Czech
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Orphacol (cholic acid) – Souhrn údajů o přípravku - A05AA03

Updated on site: 09-Oct-2017

Název léku Orphacol
Kód ATCA05AA03
Látkacholic acid
VýrobceLaboratoires CTRS

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1.NÁZEV PŘÍPRAVKU

Orphacol 50 mg tvrdé tobolky

2.KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 50 mg acidum cholicum.

Pomocné látky se známým účinkem: Laktóza (145,79 mg v jedné tobolce).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka (tobolka).

Podlouhlá, matná, modrobílá tobolka.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikace

Přípravek Orphacol je určen k léčbě vrozené poruchy syntézy primárních žlučových kyselin způsobené nedostatkem 3β–hydroxy– 5–C27–steroid oxidoreduktázy nebo nedostatkem 4–3–oxosteroid–5β–reduktázy u kojenců, dětí a dospívajících ve věku od 1 měsíce do 18 let a dospělých.

4.2Dávkování a způsob podání

Léčba musí být zahájena a sledována zkušeným gastroenterologem/hepatologem nebo v případě dětských pacientů dětským gastroenterologem/hepatologem.

V případě přetrvávající nedostatečné reakce na monoterapii kyselinou cholovou je třeba zvážit další možnosti léčby (viz bod 4.4). Pacienti by měli být sledováni následujícím způsobem: každé 3 měsíce během prvního roku, každý šestý měsíc v následujících třech letech, a poté jednou ročně (viz níže).

Dávkování

Dávka musí být upravena pro každého pacienta na specializovaném pracovišti podle krevních a/nebo močových chromatografických profilů žlučových kyselin.

Nedostatek hydroxy 5C27steroid oxidoreduktázy

Denní dávka se u kojenců, dětí, dospívajících a dospělých pohybuje vrozmezí od 5 do 15 mg/kg. Ve všech věkových skupinách je minimální dávka 50 mg a je upravována po 50 mg. U dospělých by denní dávka neměla být vyšší než 500 mg.

Nedostatek 43oxosteroidreduktázy

Denní dávka se u kojenců, dětí, dospívajících a dospělých pohybujev rozmezí od 5 do 15 mg/kg. Ve všech věkových skupinách je minimální dávka 50 mg a je upravována po 50 mg. U dospělých by denní dávka neměla přesáhnout 500 mg.

Denní dávka může být rozdělena, pokud ji tvořívíce než jedna tobolka, aby byla napodobena kontinuální tvorba kyseliny cholové v těle a aby byl snížen počet tobolek, které je potřeba při jednotlivém podání užít.

V průběhu zahajování léčby a úpravy dávky je třeba důkladně sledovat hladiny žlučových kyselin vséru a/nebo v moči (alespoň každé tři měsíce během prvního roku léčby a každý šestý měsíc vdruhém roce) za použití vhodných analytických metod. Je třeba zjistit koncentraci abnormálních metabolitů žlučových kyselin syntetizovaných při nedostatku 3β–hydroxy– 5–C27–steroid oxidoreduktázy (3β, 7α–dihydroxy- a 3β, 7α, 12α–trihydroxy–5–cholenové kyseliny) nebo při nedostatku 4–3–oxosteroid–5β–reduktázy (3-oxo– 7α–hydroxy- a 3–oxo–7α, 12α–dihydroxy–4–cholenové kyseliny). Při každém vyšetření by se mělo zvážit, zda není třeba upravit dávkování. Měla by být vybrána nejnižší dávka kyseliny cholové, kteráúčinně snižuje metabolity žlučových kyselin na hodnotu co nejbližší nule.

Pacienti, kteří byli dříve léčeni jinými žlučovými kyselinami nebo jinými přípravky kyseliny cholové, by měli být stejným způsobem pečlivě sledováni při zahajování léčby přípravkemOrphacol. Dávka by měla být patřičně upravena, jak je uvedeno výše.

Rovněž by měly být sledovány jaterní parametry, přednostně častěji než hladiny žlučových kyselin v séru a/nebo v moči. Současné zvýšení sérové gamaglutamyltransferázy (GGT), alaninaminotransferázy (ALT) a/nebo sérových žlučových kyselin nad normální hodnoty může být známkou předávkování.Byla zaznamenána přechodná zvýšení transamináz na začátku léčbykyselinou cholovou, jež nejsou důvodem ke snížení dávky, jestliže GGT není zvýšená a jestliže hladiny žlučových kyselin v séru klesají nebo jsou

v normálním rozmezí.

Po zahájení léčby je třeba minimálně jednou ročně vyšetřit žlučové kyseliny vséru a/nebo v moči (za použití vhodných analytických metod) a jaterní parametry a dávku adekvátně upravit.Další nebo častější vyšetření by měla být provedena při sledování léčby vobdobí rychlého růstu, souběžně probíhajícího onemocnění, a v těhotenství (viz bod 4.6).

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti (ve věku ≥ 65 let)

S podáváním přípravku u starších pacientů nejsou žádné zkušenosti.Dávku kyseliny cholové je třeba upravit individuálně.

Porucha funkce ledvin

Nejsou k dispozici žádné údaje týkající se použití přípravku u pacientůs poruchou funkce ledvin. Dávku kyseliny cholové je třeba upravit individuálně.

Porucha funkce jater

O použití u pacientů s mírnou až závažnou poruchou funkce jater ve vztahuk nedostatku 3β–hydroxy– 5C27–steroid oxidoreduktázy nebo 4–3–oxosteroid–5β–reduktázy jsou k dispozici omezené údaje. Očekává se, že pacienti mají v době diagnózy do jisté míry poškozenou funkci jater,k jejímuž zlepšení dochází při léčbě kyselinou cholovou.

Dávku kyseliny cholové je třeba upravit individuálně.

U pacientů s poruchou funkce jater z jiných důvodů než nedostatku 3β–hydroxy– 5–C27–steroid oxidoreduktázy nebo 4–3–oxosteroid–5β–reduktázy nejsou žádné zkušenosti a ohledně dávkování nelze učinit žádné doporučení. Pacienty s poruchou funkce jater je třeba pečlivě sledovat.

Familiární hypertriglyceridémie

Očekává se, že pacienti s nově diagnostikovanou familiární hypertriglyceridémií nebo s rodinnou anamnézou familiární hypertriglyceridémie kyselinu cholovou ve střevech nedostatečně vstřebávají.Dávku kyseliny cholové pro pacienty s familiární hypertriglyceridémií je třeba stanovit a upravit tak, jak je uvedeno, ale zvýšená dávka, podstatně vyšší než denní limit 500mg pro dospělé pacienty, může být potřebná a bezpečná.

Pediatrická populace

Kyselina cholová byla používána u kojenců ve věku od jednoho měsíce a u dětí a dospívajících.Doporučené dávky odrážejí použití u této populace.Denní dávka u kojenců ve věku od 1 měsíce do 2 let, dětí a dospívajících se pohybuje od 5 do 15mg/kg a musí být upravena individuálně pro každého pacienta.

Způsob podání

Tobolky přípravku Orphacol musí být podávány s jídlem každý den přibližně ve stejnou dobu, ráno a/nebo večer. Podávání s jídlem může zvýšit biologickou dostupnost kyseliny cholové a zlepšit snášenlivost. Pravidelná a stálá doba podávání přispívá k dodržování léčby pacientem nebo pečující osobou. Tobolky je třeba polykat celé, nežvýkat a zapít je vodou.

Pro kojence a děti, které nemohou tobolky spolknout, je možné tobolky otevřít a jejich obsah přidat do dětské výživy nebo šťávy. Další informace naleznete v bodě 6.6.

4.3Kontraindikace

Přecitlivělost na kyselinu cholovou nebo na kteroukoli pomocnou látku.

Současné užívání fenobarbitalu s kyselinou cholovou (viz bod 4.5).

4.4Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Léčbu kyselinou cholovou je třeba přerušit, pokudse abnormální hepatocelulární funkce, která byla posouzena pomocí protrombinového času, během 3 měsíců po zahájení léčby kyselinou cholovou nezlepší. Mělo by být sledováno současné snížení celkových žlučových kyselin vmoči. Objeví-li se jasné známky závažného jaterního poškození, léčbu je třeba přerušit dříve.

Familiární hypertriglyceridémie

Pacienti s nově diagnostikovanou familiární hypertriglyceridémií nebo s rodinnou anamnézou familiární hypertriglyceridémie mohou kyselinu cholovou ve střevech nedostatečně vstřebávat. Dávka kyseliny cholové by měla být u těchto pacientů stanovena a upravena tak, jak je uvedeno, avšak zvýšená dávka, podstatně vyšší než denní limit 500 mg pro dospělé pacienty, může být nezbytná.

Pomocné látky

Přípravek Orphacol tobolky obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnou vrozenou intolerancí galaktózy, deficitem laktázy laponského typu nebo glukózo-galaktózovou malabsorbcí by neměli tento léčivý přípravek užívat.

4.5Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Fenobarbital působí proti účinku kyseliny cholové. Užívání fenobarbitalu u pacientů s deficitem 3β– hydroxy– 5–C27–steroid oxidoreduktázy nebo 4–3–oxosteroid–5β–reduktázy, kteří jsou léčeni; kyselinou cholovou, je kontraindikováno (viz bod 4.3). Je třeba použít jiné způsoby léčby.

Cyklosporin ovlivňuje farmakokinetiku kyseliny cholové tím, že inhibuje jaterní vychytávání a hepatobiliární sekreci žlučových kyselin a inhibicí cholesterol-7α-hydroxylázy ovlivňuje rovněž její farmakodynamiku. Je třeba se vyhnout současnému podávání. Pokud je podávání cyklosporinu posouzeno jako nezbytné, je třeba pečlivě sledovat hladiny žlučových kyselin vséru a v moči a dávku kyseliny cholové příslušně upravit.

Sekvestranty žlučových kyselin (cholestyramin, colestipol, colesevelam) a určitá antacida (např. hydroxid hlinitý) vážou žlučové kyseliny a vedou k jejich vylučování. Očekává se, že podávání těchto léčivých přípravků snižuje účinek kyseliny cholové. Dávka sekvestrantů žlučových kyselin nebo antacid musí být podána v odstupu 5 hodin od dávky kyseliny cholové, bez ohledu na to, jaký léčivý přípravek je podán jako první.

Vliv potravy na biologickou dostupnost kyseliny cholové nebyl zkoumán.Existuje teoretická možnost, že podání s jídlem může zvýšit biologickou dostupnost kyseliny cholové a zlepšit snášenlivost.

4.6Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku

U žen ve fertilním věku léčených kyselinou cholovou nebo u jejich partnerů není nutné používat antikoncepci. Ženy ve fertilním věku by měly podstoupit těhotenský test, jakmilese objeví podezření na otěhotnění.

Těhotenství

O použití kyseliny cholové u těhotných žen jsouk dispozici pouze omezené údaje (méně než 20 těhotenství). V průběhu těchto těhotenství nebyly prokázány žádné nežádoucí účinky kyseliny cholové a všechna byla ukončena porodem zdravých dětí. Studie na zvířatech nenaznačují přímé ani nepřímé škodlivé účinky, co se týče reprodukční toxicity (viz bod 5.3).

Je mimořádně důležité, aby těhotné ženy pokračovaly během těhotenstvív léčbě. Z preventivních důvodů by měly být těhotné ženy a nenarozené děti pečlivě sledovány.

Kojení

Kyselina cholová a její metabolity jsou vylučovány do mateřského mléka, ale u terapeutických dávek přípravku Orphacol se neočekávají žádné účinky na kojené novorozence/kojence.Přípravek Orphacol je možné užívat v průběhu kojení.

Fertilita

Údaje o účincích kyseliny cholové na fertilitu nejsouk dispozici. U terapeutických dávek se neočekává žádný vliv na fertilitu.

4.7Účinky na schopnost řídit vozidla a obsluhovat stroje

Studie hodnotící vliv na způsobilost k řízení vozidel či k obsluze strojů nebyly provedeny. Kyselina cholová nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit motorová vozidla a obsluhovat stroje.

4.8Nežádoucí účinky

V následující tabulce jsou uvedeny nežádoucí účinky zaznamenanév literatuře při léčbě kyselinou cholovou. Výskyt těchto nežádoucích účinků není znám (nemůže být stanoven na základě dostupných údajů).

Gastrointestinální poruchy

Průjem

Poruchy jater a žlučových cest

Zvýšení transamináz

 

Žlučové kameny

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Svědění

Vznik svědění a/nebo výskyt průjmu byl pozorován v průběhu léčby přípravkem Orphacol. Tyto účinky se zmírnily po snížení dávky a naznačují předávkování. U pacientů se svěděním a/nebo přetrvávajícím průjmem by měly být z důvodu možného předávkování vyšetřeny žlučové kyseliny v séru a/nebo v moči (viz bod 4.9).

Po dlouhodobé léčbě byl hlášen výskyt žlučových kamenů.

Pediatrická populace

Uvedené informace o bezpečnosti jsou získány hlavně od dětských pacientů.Dostupná literatura nepostačuje k tomu, určit rozdíly v bezpečnosti kyseliny cholové v pediatrických věkových skupinách nebo mezi dětskými pacienty a dospělými.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9Předávkování

Byly hlášeny případy symptomatického předávkování, včetně náhodného předávkování. Klinické projevy byly omezeny na svědění a průjem. Laboratorní testy ukázaly zvýšení sérových gamaglutamyltransferázových (GGT) transamináz a sérových koncentrací žlučových kyselin. Snížení dávky vedlo k vymizení klinických příznaků a úpravě abnormálních laboratorních hodnot.

V případě náhodného předávkování by po normalizaci klinických příznaků a/nebo biologických abnormalit měla léčba pokračovat v doporučené dávce.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčba žlučových cest a jater, přípravky obsahujícížlučové kyseliny, ATC kód: A05AA03

Kyselina cholová je hlavní primární žlučovou kyselinou u člověka.U pacientů s vrozeným nedostatkem 3β– hydroxy– 5–C27–steroid oxidoreduktázy a 4–3-oxosteroid–5β–reduktázy je biosyntéza primárních žlučových kyselin snížena nebo chybí. Obě vrozená onemocnění jsou extrémně vzácná, v Evropě

s prevalencí přibližně 3 až 5 pacientů s nedostatkem 3β–hydroxy– 5–C27–steroid oxidoreduktázy na 10

miliónů obyvatel a s odhadovaným 10krát nižším výskytem u nedostatku

4–3–oxosteroid–5β–reduktázy.

Bez léčby převažují v játrech, séru a moči nefyziologické cholestatické a hepatotoxické metabolity žlučových kyselin. Účelný základ léčby tvoří obnovení komponenty odtoku žluči, závislé na žlučových kyselinách, umožňující obnovu žlučové sekrece a žlučové eliminace toxických metabolitů; zastavení tvorby toxických metabolitů žlučových kyselin zápornou zpětnou vazbou na cholesterol-7α–hydroxylázu, jež je enzymem omezujícím rychlost v syntéze žlučových kyselin; a zlepšení nutričního stavu pacienta napravením střevní malabsorpce tuků a v tucích rozpustných vitamínů.

Klinické zkušenosti byly v literatuře zaznamenány u malých skupin pacientů a hlášení jednotlivých případů; absolutní počty pacientů jsou vzhledem k vzácnosti onemocnění malé. Vzhledem k vzácnosti onemocnění bylo rovněž provedení kontrolovaných klinických studií nemožné. Celkově jsou v literatuře zaznamenány výsledky léčby kyselinou cholovou u přibližně 60 pacientůs nedostatkem 3β–hydroxy– 5–C27–steroid oxidoreduktázy. Podrobné dlouhodobé údaje o léčbě kyselinou cholovou v monoterapii jsou dostupné u 14 pacientů pozorovaných po dobu až 12,9 let. Výsledky léčby kyselinou cholovou u sedmi pacientů

s nedostatkem 4–3–oxosteroid–5β–reduktázy po dobu až 14 let jsou zaznamenány vliteratuře. Podrobné středně až dlouhodobé údaje jsou dostupné u 5z těchto pacientů, z nichž jeden byl léčen monoterapií kyselinou cholovou. Ukázalo se, že perorální léčba kyselinou cholovou:oddálí nebo zabrání potřebě transplantace jater; obnoví normální laboratorní hodnoty; zlepší histologické lézev játrech a významně zlepší všechny pacientovi příznaky. Vyšetření moči hmotnostní spektrometrií během léčby kyselinou cholovou ukazuje přítomnost kyseliny cholové a významné snížené nebo dokonce úplné vymizení toxických metabolitů žlučových kyselin. To svědčí o obnově účinné zpětné kontroly syntézy žlučových kyselin a metabolické rovnováhy. Dále koncentrace kyseliny cholové v krvi byla normální a vitamíny rozpustné

v tucích se vrátily do svého normálního rozmezí.

Pediatrická populace

Klinické zkušenosti zaznamenané v literatuře pocházejí z populace pacientů s vrozeným nedostatkem 3β– hydroxy– 5–C27–steroid oxidoreduktázy nebo 4–3–oxosteroid–5β–reduktázy, jež zahrnuje hlavně kojence ve věku od jednoho měsíce, děti a dospívající. Nicméně absolutní počty případů jsou nízké.

Tomuto léčivému přípravku byla udělena registrace za „výjimečných okolností”.

Znamená to, že vzhledem k vzácnosti onemocnění a z vědeckých důvodů nebylo možné získat úplné informace o přípravku.

Evropská léková agentura každoročně přezkoumá jakékoli nové informace, které se případně objeví, apodle potřeby bude tento souhrn údajů o přípravku aktualizovat.

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Kyselina cholová, primární žlučová kyselina, je částečně vstřebávána v ileu. Zbývající část je působením střevních bakterií přeměněna redukcí 7α–hydroxy skupiny na kyselinu deoxycholovou (3α, 12α–dihydroxy). Kyselina deoxycholová je sekundární žlučovou kyselinou. Více než 90 % primárních a sekundárních žlučových kyselin je reabsorbováno v ileu pomocí specifického aktivního transportéru a je recyklováno do jater portální žílou; zbytek je vyloučen stolicí. Malá část žlučových kyselin je vyloučena močí.

O přípravku Orphacol nejsou k dispozici žádné údaje z farmakokinetických studií.

5.3Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Dostupné neklinické údaje v literatuře získané na základě farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Studie nicméně nebyly prováděny do stejné úrovně podrobností jako u farmaceutických látek, neboť kyselina cholová je u zvířat a lidí fyziologickou látkou.

Intravenózní LD50 kyseliny cholové u myší je 350mg/kg tělesné hmotnosti. Parenterální podání může vyvolat hemolýzu a zástavu srdce. Při perorálním podání mají žlučové kyseliny a soli obecně pouze malý toxický potenciál. Perorální LD50 u myší je 1520 mg/kg. Ve studiích s opakovaným podáváním zahrnovaly často hlášené účinky kyseliny cholové snížení tělesné hmotnosti, průjem a poškození jater se zvýšením transamináz. Zvýšená hmotnost jater a žlučové kameny byly zaznamenány ve studiích sopakovaným podáváním, ve kterých byla kyselina cholová podávánas cholesterolem.

U kyseliny cholové byla prokázána nevýznamná mutagenní aktivitav sadě testů genotoxicity prováděných in vitro. Studie na zvířatech prokázaly, že kyselina cholová nezpůsobuje žádný teratogenní účinek ani fetální toxicitu.

6.FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1Seznam pomocných látek

Obsah tobolky:

Monohydrát laktózy,

Koloidní bezvodý oxid křemičitý,

Magnesium-stearát.

Obal tobolky: Želatina,

Oxid titaničitý (E171), Indigokarmín (E132).

6.2Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3Doba použitelnosti

3 roky

6.4Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30°C.

6.5Druh obalu a velikost balení

PVC/Al blistr s 10 tobolkami.

Velikosti balení: 30, 60, 120.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Použití u dětských pacientů

Viz také bod 4.2. Pro kojence a děti, které nemohou tobolky spolknout, lze tobolky otevřít a jejich obsah přidat do dětské výživy nebo do jablečno-pomerančové či do jablečno-meruňkové šťávy přizpůsobené potřebám kojence. Jiné potraviny jako je ovocný kompot nebo jogurt mohou býtk podání vhodné, avšak nejsou k dispozici žádné údaje o slučitelnosti nebo chutnosti.

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován vsouladu s místními požadavky.

7.DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Laboratoires CTRS 63, rue de l’Est

92100 Boulogne-Billancourt Francie

8.REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/13/870/001

EU/1/13/870/002

EU/1/13/870/003

9.DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 12 září 2013

10.DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské lékové agentury http://www.ema.europa.eu

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Orphacol 250 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 250 mg acidum cholicum.

Pomocné látky se známým účinkem: Laktóza (66,98 mg v jedné tobolce).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka (tobolka).

Podlouhlá, matná, zelenobílá tobolka.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Orphacol je určen k léčbě vrozené primární poruchy syntézy žlučových kyselin způsobené nedostatkem 3β– hydroxy– 5–C27–steroid oxidoreduktázy nebo nedostatkem 4–3–oxosteroid–5β–reduktázy u kojenců, dětí a dospívajících ve věku od 1 měsíce do 18 let a dospělých.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba musí být zahájena a sledována zkušeným gastroenterologem/hepatologem nebo v případě dětských pacientů dětským gastroenterologem/hepatologem.

V případě přetrvávající nedostatečné reakce na monoterapii kyselinou cholovou je třeba zvážit další možnosti léčby (viz bod 4.4). Pacienti by měli být sledováni následujícím způsobem: každé 3 měsíce během prvního roku, každý šestý měsíc v následujících třech letech, a poté jednou ročně (viz níže).

Dávkování

Dávka musí být upravena pro každého pacienta na specializovaném pracovišti podle krevních a/nebo močových chromatografických profilů žlučových kyselin.

Nedostatek hydroxy 5C27steroid oxidoreduktázy

Denní dávka se pohybuje od 5 do 15mg/kg u kojenců, dětí, dospívajících a dospělých. Ve všech věkových skupinách je minimální dávka 50 mg a dávka je upravována po 50mg. U dospělých by denní dávka neměla přesáhnout 500 mg.

Nedostatek 43oxosteroidreduktázy

Denní dávka se pohybuje od 5 do 15mg/kg u kojenců, dětí, dospívajících a dospělých. Ve všech věkových skupinách je minimální dávka 50 mg a dávka je upravována po 50mg. U dospělých by denní dávka neměla přesáhnout 500 mg.

Denní dávka může být rozdělena, pokud ji tvořívíce než jedna tobolka, aby byla napodobena kontinuální tvorba kyseliny cholové v těle a aby byl snížen počet tobolek, které je potřeba při jednotlivém podání užít.

V průběhu zahajování léčby a úpravy dávky je třeba důkladně sledovat hladiny žlučových kyselin vséru a/nebo v moči (alespoň každé tři měsíce během prvního roku léčby a každý šestý měsíc vdruhém roce) za použití vhodných analytických metod. Je třeba zjistit koncentraci abnormálních metabolitů žlučových kyselin syntetizovaných při nedostatku 3β–hydroxy– 5–C27–steroid oxidoreduktázy (3β, 7α–dihydroxy- a 3β, 7α, 12α–trihydroxy–5–cholenové kyseliny) nebo při nedostatku 4–3–oxosteroid–5β–reduktázy (3-oxo- 7α–hydroxy- a 3–oxo–7α, 12α–dihydroxy–4–cholenové kyseliny). Při každém vyšetření by se mělo zvážit, zda není třeba upravit dávkování. Měla by být vybrána nejnižší dávka kyseliny cholové, která účinně snižuje metabolity žlučových kyselin na hodnotu co nejbližší nule.

Pacienti, kteří byli dříve léčeni jinými žlučovými kyselinami nebo jinými přípravky kyseliny cholové, by měli být stejným způsobem pečlivě sledováni při zahajování léčby přípravkem Orphacol.Dávka by měla být patřičně upravena, jak je uvedeno výše.

Rovněž by měly být sledovány jaterní parametry, přednostně častěji než hladiny žlučovch kyselin v séru a/nebo v moči. Současné zvýšení sérové gamaglutamyltransferázy (GGT), alaninaminotransferázy (ALT) a/nebo sérových žlučových kyselin nad normální hodnoty může být známkou předávkování.Byla zaznamenána přechodná zvýšení transamináz na začátku léčbykyselinou cholovou, jež nejsou důvodem ke snížení dávky, jestliže GGT není zvýšená a jestliže hladiny žlučových kyselin vséru klesají nebo jsou

v normálním rozmezí.

Po zahájení léčby je třeba minimálně jednou ročně vyšetřit žlučové kyseliny v séru a/nebo v moči (za použití vhodných analytických metod) a jaterní parametry a dávku adekvátně upravit.Další nebo častější vyšetření by měla být provedena při sledování léčby vobdobí rychlého růstu, souběžně probíhajícího onemocnění, a v těhotenství (viz bod 4.6).

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti (ve věku ≥ 65 let)

S podáváním u starších pacientů nejsou žádné zkušenosti. Dávku kyseliny cholové je třeba upravit individuálně.

Porucha funkce ledvin

Nejsou k dispozici žádné údaje týkající se použití přípravku u pacientůs poruchou funkce ledvin. Dávku kyseliny cholové je třeba upravit individuálně.

Porucha funkce jater

O použití u pacientů s mírnou až závažnou poruchou funkce jater ve vztahuk nedostatku 3β–hydroxy– 5C27–steroid oxidoreduktázy nebo 4–3–oxosteroid–5β–reduktázy jsou k dispozici omezené údaje. Očekává se, že pacienti majív době diagnózy do jisté míry poškozenou funkci jater,k jejímuž zlepšení dochází při léčbě kyselinou cholovou. Dávku kyseliny cholové je třeba upravit individuálně.

U pacientů s poruchou funkce jater z jiných důvodů než nedostatku 3β–hydroxy– 5–C27–steroid oxidoreduktázy nebo 4–3–oxosteroid–5β–reduktázy nejsou žádné zkušenosti a ohledně dávkování nelze učinit žádné doporučení. Pacienty s poruchou funkce jater je třeba pečlivě sledovat.

Familiární hypertriglyceridémie

Očekává se, že pacienti s nově diagnostikovanou familiární hypertriglyceridémií nebo s rodinnou anamnézou familiární hypertriglyceridémie kyselinu cholovou ve střevech nedostatečně vstřebávají.Dávku kyseliny cholové pro pacienty s familiární hypertriglyceridémií je třeba stanovit a upravit tak, jak je uvedeno, ale zvýšená dávka, podstatně vyšší než denní limit 500mg pro dospělé pacienty, může být potřebná a bezpečná.

Pediatrická populace

Kyselina cholová byla používána u dětí ve věku od jednoho měsíce a u dětí a dospívajících.Doporučené dávky odrážejí použití u této populace.Denní dávka u kojenců ve věku od 1 měsíce do 2 let, dětí

a dopívajících se pohybuje od 5 do 15mg/kg a musí být upravena individuálně pro každého pacienta.

Způsob podání

Tobolky přípravku Orphacol musí být podávány s jídlem každý den přibližně ve stejnou dobu, ráno a/nebo večer. Podávání s jídlem může zvýšit biologickou dostupnost kyseliny cholové a zlepšit snášenlivost. Pravidelný a stálý čas podávání přispívá k dodržování léčby pacientem nebo pečující osobou. Tobolky je třeba polykat celé, nežvýkat a zapít je vodou.

Pro kojence a děti, které nemohou tobolky spolknout,lze tobolky otevřít a jejich obsah přidat do dětské výživy nebo do šťávy. Další informace naleznete v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na kyselinu cholovou nebo na kteroukoli pomocnou látku.

Současné užívání fenobarbitalu s kyselinou cholovou (viz bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Léčbu kyselinou cholovou je třeba přerušit, pokudse abnormální hepatocelulární funkce, která byla posouzena pomocí protrombinového času, během 3 měsíců po zahájení léčby kyselinou cholovou nezlepší. Mělo by být sledováno současné snížení celkových žlučových kyselin vmoči. Objeví-li se jasné známky závažného jaterního poškození, léčbu je třeba přerušit dříve.

Familiární hypertriglyceridémie

Pacienti s nově diagnostikovanou familiární hypertriglyceridémií nebo s rodinnou anamnézou familiární hypertriglyceridémie mohou kyselinu cholovou ve střevech nedostatečně vstřebávat. Dávka kyseliny cholové by měla být u takovýchto pacientů stanovena a upravena tak, jak je uvedeno, avšak zvýšená dávka, podstatně vyšší než denní limit 500 mg pro dospělé pacienty, může být nezbytná.

Pomocné látky

Přípravek Orphacol tobolky obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnou vrozenou intolerancí galaktózy, deficitem laktázy laponského typu nebo glukózo-galaktózovou malabsorbcí by neměli tento léčivý přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Fenobarbital působí proti účinku kyseliny cholové. Užívání fenobarbitalu u pacientů s deficitem 3β– hydroxy– 5–C27–steroid oxidoreduktázy nebo 4–3–oxosteroid–5β–reduktázy, kteří jsou léčení kyselinou cholovou, je kontraindikováno (viz bod 4.3). Je třeba použít jiné způsoby léčby.

Cyklosporin ovlivňuje farmakokinetiku kyseliny cholové tím, že inhibuje jaterní vychytávání

a hepatobiliární sekreci žlučových kyselin a inhibicí cholesterol-7α-hydroxylázy ovlivňuje rovněž její farmakodynamiku. Je třeba se vyhnout současnému podávání. Pokud je podávání cyklosporinu posouzeno jako nezbytné, je třeba pečlivě sledovat hladiny žlučových kyselin vséru a v moči a dávku kyseliny cholové příslušně upravit.

Sekvestranty žlučových kyselin (cholestyramin, colestipol, colesevelam) a určitá antacida (např. hydroxid hlinitý) vážou žlučové kyseliny a vedou k jejich vylučování. Očekává se, že podávání těchto léčivých přípravků snižuje účinek kyseliny cholové. Dávka sekvestrantů žlučových kyselin nebo antacid musí být podána v odstupu 5 hodin od dávky kyseliny cholové, bez ohledu na to, jaký léčivý přípravek je podán jako první.

Vliv potravy na biologickou dostupnost kyseliny cholové nebyl zkoumán.Existuje teoretická možnost, že podání s jídlem může zvýšit biologickou dostupnost kyseliny cholové a zlepšit snášenlivost.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku

U žen ve fertilním věku léčených kyselinou cholovou nebo u jejich partnerů není nutné používat antikoncepci. Ženy ve fertilním věku by měly podstoupit těhotenský test, jakmilese objeví podezření na těhotenství.

Těhotenství

O použití kyseliny cholové u těhotných žen jsouk dispozici pouze omezené údaje (méně než 20 těhotenství). V průběhu těchto těhotenství nebyly prokázány žádné nežádoucí účinky kyseliny cholové a všechna byla ukončena porodem zdravých dětí. Studie na zvířatech nenaznačují přímé ani nepřímé škodlivé účinky, co se týče reprodukční toxicity (viz bod 5.3).

Je mimořádně důležité, aby těhotné ženy pokračovaly během těhotenstvív léčbě. Z preventivních důvodů by měly být těhotné ženy a nenarozené děti pečlivě sledovány.

Kojení

Kyselina cholová a její metabolity jsou vylučovány do mateřskéhomléka, ale u terapeutických dávek přípravku Orphacol se neočekávají žádné účinky na kojené novorozence/kojence.Přípravek Orphacol je možné užívat v průběhu kojení.

Fertilita

Údaje o účinku kyseliny cholové na fertilitu nejsouk dispozici. U terapeutických dávek není žádný vliv na fertilitu očekáván.

4.7 Účinky na schopnost řídit vozidla a obsluhovat stroje

Studie hodnotící vliv na způsobilost k řízení vozidel či k obsluze strojů nebyly provedeny. Kyselina cholová nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit motorová vozidla a obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

V následující tabulce jsou uvedeny nežádoucí účinky zaznamenanév literatuře při léčbě kyselinou cholovou. Výskyt těchto nežádoucích účinků není znám (nemůže být stanoven na základě dostupných údajů).

Gastrointestinální poruchy

Průjem

Poruchy jater a žlučových cest

Zvýšení transamináz

 

Žlučové kameny

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Svědění

Vznik svědění a/nebo výskyt průjmu byl pozorován v průběhu léčby přípravkem Orphacol. Tyto účinky se zmírnily po snížení dávky a naznačují předávkování. U pacientů se svěděním a/nebo přetrvávajícím průjmem by měly být z důvodu možného předávkování vyšetřeny žlučové kyseliny v séru a/nebo v moči (viz bod 4.9).

Po dlouhodobé léčbě byl hlášen výskyt žlučových kamenů.

Pediatrická populace

Uvedené informace o bezpečnosti jsou získány hlavně od dětských pacientů.Dostupná literatura nepostačuje k určení rozdílů v bezpečnosti kyseliny cholové v pediatrických věkových skupinách nebo mezi dětskými pacienty a dospělými.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Byly hlášeny případy symptomatického předávkování, včetně náhodného předávkování. Klinické projevy byly omezeny na svědění a průjem. Laboratorní testy ukázaly zvýšení sérových gamaglutamyltransferázových (GGT) transamináz a sérových koncentrací žlučových kyselin. Snížení dávky vedlo k vymizení klinických příznaků a úpravě abnormálních laboratorních hodnot.

V případě náhodného předávkování by po normalizaci klinických příznakůa/nebo biologických abnormalit měla léčba pokračovat v doporučené dávce.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčba žlučových cest a jater, přípravky obsahující žlučové kyseliny, ATC kód: A05AA03

Kyselina cholová je převažující primární žlučovou kyselinou u člověka.U pacientů s vrozeným nedostatkem 3β-hydroxy- 5-C27-steroid oxidoreduktázy a 4-3-oxosteroid-5β-reduktázy je biosyntéza primárních žlučových kyselin snížena nebo chybí. Obě tyto vrozené nemoci jsou velmi vzácné, v případě nedostatku 3β–hydroxy– 5–C27–steroid oxidoreduktázy je prevalence v Evropě 3 až 5 pacientů na 10 milionů obyvatel, a odhadovaná prevalence u nedostatku 4–3-oxosteroid–5β–reduktázy je desetkrát nižší. Bez léčby

převažují v játrech, séru a moči nefyziologické cholestatické a hepatotoxické metabolity žlučových kyselin. Účelný základ léčby tvoří obnovení komponenty odtoku žluči, závislé na žlučových kyselinách, umožňující obnovu žlučové sekrece a žlučové eliminace toxických metabolitů; zastavení tvorby toxických metabolitů žlučových kyselin zápornou zpětnou vazbou na cholesterol-7α–hydroxylázu, jež je enzymem omezujícím rychlost v syntéze žlučových kyselin; a zlepšení nutričního stavu pacienta napravením střevní malabsorpce tuků a v tucích rozpustných vitamínů.

Klinické zkušenosti byly v literatuře zaznamenány u malých skupin pacientů a hlášení jednotlivých případů; absolutní počty pacientů jsou vzhledem k vzácnosti onemocnění malé. Tato vzácnost také znemožnila provedení kontrolních klinických studií. Celkově jsou v literatuře zaznamenány výsledky léčby kyselinou cholovou u přibližně 60 pacientů s nedostatkem 3β–hydroxy– 5–C27–teroid oxidoreduktázy. Podrobné dlouhodobé údaje o léčbě kyselinou cholovou v monoterapii jsou dostupné u 14 pacientů pozorovaných po dobu až 12,9 let. Výsledky léčby kyselinou cholovou u sedmi pacientů s nedostatkem 4–3–oxosteroid–5β– reduktázy po dobu až 14 let jsou zaznamenány vliteratuře. Podrobné středně až dlouhodobé údaje jsou dostupné u 5 z těchto pacientů, z nichž jeden byl léčen monoterapií kyselinou cholovou. Ukázalo se, že perorální léčba kyselinou cholovou: oddálí nebo zabrání potřebě transplantace jater; obnoví normální laboratorní hodnoty; zlepší histologické lézev játrech a významně zlepší všechny pacientovy příznaky. Vyšetření moči hmotnostní spektrometrií během léčby kyselinou cholovou ukazuje přítomnost kyseliny cholové a významné snížené nebo dokonce úplné vymizení toxických metabolitů žlučových kyselin.To svědčí o obnově účinné zpětné kontroly syntézy žlučových kyselin a metabolické rovnováhy.Dále koncentrace kyseliny cholové v krvi byla normální a vitamíny rozpustnév tucích se vrátily do svého normálního rozmezí.

Pediatrická populace

Klinické zkušenosti zaznamenané v literatuře pocházejí z populace pacientů s vrozeným nedostatkem 3β– hydroxy– 5–C27–steroid oxidoreduktázy nebo 4–3-oxosteroid–5β–reduktázy, jež zahrnuje hlavně kojence od jednoho měsíce věku, děti a dospívající. Nicméně absolutní počty případů jsou nízké.

Tomuto léčivému přípravku byla udělena registrace za „výjimečných okolností”.

Znamená to, že vzhledem k vzácnosti onemocnění a z vědeckých důvodů nebylo možné získat úplné informace o přípravku.

Evropská léková agentura každoročně přezkoumá jakékoli nové informace, které se případně objeví, a podle potřeby bude tento souhrn údajů o přípravku aktualizovat.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Kyselina cholová, primární žlučová kyselina, je částečně vstřebávánav ileu. Zbývající část je působením střevních bakterií přeměněna redukcí 7α–hydroxy skupiny na kyselinu deoxycholovou (3α, 12α–dihydroxy). Kyselina deoxycholová je sekundární žlučovou kyselinou. Více než 90 % primárních asekundárních žlučových kyselin je reabsorbováno v ileu pomocí specifického aktivního transportéru a je recyklováno do jater portální žílou; zbytek je vyloučen stolicí. Malá část žlučových kyselin je vyloučena močí.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Dostupné neklinické údaje v literatuře získané na základě farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Studie nicméně nebyly prováděny do stejné úrovně podrobností jako u farmaceutických látek, neboť kyselina cholová je u zvířat a lidí fyziologickou látkou.

Intravenózní LD50 kyseliny cholové u myší je 350mg/kg tělesné hmotnosti. Parenterální podání může vyvolat hemolýzu a zástavu srdce. Při perorálním podání mají žlučové kyseliny a soli obecně pouze malý

toxický potenciál. Perorální LD50 u myší je 1520 mg/kg. Ve studiích s opakovaným podáváním zahrnovaly často hlášené účinky kyseliny cholové snížení tělesné hmotnosti, průjem a poškození jater se zvýšením transamináz. Zvýšená hmotnost jater a žlučové kameny byly zaznamenány ve studiích sopakovaným podáváním, ve kterých byla kyselina cholová podávánas cholesterolem.

U kyseliny cholové byla prokázána nevýznamná mutagenní aktivitav sadě testů genotoxicity prováděných in vitro. Studie na zvířatech prokázaly, že kyselina cholová nezpůsobuje žádný teratogenní účinek ani fetální toxicitu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky:

Monohydrát laktosy,

Koloidní bezvodý oxid křemičitý,

Magnesium-stearát.

Obal tobolky: Želatina,

Titanium dioxid (E171), indigokarmín (E 132), žlutý oxid železitý (E 172).

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30°C.

6.5 Druh obalu a velikost balení

PVC/Al blistr s 10 tobolkami.

Velikosti balení: 30, 60, 120.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Použití u dětských pacientů

Viz také bod 4.2. Pro kojence a děti, které nemohou tobolky spolknout, lze tobolky otevřít a jejich obsah přidat do dětaké výživy nebo do jablečno-pomerančové či jablečno-meruňkové šťávy přizpůsobené potřebám kojence. Jiné potraviny jako je ovocný kompot nebo jogurt mohou býtk podání vhodné, avšak nejsou k dispozici žádné údaje o slučitelnosti nebo chutnosti.

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován vsouladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Laboratoires CTRS 63, rue de l’Est

92100 Boulogne-Billancourt Francie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/13/870/004

EU/1/13/870/005

EU/1/13/870/006

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 12 září 2013

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské lékové agentury http://www.ema.europa.eu

Komentáře

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Nápověda
  • Get it on Google Play
  • O těchto stránkách
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    uvedeny léky na předpis