Czech
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Pravafenix (fenofibrate / pravastatin) – Souhrn údajů o přípravku - C10BA03

Updated on site: 09-Oct-2017

Název léku Pravafenix
Kód ATCC10BA03
Látkafenofibrate / pravastatin
VýrobceLaboratoires SMB S.A.

1.NÁZEV PŘÍPRAVKU

Pravafenix 40 mg/160 mg tvrdé tobolky

2.KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tvrdá tobolka obsahuje pravastatinum natricum 40 mg a fenofibratum 160 mg.

Pomocná látka/Pomocné látky se známým účinkem:

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 19 mg laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka

Tvrdá tobolka se světlezelenou spodní částí a olivově zelenou horní částí obsahující voskovitou bílobéžovou hmotu a tabletu.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikace

Přípravek Pravafenix je indikován jako doplněk diety nebo jiné nefarmakologické léčby (např. cvičení, redukce hmotnosti) k léčbě smíšené hyperlipidémie u dospělých pacientů s vysokým rizikem kardiovaskulárních chorob ke snížení hladiny triglyceridů a zvýšení hladiny cholesterolu HDL, přičemž hladina cholesterolu LDL je adekvátně upravována při monoterapii pravastatinem 40 mg.

4.2Dávkování a způsob podání

Před zahájením léčby přípravkem Pravafenix je třeba vyloučit sekundární příčiny kombinované dyslipidémie, pacienti by měli být převedeni na standardní dietu na snížení hladiny cholesterolu a triglyceridů a měli by tuto dietu dodržovat i během léčby.

Dávkování

Doporučená dávka je jedna tobolka denně. Je třeba i nadále dodržovat dietní omezení zahájená před léčbou.

Reakce na léčbu by se měla sledovat pomocí měření hladiny sérových lipidů. Při léčbě přípravkem Pravafenix obvykle dochází k rychlému snížení hladiny sérových lipidů, pokud však není do tří měsíců dosaženo adekvátní reakce, měla by se léčba přerušit.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti (≥ 65 let)

O zahájení léčby přípravkem Pravafenix by se mělo rozhodnout až po vyšetření funkce ledvin (viz bod 4.4 Poruchy ledvin a močových cest). U pacientů starších 75 let jsou dostupné pouze omezené údaje

o bezpečnosti přípravku Pravafenix, a proto je třeba u nich postupovat opatrně.

Porucha funkce ledvin

Přípravek Pravafenix je kontraindikován u pacientů se středně závažnou až závažnou poruchou funkce ledvin (definovanou hodnotou clearance kreatininu nižší než 60 ml/min.) (viz bod 4.3.).

U pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin není třeba dávkování upravovat.

Porucha funkce jater

Přípravek Pravafenix se nedoporučuje užívat u pacientů se středně závažnou poruchou funkce jater a je kontraindikován u pacientů se závažnou poruchou funkce jater (viz bod 4.3.). U pacientů s mírnou poruchou funkce jater není třeba dávkování upravovat

Pediatrická populace (< 18 let)

Neexistuje žádné relevantní použití přípravku Pravafenix u pediatrické populace (< 18 let) pro danou indikaci smíšené dyslipidémie (viz bod 4.3).

Způsob podání

Perorální podání.

Doporučená dávka je jedna tobolka užívaná denně při večeři. Přípravek Pravafenix se hůře vstřebává nalačno, a proto by měl být vždy užíván při jídle (viz body 4.5 a 5.2).

4.3Kontraindikace

-Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

-závažná porucha funkce jater, včetně biliární cirhózy nebo aktivního onemocnění jater, včetně nevysvětleného trvalého zvýšení hodnot testů jaterních funkcí (včetně zvýšení hladiny sérových transamináz) trojnásobně překračující horní hranici normálního rozmezí (ULN) (viz bod 4.4)

-děti a dospívající (mladší 18 let)

-středně závažná až závažná porucha funkce ledvin (definovaná odhadovanou hodnotou clearance kreatininu nižší než 60 ml/min)

-známá fotoalergická nebo fototoxická reakce při léčbě fibráty nebo ketoprofenem

-onemocnění žlučníku (viz bod 4.4).

-chronická nebo akutní pankreatitida s výjimkou akutní pankreatitidy způsobené závažnou hypertriglyceridémií (viz bod 4.4)

-těhotenství a kojení (viz bod 4.6)

-myopatie a/nebo rabdomyolýza v osobní anamnéze při užívání statinů a/nebo fibrátů nebo potvrzené zvýšení hladiny kreatinfosfokinázy (CK) na více než pětinásobek ULN při předchozí léčbě statiny (viz bod 4.4)

4.4Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Farmakokinetické vlastnosti přípravku Pravafenix nejsou úplně stejné jako při současném podávání stávajících monoterapií, při užívání s tučným jídlem nebo nalačno. Pacienti by neměli být převáděni

z prostého současného podávání přípravků obsahujících fenofibrát a pravastatin na přípravek Pravafenix

(viz bod 5.2).

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Stejně jako další přípravky na snižování lipidů je pravastatin nebo fenofibrát spojován se vznikem myalgie, myopatie a velmi zřídka rabdomyolýzy se sekundární nedostatečností ledvin nebo bez ní. Rabdomyolýza je akutní, potenciálně smrtelné poškození kosterního svalstva, které se může rozvinout kdykoli během léčby a je charakterizováno rozsáhlou destrukcí svalové tkáně spojenou s velkým zvýšením hladiny enzymu CK (obvykle > 30 nebo 40krát ULN), což vede k myoglobinurii.

Riziko svalové toxicity se zvyšuje při současném podávání fibrátu a inhibitoru 3-hydroxy-3-methyl- glutaryl-koenzym A (HMG-CoA) reduktázy. U každého pacienta, který má nevysvětlitelné svalové příznaky, jako je bolest nebo citlivost, svalovou slabost nebo svalové křeče, se musí vzít v úvahu myopatie. V těchto případech by se měla stanovit hladina enzymu CK (viz níže).

Poté by se měl před zahájením léčby pečlivě zhodnotit poměr prospěchu a rizik přípravku Pravafenix

a pacienti by měli být sledováni pro možný vznik příznaků svalové toxicity. Určité predispoziční faktory, jako je věk nad 70 let, porucha funkce ledvin, porucha funkce jater, hypotyreóza, svalová toxicita při léčbě statiny nebo fibráty v osobní anamnéze, dědičné svalové poruchy v osobní nebo rodinné anamnéze nebo závislost na alkoholu mohou zvýšit riziko svalové toxicity, a proto je u těchto pacientů před zahájením kombinované terapie indikováno stanovení hladiny enzymu CK (viz níže).

Pravastatin se nesmí podávat souběžně s kyselinou fusidovou podávanou systémově. V minulosti byly hlášeny případy rhabdomyolýzy (včetně několika úmrtí) u pacientů, kterým byla podávána kombinace těchto látek (viz bod 4.5). U pacientů, u kterých je systémové použití kyseliny fusidové považováno za nezbytné, je nutné během léčby kyselinou fusidovou vysadit léčbu statinem. Pacienty je třeba informovat, aby v případě známek svalové slabosti, bolesti nebo citlivosti okamžitě vyhledali lékařskou pomoc.

Statinovou léčbu lze znovu zavést sedm dní po poslední dávce kyseliny fusidové. Za výjimečných okolností, kdy je zapotřebí prodloužené systémové podávání kyseliny fusidové, například při léčbě těžkých infekcí, je nutné potřebu souběžného podávání pravastatinu a kyseliny fusidové zvážit případ od případu a pouze za pečlivého lékařského dohledu.

Před zahájením léčby

Před zahájením léčby je třeba stanovit hladinu enzymu CK. Výchozí hodnota hladiny enzymu CK může později sloužit jako referenční hodnota, pokud později během kombinované terapie dojde k jejímu zvýšení. Při měření hladiny enzymu CK by se měly výsledky interpretovat s ohledem na další možné faktory, které mohou způsobit přechodné poškození svalů, například namáhavé cvičení nebo poranění svalů, a v případě potřeby měření opakovat.

Pokud jsou výchozí hladiny enzymu CK významně zvýšené na více než pětinásobek hodnoty ULN, měly by se výsledky měření po 5 až 7 dnech překontrolovat. Pokud budou tyto zvýšené hladiny potvrzeny, neměla by se léčba rozhodně zahajovat (viz bod 4.3).

V průběhu léčby

Systematicky se doporučuje rutinní sledování hodnot CK každé 3 měsíce během prvních 12 měsíců kombinované léčby a po tomto úvodním období podle uvážení lékaře.

Pacienti by měli být poučeni, aby ihned oznámili lékaři bolest, citlivost, slabost nebo křeče svalů nejasného původu. V takových případech by se měla změřit hladina enzymu CK.

Pokud se naleznou a potvrdí značně zvýšené (> 5krát ULN) hladiny enzymu CK, musí se léčba přípravkem Pravafenix přerušit. O přerušení léčby by se mělo uvažovat i tehdy, když jsou svalové příznaky závažné a způsobují každodenní obtíže (bez ohledu na hodnoty hladiny enzymu CK). Pokud je u takových pacientů podezření na dědičné svalové onemocnění, nedoporučuje se léčbu přípravkem

Pravafenix znovu zahajovat.

Poruchy jater a žlučových cest

U některých pacientů léčených pravastatinem nebo fenofibrátem bylo hlášeno středně velké zvýšení hladiny transamináz, podobně jako u jiných léčivých přípravků snižujících hladinu lipidů. Ve většině případů se hladiny jaterních transamináz vrátily na svoje výchozí hodnoty bez nutnosti přerušit léčbu.

Hladiny transamináz se doporučuje sledovat každé 3 měsíce během prvních 12 měsíců léčby a po uplynutí tohoto úvodního období podle uvážení lékaře.

Pacientům, u kterých dojde ke zvýšení hladin transamináz, je třeba věnovat zvláštní pozornost, a pokud zvýšení hladiny aspartátaminotransferázy (AST) a alaninaminotransferázy (ALT) přesáhne trojnásobek hodnoty ULN a setrvá tak, měla by se léčba přerušit.

Pokud je přípravek Pravafenix podáván pacientům s jaterním onemocněním nebo s vysokou konzumací alkoholu v anamnéze, je třeba postupovat obezřetně.

Výskyt imunitně zprostředkované nekrotizující myopatie (IMNM) v průběhu nebo po ukončení léčby některými statiny byl hlášen velmi vzácně. Klinicky je IMNM charakterizována perzistentní proximální svalovou slabostí a zvýšením sérové kreatinkinázy, které přetrvává navzdory přerušení léčby statiny.

Pankreatitida

U pacientů užívajících fenofibrát nebo pravastatin byla hlášena pankreatitida (viz bod 4.3). Tento případ může představovat selhání účinku u pacientů se závažnou hypertriglyceridémií, přímý účinek léčivého přípravku nebo se jedná o druhotný jev způsobený kamenem ve žlučových cestách či tvorbou usazenin vedoucích k obstrukci společného žlučovodu.

Poruchy ledvin a močových cest

Přípravek Pravafenix je kontraindikován u středně závažných až závažných poruch ledvin (bod 4.3). Doporučuje se systematicky vyhodnocovat odhadovanou clearance kreatininu na začátku léčby a každé 3 měsíce během prvních 12 měsíců kombinované léčby a po uplynutí tohoto období podle uvážení lékaře.

Pokud odhadovaná clearance kreatininu klesne pod hodnotu 60 ml/min, měla by se léčba přerušit.

Intersticiální plicní onemocnění

Při léčbě některými statiny byly hlášeny výjimečné případy intersticiálního plicního onemocnění, zejména při dlouhodobé terapii (viz bod 4.8). Vyskytující se příznaky mohou zahrnovat dušnost, neproduktivní kašel a celkové zhoršení zdravotního stavu (únava, úbytek na váze a horečka). Pokud je podezření, že se u pacienta rozvinulo intersticiální plicní onemocnění, měla by se léčba přípravkem Pravafenix přerušit.

Cholelitiáza

Fenofibrát může zvýšit vylučování cholesterolu v žluči, což může vést k cholelitiáze. Při podezření na cholelitiázu je třeba provést vyšetření žlučníku. Pokud se naleznou žlučové kameny, měla by se léčba přípravkem Pravafenix přerušit.

Případy žilní trombózy a embolie

Ve studii FIELD bylo hlášeno statisticky významné zvýšení výskytu plicní embolie (0,7% ve skupině s placebem oproti 1,1% ve skupině léčené fenofibrátem; p=0,022) a statisticky nevýznamné zvýšení výskytu hluboké žilní trombózy (placebo 1,0 % (48/4 900 pacientů)) oproti fenofibrátu 1,4 % (67/4 895); p=0,074). Zvýšené riziko výskytu žilní trombózy může souviset se zvýšenou hladinou homocysteinu, rizikového faktoru trombózy a dalších dosud neurčených faktorů. Klinický význam tohoto zjištění není jasný. Proto je třeba u pacientů s plicní embolií v anamnéze postupovat obezřetně.

Diabetes mellitus

Jsou k dispozici data, která naznačují, že statiny jako třída zvyšují hladinu krevní glukózy a u některých pacientů s vysokým rizikem budoucí cukrovky mohou vyvolat takovou hladinu hyperglykémie, u které je vhodná formální diabetická péče. Toto riziko je však převáženo snížením vaskulárního rizika a nemělo by být důvodem pro vysazení léčby statiny. Rizikoví pacienti (glukóza na lačno 5,6 až 6,9 mmol/L, BMI>30kg/m2, zvýšené triglyceridy, hypertenze) by měli být monitorováni jak klinicky, tak biochemicky podle národních směrnic.

Laktóza

Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnou vrozenou intolerancí galaktózy, deficitem laktázy laponského typu (Lapp lactase deficiency) nebo glukózo-galaktózovou malabsorpcí by tento léčivý přípravek neměli užívat.

4.5Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

U přípravku Pravafenix nebyly provedeny žádné formální studie interakcí, současné užívání léčivých látek u pacientů v klinických studiích nicméně nevedlo k žádným neočekávaným interakcím. Následující údaje odpovídají informacím dostupným pro jednotlivé léčivé látky (fenofibrát a pravastatin).

Interakce týkající se pravastatinu

Cholestyramin/Kolestipol

Současné podávání vedlo k přibližně 40–50% poklesu biologické dostupnosti pravastatinu. Pokud se pravastatin podával jednu hodinu před podáním cholestyraminu nebo čtyři hodiny po něm, nebo jednu hodinu před podáním kolestipolu, nebyl pozorován žádný klinicky významný pokles biologické dostupnosti nebo terapeutické účinnosti.

Cyklosporin

Současné podávání pravastatinu a cyklosporinu vede k přibližně čtyřnásobnému zvýšení systémové expozice pravastatinu. U některých pacientů však může dojít k většímu zvýšení expozice pravastatinu. Doporučuje se klinické a biochemické sledování pacientů, kteří užívají tuto kombinovanou léčbu.

Léčivé přípravky metabolizované enzymy cytochromu P450

Pravastatin není metabolizován v klinicky významném rozsahu enzymovým systémem cytochromu P450.

Proto lze léčivé přípravky, které jsou metabolizovány enzymovým systémem cytochromu P450 nebo jsou jeho inhibitory, přidat ke stabilnímu režimu léčby pravastatinem, aniž by způsobily významné změny

v plazmatických koncentracích pravastatinu, jaké byly pozorovány u jiných statinů. Nepřítomnost významné farmakokinetické interakce s pravastatinem byla konkrétně prokázána u několika léčivých přípravků, zejména u těch, které jsou substráty/inhibitory enzymu CYP3A4, např. diltiazem, verapamil, itrakonazol, ketokonazol, inhibitory proteáz, šťáva z grapefruitu a inhibitory enzymu CYP2C9 (např. flukonazol).

V jedné ze dvou studií interakce mezi pravastatinem a erythromycinem bylo u pravastatinu pozorováno statisticky významné zvýšení hodnoty plochy pod křivkou (AUC) (70%) a Cmax (121%). V podobné studii s klarithromycinem bylo pozorováno statisticky významné zvýšení hodnoty AUC (110%) a Cmax (127%).

Přestože se jednalo o zanedbatelné změny, je třeba při současném podávání pravastatinu s erythromycinem nebo klarithromycinem postupovat obezřetně.

Kyselina fusidová

Interakce mezi pravastatinem a kyselinou fusidovou může vést ke zvýšenému riziku rhabdomyolýzy. Riziko myopatie, včetně rhabdomyolýzy, se může zvyšovat při souběžné léčbě systémově podávanou kyselinou fusidovou se statiny. Souběžné podávání této kombinace může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím obou látek. Mechanizmus této interakce (zda je farmakodynamický, farmakokinetický, nebo obojí) není dosud známý. U pacientů, kterým byla podávána tato kombinace, byly hlášeny případy rhabdomyolýzy (včetně několika úmrtí).

Pokud je léčba kyselinou fusidovou nezbytná, je třeba přerušit léčbu pravastatinem na celou dobu trvání léčby kyselinou fusidovou. Viz rovněž bod 4.4.

Jiné léčivé přípravky

Ve studiích interakce nebyly pozorovány statisticky významné rozdíly v biologické dostupnosti, pokud byl pravastatin podáván současně s kyselinou acetylsalicylovou, antacidy (podávanými jednu hodinu před pravastatinem), kyselinou nikotinovou a probukolem.

Interakce týkající se fenofibrátu

Pryskyřice vázající žlučové kyseliny

Pryskyřice vázající žlučové kyseliny často snižují absorpci léčivých přípravků, a pokud se podávají současně, měl by se fenofibrát užít jednu hodinu před jejich podáním nebo 4 až 6 hodin po něm, aby nedošlo ke ztížení absorpce fenofibrátu.

Perorální antikoagulancia

Fenofibrát podporuje účinek perorálních antikoagulancií a může zvýšit riziko krvácení. Doporučuje se, aby se na začátku léčby snížila dávka antikoagulancií asi o jednu třetinu, a poté se v případě potřeby postupně upravovala na základě sledování INR ( International Normalised Ratio). Z výše zmíněných důvodů se tato kombinace nedoporučuje.

Cyklosporin

Při současném podávání fenofibrátu a cyklosporinu bylo zaznamenáno několik závažných případů reverzibilní poruchy funkce ledvin. Proto je nutné u těchto pacientů pečlivě sledovat funkci ledvin a v případě závažných změn laboratorních parametrů přerušit léčbu fenofibrátem.

Interakce s potravinami

Přípravek Pravafenix se musí užívat při jídle, neboť jídlo zvyšuje biologickou dostupnost fenofibrátu (viz body 4.2 a 5.2).

Ve všech klinických studiích byli pacienti poučeni, že mají přípravek Pravafenix užívat denně při večeři a nadále dodržovat dietní omezení zahájená před léčbou. Protože stávající údaje o bezpečnosti a účinnosti přípravku Pravafenix jsou založeny na jeho užívání při jídle při současném dodržování dietních omezení, doporučuje se, aby se tento přípravek podával při jídle. (viz body 4.2 a 5.2).

4.6Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Pravafenix

O kombinovaném použití pravastatinu a fenofibrátu u těhotných žen nejsou k dispozici žádné údaje. Tato kombinace nebyla ve studiích reprodukční toxicity testována. Potenciální riziko pro člověka není známo. Pokud je tedy pravastatin kontraindikován (viz níže), je přípravek Pravafenix kontraindikován během těhotenství (viz bod 4.3).

Pravastatin sodná sůl

Přípravek Pravastatin je kontraindikován v průběhu těhotenství a ženám ve fertilním věku by se měl podávat pouze, pokud u těchto pacientek není pravděpodobné početí, a poté co byly informovány

o možném riziku. U žen ve fertilním věku se doporučuje věnovat zvláštní pozornost tomu, aby správně pochopily možné riziko související s léčbou pravastatinem během těhotenství. Pokud pacientka plánuje těhotenství nebo otěhotní, měla by o tom ihned informovat svého lékaře a léčba pravastatinem by se měla přerušit vzhledem k možnému riziku pro plod.

Fenofibrát

Údaje o podávání fenofibrátu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech neprokázaly žádné teratogenní účinky. Byly prokázány toxické účinky na embryo při dávkách v rozmezí toxickém pro matku (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo.

Kojení

Pravafenix

S přípravkem Pravafenix nebyly provedeny žádné studie u kojících zvířat. Vezme-li se proto v úvahu kontraindikace pravastatinu během kojení, je přípravek Pravafenix kontraindikován během kojení (viz bod

4.3).

Pravastatin sodná sůl

Malé množství pravastatinu se vylučuje do lidského mateřského mléka, a proto je pravastatin kontraindikován během kojení (viz bod 4.3).

Fenofibrát

Fenofibrát se vylučuje do mléka samiček potkanů.

Údaje o vylučování fenofibrátu a/nebo jeho metabolitů do lidského mateřského mléka nejsou k dispozici.

Fertilita

Ve studiích reprodukční toxicity nebyl pozorován žádný vliv na fertilitu jak u fenofibrátu, tak u pravastatinu (viz bod 5.3).

Údaje o vlivu kombinovaného užívání fenofibrátu a pravastatinu na fertilitu nejsou k dispozici.

4.7Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Pravafenix nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Při řízení vozidel nebo obsluhování strojů je však třeba vzít v úvahu fakt, že se během léčby mohou vyskytnout závratě a poruchy zraku.

4.8Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastějšími hlášenými nežádoucími účinky během léčby přípravkem Pravafenix jsou zvýšená transamináza a gastrointestinální poruchy.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

V klinických studiích byl přípravek Pravafenix podán více než 1 566 pacientům. Nežádoucí účinky byly obvykle mírné a přechodné povahy.

Četnosti nežádoucích účinků jsou seřazeny podle tohoto schématu: velmi časté ( ≥1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000).

Třída orgánových

Nežádoucí účinek

Četnost

systémů

 

 

Poruchy imunitního

Hypersenzitivní reakce

Méně časté

systému

 

 

 

 

 

Poruchy metabolismu a

Zhoršení diabetes mellitus, obezita

Méně časté

výživy

 

 

 

 

 

Psychiatrické poruchy

Poruchy spánku včetně nespavosti a nočních děsů

Méně časté

 

 

 

Poruchy nervového

Závratě, bolest hlavy, parestezie

Méně časté

systému

 

 

 

 

 

Srdeční poruchy

Palpitace

Méně časté

 

 

 

Gastrointestinální

Distenze břicha, bolesti břicha, bolesti v nadbřišku, zácpa, průjem,

Časté

poruchy

sucho v ústech, dyspepsie, říhání, plynatost, nauzea (pocit na

 

 

zvracení), nepříjemné pocity v břiše, zvracení

 

 

 

 

Poruchy jater a

Zvýšení hladin transamináz

Časté

žlučových cest

 

 

Bolest v oblasti jater, zvýšení hladiny gamaglutamyltransferázy

Méně časté

 

 

Poruchy kůže a

Svědění, kopřivka

Méně časté

podkožní tkáně

 

 

 

 

 

Poruchy svalové a

Artralgie, bolest zad, zvýšená hladina kreatinfosfokinázy v krvi,

Méně časté

kosterní soustavy a

svalové křeče, muskuloskeletální bolest, myalgie, bolesti

 

pojivové tkáně

v končetinách

 

 

 

 

Poruchy ledvin a

Zvýšená hladina kreatininu v krvi, snížená hodnota renální

Méně časté

močových cest

clearance kreatininu, zvýšená hodnota renální clearance

 

 

kreatininu, selhání ledvin

 

 

 

 

Celkové poruchy a

Astenie (slabost), únava, onemocnění podobné chřipce

Méně časté

reakce v místě aplikace

 

 

 

 

 

Vyšetření

Zvýšená hladina cholesterolu v krvi, zvýšená hladina triglyceridů

Méně časté

 

v krvi, zvýšená hladina lipoproteinů o nízké hustotě, zvýšení

 

 

tělesné hmotnosti

 

Popis vybraných nežádoucích účinků

Kosterní svaly: Vzácně byla hlášena výrazná a přetrvávající zvýšení hladin kreatinfosfokinázy (CK).

V klinických studiích dosáhl výskyt významného zvýšení hladiny kreatinfosfokinázy (CK ≥ 3krát ULN, < 5krát ULN) u pacientů léčených přípravkem Pravafenix hodnoty 1,92 %. U 0,38 % pacientů léčených přípravkem Pravafenix bylo pozorováno klinicky významné zvýšení hladiny kreatinfosfokinázy (CK ≥ 5krát ULN, < 10krát ULN bez svalových příznaků). U 0,06 % pacientů léčených přípravkem Pravafenix bylo pozorováno klinicky významné zvýšení hladiny kreatinfosfokinázy (CK ≥ 10krát ULN bez svalových příznaků). (viz bod 4.4).

Jaterní reakce: Vzácně byla hlášena výrazná a přetrvávající zvýšení hladin sérových transamináz.

V klinických studiích dosáhl výskyt významného zvýšení hladiny sérových transamináz (ALT a/nebo AST ≥ 3krát ULN, < 5krát ULN) u pacientů léčených přípravkem Pravafenix hodnoty 0,83 %. U 0,38 % pacientů léčených přípravkem Pravafenix bylo pozorováno klinicky významné zvýšení hladin sérových transamináz (ALT a/nebo AST ≥ 5krát ULN). (viz bod 4.4).

Další informace o jednotlivých léčivých látkách ve fixní kombinaci dávek

Přípravek Pravafenix obsahuje pravastatin a fenofibrát. Níže jsou uvedeny další nežádoucí účinky spojené s užíváním léčivých přípravků obsahujících pravastatin nebo fenofibrát, které byly pozorovány

v klinických studiích a po uvedení přípravků na trh a které se eventuálně mohou objevit při léčbě přípravkem Pravafenix. Kategorie četnosti jsou založeny na informacích dostupných v souhrnech údajů o přípravku pro pravastatin a fenofibrát v rámci Evropské unie.

Třída

Nežádoucí účinek

Nežádoucí účinek

Četnost

orgánových

(fenofibrát)

(pravastatin)

 

systémů

 

 

 

Poruchy

Snížené množství

 

Vzácné

krve a

hemoglobinu, snížený počet

 

 

lymfatickéh

bílých krvinek

 

 

o systému

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy

Únava a závratě

 

Vzácné

nervového

 

 

 

systému

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Periferní polyneuropatie

Velmi vzácné

 

 

 

 

Poruchy

 

Poruchy zraku (včetně

Méně časté

oka

 

rozmazaného a dvojitého

 

 

 

vidění)

 

Cévní

Tromboembolismus (včetně

 

Méně časté

poruchy

plicní embolie a hluboké

 

 

 

žilní trombózy) *

 

 

 

 

 

 

Respirační,

Intersticiální plicní

 

Není známo

hrudní a

onemocnění

 

 

mediastinál

 

 

 

ní poruchy

 

 

 

Poruchy

Cholelitiáza

 

Méně časté

jater a

 

 

 

 

Žloutenka, fulminantní

Velmi vzácné

žlučových

 

 

nekróza jater

 

cest

 

 

Žloutenka, komplikace

 

Není známo

 

 

 

cholelitiázy (např.

 

 

 

cholecystitida, cholangitida,

 

 

 

žlučníková kolika atd.)

 

 

 

 

 

 

Poruchy

 

Kožní vyrážka, poruchy

Méně časté

kůže a

 

vlasové části hlavy/vlasů,

 

podkožní

 

ochlupení (včetně alopecie)

 

tkáně

Alopecie, fotosenzitivní

 

Vzácné

 

reakce

 

 

 

 

 

 

Poruchy

Svalové poruchy (např.

 

Méně časté

svalové a

myozitida, svalová slabost)

 

 

kosterní

 

Rabdomyolýza, která může

Velmi vzácné

soustavy a

 

být spojena s akutním

 

pojivové

 

selháním ledvin v důsledku

 

tkáně

 

myoglobinurie, myopatie

 

 

 

(viz bod 4.4); myozitida,

 

 

 

polymyozitida. Ojedinělé

 

 

 

případy poškození šlach,

 

 

 

někdy komplikované

 

 

 

rupturou

 

 

 

 

 

 

 

 

Rabdomyolýza

Imunitně zprostředkovaná

Není známo

 

 

nekrotizující myopatie (viz

 

 

 

bod 4.4)

 

Poruchy

 

Abnormální močení (včetně

Méně časté

ledvin a

 

dysurie, častého močení,

 

močových

 

nykturie)

 

cest:

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy

Sexuální dysfunkce

Sexuální dysfunkce

Méně časté

reprodukční

 

 

 

ho systému

 

 

 

a prsu

 

 

 

 

 

 

 

Celkové

 

Únava

Méně časté

poruchy:

 

 

 

Vyšetření

Zvýšená hladina močoviny

 

Vzácné

 

v krvi

 

 

*Ve studii FIELD (studie s fenofibrátem), randomizované placebem kontrolované studie provedené na

9 795 pacientech s onemocněním diabetes mellitus 2. typu, bylo pozorováno statisticky významné zvýšení množství případů pankreatitidy u pacientů užívajících fenofibrát oproti pacientům užívajícím placebo

(0,8 % oproti 0,5 %; p=0,031). Ve stejné studii bylo hlášeno statisticky významné zvýšení výskytu plicní embolie (0,7% ve skupině léčené placebem oproti 1,1% ve skupině léčené fenofibrátem; p = 0,022)

a statisticky nevýznamné zvýšení výskytu hluboké žilní trombózy (placebo: 1,0 % [48/4 900 pacientů] oproti fenofibrátu 1,4 % [67/4 895]; p=0,074).

Následující nežádoucí účinky byly hlášeny u některých statinů:

-noční děsy

-ztráta paměti

-deprese

-ojedinělé případy intersticiálního onemocnění plic, zejména při dlouhodobé léčbě (viz bod 4.4)

-diabetes mellitus: četnost bude záviset na přítomnosti nebo absenci rizikových faktorů (glukóza v krvi na lačno ≥ 5,6 mmol/L, BMI >30kg/m2, zvýšené triglyceridy, anamnéza hypertenze)

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9Předávkování

V případě předávkování je třeba uplatnit symptomatická a podpůrná léčebná opatření.

Pravastatin

Hlášené případy předávkování byly asymptomatické a nevedly k abnormálním hodnotám v laboratorních testech. Není známo žádné specifické antidotum. V případě podezření na předávkování je třeba léčit symptomaticky a zahájit vhodná podpůrná léčebná opatření.

Fenofibrát

Není známo žádné specifické antidotum. V případě podezření na předávkování je třeba léčit symptomaticky a podle potřeby zahájit podpůrná léčebná opatření. Fenofibrát nemůže být odstraněn hemodialýzou.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Látky upravující hladiny lipidů, inhibitory HMG-CoA reduktázy v kombinaci s dalšími látkami upravujícími hladiny lipidů, ATC kód: C10BA03

Farmakodynamické účinky

Přípravek Pravafenix obsahuje fenofibrát a pravastatin, které mají rozdílné mechanismy účinku a vykazují aditivní účinky, co se týče snížení hladiny sérových lipidů. Následující údaje odrážejí farmakodynamické/farmakokinetické vlastnosti jednotlivých léčivých látek přípravku Pravafenix.

Fenofibrát

Fenofibrát je derivát kyseliny fibrové, jehož účinky upravující hladinu lipidů zaznamenané u lidí jsou zprostředkované aktivací receptoru typu alfa aktivovaného peroxisomovým proliferátorem (PPARα).

Studie vlivu fenofibrátu na lipoproteinové frakce ukazují pokles hladin cholesterolu LDL a VLDL.

Hladiny cholesterolu HDL bývají často zvýšené. Hladiny triglyceridů LDL a VLDL jsou snížené. Celkovým účinkem je pokles poměru lipoproteinů o nízké a velmi nízké hustotě vůči lipoproteinům o vysoké hustotě.

Vlastnosti fenofibrátu snižující hladiny lipidů, které byly pozorovány v klinické praxi, byly vysvětleny in vivo u transgenních myší a na kulturách lidských hepatocytů aktivací receptoru typu alfa aktivovaného peroxisomovým proliferátorem (PPARα). Fenofibrát tímto mechanismem zvyšuje lipolýzu a eliminaci částic bohatých na triglyceridy z plazmy tím, že aktivuje lipoproteinovou lipázu a snižuje produkci apoproteinu C-III. Aktivace receptoru PPARα také vyvolává zvýšenou tvorbu apoproteinů A-I, A-II

a cholesterolu HDL.

Existují důkazy, že léčba fibráty může snížit výskyt příhod ischemické choroby srdeční, ale nebyl prokázán pokles celkové mortality u primární a sekundární prevence kardiovaskulárních chorob.

Lipidová větev studie ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) byla koncipována jako randomizovaná, placebem kontrolovaná studie u 5 518 pacientů s onemocněním diabetes mellitus 2. typu léčených fenofibrátem jako přídavnou léčbou k simvastatinu. Léčba fenofibrátem současně se simvastatinem neprokázala žádné významné rozdíly v porovnání s monoterapií simvastatinem v kompozitním primárním výstupním parametru výskytu non-fatálního infarktu myokardu, non-fatálního iktu a kardiovaskulární smrti (poměr rizika [HR] 0,92, 95% CI 0,79-1,08, p = 0,32 ; absolutní redukce rizika: 0,74%). V předem specifikované podskupině pacientů s dyslipidémií, definované jako pacienti v nejnižším tercilu HDL cholesterolu (≤34 mg/dl nebo 0,88 mmol/l) a nejvyšším tercilu triglyceridů (≥204 mg/dl nebo 2,3 mmol/l) na počátku studie, prokázala kombinace fenofibrátu a simvastatinu 31% relativní

redukci v porovnání s monoterapií simvastatinem pro kompozitní primární výstupní parametr (poměr rizika [HR] 0,69, 95% CI 0,49-0,97, p = 0,03 ; absolutní redukce rizika: 4,95%). Další analýza předem specifikované podskupiny určila statisticky významný vztah mezi léčbou a pohlavím (p=0,01), který stanovil možný léčebný přínos kombinované léčby u mužů (p=0,037), ale zároveň potenciálně vyšší riziko pro primární výstupní parametr u žen léčených pomocí kombinované léčby v porovnání s monoterapií simvastatinem (p=0,069). Toto nebylo pozorováno ve výše uvedené podskupině pacientů s dyslipidémií, ale rovněž nebyl zřejmý žádný důkaz přínosu pro ženy s dyslipidémií léčené kombinací fenofibrátu a simvastatinu, a možný škodlivý účinek u této podskupiny tak nelze vyloučit.

Přibližně 20 % pacientů s hyperlipidémií má zvýšenou hladinu kyseliny močové v plazmě, zejména pacienti s onemocněním typu IV. Fenofibrát má urikosurické účinky, což představuje pro tyto pacienty další přínos.

Pravastatin

Pravastatin je kompetitivní inhibitor 3-hydroxy-3-methylglutaryl koenzym A (HMG-CoA) reduktázy, enzymu, který katalyzuje počáteční krok omezující rychlost při biosyntéze cholesterolu. Pravastatin vyvolává snížení hladiny lipidů dvěma způsoby. Zaprvé tím, že reverzibilně a specificky kompetitivně inhibuje HMG-CoA reduktázu, způsobuje mírné omezení syntézy intracelulárního cholesterolu. To má za následek zvýšení počtu LDL-receptorů na povrchu buněk a posílení receptory zprostředkovaného katabolismu a clearance cholesterolu LDL kolujícího v krvi.

Zadruhé pravastatin inhibuje produkci LDL tím, že zabraňuje syntéze cholesterolu VLDL v játrech, což je prekurzor cholesterolu LDL.

Jak u zdravých osob, tak u pacientů s hypercholesterolémií snižuje pravastatin hladiny následujících lipidů: celkový cholesterol, cholesterol LDL, apolipoprotein B, cholesterol VLDL a triglyceridy; zatímco cholesterol HDL a apolipoprotein A jsou zvýšeny.

Pravafenix

Příslušné účinky pravastatinu a fenofibrátu se navzájem doplňují. Pravastatin účinněji snižuje hladinu cholesterolu LDL a celkového cholesterolu, ale na triglyceridy a cholesterol HDL má pouze mírné účinky, zatímco fenofibrát velmi účinně snižuje hladinu triglyceridů a zvyšuje cholesterol HDL, avšak na cholesterol LDL působí málo.

Kromě toho mají fibráty schopnost měnit velikost a hustotu LDL cholesterolových částic a tak snižovat jejich aterogenicitu.

Ukázalo se také, že statiny a fibráty podávané společně synergicky zvyšují transkripční aktivitu receptorů

PPARα.

Klinická účinnost a bezpečnost

Byly provedeny čtyři multicentrické studie buď s přípravkem Pravafenix 40 mg/160 mg, nebo

s přípravkem Pravastatin 40 mg či s přípravkem Simvastatin 20 mg: 3 studie zahrnovaly 12týdenní randomizované dvojitě zaslepené aktivně kontrolované období s otevřenou navazující fází a jedna studie byla otevřená a trvala 24 týdnů.

Celkově tyto studie zahrnovaly 1 637 pacientů v Evropě a USA, kteří nereagovali adekvátně na monoterapii pravastatinem 40 mg nebo simvastatinem 20 mg.

V pivotní evropské multicentrické 64týdenní klinické studii, která zahrnovala 12 týdenní randomizovanou dvojitě zaslepenou dvojitě maskovanou dvouramennou fázi, bylo 248 pacientů s vysokým vaskulárním

rizikem a smíšenou dyslipidémií randomizováno do jedné ze dvou léčených skupin: skupiny léčené přípravkem Pravafenix 40 mg/160 mg nebo skupiny léčené pravastatinem 40 mg. Randomizováni byli pouze pacienti, kteří po 8 týdnech léčby pravastatinem 40 mg (1 tableta denně) nedosáhli cílových hodnot cholesterolu LDL a triglyceridů podle NCEP ATP III (LDL >100 mg/dl a TG >150 mg/dl). Pacienti užívající přípravek Pravafenix 40 mg/160 mg byli porovnáni s pacienty, kteří užívali pravastatin 40 mg. Přípravek Pravafenix výrazně snížil hladinu cholesterolu non-HDL, LDL cholesterolu a triglyceridů a výrazně zvýšil hladinu cholesterolu HDL, více než pravastatin 40 mg (viz tabulka).

Průměrné procentuální změny výchozích hodnot ve 12. týdnu

u pacientů léčených přípravkem Pravafenix 40 mg/160 mg nebo přípravkem Pravastatin 40 mg jednou denně

 

Pravafenix

 

 

 

40 mg/160 mg

PRAVASTATIN 40 mg

Pravafenix versus

 

Na = 120

Na = 119

PRAVASTATIN

 

Průměrná hodnota (%)±

Průměrná hodnota (%)±

p-hodnotac

 

SEb

SEb

 

Non-HDL-C

-14,1 ± 1,78

-6,1 ± 1,79

0,0018

(mg/dl)

 

 

 

LDL-C (mg/dl)

-11,7 ± 1,75

-5,9 ± 1,76

0,019

HDL-C (mg/dl)

+6,5 ± 1,12

+2,3 ± 1,13

0,0089

TG (mg/dl)

-22,6 ± 4,37

-2,0 ± 4,39

0,0010

TC (mg/dl)

-9,9 ± 1,37

-4,4 ± 1,38

0,006

Apo A1 (g/l)

+5,5 ± 0,99

+2,8 ± 0,97

0,058

Apo B (g/l)

-12,6 ± 1,57

-3,8 ± 1,53

<0,0001

Apo B/Apo A1

-16,3 ± 1,66

-6,0 ± 1,61

<0,0001

Fibrinogen (g/l)

-8,8 ± 1,80

+1,4 ± 1,75

<0,0001

Hs-CRP (mg/l)

-1,1 ± 0,61

+0,6 ± 0,70

0,003

aPočet pacientů

bPrůměrná procentuální změna (průměr nejmenších čtverců ± standardní odchylka) mezi výchozími hodnotami a hodnotami naměřenými po 8 týdnech léčby přípravkem Pravastatin 40 mg a dalších 12 týdnech léčby přípravkem Pravafenix 40 mg/160 mg nebo přípravkem Pravastatin

40 mg.

cP-hodnota při vzájemném porovnávání je významná, pokud je < 0,05.

Účinky přípravku Pravafenix 40 mg/160 mg potvrdila podobná multicentrická 64týdenní studie, která zahrnovala 12týdenní randomizovanou, dvojitě zaslepenou fázi. Tato studie byla provedena v USA

a porovnávala u pacientů se smíšenou dyslipidémií přípravek Pravafenix 40 mg/160 mg s monoterapií přípravkem Fenofibrát 160 mg a monoterapií přípravkem Pravastatin 40 mg. Potvrzen byl také větší přínos přípravku Pravafenix 40 mg/160 mg na hlavní lipidové parametry oproti monoterapii přípravkem Pravastatin 40 mg a monoterapii přípravkem Fenofibrát 160 mg.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií

s přípravkem Pravafenix u všech podskupin pediatrické populace s poruchami metabolismu lipoproteinů a dalšími hyperlipidémiemi (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Při současném podávání fenofibrátu a pravastatinu nebyla pozorována žádná klinicky významná farmakokinetická interakce.

Absorpce

Ve studii s jednorázovou dávkou je přípravek Pravafenix bioekvivalentní se současným podáváním fenofibrátu a pravastatinu. Výsledky studie s více dávkami nicméně ukázaly, že přípravek není bioekvivalentní, neboť biologická dostupnost jeho fenofibrátové složky je při opakovaném podávání o 20 % nižší. Je to způsobeno obsahem tuku v jídle.

Fixní kombinaci dávek (Pravafenix) proto nelze považovat za vzájemně zaměnitelnou s prostým současným podáváním monoterapeutických léčivých přípravků fenofibrátu a pravastatinu.

Byla provedena farmakokinetická studie po podání jednorázové dávky přípravku Pravafenix při jídle

a nalačno. Výsledky této studie ukazují, že jídlo ovlivňuje rychlost a rozsah absorpce při fixní kombinaci dávek. Biologická dostupnost kyseliny fenofibrové po podání jednorázové dávky kombinace Fenofibrát- Pravastatin 160/40 mg je nalačno nižší. Pokles hodnot AUCt, AUCa Cmax u kyseliny fenofibrové (odhad) činí 30,94 %, 10,9 % a 68,71 %.

Biologická dostupnost pravastatinu je po podání jednorázové dávky testovaného přípravku Fenofibrát- Pravastatin 160/40 mg nalačno vyšší než po podání jednorázové dávky tohoto přípravku při jídle. Zvýšení hodnot AUC, AUCt, a Cmax činí 111,88 %, 114,06 % a 115,28 %. V souladu s několika přípravky obsahujícími fenofibrát se u fixní kombinace doporučuje užívání s jídlem, neboť biologická dostupnost fenofibrátu se při podání s jídlem zvyšuje a účinek pravastatinu snižující hladinu lipidů zůstává nezměněn.

Pravastatin

Pravastatin se podává perorálně v aktivní formě. Rychle se vstřebává; maximální plazmatické hladiny dosahuje 1 až 1,5 hodiny po požití. V průměru se vstřebá 34 % perorálně podané dávky a absolutní biologická dostupnost činí 17 %.

Přítomnost potravy v trávicím traktu vede k omezení biologické dostupnosti, avšak účinek pravastatinu na snížení hladiny cholesterolu je stejný při užívání přípravku s jídlem i bez jídla.

Po absorpci je 66 % pravastatinu vychytáno při prvním průchodu játry, která jsou hlavním místem jeho působení a primárním místem syntézy cholesterolu a clearance cholesterolu LDL. Studie in vitro prokázaly, že pravastatin je transportován do hepatocytů a podstatně méně do jiných buněk. S ohledem na tento významný první průchod játry mají plazmatické koncentrace pravastatinu pouze omezenou hodnotu při předpovídání jeho účinků na snížení hladiny lipidů.

Plazmatické koncentrace jsou úměrné podaným dávkám.

Fenofibrát

Maximální plazmatické koncentrace (Cmax) se objevují během 4 až 5 hodin po perorálním podání.

Plazmatické koncentrace zůstávají během nepřetržité léčby stabilní u všech dotčených osob.

Absorpce fenofibrátu se zvyšuje, pokud se podává s jídlem. Tento účinek jídla se zvyšuje s obsahem tuků: Čím větší obsah tuků, tím větší je biologická dostupnost fenofibrátu.

Distribuce

Pravastatin

Přibližně 50 % pravastatinu v krevním oběhu se váže na plazmatické proteiny. Distribuční objem činí přibližně 0,5 l/kg. Malé množství pravastatinu přechází do lidského mateřského mléka.

Fenofibrát

Kyselina fenofibrová se silně váže na plazmatický albumin (více než 99 %).

Biotransformace a eliminace

Pravastatin

Pravastatin není významně metabolizován enzymem cytochromu P450, ani se nezdá být substrátem či inhibitorem P-glykoproteinu, ale spíše substrátem jiných transportních proteinů.

Po perorálním podání se 20 % podané dávky vyloučí v moči a 70 % ve stolici. Plazmatický poločas eliminace perorálně podaného pravastatinu je 1,5 až 2 hodiny.

Po nitrožilním podání je 47 % dávky vyloučeno ledvinami a 53 % se vyloučí ve žluči nebo podlehne biotransformaci. Hlavním produktem rozkladu pravastatinu je metabolit 3-α-hydroxy izomer. Tento metabolit má oproti původní sloučenině desetinovou až čtyřicetinovou inhibiční účinnost vůči HMG-CoA reduktáze.

Systémová clearance pravastatinu je 0,81 l/h/kg a renální clearance je 0,38 l/h/kg, což naznačuje tubulární sekreci.

Fenofibrát

V plazmě, kde je hlavním metabolitem kyselina fenofibrová, nelze odhalit nezměněný fenofibrát. Léčivo se vylučuje převážně v moči. Během 6 dnů se vyloučí prakticky téměř všechno léčivo. Fenofibrát se vylučuje zejména ve formě kyseliny fenofibrové a jejího glukuronidového konjugátu. U starších pacientů je patrná celková plazmatická clearance kyseliny fenofibrové nezměněná. Plazmatický eliminační poločas kyseliny fenofibrové je přibližně 20 hodin.

Kinetické studie po podání jednorázové dávky a při nepřetržité léčbě prokázaly, že léčivo se nehromadí.

Kyselina fenofibrová se nedá odstranit hemodialýzou.

5.3Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Bezpečnost současného podávání pravastatinu a fenofibrátu byla hodnocena u potkanů. Toxikologická zjištění těchto studií souběžného podávání byla v souladu se zjištěními pozorovanými u pravastatinu a fenofibrátu podávaných jednotlivě.

Pravastatin

Z konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání a reprodukční toxicity nevyplývají pro pacienta žádná další rizika kromě těch, která lze očekávat v souvislosti

s farmakologickým mechanismem účinku.

Studie s opakovaným podáváním léčiva ukazují, že pravastatin může způsobit hepatotoxicitu a myopatii různého stupně. Celkově však byly výrazné účinky na tyto tkáně pozorovatelné pouze při padesátinásobných a vyšších dávkách, než je maximální dávka v mg/kg u člověka. Studie genotoxicity in vitro a in vivo nepodaly žádný důkaz o mutagenním potenciálu. Dvouletá studie kancerogenity pravastatinu na myších ukazuje při dávkách 250 a 500 mg/kg/den (> 310násobek maximální dávky

v mg/kg u člověka) statisticky významné zvýšení výskytu hepatocelulárního karcinomu u samců a samic a plicního adenomu pouze u samic. Dvouletá studie kancerogenity pravastatinu na potkanech ukazuje při

dávce 100 mg/kg/den (125násobek maximální dávky v mg/kg u člověka) statisticky významné zvýšení výskytu hepatocelulárního karcinomu pouze u samců.

Fenofibrát

Studie chronické toxicity nepřinesly žádné relevantní informace o specifické toxicitě fenofibrátu. Studie mutagenity fenofibrátu byly negativní. U myší a potkanů se při vysokých dávkách vyskytovaly nádory jater, což se přisuzuje proliferaci peroxisomů. Tyto změny jsou specifické pro malé hlodavce a nebyly pozorovány u jiných živočišných druhů. Pro terapeutické použití u člověka to nemá význam.

Studie na myších, potkanech a králících neodhalily žádné teratogenní účinky. Toxické účinky na embryo byly pozorovány při dávkách v rozmezí, které je toxické pro matku. Při vysokých dávkách bylo pozorováno prodloužení období gestace a potíže při vrhu. Nebyl zjištěn žádný vliv na fertilitu.

6.FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1Seznam pomocných látek

Obsah tobolky

Monohydrát laktosy

Mikrokrystalická celulosa

Askorbyl-palmitát

Povidon

Sodná sůl karboxymethylškrobu

Magnesium-stearát

Mastek

Triacetin

Hydrogenuhličitan sodný

Glyceromakrogol-laurát

Hyprolosa

Makrogol 20 000

Obal tobolky Želatina Indigokarmín (E132)

Černý oxid železitý (E172) Oxid titaničitý (E171)

Žlutý oxid železitý (E172)

6.2Inkompatibility

Neuplatňuje se

6.3Doba použitelnosti

Polyamid-aluminium-PVC/aluminium blistr 2 roky

HDPE lahvičky

3 roky

6.4Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5Druh obalu a obsah balení

Polyamid-aluminium-PVC/Al blistry obsahují 30, 60 a 90 tvrdých tobolek. Neprůsvitné bílé HDPE lahvičky obsahují 14, 30, 60 a 90 tvrdých tobolek. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Laboratoires SMB s.a.

Rue de la Pastorale, 26-28

B-1080 Brusel

Belgie

Tel: +32 (2) 411 48 28

Fax: +32 (2) 411 28 28

8.REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/11/679/001-007

9.DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 14. duben 2011

Datum posledního prodloužení registrace:

10.DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

Komentáře

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Nápověda
  • Get it on Google Play
  • O těchto stránkách
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    uvedeny léky na předpis