Czech
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Procysbi (mercaptamine bitartrate) – Souhrn údajů o přípravku - A16AA04

Updated on site: 09-Oct-2017

Název léku Procysbi
Kód ATCA16AA04
Látkamercaptamine bitartrate
VýrobceHorizon Pharma Europe BV

1.NÁZEV PŘÍPRAVKU

PROCYSBI 25 mg enterosolventní tvrdé tobolky

2.KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tvrdá tobolka obsahuje mercaptaminum 25 mg (jako mercaptamini bitartras)

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.LÉKOVÁ FORMA

Enterosolventní tvrdá tobolka.

Světle modré tvrdé tobolky velikosti 3 s bílým potiskem „25 mg“ se světle modrým víčkem s bílým potiskem loga společnosti Raptor.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikace

Přípravek PROCYSBI je indikován k léčbě prokázané nefropatické cystinózy. Merkaptamin snižuje akumulaci cystinu v některých buňkách (např. v leukocytech, svalových a jaterních buňkách) u pacientů s nefropatickou cystinózou. Pokud je léčba zahájena včas, merkaptamin oddálí rozvoj selhání ledvin.

4.2Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem PROCYSBI se má zahájit pod dohledem lékaře se zkušenostmi v léčbě cystinózy.

Dávkování

Cílem léčby, který závisí na testu, je udržet obsah cystinu v bílých krvinkách < 1 nmol hemicystinu/mg proteinu, 30 min po podání, pomocí úpravy dávky. U pacientů, kteří užívají stabilní dávku přípravku PROCYSBI a nemají snadný přístup k příslušnému zařízení pro měření obsahu cystinu v bílých krvinkách, by mělo být cílem léčby udržení koncentrace merkaptaminu v plazmě > 0,1 mg/l 30 minut po podání dávky.

Převedení pacientů z tvrdých tobolek merkaptamin-bitartrátu s okamžitým uvolňováním

Pacienty s cystinózou, kteří užívají tobolky merkaptamin-bitartrátu s okamžitým uvolňováním, lze převést na stejnou celkovou denní dávku přípravku PROCYSBI, jako byla jejich předchozí celková dávka merkaptamin-bitartrátu s okamžitým uvolňováním. U pacientů, kteří se převádějí z merkaptamin-bitartrátu s okamžitým uvolňováním na přípravek PROCYSBI, je třeba změřit jejich hladinu cystinu za 2 týdny a poté každé 3 měsíce, aby se stanovilo optimální dávkování, jak je popsáno výše.

Načasování měření: Stanovení obsahu cystinu v bílých krvinkách a/nebo merkaptaminu v plazmě se musí provést 12,5 hodiny po podání večerní dávky v předchozí den, tedy 30 minut po podání následující ranní dávky.

Nově diagnostikovaní dospělí pacienti

U nově diagnostikovaných dospělých pacientů by se mělo začít podáváním 1/6 až 1/4 cílové udržovací dávky přípravku PROCYSBI. Cílová udržovací dávka je 1,3 g/m2/den ve dvou oddělených dávkách

podávaných každých 12 hodin. Dávka by se měla zvýšit, pokud je přiměřená snášenlivost a hladina cystinu v bílých krvinkách zůstává >1 nmol hemicystinu/mg proteinu. Maximální doporučená dávka merkaptaminu je 1,95 g/m2/den. Používání dávek vyšších než 1,95 g/m2/den se nedoporučuje (viz bod 4.4).

Nově diagnostikovaná pediatrická populace

Cílové udržovací dávce 1,3 g/m2/den se lze přiblížit pomocí následující tabulky, která bere v úvahu plochu tělesného povrchu i hmotnost.

Hmotnost v kilogramech

Doporučená dávka v mg

Každých 12 hodin

 

0–5

5–10

11–15

16–20

21–25

26–30

31–40

41–50

> 50

1 000

Zvláštní populace

Pacienti se špatnou snášenlivostí

Pro pacienty s horší snášenlivostí je léčba i nadále významným přínosem, pokud se jejich hladiny cystinu v bílých krvinkách nacházejí pod hodnotou 2 nmol hemicystinu/mg proteinu. K dosažení této hladiny lze dávku merkaptaminu zvýšit až na maximum 1,95 g/m2/den. Dávka 1,95 g/m2/den merkaptamin-bitartrátu s okamžitým uvolňováním byla spojena se zvýšenou mírou odstoupení od léčby v důsledku nesnášenlivosti a zvýšeného výskytu nežádoucích příhod. Je-li merkaptamin na počátku léčby špatně snášen kvůli příznakům v gastrointestinálním traktu nebo přechodným kožním vyrážkám, měla by se léčba dočasně zastavit a poté znovu zahájit s nižší dávkou, která se postupně zvýší na náležitou dávku (viz bod 4.4).

Dialyzovaní pacienti a pacienti po transplantaci

Zkušenosti ukazují, že příležitostně jsou některé formy merkaptaminu u dialyzovaných pacientů hůře snášeny (tzn., že vedou k více nežádoucím účinkům). U těchto pacientů se doporučuje bedlivější monitorování hladin cystinu v bílých krvinkách.

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Úprava dávky není obvykle nutná, hladiny cystinu v bílých krvinkách by však měly být monitorovány.

Pacienti s poruchou funkce jater

Úprava dávky není obvykle nutná, hladiny cystinu v bílých krvinkách by však měly být monitorovány.

Způsob podání

Perorální podání. Merkaptamin-bitartrát by se neměl podávat s jídlem s vysokým obsahem tuku nebo proteinů nebo se zmrazenými potravinami, jako je zmrzlina.

Vynechání dávky

Pokud je vynechána dávka přípravku, měla by být podána co nejdříve. Pokud do příští dávky zbývají čtyři hodiny a méně, chybějící dávku si již neberte a vraťte se k pravidelnému dávkovacímu režimu. Nezdvojnásobujte dávku.

Podávání s jídlem

Pacienti by se měli snažit důsledně vyhýbat konzumaci jídla a mléčných výrobků alespoň 1 hodinu před podáním přípravku PROCYSBI a 1 hodinu poté. Pokud během tohoto období není možné dodržet lačnění,

je přípustné požít během 1 hodiny před podáním přípravku PROCYSBI a po něm pouze malé množství ( 100 gramů) jídla (nejlépe sacharidy). Je důležité podávat přípravek PROCYSBI ve vztahu k příjmu potravy po celou dobu konzistentním a reprodukovatelným způsobem (viz bod 5.2).

U pediatrických pacientů s rizikem vdechnutí, kteří jsou ve věku 6 let nebo mladší, je vhodné tvrdé tobolky otevřít a jejich obsah rozmíchat s jídlem nebo pitím podle níže uvedených pokynů.

Smíchání s jídlem

Tobolky pro ranní nebo večerní dávku se otevřou a jejich obsah se vysype na přibližně 100 gramů jablečné přesnídávky nebo ovocného želé. Jemně se obsah zamíchá do měkkého jídla, čímž vznikne směs granulek merkaptaminu a měkkého jídla. Mělo by být snědeno celé množství této směsi. Lze jej zapít 250 ml přípustné kyselé tekutiny – ovocným džusem (např. pomerančovým džusem nebo jakýmkoli kyselým ovocným džusem). Směs je nutné sníst do 2 hodin od přípravy a od doby přípravy do doby podání se musí uchovávat v chladničce.

Podávání sondami

Tobolky pro ranní nebo večerní dávku se otevřou a jejich obsah se vysype na přibližně 100 gramů jablečné přesnídávky nebo ovocného želé. Jemně se obsah zamíchá do měkkého jídla, čímž vznikne směs granulek merkaptaminu a měkkého jídla. Směs by se poté měla podat pomocí gastrostomické sondy, nazogastrické sondy nebo gastrostomické či jejunostomické sondy. Směs musí být podána do 2 hodin od přípravy a od doby přípravy do doby podání je nutné ji uchovávat v chladničce.

Smíchání s pomerančovým džusem nebo jakýmkoli kyselým ovocným džusem

Tobolky pro ranní nebo večerní dávku se otevřou a jejich obsah se vsype do 100 až 150 ml kyselého ovocného džusu. Níže jsou uvedeny možnosti podání dávky:

1. možnost – stříkačka: Jemně promíchávejte po dobu 5 minut a potom směs granulek merkaptaminu a kyselého ovocného džusu natáhněte do dávkovací stříkačky.

2. možnost – hrníček: Jemně promíchávejte po dobu 5 minut v hrníčku nebo jemně protřepávejte po dobu 5 minut v uzavřeném hrníčku (např. v hrníčku s pítkem). Vypijte směs granulek

merkaptaminu a kyselého ovocného džusu.

Směs je nutné podat (vypít) do 30 minut od přípravy a od doby přípravy do doby podání se musí uchovávat v chladničce.

4.3Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku, jakoukoli formu merkaptaminu, nebo kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Hypersenzitivita na penicilamin.

Kojení.

4.4Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Aby se dosáhlo maximálního přínosu léčby, musí být léčba merkaptaminem zahájena ihned po potvrzení diagnózy (tj. zvýšený obsah cystinu v bílých krvinkách).

Používání dávek vyšších než 1,9 g/m2/den se nedoporučuje (viz bod 4.2).

Nebylo prokázáno, že perorální merkaptamin zabrání ukládání krystalů cystinu v oku. Pokud se za tímto účelem používá oční roztok merkaptaminu, mělo by se proto v jeho užívání pokračovat.

Je-li zjištěno nebo plánováno těhotenství, musí se léčba opět pečlivě zvážit a pacientka musí být poučena o možných teratogenních rizicích merkaptaminu (viz bod 4.6).

Intaktní tobolky přípravku PROCYSBI by se vzhledem k riziku vdechnutí neměly podávat dětem mladším přibližně 6 let (viz bod 4.2).

Dermatologická

U pacientů léčených vysokými dávkami merkaptamin-bitartrátu s okamžitým uvolňováním nebo jiných solí merkaptaminu byly hlášeny závažné kožní léze, které reagovaly na snížení dávky merkaptaminu.

Lékaři by měli rutinně monitorovat stav kůže a kostí pacientů užívajících merkaptamin.

Objeví-li se abnormality kůže nebo kostí, měla by se dávka merkaptaminu snížit nebo by mělo být jeho podávání přerušeno. Léčbu lze za bedlivého dohledu znovu zahájit s nižší dávkou a poté dávku pomalu titrovat na příslušnou léčebnou dávku (viz bod 4.2). Pokud se u pacienta rozvine závažná kožní vyrážka, např. erythema multiforme bullosa nebo toxická epidermální nekrolýza, neměl by být merkaptamin znovu podáván (viz bod 4.8).

Gastrointestinální

U pacientů užívajících merkaptamin-bitartrát s okamžitým uvolňováním byla hlášena gastrointestinální ulcerace a krvácení. Lékaři by měli sledovat možné příznaky ulcerace a krvácení a měli by informovat pacienty nebo jejich opatrovníky o známkách a příznacích závažné gastrointestinální toxicity a krocích, které je třeba provést, pokud se objeví.

S užíváním merkaptaminu byly spojeny gastrointestinální příznaky zahrnující nauzeu, zvracení, anorexii a bolest břicha.

U pacientů s cystickou fibrózou užívajících vysoké dávky pankreatických enzymů ve formě tablet s enterickým potahem z kopolymeru kyseliny metakrylové a etylakrylátu, jedné z pomocných látek

přípravku PROCYSBI, byly poprvé popsány striktury v ileocekální oblasti a tlustém střevu (fibrotizující kolonopatie). V rámci preventivního opatření by se měly lékařsky vyšetřit neobvyklé abdominální příznaky nebo změny abdominálních příznaků, aby se vyloučila možnost fibrotizující kolonopatie.

Centrální nervový systém (CNS)

S užíváním merkaptaminu byly spojeny příznaky postihující CNS, jako jsou záchvaty, letargie, somnolence, deprese a encefalopatie. Pokud se u pacienta rozvinou příznaky postihující CNS, měl by být pečlivě vyšetřen a podle potřeby by se měla upravit dávka. Pacienti by neměli provádět potenciálně nebezpečné činnosti, dokud nebudou známy účinky merkaptaminu na duševní výkon (viz bod 4.7).

Leukopenie a abnormální funkce jater

Merkaptamin byl příležitostně spojován s reverzibilní leukopenií a abnormální funkcí jater. Proto by se měl sledovat krevní obraz a funkce jater.

Benigní intrakraniální hypertenze

Byla hlášena benigní intrakraniální hypertenze (neboli pseudotumor cerebri (PTC)) a/nebo papiledém spojené s léčbou merkaptamin-bitartrátem, které ustoupily při přidání diuretické léčby (zkušenosti po

uvedení přípravku na trh u merkaptamin-bitartrátu s okamžitým uvolňováním). Lékaři by měli pacienty poučit, aby hlásili jakékoli z následujících příznaků: bolest hlavy, tinitus, závratě, nauzea, diplopie, rozmazané vidění, ztráta zraku, bolest za okem nebo bolest při pohybu oka. Aby byl tento stav identifikován včas, je třeba provádět pravidelné oční vyšetření, a pokud se objeví, je nutné včas zahájit léčbu, aby se zabránilo ztrátě zraku.

Důležité informace o některých složkách přípravku PROCYSBI

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) na dávku, tj. je v podstatě bez sodíku.

4.5Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nelze vyloučit, že merkaptamin je klinicky významným induktorem enzymů CYP, inhibitorem P-gp a BCRP na úrovni střev a inhibitorem transportérů jaterního vychytávání (OATP1B1, OATP1B3 a OCT1).

Souběžné podávání se substitucí elektrolyty a minerály

Merkaptamin lze podávat spolu se substitucí elektrolyty (kromě bikarbonátu) a minerály, která je potřebná pro léčbu Fanconiho syndromu, i s vitaminem D a hormony štítné žlázy. Bikarbonát by se měl podávat alespoň jednu hodinu před nebo jednu hodinu po přípravku PROCYSBI, aby se zabránilo možnému dřívějšímu uvolnění merkaptaminu.

U některých pacientů byl používán souběžně indometacin a merkaptamin. U pacientů po transplantaci ledvin byla spolu s merkaptaminem používána i antirejekční léčba.

Souběžné podávání inhibitoru protonové pumpy omeprazolu a přípravku PROCYSBI in vivo neukázalo žádný vliv na expozici merkaptamin-bitartrátu.

4.6Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o podávání merkaptaminu těhotným ženám nejsou dostatečné. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu, včetně teratogeneze (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo. Vliv těhotenství na neléčenou cystinózu rovněž není znám. Merkaptamin se proto nemá v těhotenství používat, zejména v prvním trimestru, pokud to není nezbytně nutné (viz bod 4.4).

Pokud je zjištěno nebo plánováno těhotenství, musí se léčba opět pečlivě zvážit a pacientka musí být poučena o možných teratogenních rizicích merkaptaminu.

Kojení

Není známo, zda se merkaptamin-bitartrát vylučuje do lidského mateřského mléka. Avšak vzhledem k výsledkům studií na zvířatech u laktujících samic a novorozenců (viz bod 5.3) je u žen užívajících přípravek PROCYSBI kojení kontraindikováno (viz bod 4.3).

Fertilita

Ve studiích na zvířatech byly pozorovány účinky na fertilitu (viz bod 5.3). U mužských pacientů s cystinózou byla hlášena azoospermie.

4.7Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Merkaptamin má malý nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Merkaptamin může způsobovat ospalost. Při zahájení léčby se pacienti mají vyvarovat potenciálně nebezpečných činností, dokud nebudou známy účinky léčivého přípravku na každého jednotlivce.

4.8Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

U lékové formy merkaptamin-bitartrátu s okamžitým uvolňováním lze očekávat nežádoucí účinky u přibližně 35 % pacientů. Ty se týkají zejména gastrointestinálního traktu a centrálního nervového systému. Pokud k nim dojde při zahájení léčby merkaptaminem, může být pro zlepšení snášenlivosti vhodné léčbu dočasně přerušit a poté lék postupně opět nasazovat.

Nejobvyklejšími nežádoucími účinky v klinických studiích na zdravých dobrovolnících byly velmi časté gastrointestinální příznaky (16 %). Vyskytovaly se především jako jednotlivé epizody, které byly co do závažnosti mírné či středně závažné. Co se týče gastrointestinálních poruch (průjem a bolest břicha), profil nežádoucích účinků u zdravých subjektů byl podobný profilu nežádoucích účinků u pacientů.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Níže jsou uvedeny nežádoucí účinky seřazené podle tříd orgánových systémů a frekvence. Frekvence jsou definovány jako: velmi časté ((≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10) a méně časté (≥ 1/1,000 až < 1/100).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti:

Poruchy krve a lymfatického

Méně časté: leukopenie

systému

 

Poruchy imunitního systému

Méně časté: anafylaktická reakce

 

 

 

Poruchy metabolismu a výživy

Velmi časté: anorexie

 

 

 

Psychiatrické poruchy

Méně časté: nervozita, halucinace

 

 

 

Poruchy nervového systému

Časté: bolest hlavy, encefalopatie

 

 

 

Méně časté: somnolence, křeče

 

 

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté: zvracení, nauzea, průjem

 

 

 

Časté: bolesti břicha, zápach dechu, dyspepsie,

 

gastroenteritida

 

 

 

Méně časté: gastrointestinální vředy

 

 

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Časté: abnormální pach kůže, vyrážka

 

Méně časté: změny zbarvení vlasů, kožní strie,

 

fragilita kůže (moluskuloidní pseudotumor na

 

loktech)

Poruchy svalové a kosterní soustavy

Méně časté: hyperextenze kloubů, bolest dolních

a pojivové tkáně

končetin, genu valgum, osteopenie, kompresivní

 

fraktura, skolióza

Poruchy ledvin a močových cest

Méně časté: nefrotický syndrom

Celkové poruchy a reakce v místě

Velmi časté: letargie, pyrexie

aplikace

 

Časté: astenie

 

 

Vyšetření

Časté: abnormální hodnoty funkčních jaterních testů

Popis vybraných nežádoucích účinků

Zkušenosti z klinických studií s přípravkem PROCYSBI

V klinických studiích srovnávajících přípravek PROCYSBI s merkaptamin-bitartrátem s okamžitým uvolňováním se u jedné třetiny pacientů projevily velmi časté gastrointestinální poruchy (nauzea, zvracení, bolest břicha). Rovněž byly pozorovány časté poruchy nervového systému (bolesti hlavy, somnolence a letargie) a časté celkové poruchy (astenie).

Zkušenosti po uvedení přípravku na trh u merkaptamin-bitartrátu s okamžitým uvolňováním

Při užívání merkaptamin-bitartrátu s okamžitým uvolňováním byly hlášeny benigní intrakraniální hypertenze (neboli pseudotumor cerebri (PTC)) s papiledémem, kožní léze, moluskoidní pseudotumory, kožní strie, fragilita kůže, hyperextenze kloubů, bolest dolních končetin, genu valgum, osteopenie, kompresivní fraktura a skolióza (viz bod 4.4).

Byly hlášeny dva případy nefrotického syndromu v období do 6 měsíců po zahájení léčby s rychlým uzdravením po vysazení léčby. Histologické vyšetření prokázalo membranózní glomerulonefritidu ledvinného alotransplantátu v jednom případě a hypersenzitivní intersticiální nefritidu ve druhém případě.

U dětí chronicky léčených vysokými dávkami různých merkaptaminových přípravků (merkaptamin chlorhydrát nebo merkaptamin nebo merkaptamin-bitartrát), většinou přesahujícími maximální dávku 1,95 g/m2/den, bylo popsáno několik případů podobných Ehlers-Danlosovu syndromu na loktech. V některých případech se tyto kožní léze vyskytovaly spolu s kožními striemi a kostními lézemi, které byly poprvé zjištěny při RTG vyšetření. U kostních poruch se jednalo o genu valgum, bolesti dolních končetin, hyperextenzi kloubů, osteopenii, kompresivní fraktury a skoliózu. V několika případech, kdy bylo provedeno histopatologické vyšetření kůže, naznačily výsledky angioendoteliomatózu. Jeden pacient poté zemřel na akutní mozkovou ischemii se zřetelnou vaskulopatií. U některých pacientů došlo po snížení dávky merkaptaminu s okamžitým uvolňováním k ústupu kožních lézí na loktech (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9Předávkování

Předávkování merkaptaminem může způsobit progresivní letargii.

Pokud dojde k předávkování, musí být náležitě podporován dýchací a kardiovaskulární systém. Není známo žádné specifické antidotum. Není známo, zda se merkaptamin odstraní hemodialýzou.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Trávicí trakt a metabolismus, jiná léčiva, ATC kód: A16AA04.

Merkaptamin je nejjednodušší stabilní aminothiol a produkt rozkladu aminokyseliny cysteinu. Merkaptamin se v lysozomech účastní reakce vzájemné přeměny mezi thiolem a disulfidem, která

přeměňuje cystin na cystein a smíšený disulfid cystein-merkaptamin, přičemž obě tyto látky mohou opustit lysozom u pacientů s cystinózou.

Normální jedinci a heterozygoti pro cystinózu mají hladiny cystinu v bílých krvinkách < 0,2 a obvykle nižší než 1 nmol hemicystinu/mg proteinu. Jedinci s cystinózou mají hladinu cystinu v bílých krvinkách zvýšenou nad 2 nmol hemicystinu/mg proteinu.

U těchto pacientů je obsah cystinu v bílých krvinkách monitorován, aby se stanovila dostatečná dávka, přičemž se jeho hladina měří 30 minut po podání dávky při léčbě přípravkem PROCYSBI.

V pivotní randomizované zkřížené studii FK a FD fáze 3 (jednalo se také o vůbec první randomizovanou studii s merkaptamin-bitartrátem s okamžitým uvolňováním) bylo prokázáno, že v ustáleném stavu se u pacientů užívajících přípravek PROCYSBI každých 12 hodin (Q12H) udržela srovnatelná deplece hladiny cystinu v bílých krvinkách jako při podávání merkaptamin-bitartrátu s okamžitým uvolňováním každých 6 hodin (Q6H). Bylo randomizováno čtyřicet tři (43) pacientů: dvacet sedm (27) dětí (ve věku 6 až 12 let), patnáct (15) dospívajících (ve věku 12 až 21 let) a jeden (1) dospělý s cystinózou a s nativní funkcí ledvin vyjádřenou jako odhad rychlosti glomerulární filtrace (GFR) (korigované na plochu tělesného povrchu)

> 30 ml/minutu/1,73 m2. Z těchto 43 pacientů dva (2) sourozenci ze studie odstoupili na konci prvního období překřížení kvůli dříve plánované operaci jednoho (1) z nich. Čtyřicet jedna (41) pacientů protokol dokončilo. Dva (2) pacienti byli vyloučeni z analýzy dle protokolu, protože se jejich hladina cystinu

v bílých krvinkách zvýšila nad 2 nmol hemicystinu/mg proteinu během období léčby merkaptaminem s okamžitým uvolňováním. Třicet devět (39) pacientů bylo zahrnuto do závěrečné analýzy účinnosti dle protokolu.

Populace dle protokolu (N=39)

 

Merkaptamin-bitartrát

 

PROCYSBI

 

s okamžitým uvolňováním

 

 

 

 

Hladina cystinu v bílých krvinkách

 

 

 

(průměrná hodnota získaná metodou

 

 

 

nejmenších čtverců (LS) ± směrodatná

0,44 ± 0,05

 

0,51 ± 0,05

odchylka (SE)) v nmol hemicystinu/mg

 

 

 

proteinu

 

 

 

Léčebný účinek

 

 

 

(průměrná hodnota LS ± SE; 95% CI;

0,08 ± 0,03; 0,01 to 0,15; <0,0001

hodnota p)

 

 

 

Populace všech hodnotitelných pacientů (ITT) (N=41)

 

 

Merkaptamin-bitartrát

 

PROCYSBI

 

s okamžitým uvolňováním

 

 

 

 

Hladina cystinu v bílých krvinkách

 

 

 

(průměrná hodnota LS ± SE) v nmol

0,74 ± 0,14

 

0,53 ± 0,14

hemicystinu/mg proteinu

 

 

 

Léčebný účinek

 

 

 

(průměrná hodnota LS ± SE; 95% CI;

-0,21 ± 0,14; -0,48 to 0,06; <0,001

hodnota p)

 

 

 

Čtyřicet ze čtyřiceti jedna (40/41) pacientů, kteří dokončili pivotní studii fáze 3, bylo zařazeno do prospektivní studie s přípravkem PROCYSBI, která zůstala otevřená tak dlouho, dokud jim nemohl být přípravek PROCYSBI předepsán jejich ošetřujícím lékařem. V této studii byla hladinu cystinu v bílých krvinkách vždy v průměru pod optimální kontrolou a dosahovala < 1 nmol hemicystinu/mg proteinu. Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) se u studované populace v průběhu času nezměnila.

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Relativní biologická dostupnost je přibližně 125 % v porovnání s merkaptaminem s okamžitým uvolňováním.

Příjem potravy snižuje absorpci přípravku PROCYSBI 30 minut před podáním dávky (přibližně 35% pokles expozice) a 30 minut po podání dávky (přibližně 16% pokles expozice při podání intaktních tobolek a 45% pokles při podání otevřených tobolek). Příjem potravy dvě hodiny po podání absorpci přípravku PROCYSBI neovlivnil.

Distribuce

Vazba merkaptaminu na plazmatické bílkoviny in vitro, především na albumin, je přibližně 54% a je nezávislá na plazmatické koncentraci léku v jeho terapeutickém rozmezí.

Biotransformace

U čtyř pacientů bylo prokázáno, že vylučování nezměněného merkaptaminu do moči kolísá mezi 0,3 % a 1,7 % celkové denní dávky; většina merkaptaminu se vylučuje ve formě sulfátu.

Údaje získané in vitro naznačují, že je merkaptamin-bitartrát pravděpodobně metabolizován několika enzymy CYP, zahrnujícími CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 a CYP2E1. CYP2A6 a CYP3A4 se v experimentálních podmínkách neúčastnily metabolismu merkaptamin-bitartrátu.

Eliminace

Terminální poločas merkaptamin-bitartrátu je přibližně 4 hodiny.

Merkaptamin-bitartrát není inhibitorem CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 a CYP3A4 in vitro.

In vitro: Merkaptamin-bitartrát je substrátem P-gp a OCT2, avšak není substrátem BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 a OCT1. Merkaptamin-bitartrát není inhibitorem OAT1, OAT3 a OCT2.

Zvláštní populace

Farmakokinetika merkaptamin-bitartrátu nebyla studována u zvláštních populací.

5.3Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Byly publikovány studie genotoxicity s merkaptaminem a byla popsána indukce chromozomálních aberací v kulturách eukaryotických buněčných linií, ale specifické studie s merkaptaminem neprokázaly žádné mutagenní účinky v Amesově testu ani klastogenní účinek v myším mikronukleárním testu. Byla provedena studie reverzních mutací na bakteriích („Amesův test“) s merkaptamin-bitartrátem používaným v přípravku PROCYSBI a merkaptamin-bitartrát neprokázal v tomto testu žádné mutagenní účinky.

Reprodukční studie prokázaly embryofetotoxické účinky (resorpce a postimplantační ztráty) u potkanů při dávce 100 mg/kg/den a u králíků, kterým byl podáván merkaptamin v dávce 50 mg/kg/den. Teratogenní účinky byly popsány u potkanů, kterým byl podáván merkaptamin v období organogeneze v dávce

100 mg/kg/den.

Tato dávka je ekvivalentní dávce 0,6 g/m2/den u potkana, což je nepatrně méně než polovina doporučené klinické udržovací dávky merkaptaminu, tj. 1,3 g/ m2/den. Pokles fertility byl pozorován u potkanů při dávce 375 mg/kg/den, což je dávka, při které došlo ke zpomalení přírůstku hmotnosti. Při této dávce byl rovněž snížen přírůstek hmotnosti a přežívání potomků v době laktace. Vysoké dávky merkaptaminu zhoršují schopnost laktujících matek krmit svá mláďata. Jednorázové dávky léku inhibují u zvířat sekreci prolaktinu.

Podávání merkaptaminu novorozeným potkanům indukovalo katarakty.

Vysoké dávky merkaptaminu, ať už podávané perorálně nebo parenterálně, vyvolaly duodenální vředy u potkanů a myší, avšak nikoliv u opic. Experimentální podávání léku vede k depleci somatostatinu u některých zvířecích druhů. Důsledek tohoto jevu při klinickém používání léku není znám.

Nebyly provedeny žádné studie kancerogenity s enterosolventními tvrdými tobolkami merkaptamin- bitartrátu.

6.FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1Seznam pomocných látek

Obsah tobolky

mikrokrystalická celulóza kopolymer MA/EA hypromelosa

mastek triethyl-citrát natrium-lauryl-sulfát

Obal tobolky

želatina

oxid titaničitý (E 171) indigokarmín (E 132)

Potiskový inkoust

šelak povidon

oxid titaničitý (E 171)

6.2Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3Doba použitelnosti

18 měsíců

Doba použitelnosti po otevření: 30 dní.

6.4Zvláštní opatření pro uchovávání

Před otevřením uchovávejte v chladničce (2°C – 8°C). Nezmrazujte. Po otevření uchovávejte při teplotě do 25°C.

Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.

6.5Druh obalu a obsah balení

50ml bílá lahvička z HDPE obsahující 60 tobolek s jedním vysoušecím válečkem 2v1 a jedním válečkem absorbujícím kyslík, s dětským bezpečnostním polypropylenovým uzávěrem.

Každá lahvička obsahuje dva plastové válečky pro další ochranu před vlhkem a vzduchem.

Nechte prosím tyto dva válečky v lahvičce během jejího používání. Po použití lze tyto válečky zlikvidovat společně s lahvičkou.

6.6Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7.DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Horizon Pharma Europe B.V.

Naritaweg 165

1043 BW Amsterdam

Nizozemsko

8.REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/13/861/001

9.DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 06.09.2013

10.DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

PROCYSBI 75 mg enterosolventní tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tvrdá tobolka obsahuje mercaptaminum 75 mg (jako mercaptamini bitartras)

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Enterosolventní tvrdá tobolka.

Světle modré tvrdé tobolky velikosti 0 s bílým potiskem „75 mg“ s tmavě modrým víčkem s bílým potiskem loga společnosti Raptor.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek PROCYSBI je indikován k léčbě prokázané nefropatické cystinózy. Merkaptamin snižuje akumulaci cystinu v některých buňkách (např. v leukocytech, svalových a jaterních buňkách) u pacientů s nefropatickou cystinózou. Pokud je léčba zahájena včas, merkaptamin oddálí rozvoj selhání ledvin.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem PROCYSBI se má zahájit pod dohledem lékaře se zkušenostmi v léčbě cystinózy.

Dávkování

Cílem léčby, který závisí na testu, je udržet obsah cystinu v bílých krvinkách < 1 nmol hemicystinu/mg proteinu, 30 min po podání, pomocí úpravy dávky. U pacientů, kteří užívají stabilní dávku přípravku PROCYSBI a nemají snadný přístup k příslušnému zařízení pro měření obsahu cystinu v bílých krvinkách, by mělo být cílem léčby udržení koncentrace merkaptaminu v plazmě > 0,1 mg/l 30 minut po podání dávky.

Převedení pacientů z tvrdých tobolek merkaptamin-bitartrátu s okamžitým uvolňováním

Pacienty s cystinózou, kteří užívají tobolky merkaptamin-bitartrátu s okamžitým uvolňováním, lze převést na stejnou celkovou denní dávku přípravku PROCYSBI, jako byla jejich předchozí celková dávka merkaptamin-bitartrátu s okamžitým uvolňováním. U pacientů, kteří se převádějí z merkaptamin-bitartrátu s okamžitým uvolňováním na přípravek PROCYSBI, je třeba změřit jejich hladinu cystinu za 2 týdny a poté každé 3 měsíce, aby se stanovilo optimální dávkování, jak je popsáno výše.

Načasování měření: Stanovení obsahu cystinu v bílých krvinkách a/nebo merkaptaminu v plazmě se musí provést 12,5 hodiny po podání večerní dávky v předchozí den, tedy 30 minut po podání následující ranní dávky.

Nově diagnostikovaní dospělí pacienti

U nově diagnostikovaných dospělých pacientů by se mělo začít podáváním 1/6 až 1/4 cílové udržovací dávky přípravku PROCYSBI. Cílová udržovací dávka je 1,3 g/m2/den ve dvou oddělených dávkách

podávaných každých 12 hodin. Dávka by se měla zvýšit, pokud je přiměřená snášenlivost a hladina cystinu v bílých krvinkách zůstává >1 nmol hemicystinu/mg proteinu. Maximální doporučená dávka merkaptaminu je 1,95 g/m2/den. Používání dávek vyšších než 1,95 g/m2/den se nedoporučuje (viz bod 4.4).

Nově diagnostikovaná pediatrická populace

Cílové udržovací dávce 1,3 g/m2/den se lze přiblížit pomocí následující tabulky, která bere v úvahu plochu tělesného povrchu i hmotnost.

Hmotnost v kilogramech

Doporučená dávka v mg

Každých 12 hodin

 

0–5

5–10

11–15

16–20

21–25

26–30

31–40

41–50

> 50

1 000

Zvláštní populace

Pacienti se špatnou snášenlivostí

Pro pacienty s horší snášenlivostí je léčba i nadále významným přínosem, pokud se jejich hladiny cystinu v bílých krvinkách nacházejí pod hodnotou 2 nmol hemicystinu/mg proteinu. K dosažení této hladiny lze dávku merkaptaminu zvýšit až na maximum 1,95 g/m2/den. Dávka 1,95 g/m2/den merkaptamin-bitartrátu s okamžitým uvolňováním byla spojena se zvýšenou mírou odstoupení od léčby v důsledku nesnášenlivosti a zvýšeného výskytu nežádoucích příhod. Je-li merkaptamin na počátku léčby špatně snášen kvůli příznakům v gastrointestinálním traktu nebo přechodným kožním vyrážkám, měla by se léčba dočasně zastavit a poté znovu zahájit s nižší dávkou, která se postupně zvýší na náležitou dávku (viz bod 4.4).

Dialyzovaní pacienti a pacienti po transplantaci

Zkušenosti ukazují, že příležitostně jsou některé formy merkaptaminu u dialyzovaných pacientů hůře snášeny (tzn., že vedou k více nežádoucím účinkům). U těchto pacientů se doporučuje bedlivější monitorování hladin cystinu v bílých krvinkách.

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Úprava dávky není obvykle nutná, hladiny cystinu v bílých krvinkách by však měly být monitorovány.

Pacienti s poruchou funkce jater

Úprava dávky není obvykle nutná, hladiny cystinu v bílých krvinkách by však měly být monitorovány.

Způsob podání

Perorální podání. Merkaptamin-bitartrát by se neměl podávat s jídlem s vysokým obsahem tuku nebo proteinů nebo se zmrazenými potravinami, jako je zmrzlina.

Vynechání dávky

Pokud je vynechána dávka přípravku, měla by být podána co nejdříve. Pokud do příští dávky zbývají čtyři hodiny a méně, chybějící dávku si již neberte a vraťte se k pravidelnému dávkovacímu režimu. Nezdvojnásobujte dávku.

Podávání s jídlem

Pacienti by se měli snažit důsledně vyhýbat konzumaci jídla a mléčných výrobků alespoň 1 hodinu před podáním přípravku PROCYSBI a 1 hodinu poté. Pokud během tohoto období není možné dodržet lačnění,

je přípustné požít během 1 hodiny před podáním přípravku PROCYSBI a po něm pouze malé množství ( 100 gramů) jídla (nejlépe sacharidy). Je důležité podávat přípravek PROCYSBI ve vztahu k příjmu potravy po celou dobu konzistentním a reprodukovatelným způsobem (viz bod 5.2).

U pediatrických pacientů s rizikem vdechnutí, kteří jsou ve věku 6 let nebo mladší, je vhodné tvrdé tobolky otevřít a jejich obsah rozmíchat s jídlem nebo pitím podle níže uvedených pokynů.

Smíchání s jídlem

Tobolky pro ranní nebo večerní dávku se otevřou a jejich obsah se vysype na přibližně 100 gramů jablečné přesnídávky nebo ovocného želé. Jemně se obsah zamíchá do měkkého jídla, čímž vznikne směs granulek merkaptaminu a měkkého jídla. Mělo by být snědeno celé množství této směsi. Lze jej zapít 250 ml přípustné kyselé tekutiny – ovocným džusem (např. pomerančovým džusem nebo jakýmkoli kyselým ovocným džusem). Směs je nutné sníst do 2 hodin od přípravy a od doby přípravy do doby podání se musí uchovávat v chladničce.

Podávání sondami

Tobolky pro ranní nebo večerní dávku se otevřou a jejich obsah se vysype na přibližně 100 gramů jablečné přesnídávky nebo ovocného želé. Jemně se obsah zamíchá do měkkého jídla, čímž vznikne směs granulek merkaptaminu a měkkého jídla. Směs by se poté měla podat pomocí gastrostomické sondy, nazogastrické sondy nebo gastrostomické či jejunostomické sondy. Směs musí být podána do 2 hodin od přípravy a od doby přípravy do doby podání je nutné ji uchovávat v chladničce.

Smíchání s pomerančovým džusem nebo jakýmkoli kyselým ovocným džusem

Tobolky pro ranní nebo večerní dávku se otevřou a jejich obsah se vsype do 100 až 150 ml kyselého ovocného džusu. Níže jsou uvedeny možnosti podání dávky:

1. možnost – stříkačka: Jemně promíchávejte po dobu 5 minut a potom směs granulek merkaptaminu a kyselého ovocného džusu natáhněte do dávkovací stříkačky.

2. možnost – hrníček: Jemně promíchávejte po dobu 5 minut v hrníčku nebo jemně protřepávejte po dobu 5 minut v uzavřeném hrníčku (např. v hrníčku s pítkem). Vypijte směs granulek

merkaptaminu a kyselého ovocného džusu.

Směs je nutné podat (vypít) do 30 minut od přípravy a od doby přípravy do doby podání se musí uchovávat v chladničce.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku, jakoukoli formu merkaptaminu, nebo kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Hypersenzitivita na penicilamin.

Kojení.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Aby se dosáhlo maximálního přínosu léčby, musí být léčba merkaptaminem zahájena ihned po potvrzení diagnózy (tj. zvýšený obsah cystinu v bílých krvinkách).

Používání dávek vyšších než 1,9 g/m2/den se nedoporučuje (viz bod 4.2).

Nebylo prokázáno, že perorální merkaptamin zabrání ukládání krystalů cystinu v oku. Pokud se za tímto účelem používá oční roztok merkaptaminu, mělo by se proto v jeho užívání pokračovat.

Je-li zjištěno nebo plánováno těhotenství, musí se léčba opět pečlivě zvážit a pacientka musí být poučena o možných teratogenních rizicích merkaptaminu (viz bod 4.6).

Intaktní tobolky přípravku PROCYSBI by se vzhledem k riziku vdechnutí neměly podávat dětem mladším přibližně 6 let (viz bod 4.2).

Dermatologická

U pacientů léčených vysokými dávkami merkaptamin-bitartrátu s okamžitým uvolňováním nebo jiných solí merkaptaminu byly hlášeny závažné kožní léze, které reagovaly na snížení dávky merkaptaminu.

Lékaři by měli rutinně monitorovat stav kůže a kostí pacientů užívajících merkaptamin.

Objeví-li se abnormality kůže nebo kostí, měla by se dávka merkaptaminu snížit nebo by mělo být jeho podávání přerušeno. Léčbu lze za bedlivého dohledu znovu zahájit s nižší dávkou a poté dávku pomalu titrovat na příslušnou léčebnou dávku (viz bod 4.2). Pokud se u pacienta rozvine závažná kožní vyrážka, např. erythema multiforme bullosa nebo toxická epidermální nekrolýza, neměl by být merkaptamin znovu podáván (viz bod 4.8).

Gastrointestinální

U pacientů užívajících merkaptamin-bitartrát s okamžitým uvolňováním byla hlášena gastrointestinální ulcerace a krvácení. Lékaři by měli sledovat možné příznaky ulcerace a krvácení a měli by informovat pacienty nebo jejich opatrovníky o známkách a příznacích závažné gastrointestinální toxicity a krocích, které je třeba provést, pokud se objeví.

S užíváním merkaptaminu byly spojeny gastrointestinální příznaky zahrnující nauzeu, zvracení, anorexii a bolest břicha.

U pacientů s cystickou fibrózou užívajících vysoké dávky pankreatických enzymů ve formě tablet s enterickým potahem z kopolymeru kyseliny metakrylové a etylakrylátu, jedné z pomocných látek

přípravku PROCYSBI, byly poprvé popsány striktury v ileocekální oblasti a tlustém střevu (fibrotizující kolonopatie). V rámci preventivního opatření by se měly lékařsky vyšetřit neobvyklé abdominální příznaky nebo změny abdominálních příznaků, aby se vyloučila možnost fibrotizující kolonopatie.

Centrální nervový systém (CNS)

S užíváním merkaptaminu byly spojeny příznaky postihující CNS, jako jsou záchvaty, letargie, somnolence, deprese a encefalopatie. Pokud se u pacienta rozvinou příznaky postihující CNS, měl by být pečlivě vyšetřen a podle potřeby by se měla upravit dávka. Pacienti by neměli provádět potenciálně nebezpečné činnosti, dokud nebudou známy účinky merkaptaminu na duševní výkon (viz bod 4.7).

Leukopenie a abnormální funkce jater

Merkaptamin byl příležitostně spojován s reverzibilní leukopenií a abnormální funkcí jater. Proto by se měl sledovat krevní obraz a funkce jater.

Benigní intrakraniální hypertenze

Byla hlášena benigní intrakraniální hypertenze (neboli pseudotumor cerebri (PTC)) a/nebo papiledém spojené s léčbou merkaptamin-bitartrátem, které ustoupily při přidání diuretické léčby (zkušenosti po uvedení přípravku na trh u merkaptamin-bitartrátu s okamžitým uvolňováním). Lékaři by měli pacienty poučit, aby hlásili jakékoli z následujících příznaků: bolest hlavy, tinitus, závratě, nauzea, diplopie, rozmazané vidění, ztráta zraku, bolest za okem nebo bolest při pohybu oka. Aby byl tento stav identifikován včas, je třeba provádět pravidelné oční vyšetření, a pokud se objeví, je nutné včas zahájit léčbu, aby se zabránilo ztrátě zraku.

Důležité informace o některých složkách přípravku PROCYSBI

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) na dávku, tj. je v podstatě bez sodíku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nelze vyloučit, že merkaptamin je klinicky významným induktorem enzymů CYP, inhibitorem P-gp a BCRP na úrovni střev a inhibitorem transportérů jaterního vychytávání (OATP1B1, OATP1B3 a OCT1).

Souběžné podávání se substitucí elektrolyty a minerály

Merkaptamin lze podávat spolu se substitucí elektrolyty (kromě bikarbonátu) a minerály, která je potřebná pro léčbu Fanconiho syndromu, i s vitaminem D a hormony štítné žlázy. Bikarbonát by se měl podávat alespoň jednu hodinu před nebo jednu hodinu po přípravku PROCYSBI, aby se zabránilo možnému dřívějšímu uvolnění merkaptaminu.

U některých pacientů byl používán souběžně indometacin a merkaptamin. U pacientů po transplantaci ledvin byla spolu s merkaptaminem používána i antirejekční léčba.

Souběžné podávání inhibitoru protonové pumpy omeprazolu a přípravku PROCYSBI in vivo neukázalo žádný vliv na expozici merkaptamin-bitartrátu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o podávání merkaptaminu těhotným ženám nejsou dostatečné. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu, včetně teratogeneze (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo. Vliv těhotenství na neléčenou cystinózu rovněž není znám. Merkaptamin se proto nemá v těhotenství používat, zejména v prvním trimestru, pokud to není nezbytně nutné (viz bod 4.4).

Pokud je zjištěno nebo plánováno těhotenství, musí se léčba opět pečlivě zvážit a pacientka musí být poučena o možných teratogenních rizicích merkaptaminu.

Kojení

Není známo, zda se merkaptamin-bitartrát vylučuje do lidského mateřského mléka. Avšak vzhledem k výsledkům studií na zvířatech u laktujících samic a novorozenců (viz bod 5.3) je u žen užívajících přípravek PROCYSBI kojení kontraindikováno (viz bod 4.3).

Fertilita

Ve studiích na zvířatech byly pozorovány účinky na fertilitu (viz bod 5.3). U mužských pacientů s cystinózou byla hlášena azoospermie.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Merkaptamin má malý nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Merkaptamin může způsobovat ospalost. Při zahájení léčby se pacienti mají vyvarovat potenciálně nebezpečných činností, dokud nebudou známy účinky léčivého přípravku na každého jednotlivce.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

U lékové formy merkaptamin-bitartrátu s okamžitým uvolňováním lze očekávat nežádoucí účinky u přibližně 35 % pacientů. Ty se týkají zejména gastrointestinálního traktu a centrálního nervového systému. Pokud k nim dojde při zahájení léčby merkaptaminem, může být pro zlepšení snášenlivosti vhodné léčbu dočasně přerušit a poté lék postupně opět nasazovat.

Nejobvyklejšími nežádoucími účinky v klinických studiích na zdravých dobrovolnících byly velmi časté gastrointestinální příznaky (16 %). Vyskytovaly se především jako jednotlivé epizody, které byly co do závažnosti mírné či středně závažné. Co se týče gastrointestinálních poruch (průjem a bolest břicha), profil nežádoucích účinků u zdravých subjektů byl podobný profilu nežádoucích účinků u pacientů.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Níže jsou uvedeny nežádoucí účinky seřazené podle tříd orgánových systémů a frekvence. Frekvence jsou definovány jako: velmi časté ((≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10) a méně časté (≥ 1/1,000 až < 1/100).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti:

Poruchy krve a lymfatického

Méně časté: leukopenie

systému

 

Poruchy imunitního systému

Méně časté: anafylaktická reakce

 

 

 

Poruchy metabolismu a výživy

Velmi časté: anorexie

 

 

 

Psychiatrické poruchy

Méně časté: nervozita, halucinace

 

 

 

Poruchy nervového systému

Časté: bolest hlavy, encefalopatie

 

 

 

Méně časté: somnolence, křeče

 

 

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté: zvracení, nauzea, průjem

 

 

 

Časté: bolesti břicha, zápach dechu, dyspepsie,

 

gastroenteritida

 

 

 

Méně časté: gastrointestinální vředy

 

 

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Časté: abnormální pach kůže, vyrážka

 

Méně časté: změny zbarvení vlasů, kožní strie,

 

fragilita kůže (moluskuloidní pseudotumor na

 

loktech)

 

Poruchy svalové a kosterní soustavy

Méně časté: hyperextenze kloubů, bolest dolních

a pojivové tkáně

končetin, genu valgum, osteopenie, kompresivní

 

fraktura, skolióza

Poruchy ledvin a močových cest

Méně časté: nefrotický syndrom

Celkové poruchy a reakce v místě

Velmi časté: letargie, pyrexie

aplikace

 

Časté: astenie

 

Vyšetření

Časté: abnormální hodnoty funkčních jaterních testů

Popis vybraných nežádoucích účinků

Zkušenosti z klinických studií s přípravkem PROCYSBI

V klinických studiích srovnávajících přípravek PROCYSBI s merkaptamin-bitartrátem s okamžitým uvolňováním se u jedné třetiny pacientů projevily velmi časté gastrointestinální poruchy (nauzea, zvracení, bolest břicha). Rovněž byly pozorovány časté poruchy nervového systému (bolesti hlavy, somnolence a letargie) a časté celkové poruchy (astenie).

Zkušenosti po uvedení přípravku na trh u merkaptamin-bitartrátu s okamžitým uvolňováním

Při užívání merkaptamin-bitartrátu s okamžitým uvolňováním byly hlášeny benigní intrakraniální hypertenze (neboli pseudotumor cerebri (PTC)) s papiledémem, kožní léze, moluskoidní pseudotumory, kožní strie, fragilita kůže, hyperextenze kloubů, bolest dolních končetin, genu valgum, osteopenie, kompresivní fraktura a skolióza (viz bod 4.4).

Byly hlášeny dva případy nefrotického syndromu v období do 6 měsíců po zahájení léčby s rychlým uzdravením po vysazení léčby. Histologické vyšetření prokázalo membranózní glomerulonefritidu ledvinného alotransplantátu v jednom případě a hypersenzitivní intersticiální nefritidu ve druhém případě.

U dětí chronicky léčených vysokými dávkami různých merkaptaminových přípravků (merkaptamin chlorhydrát nebo merkaptamin nebo merkaptamin-bitartrát), většinou přesahujícími maximální dávku 1,95 g/m2/den, bylo popsáno několik případů podobných Ehlers-Danlosovu syndromu na loktech. V některých případech se tyto kožní léze vyskytovaly spolu s kožními striemi a kostními lézemi, které byly poprvé zjištěny při RTG vyšetření. U kostních poruch se jednalo o genu valgum, bolesti dolních končetin, hyperextenzi kloubů, osteopenii, kompresivní fraktury a skoliózu. V několika případech, kdy bylo provedeno histopatologické vyšetření kůže, naznačily výsledky angioendoteliomatózu. Jeden pacient poté zemřel na akutní mozkovou ischemii se zřetelnou vaskulopatií. U některých pacientů došlo po snížení dávky merkaptaminu s okamžitým uvolňováním k ústupu kožních lézí na loktech (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Předávkování merkaptaminem může způsobit progresivní letargii.

Pokud dojde k předávkování, musí být náležitě podporován dýchací a kardiovaskulární systém. Není známo žádné specifické antidotum. Není známo, zda se merkaptamin odstraní hemodialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Trávicí trakt a metabolismus, jiná léčiva, ATC kód: A16AA04.

Merkaptamin je nejjednodušší stabilní aminothiol a produkt rozkladu aminokyseliny cysteinu. Merkaptamin se v lysozomech účastní reakce vzájemné přeměny mezi thiolem a disulfidem, která přeměňuje cystin na cystein a smíšený disulfid cystein-merkaptamin, přičemž obě tyto látky mohou opustit lysozom u pacientů s cystinózou.

Normální jedinci a heterozygoti pro cystinózu mají hladiny cystinu v bílých krvinkách < 0,2 a obvykle nižší než 1 nmol hemicystinu/mg proteinu. Jedinci s cystinózou mají hladinu cystinu v bílých krvinkách zvýšenou nad 2 nmol hemicystinu/mg proteinu.

U těchto pacientů je obsah cystinu v bílých krvinkách monitorován, aby se stanovila dostatečná dávka, přičemž se jeho hladina měří 30 minut po podání dávky při léčbě přípravkem PROCYSBI.

V pivotní randomizované zkřížené studii FK a FD fáze 3 (jednalo se také o vůbec první randomizovanou studii s merkaptamin-bitartrátem s okamžitým uvolňováním) bylo prokázáno, že v ustáleném stavu se u pacientů užívajících přípravek PROCYSBI každých 12 hodin (Q12H) udržela srovnatelná deplece hladiny cystinu v bílých krvinkách jako při podávání merkaptamin-bitartrátu s okamžitým uvolňováním každých 6 hodin (Q6H). Bylo randomizováno čtyřicet tři (43) pacientů: dvacet sedm (27) dětí (ve věku 6 až 12 let), patnáct (15) dospívajících (ve věku 12 až 21 let) a jeden (1) dospělý s cystinózou a s nativní funkcí ledvin vyjádřenou jako odhad rychlosti glomerulární filtrace (GFR) (korigované na plochu tělesného povrchu)

> 30 ml/minutu/1,73 m2. Z těchto 43 pacientů dva (2) sourozenci ze studie odstoupili na konci prvního období překřížení kvůli dříve plánované operaci jednoho (1) z nich. Čtyřicet jedna (41) pacientů protokol dokončilo. Dva (2) pacienti byli vyloučeni z analýzy dle protokolu, protože se jejich hladina cystinu

v bílých krvinkách zvýšila nad 2 nmol hemicystinu/mg proteinu během období léčby merkaptaminem s okamžitým uvolňováním. Třicet devět (39) pacientů bylo zahrnuto do závěrečné analýzy účinnosti dle protokolu.

Populace dle protokolu (N=39)

 

Merkaptamin-bitartrát

 

PROCYSBI

 

s okamžitým uvolňováním

 

 

 

 

Hladina cystinu v bílých krvinkách

 

 

 

(průměrná hodnota získaná metodou

 

 

 

nejmenších čtverců (LS) ± směrodatná

0,44 ± 0,05

 

0,51 ± 0,05

odchylka (SE)) v nmol hemicystinu/mg

 

 

 

proteinu

 

 

 

Léčebný účinek

 

 

 

(průměrná hodnota LS ± SE; 95% CI;

0,08 ± 0,03; 0,01 to 0,15; <0,0001

hodnota p)

 

 

 

Populace všech hodnotitelných pacientů (ITT) (N=41)

 

 

Merkaptamin-bitartrát

 

PROCYSBI

 

s okamžitým uvolňováním

 

 

 

 

Hladina cystinu v bílých krvinkách

 

 

 

(průměrná hodnota LS ± SE) v nmol

0,74 ± 0,14

 

0,53 ± 0,14

hemicystinu/mg proteinu

 

 

 

Léčebný účinek

 

 

 

(průměrná hodnota LS ± SE; 95% CI;

-0,21 ± 0,14; -0,48 to 0,06; <0,001

hodnota p)

 

 

 

 

 

 

Čtyřicet ze čtyřiceti jedna (40/41) pacientů, kteří dokončili pivotní studii fáze 3, bylo zařazeno do prospektivní studie s přípravkem PROCYSBI, která zůstala otevřená tak dlouho, dokud jim nemohl být přípravek PROCYSBI předepsán jejich ošetřujícím lékařem. V této studii byla hladinu cystinu v bílých krvinkách vždy v průměru pod optimální kontrolou a dosahovala < 1 nmol hemicystinu/mg proteinu. Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) se u studované populace v průběhu času nezměnila.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Relativní biologická dostupnost je přibližně 125 % v porovnání s merkaptaminem s okamžitým uvolňováním.

Příjem potravy snižuje absorpci přípravku PROCYSBI 30 minut před podáním dávky (přibližně 35% pokles expozice) a 30 minut po podání dávky (přibližně 16% pokles expozice při podání intaktních tobolek a 45% pokles při podání otevřených tobolek). Příjem potravy dvě hodiny po podání absorpci přípravku PROCYSBI neovlivnil.

Distribuce

Vazba merkaptaminu na plazmatické bílkoviny in vitro, především na albumin, je přibližně 54% a je nezávislá na plazmatické koncentraci léku v jeho terapeutickém rozmezí.

Biotransformace

U čtyř pacientů bylo prokázáno, že vylučování nezměněného merkaptaminu do moči kolísá mezi 0,3 % a 1,7 % celkové denní dávky; většina merkaptaminu se vylučuje ve formě sulfátu.

Údaje získané in vitro naznačují, že je merkaptamin-bitartrát pravděpodobně metabolizován několika enzymy CYP, zahrnujícími CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 a CYP2E1. CYP2A6 a CYP3A4 se v experimentálních podmínkách neúčastnily metabolismu merkaptamin-bitartrátu.

Eliminace

Terminální poločas merkaptamin-bitartrátu je přibližně 4 hodiny.

Merkaptamin-bitartrát není inhibitorem CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 a CYP3A4 in vitro.

In vitro: Merkaptamin-bitartrát je substrátem P-gp a OCT2, avšak není substrátem BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 a OCT1. Merkaptamin-bitartrát není inhibitorem OAT1, OAT3 a OCT2.

Zvláštní populace

Farmakokinetika merkaptamin-bitartrátu nebyla studována u zvláštních populací.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Byly publikovány studie genotoxicity s merkaptaminem a byla popsána indukce chromozomálních aberací v kulturách eukaryotických buněčných linií, ale specifické studie s merkaptaminem neprokázaly žádné mutagenní účinky v Amesově testu ani klastogenní účinek v myším mikronukleárním testu. Byla provedena studie reverzních mutací na bakteriích („Amesův test“) s merkaptamin-bitartrátem používaným v přípravku PROCYSBI a merkaptamin-bitartrát neprokázal v tomto testu žádné mutagenní účinky.

Reprodukční studie prokázaly embryofetotoxické účinky (resorpce a postimplantační ztráty) u potkanů při dávce 100 mg/kg/den a u králíků, kterým byl podáván merkaptamin v dávce 50 mg/kg/den. Teratogenní účinky byly popsány u potkanů, kterým byl podáván merkaptamin v období organogeneze v dávce

100 mg/kg/den.

Tato dávka je ekvivalentní dávce 0,6 g/m2/den u potkana, což je nepatrně méně než polovina doporučené klinické udržovací dávky merkaptaminu, tj. 1,3 g/ m2/den. Pokles fertility byl pozorován u potkanů při dávce 375 mg/kg/den, což je dávka, při které došlo ke zpomalení přírůstku hmotnosti. Při této dávce byl rovněž snížen přírůstek hmotnosti a přežívání potomků v době laktace. Vysoké dávky merkaptaminu zhoršují schopnost laktujících matek krmit svá mláďata. Jednorázové dávky léku inhibují u zvířat sekreci prolaktinu.

Podávání merkaptaminu novorozeným potkanům indukovalo katarakty.

Vysoké dávky merkaptaminu, ať už podávané perorálně nebo parenterálně, vyvolaly duodenální vředy u potkanů a myší, avšak nikoliv u opic. Experimentální podávání léku vede k depleci somatostatinu u některých zvířecích druhů. Důsledek tohoto jevu při klinickém používání léku není znám.

Nebyly provedeny žádné studie kancerogenity s enterosolventními tvrdými tobolkami merkaptamin- bitartrátu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky

mikrokrystalická celulóza kopolymer MA/EA hypromelosa

mastek triethyl-citrát natrium-lauryl-sulfát

Obal tobolky

želatina

oxid titaničitý (E 171) indigokarmín (E 132)

Potiskový inkoust

šelak povidon

oxid titaničitý (E 171)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

18 měsíců

Doba použitelnosti po otevření: 30 dní.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Před otevřením uchovávejte v chladničce (2°C – 8°C). Nezmrazujte. Po otevření uchovávejte při teplotě do 25°C.

Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

400ml bílá lahvička z HDPE obsahující 250 tobolek s vysoušecím válečkem 2v1 a dvěma válečky absorbujícími kyslík, s dětským bezpečnostním polypropylenovým uzávěrem.

Jedna lahvička obsahuje tři plastové válečky pro další ochranu před vlhkem a vzduchem.

Nechte prosím tyto tři válečky v lahvičce během jejího používání. Po použití lze tyto válečky zlikvidovat společně s lahvičkou.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Horizon Pharma Europe B.V.

Naritaweg 165

1043 BW Amsterdam

Nizozemsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/13/861/002

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 06.09.2013

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

Komentáře

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Nápověda
  • Get it on Google Play
  • O těchto stránkách
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    uvedeny léky na předpis