Czech
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Paglitaz (pioglitazone hydrochloride) – Souhrn údajů o přípravku - A10BG03

Updated on site: 09-Oct-2017

Název léku Paglitaz
Kód ATCA10BG03
Látkapioglitazone hydrochloride
VýrobceKrka, d.d., Novo mesto

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Paglitaz 15 mg tablety

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

 

Jedna tableta obsahuje pioglitazonum 15 mg (jako hydrochlorid).

 

Pomocná látka se známým účinkem:

 

Jedna tableta obsahuje 88,83 mg laktózy (viz bod 4.4).

 

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

registrován

3.

LÉKOVÁ FORMA

 

Tableta.

Bílá až téměř bílá, kulatá, se zkosenými okraji a s označením „15“ na jedné traně tablety (průměr 7,0 mm).

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

 

 

4.1

Terapeutické indikace

 

 

Pioglitazon je indikován jako léčivý přípravek druhé

ebo třetí volby k léčbě diabetes mellitus II. typu,

a to níže popsaným způsobem:

již

není

 

v monoterapii

 

 

-

u dospělých pacientů (především s nadváhou) s nedostatečnou kompenzací dietou a fyzickou

 

aktivitou, kterým nelze podá at m tformin pro intoleranci nebo kontraindikaci;

v perorální terapii v dvojkombinípravekci

 

 

-s metforminem u dospělých pacientů (především s nadváhou) s nedostatečnou glykemickou kontrolou i přes maximálníř tolerovanou dávkou metforminu v perorální monoterapii

-se sulfonylureou u dospělých pacientů s nedostatečnou glykemickou kontrolou i přes maximální

tolerovanou dávkou sulfonylurey v perorální monoterapii a to pouze u pacientů, kterým nelze podávat metformin pro intoleranci nebo kontraindikaci;p

-s metforminemč a sulfonylureou, u dospělých pacientů (především s nadváhou) s nedostatečnou glykemickou kontrolou při perorální terapii v dvojkombinaci.

-Pioglitazon je také indikován v kombinaci s inzulínem u dospělých pacientů s diabetes mellitus

II. typu s nedostatečnou kontrolou glykémie inzulínem, u kterých není možné použít metformin z důvodu kontraindikace nebo intolerance (viz bod 4.4).ivý

Po zahájení léčby pioglitazonem by měla být odpověď pacientů na léčbu posouzena po 3-6 měsících (např. snížení HbA1c). Pokud u pacientů není dosaženo adekvátní odpovědi, léčba pioglitazonem by měla být ukončena. Vzhledem k potenciálnímu riziku při dlouhodobé léčbě by mělo být trvání dosaženého přínosu léčby potvrzováno při následných běžných kontrolách (viz část 4.4).

Pacienti s poruchou funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Léčbu pioglitazonem lze zahájit úvodní dávkou 15 mg nebo 30 mg jednou denně. Dávka může být postupně zvyšována až na 45 mg jednou denně.
V kombinaci s inzulínem je možné podávat dosavadní dávky inzulínu i po zahájení léčby pioglitazonem V případě hypoglykémie je třeba snížit dávku inzulínu.
Zvláštní populace

Starší pacienti

U starších pacientů není úprava dávky nutná (viz bod 5.2). Lékaři by měli zahájit léčbu s co ej ižšími dávkami a zvyšovat tyto dávky postupně, zejména pokud je pioglitazon podáván v kombinaci s inzulínem (viz bod 4.4 Retence tekutin a srdeční selhání).

Pacienti s poruchou funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu >4 ml/ min) není úprava dávky nutná (viz bod 5.2). O použití pioglitazonu u dialyzovaných pacientů nejsou žádné údaje, proto se pioglitazon nesmí u těchto pacientů používat.

Pediatrická populacenení

registrován

se pioglitazon nesmí používat (viz bod 4.3 a 4.4).

Způsob podání

již

Bezpečnost a účinnost pioglitazonu u dětí a mlad stvých do 18 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Tablety pioglitazonu se užívají perorálně jednou denně nezávisle na jídle. Tablety by měly být polknuty a zapity sklenicí vody.

4.3 Kontraindikace

 

řípravek

Pioglitazon je kontraindikovánp

u pacientů:

-s hypersenzitivitouivý na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1

-se čsrde ním selháním nebo anamnézou srdečního selhání (NYHA funkční třída I. až IV)

-s poruchou funkce jater

-s diabetickou ketoacidózou

-s probíhající nebo prodělanou rakovinou močového měchýře

-s nevyšetřenou makroskopickou hematurií

4.4Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Retence tekutin a srdeční selhání

Pioglitazon může vyvolat retenci tekutin, která může vést k exacerbaci nebo prohloubení srdečního selhání. Při léčbě pacientů s alespoň jedním rizikovým faktorem pro rozvoj srdečního selhávání (např. předchozí infarkt myokardu nebo symptomatická ischemická choroba srdeční nebo u starších pacientů) by lékaři měli zahájit léčbu nejnižší možnou dávkou a její zvyšování by mělo být postupné. U pacientů by měly být sledovány možné symptomy srdečního selhávání, přírůstek váhy nebo edémy, obzvlášť pokud mají sníženou srdeční rezervu. Z postmarketingového období byly hlášeny případy

Rakovina močového měchýře
Starší pacienti

srdečního selhání u pacientů léčených pioglitazonem v kombinaci s inzulínem nebo u pacientů se selháním srdce v anamnéze. Pokud je pioglitazon podáván společně s inzulinem, měly by být u pacientů sledovány možné symptomy srdečního selhávání, přírůstek váhy nebo edémy. Vzhledem k tomu, že oba léky, inzulín a pioglitazon mohou způsobovat retenci tekutin, může jejich současné užívání zvyšovat riziko edémů. Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy periferního edému a srdečního selhání u pacientů užívajících souběžně pioglitazon a nesteroidní antirevmatika včetně selektivních inhibitorů COX-2. V případě zhoršení srdečních funkcí je třeba léčbu pioglitazonem přerušit.

U pacientů mladších 75 let s diabetes mellitus II. typu a pre-existujícím makrovaskulárním onemocněním byla provedena studie zaměřená na hodnocení kardiovaskulárních výsledků léčby. K existující antidiabetické a kardiovaskulární terapii byl až po dobu 3,5 let přidán pioglitazon nebo

placebo. Tato studie ukázala zvýšený počet hlášení srdečního selhání, nicméně tato skutečnost nevedla

ke zvýšení mortality ve studii.

registrován

 

Pouze s opatrností by mělo být zváženo současné podání pioglitazonu s inzulínem u starších pacientů, protože tato kombinace zvyšuje riziko vážného srdečního selhání.

Před zahájením léčby a v jejím průběhu by u starších pacientů měl být vzhledem k rizikům souvisejícím s věkem (zvláště rakovina močového měchýře, zlomeniny a srdeční selhání) pečlivě zvážen přínos a rizika léčby.

hodnocení častěji s pioglitazonem (19 případů z 12 506nenípacientů, 0,15%), než v kontrolních skupinách (7 případů z 10 212 pacientů, 0,07%), HR=2,64 již(95% CI 1,11-6,31, P=0,029).

Případy karcinomu močového měchýře byly zjištěny v m taanalýze kontrolovaných klinických

Po vyloučení pacientů, u kterých byla expozice stud jnímu přípravku kratší než 1 rok v okamžiku diagnózy karcinomu močovéhoípravekměchýře, bylo 7 případů (0,06%) ve skupině pioglitazonu a 2 případy (0,02%) v kontrolní skupině. Dostupná pid miologická data také naznačují malé zvýšení rizika

karcinomu močového měchýře u diab tických pacientů léčených pioglitazonem, zejména u pacientů léčených nejdelší dobu a s nejvyššími kumulativními dávkami. Možné riziko po krátkodobé léčbě nemůže být vyloučeno.

ř

Před zahájením léčby pioglitazonem by měly být posouzeny rizikové faktory pro vznik rakoviny močového měchýře (rizika včetně věku, kouření v anamnéze, expozice některým profesním nebo chemoterapeutickým látkám, např. cyklofosfamid nebo předchozí ozařování v pánevní oblasti).

 

ivý

Před zahájením léčbyppioglitazonem by měla být vyšetřena případná makroskopická hematurie.

č

Pacienti by měli být poučeni, že by měli okamžitě hlásit svému lékaři makroskopickou hematurii nebo

jiné symptomy jako dysurii nebo náhlé nucení na močení, které se objeví během léčby.

 

Sledování jaterních funkcí

Při postmarketingovém sledování byly vzácně hlášeny poruchy funkce jater (viz bod 4.8). Proto se u pacientů léčených pioglitazon doporučuje pravidelná kontrola jaterních testů. Kontrola jaterních transamináz by měla být provedena u všech pacientů před zahájením léčby pioglitazonem. Léčbu pioglitazonem není možno zahájit u pacientů se zvýšenou hladinou jaterních transamináz (ALT > 2,5násobek horní hranice normy) nebo s jinými příznaky onemocnění jater.

Po zahájení léčby pioglitazonem je doporučena kontrola hladiny jaterních enzymů v pravidelných intervalech dle posouzení klinického stavu. Dojde-li během léčby ke zvýšení hodnot ALT na trojnásobek horní hranice, je třeba jaterní testy co nejdříve zopakovat. Pokud je i nadále hodnota ALT trojnásobně vyšší oproti normě, musí být léčba přerušena. Při výskytu příznaků onemocnění jater, jako jsou např. nevysvětlitelná nevolnost, zvracení, bolesti břicha, únava, nechutenství a/nebo tmavá moč,

musí být jaterní testy rovněž vyšetřeny. Rozhodnutí, zda pokračovat v léčbě pioglitazonem, by mělo být podloženo klinickým zhodnocením stavu pacienta a výsledky laboratorních testů. Objeví-li se žloutenka, musí být léčba léčivým přípravkem přerušena.

Zvýšení tělesné hmotnosti

V klinických studiích s pioglitazonem bylo prokázáno zvýšení tělesné hmotnosti v závislosti na dávce, které může být způsobeno hromaděním tuku a v některých případech spojeno s retencí tekutin. V některých případech může být zvýšení hmotnosti symptomem srdečního selhání, a proto by měla být hmotnost pečlivě kontrolována. Součástí léčby cukrovky je i dieta. Pacienti mají být poučeni o nutnosti dodržovat dietu s kontrolovaným přísunem kalorií.

Hematologie

registrován

 

V průběhu léčby pioglitazonem došlo k mírnému snížení hemoglobinu (relativní snížení o 4%) a hematokritu (relativní snížení o 4,1%) v souhlase s hemodilucí. Podobné změny byly pozorovány u metforminu (relativní snížení hemoglobinu o 3-4% a hematokritu o 3,6-4,1%) a v menším rozsahu i u sulfonylurey a inzulínu (relativní snížení hemoglobinu o 1-2% a hematokritu o 1-3,2%) při srovnávacích studiích s pioglitazonem.

Hypoglykémie

Jako důsledek zvýšené senzitivity k inzulínu může být u pacientů užívajících pioglitazon v dvojkombinaci nebo trojkombinaci se sulfonylureou nebo v dvojkombinaci s inzulínem přítomno vyšší riziko hypoglykémie související s dávkou léků a může být ezbytná redukce dávky sulfonylurey nebo inzulínu.

Oční poruchy

není

 

Při léčbě thiazolidindiony, včetně pioglitazonu, byly v rámci postmarketingového sledování hlášeny

případy nového vzniku, případně zhoršení diabetického makulárního edému se snížením zrakové

řípravek

již

ostrosti. Mnozí z těchto pacientů hlásili současný výskyt periferních otoků. Není jasné, zda existuje přímá souvislost mezi pioglitazonem a makulárním edémem, předepisující lékaři by si však měli být vědomi možnosti vzniku makulárního edému, pokud pacienti udávají poruchy zrakové ostrosti. V těchto případech by měla být zvážena příslušná oftalmologická péče.

Ostatní

Zvýšený výskyt zlomeninpu žen byl pozorován v souhrnné analýze hlášení zlomenin jako nežádoucích účinků z randomizovaných,ivý kontrolovaných dvojitě zaslepených klinických studií, které zahrnovaly 8100 pacientů léčen ch pioglitazonem a 7400 pacientů léčených komparátorem po dobu až 3,5 let.

Zlomeninyčbyly pozorovány u 2,6% žen léčených pioglitazonem ve srovnání s 1,7% žen léčených komparátorem.Zvýšení četnosti výskytu zlomenin nebylo pozorováno u mužů léčených pioglitazonem (1,3%) oproti komparátoru (1,5%).

Vypočítaná incidence zlomenin byla 1,9 fraktur na 100 pacientoroků u žen léčených pioglitazonem oproti 1,1 fraktur na 100 pacientoroků u žen léčených komparátorem. Pozorované navýšení rizika zlomenin u žen léčených pioglitazonem v tomto souboru je tedy 0,8 fraktur na 100 pacientoroků.

V 3,5leté studii kardiovaskulárního rizika PROactive došlo ke zlomeninám u 44 z 870 pacientek léčených pioglitazonem (5,1%, 1 fraktura na 100 pacientoroků) ve srovnání s 23 pacientkami se zlomeninami z 905 pacientek léčených komparátorem (2,5%, 0,5 fraktur na 100 pacientoroků). U mužů léčených pioglitazonem nebylo pozorováno zvýšení četnosti výskytu zlomenin (1,7%) oproti komparátoru (2,1%).

Některé epidemiologické studie naznačily podobně zvýšené riziko fraktur u mužů i žen.

Riziko zlomenin by mělo být vzato do úvahy při dlouhodobé léčbě pacientů pioglitazonem.

V důsledku zvýšeného účinku inzulínu může vést léčba pioglitazonem k obnovení ovulace u pacientek se syndromem polycystických ovárií. Tyto pacientky mohou otěhotnět. Měly by si toho být vědomy a přejí-li si otěhotnět nebo otěhotní, léčba pioglitazonem musí být přerušena (viz bod 4.6).

Pioglitazon by měl být používán se zvýšenou opatrností v případě současného podávání inhibitorů (např. gemfibrozil) nebo induktorů (např. rifampicin) cytochromu P450 2C8. Je zapotřebí důkladná kontrola glykémie. Měla by být také zvážena úprava dávky v doporučeném rozmezí nebo změna antidiabetické léčby (viz bod 4.5).

Tablety přípravku Paglitaz obsahují monohydrát laktózy, a proto by neměl být předepisován registrován

pacientům se vzácnými dědičnými poruchami jako je nesnášenlivost galaktózy, vrozený nedostatek laktázy nebo porucha vstřebávání glukózy-galaktózy.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Ve studiích interakcí se ukázalo, že pioglitazon neovlivňuje významně farmakokine iku nebo

farmakodynamiku digoxinu, warfarinu, fenprokumonu a metforminu. Nezdá e, že by současné podání

pioglitazonu a sulfonylurey ovlivnilo její farmakokinetiku. Ve studiích u lidí nebyla zjištěna indukce

hlavních indukovatelných podtypů cytochromu P450, 1A, 2C8/9 a 3A4. V in vitro studiích nebyla

zjištěna inhibice žádného podtypu cytochromu P450. Nepředpokládají se žádné interakce s léky, které

pioglitazonu. Vzhledem k možnému zvýšení výskytu ežádoucíchneníúčinků souvisejících s dávkou, může být zapotřebí snížit dávku pioglitazonu, pokud je podáván současně s gemfibrozilem. Je

jsou těmito enzymy metabolizovány, jako je např. perorální antikoncepce, cyklosporin, blokátory vápníkového kanálu a inhibitory HMGCoA reduktázy.

Současné podávání pioglitazonu s gemfibrozilem má za ásl d k trojnásobné zvýšení AUC

zapotřebí důkladná kontrola glykémie (viz bod 4.4). Současné podávání pioglitazonu s rifampicinem

a zvýšení inzulíno é rezistence v těhotenství, čímž je snížena dostupnost metabolických substrátů potřebnýchčpro růst plodu. Relevance tohoto mechanizmu u lidí není známa, proto se pioglitazon v těhotenství nesmí podávat.

(induktor cytochromu P450 2C8) má za následek snížení AUC pioglitazonu o 54%. Pokud je podáván

 

 

již

pioglitazon společně s rifampicinem, může být zapotřebí zvýšení dávky pioglitazonu. Je zapotřebí

důkladná kontrola glykémie (viz bod 4.4).

 

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

 

Těhotenství

ípravek

 

 

 

 

ř

 

O bezpečnosti pioglitazonu v těhotenství nejsou k dispozici žádné klinické údaje. Ve studiích na

zvířatech bylo pozorovánopomezení růstu plodu, což lze přisuzovat snížení hyperinzulinémie u matky

 

ivý

 

Kojení

Bylo zjištěno, že se pioglitazon vylučuje do mléka kojících potkanů. Není známo, zda se vylučuje do mateřského mléka u lidí. Z tohoto důvodu se pioglitazon nesmí kojícím ženám podávat.

Fertilita

Studie fertility na zvířatech neukázaly žádný vliv na oplodnění nebo index fertility.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pioglitazon nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Přesto pacienti, kteří mají zkušenost s poruchami zraku, by měli řídit a obsluhovat stroje s opatrností.

4.8 Nežádoucí účinky

Následuje výčet nežádoucích účinků s pravděpodobným nebo alespoň možným vztahem k léčbě, které se vyskytly častěji než u placeba (>0,5 %), a které nebyly ojedinělé u pacientů užívajících pioglitazon ve dvojitě zaslepených klinických studiích (řazeno v souhlase s MedDRA podle orgánových systémů a absolutní frekvence). Frekvence nežádoucích účinků je definována:

-velmi časté (≥ 1/10)

-časté (≥ 1/100 až < 1/10)

-méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100)

-vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000)

-velmi vzácné (< 1/10000)

-není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající frekvence výskytu a závažnosti.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Nežádoucí

Frekvence výskytu nežádoucích účinků při léčbě p ogl tazonem v

 

účinky

 

 

 

léčebných režimech

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Léčba v kombinaci

 

 

 

 

monotera-

metformin

 

sulpho-

metformin

insulin

 

 

 

pie

 

 

 

 

nylurea

registrován

 

 

 

 

 

 

 

a sulpho-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nylurea

 

 

Infekce a

 

 

 

 

 

 

není

 

 

 

infestace

 

 

 

 

 

 

 

 

 

infekce horních

časté

časté

již

časté

časté

časté

 

cest dýchacích

 

 

 

 

 

 

 

 

bronchitis

 

 

 

 

 

 

 

 

časté

 

sinusitis

méně časté

méně časté

méně časté

méně časté

méně časté

 

Poruchy krve a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

lymfatického

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

systému

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

anémie

 

 

 

časté

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy

řípravek

 

 

 

 

 

 

 

 

imunitního

 

 

 

 

 

 

 

 

systému

p

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hypersenzitivita a

není známo

 

není známo

 

není známo

 

není známo

není známo

 

alergické reakce1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

metabolismuivýa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

výživy

č

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hypoglykémie

 

 

 

 

 

méně časté

velmi časté

časté

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zvýšená chuť k

 

 

 

 

 

méně časté

 

 

 

jídlu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nervového

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

systému

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hypestézie

časté

časté

 

 

 

časté

časté

časté

 

bolest hlavy

 

 

časté

 

 

méně časté

 

 

 

závrať

 

 

 

 

 

 

 

časté

 

 

 

nespavost

méně časté

méně časté

méně časté

méně časté

méně časté

 

Poruchy oka

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

poruchy zraku2

časté

časté

 

 

méně časté

 

 

 

Nežádoucí

Frekvence výskytu nežádoucích účinků při léčbě pioglitazonem v

účinky

 

 

léčebných režimech

 

 

 

 

 

 

 

 

Léčba v kombinaci

 

 

 

monotera-

metformin

 

 

sulpho-

 

metformin

insulin

 

 

pie

 

 

 

 

nylurea

 

a sulpho-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nylurea

 

makulární edém3

není známo

není známo

 

není známo

 

není známo

není známo

Poruchy ucha a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

labyrintu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vertigo

 

 

 

 

 

méně časté

 

 

 

Srdeční poruchy

 

 

 

 

 

 

 

 

 

srdeční selhání4

 

 

 

 

 

 

 

 

časté

Novotvary

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

benigní,maligní

 

 

 

 

 

 

 

 

 

a blíže neurčené

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(zahrnující cysty

 

 

 

 

 

 

 

 

 

a polypy)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

rakovina

 

méně časté

méně časté

 

méně časté

 

méně ča é

méně časté

močového

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

měchýře

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Respirační,

 

 

 

 

 

 

 

registrován

hrudní a

 

 

 

 

 

 

 

 

mediastinální

 

 

 

 

 

 

 

poruchy

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dyspnoe

 

 

 

 

 

 

 

 

 

časté

Gastrointestinál

 

 

 

 

 

není

 

 

 

ní poruchy

 

 

 

 

 

 

 

 

 

flatulence

 

 

méně časté

 

 

časté

 

 

 

Poruchy kůže a

 

 

již

 

 

 

 

podkožní tkáně

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

potivost

 

 

 

 

 

méně časté

 

 

 

Poruchy svalové

 

 

 

 

 

 

 

 

 

a kosterní

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

soustavy a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pojivové tkáně

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zlomeniny kostí5

časté

časté

 

 

 

časté

 

časté

časté

 

 

řípravek

 

 

 

 

 

 

 

bolesti kloubů

p

časté

 

 

 

 

 

časté

časté

bolesti v zádech

 

 

 

 

 

 

 

časté

Poruchy led in a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

močových cest

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hematurie

ivý

 

časté

 

 

 

 

 

 

 

glykosurieč

 

 

 

 

méně časté

 

 

 

proteinurie

 

 

 

 

 

méně časté

 

 

 

Poruchy

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

reprodukčního

 

 

 

 

 

 

 

 

 

systému a prsu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

poruchy erekce

 

časté

 

 

 

 

 

 

 

Celkové

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

poruchy a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

reakce v místě

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aplikace

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

edém

 

 

 

 

 

 

 

 

 

velmi časté

únava

 

 

 

 

 

méně časté

 

 

 

Vyšetření

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zvýšení tělesné

časté

časté

 

 

 

časté

 

časté

časté

Popis vybraných nežádoucích účinků

 

Nežádoucí

Frekvence výskytu nežádoucích účinků při léčbě pioglitazonem v

 

 

účinky

 

léčebných režimech

 

 

 

 

 

 

Léčba v kombinaci

 

 

 

 

monotera-

metformin

sulpho-

metformin

insulin

 

 

 

pie

 

nylurea

a sulpho-

 

 

 

 

 

 

 

nylurea

 

 

 

hmotnosti6

 

 

 

 

 

 

 

zvýšení hladiny

 

 

 

časté

 

 

 

kreatininfosfo-

 

 

 

 

 

 

 

kinázy v krvi

 

 

 

 

 

 

 

zvýšení

 

 

méně časté

 

 

 

 

laktátdehydrogen

 

 

 

 

 

 

 

ázy

 

 

 

 

 

 

 

zvýšení

není známo

není známo

není známo

není známo

není zn mo

 

 

alaninaminotrans-

 

 

léčby a souviselyregistrováns přechodnými změnami

 

 

ferázy7

 

 

 

Poruchy zraku se

vyskytovaly především v počátku

 

1 Po uvedení přípravku na trh byly u pacientů léčených pioglitazonem hlášeny hypersenzitivní reakce. Tyto reakce zahrnovaly anafylaxi, angioedém a kopřivku.

 

 

 

není

turgoru a indexu lomu oční čočky při změnách hladin krev

ího cukru, jak bývá patrno u léčby jinými

antidiabetiky.

 

 

 

 

3 Otoky se vyskytly u 6 – 9 % pacientů léčených pioglitazo

em v kontrolovaných klinických studiích v

 

 

již

 

 

průběhu jednoho roku. Výskyt otoků ve srovnávacích skupinách (sulfonylurea, metformin) činil

2-5 %. Otoky byly mírné až středně závažné a obvykle nevyžadovaly ukončení léčby.

 

řípravek

 

 

 

4 V kontrolovaných klinických studiích byl výs yt srdečního selhání stejný u pioglitazonu jako ve

skupinách léčených metforminem, sulfonylur ou, stejně jako při podávání placeba, ale byl vyšší při kombinační léčbě s inzulínem. Ve studii u pacientů s preexistujícím významným makrovaskulárním onemocněním byl výskyt vážného s dečního selhání po přidání pioglitazonu k dosavadní terapii zahrnující inzulín vyšší o 1,6 % o roti placebu. Nicméně tato skutečnost nevedla ke zvýšení mortality

ve studii. V této studii bylo u acientů, kteří dostávali pioglitazon a inzulín, pozorováno vyšší procento pacientů se srdečním pselháním ve věku ≥65 let ve srovnání s pacienty pod 65 let věku (9,7 % ve srovnání s 4,0 %). U acientů na inzulínu bez pioglitazonu byla incidence srdečního selhání 8,2 % ve věku ≥65 let ve srovnání s 4,0 % u pacientů pod 65 let. Srdeční selhání bylo hlášeno při

marketingovém podávání pioglitazonu a častěji však v případech podávání v kombinaci s inzulínem

nebo u pac entů s anamnézou srdečního selhání.

 

ivý

č

 

Byla provedena souhrnná analýza zlomenin hlášených jako nežádoucí účinek v randomizovaných,

dvojitě zaslepených klinických studiích kontrolovaných komparátorem, které zahrnovaly 8100

 

 

pacientů léčených pioglitazonem a 7400 pacientů léčených komparátorem po dobu až 3,5 let. Byl pozorován zvýšený výskyt zlomenin u žen užívajících pioglitazon (2,6 %) ve srovnání s komparátorem (1,7 %). Zvýšení četnosti výskytu zlomenin nebylo pozorováno u mužů léčených pioglitazonem (1,3 %) oproti komparátoru (1,5 %).

V 3,5leté studii PROactive došlo ke zlomeninám u 44 z 870 (5,1 %) pacientek léčených pioglitazonem ve srovnání se zlomeninami u 23 z 905 (2,5 %) pacientek léčených komparátorem. U mužů léčených pioglitazonem (1,7 %) nebylo pozorováno zvýšení rizika zlomenin oproti komparátoru (2,1 %).

6 V aktivních srovnávacích kontrolovaných studiích bylo u pacientů s monoterapií pioglitazonem průměrné zvýšení tělesné hmotnosti 2-3 kg za rok, podobně jako v aktivní srovnávací skupině léčených sulfonylureou. V kombinačních studiích pioglitazonu podávaného s metforminem činilo průměrné zvýšení 1,5 kg za rok a v kombinaci se sulfonylureou 2,8 kg. Ve srovnávacích studiích při

přidání sulfonylurey k metforminu se tělesná hmotnost zvýšila za rok průměrně o 1,3 kg a při přidání metforminu k sulfonyluree byl průměrný pokles tělesné hmotnosti 1,0 kg.

7 V klinických studiích s pioglitazonem byl výskyt více než trojnásobného zvýšení ALT nad horní hranici normy stejný jako u placeba, ale menší než ve srovnávacích skupinách u metforminu a sulfonylurey. Průměrné hladiny jaterních enzymů se při podávání pioglitazonu snížily. Při postmarketingovém sledování se vzácně objevilo zvýšení hladin jaterních enzymů a hepatocelulární dysfunkce. Velmi vzácně byly pozorovány i fatální případy, vztah k pioglitazonu však nebyl potvrzen.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Příznaky

registrován

 

Pacienti v klinických studiích užívali pioglitazon v dávkách vyšších než je doporučená maximální dávka 45 mg/den. Maximální uváděná dávka byla 120 mg/den po čtyři dny a poté 180 mg/den po sedm dní bez jakýchkoli příznaků.

Při kombinované léčbě se sulfonylureou nebo inzulínem může dojít k hypo lykémii.

Léčba

V případě předávkování je třeba provést podpůrná opatření a zahájit symptomatickou léčbu.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

není

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

již

 

 

 

 

Farmakoterapeutická skupina: léky na léčbu Diabetes Mellitus, léky snižující hladinu glukózy v krvi

vyjma inzulínu; ATC kód: A10BG03.

 

 

Mechanismus účinku

 

 

Účinky pioglitazonu jsou

ravdě odobně zprostředkovány snížením inzulínové rezistence. Zdá se, že

pioglitazon účinkuje prost ednictvím aktivace specifických jaderných receptorů (gama receptor

aktivovaný proliferátorem

 

eroxizomu), která vede ke zvýšení citlivosti na inzulín v buňkách jater,

řípravek

p

 

tukové tkáně a kosterního svalstva u zvířat. Zjistilo se, že léčba pioglitazonem snižuje tvorbu glukózy

v játrech a zvyšujeivýperiferní eliminaci glukózy v případě inzulínové rezistence.

Farmakodynamč cké účinky

U pacientů s diabetes mellitus II. typu se vlivem léčby pioglitazonem zlepšily hodnoty glykémie nalačnoi po jídle. Zlepšení kontroly glykémie je spojeno se sníženou koncentrací inzulínu nalačno i po jídle.

Klinická účinnost a bezpečnost

Za účelem stanovení doby, po které dochází k selhání léčby (definované jako přítomnost HbA1c≥8,0 % po prvních šesti měsících léčby), bylo prodlouženo trvání klinické studie srovnávající monoterapii pioglitazonem vs. gliclazidem. Ve srovnání s pioglitazonem Kaplan-Meierova analýza prokázala kratší dobu do selhání léčby u pacientů léčených gliclazidem. Po dvou letech byla kontrola glykémie (definovaná jako HbA1c< 8,0 %) udržena u 69 % pacientů léčených pioglitazonem ve srovnání s 50 % pacientů léčených gliclazidem. Ve dvouleté studii srovnávající kombinované podávání metforminu společně s pioglitazonem nebo gliclazidem, byla kontrola glykémie, měřené jako průměrná změna HbA1c od počáteční hodnoty, v prvním roce léčby podobná v obou skupinách. Ve druhém roce bylo zhoršení HbA1c menší u pioglitazonu ve srovnání s gliclazidem.

V placebem kontrolované studii byli pacienti s nedostatečnou kontrolou glykémie po tříměsíční optimalizaci léčby inzulínem po dobu 12 měsíců randomizováni do skupiny s podáváním pioglitazonu nebo placeba. U pacientů ve skupině s pioglitazonem došlo k redukci HbA1c o 0,45 % ve srovnání s pacienty léčenými pouze inzulínem a ve skupině s pioglitazonem došlo také k redukci dávky inzulínu.

Analýza HOMA (homeostasis model assessment) uvádí zlepšení funkce beta-buněk stejně jako zvýšení citlivosti na inzulín při podávání pioglitazonu. Dvouleté klinické studie ukázaly přetrvání tohoto účinku.

V jednoletých klinických studiích pioglitazon konzistentně statisticky významně snižoval poměr albumin/kreatinin ve srovnání s počátečním stavem.

Účinek pioglitazonu (45 mg v monoterapii versus placebo) byl studován v malé 18týdenní studii u diabetiků II. typu. Podávání pioglitazonu vedlo k signifikantnímu zvýšení tělesné hmotnosti, přičemž množství viscerálního tuku bylo významně nižší, zatímco objem extraabdominálního tuku vzrostl. Změny distribuce tělesného tuku při podávání pioglitazonu provázelo zlepšení citlivosti na inzulín. Ve většině klinických studií bylo v porovnání s placebem pozorováno snížení celkové plazmatické hladiny triglyceridů a volných mastných kyselin a zvýšení hladiny HDL choles e lu a malé, ale klinicky nevýznamné zvýšení hladiny LDL cholesterolu.

Při srovnání s placebem, metforminem nebo gliklazidem v klinických studiích trvajících až dva roky pioglitazon redukoval celkové plazmatické hladiny triglyceridů a volných mastných kyselin a zvyšoval hladinu HDL cholesterolu. Ve srovnání s placebem pioglitazon n zvýšil statisticky

významně hladinu LDL cholesterolu, zatímco u metforminu a gliclazidu bylo pozorováno její snížení.

Ve 20týdenní studii pioglitazon redukoval jak hladinu triglyceridů

registrován

alačno, tak zlepšil postprandiální

hypertriglyceridemii svým účinkem na absorbované triglyc ridy i

a triglyceridy syntetizované v

 

není

 

játrech. Tyto účinky byly nezávislé na účinku pioglitazo u a glykémii a byly statisticky významně

odlišné od účinků glibenclamidu.

 

 

V klinické studii PROactive, placebem kontrolované studii zaměřené na hodnocení kardiovaskulárních

výsledků léčby bylo 5238 pacientů s diabetes mellitus II. typu a preexistujícím významným

řípravek

již

makrovaskulárním onemocněním randomizováno k přidání pioglitazonu nebo placeba k existující antidiabetické a kardiovaskulární terapii po dobu až 3,5 let. Průměrný věk studijního souboru byl 62 let, průměrné trvání diabetu 9,5 let. Přibližně jedna třetina pacientů byla léčena inzulínem v kombinaci s metforminem a/nebo sulfonylu eou. Kritériem pro zařazení pacientů do studie byl alespoň jeden z následujících nálezů: infarkt myoka du, cévní mozková příhoda, perkutánní srdeční intervence nebo bypass koronární artérie, akutní koronární syndrom, ischemická choroba srdeční nebo obstruktivní onemocnění periferních artérií. Téměř polovina pacientů prodělala předchozí srdeční infarkt a přibližně 20 % pacientů cévní mozkovou příhodu. U přibližně poloviny studijního souboru byla

p přítomna nejméněivýdvě vstupní kritéria kardiovaskulárních příhod. Téměř všechny subjekty (95 %)

užívaly kard o askulární léčivé přípravky (betablokátory, ACE inhibitory, angiotensin II antagonisty, blokátoryčkalc o ých kanálů, nitráty, diuretika, aspirin, statiny, fibráty).

Ačkolistudie nebyla úspěšná s ohledem na primární endpoint, který zahrnoval mortalitu z jakéhokoli důvodu, nefatální infarkt myokardu, mozkovou mrtvici, akutní koronární syndrom, závažnou amputaci nohy, koronární revaskularizaci a revaskularizaci dolních končetin, výsledky naznačují, že nejsou žádné dlouhodobé kardiovaskulární problémy související s používáním pioglitazonu. Nicméně došlo ke zvýšení výskytu edémů, nárůstu tělesné hmotnosti a srdečního selhání. Nebylo pozorováno zvýšení mortality z důvodu srdečního selhávání.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s pioglitazonem u všech podskupin pediatrické populace s diabetes mellitus typu II (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Pioglitazon se po perorálním podání rychle vstřebává, maximální plazmatická koncentrace nezměněného pioglitazonu je obyčejně dosažena 2 hodiny po podání. V rozmezí dávky 2-60 mg bylo zjištěno lineární zvyšování plazmatické koncentrace závislé na velikosti dávky. Rovnovážný stav je dosažen po 4-7 dnech podávání léku. Opakované podávání nevede ke kumulaci látky ani jejích metabolitů. Příjem potravy neovlivňuje vstřebávání. Absolutní biologická dostupnost pioglitazonu je vyšší než 80 %.

Distribuce

Odhadovaný distribuční objem pioglitazonu u člověka je 0,25 l/kg.

registrován

 

Pioglitazon a všechny jeho aktivní metabolity se výrazně vážou na plazmatické bílkoviny (>99 %). Biotransformace

Pioglitazon je významně metabolizován v játrech prostřednictvím hydroxylace alifa ických methylenových skupin, k čemuž dochází převážně na cytochromu P450 2C8, když se těchto procesů mohou menší měrou zúčastňovat i jiné izoformy. Tři ze šesti identifikovaných metabolitů jsou aktivní (M-II, M-III a M-IV). Vezmeme-li do úvahy aktivitu, koncentrace a vazbu na plazmatické bílkoviny, pioglitazon a metabolit M-III mají stejnou účinnost. Metabolit M-IV je asi 3x účinnější než

není V interakčních studiích se ukázalo, že pioglitazon nemá významný vliv na farmakokinetiku nebo

pioglitazon, zatímco relativní účinek M-II je minimální.

V in vitro studiích nebylo zjištěno, že by pioglitazon inhiboval ěkterý podtyp cytochromu P450. U člověka nebyla dokázána indukce hlavních indukovat l ých izoenzymů cytochromu P450, 1A, 2C8/9 a 3A4.

farmakodynamiku digoxinu, warfarinu, fenpro umonujiž a metforminu. Současné podávání pioglitazonu s gemfibrozilem (inhibitor cytochromu P450 2C8) nebo rifampicinem (induktor cytochromu P450 2C8) má za následek zvýšení, resp. sníž ní plazmatické koncentrace pioglitazonu (viz bod 4.5).

Eliminace

Po perorálním podání radioaktivně značeného pioglitazonu u člověka bylo větší množství zachyceno

ve stolici (55 %) a menší množstvíípravekv moči (45 %). U zvířat je možno stanovit v moči a stolici pouze

 

ř

malé množství nezměněného pioglitazonu. U člověka je průměrná hodnota poločasu eliminace

nezměněného pioglitazonup5-6 hodin, jeho aktivních metabolitů 16-23 hodin.

Starší osoby

ivý

 

U osob večvěku 65 let a více je farmakokinetika pioglitazonu v rovnovážném stavu podobná

farmakokinetice u mladších osob.

 

Porucha funkce ledvin

Pacienti s poruchou funkce ledvin mají nižší plazmatické hladiny pioglitazonu a jeho metabolitů než osoby s normální funkcí ledvin, i když hodnota clearance výchozí nemetabolizované látky po orálním podání je podobná u obou skupin. Z tohoto důvodu se nemění ani koncentrace volného (nevázaného) pioglitazonu.

Porucha funkce jater

Celková plazmatická koncentrace pioglitazonu se mění pouze při zvětšení distribučního objemu. Z tohoto důvodu je vlastní clearance snížena zároveň s vyšším podílem volné frakce pioglitazonu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V toxikologických studiích bylo po opakovaném podávání pioglitazonu myším, potkanům, psům a opicím pravidelně pozorováno zvýšení objemu plazmy spojené s hemodilucí, anémií a reverzibilní excentrickou hypertrofií srdce. Kromě toho bylo zjištěno zmnožení tukové tkáně a zvýšení infiltrace. Tyto nálezy byly pozorovány u všech druhů při plazmatických koncentracích čtyřnásobných a nižších než při dávkách léku v klinické praxi. Ve studiích na zvířatech bylo zjištěno omezení růstu plodu, které je možno přičíst účinku pioglitazonu na snížení hyperinzulinémie u matky a zvýšení inzulínové rezistence v těhotenství, čímž se snižuje dostupnost metabolických substrátů potřebných pro růst plodu.

V početných in vitro a in vivo studiích zkoumajících genotoxický potenciál se tato vlastnost u

hyperplastickou odpověď, ale nebyl považován za primární příčinu registrovánhyp rplastických změn. Vliv na lidský organismus, vzhledem k tumorigenní odpovědi u potkaních samců, nelze vyloučit.

pioglitazonu nepotvrdila. U potkanů dostávajících pioglitazon až po dobu 2 let byl pozorován zvýšený výskyt hyperplazie (samci i samice) a nádorů (samci) močového měchýře.

Tvorba a výskyt močových kamenů s následným podrážděním a hyperplazií byla stan ena jako mechanický základ pro pozorovanou tumorigenní odpověď potkaních samců.

24měsíční studie těchto mechanických příčin u potkaních samců prokázala, že podávání pioglitazonu

vede ke zvýšené incidenci hyperplastických změn v močovém měchýři. Oky elení dietou výskyt nádorů významně snižovalo, avšak neeliminovalo jejich výskyt. Výskyt mikrokrystalů zhoršil

močového měchýře nebyla zjištěna u psů ani opic, kterýmneníbyl podáván pioglitazon po dobu až 12 měsíců.

U myší obou pohlaví nebyl zaznamenán výskyt nádorů při podává í pioglitazonu. Hyperplazie

Na zvířecím modelu familiární adenomatózní polypózy (FAP) vedla léčba dalšími dvěma

thiazolidindiony ke zvýšenému výskytu nádorů v tlustém střevě. Význam tohoto nálezu není znám.

 

 

 

již

Posouzení rizika pro životní prostředí: n př dpo ládá se žádný vliv na životní prostředí způsobený

klinickým použitím pioglitazonu.

 

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

 

6.1

Seznam pomocných látek

 

 

 

řípravek

 

Monohydrát laktosy p

 

Hyprolosa (E463)

 

Sodná sůl kroskarmelosy

 

Magnesium-stearát (E572)

 

 

 

ivý

 

 

č

 

6.2

Inkompatibility

 

 

 

 

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

5 let

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Blistr OPA/AL/PVC-AL folie: 14, 28, 30, 56, 60, 90 a 98 tablet v balení.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

registrován

90 tablet: EU/1/11/721/006

14 tablet: EU/1/11/721/001

 

28 tablet: EU/1/11/721/002

 

30 tablet: EU/1/11/721/003

 

56 tablet: EU/1/11/721/004

 

60 tablet: EU/1/11/721/005

 

9.DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍneníREGISTRACE98 tablet: EU/1/11/721/007Datum první registrace: 21. března 2012

Datum posledního prodloužení registrace:

již

řípravek

 

10. DATUM REVIZE TEXTU

 

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské

agentury pro léčivé přípravky htt ://www.ema.europa.eu.

 

ivý

p

 

 

č

 

 

 

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Paglitaz 30 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje pioglitazonum 30 mg (jako hydrochlorid).

Pomocná látka se známým účinkem:

Jedna tableta obsahuje 176,46 mg laktózy (viz bod 4.4).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

 

registrován

3.

LÉKOVÁ FORMA

 

 

 

Tableta.

 

 

Bílá až téměř bílá, kulatá, se zkosenými okraji (průměr 8,0 mm).

 

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

není

 

4.1

Terapeutické indikace

 

 

 

Pioglitazon je indikován jako léčivý přípravek druhé ebo tř tí volby k léčbě diabetes mellitus II. typu, a to níže popsaným způsobem:

v monoterapii

 

-

u dospělých pacientů (především s nadváhou) s nedostatečnou kompenzací dietou a fyzickou

 

 

již

 

aktivitou, kterým nelze podávat m tformin pro intoleranci nebo kontraindikaci;

v perorální terapii v dvojkombin ci

-s metforminem u dospělých p cientů (především s nadváhou) s nedostatečnou glykemickou kontrolou i přes maximální tolerovanou dávkou metforminu v perorální monoterapii

-se sulfonylureou uřdospělých pacientů s nedostatečnou glykemickou kontrolou i přes maximální tolerovanou dávkou sulfonylurey v perorální monoterapii a to pouze u pacientů, kterým nelzekontraindikaci;roípravekintoleranci nebopodávat metforminp

v perorální terapii v trojkombinaci

-s metformč nem a sulfonylureou, u dospělých pacientů (především s nadváhou) s nedostatečnou glykemickou kontrolou při perorální terapii v dvojkombinaci.

-Pioglitazon je také indikován v kombinaci s inzulínem u dospělých pacientů s diabetes mellitus

II. typu s nedostatečnou kontrolou glykémie inzulínem, u kterých není možné použít metformin z důvodu kontraindikace nebo intolerance (viz bod 4.4).ivý

Po zahájení léčby pioglitazonem by měla být odpověď pacientů na léčbu posouzena po 3-6 měsících (např. snížení HbA1c). Pokud u pacientů není dosaženo adekvátní odpovědi, léčba pioglitazonem by měla být ukončena. Vzhledem k potenciálnímu riziku při dlouhodobé léčbě by mělo být trvání dosaženého přínosu léčby potvrzováno při následných běžných kontrolách (viz část 4.4).

4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Léčbu pioglitazonem lze zahájit úvodní dávkou 15 mg nebo 30 mg jednou denně. Dávka může být postupně zvyšována až na 45 mg jednou denně.
V kombinaci s inzulínem je možné podávat dosavadní dávky inzulínu i po zahájení léčby pioglitazonem V případě hypoglykémie je třeba snížit dávku inzulínu.
Zvláštní populace

Starší pacienti

U starších pacientů není úprava dávky nutná (viz bod 5.2). Lékaři by měli zahájit léčbu s co ej ižšími dávkami a zvyšovat tyto dávky postupně, zejména pokud je pioglitazon podáván v kombinaci s inzulínem (viz bod 4.4 Retence tekutin a srdeční selhání).

Pacienti s poruchou funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu >4 ml/ min) není úprava dávky nutná (viz bod 5.2). O použití pioglitazonu u dialyzovaných pacientů nejsou žádné údaje, proto se pioglitazon nesmí u těchto pacientů používat.

Pediatrická populacenení

Pacienti s poruchou funkce jater

registrován

U pacientů s poruchou funkce jater se pioglitazon nesmí používat (viz bod 4.3 a 4.4).

Způsob podání

již

Bezpečnost a účinnost pioglitazonu u dětí a mlad stvých do 18 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Tablety pioglitazonu se užívají perorálně jednou denně nezávisle na jídle. Tablety by měly být polknuty a zapity sklenicí vody.

4.3 Kontraindikace

 

řípravek

Pioglitazon je kontraindikovánp

u pacientů:

-s hypersenzitivitouivý na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1

-se čsrde ním selháním nebo anamnézou srdečního selhání (NYHA funkční třída I. až IV)

-s poruchou funkce jater

-s diabetickou ketoacidózou

-s probíhající nebo prodělanou rakovinou močového měchýře

-s nevyšetřenou makroskopickou hematurií

4.4Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Retence tekutin a srdeční selhání

Pioglitazon může vyvolat retenci tekutin, která může vést k exacerbaci nebo prohloubení srdečního selhání. Při léčbě pacientů s alespoň jedním rizikovým faktorem pro rozvoj srdečního selhávání (např. předchozí infarkt myokardu nebo symptomatická ischemická choroba srdeční nebo u starších pacientů) by lékaři měli zahájit léčbu nejnižší možnou dávkou a její zvyšování by mělo být postupné. U pacientů by měly být sledovány možné symptomy srdečního selhávání, přírůstek váhy nebo edémy, obzvlášť pokud mají sníženou srdeční rezervu. Z postmarketingového období byly hlášeny případy

Rakovina močového měchýře
Starší pacienti

srdečního selhání u pacientů léčených pioglitazonem v kombinaci s inzulínem nebo u pacientů se selháním srdce v anamnéze. Pokud je pioglitazon podáván společně s inzulinem, měly by být u pacientů sledovány možné symptomy srdečního selhávání, přírůstek váhy nebo edémy. Vzhledem k tomu, že oba léky, inzulín a pioglitazon mohou způsobovat retenci tekutin, může jejich současné užívání zvyšovat riziko edémů. Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy periferního edému a srdečního selhání u pacientů užívajících souběžně pioglitazon a nesteroidní antirevmatika včetně selektivních inhibitorů COX-2. V případě zhoršení srdečních funkcí je třeba léčbu pioglitazonem přerušit.

U pacientů mladších 75 let s diabetes mellitus II. typu a pre-existujícím makrovaskulárním onemocněním byla provedena studie zaměřená na hodnocení kardiovaskulárních výsledků léčby. K existující antidiabetické a kardiovaskulární terapii byl až po dobu 3,5 let přidán pioglitazon nebo

placebo. Tato studie ukázala zvýšený počet hlášení srdečního selhání, nicméně tato skutečnost nevedla

ke zvýšení mortality ve studii.

registrován

 

Pouze s opatrností by mělo být zváženo současné podání pioglitazonu s inzulínem u starších pacientů, protože tato kombinace zvyšuje riziko vážného srdečního selhání.

Před zahájením léčby a v jejím průběhu by u starších pacientů měl být vzhledem k rizikům souvisejícím s věkem (zvláště rakovina močového měchýře, zlomeniny a srdeční selhání) pečlivě zvážen přínos a rizika léčby.

hodnocení častěji s pioglitazonem (19 případů z 12 506nenípacientů, 0,15%), než v kontrolních skupinách (7 případů z 10 212 pacientů, 0,07%), HR=2,64 již(95% CI 1,11-6,31, P=0,029).

Případy karcinomu močového měchýře byly zjištěny v m taanalýze kontrolovaných klinických

Po vyloučení pacientů, u kterých byla expozice stud jnímu přípravku kratší než 1 rok v okamžiku diagnózy karcinomu močovéhoípravekměchýře, bylo 7 případů (0,06%) ve skupině pioglitazonu a 2 případy (0,02%) v kontrolní skupině. Dostupná pid miologická data také naznačují malé zvýšení rizika

karcinomu močového měchýře u diab tických pacientů léčených pioglitazonem, zejména u pacientů léčených nejdelší dobu a s nejvyššími kumulativními dávkami. Možné riziko po krátkodobé léčbě nemůže být vyloučeno.

ř

Před zahájením léčby pioglitazonem by měly být posouzeny rizikové faktory pro vznik rakoviny močového měchýře (rizika včetně věku, kouření v anamnéze, expozice některým profesním nebo chemoterapeutickým látkám, např. cyklofosfamid nebo předchozí ozařování v pánevní oblasti).

 

ivý

Před zahájením léčbyppioglitazonem by měla být vyšetřena případná makroskopická hematurie.

č

Pacienti by měli být poučeni, že by měli okamžitě hlásit svému lékaři makroskopickou hematurii nebo

jiné symptomy jako dysurii nebo náhlé nucení na močení, které se objeví během léčby.

 

Sledování jaterních funkcí

Při postmarketingovém sledování byly vzácně hlášeny poruchy funkce jater (viz bod 4.8). Proto se u pacientů léčených pioglitazon doporučuje pravidelná kontrola jaterních testů. Kontrola jaterních transamináz by měla být provedena u všech pacientů před zahájením léčby pioglitazonem. Léčbu pioglitazonem není možno zahájit u pacientů se zvýšenou hladinou jaterních transamináz (ALT > 2,5násobek horní hranice normy) nebo s jinými příznaky onemocnění jater.

Po zahájení léčby pioglitazonem je doporučena kontrola hladiny jaterních enzymů v pravidelných intervalech dle posouzení klinického stavu. Dojde-li během léčby ke zvýšení hodnot ALT na trojnásobek horní hranice, je třeba jaterní testy co nejdříve zopakovat. Pokud je i nadále hodnota ALT trojnásobně vyšší oproti normě, musí být léčba přerušena. Při výskytu příznaků onemocnění jater, jako jsou např. nevysvětlitelná nevolnost, zvracení, bolesti břicha, únava, nechutenství a/nebo tmavá moč,

musí být jaterní testy rovněž vyšetřeny. Rozhodnutí, zda pokračovat v léčbě pioglitazonem, by mělo být podloženo klinickým zhodnocením stavu pacienta a výsledky laboratorních testů. Objeví-li se žloutenka, musí být léčba léčivým přípravkem přerušena.

Zvýšení tělesné hmotnosti

V klinických studiích s pioglitazonem bylo prokázáno zvýšení tělesné hmotnosti v závislosti na dávce, které může být způsobeno hromaděním tuku a v některých případech spojeno s retencí tekutin. V některých případech může být zvýšení hmotnosti symptomem srdečního selhání, a proto by měla být hmotnost pečlivě kontrolována. Součástí léčby cukrovky je i dieta. Pacienti mají být poučeni o nutnosti dodržovat dietu s kontrolovaným přísunem kalorií.

Hematologie

registrován

 

V průběhu léčby pioglitazonem došlo k mírnému snížení hemoglobinu (relativní snížení o 4%) a hematokritu (relativní snížení o 4,1%) v souhlase s hemodilucí. Podobné změny byly pozorov ny u metforminu (relativní snížení hemoglobinu o 3-4% a hematokritu o 3,6-4,1%) a v menším rozsahu i u sulfonylurey a inzulínu (relativní snížení hemoglobinu o 1-2% a hematokritu o 1-3,2%) při srovnávacích studiích s pioglitazonem.

Hypoglykémie

Jako důsledek zvýšené senzitivity k inzulínu může být u pacientů užívajících pioglitazon v dvojkombinaci nebo trojkombinaci se sulfonylureou nebo v dvojkombinaci s inzulínem přítomno vyšší riziko hypoglykémie související s dávkou léků a může být ezbytná redukce dávky sulfonylurey nebo inzulínu.

Oční poruchy

není

 

Při léčbě thiazolidindiony, včetně pioglitazonu, byly v rámci postmarketingového sledování hlášeny

případy nového vzniku, případně zhoršení diabetického makulárního edému se snížením zrakové

řípravek

již

ostrosti. Mnozí z těchto pacientů hlásili současný výskyt periferních otoků. Není jasné, zda existuje přímá souvislost mezi pioglitazonem a makulárním edémem, předepisující lékaři by si však měli být vědomi možnosti vzniku makulárního edému, pokud pacienti udávají poruchy zrakové ostrosti. V těchto případech by měla být zvážena příslušná oftalmologická péče.

Ostatní

Zvýšený výskyt zlomeninpu žen byl pozorován v souhrnné analýze hlášení zlomenin jako nežádoucích účinků z randomizovaných,ivý kontrolovaných dvojitě zaslepených klinických studií, které zahrnovaly 8100 pacientů léčen ch pioglitazonem a 7400 pacientů léčených komparátorem po dobu až 3,5 let.

Zlomeninyčbyly pozorovány u 2,6% žen léčených pioglitazonem ve srovnání s 1,7% žen léčených komparátorem.Zvýšení četnosti výskytu zlomenin nebylo pozorováno u mužů léčených pioglitazonem (1,3%) oproti komparátoru (1,5%).

Vypočítaná incidence zlomenin byla 1,9 fraktur na 100 pacientoroků u žen léčených pioglitazonem oproti 1,1 fraktur na 100 pacientoroků u žen léčených komparátorem. Pozorované navýšení rizika zlomenin u žen léčených pioglitazonem v tomto souboru je tedy 0,8 fraktur na 100 pacientoroků.

V 3,5leté studii kardiovaskulárního rizika PROactive došlo ke zlomeninám u 44 z 870 pacientek léčených pioglitazonem (5,1%, 1 fraktura na 100 pacientoroků) ve srovnání s 23 pacientkami se zlomeninami z 905 pacientek léčených komparátorem (2,5%, 0,5 fraktur na 100 pacientoroků). U mužů léčených pioglitazonem nebylo pozorováno zvýšení četnosti výskytu zlomenin (1,7%) oproti komparátoru (2,1%).

Některé epidemiologické studie naznačily podobně zvýšené riziko fraktur u mužů i žen.

Riziko zlomenin by mělo být vzato do úvahy při dlouhodobé léčbě pacientů pioglitazonem.

V důsledku zvýšeného účinku inzulínu může vést léčba pioglitazonem k obnovení ovulace u pacientek se syndromem polycystických ovárií. Tyto pacientky mohou otěhotnět. Měly by si toho být vědomy a přejí-li si otěhotnět nebo otěhotní, léčba pioglitazonem musí být přerušena (viz bod 4.6).

Pioglitazon by měl být používán se zvýšenou opatrností v případě současného podávání inhibitorů (např. gemfibrozil) nebo induktorů (např. rifampicin) cytochromu P450 2C8. Je zapotřebí důkladná kontrola glykémie. Měla by být také zvážena úprava dávky v doporučeném rozmezí nebo změna antidiabetické léčby (viz bod 4.5).

Tablety přípravku Paglitaz obsahují monohydrát laktózy, a proto by neměl být předepisován registrován

pacientům se vzácnými dědičnými poruchami jako je nesnášenlivost galaktózy, vrozený nedostatek laktázy nebo porucha vstřebávání glukózy-galaktózy.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Ve studiích interakcí se ukázalo, že pioglitazon neovlivňuje významně farmakokine iku nebo

farmakodynamiku digoxinu, warfarinu, fenprokumonu a metforminu. Nezdá e, že by současné podání

pioglitazonu a sulfonylurey ovlivnilo její farmakokinetiku. Ve studiích u lidí nebyla zjištěna indukce

hlavních indukovatelných podtypů cytochromu P450, 1A, 2C8/9 a 3A4. V in vitro studiích nebyla

zjištěna inhibice žádného podtypu cytochromu P450. Nepředpokládají se žádné interakce s léky, které

pioglitazonu. Vzhledem k možnému zvýšení výskytu ežádoucíchneníúčinků souvisejících s dávkou, může být zapotřebí snížit dávku pioglitazonu, pokud je podáván současně s gemfibrozilem. Je

jsou těmito enzymy metabolizovány, jako je např. perorální antikoncepce, cyklosporin, blokátory vápníkového kanálu a inhibitory HMGCoA reduktázy.

Současné podávání pioglitazonu s gemfibrozilem má za ásl d k trojnásobné zvýšení AUC

zapotřebí důkladná kontrola glykémie (viz bod 4.4). Současné podávání pioglitazonu s rifampicinem

a zvýšení inzulíno é rezistence v těhotenství, čímž je snížena dostupnost metabolických substrátů potřebnýchčpro růst plodu. Relevance tohoto mechanizmu u lidí není známa, proto se pioglitazon v těhotenství nesmí podávat.

(induktor cytochromu P450 2C8) má za následek snížení AUC pioglitazonu o 54%. Pokud je podáván

 

 

již

pioglitazon společně s rifampicinem, může být zapotřebí zvýšení dávky pioglitazonu. Je zapotřebí

důkladná kontrola glykémie (viz bod 4.4).

 

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

 

Těhotenství

ípravek

 

 

 

 

ř

 

O bezpečnosti pioglitazonu v těhotenství nejsou k dispozici žádné klinické údaje. Ve studiích na

zvířatech bylo pozorovánopomezení růstu plodu, což lze přisuzovat snížení hyperinzulinémie u matky

 

ivý

 

Kojení

Bylo zjištěno, že se pioglitazon vylučuje do mléka kojících potkanů. Není známo, zda se vylučuje do mateřského mléka u lidí. Z tohoto důvodu se pioglitazon nesmí kojícím ženám podávat.

Fertilita

Studie fertility na zvířatech neukázaly žádný vliv na oplodnění nebo index fertility.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pioglitazon nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Přesto pacienti, kteří mají zkušenost s poruchami zraku, by měli řídit a obsluhovat stroje s opatrností.

4.8 Nežádoucí účinky

Následuje výčet nežádoucích účinků s pravděpodobným nebo alespoň možným vztahem k léčbě, které se vyskytly častěji než u placeba (>0,5 %), a které nebyly ojedinělé u pacientů užívajících pioglitazon ve dvojitě zaslepených klinických studiích (řazeno v souhlase s MedDRA podle orgánových systémů a absolutní frekvence). Frekvence nežádoucích účinků je definována:

-velmi časté (≥ 1/10)

-časté (≥ 1/100 až < 1/10)

-méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100)

-vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000)

-velmi vzácné (< 1/10000)

-není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající frekvence výskytu a závažnosti.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Nežádoucí

Frekvence výskytu nežádoucích účinků při léčbě p ogl tazonem v

účinky

 

 

léčebných režimech

 

 

 

 

 

 

 

Léčba v kombinaci

 

 

 

monotera-

metformin

 

sulpho-

metformin

insulin

 

 

pie

 

 

 

nylurea

registrován

 

 

 

 

 

a sulpho-

 

 

 

 

 

 

 

 

nylurea

 

Infekce a

 

 

 

 

není

 

 

infestace

 

 

 

 

 

 

infekce horních

časté

časté

již

časté

časté

časté

cest dýchacích

 

 

 

 

 

bronchitis

 

 

 

 

 

 

časté

sinusitis

 

méně časté

méně časté

méně časté

méně časté

méně časté

Poruchy krve a

 

 

 

 

 

 

 

lymfatického

 

 

 

 

 

 

 

systému

 

 

 

 

 

 

 

anémie

 

 

časté

 

 

 

 

 

Poruchy

řípravek

 

 

 

 

 

imunitního

 

 

 

 

 

systému

p

 

 

 

 

 

 

hypersenzitivita a

není známo

není známo

není známo

není známo

není známo

alergické reakce1

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy

 

 

 

 

 

 

 

metabolismuivýa

 

 

 

 

 

 

 

výživy

č

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hypoglykémie

 

 

 

méně časté

velmi časté

časté

 

 

 

 

 

 

zvýšená chuť k

 

 

 

méně časté

 

 

jídlu

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy

 

 

 

 

 

 

 

nervového

 

 

 

 

 

 

 

systému

 

 

 

 

 

 

 

hypestézie

časté

časté

 

 

časté

časté

časté

bolest hlavy

 

časté

 

méně časté

 

 

závrať

 

 

 

 

 

časté

 

 

nespavost

méně časté

méně časté

méně časté

méně časté

méně časté

Poruchy oka

 

 

 

 

 

 

 

poruchy zraku2

časté

časté

 

méně časté

 

 

Nežádoucí

Frekvence výskytu nežádoucích účinků při léčbě pioglitazonem v

účinky

 

 

léčebných režimech

 

 

 

 

 

 

 

 

Léčba v kombinaci

 

 

 

monotera-

metformin

 

 

sulpho-

 

metformin

insulin

 

 

pie

 

 

 

 

nylurea

 

a sulpho-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nylurea

 

makulární edém3

není známo

není známo

 

není známo

 

není známo

není známo

Poruchy ucha a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

labyrintu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vertigo

 

 

 

 

 

méně časté

 

 

 

Srdeční poruchy

 

 

 

 

 

 

 

 

 

srdeční selhání4

 

 

 

 

 

 

 

 

časté

Novotvary

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

benigní,maligní a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

blíže neurčené

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(zahrnující cysty

 

 

 

 

 

 

 

 

 

a polypy)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

rakovina

 

méně časté

méně časté

 

méně časté

 

méně ča é

méně časté

močového

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

měchýře

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Respirační,

 

 

 

 

 

 

 

 

registrován

hrudní a

 

 

 

 

 

 

 

 

mediastinální

 

 

 

 

 

 

 

poruchy

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dyspnoe

 

 

 

 

 

 

 

 

 

časté

Gastrointestináln

 

 

 

 

 

není

 

 

 

í poruchy

 

 

 

 

 

 

 

 

 

flatulence

 

 

méně časté

 

 

časté

 

 

 

Poruchy kůže a

 

 

již

 

 

 

 

podkožní tkáně

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

potivost

 

 

 

 

 

méně časté

 

 

 

Poruchy svalové

 

 

 

 

 

 

 

 

 

a kosterní

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

soustavy a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pojivové tkáně

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zlomeniny kostí5

časté

časté

 

 

 

časté

 

časté

časté

 

 

řípravek

 

 

 

 

 

 

 

bolesti kloubů

p

časté

 

 

 

 

 

časté

časté

bolesti v zádech

 

 

 

 

 

 

 

časté

Poruchy led in a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

močových cest

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hematurie

ivý

 

časté

 

 

 

 

 

 

 

glykosurieč

 

 

 

 

méně časté

 

 

 

proteinurie

 

 

 

 

 

méně časté

 

 

 

Poruchy

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

reprodukčního

 

 

 

 

 

 

 

 

 

systému a prsu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

poruchy erekce

 

časté

 

 

 

 

 

 

 

Celkové poruchy

 

 

 

 

 

 

 

 

 

a reakce v místě

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aplikace

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

edém

 

 

 

 

 

 

 

 

 

velmi časté

únava

 

 

 

 

 

méně časté

 

 

 

Vyšetření

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zvýšení tělesné

časté

časté

 

 

 

časté

 

časté

časté

hmotnosti6

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nežádoucí

Frekvence výskytu nežádoucích účinků při léčbě pioglitazonem v

 

účinky

 

 

léčebných režimech

 

 

 

 

 

 

Léčba v kombinaci

 

 

 

monotera-

 

metformin

sulpho-

metformin

insulin

 

 

pie

 

 

nylurea

a sulpho-

 

 

 

 

 

 

 

nylurea

 

 

zvýšení hladiny

 

 

 

 

časté

 

 

kreatininfosfo-

 

 

 

 

 

 

 

kinázy v krvi

 

 

 

 

 

 

 

zvýšení

 

 

 

méně časté

 

 

 

laktátdehydrogená

 

 

 

 

 

 

 

zy

 

 

 

 

 

 

 

zvýšení

není známo

 

není známo

není známo

není známo

není z ámo

 

alaninaminotrans-

 

změnách hladin krevního cukru,registrovánjak bývá patrno u léčby jinými

ferázy7

 

turgoru a indexu lomu

oční čočky při

Popis vybraných nežádoucích účinků

 

 

 

 

 

1 Po uvedení přípravku na trh byly u pacientů léčených pioglitazonem hlášeny hypersenzitivní reakce. Tyto reakce zahrnovaly anafylaxi, angioedém a kopřivku.

2 Poruchy zraku se vyskytovaly především v počátku léčby a souvisely s přechodnými změnami

antidiabetiky.

 

 

3 Otoky se vyskytly u 6 – 9 % pacientů léčených pioglitazo

em v kontrolovaných klinických studiích v

průběhu jednoho roku. Výskyt otoků ve srovnávacích skupi

ách (sulfonylurea, metformin) činil

 

není

2-5 %. Otoky byly mírné až středně závažné a obvykle nevyžadovaly ukončení léčby.

4 V kontrolovaných klinických studiích byl výs

jižyt srdečního selhání stejný u pioglitazonu jako ve

skupinách léčených metforminem,ípraveksulfonylur ou, stejně jako při podávání placeba, ale byl vyšší při kombinační léčbě s inzulínem. Ve studii u pacientů s preexistujícím významným makrovaskulárním

onemocněním byl výskyt vážného srdečního selhání po přidání pioglitazonu k dosavadní terapii zahrnující inzulín vyšší o 1,6 % op oti placebu. Nicméně tato skutečnost nevedla ke zvýšení mortality ve studii. V této studii bylo u acientů, kteří dostávali pioglitazon a inzulín, pozorováno vyšší procento pacientů se srdečním selhánřm ve věku ≥65 let ve srovnání s pacienty pod 65 let věku (9,7 % ve srovnání s 4,0 %). U pacientů na inzulínu bez pioglitazonu byla incidence srdečního selhání 8,2 % ve věku ≥65 let ve srovnání s 4,0 % u pacientů pod 65 let. Srdeční selhání bylo hlášeno při marketingovémivýpodávání pioglitazonu a častěji však v případech podávání v kombinaci s inzulínem nebo u pac entů s anamnézou srdečního selhání.

5 Bylaprovedenač souhrnná analýza zlomenin hlášených jako nežádoucí účinek v randomizovaných, dvojitě zaslepených klinických studiích kontrolovaných komparátorem, které zahrnovaly 8100 pacientů léčených pioglitazonem a 7400 pacientů léčených komparátorem po dobu až 3,5 let.

Byl pozorován zvýšený výskyt zlomenin u žen užívajících pioglitazon (2,6 %) ve srovnání s komparátorem (1,7 %). Zvýšení četnosti výskytu zlomenin nebylo pozorováno u mužů léčených pioglitazonem (1,3 %) oproti komparátoru (1,5 %).

V 3,5leté studii PROactive došlo ke zlomeninám u 44 z 870 (5,1 %) pacientek léčených pioglitazonem ve srovnání se zlomeninami u 23 z 905 (2,5 %) pacientek léčených komparátorem. U mužů léčených pioglitazonem (1,7 %) nebylo pozorováno zvýšení rizika zlomenin oproti komparátoru (2,1 %).

6 V aktivních srovnávacích kontrolovaných studiích bylo u pacientů s monoterapií pioglitazonem průměrné zvýšení tělesné hmotnosti 2-3 kg za rok, podobně jako v aktivní srovnávací skupině léčených sulfonylureou. V kombinačních studiích pioglitazonu podávaného s metforminem činilo průměrné zvýšení 1,5 kg za rok a v kombinaci se sulfonylureou 2,8 kg. Ve srovnávacích studiích při

přidání sulfonylurey k metforminu se tělesná hmotnost zvýšila za rok průměrně o 1,3 kg a při přidání metforminu k sulfonyluree byl průměrný pokles tělesné hmotnosti 1,0 kg.

7 V klinických studiích s pioglitazonem byl výskyt více než trojnásobného zvýšení ALT nad horní hranici normy stejný jako u placeba, ale menší než ve srovnávacích skupinách u metforminu a sulfonylurey. Průměrné hladiny jaterních enzymů se při podávání pioglitazonu snížily. Při postmarketingovém sledování se vzácně objevilo zvýšení hladin jaterních enzymů a hepatocelulární dysfunkce. Velmi vzácně byly pozorovány i fatální případy, vztah k pioglitazonu však nebyl potvrzen.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Příznaky

registrován

 

Pacienti v klinických studiích užívali pioglitazon v dávkách vyšších než je doporučená maximální dávka 45 mg/den. Maximální uváděná dávka byla 120 mg/den po čtyři dny a poté 180 mg/den po sedm dní bez jakýchkoli příznaků.

Při kombinované léčbě se sulfonylureou nebo inzulínem může dojít k hypo lykémii.

Léčba

V případě předávkování je třeba provést podpůrná opatření a zahájit symptomatickou léčbu.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

není

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

již

 

 

 

 

Farmakoterapeutická skupina: léky na léčbu Diabetes Mellitus, léky snižující hladinu glukózy v krvi

vyjma inzulínu; ATC kód A10BG03.

 

 

Mechanismus účinku

 

 

Účinky pioglitazonu jsou

ravdě odobně zprostředkovány snížením inzulínové rezistence. Zdá se, že

pioglitazon účinkuje prost ednictvím aktivace specifických jaderných receptorů (gama receptor

aktivovaný proliferátorem

 

eroxizomu), která vede ke zvýšení citlivosti na inzulín v buňkách jater,

řípravek

p

 

tukové tkáně a kosterního svalstva u zvířat. Zjistilo se, že léčba pioglitazonem snižuje tvorbu glukózy

v játrech a zvyšujeivýperiferní eliminaci glukózy v případě inzulínové rezistence.

Farmakodynamč cké účinky

U pacientů s diabetes mellitus II. typu se vlivem léčby pioglitazonem zlepšily hodnoty glykémie nalačnoi po jídle. Zlepšení kontroly glykémie je spojeno se sníženou koncentrací inzulínu nalačno i po jídle.

Klinická účinnost a bezpečnost

Za účelem stanovení doby, po které dochází k selhání léčby (definované jako přítomnost HbA1c≥8,0 % po prvních šesti měsících léčby), bylo prodlouženo trvání klinické studie srovnávající monoterapii pioglitazonem vs. gliclazidem. Ve srovnání s pioglitazonem Kaplan-Meierova analýza prokázala kratší dobu do selhání léčby u pacientů léčených gliclazidem. Po dvou letech byla kontrola glykémie (definovaná jako HbA1c< 8,0 %) udržena u 69 % pacientů léčených pioglitazonem ve srovnání s 50 % pacientů léčených gliclazidem. Ve dvouleté studii srovnávající kombinované podávání metforminu společně s pioglitazonem nebo gliclazidem, byla kontrola glykémie, měřené jako průměrná změna HbA1c od počáteční hodnoty, v prvním roce léčby podobná v obou skupinách. Ve druhém roce bylo zhoršení HbA1c menší u pioglitazonu ve srovnání s gliclazidem.

V placebem kontrolované studii byli pacienti s nedostatečnou kontrolou glykémie po tříměsíční optimalizaci léčby inzulínem po dobu 12 měsíců randomizováni do skupiny s podáváním pioglitazonu nebo placeba. U pacientů ve skupině s pioglitazonem došlo k redukci HbA1c o 0,45 % ve srovnání s pacienty léčenými pouze inzulínem a ve skupině s pioglitazonem došlo také k redukci dávky inzulínu.

Analýza HOMA (homeostasis model assessment) uvádí zlepšení funkce beta-buněk stejně jako zvýšení citlivosti na inzulín při podávání pioglitazonu. Dvouleté klinické studie ukázaly přetrvání tohoto účinku.

V jednoletých klinických studiích pioglitazon konzistentně statisticky významně snižoval poměr albumin/kreatinin ve srovnání s počátečním stavem.

Účinek pioglitazonu (45 mg v monoterapii versus placebo) byl studován v malé 18týdenní studii u diabetiků II. typu. Podávání pioglitazonu vedlo k signifikantnímu zvýšení tělesné hmotnosti, přičemž množství viscerálního tuku bylo významně nižší, zatímco objem extraabdominálního tuku vzrostl. Změny distribuce tělesného tuku při podávání pioglitazonu provázelo zlepšení citlivosti na inzulín. Ve většině klinických studií bylo v porovnání s placebem pozorováno snížení celkové plazmatické hladiny triglyceridů a volných mastných kyselin a zvýšení hladiny HDL choles e lu a malé, ale klinicky nevýznamné zvýšení hladiny LDL cholesterolu.

Při srovnání s placebem, metforminem nebo gliklazidem v klinických studiích trvajících až dva roky pioglitazon redukoval celkové plazmatické hladiny triglyceridů a volných mastných kyselin a zvyšoval hladinu HDL cholesterolu. Ve srovnání s placebem pioglitazon n zvýšil statisticky

významně hladinu LDL cholesterolu, zatímco u metforminu a gliclazidu bylo pozorováno její snížení.

Ve 20týdenní studii pioglitazon redukoval jak hladinu triglyceridů

registrován

alačno, tak zlepšil postprandiální

hypertriglyceridemii svým účinkem na absorbované triglyc ridy i

a triglyceridy syntetizované v

 

není

 

játrech. Tyto účinky byly nezávislé na účinku pioglitazo u a glykémii a byly statisticky významně

odlišné od účinků glibenclamidu.

 

 

V klinické studii PROactive, placebem kontrolované studii zaměřené na hodnocení kardiovaskulárních

výsledků léčby bylo 5238 pacientů s diabetes mellitus II. typu a preexistujícím významným

řípravek

již

makrovaskulárním onemocněním randomizováno k přidání pioglitazonu nebo placeba k existující antidiabetické a kardiovaskulární terapii po dobu až 3,5 let. Průměrný věk studijního souboru byl 62 let, průměrné trvání diabetu 9,5 let. Přibližně jedna třetina pacientů byla léčena inzulínem v kombinaci s metforminem a/nebo sulfonylu eou. Kritériem pro zařazení pacientů do studie byl alespoň jeden z následujících nálezů: infarkt myoka du, cévní mozková příhoda, perkutánní srdeční intervence nebo bypass koronární artérie, akutní koronární syndrom, ischemická choroba srdeční nebo obstruktivní onemocnění periferních artérií. Téměř polovina pacientů prodělala předchozí srdeční infarkt a přibližně 20 % pacientů cévní mozkovou příhodu. U přibližně poloviny studijního souboru byla

p přítomna nejméněivýdvě vstupní kritéria kardiovaskulárních příhod. Téměř všechny subjekty (95 %)

užívaly kard o askulární léčivé přípravky (betablokátory, ACE inhibitory, angiotensin II antagonisty, blokátoryčkalc o ých kanálů, nitráty, diuretika, aspirin, statiny, fibráty).

Ačkolistudie nebyla úspěšná s ohledem na primární endpoint, který zahrnoval mortalitu z jakéhokoli důvodu, nefatální infarkt myokardu, mozkovou mrtvici, akutní koronární syndrom, závažnou amputaci nohy, koronární revaskularizaci a revaskularizaci dolních končetin, výsledky naznačují, že nejsou žádné dlouhodobé kardiovaskulární problémy související s používáním pioglitazonu. Nicméně došlo ke zvýšení výskytu edémů, nárůstu tělesné hmotnosti a srdečního selhání. Nebylo pozorováno zvýšení mortality z důvodu srdečního selhávání.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s pioglitazonem u všech podskupin pediatrické populace s diabetes mellitus typu II (informace o použití u dětí viz bod 4.2)

5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Pioglitazon se po perorálním podání rychle vstřebává, maximální plazmatická koncentrace nezměněného pioglitazonu je obyčejně dosažena 2 hodiny po podání. V rozmezí dávky 2-60 mg bylo zjištěno lineární zvyšování plazmatické koncentrace závislé na velikosti dávky. Rovnovážný stav je dosažen po 4-7 dnech podávání léku. Opakované podávání nevede ke kumulaci látky ani jejích metabolitů. Příjem potravy neovlivňuje vstřebávání. Absolutní biologická dostupnost pioglitazonu je vyšší než 80 %.
Distribuce

Odhadovaný distribuční objem pioglitazonu u člověka je 0,25 l/kg.

Pioglitazon a všechny jeho aktivní metabolity se výrazně vážou na plazmatické bílko iny (>99 %). Biotransformace

registrován

Pioglitazon je významně metabolizován v játrech prostřednictvím hydroxylace alifatických methylenových skupin, k čemuž dochází převážně na cytochromu P450 2C8, i když se těchto procesů mohou menší měrou zúčastňovat i jiné izoformy. Tři ze šesti identifikovaných metabolitů jsou aktivní (M-II, M-III a M-IV). Vezmeme-li do úvahy aktivitu, koncentrace a vazbu na plazmatické bílkoviny, pioglitazon a metabolit M-III mají stejnou účinnost. Metabolit M-IV je asi 3x účinnější než pioglitazon, zatímco relativní účinek M-II je minimální.

V in vitro studiích nebylo zjištěno, že by pioglitazon i hiboval některý podtyp cytochromu P450.

U člověka nebyla dokázána indukce hlavních indukovatel ých izoenzymů cytochromu P450, 1A,

2C8/9 a 3A4.

již

není

 

řípravek

 

 

V interakčních studiích se ukázalo, že pioglitazon nemá významný vliv na farmakokinetiku nebo

farmakodynamiku digoxinu, warfarinu, f npro

umonu a metforminu. Současné podávání pioglitazonu

s gemfibrozilem (inhibitor cytochromu P450 2C8) nebo rifampicinem (induktor cytochromu P450 2C8) má za následek zvýšení, resp. snížení plazmatické koncentrace pioglitazonu (viz bod 4.5).

Eliminace

Po perorálním podání radioaktivně značeného pioglitazonu u člověka bylo větší množství zachyceno ve stolici (55 %) a menší množství v moči (45 %). U zvířat je možno stanovit v moči a stolici pouze

 

ivý

malé množství nezměněnéhop pioglitazonu. U člověka je průměrná hodnota poločasu eliminace

nezměněného p oglitazonu 5-6 hodin, jeho aktivních metabolitů 16-23 hodin.

č

Starší osoby

 

 

U osob ve věku 65 let a více je farmakokinetika pioglitazonu v rovnovážném stavu podobná farmakokinetice u mladších osob.

Porucha funkce ledvin

Pacienti s poruchou funkce ledvin mají nižší plazmatické hladiny pioglitazonu a jeho metabolitů než osoby s normální funkcí ledvin, i když hodnota clearance výchozí nemetabolizované látky po orálním podání je podobná u obou skupin. Z tohoto důvodu se nemění ani koncentrace volného (nevázaného) pioglitazonu.

Porucha funkce jater

Celková plazmatická koncentrace pioglitazonu se mění pouze při zvětšení distribučního objemu.

Z tohoto důvodu je vlastní clearance snížena zároveň s vyšším podílem volné frakce pioglitazonu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V toxikologických studiích bylo po opakovaném podávání pioglitazonu myším, potkanům, psům a opicím pravidelně pozorováno zvýšení objemu plazmy spojené s hemodilucí, anémií a reverzibilní excentrickou hypertrofií srdce. Kromě toho bylo zjištěno zmnožení tukové tkáně a zvýšení infiltrace. Tyto nálezy byly pozorovány u všech druhů při plazmatických koncentracích čtyřnásobných a nižších než při dávkách léku v klinické praxi. Ve studiích na zvířatech bylo zjištěno omezení růstu plodu, které je možno přičíst účinku pioglitazonu na snížení hyperinzulinémie u matky a zvýšení inzulínové rezistence v těhotenství, čímž se snižuje dostupnost metabolických substrátů potřebných pro růst plodu.

hyperplastickou odpověď, ale nebyl považován za primární příčinu hypregistrovánrplastických změn. Vliv na lidský organismus, vzhledem k tumorigenní odpovědi u potkan ch samců, nelze vyloučit.

V početných in vitro a in vivo studiích zkoumajících genotoxický potenciál se tato vlastnost u

pioglitazonu nepotvrdila. U potkanů dostávajících pioglitazon až po dobu 2 let byl pozorov zvýšený výskyt hyperplazie (samci i samice) a nádorů (samci) močového měchýře.

Tvorba a výskyt močových kamenů s následným podrážděním a hyperplazií byla s an vena jako mechanický základ pro pozorovanou tumorigenní odpověď potkaních samců.

24měsíční studie těchto mechanických příčin u potkaních samců prokázala, že podávání pioglitazonu

vede ke zvýšené incidenci hyperplastických změn v močovém měchýři. Okyselení dietou výskyt nádorů významně snižovalo, avšak neeliminovalo jejich výskyt. Výskyt mikrokrystalů zhoršil

U myší obou pohlaví nebyl zaznamenán výskyt nádorů při podává í pioglitazonu. Hyperplazie močového měchýře nebyla zjištěna u psů ani opic, kterým byl podáván pioglitazon po dobu až 12

měsíců.

není

 

Na zvířecím modelu familiární adenomatózní polypózy (FAP) vedla léčba dalšími dvěma

Posouzení rizika pro životní prostředí: n př dpokládá se žádný vliv na životní prostředí způsobený klinickým použitím pioglitazonu.

thiazolidindiony ke zvýšenému výskytu nádorů v tlustém střevě. Význam tohoto nálezu není znám.

řípravek

již

 

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

 

p

Seznam pomocných látek

 

ivý

 

Monohydrát laktosy

 

Hyprolosa (E463)

 

Sodná sůl kroskarmelosy

 

 

Magnesiumč-stearát (E572)

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

 

6.3Doba použitelnosti

5 let

6.4Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Blistr OPA/AL/PVC-AL folie: 14, 28, 30, 56, 60, 90 a 98 tablet v balení.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

 

 

registrován

14 tablet: EU/1/11/721/008

 

 

 

 

 

28 tablet: EU/1/11/721/009

 

 

 

30 tablet: EU/1/11/721/010

 

 

 

56 tablet: EU/1/11/721/011

 

 

 

60 tablet: EU/1/11/721/012

 

není

 

90 tablet: EU/1/11/721/013

 

 

 

 

 

98 tablet: EU/1/11/721/014

 

 

 

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 21. března 2012

již

 

 

 

řípravek

 

 

 

Datum posledního prodloužení registrace:

 

 

 

10.

DATUM REVIZE TEXTU

 

 

 

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské

 

p

agentury pro léčivé ří ravky http://www.ema.europa.eu.

 

ivý

č

 

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Paglitaz 45 mg tablety

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

 

Jedna tableta obsahuje pioglitazonum 45 mg (jako hydrochlorid).

 

Pomocná látka se známým účinkem:

 

Jedna tableta obsahuje 264,68 mg laktózy (viz bod 4.4).

 

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

registrován

3.

LÉKOVÁ FORMA

 

Tableta.

Bílá až téměř bílá, kulatá, se zkosenými okraji a s označením „45“ na jedné traně tablety (průměr 10,0 mm).

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

 

 

4.1

Terapeutické indikace

 

 

Pioglitazon je indikován jako léčivý přípravek druhé

ebo třetí volby k léčbě diabetes mellitus II. typu,

a to níže popsaným způsobem:

již

není

 

v monoterapii

 

 

-

u dospělých pacientů (především s nadváhou) s nedostatečnou kompenzací dietou a fyzickou

 

aktivitou, kterým nelze podá at m tformin pro intoleranci nebo kontraindikaci;

v perorální terapii v dvojkombinípravekci

 

 

-s metforminem u dospělých pacientů (především s nadváhou) s nedostatečnou glykemickou kontrolou i přes maximálníř tolerovanou dávkou metforminu v perorální monoterapii

-se sulfonylureou u dospělých pacientů s nedostatečnou glykemickou kontrolou i přes maximální

tolerovanou dávkou sulfonylurey v perorální monoterapii a to pouze u pacientů, kterým nelze podávat metformin pro intoleranci nebo kontraindikaci;p

-s metforminemč a sulfonylureou, u dospělých pacientů (především s nadváhou) s nedostatečnou glykemickou kontrolou při perorální terapii v dvojkombinaci.

-Pioglitazon je také indikován v kombinaci s inzulínem u dospělých pacientů s diabetes mellitus

II. typu s nedostatečnou kontrolou glykémie inzulínem, u kterých není možné použít metformin z důvodu kontraindikace nebo intolerance (viz bod 4.4).ivý

Po zahájení léčby pioglitazonem by měla být odpověď pacientů na léčbu posouzena po 3-6 měsících (např. snížení HbA1c). Pokud u pacientů není dosaženo adekvátní odpovědi, léčba pioglitazonem by měla být ukončena. Vzhledem k potenciálnímu riziku při dlouhodobé léčbě by mělo být trvání dosaženého přínosu léčby potvrzováno při následných běžných kontrolách (viz část 4.4).

4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Léčbu pioglitazonem lze zahájit úvodní dávkou 15 mg nebo 30 mg jednou denně. Dávka může být postupně zvyšována až na 45 mg jednou denně.
V kombinaci s inzulínem je možné podávat dosavadní dávky inzulínu i po zahájení léčby pioglitazonem V případě hypoglykémie je třeba snížit dávku inzulínu.
Zvláštní populace

Starší pacienti

U starších pacientů není úprava dávky nutná (viz bod 5.2). Lékaři by měli zahájit léčbu s co ej ižšími dávkami a zvyšovat tyto dávky postupně, zejména pokud je pioglitazon podáván v kombinaci s inzulínem (viz bod 4.4 Retence tekutin a srdeční selhání).

Pacienti s poruchou funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu >4 ml/ min) není úprava dávky nutná (viz bod 5.2). O použití pioglitazonu u dialyzovaných pacientů nejsou žádné údaje, proto se pioglitazon nesmí u těchto pacientů používat.

Pediatrická populacenení

Pacienti s poruchou funkce jater

registrován

U pacientů s poruchou funkce jater se pioglitazon nesmí používat (viz bod 4.3 a 4.4).

Způsob podání

již

Bezpečnost a účinnost pioglitazonu u dětí a mlad stvých do 18 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Tablety pioglitazonu se užívají perorálně jednou denně nezávisle na jídle. Tablety by měly být polknuty a zapity sklenicí vody.

4.3 Kontraindikace

 

řípravek

Pioglitazon je kontraindikovánp

u pacientů:

-s hypersenzitivitouivý na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1

-se čsrde ním selháním nebo anamnézou srdečního selhání (NYHA funkční třída I. až IV)

-s poruchou funkce jater

-s diabetickou ketoacidózou

-s probíhající nebo prodělanou rakovinou močového měchýře

-s nevyšetřenou makroskopickou hematurií

4.4Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Retence tekutin a srdeční selhání

Pioglitazon může vyvolat retenci tekutin, která může vést k exacerbaci nebo prohloubení srdečního selhání. Při léčbě pacientů s alespoň jedním rizikovým faktorem pro rozvoj srdečního selhávání (např. předchozí infarkt myokardu nebo symptomatická ischemická choroba srdeční nebo u starších pacientů) by lékaři měli zahájit léčbu nejnižší možnou dávkou a její zvyšování by mělo být postupné. U pacientů by měly být sledovány možné symptomy srdečního selhávání, přírůstek váhy nebo edémy, obzvlášť pokud mají sníženou srdeční rezervu. Z postmarketingového období byly hlášeny případy

Rakovina močového měchýře
Starší pacienti

srdečního selhání u pacientů léčených pioglitazonem v kombinaci s inzulínem nebo u pacientů se selháním srdce v anamnéze. Pokud je pioglitazon podáván společně s inzulinem, měly by být u pacientů sledovány možné symptomy srdečního selhávání, přírůstek váhy nebo edémy. Vzhledem k tomu, že oba léky, inzulín a pioglitazon mohou způsobovat retenci tekutin, může jejich současné užívání zvyšovat riziko edémů. Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy periferního edému a srdečního selhání u pacientů užívajících souběžně pioglitazon a nesteroidní antirevmatika včetně selektivních inhibitorů COX-2. V případě zhoršení srdečních funkcí je třeba léčbu pioglitazonem přerušit.

U pacientů mladších 75 let s diabetes mellitus II. typu a pre-existujícím makrovaskulárním onemocněním byla provedena studie zaměřená na hodnocení kardiovaskulárních výsledků léčby. K existující antidiabetické a kardiovaskulární terapii byl až po dobu 3,5 let přidán pioglitazon nebo

placebo. Tato studie ukázala zvýšený počet hlášení srdečního selhání, nicméně tato skutečnost nevedla

ke zvýšení mortality ve studii.

registrován

 

Pouze s opatrností by mělo být zváženo současné podání pioglitazonu s inzulínem u starších pacientů, protože tato kombinace zvyšuje riziko vážného srdečního selhání.

Před zahájením léčby a v jejím průběhu by u starších pacientů měl být vzhledem k rizikům souvisejícím s věkem (zvláště rakovina močového měchýře, zlomeniny a srdeční selhání) pečlivě zvážen přínos a rizika léčby.

Případy karcinomu močového měchýře byly zjištěny v m taanalýze kontrolovaných klinických

hodnocení častěji s pioglitazonem (19 případů z 12 506 pacientů, 0,15%), než v kontrolních skupinách

 

již

(7 případů z 10 212 pacientů, 0,07%), HR=2,64 (95% CInení1,11-6,31, P=0,029).

Po vyloučení pacientů, u kterých byla expozice stud jnímu přípravku kratší než 1 rok v okamžiku

řípravek

 

diagnózy karcinomu močového měchýře, bylo 7 případů (0,06%) ve skupině pioglitazonu a 2 případy (0,02%) v kontrolní skupině. Dostupná pid miologická data také naznačují malé zvýšení rizika karcinomu močového měchýře u diab tických pacientů léčených pioglitazonem, zejména u pacientů léčených nejdelší dobu a s nejvyššími kumulativními dávkami. Možné riziko po krátkodobé léčbě nemůže být vyloučeno.

Před zahájením léčby pioglitazonem by měly být posouzeny rizikové faktory pro vznik rakoviny močového měchýře (rizika včetně věku, kouření v anamnéze, expozice některým profesním nebo chemoterapeutickým látkám, např. cyklofosfamid nebo předchozí ozařování v pánevní oblasti).

 

ivý

Před zahájením léčbyppioglitazonem by měla být vyšetřena případná makroskopická hematurie.

č

Pacienti by měli být poučeni, že by měli okamžitě hlásit svému lékaři makroskopickou hematurii nebo

jiné symptomy jako dysurii nebo náhlé nucení na močení, které se objeví během léčby.

 

Sledování jaterních funkcí

Při postmarketingovém sledování byly vzácně hlášeny poruchy funkce jater (viz bod 4.8). Proto se u pacientů léčených pioglitazon doporučuje pravidelná kontrola jaterních testů. Kontrola jaterních transamináz by měla být provedena u všech pacientů před zahájením léčby pioglitazonem. Léčbu pioglitazonem není možno zahájit u pacientů se zvýšenou hladinou jaterních transamináz (ALT > 2,5násobek horní hranice normy) nebo s jinými příznaky onemocnění jater.

Po zahájení léčby pioglitazonem je doporučena kontrola hladiny jaterních enzymů v pravidelných intervalech dle posouzení klinického stavu. Dojde-li během léčby ke zvýšení hodnot ALT na trojnásobek horní hranice, je třeba jaterní testy co nejdříve zopakovat. Pokud je i nadále hodnota ALT trojnásobně vyšší oproti normě, musí být léčba přerušena. Při výskytu příznaků onemocnění jater, jako jsou např. nevysvětlitelná nevolnost, zvracení, bolesti břicha, únava, nechutenství a/nebo tmavá moč,

musí být jaterní testy rovněž vyšetřeny. Rozhodnutí, zda pokračovat v léčbě pioglitazonem, by mělo být podloženo klinickým zhodnocením stavu pacienta a výsledky laboratorních testů. Objeví-li se žloutenka, musí být léčba léčivým přípravkem přerušena.

Zvýšení tělesné hmotnosti

V klinických studiích s pioglitazonem bylo prokázáno zvýšení tělesné hmotnosti v závislosti na dávce, které může být způsobeno hromaděním tuku a v některých případech spojeno s retencí tekutin. V některých případech může být zvýšení hmotnosti symptomem srdečního selhání, a proto by měla být hmotnost pečlivě kontrolována. Součástí léčby cukrovky je i dieta. Pacienti mají být poučeni o nutnosti dodržovat dietu s kontrolovaným přísunem kalorií.

Hematologie

registrován

 

V průběhu léčby pioglitazonem došlo k mírnému snížení hemoglobinu (relativní snížení o 4%) a hematokritu (relativní snížení o 4,1%) v souhlase s hemodilucí. Podobné změny byly pozorov ny u metforminu (relativní snížení hemoglobinu o 3-4% a hematokritu o 3,6-4,1%) a v menším rozsahu i u sulfonylurey a inzulínu (relativní snížení hemoglobinu o 1-2% a hematokritu o 1-3,2%) při srovnávacích studiích s pioglitazonem.

Hypoglykémie

Jako důsledek zvýšené senzitivity k inzulínu může být u pacientů užívajících pioglitazon v dvojkombinaci nebo trojkombinaci se sulfonylureou nebo v dvojkombinaci s inzulínem přítomno vyšší riziko hypoglykémie související s dávkou léků a může být ezbytná redukce dávky sulfonylurey nebo inzulínu.

Oční poruchy

není

 

Při léčbě thiazolidindiony, včetně pioglitazonu, byly v rámci postmarketingového sledování hlášeny

případy nového vzniku, případně zhoršení diabetického makulárního edému se snížením zrakové

řípravek

již

ostrosti. Mnozí z těchto pacientů hlásili současný výskyt periferních otoků. Není jasné, zda existuje přímá souvislost mezi pioglitazonem a makulárním edémem, předepisující lékaři by si však měli být vědomi možnosti vzniku makulárního edému, pokud pacienti udávají poruchy zrakové ostrosti. V těchto případech by měla být zvážena příslušná oftalmologická péče.

Ostatní

Zvýšený výskyt zlomeninpu žen byl pozorován v souhrnné analýze hlášení zlomenin jako nežádoucích účinků z randomizovaných,ivý kontrolovaných dvojitě zaslepených klinických studií, které zahrnovaly 8100 pacientů léčen ch pioglitazonem a 7400 pacientů léčených komparátorem po dobu až 3,5 let.

Zlomeninyčbyly pozorovány u 2,6% žen léčených pioglitazonem ve srovnání s 1,7% žen léčených komparátorem.Zvýšení četnosti výskytu zlomenin nebylo pozorováno u mužů léčených pioglitazonem (1,3%) oproti komparátoru (1,5%).

Vypočítaná incidence zlomenin byla 1,9 fraktur na 100 pacientoroků u žen léčených pioglitazonem oproti 1,1 fraktur na 100 pacientoroků u žen léčených komparátorem. Pozorované navýšení rizika zlomenin u žen léčených pioglitazonem v tomto souboru je tedy 0,8 fraktur na 100 pacientoroků.

V 3,5leté studii kardiovaskulárního rizika PROactive došlo ke zlomeninám u 44 z 870 pacientek léčených pioglitazonem (5,1%, 1 fraktura na 100 pacientoroků) ve srovnání s 23 pacientkami se zlomeninami z 905 pacientek léčených komparátorem (2,5%, 0,5 fraktur na 100 pacientoroků). U mužů léčených pioglitazonem nebylo pozorováno zvýšení četnosti výskytu zlomenin (1,7%) oproti komparátoru (2,1%).

Některé epidemiologické studie naznačily podobně zvýšené riziko fraktur u mužů i žen.

Riziko zlomenin by mělo být vzato do úvahy při dlouhodobé léčbě pacientů pioglitazonem.

V důsledku zvýšeného účinku inzulínu může vést léčba pioglitazonem k obnovení ovulace u pacientek se syndromem polycystických ovárií. Tyto pacientky mohou otěhotnět. Měly by si toho být vědomy a přejí-li si otěhotnět nebo otěhotní, léčba pioglitazonem musí být přerušena (viz bod 4.6).

Pioglitazon by měl být používán se zvýšenou opatrností v případě současného podávání inhibitorů (např. gemfibrozil) nebo induktorů (např. rifampicin) cytochromu P450 2C8. Je zapotřebí důkladná kontrola glykémie. Měla by být také zvážena úprava dávky v doporučeném rozmezí nebo změna antidiabetické léčby (viz bod 4.5).

Tablety přípravku Paglitaz obsahují monohydrát laktózy, a proto by neměl být předepisován registrován

pacientům se vzácnými dědičnými poruchami jako je nesnášenlivost galaktózy, vrozený nedostatek laktázy nebo porucha vstřebávání glukózy-galaktózy.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Ve studiích interakcí se ukázalo, že pioglitazon neovlivňuje významně farmakokine iku nebo

farmakodynamiku digoxinu, warfarinu, fenprokumonu a metforminu. Nezdá e, že by současné podání

pioglitazonu a sulfonylurey ovlivnilo její farmakokinetiku. Ve studiích u lidí nebyla zjištěna indukce

hlavních indukovatelných podtypů cytochromu P450, 1A, 2C8/9 a 3A4. V in vitro studiích nebyla

zjištěna inhibice žádného podtypu cytochromu P450. Nepředpokládají se žádné interakce s léky, které

pioglitazonu. Vzhledem k možnému zvýšení výskytu ežádoucíchneníúčinků souvisejících s dávkou, může být zapotřebí snížit dávku pioglitazonu, pokud je podáván současně s gemfibrozilem. Je

jsou těmito enzymy metabolizovány, jako je např. perorální antikoncepce, cyklosporin, blokátory vápníkového kanálu a inhibitory HMGCoA reduktázy.

Současné podávání pioglitazonu s gemfibrozilem má za ásl d k trojnásobné zvýšení AUC

zapotřebí důkladná kontrola glykémie (viz bod 4.4). Současné podávání pioglitazonu s rifampicinem

a zvýšení inzulíno é rezistence v těhotenství, čímž je snížena dostupnost metabolických substrátů potřebnýchčpro růst plodu. Relevance tohoto mechanizmu u lidí není známa, proto se pioglitazon v těhotenství nesmí podávat.

(induktor cytochromu P450 2C8) má za následek snížení AUC pioglitazonu o 54%. Pokud je podáván

 

 

již

pioglitazon společně s rifampicinem, může být zapotřebí zvýšení dávky pioglitazonu. Je zapotřebí

důkladná kontrola glykémie (viz bod 4.4).

 

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

 

Těhotenství

ípravek

 

 

 

 

ř

 

O bezpečnosti pioglitazonu v těhotenství nejsou k dispozici žádné klinické údaje. Ve studiích na

zvířatech bylo pozorovánopomezení růstu plodu, což lze přisuzovat snížení hyperinzulinémie u matky

 

ivý

 

Kojení

Bylo zjištěno, že se pioglitazon vylučuje do mléka kojících potkanů. Není známo, zda se vylučuje do mateřského mléka u lidí. Z tohoto důvodu se pioglitazon nesmí kojícím ženám podávat.

Fertilita

Studie fertility na zvířatech neukázaly žádný vliv na oplodnění nebo index fertility.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pioglitazon nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Přesto pacienti, kteří mají zkušenost s poruchami zraku, by měli řídit a obsluhovat stroje s opatrností.

4.8 Nežádoucí účinky

Následuje výčet nežádoucích účinků s pravděpodobným nebo alespoň možným vztahem k léčbě, které se vyskytly častěji než u placeba (>0,5 %), a které nebyly ojedinělé u pacientů užívajících pioglitazon ve dvojitě zaslepených klinických studiích (řazeno v souhlase s MedDRA podle orgánových systémů a absolutní frekvence). Frekvence nežádoucích účinků je definována:

-velmi časté (≥ 1/10)

-časté (≥ 1/100 až < 1/10)

-méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100)

-vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000)

-velmi vzácné (< 1/10000)

-není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající frekvence výskytu a závažnosti.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Nežádoucí

Frekvence výskytu nežádoucích účinků při léčbě p ogl tazonem v

účinky

 

 

léčebných režimech

 

 

 

 

 

 

Léčba v kombinaci

 

 

monotera-

metformin

 

sulpho-

metformin

insulin

 

pie

 

 

 

nylurea

registrován

 

 

 

 

a sulpho-

 

 

 

 

 

 

 

nylurea

 

Infekce a

 

 

 

 

není

 

 

infestace

 

 

 

 

 

 

infekce horních

časté

časté

již

časté

časté

časté

cest dýchacích

 

 

 

 

 

bronchitis

 

 

 

 

 

 

časté

sinusitis

méně časté

méně časté

méně časté

méně časté

méně časté

Poruchy krve a

 

 

 

 

 

 

 

lymfatického

 

 

 

 

 

 

 

systému

 

 

 

 

 

 

 

anémie

 

časté

 

 

 

 

 

Poruchy

řípravek

 

 

 

 

 

imunitního

 

 

 

 

 

systému

p

 

 

 

 

 

 

hypersenzitivita

není známo

není známo

není známo

není známo

není známo

a alergické

 

 

 

 

 

 

 

reakce1

 

 

 

 

 

 

 

ivý

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy

 

 

 

 

 

 

 

č

 

 

 

 

 

 

 

metabolismu a

 

 

 

 

 

 

 

výživy

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hypoglykémie

 

 

 

méně časté

velmi časté

časté

zvýšená chuť k

 

 

 

méně časté

 

 

jídlu

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy

 

 

 

 

 

 

 

nervového

 

 

 

 

 

 

 

systému

 

 

 

 

 

 

 

hypestézie

časté

časté

 

 

časté

časté

časté

bolest hlavy

 

časté

 

méně časté

 

 

závrať

 

 

 

 

časté

 

 

nespavost

méně časté

méně časté

méně časté

méně časté

méně časté

Poruchy oka

 

 

 

 

 

 

 

Nežádoucí

Frekvence výskytu nežádoucích účinků při léčbě pioglitazonem v

účinky

 

 

léčebných režimech

 

 

 

 

 

 

 

 

Léčba v kombinaci

 

 

 

monotera-

metformin

 

 

sulpho-

 

metformin

insulin

 

 

pie

 

 

 

 

nylurea

 

a sulpho-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nylurea

 

poruchy zraku2

časté

časté

 

 

méně časté

 

 

 

makulární edém3

není známo

není známo

 

není známo

 

není známo

není známo

Poruchy ucha a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

labyrintu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vertigo

 

 

 

 

 

méně časté

 

 

 

Srdeční

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

poruchy

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

srdeční selhání4

 

 

 

 

 

 

 

 

časté

Novotvary

 

 

 

 

 

 

 

 

 

benigní,maligní

 

 

 

 

 

 

 

 

 

a blíže neurčené

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(zahrnující

 

 

 

 

 

 

 

 

 

cysty a polypy)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

rakovina

 

méně časté

méně časté

 

méně časté

 

méně časté

méně časté

močového

 

 

 

 

 

 

 

 

registrován

měchýře

 

 

 

 

 

 

 

 

Respirační,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hrudní a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mediastinální

 

 

 

 

 

 

 

 

 

poruchy

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dyspnoe

 

 

 

 

 

 

není

 

 

časté

Gastrointestinál

 

 

již

 

 

 

 

ní poruchy

 

 

 

 

 

 

flatulence

 

 

méně časté

 

 

časté

 

 

 

Poruchy kůže a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

podkožní tkáně

 

 

 

 

 

 

 

 

 

potivost

 

 

 

 

 

méně časté

 

 

 

Poruchy

 

řípravek

 

 

 

 

 

 

 

svalové a

 

 

 

 

 

 

 

 

kosterní

 

 

 

 

 

 

 

 

soustavy a

 

 

 

 

 

 

 

p

 

 

 

 

 

 

 

 

pojivové tkáně

 

 

 

 

 

 

 

 

zlomeniny kostí5

časté

časté

 

 

 

časté

 

časté

časté

bolesti kloubů

 

časté

 

 

 

 

 

časté

časté

bolesti v zádech

 

 

 

 

 

 

 

 

časté

 

ivý

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchyčledvin

 

 

 

 

 

 

 

 

 

a močových cest

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hematurie

 

 

časté

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

glykosurie

 

 

 

 

 

méně časté

 

 

 

proteinurie

 

 

 

 

méně časté

 

 

 

Poruchy

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

reprodukčního

 

 

 

 

 

 

 

 

 

systému a prsu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

poruchy erekce

 

časté

 

 

 

 

 

 

 

Celkové

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

poruchy a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

reakce v místě

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aplikace

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

edém

 

 

 

 

 

 

 

 

 

velmi časté

 

Nežádoucí

Frekvence výskytu nežádoucích účinků při léčbě pioglitazonem v

 

 

účinky

 

 

léčebných režimech

 

 

 

 

 

 

 

Léčba v kombinaci

 

 

 

 

monotera-

 

metformin

sulpho-

 

metformin

insulin

 

 

 

pie

 

 

nylurea

 

a sulpho-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nylurea

 

 

 

únava

 

 

 

méně časté

 

 

 

 

 

Vyšetření

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zvýšení tělesné

časté

 

časté

časté

 

časté

časté

 

 

hmotnosti6

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zvýšení hladiny

 

 

 

 

 

časté

 

 

 

kreatininfosfo-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kinázy v krvi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zvýšení

 

 

 

méně časté

 

 

 

 

 

laktátdehydroge

 

 

 

 

 

 

 

 

 

názy

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zvýšení

není známo

 

není známo

není známo

 

není známo

není známo

 

 

alaninaminotrans

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-ferázy7

 

 

 

 

 

 

 

 

Popis vybraných nežádoucích účinků

 

 

emregistrovánhlášeny hypersenzitivní reakce.

1 Po uvedení přípravku na trh byly u pacientů léčených pioglitazo

Tyto reakce zahrnovaly anafylaxi, angioedém a kopřivku.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

není

 

 

2 Poruchy zraku se vyskytovaly především v počátku léčby a souvisely s přechodnými změnami turgoru a indexu lomu oční čočky při změnách hladinjižkrevního cukru, jak bývá patrno u léčby jinými antidiabetiky.

3 Otoky se vyskytly u 6 – 9 %ípravekpacientů léčených pioglitazonem v kontrolovaných klinických studiích v průběhu jednoho roku. Výskyt otoků ve srovnávacích skupinách (sulfonylurea, metformin) činil

2-5 %. Otoky byly mírné až středně zá ažné a obvykle nevyžadovaly ukončení léčby.

4 V kontrolovaných klinických studiích byl výskyt srdečního selhání stejný u pioglitazonu jako ve skupinách léčených metforminem, sulfonylureou, stejně jako při podávání placeba, ale byl vyšší při kombinační léčbě s inzulřnem. Ve studii u pacientů s preexistujícím významným makrovaskulárním onemocněním byl výskytpvážného srdečního selhání po přidání pioglitazonu k dosavadní terapii zahrnující inzulín vyšší o 1,6 % oproti placebu. Nicméně tato skutečnost nevedla ke zvýšení mortality ve studii. V tétoivýstudii bylo u pacientů, kteří dostávali pioglitazon a inzulín, pozorováno vyšší procento pacientů se srdečním selháním ve věku ≥65 let ve srovnání s pacienty pod 65 let věku (9,7 % ve srovnání sč4,0 %). U pacientů na inzulínu bez pioglitazonu byla incidence srdečního selhání 8,2 % ve věku≥65 let ve srovnání s 4,0 % u pacientů pod 65 let. Srdeční selhání bylo hlášeno při

marketingov m podávání pioglitazonu a častěji však v případech podávání v kombinaci s inzulínem nebo u pacientů s anamnézou srdečního selhání.

5 Byla provedena souhrnná analýza zlomenin hlášených jako nežádoucí účinek v randomizovaných, dvojitě zaslepených klinických studiích kontrolovaných komparátorem, které zahrnovaly 8100 pacientů léčených pioglitazonem a 7400 pacientů léčených komparátorem po dobu až 3,5 let.

Byl pozorován zvýšený výskyt zlomenin u žen užívajících pioglitazon (2,6 %) ve srovnání s komparátorem (1,7 %). Zvýšení četnosti výskytu zlomenin nebylo pozorováno u mužů léčených pioglitazonem (1,3 %) oproti komparátoru (1,5 %).

V 3,5leté studii PROactive došlo ke zlomeninám u 44 z 870 (5,1 %) pacientek léčených pioglitazonem ve srovnání se zlomeninami u 23 z 905 (2,5 %) pacientek léčených komparátorem. U mužů léčených pioglitazonem (1,7 %) nebylo pozorováno zvýšení rizika zlomenin oproti komparátoru (2,1 %).

6V aktivních srovnávacích kontrolovaných studiích bylo u pacientů s monoterapií pioglitazonem průměrné zvýšení tělesné hmotnosti 2-3 kg za rok, podobně jako v aktivní srovnávací skupině léčených sulfonylureou. V kombinačních studiích pioglitazonu podávaného s metforminem činilo průměrné zvýšení 1,5 kg za rok a v kombinaci se sulfonylureou 2,8 kg. Ve srovnávacích studiích při přidání sulfonylurey k metforminu se tělesná hmotnost zvýšila za rok průměrně o 1,3 kg a při přidání metforminu k sulfonyluree byl průměrný pokles tělesné hmotnosti 1,0 kg.

7V klinických studiích s pioglitazonem byl výskyt více než trojnásobného zvýšení ALT nad horní hranici normy stejný jako u placeba, ale menší než ve srovnávacích skupinách u metforminu a sulfonylurey. Průměrné hladiny jaterních enzymů se při podávání pioglitazonu snížily. Při postmarketingovém sledování se vzácně objevilo zvýšení hladin jaterních enzymů a hepatocelulární dysfunkce. Velmi vzácně byly pozorovány i fatální případy, vztah k pioglitazonu však nebyl potvrzen.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

registrován

 

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Příznaky

Pacienti v klinických studiích užívali pioglitazon v dávkách vyšších n ž je doporučená maximální dávka 45 mg/den. Maximální uváděná dávka byla 120 mg/den po čtyři dny a poté 180 mg/den po sedm dní bez jakýchkoli příznaků.

Při kombinované léčbě se sulfonylureou nebo inzulínem může dojít k hypoglykémii.

Léčba

 

již

V případě předávkování je třeba provést podpůrná opatřenínenía zahájit symptomatickou léčbu.

5.

řípravek

 

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

 

Farmakoterapeutická skupina: léky na léčbu Diabetes Mellitus, léky snižující hladinu glukózy v krvi vyjma inzulínu; ATC kód A10BG03.

p Účinky pioglitazonuivýjsou pravděpodobně zprostředkovány snížením inzulínové rezistence. Zdá se, že

Mechanismus účinku

pioglitazon úč nkuje prostřednictvím aktivace specifických jaderných receptorů (gama receptor aktivovanýčprol ferátorem peroxizomu), která vede ke zvýšení citlivosti na inzulín v buňkách jater, tukové tkáně a kosterního svalstva u zvířat. Zjistilo se, že léčba pioglitazonem snižuje tvorbu glukózy v játrecha zvyšuje periferní eliminaci glukózy v případě inzulínové rezistence.

Farmakodynamické účinky

U pacientů s diabetes mellitus II. typu se vlivem léčby pioglitazonem zlepšily hodnoty glykémie nalačno i po jídle. Zlepšení kontroly glykémie je spojeno se sníženou koncentrací inzulínu nalačno i po jídle.

Klinická účinnost a bezpečnost

Za účelem stanovení doby, po které dochází k selhání léčby (definované jako přítomnost HbA1c≥8,0 % po prvních šesti měsících léčby), bylo prodlouženo trvání klinické studie srovnávající monoterapii pioglitazonem vs. gliclazidem. Ve srovnání s pioglitazonem Kaplan-Meierova analýza prokázala kratší dobu do selhání léčby u pacientů léčených gliclazidem. Po dvou letech byla kontrola glykémie (definovaná jako HbA1c< 8,0 %) udržena u 69 % pacientů léčených pioglitazonem ve srovnání s 50 % pacientů léčených gliclazidem. Ve dvouleté studii srovnávající kombinované podávání metforminu

společně s pioglitazonem nebo gliclazidem, byla kontrola glykémie, měřené jako průměrná změna HbA1c od počáteční hodnoty, v prvním roce léčby podobná v obou skupinách. Ve druhém roce bylo zhoršení HbA1c menší u pioglitazonu ve srovnání s gliclazidem.

V placebem kontrolované studii byli pacienti s nedostatečnou kontrolou glykémie po tříměsíční optimalizaci léčby inzulínem po dobu 12 měsíců randomizováni do skupiny s podáváním pioglitazonu nebo placeba. U pacientů ve skupině s pioglitazonem došlo k redukci HbA1c o 0,45 % ve srovnání s pacienty léčenými pouze inzulínem a ve skupině s pioglitazonem došlo také k redukci dávky inzulínu.

Analýza HOMA (homeostasis model assessment) uvádí zlepšení funkce beta-buněk stejně jako zvýšení citlivosti na inzulín při podávání pioglitazonu. Dvouleté klinické studie ukázaly přetrvání tohoto účinku.

V jednoletých klinických studiích pioglitazon konzistentně statisticky významně snižoval poměr albumin/kreatinin ve srovnání s počátečním stavem.

Účinek pioglitazonu (45 mg v monoterapii versus placebo) byl studován v malé 18týdenní studii u

diabetiků II. typu. Podávání pioglitazonu vedlo k signifikantnímu zvýšení tělesné hm tn sti, přičemž

množství viscerálního tuku bylo významně nižší, zatímco objem extraabdominálního tuku vzrostl.

Změny distribuce tělesného tuku při podávání pioglitazonu provázelo zlepšení c tlivosti na inzulín. Ve většině klinických studií bylo v porovnání s placebem pozorováno snížení celkové plazmatické hladiny triglyceridů a volných mastných kyselin a zvýšení hladiny HDL cholesterolu a malé, ale klinicky nevýznamné zvýšení hladiny LDL cholesterolu.

registrován

významně hladinu LDL cholesterolu, zatímco u metformineníu a gliclazidu bylo pozorováno její snížení. Ve 20týdenní studii pioglitazon redukoval jak hladjižnu triglyceridů nalačno, tak zlepšil postprandiální

Při srovnání s placebem, metforminem nebo gliklazidem v kli ických studiích trvajících až dva roky pioglitazon redukoval celkové plazmatické hladiny triglyc ridů a volných mastných kyselin a

zvyšoval hladinu HDL cholesterolu. Ve srovnání s plac b m pioglitazon nezvýšil statisticky

hypertriglyceridemii svým účinkem na absorbované triglyceridy i na triglyceridy syntetizované v játrech. Tyto účinky byly nezávisléípravekna účin u pioglitazonu na glykémii a byly statisticky významně odlišné od účinků glibenclamidu.

V klinické studii PROactive, pl cebem kontrolované studii zaměřené na hodnocení kardiovaskulárních výsledků léčby bylo 5238 pacientů s di betes mellitus II. typu a preexistujícím významným

makrovaskulárním onemocněním andomizováno k přidání pioglitazonu nebo placeba k existující antidiabetické a kardiovaskulárníř terapii po dobu až 3,5 let. Průměrný věk studijního souboru byl 62

p následujících nálezů:ivý infarkt myokardu, cévní mozková příhoda, perkutánní srdeční intervence nebo

let, průměrné trvání diabetu 9,5 let. Přibližně jedna třetina pacientů byla léčena inzulínem v kombinaci

s metforminem a/nebo sulfonylureou. Kritériem pro zařazení pacientů do studie byl alespoň jeden z

bypass koronární artérie, akutní koronární syndrom, ischemická choroba srdeční nebo obstruktivní onemocněníčper ferních artérií. Téměř polovina pacientů prodělala předchozí srdeční infarkt a přibližně 20 % pacientů cévní mozkovou příhodu. U přibližně poloviny studijního souboru byla přítomnanejméně dvě vstupní kritéria kardiovaskulárních příhod. Téměř všechny subjekty (95 %) užívaly kardiovaskulární léčivé přípravky (betablokátory, ACE inhibitory, angiotensin II antagonisty, blokátory kalciových kanálů, nitráty, diuretika, aspirin, statiny, fibráty).

Ačkoli studie nebyla úspěšná s ohledem na primární endpoint, který zahrnoval mortalitu z jakéhokoli důvodu, nefatální infarkt myokardu, mozkovou mrtvici, akutní koronární syndrom, závažnou amputaci nohy, koronární revaskularizaci a revaskularizaci dolních končetin, výsledky naznačují, že nejsou žádné dlouhodobé kardiovaskulární problémy související s používáním pioglitazonu. Nicméně došlo ke zvýšení výskytu edémů, nárůstu tělesné hmotnosti a srdečního selhání. Nebylo pozorováno zvýšení mortality z důvodu srdečního selhávání.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s pioglitazonem u všech podskupin pediatrické populace s diabetes mellitus typu II (informace o použití

Odhadovaný distribuční objem pioglitazonu u člověka je 0,25 l/kg.
Distribuce

u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Pioglitazon se po perorálním podání rychle vstřebává, maximální plazmatická koncentrace nezměněného pioglitazonu je obyčejně dosažena 2 hodiny po podání. V rozmezí dávky 2-60 mg bylo zjištěno lineární zvyšování plazmatické koncentrace závislé na velikosti dávky. Rovnovážný stav je dosažen po 4-7 dnech podávání léku. Opakované podávání nevede ke kumulaci látky ani jejích metabolitů. Příjem potravy neovlivňuje vstřebávání. Absolutní biologická dostupnost pioglitazonu je vyšší než 80 %.

Biotransformace

Pioglitazon a všechny jeho aktivní metabolity se výrazně vážou na plazmatickéregistrovánbílk viny (>99 %).

Pioglitazon je významně metabolizován v játrech prostřednictvím hydroxylace alifatických methylenových skupin, k čemuž dochází převážně na cytochromu P450 2C8, i když se těchto procesů mohou menší měrou zúčastňovat i jiné izoformy. Tři ze šesti identifikovaných metabolitů jsou aktivní (M-II, M-III a M-IV). Vezmeme-li do úvahy aktivitu, konce trace a vazbu na plazmatické bílkoviny, pioglitazon a metabolit M-III mají stejnou účinnost. Metabolit M-IV je asi 3x účinnější než pioglitazon, zatímco relativní účinek M-II je minimál í.

V in vitro studiích nebylo zjištěno, že by piogl tazonjižnhibovalneníněkterý podtyp cytochromu P450.

U člověka nebyla dokázána indukce hlavních indukovatelných izoenzymů cytochromu P450, 1A,

2C8/9 a 3A4.řípravek

V interakčních studiích se ukázalo, že pioglitazon nemá významný vliv na farmakokinetiku nebo farmakodynamiku digoxinu, warf rinu, fenprokumonu a metforminu. Současné podávání pioglitazonu s gemfibrozilem (inhibitor cytoch omu P450 2C8) nebo rifampicinem (induktor cytochromu P450 2C8) má za následek zvýšení, esp. snížení plazmatické koncentrace pioglitazonu (viz bod 4.5).

p Po perorálnímivýpodání radioaktivně značeného pioglitazonu u člověka bylo větší množství zachyceno

Eliminace

ve stolici (55 %) a menší množství v moči (45 %). U zvířat je možno stanovit v moči a stolici pouze malé množstčí nezměněného pioglitazonu. U člověka je průměrná hodnota poločasu eliminace nezměněného pioglitazonu 5-6 hodin, jeho aktivních metabolitů 16-23 hodin.

Staršíosoby

U osob ve věku 65 let a více je farmakokinetika pioglitazonu v rovnovážném stavu podobná farmakokinetice u mladších osob.

Porucha funkce ledvin

Pacienti s poruchou funkce ledvin mají nižší plazmatické hladiny pioglitazonu a jeho metabolitů než osoby s normální funkcí ledvin, i když hodnota clearance výchozí nemetabolizované látky po orálním podání je podobná u obou skupin. Z tohoto důvodu se nemění ani koncentrace volného (nevázaného) pioglitazonu.

Porucha funkce jater

Celková plazmatická koncentrace pioglitazonu se mění pouze při zvětšení distribučního objemu. Z tohoto důvodu je vlastní clearance snížena zároveň s vyšším podílem volné frakce pioglitazonu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V toxikologických studiích bylo po opakovaném podávání pioglitazonu myším, potkanům, psům a opicím pravidelně pozorováno zvýšení objemu plazmy spojené s hemodilucí, anémií a reverzibilní excentrickou hypertrofií srdce. Kromě toho bylo zjištěno zmnožení tukové tkáně a zvýšení infiltrace. Tyto nálezy byly pozorovány u všech druhů při plazmatických koncentracích čtyřnásobných a nižších než při dávkách léku v klinické praxi. Ve studiích na zvířatech bylo zjištěno omezení růstu plodu,

které je možno přičíst účinku pioglitazonu na snížení hyperinzulinémie u matky a zvýšení inzulínové

 

registrován

rezistence v těhotenství, čímž se snižuje dostupnost metabolických substrátů potřebných pro růst

plodu.

 

 

V početných in vitro a in vivo studiích zkoumajících genotoxický potenciál se tato vlastn

st u

pioglitazonu nepotvrdila. U potkanů dostávajících pioglitazon až po dobu 2 let byl p z r

ván zvýšený

výskyt hyperplazie (samci i samice) a nádorů (samci) močového měchýře.

 

Tvorba a výskyt močových kamenů s následným podrážděním a hyperplazií byla stanovena jako mechanický základ pro pozorovanou tumorigenní odpověď potkaních samců.

24měsíční studie těchto mechanických příčin u potkaních samců p okázala, že podávání pioglitazonu vede ke zvýšené incidenci hyperplastických změn v močovém měchýři. Okyselení dietou výskyt nádorů významně snižovalo, avšak neeliminovalo jejich výskyt. Výskyt mikrokrystalů zhoršil hyperplastickou odpověď, ale nebyl považován za primární příči u hyperplastických změn. Vliv na lidský organismus, vzhledem k tumorigenní odpovědi u potkaních samců, nelze vyloučit.

U myší obou pohlaví nebyl zaznamenán výskyt jižnádorů nenípři podávání pioglitazonu. Hyperplazie

močového měchýře nebyla zjištěna u psů ani op c, kterým byl podáván pioglitazon po dobu až 12

měsíců.řípravek

Na zvířecím modelu familiární adenomatózní polypózy (FAP) vedla léčba dalšími dvěma thiazolidindiony ke zvýšenému výskytu nádorů v tlustém střevě. Význam tohoto nálezu není znám.

Posouzení rizika pro životní ostředí: nepředpokládá se žádný vliv na životní prostředí způsobený klinickým použitím pioglitazonu.

6.

FARMACEUTICKÉp

ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

 

ivý

 

Monohydrátčlaktosy

 

Hyprolosa (E463)

 

Sodná sůl kroskarmelosy

 

 

 

Magnesium-stearát (E572)

 

6.2Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3Doba použitelnosti

3 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Blistr OPA/AL/PVC-AL folie: 14, 28, 30, 56, 60, 90 a 98 tablet v balení.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

 

 

registrován

14 tablet: EU/1/11/721/015

 

 

 

 

 

 

 

28 tablet: EU/1/11/721/016

 

 

není

 

30 tablet: EU/1/11/721/017

 

 

 

56 tablet: EU/1/11/721/018

 

 

 

60 tablet: EU/1/11/721/019

 

 

 

90 tablet: EU/1/11/721/020

 

již

 

98 tablet: EU/1/11/721/021

 

 

 

 

 

 

 

 

řípravek

 

 

 

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 21. března 2012

 

 

 

Datum posledního prodloužení

egistr ce:

 

 

 

10.

 

 

p

 

 

 

 

DATUM REVIZE TEXTU

 

 

 

 

 

ivý

 

 

 

 

 

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské

 

č

 

 

 

 

 

agentury pro lé é přípravky http://www.ema.europa.eu.

 

 

 

 

 

 

 

 

Komentáře

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Nápověda
  • Get it on Google Play
  • O těchto stránkách
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    uvedeny léky na předpis