Czech
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Vybrat jazyk stránek

Palonosetron Accord (palonosetron) – Souhrn údajů o přípravku - A04AA05

Updated on site: 09-Oct-2017

Název léku Palonosetron Accord
Kód ATCA04AA05
Látkapalonosetron
VýrobceAccord Healthcare Ltd

1.NÁZEV PŘÍPRAVKU

Palonosetron Accord 250 mikrogramů, injekční roztok.

2.KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml roztoku obsahuje palonosetronum 50 mikrogramů (ve formě palonosetroni hydrochloridum).

Jedna injekční lahvička s 5 ml roztoku obsahuje palonosetronum 250 mikrogramů (ve formě palonosetroni hydrochloridum).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok.

Čirý, bezbarvý roztok.

pH: v rozpětí 3,0 až 3,9

Osmolarita: 260-320 mOsm/l

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikace

Palonosetron Accord je indikován u dospělých k:

prevenci akutní nauzey a zvracení při vysoce emetogenní chemoterapii nádorů,

prevenci nauzey a zvracení při středně emetogenní chemoterapii nádorů.

Palonosetron Accord je indikován u pediatrických pacientů od 1 měsíce a starších k:

prevenci akutní nauzey a zvracení při vysoce emetogenní chemoterapii nádorů a prevenci nauzey a zvracení při středně emetogenní chemoterapii nádorů.

4.2Dávkování a způsob podání

Palonosetron Accord se má používat pouze před podáním chemoterapie. Tento léčivý přípravek musí být podán zdravotnickým pracovníkem pod příslušným lékařským dohledem.

Dávkování

Dospělí

250 mikrogramů palonosetronu se podává v jednom intravenózním bolusu přibližně 30 minut před zahájením chemoterapie. Palonosetron Accord se musí podávat injekcí 30 sekund.

Účinnost palonosetronu v prevenci nauzey a zvracení vyvolaného vysoce emetogenní chemoterapií lze zvýšit přidáním kortikosteroidu podávaného před chemoterapií.

Starší populace

U starších osob není nutné dávku nijak upravovat.

Pediatrická populace

Děti a dospívající (od 1 měsíce do 17 let):

20 μg/kg (maximální celková dávka by neměla překročit 1500 mikrogramů) palonosetronu se podává jako samostatná intravenózní infuze v délce 15 minut přibližně 30 minut před zahájením chemoterapie.

Bezpečnost a účinnost palonosetronu u dětí mladších než 1 měsíc nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. O použití přípravku palonosetronu k prevenci nauzey a zvracení u dětí mladších než 2 roky existují pouze omezené údaje.

Jaterní porucha

U pacientů s poruchou funkce jater není nutné dávku nijak upravovat.

Ledvinová porucha

U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutné dávku nijak upravovat.

Pro pacienty s onemocněním ledvin v konečném stádiu, kteří podstupují hemodialýzu, nejsou k dispozici žádné údaje.

Způsob podání

K intravenóznímu podání.

4.3Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Protože palonosetron může zvýšit dobu průchodu tlustým střevem, je třeba pacienty se zácpou

v anamnéze či příznaky subakutní střevní obstrukce po podání léčiva sledovat. V souvislosti s dávkou 750 mikrogramů palonosetronu byly hlášeny dva případy zácpy s nahromaděním stolice, které vyžadovaly hospitalizaci.

V žádné testované hladině dávky neindukoval palonosetron klinicky relevantní prodloužení intervalu QTc. Ke zjištění definitivních údajů prokazujících vliv palonosetronu na QT/QTc byla provedena důkladná QT/QTc specifická studie na zdravých dobrovolnících (viz bod 5.1).

Nicméně, stejně jako u ostatních antagonistů 5-HT3, se musí při podávání palonosetronu u pacientů, u nichž došlo k prodloužení intervalu QT či je u nich takový vývoj pravděpodobný, postupovat opatrně. Tyto podmínky zahrnují pacienty, kteří mají v osobní či rodinné anamnéze prodloužení intervalu QT, abnormální hladiny elektrolytů, městnavé srdeční selhání, bradyarytmie, poruchy srdeční vodivosti, a pacienty užívající antiarytmika nebo jiné léčivé přípravky, které vedou kprodloužení intervalu QT nebo abnormálním hladinám elektrolytů. Před podáním antagonistů 5-HT3 je nutné napravit hypokalémii a hypomagnezémii.

Při použití antagonistů 5-HT3 buď samostatně nebo v kombinaci s dalšími serotonergními léčivými přípravky (včetně selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) a inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI)) byly hlášeny případy serotoninového syndromu. Doporučuje se odpovídající sledování pacientů s ohledem na výskyt příznaků podobných příznakům serotoninového syndromu.

Palonosetron Accord se nemá používat k prevenci či léčbě nauzey a zvracení ve dnech následujících po chemoterapii, pokud to není ve spojitosti s podáním jiné chemoterapie.

Tento přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné injekční lahvičce, tj. v podstatě je „bez sodíku“.

4.5Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Palonosetron je metabolizován převážně CYP2D6 s malým přispěním izoenzymů CYP3A4 a CYP1A2. Na základě studií in vitro bylo zjištěno, že palonosetron v klinicky významných koncentracích neinhibuje ani neindukuje izoenzym cytochromu P450.

Chemoterapeutika

V předklinických studiích palonosetron neinhiboval protinádorovou aktivitu pěti testovaných chemoterapeutik (cisplatina, cyklofosfamid, cytarabin, doxorubicin a mitomycin C).

Metoklopramid

V klinické studii se neobjevila žádná významná farmakokinetická interakce mezi jednotlivou intravenózní dávkou palonosetronu a ustálenou koncentrací perorálně podávaného metoklopramidu, který je inhibitorem CYP2D6.

Induktory a inhibitory CYP2D6

V populační farmakokinetické analýze se ukázalo, že souběžné podávání s induktory CYP2D6 (dexamethason a rifampicin) a inhibitory (včetně amiodaronu, celecoxibu, chlorpromazinu, cimetidinu, doxorubicinu, fluoxetinu, haloperidolu, paroxetinu, chinidinu, ranitidinu, ritonaviru, sertralinu nebo terbinafinu) nemělo žádný významný vliv na clearance palonosetronu.

Kortikosteroidy

Palonosetron byl bezpečně podáván s kortikosteroidy.

Serotonergní léčivé přípravky (např. SSRI, SNRI)

Po souběžném podávání antagonistů 5-HT3 a dalších serotonergních léčivých přípravků (včetně SSRI a SNRI) byly hlášeny případy serotoninového syndromu.

Další léčivé přípravky

Palonosetron byl bezpečně podáván s analgetiky, antiemetiky/přípravky proti nevolnosti, spasmolytiky a anticholinergiky.

4.6Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Nejsou k dispozici klinické údaje o podávání palonosetronu během těhotenství. Studie na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky na těhotenství, vývoj embrya nebo plodu, porod nebo vývoj po narození. O placentárním přenosu jsou k dispozici pouze omezené údaje ze studií na zvířatech (viz bod 5.3).

Neexistují žádné údaje o vlivu palonosetronu na těhotenství u člověka. Proto těhotné ženy nesmí palonosetron používat, pokud to lékař nebude považovat za nevyhnutelné.

Kojení

Protože neexistují žádné údaje o vylučování palonosetronu do mateřského mléka, kojení je třeba během léčby přerušit.

Fertilita

Nejsou k dispozici údaje o vlivu palonosetronu na fertilitu.

4.7Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny.

Protože palonosetron může vyvolat závratě, spavost či únavu, pacienti musí během řízení nebo obsluhy strojů postupovat opatrně.

4.8Nežádoucí účinky

V klinických studiích u dospělých s dávkou 250 mikrogramů (celkem 633 pacientů) byly nejčastěji pozorované účinky, které bylo přinejmenším možné spojovat s palonosetronem, bolesti hlavy (9 %) a zácpa (5 %).

V klinických studiích byly pozorovány následující nežádoucí účinky (NÚ), které možná či pravděpodobně souvisí s palonosetronem. Byly hodnoceny jako časté (≥1/100 až <1/10) nebo méně časté (≥1/1000 až <1/100). Velmi vzácné (<1/10000) nežádoucí účinky byly hlášeny postmarketingově.

V každé skupině frekvence výskytu jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Třída orgánových

Časté NÚ

Méně časté NÚ

Velmi vzácné NÚ°

systémů

(1/100 až

(1/1000 až <1/100)

(<1/10000)

 

<1/10)

 

 

Poruchy imunitního

 

 

Hypersenzitivita,

systému

 

 

anafylaxe,

 

 

 

anafylaktické /

 

 

 

anafylaktoidní reakce a

 

 

 

šok

Poruchy metabolismu a

 

Hyperkalémie, metabolické

 

výživy

 

poruchy, hypokalcémie,

 

 

 

hypokalémie, anorexie,

 

 

 

hyperglykémie, snížená chuť

 

 

 

k jídlu

 

Psychiatrické poruchy

 

Úzkost, euforická nálada

 

Poruchy nervového

Bolesti hlavy

Somnolence, nespavost,

 

systému

závratě

parestézie, nadměrná ospalost,

 

 

 

periferní senzorická neuropatie

 

Poruchy oka

 

Podráždění očí, amblyopie

 

Poruchy ucha a labyrintu

 

Kinetóza, tinnitus

 

Srdeční poruchy

 

Tachykardie, bradykardie,

 

 

 

extrasystoly, myokardiální

 

 

 

ischemie, tachykardie, sinusová

 

 

 

arytmie, supraventrikulární

 

 

 

extrasystoly,

 

Cévní poruchy

 

Hypotenze, hypertenze,

 

 

 

diskolorace žil, rozšíření žil

 

Respirační, hrudní a

 

Škytavka

 

mediastinální poruchy

 

 

 

Gastrointestinální poruchy

Zácpa

Dyspepsie, bolest v krajině

 

 

Průjem

břišní, bolest v horní části

 

 

 

krajiny břišní, sucho v ústech,

 

 

 

plynatost

 

Poruchy jater a žlučových

 

Hyperbilirubinémie

 

cest

 

 

 

Poruchy kůže a podkožní

 

Alergická dermatitida, svědivá

 

tkáně

 

vyrážka

 

Poruchy svalové a kosterní

 

Artralgie

 

soustavy a pojivové tkáně

 

 

 

Poruchy ledvin a

 

Retence moči, glykosurie

 

močových cest

 

 

 

Celkové poruchy a reakce

 

Astenie, pyrexie, únava, pocit

Reakce v místě vpichu*

v místě aplikace

 

horkosti, chřipce podobné

 

 

 

onemocnění

 

Vyšetření

 

Zvýšené aminotransferázy

 

 

 

,

 

 

 

prodloužený interval QT na

 

 

 

elektrokardiogramu

 

° Z postmarketingové praxe

 

 

 

* Zahrnuje následující: pálení, otok, nepohodlí a bolest

 

Pediatrická populace

V pediatrických klinických studiích prevence nauzey a zvracení navozených středně nebo vysoce emetogenní chemoterapií, dostávalo 402 pacientů jednotlivou dávku palonosetronu (3, 10, nebo

20 µg/kg). Následující časté nebo méně časté nežádoucí účinky byly hlášeny po podání palonosetronu, žádný nebyl hlášený s frekvencí >1 %.

Třída orgánových systémů

Časté NÚ (1/100 až <1/10)

Méně časté NÚ (1/1000

 

 

až <1/100)

Poruchy nervového systému

Bolest hlavy

Závratě, dyskineze

Srdeční porucha

 

Prodloužený interval QT

 

 

na elektrokardiogramu, poruchy

 

 

vedení, sinusová tachykardie

Respirační, hrudní a

 

Kašel, dušnost, epistaxe

mediastinální poruchy

 

 

Poruchy kůže a podkožní tkáně

 

Alergická dermatitida, svědění,

 

 

kožní poruchy, kopřivka

Celkové poruchy a reakce

 

Pyrexie, bolest v místě vpichu,

v místě aplikace

 

reakce v místě vpichu, bolest

Nežádoucí účinky byly hodnoceny u pediatrických pacientů užívajících palonosetron po dobu až 4 cyklů chemoterapie.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9Předávkování

Nebyl hlášen žádný případ předávkování.

V klinických studiích u dospělých byly použity dávky až 6 mg. Skupina s nejvyšší podávanou dávkou vykazovala podobný výskyt nežádoucích účinků ve srovnání se skupinami s jinými podávanými dávkami a nebyla pozorována závislost účinku na dávce. Nepravděpodobný případ předávkování palonosetronem je třeba řešit podpůrnou péčí. Studie s dialýzou nebyly prováděny, avšak díky velkému distribučnímu objemu je nepravděpodobné, že by dialýza byla efektivní léčbou při předávkování palonosetronem.

Pediatrická populace

Nebyl hlášen žádný případ předávkování v pediatrických klinických studiích.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiemetika a přípravky proti nevolnosti, antagonisté serotoninu (5HT3). ATC kód: A04AA05.

Palonosetron je selektivní vysokoafinitní antagonista 5HT3 receptoru.

Ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených studiích celkem s 1132 pacienty užívajícími středně emetogenní chemoterapii, která zahrnovala cisplatinu ≤50 mg/m2, karboplatinu, cyklofosfamid

≤1500 mg/m2 a doxorubicin >25 mg/m2, byl porovnáván palonosetron v dávkách 250 mikrogramů a

750 mikrogramů podávaných intravenózně 1. den s ondansetronem v dávce 32 mg (poločas 4 hodiny) nebo dolasetronem v dávce 100 mg (poločas 7,3 hodin), bez dexametazonu.

V randomizované, dvojitě zaslepené studii celkem s 667 pacienty užívajícími vysoce emetogenní chemoterapii, která zahrnovala cisplatinu ≥60 mg/m2, cyklofosfamid >1500 mg/m2 a dakarbazin, byl porovnáván palonosetron v dávkách 250 mikrogramů a 750 mikrogramů podávaných intravenózně 1. den s ondansetronem v dávce 32 mg. Před chemoterapií byl 67 % pacientů podáván profylakticky dexametazon.

Hlavní studie nebyly navrženy tak, aby hodnotily účinnost palonosetronu při zpožděném nástupu nauzey a zvracení. Antiemetické působení bylo pozorováno během 0 až 24 hodin, 24 až 120 hodin a 0 až 120 hodin. Výsledky studií se střední emetogenní chemoterapií a studie s vysoce emetogenní chemoterapií jsou shrnuty v následujících tabulkách.

Palonosetron nevykazoval non-inferioritu vůči srovnávaným léčivům v akutní fázi zvracení jak u středně, tak u vysoce emetogenního souboru.

Přestože se neprokázala v kontrolovaných klinických studiích komparativní účinnost palonosetronu ve vícenásobných cyklech, 875 pacientů zařazených ve třech klinických hodnoceních fáze 3 pokračovalo v otevřené studii bezpečnosti a bylo léčeno palonosetronem v dávce 750 mikrogramů až 9 dalších cyklů chemoterapie. Celková bezpečnost byla během všech cyklů zachována.

Tabulka 1: Procentuální podíl pacientůa citlivých na léčbu podle léčebné skupiny a fáze ve studii se středně emetogenní chemoterapií oproti ondansetronu.

 

Palonosetron 250

Ondansentron

 

 

 

mikrogramů

32 miligramů

 

 

 

(n= 189)

(n= 185)

Delta

 

 

%

%

%

 

Úplná odpověď (žádná emeze a žádná záchranná medikace)

 

97,5 %

CIb

 

 

 

 

0-24 hodin

81,0

68,6

12,4

[1,8 %, 22,8 %]

24-120 hodin

74,1

55,1

19,0

[7,5 %, 30,3 %]

0-120 hodin

69,3

50,3

19,0

[7,4 %, 30,7 %]

 

 

 

Úplná kontrola (úplná odpověď a nejvýše slabá nauzea)

 

hodnota

pc

 

 

 

 

0-24 hodin

76,2

65,4

10,8

neuvedeno

24-120 hodin

66,7

50,3

16,4

0,001

0-120 hodin

63,0

44,9

18,1

0,001

 

 

 

 

Bez nauzey (Likertova stupnice)

 

 

hodnota pc

0-24 hodin

60,3

56,8

3,5

neuvedeno

24-120 hodin

51,9

39,5

12,4

neuvedeno

0-120 hodin

45,0

36,2

8,8

neuvedeno

aKohorta pacientů randomizovaných podle původního léčebného záměru

bStudie byla navržena tak, aby ukazovala non-inferioritu. Dolní hranice větší než -15 % prokazuje non-inferioritu mezi palonosetronem a srovnávaným léčivem.

cTest Chí-kvadrát. Hladina významnosti α = 0,05.

Tabulka 2: Procentuální podíl pacientůa odpovídajících na léčbu podle léčebné skupiny a fáze ve studii se středně emetogenní chemoterapií oproti dolasetronu.

 

Palonosetron

Dolasetron

 

 

 

250 mikrogramů

100 miligramů

 

 

 

(n= 185)

(n= 191)

Delta

 

 

%

%

%

 

Úplná odpověď (žádná emeze a žádná záchranná medikace)

 

97,5 %

CIb

 

 

 

 

0-24 hodin

63,0

52,9

10,1

[-1,7 %, 21,9 %]

24-120 hodin

54,0

38,7

15,3

[3,4 %, 27,1 %]

0-120 hodin

46,0

34,0

12,0

[0,3 %, 23,7 %]

 

 

 

Úplná kontrola (úplná odpověď a nejvýše slabá nauzea)

 

hodnota

pc

 

 

 

 

0-24 hodin

57,1

47,6

9,5

neuvedeno

24-120 hodin

48,1

36,1

12,0

0,018

0-120 hodin

41,8

30,9

10,9

0,027

 

 

 

 

Bez nauzey (Likertova stupnice)

 

 

hodnota pc

0-24 hodin

48,7

41,4

7,3

neuvedeno

24-120 hodin

41,8

26,2

15,6

0,001

0-120 hodin

33,9

22,5

11,4

0,014

aKohorta pacientů randomizovaných podle původního léčebného záměru

bStudie byla navržena tak, aby ukazovala non-inferioritu. Dolní hranice větší než -15 % prokazuje non-inferioritu mezi palonosetronem a srovnávaným léčivem.

cTest Chí-kvadrát. Hladina významnosti α = 0,05.

Tabulka 3: Procentuální podíl pacientůa odpovídajících na léčbu podle léčebné skupiny a fáze ve studii s vysoce emetogenní chemoterapií oproti ondansetronu.

 

Palonosetron

Ondansetron

 

 

 

250 mikrogramů

32 miligramů

 

 

 

(n= 223)

(n= 221)

Delta

 

 

%

%

%

 

Úplná odpověď (žádná emeze a žádná záchranná medikace)

 

97,5 %

CIb

 

 

 

 

0-24 hodin

59,2

57,0

2,2

[-8,8 %, 13,1 %]

24-120 hodin

45,3

38,9

6,4

[-4,6 %, 17,3 %]

0-120 hodin

40,8

33,0

7,8

[-2,9 %, 18,5 %]

 

 

 

Úplná kontrola (úplná odpověď a nejvýše slabá nauzea)

 

hodnota

pc

 

 

 

 

0-24 hodin

56,5

51,6

4,9

neuvedeno

24-120 hodin

40,8

35,3

5,5

neuvedeno

0-120 hodin

37,7

29,0

8,7

neuvedeno

 

 

 

 

Bez nauzey (Likertova stupnice)

 

 

hodnota pc

0-24 hodin

53,8

49,3

4,5

neuvedeno

24-120 hodin

35,4

32,1

3,3

neuvedeno

0-120 hodin

33,6

32,1

1,5

neuvedeno

aKohorta pacientů randomizovaných podle původního léčebného záměru

bStudie byla navržena tak, aby ukazovala non-inferioritu. Dolní hranice větší než -15 % prokazuje non-inferioritu mezi palonosetronem a srovnávaným léčivem.

cTest Chí-kvadrát. Hladina významnosti α = 0,05.

Vliv palonosetronu na krevní tlak, tep a parametry EKG včetně QTc byl v CINV klinických studiích srovnatelný s ondansetronem a dolasetronem. V neklinických studiích vykazoval palonosetron schopnost blokovat iontové kanály účastnící se de- a re-polarizace komory, a prodlužovat trvání akčního potenciálu.

Vliv palonosetronu na QTc interval byl hodnocen u dospělých mužů a žen ve dvojitě zaslepené randomizované paralelní studii kontrolované placebem a pozitivní kontrolou (moxifloxacin). Cílem bylo zhodnotit vliv intravenózně podaného palonosetronu na EKG v jednotlivě podaných dávkách

0,25, 0,75 nebo 2,25 mg u 221 zdravých subjektů. Studie prokázala, že dávky do 2,25 mg nemají žádný vliv na QT/QTc ani na další intervaly EKG. Nebyly prokázány žádné klinicky významné změny tepu, atrioventrikulární (AV) vodivosti ani srdeční repolarizace.

Pediatrická populace

Prevence chemoterapií navozené nauzey a zvracení (CINV):

Bezpečnost a účinnost intravenózního palonosetronu při jednotlivých dávkách 3 μg/kg a 10 mcg/kg byla zkoumána v první klinické studii u 72 pacientů v následujících věkových skupinách, >28 dnů až

23 měsíců (12 pacientů), 2 až 11 let (31 pacientů) a 12 až 17 let (29 pacientů), podstupujících vysoce nebo středně emetogenní chemoterapii. U žádné ze zmíněných hladin dávek nebyla vznesena bezpečnostní znepokojení. Primární proměnnou účinnosti byl podíl pacientů s úplnou odpovědí

(definovanou jako žádná emetická epizoda, bez použití záchranné medikace) během prvních 24 hodin po začátku podávání chemoterapie. Účinnost po podání palonosetronu v dávce 10 μg/kg ve srovnání s palonosetronem v dávce 3 μg/kg byla 54,1 %, respektive 37,1 %.

Účinnost palonosetronu v prevenci chemoterapií navozené nauzey a zvracení u pediatrických pacientů s nádorovým onemocněním byla prokázána v druhé non-inferioritní pivotní studii srovnávající jednotlivou intravenózní infuzi palonosetronu s intravenózním režimem ondansetronu. Celkem

493 pediatrických pacientů ve věku 64 dnů až 16,9 let, kteří dostávali středně (69,2 %) nebo vysoce (30,8 %) emetogenní chemoterapii, bylo léčeno palonosetronem 10 μg/kg (maximálně 0,75 mg), palonosetronem 20 μg/kg (maximálně 1,5 mg) nebo ondansetronem (3 x 0,15 mg/kg, maximální celková dávka 32 mg) 30 minut před začátkem emetogenní chemoterapie během Cyklu 1. V rámci všech léčebných skupin většina pacientů (78,5 %) nepodstupovala chemoterapii poprvé. Podávaná emetogenní chemoterapie zahrnovala doxorubicin, cyklofosfamid (<1500 mg/m2), ifosfamid, cisplatinu, daktinomycin, karboplatinu a daunorubicin. Adjuvantní kortikosteroidy, včetně dexametazonu, byly podávány spolu s chemoterapií u 55 % pacientů. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla úplná odpověď (ÚO) v akutní fázi prvního cyklu chemoterapie, definovaná jako stav bez zvracení, bez dávení, a bez nutnosti podání záchranné léčby v prvních 24 hodinách od zahájení chemoterapie. Účinnost přípravku byla založena na prokázání non-inferiority intravenózního palonosetronu ve srovnání s intravenózním ondansetronem. Kritéria non-inferiority by byla splněna, pokud by spodní hranice 97,5% intervalu spolehlivosti pro rozdíl v hodnotách úplné odpovědi

po podání intravenózního palonosetronu minus intravenózního ondansetronu byla vyšší než -15 %. Ve skupině palonosetronu 10 μg/kg, 20 μg/kg a ondansetronu byl podíl pacientů s ÚO0-

24h 54,2 %, 59,4 % a 58,6 %. Protože 97,5% interval spolehlivosti (hodnota upravená Mantel- Haenszelovým testem) pro rozdíl mezi hodnotami ÚO0-24h palonosetronu 20 μg/kg a ondansetronu byl [-11,7 %, 12,4 %], dávka 20 μg/kg palonosetronu prokázala non-inferioritu k ondansetronu. I když tato studie prokázala, že pediatričtí pacienti potřebují vyšší dávku palonosetronu pro prevenci chemoterapií navozené nauzey a zvracení než dospělí, jeho bezpečnostní profil odpovídá prokázanému profilu

u dospělých (viz bod 4.8). Farmakokinetické informace jsou uvedeny v bodě 5.2.

Prevence pooperační nauzey a zvracení (PONV):

Byly provedeny dvě pediatrické klinické studie. Bezpečnost a účinnost intravenózního palonosetronu při jednotlivých dávkách 1 μg/kg a 3 μg/kg byla srovnávána v první klinické studii u 150 pacientů

v následujících věkových skupinách, >28 dnů až 23 měsíců (7 pacientů), 2 až 11 let (96 pacientů) a 12 až 16 let (47 pacientů), podstupujících elektivní operaci. V žádné z léčebných skupin nebyla vznesena žádná bezpečnostní znepokojení. Podíl pacientů bez emeze v období 0-72 hodin po operaci byl po podání palonosetronu v dávce 1 μg/kg nebo 3 μg/kg podobný (88 % vs. 84 %).

Druhá pediatrická klinická studie byla multicentrická, dvojitě zaslepená, dvojitě zamaskovaná, randomizovaná, aktivně kontrolovaná, non-inferioritní studie s paralelními skupinami s podáním jednotlivé dávky, srovnávající intravenózní palonosetron (1 μg/kg, maximálně 0,075 mg)

oproti intravenóznímu ondansetronu. Do studie bylo zařazeno celkem 670 pediatrických chirurgických pacientů ve věku 30 dnů až 16,9 let. Primárního cílového parametru účinnosti, úplné odpovědi (ÚO: stav bez zvracení, bez dávení, a bez nutnosti podání záchranné antiemetické medikace) během prvních

24 hodin po operaci, bylo dosaženo u 78,2 % pacientů ve skupině s palonosetronem a

u 82,7 % pacientů ve skupině s ondansetronem. Předem stanovená mez pro splnění non-inferiority byla -10 %, hodnota upravená Mantel-Haenszelovým statistickým non-inferioritním intervalem spolehlivosti pro rozdíl v primárním cíli, úplné odpovědi (ÚO), byla [-10,5, 1,7 %], a proto nebyla non-inferiorita prokázána. V žádné z léčebných skupin nebyly vzneseny žádné nové obavy týkající se bezpečnosti.

Informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2.

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po intravenózním podání po počátečním poklesu plazmatické koncentrace následuje pomalá eliminace z organismu se středním konečným eliminačním poločasem přibližně 40 hodin.

Střední maximální plazmatická koncentrace (Cmax) a plocha pod křivkou závislosti koncentrace na

čase (AUC0-∞) jsou všeobecně přímo úměrné dávce vrozsahu dávky 0,3-90 μg/kg u zdravých subjektů a u pacientů s nádorovým onemocněním.

U 11 pacientů s karcinomem varlat byl po intravenózním podání 0,25 mg palonosetronu každý druhý den v celkovém množství 3 dávek střední (±SO, směrodatná odchylka) nárůst plasmatické koncentrace

42±34 % ode dne 1 do dne 5. Po intravenózním podání 0,25 mg palonosetronu jednou denně po dobu 3 dnů 12ti zdravým subjektům byl střední (±SO) nárůst plasmatické koncentrace palonosetronu

110±45 % ode dne 1 do dne 3.

Simulace farmakokinetiky naznačují, že celková expozice (AUC 0- ∞) po intravenózně podaném palonosetronu v dávce 0,25 mg jednou denně po dobu 3 po sobě následujících dnů byla podobná jako po jedné intravenózně podané dávce 0,75 mg, ačkoliv Cmax jednotlivé dávky 0,75 mg byla vyšší.

Distribuce

Palonosetron v doporučené dávce je široce distribuován v organismu s distribučním objemem přibližně 6,9 až 7,9 l/kg. Přibližně 62 % palonosetronu se váže na plazmatické proteiny.

Biotransformace

Palonosetron je odbouráván dvojí cestou, přibližně 40 % se odbourává ledvinami a dalších přibližně 50 % se metabolizuje za vzniku dvou primárních metabolitů, které mají méně než 1 % aktivity palonosetronu jakožto antagonisty receptoru 5HT3. Studie metabolismu in vitro ukázaly, že CYP2D6 a v menším rozsahu izoenzymy CYP3A4 a CYP1A2 se podílejí na metabolismu palonosetronu. Ovšem klinické farmakokinetické parametry nejsou mezi silnými a slabými metabolizátory CYP2D6 substrátů významně odlišné. Palonosetron neinhibuje ani neindukuje izoenzymy cytochromu P450 v klinicky významných koncentracích.

Eliminace

Po jedné intravenózní dávce 10 μg/kg [14C]-palonosetronu se vyloučilo močí přibližně 80 % dávky během 144 hodin, přičemž palonosetron představoval přibližně 40 % podané dávky jako nezměněné účinné látky. Po jednorázovém podání intravenózního bolusu u zdravých subjektů byla celková

clearance palonosetronu v organismu 173 ± 73 ml/min a renální clearance byla 53 ± 29 ml/min. Nízká celková tělesná clearance a velký distribuční objem znamenal konečný eliminační poločas v plazmě přibližně 40 hodin. Deset procent pacientů má střední konečný eliminační poločas vyšší než

100 hodin.

Farmakokinetika u speciálních populací

Starší osoby

Věk neovlivňuje farmakokinetiku palonosetronu. U starších pacientů není zapotřebí žádná úprava dávkování.

Pohlaví

Pohlaví neovlivňuje farmakokinetiku palonosetronu. Není zapotřebí žádné úpravy dávkování podle pohlaví.

Pediatrická populace

Farmakokinetická data pro stanovení jednotlivé intravenózní dávky palonosetronu byla získána z podskupiny pediatrických pacientů (n=280) s nádorovým onemocněním, kteří dostávali dávku

10 μg/kg nebo 20 μg/kg. Při navýšení dávky z 10 μg/kg na 20 μg/kg bylo pozorováno zvýšení průměrné hodnoty AUC, které bylo úměrné dávce. Po podání následující jednotlivé dávky intravenózní infuze palonosetronu 20 μg/kg bylo hlášeno, že dosažené maximální koncentrace

v plazmě (CT) na konci 15minutové infuze byly velmi variabilní ve všech věkových skupinách a měly tendenci být nižší u pacientů <6 let než u starších pediatrických pacientů. Medián poločasu po podání 20 μg/kg byl 29,5 hodin ve všech věkových skupinách a pohyboval se vrozmezí od asi 20 do 30 hodin napříč věkovými skupinami.

Celková hodnota tělesné clearance (l/h/kg) u pacientů ve věku od 12 do 17 let byla podobná jako

u zdravých dospělých. Nejsou zde žádné zjevné rozdíly v distribučním objemu, pokud je vyjádřen jako l/kg.

Tabulka 4. Farmakokinetické parametry u pediatrických pacientů s nádorovým onemocněním po intravenózní infuzi palonosetronu 20 μg/kg po dobu 15 minut a u dospělých pacientů

s nádorovým onemocněním, kterým byly podávány dávky 3 μg/kg a 10 g/kg jako intravenózní bolus.

 

Pediatričtí pacienti s nádorovým onemocněníma

Dospělí pacienti

 

s nádorovým

 

 

 

 

 

onemocněnímb

 

<2 roky

2 roky

6 let <12 let

12 let

3,0 μg/kg

10 μg/kg

 

 

<6 let

 

<17 let

 

 

 

N=3

N=5

N=7

N=10

N=6

N=5

AUC0-∞, h·μg/l

69,0 (49,5)

103,5 (40,4)

98,7 (47,7)

124,5 (19,1)

35,8 (20,9)

81,8 (23,9)

t½, hodiny

24,0

23,3

30,5

56,4 (5,81)

49,8 (14,4)

 

N=6

N=14

N=13

N=19

N=6

N=5

Clearance c, l/h/kg

0,31 (34,7)

0,23 (51,3)

0,19 (46,8)

0,16 (27,8)

0,10 (0,04)

0,13 (0,05)

Distribuční

6,08 (36,5)

5,29 (57,8)

6,26 (40,0)

6,20 (29,0)

7,91 (2,53)

9,56 (4,21)

objemc,d, l/kg

aFK parametry vyjádřené jako geometrický průměr (CV – variační koeficient), s výjimkou T½ , který má hodnotu mediánu.

bFK parametry vyjádřené jako aritmetický průměr (SD)

cClearance a distribuční objem u pediatrických pacientů byly vypočítány z obou skupin, 10 a 20 μg/kg a upraveny dle hmotnosti. U dospělých jsou v názvu sloupců označeny různé úrovně dávkování.

dVss je hlášen u pediatrických pacientů s nádorovým onemocněním, zatímco Vz u dospělých pacientů

snádorovým onemocněním.

Ledvinová porucha

Mírná až střední ledvinová porucha neovlivňuje farmakokinetické parametry palonosetronu. Závažná ledvinová porucha snižuje renální clearance, nicméně celková tělesná clearance u těchto pacientů je podobná jako u zdravých subjektů. U pacientů s renální insufuciencí není zapotřebí žádná úprava dávkování. Pro pacienty, kteří podstupují hemodialýzu, nejsou k dispozici farmakokinetické údaje.

Jaterní porucha

Jaterní porucha nesnižuje významně celkovou tělesnou clearance palonosetronu ve srovnání se zdravými subjekty. I když konečný eliminační poločas odstraňování a střední systémová expozice palonosetronu jsou u pacientů se závažnou poruchou funkce jater zvýšeny, neopodstatňuje to snížení dávky.

5.3Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Účinky v neklinických studiích byly pozorovány pouze po expozicích dostatečně převyšujících maximální expozici u člověka, což svědčí o malém významu při klinickém použití.

Neklinické studie ukazují, že palonosetron může blokovat iontové kanály zapojené do ventrikulární depolarizace a repolarizace a prodloužit trvání akčního potenciálu pouze ve velmi vysokých koncentracích.

Studie na zvířatech nenaznačují přímé ani nepřímé škodlivé účinky na průběh těhotenství, embryonální/fetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj. O placentárním přenosu jsou k dispozici pouze omezené údaje ze studií na zvířatech (viz bod 4.6).

Palonosetron není mutagenní. Vysoké dávky palonosetronu (každá dávka způsobující nejméně třicetinásobek terapeutické expozice u lidí) podávané denně po dva roky způsobily zvýšenou míru výskytu jaterních tumorů, endokrinních neoplazmat (ve štítné žláze, hypofýze, pankreatu, dřeni nadledvinek) a kožních tumorů u laboratorních potkanů, ale ne u myší. Základní mechanismy nejsou plně objasněny, ale kvůli vysokým použitým dávkám a proto, že palonosetron je určen k jednorázové aplikaci u lidí, se tyto nálezy nepovažují za relevantní pro klinické použití.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1Seznam pomocných látek

Mannitol

Dihydrát dinatrium-edetátu

Natrium citrát

Monohydrát kyseliny citronové

Hydroxid sodný (pro úpravu pH)

Koncentrovaná kyselina chlorovodíková (pro úpravu pH)

Voda na injekci

6.2Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky.

6.3Doba použitelnosti

3 roky

Po otevření injekční lahvičky přípravek ihned použijte a zlikvidujte jakýkoliv nepoužitý roztok.

6.4Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5Druh obalu a obsah balení

Injekční lahvička z čirého skla typu I o objemu 6 ml, se zátkou z chlorbutylového kaučuku a utěsněná odlupovacím hliníkovým víčkem.

Dodává se v balení obsahujícím 1 injekční lahvičku s 5 ml roztoku.

6.6Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Určeno k jednorázovému použití, jakýkoliv nepoužitý roztok je třeba zlikvidovat. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare Limited

Sage House

319, Pinner Road

North Harrow

Middlesex HA1 4HF

Velká Británie

8.REGISTRAČNÍ ČÍSLO

EU/1/16/1104/001

9.DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace:

10.DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

Komentáře

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Nápověda
  • Get it on Google Play
  • O těchto stránkách
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    uvedeny léky na předpis