrně dávku

 

AUC kyseliny simvastatinové 1,88 (1,63-2,17)

simvastatinu a použijte

 

 

nejnižší nutnou dávku při

 

Cmax kyseliny simvastatinové 3,03 (2,49-3,69)

monitorování bezpečnosti.

 

Cmin kyseliny simvastatinové nebyla hodnocena

 

 

(inhibice transportéru OATP1B1 a

 

 

enzymatického systému CYP3A4)

 

Lovastatin

Nebylo studováno. Očekává se zvýšení

Při současném podávání s

 

plazmatických koncentrací lovastatinu.

přípravkem OLYSIO

 

 

titrujte opatrně dávku

 

(inhibice transportéru OATP1B1 a

lovastatinu a použijte

 

enzymatického systému CYP3A4)

nejnižší nutnou dávku při

 

 

monitorování bezpečnosti.

Fluvastatin

Nebylo studováno. Neočekává se žádná klinicky

Není nutná úprava dávky.

 

významná interakce.

 

HORMONÁLNÍ ANTIKONCEPCE

 

Ethinylestradiol a

AUC ethinylestradiolu 1,12 (1,05-1,20)

Není nutná úprava dávky.

norethisteron

Cmax ethinylestradiolu 1,18 (1,09-1,27)

 

0,035 mg jednou

Cmin ethinylestradiolu 1,00 (0,89-1,13)

 

denně/

AUC norethindronu 1,15 (1,08-1,22)

 

1 mg jednou denně

Cmax norethindronu 1,06 (0,99-1,14)

 

 

Cmin norethindronu 1,24 (1,13-1,35)

 

IMUNOSUPRESIVA

 

 

Cyklosporin

AUC cyklosporinu 1,19 (1,13-1,26)

Současné podávání

100 mg

Cmax cyklosporinu 1,16 (1,07-1,26)

přípravku OLYSIO

 

Cmin cyklosporinu nebyla hodnocena

s cyklosporinem se

dávka

AUC simepreviru 5,68 (3,58-9,00)6

nedoporučuje.

Cmax simepreviru 4,53 (3,05-6,74)6

 

individualizovaná dle

Cmin simepreviru nebyla hodnocena6

 

pacienta5

(Inhibice OATP1B1/3, P-gp a CYP3A4

 

 

 

 

cyklosporinem)

 

Takrolimus

AUC takrolimu 0,83 (0,59-1,16)

Není nutná úprava

2 mg

Cmax takrolimu 0,76 (0,65-0,90)

dávkování při současném

 

Cmin takrolimu nebyla hodnocena

podávání přípravku

dávka

AUC simepreviru 1,90 (1,37-2,63) 7

OLYSIO s takrolimem.

individualizovaná dle

Cmax simepreviru 1,85 (1,40-2,46) 7

Doporučuje se

pacienta5

Cmin simepreviru nebyla hodnocena7

monitorování koncentrací

 

 

takrolimu v krvi.

 

(Inhibice OATP1B1 takrolimem)

 

Sirolimus

Nebylo studováno. Může nastat mírné zvýšení

Doporučuje se

 

nebo snížení plazmatické koncentrace sirolimu.

monitorování koncentrací

 

 

sirolimu v krvi.

NARKOTICKÁ ANALGETIKA

 

Methadon8

AUC R(-) methadonu 0,99 (0,91-1,09)

Není nutná úprava dávky.

30-150 mg jednou

Cmax R(-) methadonu 1,03 (0,97-1,09)

 

denně,

Cmin R(-) methadonu 1,02 (0,93-1,12)

 

individualizovaná

 

 

dávka

 

 

Buprenorfin

Nebylo studováno. Neočekává se žádná klinicky

Není nutná úprava dávky.

Naloxon

významná léková interakce.

 

INHIBITORY FOSFODIESTERÁZY TYPU 5

 

Sildenafil

Nebylo studováno. Je možné očekávat mírné

Při současném podávání

Tadalafil

zvýšení koncentrací inhibitorů PDE-5.

přípravku OLYSIO s

Vardenafil

 

dávkami sildenafilu,

 

(inhibice intestinálního enzymatického systému

vardenafilu nebo tadalafilu

 

CYP3A4)

indikovanými pro léčbu

 

 

erektilní dysfunkce není

 

Může dojít k mírnému zvýšení koncentrace

nutná žádná úprava

 

simepreviru v důsledku mírné inhibice

dávkování.

 

OATP1B1 sildenafilem.

Může být nutná úprava

 

 

 

 

dávky inhibitoru PDE-5,

 

 

když je přípravek

 

 

OLYSIO současně

 

 

podáván se sildenafilem

 

 

nebo tadalafilem

 

 

chronicky v dávkách

 

 

používaných k léčbě plicní

 

 

arteriální hypertenze.

 

 

Zvažte zahájení léčby

 

 

nejnižší dávkou inhibitoru

 

 

PDE-5 a její zvýšení podle

 

 

potřeby s příslušným

 

 

klinickým monitorováním.

SEDATIVA/ANXIOLYTIKA

 

Midazolam

Perorální:

Plazmatické koncentrace

Perorální:

AUC midazolamu 1,45 (1,35-1,57)

midazolamu nebyly při

0,075 mg/kg

Cmax midazolamu 1,31 (1,19-1,45)

intravenózním podávání

Intravenózní:

Cmin midazolamu nebyla hodnocena

ovlivněny, protože

0,025 mg/kg

 

simeprevir neinhibuje

 

Intravenózní:

hepatální CYP3A4.

 

AUC midazolamu 1,10 (0,95-1,26)

Opatrnost se doporučuje,

 

Cmax midazolamu 0,78 (0,52-1,17)

pokud je tento léčivý

 

Cmin midazolamu nebyla hodnocena

přípravek s úzkým

 

 

terapeutickým indexem

 

(mírná inhibice intestinálního enzymatického

současně podáván s

 

systému CYP3A4)

přípravkem OLYSIO

 

 

perorální cestou.

Triazolam (perorální)

Nebylo studováno. Je možné očekávat mírné

Opatrnost se doporučuje,

 

zvýšení koncentrací inhibitorů triazolamu.

pokud je tento léčivý

 

 

přípravek s úzkým

 

(inhibice intestinálního enzymatického systému

terapeutickým indexem

 

CYP3A4)

současně podáván s

 

 

přípravkem OLYSIO

 

 

perorální cestou.

STIMULANCIA

Methylfenidát

Nebylo studováno. Neočekává se žádná klinicky

Není nutná úprava dávky.

 

významná léková interakce.

 

Směr šipky (↑ = zvýšení, ↓ = snížení, ↔ = bez změny) pro každý farmakokinetický parametr vychází z 90 % intervalu spolehlivosti průměrného geometrického poměru v (↔), pod (↓) nebo nad (↑) rozmezím 0,80 - 1,25.

1Tato studie interakcí byla provedena s dávkou vyšší než je doporučená dávka pro simeprevir hodnotící maximální účinek na současně podávaný lék. Doporučení pro dávkování se týká doporučené dávky simepreviru 150 mg jednou denně.

2Interakce mezi simeprevirem a léčivým přípravkem byla hodnocena ve farmakokinetické studii fáze II u 20 pacientů s infekcí HCV.

3Srovnání na základě historických kontrol. Interakce mezi simeprevirem a léčivým přípravkem byla hodnocena ve farmakokinetické substudii fáze II u 22 pacientů s infekcí HCV.

4Dávka simepreviru v této studii interakcí byla 50 mg podávaná současně s darunavirem/ritonavirem v porovnání se 150 mg ve skupině monoterapie simeprevirem.

5Dávka individualizovaná dle pacienta na základě rozhodnutí lékaře, a v souladu s lokální klinickou praxí.

6Srovnání založené na historických kontrolách. Údaje ze studie fáze II prováděné u 9 pacientů po transplantaci jater s infekcí HCV.

7Srovnání založené na historických kontrolách. Údaje ze studie fáze II prováděné u 11 pacientů po transplantaci jater s infekcí HCV.

8Interakce mezi simeprevirem a léčivým přípravkem byla hodnocena ve farmakokinetické studii u dospělých závislých na opioidech užívajících stabilní udržovací léčbu methadonem.

* Ketokonazol: očekává se další klasifikace ATC.

4.6Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Odpovídající a dobře kontrolované studie se simeprevirem u těhotných žen nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční účinky (viz bod 5.3). Přípravek OLYSIO by měl být používán v těhotenství nebo u žen ve fertilním věku pouze tehdy, pokud je odůvodněný předpokládaný přínos léčby nad rizikem. Pacientky ve fertilním věku musí používat účinnou formu antikoncepce.

Vzhledem k tomu, že přípravek OLYSIO musí být k léčbě CHC podáván současně s jinými léčivými přípravky, mohou se kontraindikace a varování týkající se těchto léčivých přípravků také týkat kombinované léčby přípravkem OLYSIO (viz bod 4.3).

U všech druhů zvířat vystavených ribavirinu byly prokázány významné teratogenní a/nebo embryogenní účinky. Proto musí být věnována maximální péče tomu, aby nedošlo k těhotenství u pacientek a u partnerek pacientů mužů. Ženy ve fertilním věku a pacienti muži a jejich partnerky ve fertilním věku musí používat účinnou antikoncepční metodu během léčby přípravkem OLYSIO v kombinaci s ribavirinem a po ukončení léčby ribavirinem po dobu specifikovanou v souhrnu údajů o přípravku pro ribavirin.

Kojení

Není známo, zda se simeprevir nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Při podávání laktujícím potkanům byl simeprevir detekován v plazmě mláďat pravděpodobně v důsledku vylučování simepreviru do mateřského mléka (viz bod 5.3). Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Je třeba se rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/zastavit léčbu přípravkem OLYSIO při zvážení přínosu kojení pro dítě a přínosu léčby pro matku.

Fertilita

Údaje o účinku simepreviru na fertilitu u člověka nejsou k dispozici. Ve studiích na zvířatech nebyly pozorovány žádné účinky na fertilitu (viz bod 5.3).

4.7Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek OLYSIO nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Kombinovaná léčba přípravkem OLYSIO s jinými léčivými přípravky pro léčbu CHC může ovlivnit schopnost pacienta řídit a obsluhovat stroje. Viz příslušné souhrny údajů o přípravku pro tyto současně podávané léčivé přípravky ohledně jejich možných účinků na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Celkový bezpečnostní profil simepreviru je založen na údajích získaných u 580 pacientů s infekcí HCV genotypu 1, kteří byli léčeni simeprevirem v kombinaci se sofosbuvirem a s ribavirinem nebo bez něj (souhrnné údaje z klinických studií HPC2002 fáze II a klinických studií HPC3017a HPC3018 fáze III) a u 1 486 pacientů s infekcí HCV genotypu 1, kteří byli léčeni simeprevirem (nebo placebem) v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem (souhrnné údaje z klinických studií C205 a C206 fáze II a klinických studií C208, C216 a HPC3007 fáze III).

Bezpečnostní profil simepreviru je u pacientů s infekcí HCV genotypu 4 a infekcí HCV genotypu 1 srovnatelný, pokud se podává buď v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem nebo v kombinaci se sofosbuvirem.

Simeprevir v kombinaci se sofosbuvirem

Bezpečnostní profil simepreviru v kombinaci se sofosbuvirem u pacientů s infekcí HCV genotypu 1 s cirhózou nebo bez ní je založen na souhrnných údajích ze studie HPC2002 fáze II a studií HPC3017 a HPC3018 fáze III, které zahrnovaly 472 pacientů, kteří byli léčeni simeprevirem se sofosbuvirem bez ribavirinu (155, 286 a 31 pacientů se léčilo 8, 12 nebo 24 týdnů, v uvedeném pořadí), a 108 pacientů, kteří byli léčeni simeprevirem se sofosbuvirem a ribavirinem (54 pacientů bylo léčeno vždy 12 nebo 24 týdnů).

Většina hlášených nežádoucích účinků byla stupně závažnosti 1. Nežádoucí účinky stupně závažnosti 2 a 3 byly hlášeny u 3,5 % (n = 10), respektive u 0,3 % (n = 1) pacientů, kteří byli léčeni 12 týdnů simeprevirem se sofosbuvirem; nežádoucí účinky stupně závažnosti 4 hlášeny nebyly. U pacientů léčených simeprevirem se sofosbuvirem 24 týdnů nebyly hlášeny nežádoucí účinky stupně závažnosti 2 nebo 3; u jednoho pacienta (3,2 %) se vyskytl nežádoucí účinek stupně závažnosti 4 („zvýšení hladiny bilirubinu v krvi“). Závažné nežádoucí účinky hlášeny nebyly.

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky (incidence ≥ 5 % po 12 nebo 24 týdnech léčby) byla vyrážka, svědění, zácpa a fotosenzitivní reakce (viz bod 4.4).

Ve skupině léčené 12 týdnů vysadil léčbu kvůli nežádoucím účinkům jeden pacient (0,3 %) a ve skupině léčené 24 týdnů žádný.

Simeprevir v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem

Bezpečnostní profil simepreviru v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem u pacientů s infekcí HCV genotypu 1 je založen na souhrnných údajích z klinických studií C205, C206, C208, C216 a HPC3007 fáze II a fáze III, které zahrnovaly 924 pacientů, kteří dostávali simeprevir 150 mg jednou denně po dobu 12 týdnů) a 540 pacientů, kteří dostávali placebo s peginterferonem alfa a ribavirinem.

V souhrnných bezpečnostních datech ze studie fáze III byla většina nežádoucích účinků hlášených během 12týdenní léčby simeprevirem stupně 1 až 2 podle závažnosti. Nežádoucí účinky stupně 3 nebo 4 byly hlášeny u 3,1 % pacientů léčených simeprevirem s peginterferonem alfa a ribavirinem versus 0,5 % pacientů, kteří dostávali placebo s peginterferonem alfa a ribavirinem. Závažné nežádoucí účinky byly hlášeny u 0,3 % pacientů léčených simeprevirem (2 fotosenzitivní reakce vyžadující hospitalizaci) a u žádného z pacientů, kteří dostávali placebo s peginterferonem alfa a ribavirinem.

Během prvních 12 týdnů léčby byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky (incidence ≥ 5 %) nauzea, vyrážka, pruritus, dyspnoe, zvýšení hladiny bilirubinu a fotosenzitivní reakce (viz bod 4.4).

Ukončení léčby simeprevirem v důsledku nežádoucích účinků nastalo u 0,9 % pacientů léčených simeprevirem s peginterferonem alfa a ribavirinem.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky simpreviru v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem nebo v kombinaci se sofosbuvirem hlášené u dospělých pacientů s infekcí HCV genotypu 1 jsou uvedeny v tabulce 5. Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle systémové orgánové třídy a frekvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000).

Tabulka 5:

Nežádoucí účinky zjištěné u simepreviru v kombinaci se sofosbuvirem nebo u

 

kombinace s peginterferonem alfa a ribavirinem1

 

Třída

simeprevir + sofosbuvir

simeprevir +

orgánových

12 týdnů

24 týdnů

peginterferon alfa +

systémů

N = 286

N = 31

ribavirin

Kategorie

 

 

N = 781

četnosti

 

 

 

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy:

 

 

velmi časté

 

 

dyspnoe*

Gastrointestinální poruchy:

 

 

velmi časté

 

 

nauzea

časté

zácpa

zácpa

zácpa

Poruchy jater a žlučových cest:

 

 

časté

zvýšení hladiny bilirubinu

zvýšení hladiny bilirubinu

zvýšení hladiny bilirubinu

 

v krvi*

v krvi*

v krvi*

Poruchy kůže a podkožní tkáně:

 

 

velmi časté

 

vyrážka*

vyrážka*, pruritus*

časté

vyrážka*, pruritus*

pruritus*, fotosenzitivní

fotosenzitivní reakce*

 

fotosenzitivní reakce*

reakce*

 

1Simeprevir v kombinaci se sofosbuvirem: souhrn studií HPC2002, HPC3017 a HPC3018 (12 týdnů) nebo

studie HPC2002 (24 týdnů); simeprevir v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem: souhrn studií fáze III C208, C216 a HPC3007 (prvních 12 týdnů léčby).

* pro další podrobnosti viz text níže.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Vyrážka a pruritus

Většina příhod vyrážky a pruritu u pacientů léčených simeprevirem byla mírná nebo středně závažná (stupeň 1 nebo 2).

Simeprevir v kombinaci se sofosbuvirem: vyrážka a pruritus byly pozorovány u 8,0 % a 8,4 % pacientů léčených 12 týdnů, v uvedeném pořadí, v porovnání s 12,9 % a 3,2 % u pacientů léčených 24 týdnů, v uvedeném pořadí (všechny stupně). U jednoho pacienta (0,3 %; skupina léčená 12 týdnů) byla hlášena vyrážka stupně 3, která vedla k ukončení léčby; vyrážka stupně 4 se nevyskytla u žádného pacienta. Pruritus stupně 3 nebo 4 se nevyskytl u žádného pacienta; kvůli pruritu žádný pacient léčbu neukončil.

Ve studii HPC2002 byla vyrážka (souhrnný termín) hlášena u 10,7 % pacientů během 12týdenní léčby simeprevirem se sofosbuvirem bez ribavirinu oproti 20,4 % pacientů léčených po 12 týdnů simeprevrem a sofosbuvirem s ribavirinem.

Simeprevir v kombinaci a peginterferonem alfa a ribavirinem: během 12 týdnů léčby simeprevirem byly vyrážka a pruritus hlášeny u 21,8 % resp. 21,9 % pacientů léčených simeprevirem oproti 16,6 % resp. 14,6 % u pacientů užívajících placebo (všechny stupně závažnosti; souhrnná fáze III). Vyrážka stupně 3 se vyskytla u 0,5 % a pruritus stupně 3 u 0,1 % pacientů léčených simeprevirem. Vysazení simepreviru v důsledku vyrážky nebo pruritu bylo provedeno u 0,8 % resp. 0,1 % pacientů léčených simeprevirem, v porovnání s 0,3 % resp. 0 % u pacientů užívajících placebo.

Zvýšení hladiny bilirubinu v krvi

U pacientů léčených simeprevirem bylo hlášeno zvýšení přímého a nepřímého bilirubinu, které bylo převážně mírné nebo střední závažnosti. Zvýšení hladiny bilirubinu nebylo obecně spojeno se zvýšením jaterních transamináz a po ukončení léčby se normalizovalo.

Simeprevir v kombinaci se sofosbuvirem: „zvýšení bilirubinu v krvi“ bylo hlášeno u 1,0 % pacientů léčených 12 týdnů v porovnání se 3,2 % u pacientů léčených 24 týdnů (všechny stupně). „Zvýšení bilirubinu v krvi“ stupně 2 bylo hlášeno u jednoho pacienta (0,3 %), který byl léčen 12 týdnů. Příhody stupně 3 hlášeny nebyly. Jeden pacient (3,2 %) léčený 24 týdnů byl postižen příhodou „zvýšení bilirubinu v krvi“ stupně 4. Kvůli „zvýšení bilirubinu v krvi“ žádný pacient léčbu neukončil.

Ve studii HPC2002 bylo hlášeno zvýšení hladiny bilirubinu v krvi u 0 % pacientů léčených 12 týdnů simeprevirem se sofosbuvirem bez ribavirinu oproti 9,3 % % pacientů léčených 12 týdnů simeprevrem a sofosbuvirem s ribavirinem.

Simeprevir v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem: během 12týdenní léčby simeprevirem bylo zvýšení hladiny bilirubinu v krvi hlášeno u 7,4 % pacientů léčených simeprevirem oproti 2,8 % pacientů užívajících placebo (všechny stupně závažnosti; souhrnná fáze III). U 2 % pacientů léčených simeprevirem byly hlášeno zvýšení hladiny bilirubinu stupně 3 a u 0,3 % pacientů léčených simeprevirem bylo hlášeno zvýšení hladiny bilirubinu stupně 4 (souhrnné studie fáze III). Vysazení simepreviru v důsledku zvýšení hladiny bilirubinu v krvi bylo vzácné (0,1 %; n = 1).

Fotosenzitivní reakce

Simeprevir v kombinaci se sofosbuvirem: fotosenzitivní reakce byly hlášeny u 3,1 % pacientů léčených simeprevirem 12 týdnů v porovnání se 6,5 % u pacientů léčených 24 týdnů (všechny stupně). Většina fotosenzitivních reakcí byla mírné závažnosti (stupeň 1); fotosenzitivní reakce stupně 2 byly hlášeny u dvou pacientů (0,7 %) léčených 12 týdnů. Fotosenzitivní reakce stupně 3 nebo 4 nebyly hlášeny žádné a žádný pacient kvůli hypersenzitivním reakcím léčbu neukončil.

Ve studii HPC2002 byly fotosenzitivní reakce (souhrnný termín) hlášené u 7,1 % pacientů léčených 12 týdnů simeprevirem se sofosbuvirem bez ribavirinu oproti 5,6 % pacientů léčených 12 týdnů simeprevrem a sofosbuvirem s ribavirinem.

Simeprevir v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem: během 12týdenní léčby simeprevirem byly fotosenzitivní reakce hlášeny u 4,7 % pacientů léčených simeprevirem oproti 0,8 % pacientů užívajících placebo (všechny stupně závažnosti; souhrnná fáze III). Většina fotosenzitivních reakcí u pacientů léčených simeprevirem byla mírné nebo středně závažné intenzity (stupeň 1 nebo 2); 0,3 % pacientů léčených simeprevirem mělo závažné fotosenzitivní reakce vedoucí k hospitalizaci (viz bod 4.4).

Dyspnoe

Simeprevir v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem: během 12týdenní léčby simeprevirem byla dušnost hlášena u 11,8 % pacientů léčených simeprevirem oproti 7,6 % pacientů užívajících placebo (všechny stupně závažnosti; souhrnná fáze III). Byly hlášeny pouze příhody 1. a 2. stupně závažnosti a nebyly hlášeny žádné příhody, které by vedly k vysazení jakéhokoli zkoušeného léku. U pacientů ve věku > 45 let byla dušnost hlášena u 16.4 % pacientů léčených simeprevirem oproti 9,1 % u pacientů léčených placebem (všechny stupně závažnosti; souhrnná fáze III).

Srdeční arytmie

V případě použití přípravku OLYSIO v kombinaci se sofosbuvirem a současně podávaným amiodaronem se vyskytly případy bradykardie (viz body 4.4 a 4.5).

Laboratorní abnormality

Simeprevir v kombinaci se sofosbuvirem

U pacientů léčených simeprevirem v kombinaci se sofosbuvirem byly pozorovány laboratorní abnormality amylázy a lipázy vzniklé během léčby (tabulka 6). Zvýšení amylázy a lipázy byla

přechodná a převážně mírná nebo středně závažná. Zvýšení amylázy a lipázy nebyla spojena s pankreatitidou.

Tabulka 6: Laboratorní abnormality amylázy a lipázy vzniklé během léčby u pacientů léčených 12 nebo 24 týdnů simeprevirem v kombinaci se sofosbuvirem

(12 týdnů: souhrn ze studií HPC2002, HPC3017 a HPC3018; 24 týdnů: studie HPC2002)

Laboratorní parametr

Rozmezí toxicity dle

12 týdnů simeprevir +

24 týdnů simeprevir +

 

 

WHO1

sofosbuvir

sofosbuvir

 

 

 

N = 286

N = 31

 

 

 

n (%)

n (%)

Biochemie

 

 

 

Amyláza

 

 

 

 

Stupeň 1

≥ 1,1 až ≤ 1,5 x ULN

34 (11,9 %)

8 (25,8 %)

 

Stupeň 2

> 1,5 až ≤ 2,0 x ULN

15 (5,2 %)

2 (6,5 %)

 

Stupeň 3

> 2,0 až ≤ 5,0 x ULN

13 (4,5 %)

3 (9,7 %)

Lipáza

 

 

 

 

Stupeň 1

≥ 1,1 až ≤ 1,5 x ULN

13 (4,5 %)

1 (3,2 %)

 

Stupeň 2

> 1,5 až ≤ 3,0 x ULN

22 (7,7 %)

3 (9,7 %)

 

Stupeň 3

> 3,0 až ≤ 5,0 x ULN

1 (0,3 %)

1 (3,2 %)

 

Stupeň 4

> 5,0 x ULN

1 (0,3 %)

1 (3,2 %)

Dle WHO nejhorší stupně toxicity 1 až 4.

 

 

 

 

 

ULN = horní limit normálních hodnot

Simeprevir v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem

V obou léčených skupinách se nevyskytly žádné rozdíly u hemoglobinu, počtu neutrofilů nebo trombocytů. Během léčby se vyskytující se laboratorní abnormality, které byly pozorovány s vyšší incidencí u pacientů léčených simeprevirem než u pacientů užívajících placebo, peginterferon alfa a ribavirin, jsou uvedeny v tabulce 7.

Tabulka 7: Laboratorní abnormality vyskytující se během léčby pozorované s vyšší incidencí u pacientů léčených simeprevirem v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem (souhrnné studie fáze III C208, C216 a HPC3007; prvních

12 týdnů léčby)

Laboratorní parametr

Rozmezí toxicity dle WHO1

simeprevir +

 

 

 

peginterferon alfa + ribavirin

 

 

 

N = 781

 

 

 

n (%)

Biochemie

 

 

 

Alkalická fosfatáza

 

 

 

 

Stupeň 1

≥ 1,25 až ≤ 2,50 x ULN

(3,3 %)

 

Stupeň 2

> 2,50 až ≤ 5,00 x ULN

1 (0,1 %)

Hyperbilirubinemie

 

 

 

 

Stupeň 1

≥ 1,1 až ≤ 1,5 x ULN

(26,7 %)

 

Stupeň 2

> 1,5 až ≤ 2,5 x ULN

(18,3 %)

 

Stupeň 3

> 2,5 až ≤ 5,0 x ULN

(4,1 %)

 

Stupeň 4

> 5,0 x ULN

3 (0,4 %)

Dle WHO nejhorší stupně toxicity 1 až 4.

 

 

 

 

 

ULN = horní limit normálních hodnot

Další zvláštní populace

Pacienti s a bez koinfekce HIV-1

Bezpečnostní profil simepreviru v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem je srovnatelný mezi pacienty s infekcí HCV genotypu 1 a pacienty bez koinfekce HIV-1.

Pacienti asijského původu

Bezpečnostní profil přípravku OLYSIO 150 mg v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem v klinické studii fáze III u pacientů asijského původu v Číně a Jižní Koreji je srovnatelný s pacienty neasijského původu ze sloučených dat globálních studií fáze III, kromě zvýšené frekvence výskytu příhod se „zvýšenou hladinou bilirubinu v krvi“ (viz tabulka 8).

Tabulka 8: Příhody se ‘zvýšenou hladinou bilirubinu v krvi’ u pacientů asijského původu v klinické studii HPC3005 fáze III oproti souhrnu fází III studií C208, C216 a HPC3007 u pacientů léčených simeprevirem nebo placebem v kombinaci

s peginterferonem alfa a ribavirinem (úvodních 12 týdnů léčby)

Zvýšení hladiny

Fáze III studie u pacientů asijského

Sloučené fáze III studií

bilirubinu v krvi

původu

 

 

 

simeprevir +

placebo +

simeprevir +

placebo +

 

peginterferon alfa

peginterferon alfa

peginterferon alfa

peginterferon alfa

 

+ ribavirin

+ ribavirin

+ ribavirin

+ ribavirin

 

N = 152

N = 152

N = 781

N = 397

 

n (%)

n (%)

n (%)

n (%)

Všechny stupně

67 (44,1 %)

28 (18,4 %)

58 (7,4 %)

11 (2,8 %)

Stupeň 3

10 (6,6 %)

2 (1,3 %)

16 (2,0 %)

2 (0,5 %)

Stupeň 4

0 (0 %)

0 (0 %)

2 (0,3 %)

0 (0 %)

Související

1 (0,7 %)

0 (0 %)

1 (0,1 %)

0 (0 %)

ukončení léčby

 

 

 

 

Během podávání simepreviru s peginterferonem alfa a ribavirinem nebylo obecně zvýšení přímého a nepřímého bilirubinu spojováno se zvýšením jaterních aminotransferáz a k normalizaci došlo na konci léčby.

Porucha funkce jater

Expozice simepreviru se významně zvyšuje u pacientů se závažnou poruchou funkce jater (viz bod 5.2). Byl pozorován trend k vyšší incidenci zvýšené hladiny bilirubinu se zvyšující se plazmatickou expozicí simepreviru. Zvýšení hladiny bilirubinu není spojeno s žádným nežádoucím bezpečnostním nálezem na játrech. Nicméně dekompenzace jater a selhání jater, byly hlášeny

z postmarketingového sledování (viz. sekce 4.4) během kombinované léčby s přípravkem OLYSIO. Byla hlášena vyšší incidence anémie u pacientů s pokročilou fibrózou léčených simeprevirem

v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje průběžné monitorování poměru mezi rizikem a přínosem léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9Předávkování

Zkušenosti s předávkováním simeprevirem u člověka jsou omezené. U zdravých dospělých pacientů léčených jednotlivými dávkami až 600 mg nebo dávkou až 400 mg jednou denně po dobu 5 dnů a u dospělých pacientů s infekcí HCV léčených dávkou 200 mg jednou denně po dobu 4 týdnů odpovídaly nežádoucí účinky těm, které byly pozorovány v klinických studiích s doporučenými dávkami (viz

bod 4.8).

Pro předávkování přípravkem OLYSIO není k dispozici žádné specifické antidotum. V případě předávkování přípravkem OLYSIO se doporučuje použít obvyklá podpůrná opatření, a pozorování klinického stavu pacienta.

Simeprevir se vysoce váže na proteiny, a proto pravděpodobně nedojde při dialýze k odbourání simepreviru (viz bod 5.2).

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci, přímo působící antivirotika, ATC kód: J05AE14.

Mechanismus účinku

Simeprevir je specifický inhibitor HCV NS3/4A serinové proteázy, která je zásadní pro replikaci viru. V biochemické analýze inhiboval simeprevir proteolytickou aktivitu rekombinantních HCV NS3/4A proteáz 1a a 1b se středními hodnotami Ki 0,5 nM a 1,4 nM, v uvedeném pořadí.

Antivirová aktivita in vitro

Střední hodnoty EC50 a EC90 proti HCV genotypu 1b replikonu byly 9,4 nM (7,05 ng/ml) a 19 nM (14,25 ng/ml), v uvedeném pořadí. Chimerické replikony genotypu 1a a 1b nesoucí NS3 sekvence odvozené od HCV°PI dosud neléčených pacientů genotypu 1a a genotypu 1b vykázaly medián násobku změny (FC) v hodnotách EC50 simepreviru 1,4 (N = 78) a 0,4 (N = 59) v porovnání s referenčním replikonem genotypu 1b, v uvedeném pořadí. Izoláty genotypu 1a a 1b s výchozím polymorfismem Q80K vedly ke středně násobné změně (FC) EC50 simepreviru 11 (N = 33) a 8,4 (N = 2), v uvedeném pořadí. Střední hodnoty FC proti výchozím testovaným izolátům genotypu 2 a

genotypu 3 byly 25 (N = 4) a 1 014 (N = 2), v uvedeném pořadí. Medián hodnot FC simepreviru proti výchozím izolátům genotypu 4a, genotypu 4d a genotypu 4 jiný byl 0,5 (N = 38), 0,4 (N = 24) and 0,8 (N = 29), v uvedeném pořadí. Přítomnost 50 % humánního séra vedle k 2,4násobnému snížení aktivity replikonu. In vitro kombinace simepreviru s interferonem, ribavirinem, inhibitory NS5A nebo NS5B vedla k aditivním nebo synergickým účinkům.

Antivirová aktivita in vivo

Údaje z krátkodobé terapie simeprevirem ze studií C201 (genotyp 1) a C202 (genotyp 2, 3, 4, 5 a 6) u pacientů léčených 200 mg simepreviru jednou denně po dobu 7 dnů jsou prezentovány v tabulce 9.

Tabulka 9:

Antivirová aktivita monoterapie 200 mg simepreviru (studie C201 a C202)

Genotyp

 

 

 

(log10 IU/ml)

Genotyp 1 (N = 9)

-4,18 (0,158)

Genotyp 2 (N = 6)

-2,73 (0,71)

Genotyp 3 (N = 8)

-0,04 (0,23)

Genotyp 4 (N = 8)

-3,52 (0,43)

Genotyp 5 (N = 7)

-2,19 (0,39)

Genotyp 6 (N = 8)

-4,35 (0,29)

Rezistence

Rezistence v buněčné kultuře

Rezistence vůči simepreviru byla charakterizována v buňkách HCV genotypu 1a a 1b obsahujících replikon. Devadesát šest procent replikonů genotypu 1 zvolených pro simeprevir mělo jednu nebo více substitucí aminokyselin na NS3 proteázových pozicích 43, 80, 155, 156 a/nebo 168 s nejčastěji pozorovanými substitucemi na pozici NS3 D168 (78 %). Kromě toho byla hodnocena rezistence na simeprevir v analýze replikonu HCV genotypu 1a a 1b s využitím místem-řízených mutantů a chimerických replikonů nesoucích NS3 sekvence odvozené od klinických izolátů. Substituce aminokyselin na pozicích NS3 43, 80, 122, 155, 156 a 168 snížily aktivitu simepreviru in vitro. Substituce jako D168V nebo A a R155K obvykle souvisely s rozsáhlým snížením citlivosti simepreviru in vitro (FC u EC50 > 50), zatímco substituce jako Q80K nebo R, S122R a D168E vykazovaly nízkou úroveň rezistence in vitro (FC u EC50 mezi 2 a 50). Další substituce jako Q80G nebo L, S122G, N nebo T nesnižovaly aktivitu simepreviru (FC u EC50 ≤ 2). Substituce aminokyselin na pozicích NS3 80, 122, 155 a/nebo 168 souvisely s nízkou úrovní in vitro rezistence vůči

simepreviru, když se vyskytly samostatně, více než 50násobně sníženou aktivitou simepreviru při výskytu v kombinaci.

Rezistence v klinických studiích

V souhrnné analýze pacientů léčených dávkou 150 mg simepreviru v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem, kteří nedosáhli SVR v kontrolovaných klinických studiích fáze II a III (studie C205, C206, C208, C216, HPC3007) byly pozorovány substituce aminokyselin v NS3 na pozicích 80, 122, 155 a/nebo 168 u 180 ze 197 (91 %) pacientů. Substituce D168V a R155K samotné nebo v kombinaci s dalšími mutacemi na těchto pozicích se objevovaly nejčastěji (tabulka 10). Většina z těchto substitucí snižovala anti-HCV aktivitu simepreviru v analýzách buněčné kultury replikonů.

Vzory substitucí aminokyselin vyskytující se během léčby u HCV genotypu 1 specifické pro podtyp byly pozorovány u pacientů, kteří nedosáhli SVR. Pacienti s HCV genotypu 1a měli převážně samotnou R155K nebo v kombinaci se substitucemi aminokyselin na pozicích NS3 80, 122 a/nebo 168, zatímco pacienti s HCV genotypu 1b měli nejčastěji substituci D168V (tabulka 10). U pacientů s HCV genotypu 1 s výchozí substitucí aminokyseliny Q80K byla pozorována substituce R155K nejčastěji při selhání.

Tabulka 10: Substituce aminokyselin vyskytující se během léčby v souhrnných studiích fáze II a III: pacienti, kteří nedosáhli SVR při dávce 150 mg simepreviru v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem

Substituce

Všechny genotypy

Genotyp 1a1

Genotyp 1b

aminokyseliny

HCV

 

 

vyskytující se u NS3

N = 197

N = 116

N = 81

 

% (n)

% (n)

% (n)

Jakákoli substituce na

91,4 % (180)

94,8 % (110)

86,4 % (70)

NS3 pozici 43, 80, 122,

 

 

 

155, 156 nebo 1682

 

 

 

D168E

15,7 % (31)

14,7 % (17)

17,3 % (14)

D168V

31,0 % (61)

10,3 % (12)

60,5 % (49)

Q80R3

7,6 % (15)

4,3 % (5)

12,3 % (10)

R155K

45,2 % (89)

76,7 % (89)

0 % (0)

Q80X+D168X4

8,1 % (16)

4,3 % (5)

13,6 % (11)

R155X+ D168X4

9,1 % (18)

12,9 % (15)

3,7 % (3)

Q80K3, S122A/G/I/T3,

 

 

 

S122R, R155Q3,

Méně než 10 %

Méně než 10 %

Méně než 10 %

D168A, D168F3,

D168H, D168T, I170T5

 

 

 

1Může zahrnovat několik pacientů s HCV nepatřící do genotypu 1a/1b.

2Samotné nebo v kombinaci s dalšími substitucemi (včetně směsí).

3Substituce jsou pozorovány pouze v kombinacích s jinými vyskytujícími se substitucemi na jedné nebo více NS3 pozicích 80, 122, 155 a/nebo 168.

4Pacienti s těmito kombinacemi jsou také zařazeni v dalších řádcích popisujících individuální substituce. X představuje vícečetné aminokyseliny. Další dvojité nebo trojité mutace byly pozorovány v nižších frekvencích.

5Dva pacienti měli jednotlivou substituci I170T.

Pamatujte si, že substituce na pozici NS3 43 a 156 související se sníženou aktivitou simepreviru in vitro nebyly v době selhání pozorovány.

Ve studii HPC3011 u pacientů s infekcí HCV genotypu 4 mělo celkem 28 z 32 (88 %) pacientů, kteří nedosáhli SVR, vznikající substituce aminokyselin na NS3 pozicích 80, 122, 155, 156 a/nebo 168 (zejména substituce na pozici 168; 24 ze 32 [75 %] pacientů), podobné vznikajícím aminokyselinovým substitucím pozorovaným u pacientů infikovaných genotypem 1.

Většina pacientů s infekcí HCV genotypu 1 léčených simeprevirem v kombinaci se sofosbuvirem (s ribavirinem nebo bez ribavirinu) 12 nebo 24 týdnů, kteří nedosáhli SVR z virologických důvodů a pro které byly k dispozici sekvenační údaje, měla nově vznikající substituce aminokyselin v NS3 na pozici 168 a/nebo nově vznikající substituce v R155K: 5 ze 6 pacientů ve studii HPC2002, 1 ze 3 pacientů ve

studii HPC3017 a 11 ze 13 pacientů ve studii HPC3018. Nově vznikající substituce aminokyselin v NS3 byly podobné substitucím pozorovaným u pacientů, kteří po léčbě simeprevirem v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem nedosáhli SVR. U pacientů, kteří po léčbě simeprevirem v kombinaci se sofosbuvirem (s ribavirinem nebo bez ribavirinu) trvající 12 nebo 24 týdnů nedosáhli SVR, nebyly pozorovány žádné nově vznikající substituce aminokyselin v NS5B.

Přetrvávání substitucí souvisejících s rezistencí

Perzistence substitucí aminokyselin NS3 rezistentních k simepreviru byla hodnocena po selhání léčby.

V souhrnné analýze pacientů léčených simeprevirem 150 mg v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem v kontrolovaných studiích fáze II a III nebyly varianty rezistence na simeprevir vyskytující se během léčby detekovatelné u 90 ze 180 pacientů (50 %) na konci studií po střední době sledování 28 týdnů (rozmezí 0-70 týdnů). U 32 ze 48 pacientů (67 %) s jednotlivou D168V a u 34 ze 66 (52 %) pacientů s jednotlivou R155K nebyly příslušné vyskytující se varianty detekovatelné na konci studií.

Data z 3leté následné studie u pacientů, kteří nedosáhli SVR při léčbě simeprevirem v kombinaci

s peginterferonem alfa a ribavirinem v předchozí studii fáze II nebo fáze III ukázala, že u 86 % (37/43) z těchto pacientů nebyly vyskytující se mutace v době selhání v předchozí studii detekovatelné po střední době sledování 180 týdnů (rozmezí 47-47-230 týdnů)(studie HPC3002).

Dlouhodobý klinický dopad výskytu nebo perzistence substitucí souvisejících s rezistencí na simeprevir není znám.

Účinek výchozího HCV polymorfismu na léčebnou odpověď

Byly provedeny analýzy pro průzkum souvislosti mezi přirozeně se vyskytujícími výchozími NS3/4A substitucemi aminokyselin (polymorfismus) a výsledkem léčby.

Výchozí polymorfismy na NS3 pozicích 43, 80, 122, 155, 156 a/nebo 168 související se sníženou aktivitou simepreviru in vitro byly obecně méně časté (1,3 %) u pacientů s infekcí HCV genotypu 1 (n = 2 007; souhrn fází II a III studií se simeprevirem v kombinaci s peginterferonem alfa a ribaviribem), s výjimkou substituce Q80K u pacientů s infekcí HCV genotypu 1a, který byl u 30 % pacientů s infekcí HCV genotypu 1a a u 0,5 % pacientů s HCV genotypu 1b. V Evropě byla prevalence nižší, 19 % (73/377) u pacientů s infekcí HCV genotypu 1a a 0,3 % (3/877) u genotypu 1b.

Polymorfismus Q80K nebyl pozorován u pacientů s infekcí genotypem 4.

Přítomnost Q80K při výchozím stavu souvisela s nižší četností SVR u pacientů léčených simeprevirem v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem pro HCV genotypu 1a (tabulky 19. 21, 22).

Zkřížená rezistence

Některé substituce aminokyselin NS3 vyskytující se během léčby detekované u pacientů léčených simeprevirem, kteří nedosáhli SVR v klinických studiích (např. R155K) snižovaly anti-HCV aktivitu telapreviru, bocepreviru a dalších NS3/4A PI. Dopad předchozí expozice simepreviru u pacientů, kteří nedosáhli SVR, na účinnost následných režimů léčby zahrnujících HCV NS3/4A PI nebyl stanoven. Klinické údaje o účinnosti simepreviru u pacientů s anamnézou expozice NS3/4A PI telapreviru nebo bocepreviru nejsou k dispozici.

Zkřížená rezistence mezi přímo působícími antivirovými látkami s různými mechanismy účinku se nepředpokládá. Studované varianty rezistentní na simeprevir zůstaly náchylné k představitelům nukleosidových a nenukleosidových inhibitorů HCV polymerázy a NS5A inhibitorům. Varianty se substitucemi aminokyselin prokazující sníženou náchylnost k NS5A inhibitorům (L31F/V, Y93C/H), nukleosidovým inhibitorům polymerázy (S282T) a nenukleosidovým inhibitorům polymerázy (C316N, M414I/L, P495A) zůstaly náchylné k simepreviru in vitro.

Klinická účinnost a bezpečnost

Setrvalá virologická odpověď (SVR) byla primárním cílovým parametrem ve všech studiích a byla definována jako HCV RNA nižší než dolní limit detekovatelné nebo nedetekovatelné kvantifikace (LLOQ) 12 týdnů nebo 24 týdnů (SVR24) po plánovaném dokončení léčby (studie C206, C208, C212, C216, HPC2002, HPC3007 a HPC3011) nebo po skutečně dokončené léčbě (studie HPC2014, HPC3017, HPC3018 a HPC3021) (LLOQ 25 IU/ml a limit detekovatelnosti 15 IU/ml, mimo u studií HPC2014 a HPC3021, kde LLOQ a limit detekovatelnosti byly 15 IU/ml).

Pacienti v těchto studiích měli kompenzované jaterní onemocnění (včetně cirhózy), HCV RNA minimálně 10 000 IU/ml a jaterní histopatologii odpovídající CHC (pokud je k dispozici).

Simeprevir v kombinaci se sofosbuvirem

Účinnost simpereviru (150 mg jednou denně) jako součást volného režimu (sofosbuvir, 400 mg jednou denně) byla hodnocena u pacientů s infekcí HCV genotypu 1 nebo 4, kteří dosud nebyli léčení nebo byli léčení (po předchozí základní léčbě interferonem) (tabulka 11).

Tabulka 11: Studie provedené se simeprevirem + sofosbuvirem: populace a souhrn designu studie

Studie1

Populace

Počet

Souhrn designu studie

 

 

zařazených

 

 

 

pacientů

 

HPC3017

Genotyp 1, dosud neléčení nebo

8 nebo 12 týdnů SMV +

(OPTIMIST-1;

léčení pacienti2, bez cirhózy

 

sofosbuvir

fáze 3)

 

 

 

HPC3018

Genotyp 1, dosud neléčení nebo

12 týdnů SMV + sofosbuvir

(OPTIMIST-2;

léčení pacienti 2, s kompenzovanou

 

 

fáze 3)

cirhózou

 

 

HPC2002

Genotyp 1, dosud neléčení pacienti

12 nebo 24 týdnů SMV +

(COSMOS;

nebo pacienti s nulovou odpovědí3,

 

sofosbuvir, s nebo bez

fáze 2)

s kompenzovanou cirhózou nebo bez

 

ribavirinu4

 

cirhózy

 

 

HPC2014

Genotyp 4, dosud neléčení pacienti

Pacienti bez cirhózy: 8 nebo

(OSIRIS;

nebo léčení pacienti 2

 

12 týdnů SMV + sofosbuvir;

fáze 2)

s kompenzovanou cirhózou nebo bez

 

Pacienti s cirhózou: 12 týdnů

 

cirhózy

 

SMV + sofosbuvir

HPC3021

Genotyp 4, dosud neléčení pacienti

12 týdnů SMV + sofosbuvir

(PLUTO;

nebo léčení pacienti 2,

 

 

fáze 3)

s kompenzovanou cirhózou nebo bez

 

 

 

cirhózy

 

 

SMV = simeprevir.

1Otevřená, randomizovaná, kromě jednoramenných studií HPC3018 a HPC3021, a studie HPC2014, která byla částečně randomizovaná.

2Zarhnuje relapsy, částečné nebo nulové odpovědi na předchozí léčbu interferonem (pegylovaným nebo nepegylovaným), s ribavirinem nebo bez ribavirinu.

3Předcházející léčba peginterferonem alfa a ribavirinem.

4Tělesná hmotnost vycházející s dávkou ribavirinu dvakrát denně dle souhrnu údajů o přípravku pro ribavirin.

Účinnost u pacientů s infekcí HCV genotypu 1

OPTIMIST-1 a OPTIMIST-2

Ve studiích HPC3017 (OPTIMIST-1) a HPC3018 (OPTIMIST-2) byli pacienti léčeni simeprevirem+ sofosbuvirem po dobu 8 týdnů (pouze HPC3017) nebo 12 týdnů (HPC3017 a HPC3018) (viz tabulka 11). Do studie HPC3017 byli zařazeni pacienti bez cirhózy; do studie HPC3018 byli zařazeni pacienti s cirhózou (tabulka 12).

Tabulka 12:

Demografie a výchozí charakteristika (studie HPC3017 a HPC3018)

 

 

HPC3017

HPC3018

 

 

N = 310

N = 103

Věk (roky)

 

 

 

medián (rozsah)

56 (19-70)

58 (29-69)

% nad 65 let

 

6%

6%

Mužské pohlaví

 

55%

81%

Rasa

 

 

 

Bílá

 

80%

81%

Černoch/Afroameričan

18%

19%

Hispánec

 

16%

16%

BMI ≥ 30 kg/m2

 

34%

40%

Základní HCV RNA hladiny (log10 IU/ml)

6,8

6,8

Výskyt cirhózy

 

 

 

bez cirhózy

 

100%

0%

s cirhózou

 

0%

100%

Předchozí léčebná anamnéza

 

 

bez předchozí léčby

70%

49%

s předchozí léčbou1

30%

51%

IL28B genotyp

 

 

 

CC

 

27%

28%

non-CC

 

73%

72%

HCV geno/subtyp a přítomnost polymofismu při výchozí hodnotě Q80K u HCV genotypu 1a

HCV genotyp 1a

75%

70%

s Q80K

41%

47%

HCV genotyp 1b

25%

30%

1Zahrnuje relapsy, částečné nebo nulové odpovědi na předchozí léčbu interferonem (pegylovaným nebo nepegylovaným), s ribavirinem nebo bez ribavirinu a pacienty s intolerancí interferonu.

Celkový poměr SVR12 u pacientů bez cirhózy, kteří dostávali 8ýdnů simeprevir + sofosbuvir bylo 83 % (128/155); všichni pacienti nedosáhli SVR12 a měli virový relaps (17 %; 27/155). Četnost odpovědí u pacientů s cirhózou nebo bez cirhózy, kteří dostávali 12 týdnů simeprevir + sofosbuvir je uvedena v tabluce 13.

Tabulka 13: Výsledek léčby u pacientů s infekcí HCV genotypu 1 léčených 12 týdnů simeprevirem + sofosbuvirem (studie HPC3017 a HPC3018)

Výsledek léčby

Pacienti bez cirhózy

Pacienti s cirhózou

 

N = 155

N = 103

 

% (n/N)

% (n/N)

SVR12

97% (150/155)1

83% (86/103)1

Výsledek u pacientů bez SVR12

 

 

Selhání během léčby2

0% (0/155)

3% (3/103)

Virový relaps3

3% (4/154)

13% (13/99)

Poměr SVR12 pro vybrané podskupiny

 

Předchozí léčebná anamnéza

 

 

bez předchozí léčby

97% (112/115)

88% (44/50)

s předchozí léčbou 4

95% (38/40)

79% (42/53)

HCV geno/subtyp a přítomnost polymofismu při výchozí hodnotě Q80K u HCV genotypu 1a

Genotyp 1a

97% (112/116)

83% (60/72)

s Q80K

96% (44/46)

74% (25/34)

bez Q80K

97% (68/70)

92% (35/38)

Genotyp 1b

97% (38/39)

84% (26/31)

1Lepší než historická kontrolní míra odpovědi (historické míry SVR schválené kombinované léčby pomocí přímo působících antivirotik s peginterferonem alfa a ribavirinem).

2Ze 3 pacientů se selháním během léčby, došlo u 2 k virologickému průlomu a jeden pacient léčbu ukončil předčasně kvůli nežádoucí příhodě.

3Četnosti virového relapsu jsou vypočteny s denominátorem pacientů s nedetekovatelnou HCV RNA (nebo nepotvrzenou detekovatelnou) při ukončení léčby (EOT).

4Zahrnuje relapsy, částečné nebo nulové odpovědi na předchozí léčbu interferonem (pegylovaným nebo nepegylovaným), s ribavirinem nebo bez ribavirinu.

COSMOS

Ve studii HPC2002 (COSMOS) byli léčeni předchozí nuloví respondeři s hodnotou skóre fibrózy METAVIR F0-F2, dosud neléčení pacienti s hodnotou skóre fibrózy METAVIR F3-F4 a pacienti s kompenzovaným jaterním onemocněním po dobu 12 nebo 24 týdnů simeprevirem + sofosbuvirem, s ribavirinem nebo bez něj (viz tabulka 11). U 167 pacientů zařazených do studie HPC2002 byl

medián věku 57 let (rozmezí 27 až 70 let; 5 % bylo starších 65 let); 64 % byli muži; 81 % byli běloši, 19 % černoši nebo afroameričané a 21 % Hispánci; 37 % mělo BMI ≥ 30 kg/m2; medián výchozích hodnot HCV RNA byl 6,7 log10 IU/ml; 75 % nemělo cirhózu (skóre fibrózy METAVIR F0-3) a 25 % mělo skóre fibrózy METAVIR F4 (cirhóza), 78 % mělo HCV genotypu 1a, z nichž 45 % neslo při vstupu do studie Q80K a 22 % mělo HCV genotypu 1b; 86 % mělo non-CC IL28B alleles (CT nebo TT); 76 % byli předchozí nuloví respondeři na peginterferon alfa a ribavirin a 24 % nebylo dosud léčeno.

Tabulka 14 ukazuje míry odpovědi u pacientů bez cirhózy (skóre METAVIR F0-3), kteří byli 12 týdnů léčeni simeprevirem v kombinaci se sofosbuvirem; s ribavirinem nebo bez něj; prodloužení léčby na 24 týdnů míry odpovědi ve srovnání se 12 týdny léčby nezvýšilo. Užívání ribavirinu a stav předchozí léčby (dosud neléčených pacientů a pacientů bez předchozí odpovědi) neměly vliv na výsledek léčby. Celková míra SVR12 byla podobná u pacientů léčených simeprevirem a sofosbuvirem s ribavirinem nebo bez něj. Míry odpovědi u pacientů s cirhózou (skóre METAVIR F4) léčených 12 nebo 24 týdnů simeprevirem v kombinaci se sofosbuvirem jsou uvedeny v tabulce 15.

Tabulka 14: Výsledek léčby u dospělých pacientů s infekcí HCV genotypu 1 bez cirhózy léčených 12 týdnů simeprevirem v kombinaci se sofosbuvirem s ribavirinem nebo bez ribavirinu (studie HPC2002)

Výsledek léčby

simeprevir + sofosbuvir

simeprevir + sofosbuvir + ribavirin

 

N = 21

N = 43

 

% (n/N)

% (n/N)

SVR12

95%

(20/21)

95%

(41/43)

Výsledky u pacientů bez SVR12

 

 

 

Selhání během léčby

0%

(0/21)

0%

(0/43)

Virový relaps1

5%

(1/21)

5%(2/43)

1Selhání během léčby bylo definováno denominátorem s nedetekovatelnou HCV RNA při ukončení léčby (EOT) a s nejméně jedním vyhodnocením HCV RNA při následném pozorování.

Tabulka 15: Výsledek léčby u dospělých pacientů s infekcí HCV genotypu 1 s cirhózou léčených 12 nebo 24 týdnů simeprevirem v kombinaci se sofosbuvirem s ribavirinem nebo bez ribavirinu (studie HPC2002)

Výsledek léčby

12 týdnů

 

24 týdnů

 

 

simeprevir +

simeprevir +

simeprevir +

simeprevir +

 

sofosbuvir

sofosbuvir

sofosbuvir

sofosbuvir

 

 

+ ribavirin

 

+ ribavirin

 

N = 7

N = 11

N = 10

N = 13

 

% (n/N)

% (n/N)

% (n/N)

% (n/N)

SVR12

86% (6/7)

91%

(10/11)

100% (10/10)

92%

(12/13)

Výsledky u pacientů bez SVR12

 

 

 

 

 

Selhání léčby1

0% (0/7)

0%

(0/11)

0% (0/10)

8%

(1/13)

Virový relaps2

14% (1/7)

9%

(1/11)

0% (0/10)

0%

(0/12)

1Jeden pacient ukončil předčasně léčbu z důvodu nežádoucí příhody.

2Četnosti virového relapsu jsou vypočteny s denominátorem pacientů s nedetekovatelnou HCV RNA při ukončení léčby (EOT) a s nejméně jedním vyhodnocením HCV RNA při následném pozorování.

Účinnost u dospělých s infekcí HCV genotypu 4

Ve studii HPC2014 (OSIRIS), byli pacienti léčeni simeprevirem a sofosbuvirem po 8 týdnů (pacienti bez cirhózy) nebo 12 týdnů (pacienti s cirhózou nebo bez ní) (viz tabulka 11). U 63 pacientů zařazených do studie HPC2014 byl medián věku 51 let (rozmezí 24 až 68 let; přičemž 2 % byla starší než 65let); 54 % byli muži; 43 % mělo BMI ≥ 30 kg/m2; medián výchozích hodnot HCV RNA byl 6,01 log10 IU/ml; 37 % mělo cirhózu; 30 % mělo HCV genotypu 4a a 56 % HCV genotypu 4c nebo 4d; 79 % mělo genotyp IL28B non-CC (CT nebo TT), 52 % nebylo dosud léčeno a 48 % již léčeno bylo.

Ve studii HPC3021 (PLUTO) byli pacienti léčeni simeprevirem a sofosbuvirem po 12 týdnů (viz tabulka 11). Zařazeno bylo 40 pacientů a medián věku byl 51 let (rozmezí 29 až 69 let; přičemž 5 % bylo starších 65 let); 73 % byli muži; 18 % mělo BMI ≥ 30 kg/m2; medián výchozích hodnot

HCV RNA byl 6,35 log10 IU/ml; 18 % mělo cirhózu; 25 % mělo HCV genotypu 4a a 85 % mělo genotyp 4d IL28B non-CC (CT nebo TT); 33 % nebylo dosud léčeno a 68 % již léčeno bylo.

Celková míra SVR12 u pacientů bez cirhózy léčených 8 týdnů simeprevirem se sofosbuvirem byla 75 % (15/20); všichni pacienti, kteří nedosáhli SVR12 měli virový relaps (25 %; 5/20). Všichni pacienti s cirhózou nebo bez cirhózy léčení 12 týdnů simeprevirem se sofosbuvirem dosáhli SVR12 (tabulka 16).

Tablulka 16: Výsledek léčby u pacientů s infekcí HCV genotypu 4 léčených 12 týdnů simeprevirem se sofosbuvirem (studie HPC2014 a HPC3021)

Výsledek léčby

Studie HPC2014

Studie HPC3021

 

N = 43

N = 40

 

% (n/N)

% (n/N)

SVR12

100% (43/43)

100% (40/40)

bez cirhózy

100% (20/20)

100% (33/33)

s cirhózou

100% (23/23)

100% (7/7)

Simeprevir v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem

Účinnost simepreviru v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem byl hodnocen u pacientů s infekcí HCV genotypu 1 nebo 4 s koinfekcí HIV-1 nebo bez koinfekce, kteří dosud nebyli léčeni a nebo již byli léčeni (po předchozí základní léčbě interferonem) (tabulka 17 a 18).

Tabulka 17: Studie prováděné se simeprevirem + peginterferonem alfa + ribavirinem: populace a souhrn designu studie

Studie1

Populace

Počet

Souhrn designu studie

 

 

zařazenýc

 

 

 

h pacientů

 

C208 - C216

Genotyp 1, dosud neléčení

12 týdnů SMV + peg-IFN-alfa +

(QUEST-1 a

pacienti, s kompenzovanou

 

RBV, následováno 12 nebo 36 týdny

QUEST-2;

cirhózou nebo bez cirhózy

 

peg-IFN-alfa + RBV3;

fáze 3)

 

 

Kontrolní skupina: 48 týdnů placebo

HPC3007

Genotyp 1,

+ peg-IFN-alfa + RBV

(PROMISE;

s předchozím relapsem,

 

 

fáze 3)

s kompenzovanou cirhózou

 

 

 

nebo bez cirhózy

 

 

C206

Genotyp 1, pacienti

12, 24 nebo 48 týdnů SMV v

(ASPIRE;

s předchozí léčbou,

 

kombinaci s 48 týdnů peg-IFN-alfa +

fáze 2)

s kompenzovanou cirhózou

 

RBV;

 

nebo bez cirhózy

 

kontrolní skupina: 48 týdnů placebo

 

 

 

+ peg-IFN-alfa + RBV

C212

Genotyp 1, pacienti s

dosud neléčení pacienti nebo s

(fáze 3)

koinfekcí HCV/HIV-1, dosud

 

předchozím relapsem bez cirhózy:

 

neléčení nebo s předchozí

 

12 týdnů SMV + peg-IFN-alfa +

 

léčbou4, s kompenzovanou

 

RBV, následováno 12 nebo 36 týdny

 

cirhózou nebo bez cirhózy

 

peg-IFN-alfa + RBV3;

 

 

 

předchozí non-respondeři (částeční

 

 

 

nebo nuloví respondeři) bez cirhózy

 

 

 

a všichni pacienti dosud neléčení a s

 

 

 

předchozí léčbou s cirhózou:

 

 

 

12 týdnů SMV + peg-IFN-alfa +

 

 

 

RBV, následováno 36 týdny

 

 

 

peg-IFN-alfa + RBV

HPC3011

Genotyp 4, pacienti dosud

pacienti dosud neléčení nebo

(RESTORE;

neléčení nebo s předchozí

 

s předchozím relapsem: 12 týdnů

fáze 3)

léčbou4, s kompenzovanou

 

SMV + peg-IFN-alfa + RBV,

 

cirhózou nebo bez cirhózy

 

následováno 12 nebo 36 týdny

 

 

 

peg-IFN-alfa + RBV3;

 

 

 

předchozí non-respondeři (částeční

 

 

 

nebo nuloví respondeři): 12 týdnů

 

 

 

SMV + peg-IFN-alfa + RBV,

 

 

 

následováno 36 týdny peg-IFN-alfa +

 

 

 

RBV

peg-IFN-alfa = peginterferon alfa; RBV = ribavirin (dávkování ribavirinu dvakrát denně na základě tělesné hmotnosti, podle SPC ribavirinu); SMV = simeprevir.

1Dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná, kromě studií C212 aHPC3011, které byly otevřené, s jedním ramenem.

2Pacienti s předchozím relapsem po terapii interferony.

3Odpověď na celkovou dobu trvání léčby s peg-IFN-alfa a RBV byla kontrolována. Celková plánovaná doba léčby HCV byla 24 týdnů, jestliže byla splněna kritéria definovaná protokolem: HCV RNA < 25 IU/ml detekovatelná nebo nedetekovatelná ve 4. týdnu A nedetekovatelná HCV RNA ve 12. týdnu. Pravidla pro ukončení HCV byly použity pro zajištění, že pacienti s neadekvátní virologickou odpovědí na léčbu přeruší léčbu ve včasnou chvíli.

4Včetně relabujících, částečných a nulových responderů na předchozí léčbu s peginterferonem a ribavirinem.

Tabulka 18: Studie prováděné se simeprevirem + peginterferonem alfa + ribavirinem: demografie a výchozí charakteristika

 

Souhrnná

HPC3007

C206

C2121

HPC3011

 

data C208 a

 

 

 

 

 

C216

N = 393

N = 462

N = 106

N = 107

 

N = 785

 

 

 

 

 

Věk (roky)

 

 

 

 

 

medián (rozsah)

47 (18-73)

52 (20-71)

50 (20-69)

48 (27-67)

49 (27-69)

% nad 65 let

2%

3%

3%

2%

5%

Mužské pohlaví

56%

66%

67%

85%

79%

Rasa

 

 

 

 

 

Bílá

91%

94%

93%

82%

72%

Černoch/Afroameričan

7%

3%

5%

14%

28%

Asiat

1%

2%

2%

1%

-

Hispánec

17%

7%

-

6%

7%

BMI ≥ 30 kg/m2

23%

26%

25%

12%

14%

Základní HCV RNA hladiny

78%

84%

86%

86%

60%

> 800,000 IU/ml

 

 

 

 

 

METAVIR skóre fibrózy

 

 

 

 

 

74%

69%

63%

67%

57%

F3

16%

15%

19%

19%

14%

F4

10%

15%

18%

13%

29%

IL28B genotyp

 

 

 

 

 

CC

29%

24%

18%

27%

8%

CT

56%

64%

65%

56%

58%

TT

15%

12%

18%

17%

35%

HCV geno/subtyp a přítomnost baseline Q80K polymorfismu v HCV genotypu 1a

 

HCV genotyp 1a

48%

42%

41%

82%

-

s Q80K

34%

31%

27%

34%

-

HCV genotyp 1b

51%

58%

58%

17%

-

HCV genotyp 4a - 4d

-

-

-

-

42% - 24%

Předchozí léčebná anamnéza

 

 

 

 

 

bez předchozí léčby

100%

-

-

50%

33%

s předchozí léčbou2

-

 

 

 

 

s předchozím

 

100%

40%

14%

21%

relapsem

 

-

35%

9%

9%

předchozí částeční

 

-

25%

26%

37%

respondeři

 

 

 

 

 

předchozí nuloví

 

 

 

 

 

respondeři

 

 

 

 

 

1Pacienti s koinfekcí HCV/HIV-1.

2Již na léčbě před léčbou s peginterferonem and ribavirinem.

Účinnost u dosud neléčených pacientů s infekcí HCV genotypu 1

Ve studiích C208 (QUEST-1) a C216 (QUEST-2), dosud neléčení pacienti užívali simeprevir (150 mg jedenkrát denně) + peginterferon alfa + ribavirin po dobu 12 týdnů, následováno 12 nebo 36 dalšími týdny peginterferonem alfa + ribavirinem (viz tabulky 17 a 18). Ve studii C208, dostali všichni pacienti peginterferon alfa-2a; ve studii C216, 69% pacientů užívalo peginterferon alfa-2a a 31% užívalo peginterferon alfa-2b.

Tabulka 19 ukazuje četnost odpovědí dosud neléčených pacientů infikovaných HCV s genotypem 1.

Tabulka 19: Výsledek léčby u dosud neléčených pacientů s infekcí HCV genotypu 1 (souhrnná data ze studií C208 a C216)

Výsledek léčby

simeprevir + peginterferon +

 

placebo + peginterferon +

 

 

ribavirin

 

ribavirin

 

 

N = 521

 

N = 264

 

 

% (n/N)

 

% (n/N)

Celková SVR12

80 % (419/521)1

50 % (132/264)

Výsledek u pacientů bez SVR12

 

 

 

 

Selhání během léčby

8 % (42/521)

33 % (87/264)

Virový relaps2

11 % (51/470)

23 % (39/172)

SVR12 četnost pro vybrané podskupiny

 

 

METAVIR skóre fibrózy

 

 

 

 

 

84% (317/378)

 

55% (106/192)

 

68% (89/130)

 

36% (26/72)

F4

 

60% (29/48)

 

34% (11/32)

IL28B genotype

 

 

 

 

CC

 

95% (144/152)

 

80% (63/79)

CT

 

78% (228/292)

 

41% (61/147)

TT

 

61% (47/77)

 

21% (8/38)

HCV geno/subtyp a přítomnost Q80K polymorfismu u HCV genotyp 1a

Genotyp 1a

75% (191/254)

47% (62/131)

s Q80K

58% (49/84)

52% (23/44)

bez Q80K

84% (138/165)

43% (36/83)

Genotyp 1b

85% (228/267)

53% (70/133)

1p < 0,001

2Četnosti virového relapsu jsou vypočteny s denominátorem pacientů s nedetekovatelnou HCV RNA pro skutečné ukončení léčby (EOT). Zahrnuje 4 pacienty léčené simeprevirem, u kterých došlo k relapsu po SVR12.

88 % (459/521) pacientů léčených simeprevirem bylo zařaditelných pro celkovou dobu léčby 24 týdnů na základě splnění protokolem definovaných RGT kritérií (HCV RNA < 25 IU/ml detekovatelná nebo nedetekovatelná ve 4. týdnu a nedetekovatelná HCV RNA ve 12. týdnu); četnost SVR12 u těchto pacientů byla 88 %. 79 % (404/509) pacientů léčených simeprevirem mělo nedetekovatelnou

HCV RNA ve 4. týdnu (RVR); četnost SVR12 u těchto pacientů byla 90 %. Podíl pacientů léčených simeprevirem s hodnotou HCV RNA < 25 IU/ml detekovatelnou v týdnu 4 činil 14 % (70/509); 67 % pacientů dosáhlo SVR12.

V analýze souhrnných dat ze studií C208 a C216, 69% (58/84) pacientů s infekcí HCV genotypu 1a s Q80K polymorfismem léčených simeprevirem bylo zařaditelných při baseline pro celkovou dobu léčby 24 týdnů; četnost SVR12 u těchto pacientů byla 78%. 65% (53/81) mělo nedetekovatelnou HCV RNA ve 4. týdnu; četnost SVR12 u těchto pacientů byla 79 %.

Četnosti SVR12 byly statisticky významně vyšší u pacientů léčených simeprevirem s peginterferonem alfa-2a nebo peginterferonem alfa-2b a ribavirinem (88 % a 78 %, v uvedeném pořadí) v porovnání s pacienty užívajícími placebo s peginterferonem alfa-2a nebo peginterferon alfa-2b a ribavirin (62 % a 42 %, v uvedeném pořadí) (studie C216).

Účinnost u již léčených pacientů s infekcí HCV genotypu 1

Ve studii HPC3007 (PROMISE), pacienti s relapsem po předchozí IFN terapii dostávali simeprevir (150 mg jednou denně) + peginterferon alfa-2a + ribavirin po dobu 12 týdnů, následováno 12 nebo 36 týdny s peginterferonem alfa-2a + ribavirinem (viz tabulky 17 a 18).

Ve studii C206 (ASPIRE), pacienti u kterých selhala předchozí IFN/RBV terapie dostali v týdnech 12, 24 nebo 48 simeprevir (100 mg nebo 150 mg jednou denně) v kombinaci se 48 týdny s peginterferonem alfa-2a + ribavirinem (viz tabulky 17 a 18).

Tabulka 20 ukazuje četnost odpovědí na léčbu u již léčených pacientů s infekcí HCV genotypu 1. Tabulka 21 ukazuje četnost SVR pro vybrané podskupiny ve studii HPC3007.

Tabulka 20: Výsledek léčby u již léčených1 pacientů s infekcí HCV genotypu 1

(studie HPC3007 a C206)

Výsledek léčby

Studie HPC3007

Studie C206

 

simeprevir

placebo

150 mg

placebo

 

% (n/N)

% (n/N)

simeprevir

% (n/N)

 

 

 

12 weeks

 

 

 

 

% (n/N)

 

SVR2

 

 

 

 

S předchozím relapsem

79% (206/260)3

37% (49/133)

77% (20/26)

37% (10/27)

S předchozím

-

-

65% (15/23)

9% (2/23)

částečným relapsem

 

 

 

 

S předchozím nulovým

-

-

53% (9/17)

19% (3/16)

relapsem

 

 

 

 

Výsledek u pacientů bez SVR

 

 

 

Selhání na léčbě

 

 

 

 

S předchozím relapsem

3% (8/260)

27% (36/133)

8% (2/26)

22% (6/27)

S předchozím

-

-

22% (5/23)

78% (18/23)

částečným relapsem

 

 

 

 

S předchozím nulovým

-

-

35% (6/17)

75% (12/16)

relapsem

 

 

 

 

Virový relaps4

 

 

 

 

S předchozím relapsem

19% (46/249)

48% (45/93)

13% (3/23)

47% (9/19)

S předchozím

-

-

6% (1/17)

50% (2/4)

částečným relapsem

 

 

 

 

S předchozím nulovým

-

-

18% (2/11)

25% (1/4)

relapsem

 

 

 

 

1Léčba předcházející léčbu peginterferonem and ribavirinem.

2SVR: SVR12 pro studii HPC3007 a SVR24 pro studii C206.

3p < 0.001.

4Četnosti virového relapsu jsou vypočteny s denominátorem pacientů s nedetekovatelnou HCV RNA pro skutečné ukončení léčby (EOT) a s alespoň jedním následným vyhodnocením HCV RNA. Studie HCP3007: zahrnuje 5 pacientů léčených simeprevirem, u kterých došlo k relapsu po SVR12.

Tabulka 21: SVR12 míry pro vybrané podskupiny (studie HPC3007)

Podskupina

simeprevir + peginterferon +

placebo + peginterferon +

 

ribavirin

ribavirin

 

% (n/N)

% (n/N)

METAVIR skóre fibrózy

 

 

82% (137/167)

41% (40/98)

73% (61/83)

24% (8/34)

F4

74% (29/39)

26% (5/19)

IL28B genotyp

 

 

CC

89% (55/62)

53% (18/34)

CT

78% (131/167)

34% (28/83)

TT

65% (20/31)

19% (3/16)

HCV geno/subtyp and přítomnost Q80K polymorfismu u HCV genotypu 1a

Genotyp 1a

70% (78/111)

28% (15/54)

s Q80K

47% (14/30)

30% (6/20)

bez Q80K

79% (62/79)

26% (9/34)

Genotyp 1b

86% (128/149)

43% (34/79)

Ve studii HPC3007, 93% (241/260) pacientů léčených simeprevirem bylo zařaditelných do léčby trvající 24 týdny; četnost SVR12 u těchto pacientů byla 83 %. 70% (200/259) pacientů léčených simeprevirem mělo nedetekovatelnou HCV RNA ve 4. týdnu; četnost SVR12 u těchto pacientů byla 87 %. Podíl pacientů léčených simeprevirem s detekovatelným HCV RNA < 25 IU/ml ve 4. týdnu byl18% (47/259); 60% dosáhlo SVR12.

Ve studii HPC3007, 80% (24/30) pacientů s infekcí HCV genotypu 1a s Q80K polymorfismem léčených simeprevirem bylo v počátku zařaditelných do léčby trvající 24 týdny; četnost SVR12 u těchto pacientů byla 58 %. 45% pacientů s infekcí HCV genotypu 1a s Q80K polymorfismem léčených simeprevirem mělo nedetekovatelnou HCV RNA ve 4. týdnu; četnost SVR12 u těchto pacientů byla 77 %.

Účinnost u dospělých s infekcí HCV genotypu 1 a koinfekcí HIV-1

Ve studii C212 pacienti s koinfekcí HIV-1, kteří dosud nebyli léčeni nebo u kterých selhala předchozí léčba peg-IFN/RBV dostávali simeprevir (jednou denně 150 mg) + peginterferon alfa-2a + ribavirin po dobu 12 týdnů s následným obdobím 12 nebo 36 týdnů léčby peginterferonem alfa-2a a ribavirinem (viz. tabulky 17 a 18). 88 % (n = 93) pacientů bylo na vysoce aktivní antiretrovirové léčbě (HAART), kdy nejčastěji používanými HIV antiretrovirotiky byly nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy a integrázový inhibitor raltegravir. Střední výchozí počet buněk CD4+ u pacientů na HAART byl

561 x 106 buněk/ml (rozmezí: 275-1 407 x 106 buněk/ml).

Tabulka 22 ukazuje četnost odpovědi pacientů s infekcí HCV genotypu 1 a koinfekcí HIV-1.

Tabulka 22: Výsledek léčby u pacientů s infekcí HCV genotypu 1 a koinfekcí HIV-1 (studie C212)

Výsledek léčby

Dosud neléčení

 

 

Pacienti s

 

 

Pacienti s

 

 

Pacienti bez

 

 

pacienti

 

předchozím

 

 

předchozí

 

 

předchozí

 

 

 

 

 

relapsem

 

 

částečnou

 

 

odpovědi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

odpovědí

 

 

 

 

 

N = 53

 

 

 

N = 15

 

 

 

N = 10

 

 

 

N = 28

 

 

% (n/N)

 

 

% (n/N)

 

 

% (n/N)

 

 

% (n/N)

SVR12

79 % (42/53)1

 

87 % (13/15)

 

70 % (7/10)

 

57 % (16/28)1

Výsledek u pacientů bez SVR12

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Selhání během léčby2

9 % (5/53)

 

 

0 % (0/15)

 

20 % (2/10)

 

39 % (11/28)

Virový relaps3

10 % (5/48)

 

 

13 % (2/15)

 

 

0 % (0/7)

 

12 % (2/17)

SVR12 četnost pro vybrané

podskupiny

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

METAVIR skóre fibrózy

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

89% (24/27)

 

 

78% (7/9)

 

 

50%

(1/2)

 

57% (4/7)

 

57% (4/7)

 

 

 

100% (2/2)

 

 

67%

(2/3)

 

60% (6/10)

F4

 

100% (2/2)

 

 

100% (1/1)

 

 

100% (1/1)

 

60% (3/5)

IL28B genotyp

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CC

 

100% (15/15)

 

100% (7/7)

 

 

100% (1/1)

 

80% (4/5)

CT

 

70% (19/27)

 

 

100% (6/6)

 

 

71%

(5/7)

 

53% (10/19)

TT

 

80% (8/10)

 

 

0% (0/2)

 

 

50%

(1/2)

 

50% (2/4)

HCV geno/subtyp a přítomnost Q80K polymorfismu u HCV genotypu 1a

 

 

 

 

Genotyp 1a

 

77% (33/43)

 

 

83% (10/12)

 

67% (6/9)

 

54% (13/24)

s Q80K

 

86% (12/14)

 

 

33% (1/3)

 

 

100% (1/1)

 

50% (6/12)

bez Q80K

 

72% (21/29)

 

 

100% (9/9)

 

 

63%

(5/8)

 

58% (7/12)

Genotyp 1b

 

90% (9/10)

 

 

100% (3/3)

 

 

100% (1/1)

 

75% (3/4)

1p < 0,001 v porovnání s historickou kontrolou peginterferonu alfa a ribavirinu.

2Četnosti virového relapsu jsou vypočteny s denominátorem pacientů s nedetekovatelnou HCV RNA při návštěvě pro skutečné ukončení léčby (EOT) a s minimálně jedním kontrolním hodnocením HCV RNA. Zahrnuje jednoho nulového respondera s relapsem po SVR12, u kterého došlo k reinfekci HCV (na podkladě fylogenetických analýz).

89 % (54/61) pacientů léčených simeprevirem dosud bez léčby a pacientů s předchozím relapsem bez cirhózy bylo zařaditelných do léčby 24 týdnů; četnost SVR12 u těchto pacientů byla 87 %.

71 % (37/52), 93 % (14/15), 80 % (8/10) a 36 % (10/28) dosud neléčených pacientů, pacientů s předchozím relapsem, předchozí částečnou odpovědí a předchozí nulovou odpovědí, kterým byl podáván simeprevir, mělo nedetekovatelnou HCV RNA ve 4. týdnu. Četnosti SVR12 u těchto pacientů byly 89 %, respektive 93 %, 75 % a 90 %.

Dva pacienti měli HIV virologické selhání definované jako potvrzená HIV-1 RNA ≥ 200 kopií/ml po předchozích < 50 kopií/ml; tato selhání se vyskytla 36 a 48 týdnů po ukončení léčby simeprevirem.

Účinnost u pacientů s infekcí HCV genotypu 4

Ve studii HPC3011 (RESTORE), dosud neléčení pacienti nebo pacienti s předchozím relapsem při terapii peg-IFN/RBV dostávali simeprevir (jednou denně 150 mg) + peginterferon alfa-2a + ribavirin po dobu 12 týdnů s následným obdobím 12 nebo 36 týdnů léčby peginterferonem alfa-2a a ribavirinem (viz tabulky 17 a 18).

Tabulka 23 uvádí míry odpovědi u pacientů s infekcí HCV genotypu 4.

Tabulka 23: Výsledek léčby u pacientů s infekcí HCV genotypu 4 (studie HPC3011)

Výsledek léčby

Dosud neléčení

Pacienti s

Pacienti s

Pacienti bez

 

pacienti

předchozím

předchozí

předchozí

 

 

relapsem

částečnou

odpovědi

 

 

 

odpovědí

 

 

N = 35

N = 22

N = 10

N = 40

 

% (n/N)

% (n/N)

% (n/N)

% (n/N)

SVR12

83 % (29/35)

86 % (19/22)

60 % (6/10)

40 % (16/40)

Výsledek u pacientů bez SVR12

 

 

 

Selhání během léčby

9 % (3/35)

9 % (2/22)

20 % (2/10)

45 % (18/40)

Virový relaps1

9 % (3/35)

5 % (1/22)

20 % (2/10)

15 % (6/40)

SVR12 četnost pro vybrané podskupiny

 

 

 

METAVIR skóre fibrózy

 

 

 

 

85% (22/26)

91% (10/11)

100% (5/5)

47% (8/17)

78% (7/9)

82% (9/11)

20% (1/5)

35% (7/20)

F4

50% (1/2)

78% (7/9)

20% (1/5)

36% (5/14)

IL28B genotyp

 

 

 

 

CC

100% (7/7)

100% (1/1)

-

-

CT

82% (14/17)

82% (14/17)

60% (3/5)

41% (9/22)

TT

80% (8/10)

100% (4/4)

60% (3/5)

39% (7/18)

1Četnosti virového relapsu jsou vypočteny s denominátorem pacientů s nedetekovatelnou (nebo nepotvrzenou detekovatelnou) HCV RNA při skutečném ukončení léčby (EOT).

89 % (51/57) dosud neléčených pacientů a pacientů s předchozím relapsem, kterým byl podáván simeprevir, bylo zařaditelných do celkového trvání léčby 24 týdnů; u těchto pacientů byla míra SVR12 94 %. 90 % (18/20), 40 % (4/10) a 49 % (19/39) dosud neléčených pacientů, pacientů s předchozím relapsem, předchozí částečnou odpovědí a předchozí nulovou odpovědí, kterým byl podáván simeprevir, mělo nedetekovatelnou HCV RNA ve 4. týdnu. U těchto pacientů byly míry SVR12 96 %, respektive 94 %, 100 % a 68 %.

Míry virového průlomu byly 24 % (11/45), 20 % (5/25) a 11 % (4/36) u pacientů s genotypem 4a, respektive 4d a 4/jiný. Klinická relevance tohoto rozdílu v mírách virového průlomu není známa.

Klinická studie hodnotící QT interval

Účinek simepreviru 150 mg jednou denně a 350 mg jednou denně po dobu 7 dnů na interval QT byl hodnocen v randomizované, dvojitě slepé, placebem kontrolované a pozitivně kontrolované (moxifloxacin 400 mg jednou denně), čtyřikrát zkřížené studii zahrnující 60 zdravých subjektů. Nebyly pozorovány žádné významné změny QTc intervalu při doporučené dávce 150 mg jednou denně ani při supraterapeutické dávce 350 mg jednou denně.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií se simeprevirem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace ve věku od 3 let do méně než 18 let v léčbě chronické virové hepatitidy C (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti simepreviru byly vyhodnoceny u zdravých dospělých pacientů a u dospělých pacientů s infekcí HCV. Plazmatická expozice simepreviru (AUC) u pacientů s infekcí HCV byla asi 2-3krát vyšší v porovnání se zdravými jedinci. Plazmatická Cmax a AUC simepreviru byly podobné během současného podávání simepreviru s peginterferonem alfa a ribavirinem v porovnání s podáváním samotného simepreviru.

Absorpce

Průměrná absolutní biologická dostupnost simepreviru po jednorázové perorální dávce 150 mg simepreviru po jídle je 62 %. Maximální plazmatické koncentrace (Cmax) jsou typicky dosaženy mezi 4 až 6 hodinami po podání dávky.

In vitro experimenty s humánními Caco-2 buňkami ukázaly, že simeprevir je substrátem P-gp.

Účinek jídla na absorpci

V porovnání s užitím nalačno zvýšilo podání simepreviru s jídlem u zdravých jedinců AUC o 61 % po jídle s vysokým obsahem tuku a kalorií (928 kcal) a o 69 % po snídani s normální kalorickou hodnotou (533 kcal) a zpozdilo absorpci o 1 a 1,5 hodiny, v uvedeném pořadí.

Simeprevir se musí užívat s jídlem (viz bod 4.2). Druh jídla nemá vliv na expozici simepreviru.

Distribuce

Simeprevir se rozsáhle váže na plazmatické proteiny (> 99,9 %), primárně na albumin a v menším rozsahu na alfa-1-kyselý glykoprotein. Vazba na plazmatické proteiny se významně nezměnila u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater.

Biotransformace

Simeprevir je metabolizován v játrech. In vitro experimenty s humánními jaterními mikrozomy ukázaly, že simeprevir prochází primárně oxidačním metabolismem v hepatálním CYP3A4 systému. Roli CYP2C8 a CYP2C19 nelze vyloučit. Středně silné nebo silné inhibitory CYP3A4 významně zvyšují plazmatickou expozici simepreviru a středně silné nebo silné induktory CYP3A4 významně snižují plazmatickou expozici simepreviru. Simeprevir neindukuje CYP1A2 nebo CYP3A4 in vitro. Simeprevir není klinicky relevantním inhibitorem enzymové aktivity katepsinu A.

In vitro experimenty ukazují, že simperevir je substrátem lékových transportérů P- glykoproteinu (P-gp), MRP2, OATP1B1/3 a OATP2B1. Simeprevir inhibuje vychytávání transportérů OATP1B1/3 a NTCP a eflux transportérů P-gp/MDR1, MRP2, BCRP a BSEP. OATP1B1/3 a MRP2 se účastní transportu bilirubinu do a ven z hepatocytů. Simeprevir in vitro neinhibuje OCT2.

Po jednorázovém podání perorální dávky 200 mg 14C značeného simepreviru zdravým jedincům odpovídala většina radioaktivity v plazmě (až 98 %) nezměněnému léku a malá část radioaktivity v plazmě souvisela s metabolity (žádný nebyl hlavním metabolitem). Metabolity identifikované ve stolici se vytvořily oxidací na makrocyklické jednotce nebo aromatické jednotce nebo obou prostřednictvím O-demethylace s následnou oxidací.

Eliminace

Eliminace simepreviru probíhá eliminací žlučí. Renální clearance hraje nevýznamnou roli v eliminaci. Po podání jednorázové perorální dávky 200 mg 14C značeného simepreviru zdravým jedincům se v průměru 91 % celkové radioaktivity objevilo ve stolici. Méně než 1 % podané dávky se objevilo v moči. Nezměněný simeprevir ve stolici představuje v průměru 31 % podané dávky.

Terminální eliminační poločas simepreviru byl 10 až 13 hodin u zdravých jedinců a 41 hodin u pacientů s infekcí HCV léčených dávkou 200 mg simepreviru.

Linearita/nelinearita

Plazmatická Cmax a plocha pod křivkou koncentrace čas (AUC) se zvýšily více než úměrně dávce po vícečetných dávkách mezi 75 mg a 200 mg jednou denně s akumulací, která se vyskytla po opakovaném podávání. Ustálený stav byl dosažen po 7 dnech dávkování jednou denně.

Zvláštní populace

Starší pacienti (starší než 65 let)

Údaje o bezpečnosti a účinnosti simepreviru u pacientů starších než 65 let jsou omezené. Věk (18- 73 let) neměl žádný klinicky významný účinek na farmakokinetiku simepreviru na základě populační

farmakokinetické analýzy (n = 21, věk nad 65 let) u pacientů s infekcí HCV léčených simeprevirem. U starších pacientů není nutná úprava dávky simepreviru (viz bod 4.2).

Porucha funkce ledvin

Renální eliminace simepreviru je zanedbatelná. Proto se neočekává, že porucha funkce ledvin bude mít klinicky významný účinek na expozici simepreviru.

V porovnání se zdravými jedinci s normální funkcí ledvin (klasifikováno podle Modification of Diet in Renal Disease [MDRD] eGFR rovnice; eGFR ≥ 80 ml/min), byla průměrná AUC simepeviru v ustáleném stavu 1,62násobně vyšší (90% interval spolehlivosti: 0,73 až 3,6) u pacientů se závažnou poruchou funkce jater (eGFR nižší než 30 ml/min). Vzhledem k tomu, že expozice může být zvýšena u pacientů infikovaných HCV se závažnou poruchou funkce ledvin, je doporučena opatrnost při předepisování simepreviru u těchto pacientů (viz bod 4.2).

Protože simeprevir se vysoce váže na plazmatické proteiny, není pravděpodobné, že bude významně odstraněn dialýzou.

Ohledně použití u pacientů s poruchou funkce ledvin, viz příslušné souhrny údajů o přípravku pro léčivé přípravky používané v kombinaci se simeprevirem.

Porucha funkce jater

Simeprevir je primárně metabolizován v játrech.

Plazmatická expozice simepreviru u pacientů s infekcí HCV byla asi 2 až 3 krát vyšší v porovnání se zdravými jedinci.

V porovnání se zdravými jedinci s normální funkcí jater byla průměrná AUC simepreviru při ustáleném stavu 2,4krát vyšší u non-HCV infikovaných pacientů se středně závažnou poruchou funkce jater (Child-Pugh B) a 5,2krát vyšší u non-HCV infikovaných pacientů se závažnou poruchou funkce jater (Child-Pugh C).

U pacientů s lehkou poruchou funkce jater není nutná úprava dávky simepreviru. Bezpečnost a účinnost simepreviru nebyla stanovena u pacientů s infekcí HIV se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh B nebo C). Přípravek OLYSIO se nedoporučuje u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh B nebo C) (viz body 4.2 a 4.4).

Ohledně použití u pacientů s poruchou funkce jater, viz příslušné souhrny údajů o přípravku pro léčivé přípravky používané v kombinaci se simeprevirem.

Pohlaví

Podle pohlaví není nutná žádná úprava dávky. Na základě populační farmakokinetické analýzy u pacientů s infekcí HCV léčených simeprevirem v kombinaci s peginterferonem alfa and ribavirinem nemělo pohlaví žádný klinicky významný účinek na farmakokinetiku simepreviru.

Tělesná hmotnost

Podle tělesné hmotnosti nebo indexu tělesné hmotnosti není nutná žádná úprava dávky. Na základě populační farmakokinetické analýzy u pacientů s infekcí HCV léčených simeprevirem v kombinaci s peginterferonem alfa and ribavirinem neměly tyto charakteristiky žádný klinicky významný účinek na farmakokinetiku simepreviru.

Rasa

Populační farmakokinetické odhady expozice simepreviru byly srovnatelné mezi bělošskými a černošskými/afroamerickými pacienty s infekcí HCV, léčenými simeprevirem v kombinaci s peginterferonem alfa and ribavirinem

Ve studii fáze III prováděné v Číně a Jižní Koreji byla průměrná plazmatická expozice simepreviru u asijských pacientů s infekcí HCV 2,1krát vyšší než v souhrnu fází III globálních studií u

populace neasijských pacientů infikovaných HCV.

Není nutná úprava dávky podle rasy.

Pacienti s koinfekcí HIV-1

Farmakokinetické parametry simepreviru byly srovnatelné mezi pacienty s infekcí HCV genotypu 1 s nebo bez koinfekce HIV-1.

Pediatrická populace

Farmakokinetika simepreviru u dětí do 18 let věku nebyla hodnocena.

5.3Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

U hlodavců simeprevir vyvolal toxické účinky v játrech, slinivce břišní a gastrointestinálním systému. Dávkování u zvířat vedlo ke srovnatelným (psi) nebo nižším (potkani) expozicím než jsou expozice u lidí při doporučené dávce 150 mg jednou denně. U psů souvisel simeprevir s reverzibilní multifokální hepatocelulární nekrózou se souvisejícím zvýšením ALT, AST, alkalické fosfatázy a/nebo bilirubinu. Tento účinek byl pozorován při vyšších systémových expozicích (11krát) než u člověka v doporučené dávce 150 mg jednou denně.

Simeprevir in vitro měl velmi mírný dráždivý účinek na oči. In vitro simeprevir indukoval fototoxickou odpověď na BALB/c 3T3 fibroblasty po UVA expozici při nepřítomnosti nebo přítomnosti proteinových suplementů. Simeprevir nedráždil kůži králíků a není pravděpodobné, že způsobí senzibilizaci kůže.

Ve studiích na zvířatech nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky simepreviru na základní životní funkce (srdeční, respirační a centrální nervový systém).

Karcinogenita a mutagenita

Simeprevir nebyl genotoxický v řadě in vitro a in vivo testů. Studie karcinogenity u simepreviru nebyly provedeny.

Reprodukční toxicita

Studie provedené u potkanů neodhalily žádné významné účinky na fertilitu, embryo-fetální vývoj nebo prenatální a postnatální vývoj při žádné z testovaných dávek (odpovídají systémové expozici u potkanů podobné nebo nižší než byly pozorovány u člověka v doporučené dávce 150 mg jednou denně). U myší při expozicích 4krát vyšších než u člověka v doporučené dávce 150 mg jednou denně byly hlášeny případy nadpočetných žeber a opožděné osifikace.

U březích potkanů byly koncentrace simepreviru v placentě, fetálních játrech a plodu nižší v porovnání s koncentracemi v krvi. Při podávání laktujícím potkaním samicím byl simeprevir detekován v plazmě mláďat pravděpodobně v důsledku vylučováním simepreviru do mateřského mléka.

Posouzení rizika pro životní prostředí

Simeprevir je klasifikován jako PBT (přetrvávající, bioakumulační a toxická) látka (viz bod 6.6).

6.FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1Seznam pomocných látek

Obsah tobolky

Natrium-lauryl-sulfát

Magnesium-stearát

Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Sodná sůl kroskarmelózy

Monohydrát laktózy

Obal tobolky Želatina

Oxid titaničitý (E171)

Černý inkoust Šelak (E904)

Černý oxid železitý (E172)

6.2Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3Doba použitelnosti

3 roky

6.4Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.

6.5Druh obalu a obsah balení

Matný polyvinylchlorid/polyethylen/polyvinylidenechlorid (PVC/PE/PVDC) Al promačkávací blistr obsahující 7 tobolek.

Velikost balení 7 a 28 tobolek.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Tento léčivý přípravek může představovat riziko pro životní prostředí (viz bod 5.3). Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgie

8.REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/14/924/001 (7 tobolek)

EU/1/14/924/002 (28 tobolek)

9.DATUM REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 14. května 2014

10.DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

Komentáře

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Nápověda
  • Get it on Google Play
  • O těchto stránkách
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    uvedeny léky na předpis