Czech
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Quixidar (fondaparinux sodium) – Souhrn údajů o přípravku - B01AX05

Updated on site: 09-Oct-2017

Název léku Quixidar
Kód ATCB01AX05
Látkafondaparinux sodium
VýrobceGlaxo Group Ltd.
Injekční roztok.
Roztok je čirá a bezbarvá kapalina.
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Quixidar 1,5 mg/0,3 ml injekční roztok, předplněná injekční stříkačka
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna předplněná injekční stříkačka (0,3 ml) obsahuje 1,5 mg fondaparinuxum natricum.
Pomocné látky: Obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné dávce a je tedy v podstatě sodíku prostý.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

 

registrován

Prevence žilních tromboembolických příhod (VTE) u pacientů podstupujících závažnější ortopedický

není

 

zákrok na dolních končetinách, jako např. zlomenina kyčle, závažnější operace kolena nebo náhrada kyčelního kloubu.

Prevence žilních tromboembolických příhod (VTE) u pacientů podstupujících břišní operaci, u kterých se předpokládá vysoké riziko tromboembolických komplikací jako jsou např. pacienti podstupující

operaci zhoubného nádoru v břišní jiždutině (viz bod 5.1).

Prevence žilních tromboembolických příhod (VTE) u pacientů s interním onemocněním, u kterých se

usuzuje na vysokéípavekriziko VTE a kteří jsou nepohybliví kvůli akutní chorobě jako např. srdeční nedostatečnost a/nebo akutní respirační onemocnění, a/nebo akutní infekce nebo zánětlivé

onemocnění.

4.2 Dávkování a způsob podání

Pacienti podstupujícíř velký ortopedický nebo břišní výkon

Doporučená dávka fondaparinuxu je 2,5 mg jednou denně podaná pooperačně subkutánní injekcí.

PočátePční dávka by měla být podána 6 hodin po chirurgickém uzavření za předpokladu, že bylo zastaveno krvácení.

Léčba by měla pokračovat až do snížení rizika tromboembolických příhod, obvykle do propuštění pacienta, nejméně po dobu 5 až 9 dní po operaci. Zkušenost ukazuje, že u pacientů po operaci zlomeniny kyčle riziko VTE přetrvává déle než 9 dnů po operaci. U těchto pacientů má být zváženo použití prodloužené profylaxe fondaparinuxem až na dalších 24 dnů (viz bod 5.1).

U pacientů s interním onemocněním s vysokým rizikem tromboembolických komplikací je třeba individuální posouzení

Doporučená dávka fondaparinuxu je 2,5 mg jednou denně podaná subkutánní injekcí. U pacientů s interním onemocněním byla klinicky studována délka léčby 6 – 14 dnů (viz bod 5.1).

Zvláštní skupiny pacientů

U pacientů podstupujících operaci vyžaduje podávání první injekce fondaparinuxu u pacientů 75 let a/nebo s tělesnou hmotností < 50 kg a/nebo s poškozením ledvin s clearance kreatininu mezi 20 až 50 ml/min přísné dodržování načasování.

První dávka fondaparinuxu by měla být podána ne dříve než 6 hodin po chirurgickém uzavření. Injekce by neměla být aplikována, pokud nebylo zastaveno krvácení. (viz bod 4.4).

Poškození ledvin: fondaparinux by neměl být užíván u pacientů s clearance kreatininu < 20 ml/min (viz bod 4.3). U pacientů s clearance kreatininu v rozmezí od 20 do 50 ml/min by měla být dávka snížena na 1,5 mg jedenkrát denně (viz body 4.4 a 5.2).U pacientů s mírným poškozením funkce ledvin (clearance kreatininu > 50 ml/min) není nutná žádná úprava dávkování.

Poškození jater: Není nutná žádná úprava dávkování. U pacientů s těžkým poškozením jater by měl

být fondaparinux podáván s opatrností. (viz bod 4.4).

registrován

 

Děti: Podávání fondaparinuxu dětem do 17 let se vzhledem k chybějícím údajům o bezpečnosti a účinnosti nedoporučuje.

Způsob podání

Fondaparinux se podává hlubokou subkutánní injekcí pacientovi vleže. Místa vpichu by měla být střídána mezi levou a pravou anterolaterální a levou a pravou posterolaterální břišní stěnou. Aby se při použití předplněné injekční stříkačky zabránilo ztrátě léčivého přípravku, nevytlačujte ze stříkačky před použitím vzduchovou bublinu.Celá délka jehly by měla být zavedena kolmo do kožní řasy držené mezi palcem a ukazovákem; kožní řasa by měla být držena po celou dobu injekce.

Další informace o použití přípravku, zacházení s ním a o jeho likvidaci viz bod 6.6.

4.3

Kontraindikace

 

- hypersenzitivita na léčivou látku nebo některou z pomocných látek tohoto přípravku;

- aktivní klinicky významné krvácení

-

akutní bakteriální endokarditida;

není

 

- těžké poškození ledvin definované clearance kreatininu <20 ml/min.

4.4

již

 

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Fondaparinux je určen pouze k subkutánnímu podání. Nepodávejte intramuskulárně.

Krvácení

Fondaparinux by měl být užíván s opatrností u pacientů se zvýšeným rizikem krvácení, jako např.

 

vrozená nebo získaná krvácivá onemocnění (tj. počet destiček <50 000/mm), aktivní vředová

gastrointestinálnířípavekchoroba, nedávné intrakraniální krvácení nebo stav krátce po operaci mozku, páteře

nebo očí a u zvláštních skupin pacientů, jak je uvedeno níže.

 

P

 

Látky, které mohou zvyšovat riziko krvácení, by neměly být podávány současně s fondaparinuxem. Tyto látky zahrnují desirudin, fibrinolytika, antagonisty receptorů GP IIb/IIIa, heparin, heparinoidy nebo nízkomolekulární heparin (LMWH). Pokud je třeba, měla by být v souladu s informacemi bodu 4.5 podávána současná terapie antagonisty vitamínu K. Ostatní protidestičkové léčivé přípravky (kyselina acetylsalicylová, dipyridamol, sulfinpyrazon, tiklopidin nebo klopidogrel) a nesteroidní antiflogistika by měla být podávána s opatrností. Pokud je současné podání nutné, je nezbytné pečlivé monitorování.

Míšní/Epidurální anestézie

U pacientů podstupujících velký ortopedický výkon nelze při současném užití fondaparinuxu a míšní/epidurální anestézie nebo míšní punkce vyloučit míšní/epidurální nebo spinální hematomy, které mohou vést k dlouhodobé nebo trvalé paralýze.. Riziko těchto vzácných příhod může být vyšší při

pooperačním dlouhodobějším užití epidurálních katetrů nebo současném užití jiných léčiv ovlivňujících hemostázu.

Starší pacienti

U starší populace existuje zvýšené riziko krvácení. Vzhledem k tomu, že funkce ledvin se obecně snižuje s věkem, může u starších pacientů docházet ke sníženému vylučování a zvýšené expozici fondaparinuxu (viz bod 5.2). Fondaparinux by měl být u starších pacientů podáván s opatrností (viz bod 4.2).

Nízká tělesná hmotnost

U pacientů s tělesnou hmotností < 50 kg existuje zvýšené riziko krvácení. Vylučování fondaparinuxu se snižuje s hmotností. U těchto pacientů by fondaparinux měl být podáván s opatrností (viz bod 4.2).

Poškození ledvin

registrován

Je známo, že fondaparinux je převážně vylučován ledvinami. U pacientů s clearance kreatininu < 50

ml/min existuje zvýšené riziko krvácení a VTE a léčba by měla být podávána s opatrností (viz body 4.2, 4.3 a 5.2). K dispozici jsou pouze omezené klinické údaje u pacientů s clearance kreatininu méně než 30 ml/min.

Těžké poškození jater

Není nutná úprava dávkování fondaparinuxu. Podávání fondaparinuxu by však mělo být zváženo u pacientů s těžkým poškozením jater kvůli zvýšenému riziku krvácení z důvodu nedostatku koagulačních faktorů (viz bod 4.2).

Pacienti s heparinem vyvolanou trombocytopenií

Fondaparinux se neváže na destičkový faktor 4 a nereaguje zkříženě se sérem pacientů s heparinem

 

 

není

vyvolanou trombocytopenií (HIT) typu II. Účinnost a bezpečnost fondaparinuxu nebyla u pacientů s

HIT typu II formálně studována.

 

 

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

 

již

 

Riziko krvácení zvyšuje současné podávání fondaparinuxu a látek, které mohou zvyšovat riziko hemorhagií (viz bod 4.4.).

Perorální antikoagulanciaípavek(warfarin), inhibitory destiček (kyselina acetylsalycilová), NSAID

(piroxikam) a digoxin farmakokinetiku fondaparinuxu neovlivňují. Dávka fondaparinuxu (10 mg) v interakčních studiích byla vyšší než doporučená dávka pro současné indikace. Fondaparinux neovlivňuje INR aktivitu warfarinu ani krvácivost při léčbě kyselinou acetylsalicylovou nebo piroxikamem ani farmakokinetiku digoxinu v rovnovážném stavu.

Jestliže budeřzahájena následující léčba s heparinem nebo LMWH, první injekce by měla být

Následující léčba jinými antikoagulancii

zpravidlaPpodána jeden den po poslední injekci fondaparinuxu.

Jestliže je žádoucí následující léčba antagonisty vitaminu K, v léčbě s fondaparinuxem by se mělo pokračovat, dokud nebude dosaženo cílových hodnot INR.

4.6Těhotenství a kojení

Adekvátní údaje o podávání fondaparinuxu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech jsou nedostatečné z hlediska posouzení účinků na průběh těhotenství, embryonální/fetální vývoj, porod a postnatální vývoj vzhledem k omezené expozici. Fondaparinux by neměl být předepisován těhotným ženám, pokud to není zcela nezbytné.

Fondaparinux je vylučován do potkaního mléka, ale není známo, zda je fondaparinux vylučován do lidského mateřského mléka. Kojení se nedoporučuje během léčby fondaparinuxem. Perorální absorpce dítětem je však nepravděpodobná.

5

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a používat stroje nebyly provedeny.

4.8 Nežádoucí účinky

Bezpečnost fondaparinuxu 2,5 mg byla hodnocena u 3 595 pacientů podstupujících závažnější ortopedický zákrok na dolních končetinách, léčených nejvýše 9 dnů, u 327 pacientů podstupujících operaci fraktury kyčle léčených po 3 týdny následující po 1 týdnu iniciální profylaxe, u 1407 pacientů podstupujících břišní operaci léčených nejvýše 9 dnů a u 425 pacientů s interním onemocněním, kteří byli léčeni pro riziko tromboembolických komplikací až 14 dnů.

Nežádoucí účinky, jejichž výskyt dle hlášení zkoušejícího přinejmenším mohl souviset s podáváním fondaparinuxu, jsou uvedeny v rámci třídění dle četnosti (velmi časté ≥ 1/10; časté: ≥ 1/100 až < 1/10; méně časté: ≥ 1/1000 až ≤ 1/100; vzácné: ≥ 1/10 000 až≤ 1 000; velmi vzácné ≤ 1/10 000) a dle orgánového systému v sestupném pořadí závažnosti. Tyto nežádoucí účinky by měly být interpretovány v návaznosti na chirurgický výkon a v medicínském kontextu.

Klasifikace

orgánových

Nežádoucí účinky u pacientů

 

Nežádoucí účinky u pacientů

systémů dle MedDRA

 

podstupujících velký ortopedický

s interním onemocněním

 

 

 

 

výkon na dolních končetinách

 

 

 

 

 

 

 

a/nebo břišní operaci

 

 

 

Infekční a parazitární

Vzácné: pooperační infekce v ráně

 

 

onemocnění

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy

 

krve

a

Časté: pooperační krvácení,

 

Časté: krvácení

(hematom,

lymfatického systému

 

anémie

 

 

 

hematurie,

hemoptýza,

 

 

 

 

Méně časté: krvácení (epistaxe,

 

registrován

 

 

 

 

 

krvácení z dásní)

 

 

 

 

 

gastrointestinální krvácení,

 

Méně časté : anémie

 

 

 

 

hemoptýza, hematurie, hematom),

 

 

 

 

 

 

trombocytopenie, purpura,

 

 

 

 

 

 

 

trombocytémie, poruchy krevních

 

 

 

 

 

 

 

 

není

 

 

 

 

 

 

 

destiček, koagulační poruchy

 

 

 

Poruchy

 

imunitního

Vzácné: alergická reakce

 

 

 

systému

 

 

 

 

již

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy metabolismu

a

Vzácné: hypokalémie

 

 

 

výživy

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vzácné: úzkost, somnolence,

 

 

 

Poruchy

 

nervového

vertigo, závratě, bolest hlavy,

 

 

 

systému

 

 

 

zmatenost

 

 

 

 

Cévní poruchy

 

Vzácné: hypotenze

 

 

 

 

řípavek

 

 

 

 

 

Respirační, hrudní a

Vzácné: dušnost, kašel

 

Méně časté : dušnost

mediastinální poruchy

 

 

 

 

 

 

 

P

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Méně časté: nauzea, zvracení,

 

 

 

Gastrointestinální

 

Vzácné: bolest břicha, dyspepsie,

 

 

poruchy

 

 

 

gastritida, zácpa, průjem

 

 

 

Poruchy

 

jater

a

Méně časté: zvýšení jaterních

 

 

 

žlučových cest

 

enzymů, poruchy jaterních funkcí

 

 

 

 

 

 

Vzácné: bilirubinémie

 

 

 

Poruchy kůže a podkoží

Méně časté: vyrážka, svědění

Méně časté: vyrážka, svědění

Celkové

a

jinde

Méně časté: otok, periferní otok,

Méně časté: bolest na hrudi

nezařazené poruchy a

horečka, sekrece z ran

 

lokální reakce po podání

Vzácné: bolest na hrudi, únava,

 

 

 

 

návaly horka, bolest dolních

 

 

 

 

končetin, genitální otok, zrudnutí

 

 

 

 

kůže, synkopa

 

V jiných studiích nebo v rámci zkušeností po uvedení na trh byly vzácně popsány případy intrakraniálního/intracerebrálního a retroperitoneálního krvácení.

4.9 Předávkování

Podávání fondaparinuxu může vést při vyšším než doporučeném dávkování ke zvýšenému riziku

krvácení. Žádné antidotum pro fondaparinux není známo.

registrován

 

Předávkování spojené s krvácivými komplikacemi by mělo vést k přerušení léčby a vyhledání primární příčiny. Mělo by být zváženo zahájení vhodné terapie, jako je chirurgická hemostáza, krevní převod, transfúze čerstvé plazmy, plazmaferéza.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antitrombotikum.

ATC kód: B01AX05

není

 

Farmakodynamické účinky

Fondaparinux je syntetický a selektivní inhibitor aktivovaného faktoru X (Xa). Antitrombotická aktivita fondaparinuxu je výsledkem antitrombinem III (ATIII) zprostředkované selektivní inhibice faktoru Xa. Selektivní vazbou na ATIIIjižfondaparinux zesiluje (asi 300x) přirozenou neutralizaci faktoru Xa ATIII. Neutralizace faktoru Xa přerušuje kaskádu srážení krve a inhibuje jak tvorbu

V dávce 2,5 mg fondaparinux neovlivňuje běžné koagulační testy, jako aktivovaný parciální trombinový čas (aPTT), aktivovaný čas srážení (ACT) nebo protrombinový čas (PT)/test mezinárodního normalizovaného poměru (INR) v plazmě ani krvácivý čas nebo fibrinolytickou aktivitu.

trombinu, tak vznik trombu. Fondaparinux nedeaktivuje trombin (aktivovaný faktor II) a nemá žádný vliv na destičky.ípavek

Fondaparinuxřzkříženě nereaguje se sérem od pacientů s heparinem vyvolanou trombocytopenií.

KlinickéPstudie

Prevence žilních tromboembolických příhod (VTE) u pacientů podstupujících závažnější ortopedické operace dolních končetin léčených nejvýše 9 dnů: klinický program fondaparinuxu byl navržen tak, aby prokázal účinnost fondaparinuxu v prevenci žilních tromboembolických příhod (VTE), t.j. proximální a distální hluboké žilní trombózy (DVT) a plicní embolie (PE) u pacientů podstupujících závažnější ortopedický zákrok na dolních končetinách, jako např. zlomenina kyčle, závažnější operace kolena nebo náhrada kyčelního kloubu.Více než 8 000 pacientů (fraktura kyčle – 1 711, náhrada kyčelního kloubu – 5 829, závažnější operace kolena – 1 367) bylo zařazeno

v kontrolovaných klinických studiích fází II a III. Fondaparinux 2,5 mg jedenkrát denně se začátkem podávání 6-8 hod. po operaci byl srovnáván s enoxaparinem 40 mg jedenkrát denně se začátkem podávání 12 hod. před operací, nebo 30 mg dvakrát denně se začátkem podávání 12-24 hod. po operaci.

Ve společné analýze těchto studií byla předepsaná doporučená dávka fondaparinuxu proti enoxaparinu spojena se signifikantním poklesem (54% - 95% CI, 44%; 63%) v počtu VTE vyhodnocených 11 dnů po operaci, nezávisle na typu provedené operace. Většina hlavních cílových parametrů příhod byla diagnostikována pomocí předem naplánované venografie a spočívala hlavně v distální DVT, avšak incidence proximální DVT byla také signifikantně redukována. Incidence symptomatické VTE, zahrnující PE, se v rámci jednotlivých skupin signifikantně nelišila.

Ve studiích proti enoxaparinu 40 mg jedenkrát denně se začátkem podávání 12 hod před operací bylo pozorováno větší krvácení u 2,8% pacientů léčených fondaparinuxem v doporučené dávce, a u 2,6% s enoxaparinem.

Prevence žilních tromboembolických příhod (VTE) u pacientů podstupujících operaci zlomeniny kyčle léčených nejvýše 24 dnů následujících po 1 týdnu iniciální profylaxe:

V randomizované dvojitě slepé studii bylo léčeno 737 pacientů fondaparinuxem 2,5 mg jedenkrát denně po 7 +/- 1 dnů následujících po operaci fraktury kyčle. Na konci tohoto období 656 pacientů náhodně dostávalo fondaparinux 2,5 mg jedenkrát denně nebo placebo po dalších 21 +/- 2 dnů.

Fondaparinux způsobil významnou redukci v celkovém počtu VTE ve srovnání s placebem [3 pacienti (1,4%) proti 77 pacientům (35%)]. Většina (70/80) ze zaznamenaných VTE příhod byly venograficky prokázané nesymptomatické případy DVT. Fondaparinux také způsobil signifikantní redukci v počtu symptomatických VTE (DVT a/nebo PE) [1 (0,3%) proti 9 (2,7%) pacientům] včetně popsaných dvou smrtelných PE ve skupině s placebem. Závažné krvácení, vždy v místě operace, a žádné smrtelné bylo pozorováno u 8 pacientů (2,4%) léčených fondaparinuxem 2,5 mg ve srovnání s 2 (0,6%) s placebem.

Prevence žilních tromboembolických příhod (VTE) u pacientů podstupujících břišní operaci, u kterých se předpokládá vysoké riziko tromboembolických komplikací jako jsou např. pacienti podstupující operaci zhoubného nádoru v břišní dutině: Ve dvojitě zaslepené klinické studii bylo

2927 pacientů randomizováno do skupiny dostávající fondaparinux jedenkrát denně nebo do skupiny

 

 

registrován

dostávající dalteparin 5000 IU jedenkrát denně, s jednou předoperační injekcí o dávce 2500 IU a

operaci nebyli do studie začleněni.

není

 

první pooperační injekcí o dávce 2500 IU, po dobu 7 + 2 dny. Hlavními operačními místy byla oblast kolorektální, gastrická, hepatální, cholecystektomie a další operace žlučových cest. Šedesát devět procent pacientů podstoupilo operační zákrok pro zhoubný nádor. Pacienti podstupující urologickou

 

již

operaci (kromě operace ledvin) nebo gynekologickou operaci, laparoskopický zákrok nebo cévní

řípavek

 

V této studii byla incidence celkové VTE 4,6 % (47/1027) ve skupině dostávající fondaparinux oproti 6,1 % (62/1021) ve skupině dostávající dalteparin: snížení míry pravděpodobnosti [ 95 % CI ] = - 25,8 % [ -49,7 %, 9,5 % ]. Rozdíl v četnosti celkové VTE mezi léčenými skupinami , který nebyl statisticky významný, byl dán zejména redukcí asymptomatické distální DVT. Incidence symptomatické DVT byla u obou skupin podobná: 6 pacientů (0,4 %) ve skupině dostávající fondaparinux oproti 5 pacientům (0,3 %) ve skupině dostávající dalteparin. V rozsáhlé podskupině pacientů podstupujících operaci zhoubného nádoru (69 % pacientů v souboru) byla četnost VTE 4,7 % ve skupině dostávající fondaparinux oproti

7,7 % Pve skupině dostávající dalteparin.

Velké krvácení bylo zaznamenáno u 3,4 % pacientů užívajících fondaparinux a u 2,4 % pacientů užívajících dalteparin.

Prevence žilních tromboembolických příhod (VTE) u pacientů s interním onemocněním s vysokým rizikem trombolických komplikací kvůli omezené pohyblivosti během akutních onemocnění: V randomizované dvojitě zaslepé studii bylo léčeno 839 pacientů fondaparinuxem 2,5 mg jedenkrát denně nebo placeabem po dobu 6 – 14 dnů. V této studii byli zahrnuti akutně nemocní pacienti ve věku ≥ 60 let, u kterých se předpokládá klid na lůžku po dobu minimálně 4 dnů, a dále pacienti hospitalizovaní pro městnavé srdeční selhání NYHA třídy IIII/IV a/nebo akutní respirační onemocnění a/nebo akutní infekční nebo zánětlivé onemocnění. Fondaparinux signifikantně snížil celkový poměr VTE ve srovnání s placebem [18 pacientů (5,6%) proti 34 pacientům (10,5%)]. Většina příhod byly asymptomatické distální DVT. Fondaparinux také signifikantně snížil počet fatálních PE

[0 pacientů (0,0%) proti 5 pacientům (1,2%)]. Závažnější krvácení bylo pozorováno u 1 pacienta (0,2%) v každé skupině.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po subkutánním podání se fondaparinux kompletně a rychle vstřebává (absolutní biologická dostupnost je 100%). Po jednorázovém subkutánním injekčním podání 2,5 mg fondaparinuxu mladým zdravým jedincům nastupuje vrchol plazmatické koncentrace (průměrná Cmax = 0,34 mg/l) za 2 hod. po podání. Plazmatická koncentrace odpovídající polovině průměrné koncentrace Cmax je dosaženo 25 minut po podání.

subkutánním podání. Při podávání jedenkrát denně je rovnovážný stav hladiny v plazmě dosažen za 3 až 4 dny při 1,3násobném vzestupu Cmax a AUC.

U starších zdravých osob je farmakokinetika fondaparinuxu lineární v rozmezí od 2 do 8 mg při registrován

Odhady průměrných hodnot farmakokinetických parametrů (CV%) fondaparinuxu v ustáleném stavu u

pacientů podstupujících náhradu kyčelního kloubu léčených fondaparinuxem 2,5 mg jedenkrát denně jsou:

Cmax(mg/l) – 0,39 (31%), Tmax(h) – 2,8 (18%) a Cmin(mg/l) – 0,14 (56%). U pacientů se zlomeninou kyčle, v souvislosti s jejich vyšším věkem, jsou plazmatické koncentrace fondaparinuxu

v rovnovážném stavu: Cmax(mg/l) – 0,50 (32%), Cmin(mg/l) – 0,19 (58%).

Distribuce

Distribuční objem fondaparinuxu je limitován (7-11 litrů).

In vitro se fondaparinux vysoce a specificky váže na protein antitrombin, vazbou dávkově závislou na

plazmatické koncentraci (98,6% až 97,0% v rozmezí koncentrace od 0,5 do 2 mg/l).

Fondaparinux se významně neváže na jiné plazmatické proteiny, včetně destičkového faktoru 4 (PF4).

Poněvadž fondaparinux se významně neváže na jiné plazmatické bílkoviny než ATIII, nepředpokládají

se žádné interakce v důsledku vzájemného vytěsňování s jinými léčivými přípravky.

Metabolismus

již

není

 

Ačkoliv to není vyhodnoceno, není prokázáno, že by se fondaparinux metabolizoval, a zejména neexistuje žádnýípavekdůkaz existence aktivních metabolitů.

Fondaparinux neinhibuje CYP450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 nebo CYP3A4) in vitro. Vzhledem k tomu se neočekává, že bude interagovat s ostatními léčivými přípravky in vivo inhibicí zprostředkovanou metabolismem CYP.

Exkrece/Eliminaceř

Eliminační poločas (t ) je okolo 17 hodin u zdravých mladých osob a okolo 21 hodin u zdravých

starších osob. Fondaparinux je vylučován do 64 – 77% ledvinami v nezměněné podobě.

Speciální skupiny pacientů:

P ½

Děti

Fondaparinux nebyl zkoumán u této skupiny.

Starší pacienti

Renální funkce mohou klesat s věkem, eliminační kapacita pro fondaparinux může být tedy u starších pacientů redukována. U pacientů > 75 let podstupujících ortopedický zákrok byla plazmatická clearance snížena přibližně 1,2 až 1,4krát než u pacientů < 65 let.

Poškození ledvin

Ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin (clearance kreatininu > 80 ml/min), u pacientů s mírným poškozením ledvin (clearance kreatininu 50 až 80 ml/min) je plazmatická clearance nižší 1,2

až 1,4krát a u pacientů se středně závažným poškozením ledvin (clearance kreatininu 30 až 50 ml/min) je průměrně 2krát nižší. U závažného poškození ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) je plazmatická clearance přibližně 5krát nižší než u normálních ledvinných funkcí. Odpovídající konečné hodnoty poločasů byly 29 hod. u středně závažného poškození a 72 hodin u pacientů se závažným poškozením ledvin.

Pohlaví

Při zohlednění tělesné hmotnosti nebyly pozorovány žádné pohlavní rozdíly.

Rasa

Prospektivně nebyly prováděny žádné studie farmakokinetických rozdílů mezi rasami. Nicméně studie provedené v Asii (Japonsku) u zdravých osob neodhalily rozdíl ve farmakokinetických profilech ve srovnání se zdravými bělochy. Rovněž nebyl pozorován žádný rozdíl plazmatické clearance mezi černochy a bělochy podstupujícími ortopedické operace.

Plazmatická clearance fondaparinuxu stoupá s tělesnou hmotností (vzestup o 9% na 10 kg).

Tělesná hmotnost

registrován

 

Poškození jater

Farmakokinetika fondaparinuxu nebyla při poškození jater hodnocena.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Studie na zvířatech zaměřené na toxický vliv na reprodukci jsou vzhledem k limitované expozici nedostatečné.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

není

6.1

Seznam pomocných látek

již

 

Chlorid sodný

 

 

 

Voda na injekci

 

 

6.3

Dobařípavekpoužitelnosti

 

 

Kyselina chlorovodíková

 

 

Hydroxid sodný

 

 

6.2

Inkompatibility

 

 

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s žádnými dalšími léčivými přípravky.

2 rokyP

6.4Zvláštní opatření pro uchovávání

Chraňte před mrazem.

6.5Druh obalu a velikost balení

Skleněný válec (1 ml) spojený s jehlou kalibru 27 x 12,7 mm zazátkovaný brombutylovou nebo chlorbutylovou elastickou pístovou zátkou.

Quixidar je dostupný v balení po 2, 7, 10 a 20 předplněných injekčních stříkačkách se žlutým automatickým bezpečnostním systémem. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Subkutánní injekce je podávána stejným způsobem jako klasickou injekční stříkačkou.

Parenterální roztok má být před podáním vizuálně zkontrolován, zda neobsahuje částečky látky a nemá změněnou barvu.

Návod na aplikaci pacientem je uveden v příbalové informaci.

Systém chrániče jehly předplněné injekční stříkačky s Quixidarem s automatickým bezpečnostním systémem byl navržen tak, aby zabránil poranění hrotem jehly po vstříknutí.

Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

registrován

Glaxo Group Ltd

 

 

 

 

 

Greenford

 

 

 

Middlesex

 

 

 

UB6 0NN

 

 

 

Velká Británie

 

 

 

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

 

není

 

EU/1/02/207/005-008

 

 

 

 

 

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

 

 

již

 

 

Datum první registrace: 21. března 2002

 

 

Datum posledního prodloužení registrace: 21. března 2007

 

10.

řípavek

 

 

 

DATUM REVIZE TEXTU

 

 

 

Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské lékové agentury (EMEA) http://www.emea.europa.eu

P

Injekční roztok.
Roztok je čirá a bezbarvá kapalina.
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Quixidar 2,5 mg/0,5 ml injekční roztok, předplněná injekční stříkačka
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna předplněná injekční stříkačka (0,5 ml) obsahuje 2,5 mg fondaparinuxum natricum.
Pomocné látky: Obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné dávce a je tedy v podstatě sodíku prostý.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

 

registrován

Prevence žilních tromboembolických příhod (VTE) u pacientů podstupujících závažnější ortopedický

není

 

zákrok na dolních končetinách, jako např. zlomenina kyčle, závažnější operace kolena nebo náhrada kyčelního kloubu.

Prevence žilních tromboembolických příhod (VTE) u pacientů podstupujících břišní operaci, u kterých se předpokládá vysoké riziko tromboembolických komplikací jako jsou např. pacienti podstupující

operaci zhoubného nádoru v dutinějižbřišní (viz bod 5.1).

Prevence žilních tromboembolických příhod (VTE) u pacientů s interním onemocněním, u kterých se usuzuje na vysoké riziko VTE a kteří jsou nepohybliví kvůli akutní chorobě jako např. srdeční nedostatečnost a/nebo akutní respirační onemocnění, a/nebo akutní infekce nebo zánětlivé onemocnění.

Léčba nestabilní anginy pectoris nebo infarktu myokardu bez elevace úseku ST (UA/NSTEMI) u pacientů, u kterých není indikována urgentní (< 120 minut) invazivní léčba (PCI) (viz body 4.4 a 5.1).

Léčba infarktu myokardu s elevací úseku ST (STEMI) u pacientů, kteří jsou léčeni trombolytiky nebo

u pacientůř, kteípavekří zpočátku nejsou léčeni žádnou jinou formou reperfúzní terapie.

4.2

PDávkování a způsob podání

Pacienti podstupující velký ortopedický nebo břišní výkon

Doporučená dávka fondaparinuxu je 2,5 mg jednou denně podaná pooperačně subkutánní injekcí.

Počáteční dávka by měla být podána 6 hodin po chirurgickém uzavření za předpokladu, že bylo zastaveno krvácení.

Léčba by měla pokračovat až do snížení rizika tromboembolických příhod, obvykle do propuštění pacienta, nejméně po dobu 5 až 9 dní po operaci. Zkušenost ukazuje, že u pacientů po operaci zlomeniny kyčle riziko VTE přetrvává déle než 9 dnů po operaci. U těchto pacientů má být zváženo použití prodloužené profylaxe fondaparinuxem až na dalších 24 dnů (viz bod 5.1).

U pacientů s interním onemocněním s vysokým rizikem tromboembolických komplikací je třeba individuální posouzení

Doporučená dávka fondaparinuxu je 2,5 mg jednou denně podaná subkutánní injekcí. U pacientů s interním onemocněním byla klinicky studována délka léčby 6 – 14 dnů (viz bod 5.1).

Léčba nestabilní anginy pectoris/infarktu myokardu bez elevace úseku ST (UA/NSTEMI)

Doporučená dávka fondaparinuxu je 2,5 mg jedenkrát denně ve formě subkutánní injekce.

Léčba se zahajuje co nejdříve po stanovení diagnózy a v léčbě se pokračuje po dobu maximálně 8 dnů nebo do ukončení hospitalizace, pokud k němu dojde dříve.

Pokud je u pacienta prováděna perkutánní koronární intervence (PCI), měl by být v průběhu PCI podán nefrakciovaný heparin (UFH) podle místních zvyklostí, přičemž je třeba vzít v úvahu potenciální riziko krvácení včetně doby od podání poslední dávky fondaparinuxu (viz bod 4.4). Doba

opětovného zahájení subkutánního podávání přípravku Arixtra po vyjmutí vodiče by měla být určena

zahájení subkutánního podávání fondaparinuxu po vyjmutí registrovánvodiče by měla být určena na základě klinického posouzení. V pivotní klinické studii s pacienty se STEMI nebyla léčba fondaparinuxem

na základě klinického posouzení. V pivotní klinické studii s pacienty s UA/NSTEMI nebyla léčba fondaparinuxem zahájena dříve, než za 2 hodiny po vyjmutí vodiče.

Léčba infarktu myokardu s elevací úseku ST (STEMI)

Doporučená dávka fondaparinuxu je 2,5 mg jedenkrát denně. První dávka přípravku Arixtra se podává

intravenózně a následující dávky se podávají subkutánní injekcí. Léčba se zahajuje co nejdříve po

stanovení diagnózy a v léčbě se pokračuje po dobu maximálně 8 dnů nebo do ukončení hospitalizace, pokud k němu dojde dříve.

Pokud je u pacienta prováděna PCI (jiná než primární), měl by být v průběhu PCI podán

nefrakciovaný heparin (UFH) podle místních zvyklostí, přičemž je třeba vzít v úvahu potenciální

riziko krvácení včetně doby od podání poslední dávky fondaparinuxu (viz bod 4.4). Doba opětovného

zahájena dříve, než za 3 hodiny po vyjmutí vodiče.

U pacientů se STEMI nebo UA/NSTEMI, kteří mají podstoupit rekonstrukční výkon na koronárních

tepnách (CABG), by Arixtra pokud možno neměla být podána v průběhu 24 hodin před operací a

 

 

není

léčba by měla být znovu zahájena 48 hodin po operaci.

Zvláštní skupiny pacientů

již

 

 

 

Prevence VTE po operaci

U pacientů podstupujících operaci vyžaduje podávání první injekce fondaparinuxu u pacientů 75 let a/nebo s tělesnou hmotností <50 kg a/nebo s poškozením ledvin s clearance kreatininu mezi 20 až 50 ml/min přísné dodržování načasování.

První dávka fondaparinuxu by měla být podána ne dříve než 6 hodin po chirurgickém uzavření.

Injekce byřnemípavekěla být aplikována, pokud nebylo zastaveno krvácení. (Viz bod 4.4).

PoškozeníPledvin:

Profylaxe VTE - Fondaparinux by neměl být užíván u pacientů s clearance kreatininu <20 ml/min (viz bod 4.3). U pacientů s clearance kreatininu v rozmezí od 20 do 50 ml/min by měla být dávka snížena na 1,5 mg jedenkrát denně (viz body 4.4 a 5.2).U pacientů s mírným poškozením funkce ledvin (clearance kreatininu > 50 ml/min) není nutná žádná úprava dávkování.

Léčba UA/NSTEMI a STEMI – fondaparinux by neměl být podáván pacientům s clearance

 

kreatininu < 20 ml/min (viz bod 4.3). U pacientů s clearance kreatininu > 20 ml/min. není

 

nutná žádná úprava dávkování.

Poškození jater- Není nutná žádná úprava dávkování. U pacientů s těžkým poškozením jater by měl být fondaparinux podáván s opatrností. (viz bod 4.4).

Děti- Podávání fondaparinuxu dětem do 17 let se vzhledem k chybějícím údajům o bezpečnosti a účinnosti nedoporučuje.

Způsob podání

Subkutánní podání

Fondaparinux se podává hlubokou subkutánní injekcí pacientovi vleže. Místa vpichu by měla být střídána mezi levou a pravou anterolaterální a levou a pravou posterolaterální břišní stěnou. Aby se při použití předplněné injekční stříkačky zabránilo ztrátě léčivého přípravku, nevytlačujte ze stříkačky před použitím vzduchovou bublinu.Celá délka jehly by měla být zavedena kolmo do kožní řasy držené mezi palcem a ukazovákem; kožní řasa by měla být držena po celou dobu injekce.

 

 

registrován

Intravenózní podání (pouze první dávka u pacientů se STEMI)

 

Intravenózně se přípravek podává existující intravenózní linkou buď přímo nebo za použití

 

nízkoobjemových minivaků (25 nebo 50 ml) s obsahem 0,9% roztoku chloridu sodného. Aby

 

se při použití předplněných injekčních stříkaček zabránilo ztrátám léčivého přípravku,

 

nevytlačujte vzduchovou bublinu ze stříkačky před podáním injekce. Po podání injekce je

 

třeba intravenózní katetr dostatečně propláchnout fyziologickým roztokem, aby se zajistilo, že

 

byl podán celý objem léčivého přípravku. Při podávání minivakem by infúze měla být

 

aplikována během 1 až 2 minut.

 

 

Další informace o použití přípravku, zacházení s ním a o jeho likvidaci viz bod 6.6.

4.3

Kontraindikace

 

 

- hypersenzitivita na léčivou látku nebo některou z pomocných látek tohoto přípravku;

- aktivní klinicky významné krvácení

 

 

-

akutní bakteriální endokarditida;

 

 

- těžké poškození ledvin definované clearance kreatininu <20 ml/min.

 

 

není

 

4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití

Fondaparinux nesmí být podáván intramuskulárně.

 

 

již

 

 

Fondaparinux by měl být užíván s opatrností u pacientů se zvýšeným rizikem krvácení, jako např. vrozená nebo získaná krvácivá onemocnění (tj. počet destiček < 50 000/mm3), aktivní vředová gastrointestinální choroba, nedávné intrakraniální krvácení nebo stav krátce po operaci mozku, páteře nebo očí ařu zvláštních skupin pacientů, jak je uvedeno níže.

Krvácení ípavek

Při podáváníPi indikaci prevence VTE by látky, které mohou zvyšovat riziko krvácení neměly být podávány současně s fondaparinuxem. Tyto látky zahrnují desirudin, fibrinolytika, antagonisty receptorů GP IIb/IIIa, heparin, heparinoidy nebo nízkomolekulární heparin (LMWH). Pokud je třeba, měla by být v souladu s informacemi bodu 4.5 podávána současná terapie antagonisty vitamínu K. Ostatní protidestičkové léčivé přípravky (kyselina acetylsalicylová, dipyridamol, sulfinpyrazon, tiklopidin nebo klopidogrel) a nesteroidní antiflogistika by měla být podávána s opatrností. Pokud je současné podání nutné, je nezbytné pečlivé monitorování.

Při léčbě UA/NSTEMI a STEMI by fondaparinux měl být podáván s opatrností u pacientů, kteří jsou současně léčeni dalšími látkami zvyšujícími riziko krvácení (jako jsou inhibitory GPIIb/IIIa nebo trombolytika).

PCI a riziko trombu vodícího katetru

U pacientů se STEMI podstupujícími primární PCI se podání fondaparinuxu před a v průběhu PCI nedoporučuje. Podobně u pacientů s UA/NSTEMI, kteří jsou v život ohrožujícím stavu vyžadujícím

urgentní revaskularizaci, se podání fondaparinuxu před a v průběhu PCI nedoporučuje. Jedná se o pacienty s refrakterní nebo rekurentní anginou pectoris spojenou s dynamickou odchylkou úseku ST, se srdečním selháním, s život ohrožujícími arytmiemi nebo s hemodynamickou nestabilitou.

U pacientů s UA/NSTEMI a STEMI podstupujících PCI (jinou než primární) se podávání fondaparinuxu jako samotného antikoagulancia nedoporučuje, a proto by měl být podáván UFH podle místních zvyklostí (viz bod 4.2).

Existují pouze omezené údaje o použití UFH v průběhu PCI (jiné než primární) u pacientů léčených fondaparinuxem (viz bod 5.1). U pacientů, kteří podstoupili PCI (jinou než primární) během 6 – 24 hodin po poslední dávce fondaparinuxu byla střední dávka UFH 8000 IU a incidence velkého krvácení činila 2 % (2/98). U pacientů, kteří podstoupili PCI (jinou než primární) < 6 hodin po poslední dávce fondaparinuxu, byla střední dávka UFH 5000 IU a incidence velkého krvácení činila 4,1 % (2/49).

Starší pacienti

registrován

V klinických studiích bylo prokázáno nízké, ale zvýšené riziko vzniku trombu vodícího katetru u pacientů léčených fondaparinuxem jako samotným atikoagulanciem v průběhu PCI ve srovnání

s kontrolní skupinou. Incidence trombózy při PCI (jiné než primární) u pacientů s UA/NSTEMI byla 1,0 % oproti 0,3 % (fondaparinux versus enoxaparin) a při primární PCI u pacientů se STEMI byla incidence 1,2 % oproti 0 % (fondaparinux versus kontrolní přípravek).

Míšní/Epidurální anestézie

U pacientů podstupujících velký ortopedický výkon nelze při současném užití fondaparinuxu a míšní/epidurální anestézie nebo míšní punkce vyloučit míšní/epidurální nebo spinální hematomy, které mohou vést k dlouhodobé nebo trvalé paralýze. Riziko těchto vzácných příhod může být vyšší při pooperačním dlouhodobějším užití epidurálních katetrů nebo současném užití jiných léčiv ovlivňujících hemostázu.

U starší populace existuje zvýšené riziko krvácení.neníVzhledem k tomu, že funkce ledvin se obecně snižuje s věkem, může u starších pacientů docházet ke sníženému vylučování a zvýšené expozici

fondaparinuxu (viz bod 5.2). Fondaparinux by měl být u starších pacientů podáván s opatrností (viz

bod 4.2).

již

 

Nízká tělesná hmotnost

U pacientů s těípaveklesnou hmotností <50 kg existuje zvýšené riziko krvácení. Vylučování fondaparinuxu

se snižuje s hmotností. Uětchto pacientů by fondaparinux měl být podáván s opatrností (viz bod 4.2).

Poškození ledvin

Je známo, že fondaparinux je převážně vylučován ledvinami.

Profylaxe VTE - U pacientů s clearance kreatininu < 50 ml/min existuje zvýšené riziko krvácení a VTE a léčba by měla být podávána s opatrností (viz body 4.2, 4.3 a 5.2).

ml/min.ř

K dispozici jsou pouze omezené klinické údaje u pacientů s clearance kreatininu méně než 30

PLéčba UA/NSTEMI a STEMI - Pro léčbu UA/NSTEMI a STEMI existují pouze omezené klinické údaje o použití fondaparinuxu v dávce 2,5 mg jedenkrát denně u pacientů s clearance kreatininu mezi 20 a 30 ml/min. Proto by o tom, zda prospěch léčby převáží možná rizika, měl rozhodnout lékař (viz body 4.2 a 4.3).

Těžké poškození jater

Není nutná úprava dávkování fondaparinuxu. Podávání fondaparinuxu by však mělo být zváženo u pacientů s těžkým poškozením jater kvůli zvýšenému riziku krvácení z důvodu nedostatku koagulačních faktorů (viz bod 4.2).

Pacienti s heparinem vyvolanou trombocytopenií

Fondaparinux se neváže na destičkový faktor 4 a nereaguje zkříženě se sérem pacientů s heparinem vyvolanou trombocytopenií (HIT) typu II. Účinnost a bezpečnost fondaparinuxu nebyla u pacientů s HIT typu II formálně studována.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Riziko krvácení zvyšuje současné podávání fondaparinuxu a látek, které mohou zvyšovat riziko hemorhagií (viz bod 4.4.).

Perorální antikoagulancia (warfarin), inhibitory destiček (kyselina acetylsalycilová), NSAID (piroxikam) a digoxin farmakokinetiku fondaparinuxu neovlivňují. Dávka fondaparinuxu (10 mg) v interakčních studiích byla vyšší než doporučená dávka pro současné indikace. Fondaparinux neovlivňuje INR aktivitu warfarinu, ani krvácivost při léčbě kyselinou acetylsalicylovou nebo piroxikamem ani farmakokinetiku digoxinu v rovnovážném stavu.

Následující léčba jinými antikoagulancii

Jestliže bude zahájena následující léčba s heparinem nebo LMWH, první injekce by měla být zpravidla podána jeden den po poslední injekci fondaparinuxu.

Jestliže je žádoucí následující léčba antagonisty vitaminu K, v léčbě s fondaparinuxem by se mělo pokračovat, dokud nebude dosaženo cílových hodnot INR.

4.6 Těhotenství a kojení

porod a postnatální vývoj vzhledem k omezené expozici. Fondaparinux by neměl být předepisován těhotným ženám, pokud to není zcela nezbytné.

Adekvátní údaje o podávání fondaparinuxu těhotným ženámregistrovánnejsou k dispozici. Studie na zvířatech jsou nedostatečné z hlediska posouzení účinků na průběh těhotenství, embryonální/fetální vývoj,

Fondaparinux je vylučován do potkaního mléka,neníale není známo, zda je fondaparinux vylučován do

lidského mateřského mléka. Kojení se nedoporučuje během léčby fondaparinuxem. Perorální absorpce dítětem je však nepravděpodobná.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnostjižřídit a používat stroje nebyly provedeny.

-3 595 pacientípaveků podstupujících závažnější ortopedický zákrok na dolních končetinách, léčených nejvýše 9 dnů

-327 pacientů podstupujících operaci fraktury kyčle léčených po 3 týdny následující po 1 týdnu iniciální profylaxeř

-1407 pacientů podstupujících břišní operaci léčených nejvýše 9 dnů

-425Ppacientů s interním onemocněním, kteří byli léčeni pro riziko tromboembolických komplikací až 14 dnů

-10 057 pacientů léčených pro UA nebo NSTEMI ACS

-6 036 pacientů léčených pro STEMI ACS

Pro indikaci VTE jsou nežádoucí účinky, jejichž výskyt dle hlášení zkoušejícího přinejmenším mohl souviset s podáváním fondaparinuxu, uvedeny v rámci třídění dle četnosti (velmi časté ≥ 1/10; časté: ≥ 1/100 až < 1/10; méně časté: ≥ 1/1000 až < 1/100; vzácné: ≥ 1/10 000 až ≤ 1 000; velmi vzácné ≤ 1/10 000) a dle orgánového systému v sestupném pořadí závažnosti. Tyto nežádoucí účinky by měly být interpretovány v návaznosti na chirurgický výkon a v medicínském kontextu.

Klasifikace orgánových

Nežádoucí účinky u pacientů

Nežádoucí účinky u

systémů dle MedDRA

podstupujících velký

pacientů s interním

 

ortopedický výkon na dolních

onemocněním

 

končetinách a/nebo břišní

 

 

operaci

 

Infekční a parazitární

Vzácné: pooperační infekce v ráně

 

onemocnění

 

 

Poruchy krve a

Časté: pooperační krvácení,

Časté: krvácení (hematom,

lymfatického systému

anémie

hematurie, hemoptýza,

 

Méně časté: krvácení (epistaxe,

krvácení z dásní)

 

gastrointestinální krvácení,

Méně časté : anémie

 

hemoptýza, hematurie, hematom),

 

 

trombocytopenie, purpura,

 

 

trombocytémie, poruchy krevních

 

 

destiček, koagulační poruchy

 

Poruchy imunitního

Vzácné: alergická reakce

 

systému

 

 

 

 

 

Poruchy metabolismu a

Vzácné: hypokalémie

 

výživy

 

 

Poruchy nervového

Vzácné: úzkost, somnolence,

 

vertigo, závratě, bolest hlavy,

 

systému

zmatenost

 

Cévní poruchy

Vzácné: hypotenze

 

Respirační, hrudní a

Vzácné: dušnost, kašel

Méně časté : dušnost

mediastinální poruchy

 

registrován

Gastrointestinální

Méně časté: nauzea, zvracení,

 

Vzácné: bolest břicha, dyspepsie,

 

poruchy

gastritida, zácpa, průjem

 

Poruchy jater a

Méně časté: zvýšení jaterních

 

žlučových cest

enzymů, poruchy jaterních funkcí

 

 

Vzácné: bilirubinémie

 

 

není

 

Poruchy kůže a podkoží

Méně časté: vyrážka, svědění

Méně časté: vyrážka, svědění

Celkové a jinde

Méně časté: otok, periferní otok,

Méně časté: bolest na hrudi

nezařazené poruchy a

horečka,jižsekrece z ran

 

lokální reakce po podání

Vzácné: bolest na hrudi, únava,

 

 

návaly horka, bolest dolních

 

 

končetin, genitální otok, zrudnutí

 

 

kůže, synkopa

 

řípavek

 

V jiných studiích nebo v rámci zkušeností po uvedení na trh byly vzácně popsány případy intrakraniálního/intracerebrálního a retroperitoneálního krvácení.

Profil Pnežádoucích účinků hlášených v programu ACS je v souladu s nežádoucími účinky zaznamenanými při profylaxi VTE.

Krvácení bylo často hlášeným nežádoucím účinkem u pacientů s UA/NSTEMI a STEMI. Incidence velkého krvácení, které se objevilo do 9. dne včetně, činila ve fázi III studií s UA/NSTEMI 2,1 % (fondaparinux) oproti 4,1 % (enoxaparin). Incidence závažné hemoragie dle modifikovaných TIMI kritérií, která se objevila do 9. dne včetně, činila ve fázi III studií se STEMI 1,1 % (fondaparinux) oproti 1,4 % (kontrolní přípravek [UFH/placebo]).

Ve fázi III studií s UA/NSTEMI byly kromě krvácení nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky (zaznamenanými nejméně u 1 % pacientů užívajících fondaparinux) bolest hlavy, bolest na hrudi a fibrilace síní.

Ve fázi III studií u pacientů se STEMI byly kromě krvácení nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky (zaznamenanými nejméně u 1 % pacientů léčených fondaparinuxem) fibrilace síní, pyrexie, bolest na hrudi, bolest hlavy, komorová tachykardie, zvracení a hypotenze.

4.9 Předávkování

Podávání fondaparinuxu může vést při vyšším než doporučeném dávkování ke zvýšenému riziku krvácení. Žádné antidotum pro fondaparinux není známo.

Předávkování spojené s krvácivými komplikacemi by mělo vést k přerušení léčby a vyhledání primární příčiny. Mělo by být zváženo zahájení vhodné terapie, jako je chirurgická hemostáza, krevní převod, transfúze čerstvé plazmy, plazmaferéza.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

registrován

Farmakoterapeutická skupina: antitrombotikum.

ATC kód: B01AX05

Farmakodynamické účinky

Fondaparinux je syntetický a selektivní inhibitor aktivovaného faktoru X (Xa). Antitrombotická

aktivita fondaparinuxu je výsledkem antitrombinem III (ATIII) zprostředkované selektivní inhibice

faktoru Xa. Selektivní vazbou na ATIII fondaparinux zesiluje (asi 300x) přirozenou neutralizaci faktoru Xa ATIII. Neutralizace faktoru Xa přerušuje kaskádu srážení krve a inhibuje jak tvorbu

trombinu, tak vznik trombu. Fondaparinux nedeaktivuje trombin (aktivovaný faktor II) a nemá žádný vliv na destičky.

V dávce 2,5 mg fondaparinux neovlivňuje běžné koagulační testy, jako aktivovaný parciální

trombinový čas (aPTT), aktivovaný čas srážení (ACT) nebo protrombinový čas (PT)/test

 

 

není

mezinárodního normalizovaného poměru (INR) v plazmě ani krvácivý čas nebo fibrinolytickou

aktivitu.

již

 

 

 

Fondaparinux zkříženě nereaguje se sérem od pacientů s heparinem vyvolanou trombocytopenií.

Klinické studieípavek

Prevence žilních tromboembolických příhod (VTE) u pacientů podstupujících závažnější ortopedické operace dolních končetin léčených nejvýše 9 dnů: klinický program fondaparinuxu byl navržen tak,řaby prokázal účinnost fondaparinuxu v prevenci žilních tromboembolických příhod (VTE), t.j. proximální a distální hluboké žilní trombózy (DVT) a plicní embolie (PE) u pacientů podstupujícíchP závažnější ortopedický zákrok na dolních končetinách, jako např. zlomenina kyčle, závažnější operace kolena nebo náhrada kyčelního kloubu.Více než 8 000 pacientů (fraktura kyčle – 1 711, náhrada kyčelního kloubu – 5 829, závažnější operace kolena – 1 367) bylo zařazeno

v kontrolovaných klinických studiích fází II a III. Fondaparinux 2,5 mg jedenkrát denně se začátkem podávání 6-8 hod. po operaci byl srovnáván s enoxaparinem 40 mg jedenkrát denně se začátkem podávání 12 hod. před operací, nebo 30 mg dvakrát denně se začátkem podávání 12-24 hod. po operaci.

Ve společné analýze těchto studií byla předepsaná doporučená dávka fondaparinuxu proti enoxaparinu spojena se signifikantním poklesem (54% - 95% CI, 44%; 63%) v počtu VTE vyhodnocených 11 dnů po operaci, nezávisle na typu provedené operace. Většina hlavních cílových parametrů příhod byla diagnostikována pomocí předem naplánované venografie a spočívala hlavně v distální DVT, avšak incidence proximální DVT byla také signifikantně redukována. Incidence symptomatické VTE, zahrnující PE, se v rámci jednotlivých skupin signifikantně nelišila.

Ve studiích proti enoxaparinu 40 mg jedenkrát denně se začátkem podávání 12 hod před operací bylo pozorováno větší krvácení u 2,8% pacientů léčených fondaparinuxem v doporučené dávce, a u 2,6% s enoxaparinem.

Prevence žilních tromboembolických příhod (VTE) u pacientů podstupujících operaci zlomeniny kyčle léčených nejvýše 24 dnů následujících po 1 týdnu iniciální profylaxe:

V randomizované dvojitě slepé studii bylo léčeno 737 pacientů fondaparinuxem 2,5 mg jedenkrát denně po 7 +/- 1 dnů následujících po operaci fraktury kyčle. Na konci tohoto období 656 pacientů náhodně dostávalo fondaparinux 2,5 mg jedenkrát denně nebo placebo po dalších 21 +/- 2 dnů.

Fondaparinux způsobil významnou redukci v celkovém počtu VTE ve srovnání s placebem [3 pacienti (1,4%) proti 77 pacientům (35%)]. Většina (70/80) ze zaznamenaných VTE příhod byly venograficky prokázané nesymptomatické případy DVT. Fondaparinux také způsobil signifikantní redukci v počtu symptomatických VTE (DVT a/nebo PE) [1 (0,3%) proti 9 (2,7%) pacientům] včetně popsaných dvou

Prevence žilních tromboembolických příhod (VTE) u pacientů podstupujících břišní operaci, u kterých se předpokládá vysoké riziko tromboembolických komplikací jako jsou např. pacienti podstupující operaci zhoubného nádoru v břišní dutině: Ve dvojitě zaslepené klinické studii bylo 2927 pacientů randomizováno do skupiny dostávající fondaparinux 2,5 mg jedenkrát denně nebo do skupiny dostávající dalteparin 5000 IU jedenkrát denně, s jednou předoperační injekcí o dávce 2500 IU a první pooperační injekcí o dávce 2500 IU, po dobu 7 + 2 dny. Hlavními operačními místy byla oblast kolorektální, gastrická, hepatální, cholecystektomie a další operace žlučových cest. Šedesát devět procent pacientů podstoupilo operační zákrok pro zhoubný nádor. Pacienti podstupující urologickou operaci (kromě operace ledvin) nebo gynekologickou operaci, laparoskopický zákrok nebo cévní operaci nebyli do studie začleněni.

smrtelných PE ve skupině s placebem. Závažné krvácení, vždy v místě operace, a žádné smrtelné bylo pozorováno u 8 pacientů (2,4%) léčených fondaparinuxem registrován2,5 mg ve srovnání s 2 (0,6%) s placebem.

V této studii byla incidence celkové VTE 4,6 % (47/1027) ve skupině dostávající fondaparinux oproti 6,1 % (62/1021) ve skupině dostávající dalteparin: snížení míry pravděpodobnosti [ 95 % CI ] = - 25,8 % [ -49,7 %, 9,5 % ]. Rozdíl v četnosti celkové VTE mezi léčenými skupinami , který nebyl statisticky významný, byl dán zejména redukcí asymptomatické distální DVT. Incidence symptomatické DVT

byla u obou skupin podobná: 6 pacientjižů (0,4není%) ve skupině dostávající fondaparinux oproti 5 pacientům (0,3 %) ve skupině dostávající dalteparin. V rozsáhlé podskupině pacientů podstupujících

operaci zhoubného nádoru (69 % pacientů v souboru) byla četnost VTE 4,7 % ve skupině dostávající fondaparinux oprotiípavek

7,7 % ve skupině dostávající dalteparin.

Velké krvácení bylo zaznamenáno u 3,4 % pacientů užívajících fondaparinux a u 2,4 % pacientů užívajících dalteparin.

Prevence žilních tromboembolických příhod (VTE) u pacientů s interním onemocněním s vysokýmřrizikem trombolických komplikací kvůli omezené pohyblivosti během akutních onemocnPění: V randomizované dvojitě zaslepé studii bylo léčeno 839 pacientů fondaparinuxem 2,5 mg jedenkrát denně nebo placeabem po dobu 6 – 14 dnů. V této studii byli zahrnuti akutně nemocní pacienti ve věku ≥ 60 let, u kterých se předpokládá klid na lůžku po dobu minimálně 4 dnů, a dále pacienti hospitalizovaní pro městnavé srdeční selhání NYHA třídy IIII/IV a/nebo akutní respirační onemocnění a/nebo akutní infekční nebo zánětlivé onemocnění. Fondaparinux signifikantně snížil celkový poměr VTE ve srovnání s placebem [18 pacientů (5,6%) proti 34 pacientům (10,5%)]. Většina příhod byly asymptomatické distální DVT. Fondaparinux také signifikantně snížil počet fatálních PE [0 pacientů (0,0%) proti 5 pacientům (1,2%)]. Závažnější krvácení bylo pozorováno u 1 pacienta (0,2%) v každé skupině.

Léčba nestabilní anginy pectoris nebo infarktu myokardu bez elevace úseku ST (UA/NSTEMI)

Studie OASIS 5 byla dvojitě zaslepená, randomizovaná studie hodnotící non-inferioritu fondaparinuxu v dávce 2,5 mg podávané subkutánně jedenkrát denně v porovnání s enoxaparinem 1 mg/kg podávaným subkutánně 2x denně u přibližně 20 000 pacientů s UA/NSTEMI. Všem pacientům byla poskytnuta standardní lékařská péče ke zvládnutí UA/NSTEMI, u 34 % pacientů byla provedena PCI a

9 % pacientů podstoupilo CABG. Průměrná délka léčby byla 5,5 dne ve skupině léčené fondaparinuxem a 5,2 dny ve skupině léčené enoxaparinem. Pokud byla prováděna PCI, dostávali pacienti jako doplňkovou léčbu buď fondaparinux intravenózně (pacienti léčení fondaparinuxem) nebo UFH intravenózně v dávce upravené podle tělesné hmotnosti (pacienti léčení enoxaparinem),

v závislosti na době poslední subkutánní dávky a plánovaném použití inhibitorů GP IIb/IIIa. Průměrný věk pacientů byl 67 let a přibližně 60 % pacientů bylo nejméně ve věku 65 let. Přibližně 40 % pacientů mělo mírné renální poškození (clearance kreatininu ≥ 50 až < 80 ml/min) a přibližně 17 % pacientů mělo středně závažné renální poškození (clearance kreatininu ≥ 30 až < 50 ml/min).

Primárním cílovým parametrem účinnosti byl ukazatel složený z úmrtí, infarktu myokardu (IM) a refrakterní ischémie (RI) v průběhu 9 dnů od randomizace. Ve skupině pacientů užívajících fondaparinux došlo k hodnocené příhodě k 9. dni u 5,8 % pacientů v porovnání s 5,7 % pacientů ve skupině užívající enoxaparin (poměr rizik 1,01; 95% IS; 0,90; 1,13; jednostranná p-hodnota non- inferiority = 0,003).

enoxaparinu na 2,9 % zaznamenanyých u fondaparinuxu (poměr rizik 0,83; 95 % IS; 0,71; 0,97; p =

Ke 30. dni byla incidence mortality z jakýchkoli příčin významnregistrováně snížena z 3,5 % zaznamenaných u

0,02). V incidence IM a RI nebyl ve skupině užívající fondaparinux a ve skupině užívající enoxaparin zaznamenán statisticky významný rozdíl.

V den 9 byla incidence velkého krvácení 2,1 % pro fondaparinux a 4,1 % pro enoxaparin. (poměr rizik 0,52; 95% IS; 0,44; 0,61; p < 0,001).

Zjištěná účinnost a incidence velkého krvácení byly konzistentní pro různé předem specifikované

podskupiny pacientů, jako jsou staří pacienti, pacienti s renálním poškozením a také pacienti současně užívající antiagregancia (kyselinu acetylsalicylovou, thienopyridiny nebo inhibitory GP IIb/IIIa).

V podskupině pacientů léčených fondaparinuxemnenínebo enoxaparinem, kteří podstoupili PCI bylo

hlášeno úmrtí/IM/RI v průběhu 9 dnů od randomizace u 8,8 % pacientů léčených fondaparinuxem a u 8,2 % pacientů léčených enoxaparinem (poměr rizik 1,08; 95 % IS, 0,92; 1,27). V této podskupině byla incidence velkého krvácení 9. den 2,2 % ve skupině pacientů užívajících fondaparinux a 5,0 % ve skupině pacientů užívajících enoxaparinjiž (poměr rizik 0,43; 95 % IS, 0,33; 0,57).

Léčba infarktu myokardu s elevací úseku ST (STEMI)

Studie OASISípavek6 byla dvojitě zaslepená, randomizovaná studie hodnotící bezpečnost a účinnost fondaparinuxu v dávce 2,5 mg jedenkrát denně ve srovnání s běžnou péčí (placebo (47 %) nebo UFH (53 %)) u přibližně 12 000 pacientů se STEMI. Všem pacientům byla poskytnuta standardní lékařská péče ke zvládnutí STEMI, včetně primární PCI (31 %), podávání trombolytik (45 %) nebo bez reperfúzní léčby (24 %). Ve skupině pacientů, kteří byli léčeni trombolytiky, dostávalo 84 % pacientů fibrin-nespecifická trombolytika (zejména streptokinázu). Průměrná délka léčby fondaparinuxem byla 6,2 dní. Prřůměrný věk pacientů byl 61 let a přibližně 40 % pacientů bylo nejméně ve věku 65 let. Přibližně 40 % pacientů mělo mírné renální poškození (clearance kreatininu ≥ 50 až < 80 ml/min) a přibližnPě 14 % pacientů mělo středně závažné renální poškození (clearance kreatininu ≥ 30 až < 50 ml/min).

Primárním cílovým parametrem účinnosti byl ukazatel složený z úmrtí a opakovaného infarktu myokardu (re-IM) v průběhu 30 dnů od randomizace. Incidence úmrtí/re-IM ke 30.dni byla významně snížena z 11,1 % v kontrolní skupině na 9,7 % ve skupině pacientů užívajících fondaparinux (poměr rizik 0,86; 95% IS; 0,77; 0,96; p= 0,008). V předem určené skupině, kde byl porovnáván fondaparinux s placebem ( tj. pacienti léčení fibrin-nespecifickými trombolytiky (77,3 %), bez reperfúzní terapie (22 %), pacienti léčení fibrin-specifickými trombolytiky (0,3 %), pacienti podstupující primární PCI (0,4 %)) byla incidence úmrtí/re-IM k 30. dni významně snížena ze 14,0 % ve skupině dostávající placebo na 11,3 % (poměr rizik 0,80; 95 % IS, 0,69, 0,93, p = 0,003). V předem určené skupině, kde byl porovnáván fondaparinux s UFH (pacienti, kteří podstoupili primární PCI (58,5 %), pacienti léčení fibrin-specifickými trombolytiky (13 %), pacienti léčení fibrin-nespecifickými trombolytiky (2,6 %) a pacienti bez reperfúzní terapie (25,9 %)) nebyl zaznamenán statisticky významný rozdíl mezi účinkem fondaparinuxu a UFH na incidenci úmrtí/re-IM k 30. dni: incidence 8,3 % pro fondaparinux a 8,7 %

pro UFH ( poměr rizik 0,94; 95 % IS, 0,79, 1,11 p = 0,460). Nicméně v této skupině došlo u pacientů, kteří dostávali trombolytika nebo u pacientů bez reperfúze (tj. u pacientů, kteří nepodstoupili primární PCI) ke statisticky významnému snížení incidence úmrtí/re-IM k 30. dni ze 14.3

% u pacientů užívajících UFH na 11,5% u pacientů užívajících fondaparinux (poměr rizik 0,79; 95 % IS, 0,64, 0,98, p = 0,03).

Došlo též k významnému snížení incidence mortality z jakýchkoli příčin k 30. dni z 8,9 % v kontrolní skupině na 7,8 % ve skupině užívající fondaparinux (poměr rizik 0,87; 95% IS, 0,77; 0,98, p = 0,02). Rozdíl v incidenci mortality byl statisticky významný ve skupině 1 (komparátorem bylo placebo), nikoli však ve skupině 2 (komparátorem byl UFH). Příznivé ovlivnění mortality zaznamenané ve skupině dostávající fondaparinux, přetrvávalo až do konce následného sledování ve dni 180.

U pacientů, kteří byli léčeni trombolytiky, snižoval fondaparinux významně incidenci úmrtí/re-IM

k 30. dni ze 13,6 % u kontrolní skupiny na 10,9 % (poměr rizik 0,79, 95% IS, 0,68; 0,93, p=0,003). U pacientů, u kterých zpočátku nebyla provedena reperfúze, byla incidence úmrtí/re-IM k 30. dni

fondaparinux oproti 1,5 % v kontrolní skupině. U pacientů registrovánpodstupujících primární PCI byla incidence velkého krvácení 1,0 % ve skupině užívající fondaparinux a 0,4 % v kontrolní skupině.

signifikantně snížena z 15 % v kontrolní skupině na 12,1 % ve skupině dostávající fondaparinux

(poměr rizik 0,79; 95 % IS, 0,65; 0,97, p = 0,023). U pacientů, kteří podstoupili primární PCI, nebyl

mezi oběma skupinami zaznamenán statisticky významný rozdíl v incidenci úmrtí/re-IM k 30. dni

[ 6,0 % ve skupině užívající fondaparinux oproti 4,8 % v kontrolní skupině; poměr rizik 1,26; 95 % IS, 0,96, 1,66)].

Do 9. dne bylo u 1,1 % pacientů léčených fondaparinuxem a u 1,4 % pacientů kontrolní skupiny

zaznamenáno závažné krvácení. U pacientů, kteří dostávali trombolytika, se závažné krvácení objevilo

u 1,3 % pacientů užívajících fondaparinux a u 2,0 % pacientů kontrolní skupiny. U pacientů, u kterých

nebyla zpočátku provedena reperfúze, byla incidence závažného krvácení 1,2 % ve skupině dostávající

Zjištěná účinnost a incidence velkého krvácení byly konzistentní pro různé předem specifikované

Absorpce

podskupiny pacientů, jako jsou staří pacienti, pacienti s renálním poškozením a také pacienti současně

užívající antiagregancia (kyselinu acetylsalicylovou, thienopyridiny).

 

 

není

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

 

řípavek

již

 

Po subkutánním podání se fondaparinux kompletně a rychle vstřebává (absolutní biologická dostupnost je 100%). Po jednorázovém subkutánním injekčním podání 2,5 mg fondaparinuxu mladým zdravým jedincům nastupuje vrchol plazmatické koncentrace (průměrná Cmax = 0,34 mg/l) za 2 hod. po podání. Plazmatická koncentrace odpovídající polovině průměrné koncentrace Cmax je dosaženo 25 minut po podání.

U staršíchPzdravých osob je farmakokinetika fondaparinuxu lineární v rozmezí od 2 do 8 mg při subkutánním podání. Při subkutánním podávání jedenkrát denně je rovnovážný stav hladiny v plazmě dosažen za 3 až 4 dny při 1,3násobném vzestupu Cmax a AUC.

Odhady průměrných hodnot farmakokinetických parametrů (CV%) fondaparinuxu v ustáleném stavu u pacientů podstupujících náhradu kyčelního kloubu léčených fondaparinuxem 2,5 mg jedenkrát denně jsou:

Cmax(mg/l) – 0,39 (31%), Tmax(h) – 2,8 (18%) a Cmin(mg/l) – 0,14 (56%). U pacientů se zlomeninou kyčle, v souvislosti s jejich vyšším věkem, jsou plazmatické koncentrace fondaparinuxu

v rovnovážném stavu: Cmax(mg/l) – 0,50 (32%), Cmin(mg/l) – 0,19 (58%).

Distribuce

Distribuční objem fondaparinuxu je limitován (7-11 litrů).

Speciální skupiny pacientů
Děti
Fondaparinux nebyl zkoumán u této skupiny.

In vitro se fondaparinux vysoce a specificky váže na protein antitrombin, vazbou dávkově závislou na plazmatické koncentraci (98,6% až 97,0% v rozmezí koncentrace od 0,5 do 2 mg/l).

Fondaparinux se významně neváže na jiné plazmatické proteiny, včetně destičkového faktoru 4 (PF4). Poněvadž fondaparinux se významně neváže na jiné plazmatické bílkoviny než ATIII, nepředpokládají se žádné interakce v důsledku vzájemného vytěsňování s jinými léčivými přípravky.

Metabolismus

Ačkoliv to není vyhodnoceno, není prokázáno, že by se fondaparinux metabolizoval, a zejména neexistuje žádný důkaz existence aktivních metabolitů.

Fondaparinux neinhibuje CYP450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 nebo CYP3A4) in vitro. Vzhledem k tomu se neočekává, že bude interagovat s ostatními léčivými přípravky in vivo inhibicí zprostředkovanou metabolismem CYP.

Exkrece/Eliminace

registrován

 

Eliminační poločas (t½) je okolo 17 hodin u zdravých mladých osob a okolo 21 hodin u zdravých starších osob. Fondaparinux je vylučován do 64 – 77% ledvinami v nezměněné podobě.

Starší pacienti

Renální funkce mohou klesat s věkem, eliminační kapacita pro fondaparinux může být tedy u starších pacientů redukována. U pacientů > 75 let podstupujících ortopedický zákrok byla plazmatická clearance snížena přibližně 1,2 až 1,4krát nežneníu pacientů < 65 let.

Poškození ledvin

Ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin (clearance kreatininu > 80 ml/min), u pacientů s mírným poškozením ledvin (clearance kreatininu 50 až 80 ml/min) je plazmatická clearance nižší 1,2

je průměrně 2krát nižší. U závažného poškození ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) je plazmatická clearance přibližně 5krát nižší než u normálních ledvinných funkcí. Odpovídající konečné

až 1,4krát a u pacientů se středně závažnýmjiž poškozením ledvin (clearance kreatininu 30 až 50 ml/min)

hodnoty poločípavekasů byly 29 hod. u středně závažného poškození a 72 hodin u pacientů se závažným poškozením ledvin.

Pohlaví

Při zohlednění tělesné hmotnosti nebyly pozorovány žádné pohlavní rozdíly.

Rasa

ř

Prospektivně nebyly prováděny žádné studie farmakokinetických rozdílů mezi rasami. Nicméně studie provedenéPv Asii (Japonsku) u zdravých osob neodhalily rozdíl ve farmakokinetických profilech ve srovnání se zdravými bělochy. Rovněž nebyl pozorován žádný rozdíl plazmatické clearance mezi černochy a bělochy podstupujícími ortopedické operace.

Tělesná hmotnost

Plazmatická clearance fondaparinuxu stoupá s tělesnou hmotností (vzestup o 9% na 10 kg).

Poškození jater

Farmakokinetika fondaparinuxu nebyla při poškození jater hodnocena.

5.3Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Studie na zvířatech zaměřené na toxický vliv na reprodukci jsou vzhledem k limitované expozici nedostatečné.

2 roky

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Chlorid sodný

Voda na injekci

Kyselina chlorovodíková

Hydroxid sodný

6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto Quixidar nesmí být mísena s žádnými dalšími léčivými přípravky.

6.3 Doba použitelnosti

Pokud je sodná sůl fondaparinuxu přidávána k 0,9% roztokuregistrovánchloridu sodného v minivaku, je nejvhodnější podat roztok okamžitě, ale roztok může být též uchováván při pokojové teplotě po dobu

maximálně 24 hodin.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Chraňte před mrazem.

 

6.5 Druh obalu a velikost balení

není

 

Skleněný válec (1 ml) spojený s jehlou kalibru 27 x 12,7 mm zazátkovaný brombutylovou nebo

již

 

chlorbutylovou elastickou pístovou zátkou.

 

Quixidar je dostupný v balení po 2, 7, 10 a 20 předplněných injekčních stříkačkách s modrým automatickýmípavekbezpečnostním systémem. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Subkutánní injekce je podávána stejným způsobem jako klasickou injekční stříkačkou. Intravenózně se přípravek podává existující linkou buď přímo nebo za použití nízkoobjemových minivakůř(25 nebo 50 ml) s obsahem 0,9% roztoku chloridu sodného.

ParenterálníProztok má být před podáním vizuálně zkontrolován, zda neobsahuje částečky látky a nemá změněnou barvu.

Návod na aplikaci pacientem je uveden v příbalové informaci.

Systém chrániče jehly předplněné injekční stříkačky s Quixidarem s automatickým bezpečnostním systémem byl navržen tak, aby zabránil poranění hrotem jehly po vstříknutí.

Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Glaxo Group Ltd

Greenford

Middlesex

UB6 0NN

Velká Británie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/02/207/001-004

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 21. března 2002

Datum posledního prodloužení registrace: 21. března 2007

10. DATUM REVIZE TEXTU

 

 

 

registrován

Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské lékové

agentury (EMEA) http://www.emea.europa.eu

 

 

již

není

 

řípavek

 

 

 

 

 

P

 

 

 

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Quixidar 5 mg/0,4 ml injekční roztok, předplněná injekční stříkačka

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 5 mg fondaparinuxum natricum v 0,4 ml roztoku pro injekce.

Pomocné látky: Obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné dávce a je tedy v podstatě sodíku prostý.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

registrován

 

Injekční roztok.

 

Roztok je čirá a bezbarvá až nažloutlá kapalina.

 

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

 

4.1

Terapeutické indikace

 

Léčba akutní hluboké žilní trombózy (DVT) a léčba akutní plicní embólie (PE), s výjimkou hemodynamicky nestabilních pacientů nebo pacientů, kteří vyžadují trombolýzu nebo plicní embolektomii.

4.2 Dávkování a způsob podání

již

není

100 kg) jednou

Doporučená dávka fondaparinuxu je 7,5 mg (pacienti s tělesnou hmotností 50,

denně podaná subkutánní injekcí. U pacientů s tělesnou hmotností < 50 kg je doporučená dávka 5 mg. U pacientů s tělesnou hmotností > 100 kg je doporučená dávka 10 mg.

Léčba by mělaípavekpokračovat po dobu nejméně 5 dnů a po dobu, než je dosaženo účinné antikoagulace (INR 2 až 3). Současná léčba perorálními antikoagulancii by měla být započata co nejdříve a obvykle

během 72 hodin. Průměrná doba podávání v klinických studiích byla 7 dní a klinická zkušenost s léčbou delší než 10 dní je omezená.

Zvláštní skupinyřpacientů

Starší Ppacienti

Není nutná žádná úprava dávkování. U pacientů 75 let by se měl fondaparinux používat opatrně, protože funkce ledvin klesá s věkem. (Viz bod. 4.4).

Poškození ledvin

Fondaparinux by měl být užíván s opatrností u pacientů se středním poškozením ledvin (viz bod 4.4). Nejsou žádné zkušenosti v podskupině pacientů jak s vysokou tělesnou hmotností (> 100 kg), tak se středním poškozením ledvin (clearance creatininu 30-50 ml/min). V této podskupině může být po počáteční denní dávce 10 mg zváženo snížení dávky na 7,5 mg denně, podle farmakokinetického modelování (viz bod 4.4).

Fondaparinux by neměl být užíván u pacientů s těžkým poškozením ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) (viz bod 4.3).

Poškození jater

Není nutná žádná úprava dávkování. U pacientů s těžkým poškozením jater by měl být fondaparinux podáván s opatrností (viz bod 4.4).

Děti

Podávání fondaparinuxu dětem do 17 let se vzhledem k chybějícím údajům o bezpečnosti a účinnosti nedoporučuje.

Způsob podání

Fondaparinux se podává hlubokou subkutánní injekcí pacientovi vleže. Místa vpichu by měla být střídána mezi levou a pravou anterolaterální a levou a pravou posterolaterální břišní stěnou. Aby se při použití předplněné injekční stříkačky zabránilo ztrátě léčivého přípravku, nevytlačujte ze stříkačky

před použitím vzduchovou bublinu.Celá délka jehly by měla být zavedena kolmo do kožní řasy držené mezi palcem a ukazovákem; kožní řasa by měla být držena po celou dobu injekce.

4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použitíregistrován

Další informaceo použití přípravku, zacházení s ním a o jeho likvidaci viz bod 6.6.

4.3

Kontraindikace

- hypersenzitivita na léčivou látku nebo některou z pomocných látek tohoto přípravku;

- aktivní klinicky významné krvácení

-

akutní bakteriální endokarditida;

- těžké poškození ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min).

Fondaparinux je určen pouze k subkutánnímu podání. Nepodávejte intramuskulárně.

Jsou omezené zkušenosti s léčbou Quixidarem u hemodynamicky nestabilních pacientů a nejsou žádné zkušenosti u pacientů vyžadujících trombolýzu, embolektomii nebo zavedení filtru do duté žíly.

Krvácení

není

 

Fondaparinux by měl být užíván s opatrností u pacientů se zvýšeným rizikem krvácení, jako např.

vrozená nebo získaná krvácivá onemocnjižění (tj. počet destiček < 50 000/mm3), aktivní vředová gastrointestinálníípavekchoroba, nedávné intrakraniální krvácení nebo stav krátce po operaci mozku, páteře nebo očí a u zvláštních skupin pacientů, jak je uvedeno níže.

Stejně jako u ostatních antikoagulancií by fondaparinux měl být užíván s opatrností u pacientů, kteří nedávno podstoupili chirurgický zákrok (před < 3 dny) a pouze pokud byla provedena chirurgická

hemostáza.

Látky,Pkteréřmohou zvyšovat riziko krvácení, by neměly být podávány současně s fondaparinuxem. Tyto látky zahrnují desirudin, fibrinolytika, antagonisty receptorů GP IIb/IIIa, heparin, heparinoidy nebo nízkomolekulární heparin (LMWH). Pokud je třeba, měla by být během léčby VTE v souladu s informacemi bodu 4.5 podávána současná terapie antagonisty vitamínu K. Ostatní protidestičkové

léčivé přípravky (kyselina acetylsalicylová, dipyridamol, sulfinpyrazon, tiklopidin nebo klopidogrel) a nesteroidní antiflogistika by měla být podávána s opatrností. Pokud je současné podání nutné, je nezbytné pečlivé monitorování.

Míšní/Epidurální anestézie

U pacientů užívajících fondaparinux v léčbě VTE spíše než v profylaxi by v případě chirurgických zákroků neměla být použita míšní/epidurální anestézie.

Starší pacienti

U starší populace existuje zvýšené riziko krvácení. Vzhledem k tomu, že funkce ledvin se obecně snižuje s věkem, může u starších pacientů docházet ke sníženému vylučování a zvýšené expozici fondaparinuxu (viz bod 5.2). Výskyt krvácivých příhod u pacientů léčených doporučeným

dávkovacím režimem v léčbě DVT nebo PE a ve věku < 65 let, 65-75 let a > 75 let byl 3,0%, 4,5% a 6,5%. Odpovídající výskyt u pacientů léčených doporučeným dávkovacím režimem enoxaparinu

v léčbě DVT byl 2,5%, 3,6% a 8,3%, zatímco výskyt u pacientů léčených doporučeným dávkovacím režimem nefrakcionovaného heparinu v léčbě PE byl 5,5%, 6,6% a 7,4%. Fondaparinux by měl být u starších pacientů podáván s opatrností (viz bod 4.2).

Nízká tělesná hmotnost

Klinická zkušenost je omezená u pacientů s tělesnou hmotností < 50 kg. Fondaparinux by u této populace měl být užíván s opatrností v denní dávce 5 mg (viz bod 4.2 a 5.2).

Poškození ledvin

Riziko krvácení se zvyšuje se zhoršujícím se poškozením ledvin. Je známo, že fondaparinux je převážně vylučován ledvinami. Výskyt krvácivých příhod u pacientů léčených doporučeným

dávkovacím režimem v léčbě DVT nebo PE s normální funkcí ledvin, mírným poškozením ledvin,

středně těžkým poškozením ledvin a těžkým poškozením ledvin byl 3,0% (34/1132), 4,4% (32/733),

6,6% (21/318) a 14,5% (8/55). Odpovídající výskyt u pacientů léčených doporučeným dávkovacím

režimem enoxaparinu v léčbě DVT byl 2,3% (13/559), 4,6% (17/368), 9,7% (14/145) a 11,1% (2/18),

a u pacientů léčených doporučeným dávkovacím režimem nefrakcionovaného heparinu v léčbě PE byl 6,9% (36/523), 3,1% (11/352), 11,1% (18/162) a 10,7% (3/28).

středně těžkým poškozením ledvin (clearance kreatininu 30registrován-50 ml/min). Fondaparinux by u těchto pacientů měl být užíván s opatrností. Po počáteční denní dávce 10 mg může být zváženo snížení denní

Fondaparinux je kontraindikován při závažném poškození ledvin (clearance kreatininu <30 ml/min) a

měl by být užíván s opatrností u pacientů se středně těžkým poškozením ledvin (clearance kreatininu 30-50 ml/min). Trvání léčby by nemělo překročit dobu hodnocenou během klinických studií (průměrně 7 dní) (viz body 4.2, 4.3 a 5.2).

Neexistuje žádná zkušenost v podskupině pacientů jak s vysokou tělesnou hmotností (>100 kg), tak se

dávky na 7,5 mg, podle farmakokinetického modelování (viz bod 4.2).

Těžké poškození jater

Pacienti s heparinemípavekvyvolanou trombocytopenií

Podávání fondaparinuxu by mělo být zváženo u pacientů s těžkým poškozením jater kvůli zvýšenému

 

není

riziku krvácení z důvodu nedostatku koagulačních faktorů (viz bod 4.2).

již

 

Fondaparinux se neváže na destičkový faktor 4 a nereaguje zkříženě se sérem od pacientů s heparinem vyvolanou trombocytopenií (HIT) typu II. Účinnost a bezpečnost fondaparinuxu nebyla dosud u pacientů s HIT typu II formálně studována.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

RizikoPkrvácenířzvyšuje současné podávání fondaparinuxu a látek, které mohou zvyšovat riziko hemorhagie (viz bod 4.4).

V klinických studiích prováděných s fondaparinuxem neinteragují perorální antikoagulancia (warfarin) s farmakokinetikou fondaparinuxu; při dávce 10 mg použité v interakčních studiích fondaparinux neovlivňoval protrombinový čas (INR) warfarinu.

Inhibitory destiček (kyselina acetylsalicylová), NSAID (piroxikam) a digoxin farmakokinetiku fondaparinuxu neovlivnily. Při dávce 10 mg použité v interakčních studiích fondaparinux neovlivňoval dobu krvácení při léčbě kyselinou acetylsalicylovou nebo piroxikamem, ani farmakokinetiku digoxinu v rovnovážném stavu.

4.6Těhotenství a kojení

Adekvátní údaje o podávání fondaparinuxu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech jsou nedostatečné z hlediska posouzení účinků na průběh těhotenství, embryonální/fetální vývoj,

porod a postnatální vývoj vzhledem k omezené expozici. Fondaparinux by neměl být předepisován těhotným ženám, pokud to není zcela nezbytné.

Fondaparinux je vylučován do potkaního mléka, ale není známo, zda je fondaparinux vylučován do lidského mateřského mléka. Kojení se nedoporučuje během léčby fondaparinuxem. Perorální absorpce dítětem je však nepravděpodobná.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a používat stroje nebyly provedeny.

4.8 Nežádoucí účinky

Bezpečnost fondaparinuxu byla hodnocena u 2 517 pacientů léčených pro žilní tromboembolismus a registrován

léčených fondaparinuxem po dobu průměrně 7 dnů. Nejčastějšími nežádoucími reakcemi byly krvácivé komplikace (viz bod 4.4).

Nežádoucí účinky, jejichž výskyt dle hlášení zkoušejícího přinejmenším mohl souviset s podáváním fondaparinuxu, jsou uvedeny v rámci třídění dle četnosti (velmi časté ≥ 1/10; časté: ≥ 1/100 až < 1/10; méně časté: ≥ 1/1000 až ≤1/100; vzácné: ≥ 1/10 000 až ≤ 1 000; velmi vzácné ≤ 1/10 000) a dle orgánového systému v sestupném pořadí závažnosti

 

již

není

řípavek

 

 

 

P

 

 

Systémově-orgánová

Nežádoucí účinky u pacientů léčených pro žilní

 

klasifikace dle

tromboembolismus1

 

 

MedDRA

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy krve a

Časté: krvácení (gastrointestinální, hematurie,

 

hematom, epistaxe, hemoptýza, utero-vaginální

 

lymfatického systému

 

krvácení, hemartróza, oční, purpura, modřiny)

 

 

 

 

Méně časté: anémie, trombocytopenie

 

 

Vzácné: jiné krvácení (jaterní, retroperitoneální,

 

 

nitrolební/nitromozkové), trombocytémie

 

 

 

 

 

 

Poruchy imunitního

 

 

registrován

 

Vzácné: alergické reakce

 

systému

 

 

 

 

Poruchy metabolismu a

Vzácné: zvýšení nebílkovinného dusíku (Npn) 2

 

výživy

 

 

 

 

Poruchy nervového

Méně časté: bolest hlavy

 

systému

Vzácné: závratě

 

 

 

 

 

 

 

 

Gastrointestinální

Méně časté: nauzea, zvracení

 

poruchy

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy jater a

 

není

 

 

Méně časté: abnormální jaterní testy

 

žlučových cest

 

 

 

 

Poruchy kůže a podkoží

Vzácné: erytematózní vyrážka

 

 

 

 

 

 

 

již

 

 

 

Celkové a jinde

Méně časté: bolest, otok

 

nezařazené poruchy a

Vzácné: reakce v místě injekce

 

řípavek

 

 

 

 

lokální reakce po podání

 

 

 

 

(1) ojedinělé nežádoucí účinky nebyly zvažovány, s výjimkou medicínsky relevantních.

(2) Npn zastupuje dusíkaté nebílkovinné látky jako např. močovinu, kyselinou močovou, aminokyseliny, atd.

4.9 Předávkování

PodáváníPfondaparinuxu může vést při vyšším než doporučeném dávkování ke zvýšenému riziku krvácení.

Není známo antidotum fondaparinuxu.

Předávkování spojené s krvácivými komplikacemi by mělo vést k přerušení léčby a vyhledání primární příčiny. Mělo by být zváženo zahájení vhodné terapie, jako je chirurgická hemostáza, krevní převod, transfúze čerstvé plazmy, plazmaferéza.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antitrombotikum.

ATC kód: B01AX05

Farmakodynamické účinky

Fondaparinux je syntetický a selektivní inhibitor aktivovaného faktoru X (Xa). Antitrombotická aktivita fondaparinuxu je výsledkem antitrombinem III (antitrombin) zprostředkované selektivní inhibice faktoru Xa. Selektivní vazbou na antitrombin fondaparinux zesiluje (asi 300x) přirozenou neutralizaci faktoru Xa antitrombin. Neutralizace faktoru Xa přerušuje kaskádu srážení krve a inhibuje jak tvorbu trombinu, tak vznik trombu. Fondaparinux nedeaktivuje trombin (aktivovaný faktor II) a nemá žádný vliv na destičky.

V dávkách užívaných k léčbě fondaparinux v klinicky významném rozsahu neovlivňuje běžné koagulační testy, jako aktivovaný parciální trombinový čas (aPTT), aktivovaný čas srážení (ACT) nebo protrombinový čas (PT)/test mezinárodního normalizovaného poměru (INR) v plazmě ani

krvácivý čas nebo fibrinolytickou aktivitu. Při vyšších dávkách se mohou vyskytnout mírné změny v aPTT. Při dávce 10 mg použité v interakčních studiích fondaparinux významně neovlivňoval antikoagulační aktivitu (INR) warfarinu.

mg (tělesná hmotnost 50 kg, 100 kg) nebo 10 mg (tělesnáregistrovánhmotnost > 100 kg) s.c. jednou denně s enoxaparinem sodným 1 mg/kg s.c. dvakrát denně. Bylo léčeno celkem 2192 pacientů; v obou

Fondaparinux zkříženě nereaguje se sérem od pacientů s heparinem vyvolanou trombocytopenií.

Klinické studie

Klinický program fondaparinuxu v léčbě žilní tromboembolie byl vytvořen k prokázání účinnosti fondaparinuxu v léčbě hluboké žilní trombózy (DVT) a plicní embolie (PE). V kontrolovaných studiích II. a III. fáze bylo studováno přes 4 874 pacientů.

Léčba hluboké žilní trombózy

V randomizované, dvojitě zaslepené klinické studii u pacientů s potvrzenou diagnózou akutní

symptomatické DVT byl srovnáván fondaparinux 5 mg (tělesná hmotnost < 50 kg), fondaparinux 7,5

skupinách byli pacienti léčeni minimálně 5 dnů a až do 26 dnů (průměrně 7 dnů). Obě léčené skupiny

dostávaly terapii antagonistem vitaminu K obvykle započatou během 72 hodin po prvním podání léčiva, která pokračovala po 90 ± 7 dnů, s pravidelnou úpravou dávkování k dosažení INR 2-3. Primární endpoint účinnosti se skládal z potvrzené symptomatické vracející se nefatální VTE a fatální

VTE hlášené do Dne 97. Léčba fondaparinuxem prokázala, že je non-inferior k enoxaparinu (poměr

VTE 3,9% a 4,1% resp.).

již

není

 

 

 

Léčba plicní embolie

Větší krváceníípavekběhem počáteční léčby bylo pozorováno u 1,1% pacientů s fonadarinuxem, ve srovnání s 1,2% pacientů s enoxaparinem.

Randomizovaná, otevřená klinická studie byla prováděna u pacientů s akutní symptomatickou PE. Diagnóza byla potvrzena objektivním testováním (scan plic, plicní angiografie nebo spirální CT). Pacienti, uřkterých je nutno provést trombolýzu nebo embolektomii nebo zavést filtr do duté žíly, byli vyloučPeni. Randomizovaní pacienti mohli být během screeningové fáze předléčeni nefrakcionovaným heparinem, ale pacienti léčeni déle než 24 hodin terapeutickou dávkou antikoagulancia nebo

s nekontrolovanou hypertenzí byli vyloučeni. Fondaparinux 5 mg (tělesná hmotnost < 50 mg), fondaparinux 7,5 mg (tělesná hmotnost ≥ 50 kg, 100 kg) nebo 10 mg (tělesná hmotnost > 100 kg) s.c. jednou denně byla srovnávána s i.v. bolusem nefrakcionovaného heparinu (5000 IU) následovaným kontinuální i.v. infuzí nastavenou k udržení aPTT na 1,5 – 2,5 násobku kontrolní hodnoty.. Celkem bylo léčeno 2184 pacientů; pro obě skupiny platí, že pacienti byli léčeni minimálně 5 dnů a až do 22 dnů (průměrně 7 dnů). Pacienti v obou skupinách byli léčeni antagonistou vitamínu K, započatou většinou 72 hodin po podání první dávky hodnoceného léčiva, a pokračovali 90 ± 7 dní, při pravidelné úpravě dávkování k dosažení INR 2-3. Primární endpoint pro hodnocené účinnosti byla kombinace potvrzené symptomatické opakované nefatální VTE a fatální VTE hlášené do Dne 97. Léčba fondaparinuxem

nevykazovala nižší účinnost než nefrakcionovaný heparin (poměr VTE 3,8% k 5%, resp.)

Větší krvácení v průběhu počáteční léčebné periody bylo pozorováno u 1,3% pacientů léčených fondaparinuxem, ve srovnání s 1,1% pacientů léčených nefrakcionovaným heparinem.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika fondaparinuxu je odvozena od plazmatických koncentrací fondaparinuxu, kvantitativně určených pomocí aktivity faktoru anti Xa. Pouze fondaparinux může být použit ke kalibraci anti-Xa assay (mezinárodní standardy heparinu nebo LMWH nejsou pro toto použití vhodné). Výsledkem je určení koncentrace fondaparinuxu v miligramech (mg).

Absorpce

Po subkutánním podání se fondaparinux kompletně a rychle vstřebává (absolutní biologická dostupnost je 100%). Po jednorázovém subkutánním injekčním podání 2,5 mg fondaparinuxu mladým zdravým jedincům nastupuje vrchol plazmatické koncentrace (průměrná Cmax = 0,34 mg/l) za 2 hod. po podání. Plazmatická koncentrace odpovídající polovině průměrné koncentrace Cmax je dosaženo 25 minut po podání.

subkutánním podání. Při podávání jedenkrát denně je rovnovážný stav hladiny v plazmě dosažen za 3 až 4 dny při 1,3násobném vzestupu Cmax a AUC.

U starších zdravých osob je farmakokinetika fondaparinuxuregistrovánlineární v rozmezí od 2 do 8 mg při

Odhady průměrných hodnot farmakokinetických parametrů (CV%) fondaparinuxu v ustáleném stavu u pacientů podstupujících náhradu kyčelního kloubu léčených fondaparinuxem 2,5 mg jedenkrát denně jsou:

Cmax(mg/l) – 0,39 (31%), Tmax(h) – 2,8 (18%) a Cmin(mg/l) – 0,14 (56%). U pacientů se zlomeninou kyčle, v souvislosti s jejich vyšším věkem, jsou plazmatické koncentrace fondaparinuxu

v rovnovážném stavu: Cmax(mg/l) – 0,50 (32%), Cmin(mg/l) – 0,19 (58%).

fondaparinux 5 mg (tělesná hmotnost < 50 kg), QuixidarQuixidar 7,5 mg (tělesná hmotnost 50 -100 kg včetně) a fondaparinux 10 mg (tělesná hmotnost >100 kg) jednou denně v dávce upravené podle tělesné hmotnosti dosaženo shodných výsledků napříč všemi hmotnostními kategoriemi. Stanovené průměrné hodnoty farmakokinetických parametrů (CV%) fondaparinuxu v ustáleném stavu u pacientů

Během terapie hluboké žilní trombózy (DVT)nenía plicní embolie (PE) bylo u pacientů, kteří dostávali

s VTE užívajících navrhovanou léčebnoujiždávku fondaparinuxu jednou denně jsou: Cmax(mg/l) – 1,41

(23%), Tmax (h) – 2,4(8%) a Cmin (mg/l) – 0,52 (45 %). Související 5. a 95. percentil je 0.97 a 1,92 pro

Cmax (mg/l) a 0,24 a 0,95 pro Cmin (mg/l).

Distribuce ípavek

Distribuční objem fondaparinuxu je limitován (7-11 litrů). In vitro se fondaparinux vysoce a specificky váže na protein antitrombin, vazbou dávkově závislou na plazmatické koncentraci (98,6% až 97,0% v rozmezí koncentrace od 0,5 do 2 mg/l).

Fondaparinux se významně neváže na jiné plazmatické proteiny, včetně destičkového faktoru 4 (PF4).

Poněvadžřfondaparinux se významně neváže na jiné plazmatické bílkoviny než antitrombin, nepředpokládajíP se žádné interakce v důsledku vzájemného vytěsňování s jinými léčivými přípravky.

Metabolismus

Ačkoliv to není vyhodnoceno, není prokázáno, že by se fondaparinux metabolizoval, a zejména neexistuje žádný důkaz existence aktivních metabolitů.

Fondaparinux neinhibuje CYP450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 nebo CYP3A4) in vitro. Vzhledem k tomu se neočekává, že bude interagovat s ostatními léčivými přípravky in vivo inhibicí zprostředkovanou metabolismem CYP.

Exkrece/Eliminace

Eliminační poločas (t½) je okolo 17 hodin u zdravých mladých osob a okolo 21 hodin u zdravých starších osob. Fondaparinux je vylučován do 64 – 77% ledvinami v nezměněné podobě.

Speciální skupiny pacientů

Děti- fondaparinux nebyl zkoumán u této skupiny.

Starší pacienti- renální funkce mohou klesat s věkem, eliminační kapacita pro fondaparinux může být tedy u starších pacientů redukována. U pacientů > 75 let podstupujících ortopedickou operaci a léčených fondaparinuxem 2,5 mg jednou denně byla odhadovaná plazmatická clearance snížena přibližně 1,2 až 1,4krát nižší než u pacientů < 65 let. Podobný rozdíl byl pozorován i u pacientů léčených pro DVT a PE.

Poškození ledvin: ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin (clearance kreatininu > 80 ml/min) podstupujícími ortopedickou operaci a léčenými fondaparinuxem 2,5 mg jednou denně, u pacientů s mírným poškozením ledvin (clearance kreatininu 50 až 80 ml/min) je plazmatická clearance nižší 1,2 až 1,4krát a u pacientů se středně závažným poškozením ledvin (clearance kreatininu 30 až 50 ml/min) je průměrně 2krát nižší. U závažného poškození ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) je plazmatická clearance přibližně 5krát nižší než u normálních ledvinných funkcí. Odpovídající konečné hodnoty poločasů byly 29 hod. u středně závažného poškození a 72 hodin u pacientů se závažným poškozením ledvin. Podobný rozdíl byl pozorován i u pacientů léčených pro DVT a PE.

Tělesná hmotnost- plazmatická clearance fondaparinuxu stoupá s tělesnou hmotností (vzestup o 9% na 10 kg).

Pohlaví- po zohlednění tělesné hmotnosti nebyly pozorovány žádné pohlavní rozdíly.

Rasa- Prospektivně nebyly prováděny žádné studie farmakokinetických rozdílů mezi rasami. Nicméně studie provedené v Asii (Japonsku) u zdravých osob neodhalily rozdíl ve farmakokinetických

profilech ve srovnání se zdravými bělochy. Rovněž nebyl pozorován žádný rozdíl plazmatické

 

 

registrován

clearance mezi černochy a bělochy podstupujícími ortopedické operace.

Poškození jater- farmakokinetika fondaparinuxu nebyla při poškození jater hodnocena.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

 

již

není

 

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti a genotoxicity

toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko, ale neposkytují adekvátní dokumentaci bezpečnostního rozpětí vzhledem k omezené expozici u zvířecích druhů.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

neodhalily žádnéípavekzvláštní riziko pro člověka. Studie toxicity po opakovaném podávání a reprodukční ř

ChloridPsodný

Voda na injekci

Kyselina chlorovodíková

Hydroxid sodný

6.2Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto tento léčivý přípravek nesmí být mísen s žádnými dalšími léčivými přípravky.

6.3Doba použitelnosti

3 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Chraňte před mrazem.

6.5 Druh obalu a velikost balení

Skleněný válec (1 ml) spojený s jehlou kalibru 27 x 12,7 mm zazátkovaný chlorbutylovou elastickou pístovou zátkou.

Quixidar 5mg/0,4 ml je dostupná v balení po 2, 7, 10 a 20 předplněných injekčních stříkačkách s oranžovým automatickým bezpečnostním systémem. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

registrován

 

Glaxo Group Ltd

již

není

 

Greenford

 

Middlesex

 

 

 

UB6 0NN

 

 

Velká Británie

 

 

 

 

 

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

 

 

EU/1/02/207/009-011, 018

 

 

 

řípavek

 

 

 

Subkutánní injekce je podávána stejným způsobem jako klasickou injekční stříkačkou.

Parenterální roztok má být před podáním vizuálně zkontrolován, zda neobsahuje částečky látky a nemá změněnou barvu.

Návod na aplikaci pacientem je uveden v příbalové informaci.

Systém chrániče jehly předplněné injekční stříkačky s Quixidarem s automatickým bezpečnostním systémem byl navržen tak, aby zabránil poranění hrotem jehly po vstříknutí.

Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. Tento léčivý přípravek je pouze na jedno použití.

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

DatumPprvní registrace. 21. března 2002

Datum posledního prodloužení registrace: 21. března 2007

10.DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské lékové agentury (EMEA) http://www.emea.europa.eu

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Quixidar 7,5 mg/0,6 ml injekční roztok, předplněná injekční stříkačka

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 7,5 mg fondaparinuxum natricum v 0,6 ml roztoku pro injekce.

Pomocné látky: Obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné dávce a je tedy v podstatě sodíku prostý.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

registrován

 

Injekční roztok.

 

Roztok je čirá a bezbarvá až nažloutlá kapalina.

 

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

 

4.1

Terapeutické indikace

 

Léčba akutní hluboké žilní trombózy (DVT) a léčba akutní plicní embólie (PE), s výjimkou hemodynamicky nestabilních pacientů nebo pacientů, kteří vyžadují trombolýzu nebo plicní embolektomii.

4.2 Dávkování a způsob podání

již

není

100 kg) jednou

Doporučená dávka fondaparinuxu je 7,5 mg (pacienti s tělesnou hmotností 50,

denně podaná subkutánní injekcí. U pacientů s tělesnou hmotností <50 kg je doporučená dávka 5 mg. U pacientů s tělesnou hmotností > 100 kg je doporučená dávka 10 mg.

Léčba by mělaípavekpokračovat po dobu nejméně 5 dnů a po dobu, než je dosaženo účinné antikoagulace (INR 2 až 3). Současná léčba perorálními antikoagulancii by měla být započata co nejdříve a obvykle

během 72 hodin. Průměrná doba podávání v klinických studiích byla 7 dní a klinická zkušenost s léčbou delší než 10 dní je omezená.

Zvláštní skupinyřpacientů

Starší Ppacienti

Není nutná žádná úprava dávkování. U pacientů 75 let by se měl fondaparinux používat opatrně, protože funkce ledvin klesá s věkem. (Viz bod. 4.4).

Poškození ledvin

Fondaparinux by měl být užíván s opatrností u pacientů se středním poškozením ledvin (viz bod 4.4). Nejsou žádné zkušenosti v podskupině pacientů jak s vysokou tělesnou hmotností (> 100 kg), tak se středním poškozením ledvin (clearance creatininu 30-50 ml/min). V této podskupině může být po počáteční denní dávce 10 mg zváženo snížení dávky na 7,5 mg denně, podle farmakokinetického modelování (viz bod 4.4).

Fondaparinux by neměl být užíván u pacientů s těžkým poškozením ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) (viz bod 4.3).

Poškození jater

Není nutná žádná úprava dávkování. U pacientů s těžkým poškozením jater by měl být fondaparinux podáván s opatrností. (viz bod 4.4).

Děti

Podávání fondaparinuxu dětem do 17 let se vzhledem k chybějícím údajům o bezpečnosti a účinnosti nedoporučuje.

Způsob podání

Fondaparinux se podává hlubokou subkutánní injekcí pacientovi vleže. Místa vpichu by měla být střídána mezi levou a pravou anterolaterální a levou a pravou posterolaterální břišní stěnou. Aby se při použití předplněné injekční stříkačky zabránilo ztrátě léčivého přípravku, nevytlačujte ze stříkačky

před použitím vzduchovou bublinu.Celá délka jehly by měla být zavedena kolmo do kožní řasy držené mezi palcem a ukazovákem; kožní řasa by měla být držena po celou dobu injekce.

4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použitíregistrován

Další informace o použití přípravku, zacházení s ním a o jeho likvidaci viz bod 6.6.

4.3

Kontraindikace

- hypersenzitivita na léčivou látku nebo některou z pomocných látek tohoto přípravku

- aktivní klinicky významné krvácení

-

akutní bakteriální endokarditida

- těžké poškození ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min).

Fondaparinux je určen pouze k subkutánnímu podání. Nepodávejte intramuskulárně.

Jsou omezené zkušenosti s léčbou Quixidarem u hemodynamicky nestabilních pacientů a nejsou žádné zkušenosti u pacientů vyžadujících trombolýzu, embolektomii nebo zavedení filtru do duté žíly.

vrozená nebo získaná krvácivá onemocnjižění (tj. počet destiček < 50 000/mm3), aktivní vředová gastrointestinálníípavekchoroba, nedávné intrakraniální krvácení nebo stav krátce po operaci mozku, páteře nebo očí a u zvláštních skupin pacientů, jak je uvedeno níže.

Krvácení

není

 

Fondaparinux by měl být užíván s opatrností u pacientů se zvýšeným rizikem krvácení, jako např.

Stejně jako u ostatních antikoagulancií by fondaparinux měl být užíván s opatrností u pacientů, kteří nedávno podstoupili chirurgický zákrok (před < 3 dny) a pouze pokud byla provedena chirurgická

hemostáza.

Látky,Pkteréřmohou zvyšovat riziko krvácení, by neměly být podávány současně s fondaparinuxem. Tyto látky zahrnují desirudin, fibrinolytika, antagonisty receptorů GP IIb/IIIa, heparin, heparinoidy nebo nízkomolekulární heparin (LMWH). Pokud je třeba, měla by být během léčby VTE v souladu s informacemi bodu 4.5 podávána současná terapie antagonisty vitamínu K. Ostatní protidestičkové

léčivé přípravky (kyselina acetylsalicylová, dipyridamol, sulfinpyrazon, tiklopidin nebo klopidogrel) a nesteroidní antiflogistika by měla být podávána s opatrností. Pokud je současné podání nutné, je nezbytné pečlivé monitorování.

Míšní/Epidurální anestézie

U pacientů užívajících fondaparinux v léčbě VTE spíše než v profylaxi by v případě chirurgických zákroků neměla být použita míšní/epidurální anestézie.

Starší pacienti

U starší populace existuje zvýšené riziko krvácení. Vzhledem k tomu, že funkce ledvin se obecně snižuje s věkem, může u starších pacientů docházet ke sníženému vylučování a zvýšené expozici fondaparinuxu (viz bod 5.2). Výskyt krvácivých příhod u pacientů léčených doporučeným

dávkovacím režimem v léčbě DVT nebo PE a ve věku < 65 let, 65-75 let a > 75 let byl 3,0%, 4,5% a 6,5%. Odpovídající výskyt u pacientů léčených doporučeným dávkovacím režimem enoxaparinu

v léčbě DVT byl 2,5%, 3,6% a 8,3%, zatímco výskyt u pacientů léčených doporučeným dávkovacím režimem nefrakcionovaného heparinu v léčbě PE byl 5,5%, 6,6% a 7,4%. Fondaparinux by měl být u starších pacientů podáván s opatrností (viz bod 4.2).

Nízká tělesná hmotnost

Klinická zkušenost je omezená u pacientů s tělesnou hmotností < 50 kg. Fondaparinux by u této populace měl být užíván s opatrností v denní dávce 5 mg (viz bod 4.2 a 5.2).

Poškození ledvin

Riziko krvácení se zvyšuje se zhoršujícím se poškozením ledvin. Je známo, že fondaparinux je převážně vylučován ledvinami. Výskyt krvácivých příhod u pacientů léčených doporučeným

dávkovacím režimem v léčbě DVT nebo PE s normální funkcí ledvin, mírným poškozením ledvin,

středně těžkým poškozením ledvin a těžkým poškozením ledvin byl 3,0% (34/1132), 4,4% (32/733),

6,6% (21/318) a 14,5% (8/55). Odpovídající výskyt u pacientů léčených doporučeným dávkovacím

režimem enoxaparinu v léčbě DVT byl 2,3% (13/559), 4,6% (17/368), 9,7% (14/145) a 11,1% (2/18),

a u pacientů léčených doporučeným dávkovacím režimem nefrakcionovaného heparinu v léčbě PE byl 6,9% (36/523), 3,1% (11/352), 11,1% (18/162) a 10,7% (3/28).

pacientů měl být užíván s opatrností. Po počáteční denní dávceregistrován10 mg může být zváženo snížení denní dávky na 7,5 mg, podle farmakokinetického modelování (viz bod 4.2).

Fondaparinux je kontraindikován při závažném poškození ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) a

měl by být užíván s opatrností u pacientů se středně těžkým poškozením ledvin (clearance kreatininu 30-50 ml/min). Trvání léčby by nemělo překročit dobu hodnocenou během klinických studií (průměrně 7 dní) (Viz body 4.2, 4.3 a 5.2).

Neexistuje žádná zkušenost v podskupině pacientů jak s vysokou tělesnou hmotností (>100 kg), tak se

středně těžkým poškozením ledvin (clearance Kreatininu 30-50 ml/min). Fondaparinux by u těchto

Podávání fondaparinuxu by mělo být zváženoneníu pacientů s těžkým poškozením jater kvůli zvýšenému riziku krvácení z důvodu nedostatku koagulačních faktorů (viz bod 4.2).

Těžké poškození jater

Pacienti s heparinem vyvolanou trombocytopenií

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Fondaparinux se neváže na destičkový faktor 4 a nereaguje zkříženě se sérem od pacientů s heparinem

 

již

vyvolanou trombocytopenií (HIT) typu II. Účinnost a bezpečnost fondaparinuxu nebyla dosud u

pacientů s HIT typu II formálně studována.

řípavek

 

Riziko krvácení zvyšuje současné podávání fondaparinuxu a látek, které mohou zvyšovat riziko hemorhagieP(viz bod 4.4).

V klinických studiích prováděných s fondaparinuxem neinteragují perorální antikoagulancia (warfarin) s farmakokinetikou fondaparinuxu; při dávce 10 mg použité v interakčních studiích fondaparinux neovlivňoval protrombinový čas (INR) warfarinu.

Inhibitory destiček (kyselina acetylsalicylová), NSAID (piroxikam) a digoxin farmakokinetiku fondaparinuxu neovlivnily. Při dávce 10 mg použité v interakčních studiích fondaparinux neovlivňoval dobu krvácení při léčbě kyselinou acetylsalicylovou nebo piroxikamem, ani farmakokinetiku digoxinu v rovnovážném stavu.

4.6Těhotenství a kojení

Adekvátní údaje o podávání přípravku těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech jsou nedostatečné z hlediska posouzení účinků na průběh těhotenství, embryonální/fetální vývoj, porod a

postnatální vývoj vzhledem k omezené expozici. Fondaparinux by neměl být předepisován těhotným ženám, pokud to není zcela nezbytné.

Fondaparinux je vylučován do potkaního mléka, ale není známo, zda je fondaparinux vylučován do lidského mateřského mléka. Kojení se nedoporučuje během léčby fondaparinuxem. Perorální absorpce dítětem je však nepravděpodobná.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a používat stroje nebyly provedeny.

4.8 Nežádoucí účinky

Bezpečnost fondaparinuxu byla hodnocena u 2 517 pacientů léčených pro žilní tromboembolismus a registrován

léčených fondaparinuxem po dobu průměrně 7 dnů. Nejčastějšími nežádoucími reakcemi byly krvácivé komplikace (viz bod 4,4).

Nežádoucí účinky, jejichž výskyt dle hlášení zkoušejícího přinejmenším mohl souviset s podáváním fondaparinuxu, jsou uvedeny v rámci třídění dle četnosti (velmi časté ≥ 1/10; časté ≥ 1/100 až < 1/10; méně časté: ≥ 1/1000 až ≤ 1/100; vzácné: ≥ 1/10 000 až≤ 1 000, velmi vzácné ≤ 1/10 000) a dle orgánového systému v sestupném pořadí závažnosti

 

již

není

řípavek

 

 

 

P

 

 

Systémově-orgánová

Nežádoucí účinky u pacientů léčených pro žilní

 

klasifikace dle

tromboembolismus1

 

 

MedDRA

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy krve a

Časté: krvácení (gastrointestinální, hematurie,

 

hematom, epistaxe, hemoptýza, utero-vaginální

 

lymfatického systému

 

krvácení, hemartróza, oční, purpura, modřiny)

 

 

 

 

Méně časté: anémie, trombocytopenie

 

 

Vzácné: jiné krvácení (jaterní, retroperitoneální,

 

 

nitrolební/nitromozkové), trombocytémie

 

 

 

 

 

 

Poruchy imunitního

 

 

registrován

 

Vzácné: alergické reakce

 

systému

 

 

 

 

Poruchy metabolismu a

Vzácné: zvýšení nebílkovinného dusíku (Npn) 2

 

výživy

 

 

 

 

Poruchy nervového

Méně časté: bolest hlavy

 

systému

Vzácné: závratě

 

 

 

 

 

 

 

 

Gastrointestinální

Méně časté: nauzea, zvracení

 

poruchy

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy jater a

 

není

 

 

Méně časté: abnormální jaterní testy

 

žlučových cest

 

 

 

 

Poruchy kůže a podkoží

Vzácné: erytematózní vyrážka

 

 

 

 

 

 

 

již

 

 

 

Celkové a jinde

Méně časté: bolest, otok

 

nezařazené poruchy a

Vzácné: reakce v místě injekce

 

řípavek

 

 

 

 

lokální reakce po podání

 

 

 

 

(1) ojedinělé nežádoucí účinky nebyly zvažovány, s výjimkou medicínsky relevantních.

(2) Npn zastupuje dusíkaté nebílkovinné látky jako např. močovinu, kyselinou močovou, aminokyseliny, atd.

4.9 Předávkování

PodáváníPfondaparinuxu může vést při vyšším než doporučeném dávkování ke zvýšenému riziku krvácení.

Není známo antidotum fondaparinuxu.

Předávkování spojené s krvácivými komplikacemi by mělo vést k přerušení léčby a vyhledání primární příčiny. Mělo by být zváženo zahájení vhodné terapie, jako je chirurgická hemostáza, krevní převod, transfúze čerstvé plazmy, plazmaferéza.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antitrombotikum.

ATC kód: B01AX05

Farmakodynamické účinky

Fondaparinux je syntetický a selektivní inhibitor aktivovaného faktoru X (Xa). Antitrombotická aktivita fondaparinuxu je výsledkem antitrombinem III (antitrombin) zprostředkované selektivní inhibice faktoru Xa. Selektivní vazbou na antitrombin fondaparinux zesiluje (asi 300x) přirozenou neutralizaci faktoru Xa antitrombin. Neutralizace faktoru Xa přerušuje kaskádu srážení krve a inhibuje jak tvorbu trombinu, tak vznik trombu. Fondaparinux nedeaktivuje trombin (aktivovaný faktor II) a nemá žádný vliv na destičky.

V dávkách užívaných k léčbě fondaparinux v klinicky významném rozsahu neovlivňuje běžné koagulační testy, jako aktivovaný parciální trombinový čas (aPTT), aktivovaný čas srážení (ACT) nebo protrombinový čas (PT)/test mezinárodního normalizovaného poměru (INR) v plazmě ani krvácivý čas nebo fibrinolytickou aktivitu. Při vyšších dávkách se mohou vyskytnout mírné změny

v aPTT. Při dávce 10 mg použité v interakčních studiích fondaparinux významně neovlivňoval

antikoagulační aktivitu (INR) warfarinu.

registrován

 

Fondaparinux zkříženě nereaguje se sérem od pacientů s heparinem vyvolanou trombocytopenií.

Klinické studie

Klinický program fondaparinuxu v léčbě žilní tromboembolie byl vytvořen k prokázání účinnosti fondaparinuxu v léčbě hluboké žilní trombózy (DVT) a plicní embolie (PE). V kontrolovaných studiích II. a III. fáze bylo studováno přes 4 874 pacientů.

Léčba hluboké žilní trombózy

V randomizované, dvojitě zaslepené klinické studii u pacientů s potvrzenou diagnózou akutní symptomatické DVT byl srovnáván Quixidar 5 mg (tělesná hmotnost < 50 kg), Quixidar 7,5 mg (tělesná hmotnost ≥ 50 kg, ≤ 100 kg) nebo 10 mg (tělesná hmotnost > 100 kg) s.c. jednou denně s enoxaparinem sodným 1 mg/kg s.c. dvakrát denně. Bylo léčeno celkem 2192 pacientů; v obou

skupinách byli pacienti léčeni minimálně 5 dnů a až do 26 dnů (průměrně 7 dnů). Obě léčené skupiny dostávaly terapii antagonistem vitaminu K obvykle započatou během 72 hodin po prvním podání léčiva, která pokračovala po 90 ± 7 dnů, s pravidelnou úpravou dávkování k dosažení INR 2-3.

Primární endpoint účinnosti se skládal z potvrzené symptomatické vracející se nefatální VTE a fatální

 

 

není

VTE hlášené do Dne 97. Léčba fondaparinuxem prokázala, že je non-inferior k enoxaparinu (poměr

VTE 3,9% a 4,1% resp.).

již

 

 

 

Větší krvácení během počáteční léčby bylo pozorováno u 1,1% pacientů s fonadarinuxem, ve srovnání

s 1,2% pacientů s enoxaparinem.

 

 

Léčba plicní embolie

Randomizovaná, otevřená klinická studie byla prováděna u pacientů s akutní symptomatickou PE. Diagnóza byla potvrzena objektivním testováním (scan plic, plicní angiografie nebo spirální CT).

Pacienti, u kterých je nutno provést trombolýzu nebo embolektomii nebo zavést filtr do duté žíly, byli

vyloučeni.řRandomizovaníípavekpacienti mohli být během screeningové fáze předléčeni nefrakcionovaným

heparinem, ale pacienti léčeni déle než 24 hodin terapeutickou dávkou antikoagulancia nebo

s nekontrolovanouP

hypertenzí byli vyloučeni. Fondaparinux 5 mg (tělesná hmotnost < 50 mg),

fondaparinux 7,5 mg (tělesná hmotnost ≥ 50 kg, ≤ 100 kg) nebo 10 mg (tělesná hmotnost > 100 kg) ) s.c. jednou denně byla srovnávána s i.v. bolusem nefrakcionovaného heparinu (5000 IU) následovaným kontinuální i.v. infuzí nastavenou k udržení aPTT na 1,5 – 2,5 násobku kontrolní hodnoty. Celkem bylo léčeno 2184 pacientů; pro obě skupiny platí, že pacienti byli léčeni minimálně 5 dnů a až do 22 dnů (průměrně 7 dnů). Pacienti v obou skupinách byli léčeni antagonistou vitamínu K, započatou většinou 72 hodin po podání první dávky hodnoceného léčiva, a pokračovali 90 ± 7 dní, při pravidelné úpravě dávkování k dosažení INR 2-3. Primární endpoint pro hodnocené účinnosti byla kombinace potvrzené symptomatické opakované nefatální VTE a fatální VTE hlášené do Dne 97. Léčba fondaparinuxem nevykazovala nižší účinnost než nefrakcionovaný heparin (poměr VTE 3,8% k 5%, resp.)

Větší krvácení v průběhu počáteční léčebné periody bylo pozorováno u 1,3% pacientů léčených fondaparinuxem, ve srovnání s 1,1% pacientů léčených nefrakcionovaným heparinem.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika fondaparinuxu je odvozena od plazmatických koncentrací fondaparinuxu, kvantitativně určených pomocí aktivity faktoru anti Xa. Pouze fondaparinux může být použit ke kalibraci anti-Xa assay (mezinárodní standardy heparinu nebo LMWH nejsou pro toto použití vhodné). Výsledkem je určení koncentrace fondaparinuxu v miligramech (mg).

Absorpce

Po subkutánním podání se fondaparinux kompletně a rychle vstřebává (absolutní biologická dostupnost je 100%). Po jednorázovém subkutánním injekčním podání 2,5 mg fondaparinuxu mladým

zdravým jedincům nastupuje vrchol plazmatické koncentrace (průměrná Cmax = 0,34 mg/l) za 2 hod. registrován

po podání. Plazmatická koncentrace odpovídající polovině průměrné koncentrace Cmax je dosaženo 25 minut po podání.

U starších zdravých osob je farmakokinetika fondaparinuxu lineární v rozmezí od 2 do 8 mg při

subkutánním podání. Při podávání jedenkrát denně je rovnovážný stav hladiny v plazmě dosažen za 3 až 4 dny při 1,3násobném vzestupu Cmax a AUC.

Odhady průměrných hodnot farmakokinetických parametrů (CV%) fondaparinuxu v ustáleném stavu u

pacientů podstupujících náhradu kyčelního kloubu léčených fondaparinuxem 2,5 mg jedenkrát denně jsou:

Cmax(mg/l) – 0,39 (31%), Tmax(h) – 2,8 (18%) a Cmin(mg/l) – 0,14 (56%). U pacientů se zlomeninou kyčle, v souvislosti s jejich vyšším věkem, jsou plazmatické koncentrace fondaparinuxu

Během terapie hluboké žilní trombózy (DVT) a plicní embolie (PE) bylo u pacientů, kteří dostávali fondaparinuxr 5 mg (tělesná hmotnost < 50 kg), fondaparinux 7,5 mg (tělesná hmotnost 50 - 100 kg včetně) a fondaparinux 10 mg (tělesná hmotnost >100 kg) jednou denně v dávce upravené podle

v rovnovážném stavu: Cmax(mg/l) – 0,50 (32%),neníCmin(mg/l) – 0,19 (58%).

tělesné hmotnosti dosaženo shodnýchjižvýsledků napříč všemi hmotnostními kategoriemi. Stanovené

průměrné hodnoty farmakokinetických parametrů (CV%) fondaparinuxu v ustáleném stavu u pacientů

s VTE užívajících navrhovanou léčebnou dávku fondaparinuxu jednou denně jsou: Cmax(mg/l) – 1,41

Distribuce

(23%), Tmax (h)ípavek– 2,4(8%) a Cmin (mg/l) – 0,52 (45 %). Související 5. a 95. percentil je 0.97 a 1,92 pro Cmax (mg/l) a 0,24 a 0,95 pro Cmin (mg/l).

Distribuční objem fondaparinuxu je limitován (7-11 litrů). In vitro se fondaparinux vysoce a specificky váže na protein antitrombin, vazbou dávkově závislou na plazmatické koncentraci (98,6% až 97,0% řv rozmezí koncentrace od 0,5 do 2 mg/l).

Fondaparinux se významně neváže na jiné plazmatické proteiny, včetně destičkového faktoru 4 (PF4).

PoněvadžPfondaparinux se významně neváže na jiné plazmatické bílkoviny než antitrombin, nepředpokládají se žádné interakce v důsledku vzájemného vytěsňování s jinými léčivými přípravky.

Metabolismus

Ačkoliv to není vyhodnoceno, není prokázáno, že by se fondaparinux metabolizoval, a zejména neexistuje žádný důkaz existence aktivních metabolitů.

Fondaparinux neinhibuje CYP450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 nebo CYP3A4) in vitro. Vzhledem k tomu se neočekává, že bude interagovat s ostatními léčivými přípravky in vivo inhibicí zprostředkovanou metabolismem CYP.

Exkrece/Eliminace

Eliminační poločas (t½) je okolo 17 hodin u zdravých mladých osob a okolo 21 hodin u zdravých starších osob. Fondaparinux je vylučován do 64 – 77% ledvinami v nezměněné podobě.

Speciální skupiny pacientů:

Děti: fondaparinux nebyl zkoumán u této skupiny.

Starší pacienti: renální funkce mohou klesat s věkem, eliminační kapacita pro fondaparinux může být tedy u starších pacientů redukována. U pacientů > 75 let podstupujících ortopedickou operaci a léčených fondaparinuxem 2,5 mg jednou denně byla odhadovaná plazmatická clearance snížena přibližně 1,2 až 1,4krát nižší než u pacientů < 65 let. Podobný rozdíl byl pozorován i u pacientů léčených pro DVT a PE.

Poškození ledvin: ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin (clearance kreatininu > 80 ml/min) podstupujícími ortopedickou operaci a léčenými fondaparinuxem 2,5 mg jednou denně, u pacientů s mírným poškozením ledvin (clearance kreatininu 50 až 80 ml/min) je plazmatická clearance nižší 1,2 až 1,4krát a u pacientů se středně závažným poškozením ledvin (clearance kreatininu 30 až 50 ml/min) je průměrně 2krát nižší. U závažného poškození ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) je plazmatická clearance přibližně 5krát nižší než u normálních ledvinných funkcí. Odpovídající konečné hodnoty poločasů byly 29 hod. u středně závažného poškození a 72 hodin u pacientů se závažným poškozením ledvin. Podobný rozdíl byl pozorován i u pacientů léčených pro DVT a PE.

Tělesná hmotnost: plazmatická clearance fondaparinuxu stoupá s tělesnou hmotností (vzestup o 9% na

10 kg).

 

Pohlaví: po zohlednění tělesné hmotnosti nebyly pozorovány žádné pohlavní rozdíly.

 

registrován

Rasa: Prospektivně nebyly prováděny žádné studie farmakokinetických rozdílů mezi rasami. Nicméně studie provedené v Asii (Japonsku) u zdravých osob neodhalily rozdíl ve farmakokinetických

profilech ve srovnání se zdravými bělochy. Rovněž nebyl pozorován žádný rozdíl plazmatické

clearance mezi černochy a bělochy podstupujícími ortopedické operace.

 

 

není

Poškození jater: farmakokinetika fondaparinuxu nebyla při poškození jater hodnocena.

 

již

 

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

řípavek

 

 

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Studie toxicity po opakovaném podávání a reprodukční toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko, ale neposkytují adekvátní dokumentaci bezpečnostního rozpětí vzhledem k omezené expozici u zvířecích druhů.

6.

P

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Chlorid sodný

Voda na injekci

Kyselina chlorovodíková

Hydroxid sodný

6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto tento léčivý přípravek nesmí být mísen s žádnými dalšími léčivými přípravky.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Chraňte před mrazem.

6.5 Druh obalu a velikost balení

Skleněný válec (1 ml) spojený s jehlou kalibru 27 x 12,7 mm a zazátkovaný chlorbutylovou elastickou pístovou zátkou.

s tmavě fialovým automatickým bezpečnostním systémem. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Quixidar 7,5 mg/0,6 ml je dostupná v balení po 2, 7, 10 a 20 předplněných injekčních stříkačkách registrován

Subkutánní injekce je podávána stejným způsobem jako klasickou injekční stříkačkou.

Parenterální roztok má být před podáním vizuálně zkontrolován, zda neobsahuje částečky látky a nemá změněnou barvu.

Návod na aplikaci pacientem je uveden v příbalové informaci.

Systém chrániče jehly předplněné injekční stříkačky s Quixidarem s automatickým bezpečnostním systémem byl navržen tak, aby zabránil poranění hrotem jehly po vstříknutí.

Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Tento léčivý přípravek je pouze na jedno použití.

 

 

není

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Glaxo Group Ltd

již

 

 

 

Greenford

 

 

Middlesex

 

 

UB6 0NN

 

 

Velká Británie

 

 

8. REGISTRAřípavekČNÍ ČÍSLO(A)

 

EU/1/02/207/012P

-014, 019

 

9.DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum registrace: 21. března 2002

Datum posledního prodloužení registrace: 21. března 2007

10.DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské lékové agentury (EMEA) http://www.emea.europa.eu

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Quixidar 10 mg/0,8 ml injekční roztok, předplněná injekční stříkačka

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 10 mg fondaparinuxum natricum v 0,8 ml roztoku pro injekce.

Pomocné látky: Obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné dávce a je tedy v podstatě sodíku prostý.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

registrován

3.

LÉKOVÁ FORMA

 

Injekční roztok.

 

Roztok je čirá a bezbarvá až nažloutlá kapalina.

 

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

 

4.1

Terapeutické indikace

 

Léčba akutní hluboké žilní trombózy (DVT)nenía léčba akutní plicní embólie (PE), s výjimkou hemodynamicky nestabilních pacientů nebo pacientů, kteří vyžadují trombolýzu nebo plicní embolektomii.

4.2 Dávkování a způsob podání

již

100 kg) jednou

Doporučená dávka fondaparinuxu je 7,5 mg (pacienti s tělesnou hmotností 50,

Léčba by měla pokračovat po dobu nejméně 5 dnů a po dobu, než je dosaženo účinné antikoagulace (INR 2 až 3). Současná léčba perorálními antikoagulancii by měla být započata co nejdříve a obvykle během 72 hodin. Průměrná doba podávání v klinických studiích byla 7 dní a klinická zkušenost

denně podaná subkutánní injekcí. U pacientů s tělesnou hmotností < 50 kg je doporučená dávka 5 mg. U pacientů s těípaveklesnou hmotností > 100 kg je doporučená dávka 10 mg.

s léčbou delší než 10 dní je omezená. ř ZvláštníPskupiny pacientů

Starší pacienti

Není nutná žádná úprava dávkování. U pacientů 75 let by se měl fondaparinux používat opatrně, protože funkce ledvin klesá s věkem. (viz bod. 4.4).

Poškození ledvin

Fondaparinux by měl být užíván s opatrností u pacientů se středním poškozením ledvin (viz bod 4.4). Nejsou žádné zkušenosti v podskupině pacientů jak s vysokou tělesnou hmotností (> 100 kg), tak se středním poškozením ledvin (clearance kreatininu 30-50 ml/min). V této podskupině může být po počáteční denní dávce 10 mg zváženo snížení dávky na 7,5 mg denně, podle farmakokinetického modelování (viz bod 4.4).

Fondaparinux by neměl být užíván u pacientů s těžkým poškozením ledvin (clearance creatininu < 30 ml/min) (viz bod 4.3).

Poškození jater

Není nutná žádná úprava dávkování. U pacientů s těžkým poškozením jater by měl být fondaparinux podáván s opatrností. (viz bod 4.4).

Děti

Podávání fondaparinuxu dětem do 17 let se vzhledem k chybějícím údajům o bezpečnosti a účinnosti nedoporučuje.

Způsob podání

Fondaparinux se podává hlubokou subkutánní injekcí pacientovi vleže. Místa vpichu by měla být střídána mezi levou a pravou anterolaterální a levou a pravou posterolaterální břišní stěnou. Aby se při použití předplněné injekční stříkačky zabránilo ztrátě léčivého přípravku, nevytlačujte ze stříkačky

před použitím vzduchovou bublinu.Celá délka jehly by měla být zavedena kolmo do kožní řasy držené mezi palcem a ukazovákem; kožní řasa by měla být držena po celou dobu injekce.

4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použitíregistrován

Další informaceo použití přípravku, zacházení s ním a o jeho likvidaci viz bod 6.6.

4.3

Kontraindikace

- hypersenzitivita na léčivou látku nebo některou z pomocných látek tohoto přípravku

- aktivní klinicky významné krvácení

-

akutní bakteriální endokarditida

- těžké poškození ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min).

Fondaparinux je určen pouze k subkutánnímu podání. Nepodávejte intramuskulárně.

Jsou omezené zkušenosti s léčbou fondaparinuxem u hemodynamicky nestabilních pacientů a nejsou žádné zkušenosti u pacientů vyžadujících trombolýzu, embolektomii nebo zavedení filtru do duté žíly.

Krvácení

není

 

Fondaparinux by měl být užíván s opatrností u pacientů se zvýšeným rizikem krvácení, jako např.

vrozená nebo získaná krvácivá onemocnjižění (tj. počet destiček < 50 000/mm3), aktivní vředová gastrointestinálníípavekchoroba, nedávné intrakraniální krvácení nebo stav krátce po operaci mozku, páteře nebo očí a u zvláštních skupin pacientů, jak je uvedeno níže.

Stejně jako u ostatních antikoagulancií by fondaparinux měl být užíván s opatrností u pacientů, kteří nedávno podstoupili chirurgický zákrok (před < 3 dny) a pouze pokud byla provedena chirurgická

hemostáza.

Látky,Pkteréřmohou zvyšovat riziko krvácení, by neměly být podávány současně s fondaparinuxem. Tyto látky zahrnují desirudin, fibrinolytika, antagonisty receptorů GP IIb/IIIa, heparin, heparinoidy nebo nízkomolekulární heparin (LMWH). Pokud je třeba, měla by být během léčby VTE v souladu s informacemi bodu 4.5 podávána současná terapie antagonisty vitamínu K. Ostatní protidestičkové

léčivé přípravky (kyselina acetylsalicylová, dipyridamol, sulfinpyrazon, tiklopidin nebo klopidogrel) a nesteroidní antiflogistika by měla být podávána s opatrností. Pokud je současné podání nutné, je nezbytné pečlivé monitorování.

Míšní/Epidurální anestézie

U pacientů užívajících fondaparinux v léčbě VTE by spíše než v profylaxi by v případě chirurgických zákroků neměla být použita míšní/epidurální anestézie.

Starší pacienti

U starší populace existuje zvýšené riziko krvácení. Vzhledem k tomu, že funkce ledvin se obecně snižuje s věkem, může u starších pacientů docházet ke sníženému vylučování a zvýšené expozici fondaparinuxu (viz bod 5.2). Výskyt krvácivých příhod u pacientů léčených doporučeným

dávkovacím režimem v léčbě DVT nebo PE a ve věku < 65 let, 65-75 let a > 75 let byl 3,0%, 4,5% a 6,5%. Odpovídající výskyt u pacientů léčených doporučeným dávkovacím režimem enoxaparinu

v léčbě DVT byl 2,5%, 3,6% a 8,3%, zatímco výskyt u pacientů léčených doporučeným dávkovacím režimem nefrakcionovaného heparinu v léčbě PE byl 5,5%, 6,6% a 7,4%. Fondaparinux by měl být u starších pacientů podáván s opatrností (viz bod 4.2).

Nízká tělesná hmotnost

Klinická zkušenost je omezená u pacientů s tělesnou hmotností < 50 kg. Fondaparinux by u této populace měl být užíván s opatrností v denní dávce 5 mg (viz bod 4.2 a 5.2).

Poškození ledvin

Riziko krvácení se zvyšuje se zhoršujícím se poškozením ledvin. Je známo, že fondaparinux je převážně vylučován ledvinami. Výskyt krvácivých příhod u pacientů léčených doporučeným

6,6% (21/318) a 14,5% (8/55). Odpovídající výskyt u pacientů léčených doporučeným dávkovacím

režimem enoxaparinu v léčbě DVT byl 2,3% (13/559), 4,6% (17/368), 9,7% (14/145) a 11,1% (2/18),

a u pacientů léčených doporučeným dávkovacím režimem nefrakcionovaného heparinu v léčbě PE byl 6,9% (36/523), 3,1% (11/352), 11,1% (18/162) a 10,7% (3/28).

dávkovacím režimem v léčbě DVT nebo PE s normální funkcí ledvin, mírným poškozením ledvin, středně těžkým poškozením ledvin a těžkým poškozením ledvinregistrovánbyl 3,0% (34/1132), 4,4% (32/733),

Fondaparinux je kontraindikován při závažném poškození ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) a

měl by být užíván s opatrností u pacientů se středně těžkým poškozením ledvin (clearance kreatininu 30-50 ml/min). Trvání léčby by nemělo překročit dobu hodnocenou během klinických studií (průměrně 7 dní) (Viz body 4.2, 4.3 a 5.2).

Neexistuje žádná zkušenost v podskupině pacientů jak s vysokou tělesnou hmotností (>100 kg), tak se středně těžkým poškozením ledvin (clearanceneníkreatininu 30-50 ml/min). Fondaparinux by u těchto

pacientů měl být užíván s opatrností. Po počáteční denní dávce 10 mg může být zváženo snížení denní dávky na 7,5 mg, podle farmakokinetického modelování (viz bod 4.2).

Těžké poškození jater: podávání fondaparinuxu by mělo být zváženo u pacientů s těžkým poškozením jater kvůli zvýšenému riziku krváceníjižz důvodu nedostatku koagulačních faktorů (viz bod 4.2).

Pacienti s heparinem vyvolanou trombocytopenií: Fondaparinux se neváže na destičkový faktor 4 a nereaguje zkříženípavekě se sérem od pacientů s heparinem vyvolanou trombocytopenií (HIT) typu II. Účinnost a bezpečnost fondaparinuxu nebyla dosud u pacientů s HIT typu II formálně studována.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Riziko krvácení zvyšuje současné podávání fondaparinuxu a látek, které mohou zvyšovat riziko hemorhagieř(viz bod 4.4).

V klinickýchPstudiích prováděných s fondaparinuxem neinteragují perorální antikoagulancia (warfarin) s farmakokinetikou fondaparinuxu; při dávce 10 mg použité v interakčních studiích fondaparinux neovlivňoval protrombinový čas (INR) warfarinu.

Inhibitory destiček (kyselina acetylsalicylová), NSAID (piroxikam) a digoxin farmakokinetiku fondaparinuxu neovlivnily. Při dávce 10 mg použité v interakčních studiích fondaparinux neovlivňoval dobu krvácení při léčbě kyselinou acetylsalicylovou nebo piroxikamem, ani farmakokinetiku digoxinu v rovnovážném stavu.

4.6Těhotenství a kojení

Adekvátní údaje o podávání přípravku těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech jsou nedostatečné z hlediska posouzení účinků na průběh těhotenství, embryonální/fetální vývoj, porod a postnatální vývoj vzhledem k omezené expozici. Fondaparinux by neměl být předepisován těhotným ženám, pokud to není zcela nezbytné.

Poruchy krve a lymfatického systému
Systémově-orgánová klasifikace dle MedDRA

Fondaparinux je vylučován do potkaního mléka, ale není známo, zda je fondaparinux vylučován do lidského mateřského mléka. Kojení se nedoporučuje během léčby fondaparinuxem. Perorální absorpce dítětem je však nepravděpodobná.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a používat stroje nebyly provedeny.

4.8 Nežádoucí účinky

Bezpečnost fondaparinuxu byla hodnocena u 2 517 pacientů léčených pro žilní tromboembolismus a léčených fondaparinuxem po dobu průměrně 7 dnů. Nejčastějšími nežádoucími reakcemi byly

krvácivé komplikace (viz bod 4,4).

Nežádoucí účinky, jejichž výskyt dle hlášení zkoušejícího pregistrovánřinejmenším mohl souviset s podáváním krvácení, hemartróza, oční, purpura, modřiny)

fondaparinuxu, jsou uvedeny v rámci třídění dle četnosti (velmi časté ≥ 1/10; časté: ≥ 1/100 až < 1/10; méně časté: ≥ 1/1000 až ≤1/100; vzácné: ≥ 1/10 000 až≤ 1 000; velmi vzácné ≤ 1/10 000) a dle orgánového systému v sestupném pořadí závažnosti

Nežádoucí účinky u pacientů léčených pro žilní tromboembolismus1

Časté: krvácení (gastrointestinální, hematurie,

hematom, epistaxe, hemoptýza, utero-vaginální

 

 

Vzácné: jiné krvácení (jaterní, retroperitoneální,

 

 

nitrolební/nitromozkové),není

trombocytémie

 

Poruchy imunitního

Vzácné: alergické reakce

 

 

systému

již

 

 

Poruchy metabolismu a Vzácné: zvýšení nebílkovinného dusíku (Npn) 2

 

výživy

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy nervového

Méně časté: bolest hlavy

 

 

systému

Vzácné: závratě

 

 

řípavek

 

 

 

 

 

Gastrointestinální

Méně časté: nauzea, zvracení

Pporuchy

 

 

 

Poruchy jater a

Méně časté: abnormální jaterní testy

 

žlučových cest

 

 

 

 

 

 

Poruchy kůže a podkoží

Vzácné: erytematózní vyrážka

 

 

 

 

 

Celkové a jinde

Méně časté: bolest, otok

 

 

Méně časté: anémie, trombocytopenie

 

nezařazené poruchy a

 

lokální reakce po podání

 

 

Vzácné: reakce v místě injekce

(1) ojedinělé nežádoucí účinky nebyly zvažovány, s výjimkou medicínsky relevantních.

(2) Npn zastupuje dusíkaté nebílkovinné látky jako např. močovinu, kyselinou močovou, aminokyseliny, atd.

4.9 Předávkování

Podávání fondaparinuxu může vést při vyšším než doporučeném dávkování ke zvýšenému riziku krvácení.

Není známo antidotum fondaparinuxu.

Předávkování spojené s krvácivými komplikacemi by mělo vést k přerušení léčby a vyhledání primární příčiny. Mělo by být zváženo zahájení vhodné terapie, jako je chirurgická hemostáza, krevní převod, transfúze čerstvé plazmy, plazmaferéza.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antitrombotikum.

ATC kód: B01AX05

Farmakodynamické účinky

Fondaparinux je syntetický a selektivní inhibitor aktivovanéhoregistrovánfaktoru X (Xa). Antitrombotická

aktivita fondaparinuxu je výsledkem antitrombinem III (antitrombin) zprostředkované selektivní

inhibice faktoru Xa. Selektivní vazbou na antitrombin fondaparinux zesiluje (asi 300x) přirozenou

neutralizaci faktoru Xa antitrombin. Neutralizace faktoru Xa přerušuje kaskádu srážení krve a inhibuje není

jak tvorbu trombinu, tak vznik trombu. Fondaparinux nedeaktivuje trombin (aktivovaný faktor II) a nemá žádný vliv na destičky.

V dávkách užívaných k léčbě fondaparinux v klinicky významném rozsahu neovlivňuje běžné koagulační testy, jako aktivovaný parciální trombinový čas (aPTT), aktivovaný čas srážení (ACT)

krvácivý čas nebo fibrinolytickou aktivitu.jižPři vyšších dávkách se mohou vyskytnout mírné změny v aPTT. Při dávce 10 mg použité v interakčních studiích fondaparinux významně neovlivňoval antikoagulační aktivitu (INR) warfarinu.

nebo protrombinový čas (PT)/test mezinárodního normalizovaného poměru (INR) v plazmě ani

Fondaparinux zkříženě nereaguje se sérem od pacientů s heparinem vyvolanou trombocytopenií.

Klinické studie

Klinický program fondaparinuxu v léčbě žilní tromboembolie byl vytvořen k prokázání účinnosti

fondaparinuxu v léčbě hluboké žilní trombózy (DVT) a plicní embolie (PE). V kontrolovaných

studiích II. a III. fáze bylo studováno přes 4 874 pacientů.

řípavek

Léčba hluboké žilní trombózy

V randomizované,P

dvojitě zaslepené klinické studii u pacientů s potvrzenou diagnózou akutní

symptomatické DVT byl srovnáván fondaparinux 5 mg (tělesná hmotnost < 50 kg), fondaparinux 7,5 mg (tělesná hmotnost ≥ 50 kg, ≤ 100 kg) nebo 10 mg (tělesná hmotnost > 100 kg) s.c. jednou denně s enoxaparinem sodným 1 mg/kg s.c. dvakrát denně. Bylo léčeno celkem 2192 pacientů; v obou skupinách byli pacienti léčeni minimálně 5 dnů a až do 26 dnů (průměrně 7 dnů). Obě léčené skupiny dostávaly terapii antagonistem vitaminu K obvykle započatou během 72 hodin po prvním podání léčiva, která pokračovala po 90 ± 7 dnů, s pravidelnou úpravou dávkování k dosažení INR 2-3. Primární endpoint účinnosti se skládal z potvrzené symptomatické vracející se nefatální VTE a fatální VTE hlášené do Dne 97. Léčba fondaparinuxem prokázala, že je non-inferior k enoxaparinu (poměr VTE 3,9% a 4,1% resp.).

Větší krvácení během počáteční léčby bylo pozorováno u 1,1% pacientů s fonadarinuxem, ve srovnání s 1,2% pacientů s enoxaparinem.

Léčba plicní embolie

Randomizovaná, otevřená klinická studie byla prováděna u pacientů s akutní symptomatickou PE. Diagnóza byla potvrzena objektivním testováním (scan plic, plicní angiografie nebo spirální CT). Pacienti, u kterých je nutno provést trombolýzu nebo embolektomii nebo zavést filtr do duté žíly, byli vyloučeni. Randomizovaní pacienti mohli být během screeningové fáze předléčeni nefrakcionovaným heparinem, ale pacienti léčeni déle než 24 hodin terapeutickou dávkou antikoagulancia nebo

s nekontrolovanou hypertenzí byli vyloučeni. Fondaparinux 5 mg (tělesná hmotnost < 50 mg), fondaparinux 7,5 mg (tělesná hmotnost ≥ 50 kg, ≤ 100 kg) nebo 10 mg (tělesná hmotnost > 100 kg) s.c. jednou denně byla srovnávána s i.v. bolusem nefrakcionovaného heparinu (5000 IU) následovaným kontinuální i.v. infuzí nastavenou k udržení aPTT na 1,5 – 2,5 násobku kontrolní hodnoty. Celkem bylo léčeno 2184 pacientů; pro obě skupiny platí, že pacienti byli léčeni minimálně 5 dnů a až do 22 dnů (průměrně 7 dnů). Pacienti v obou skupinách byli léčeni antagonistou vitamínu K,

započatou většinou 72 hodin po podání první dávky hodnoceného léčiva, a pokračovali 90 ± 7 dní, při pravidelné úpravě dávkování k dosažení INR 2-3. Primárníregistrovánendpoint pro hodnocené účinnosti byla

kombinace potvrzené symptomatické opakované nefatální VTE a fatální VTE hlášené do Dne 97. Léčba fondaparinuxem nevykazovala nižší účinnost než nefrakcionovaný heparin (poměr VTE 3,8% k 5%, resp.)

Větší krvácení v průběhu počáteční léčebné periody bylo pozorováno u 1,3% pacientů léčených fondaparinuxem, ve srovnání s 1,1% pacientů léčených nefrakcionovaným heparinem.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika fondaparinuxu je odvozena od plazmatických koncentrací fondaparinuxu, kvantitativně určených pomocí aktivity faktoru anti Xa. Pouze fondaparinux může být použit ke

dostupnost je 100%). Po jednorázovém subkutánnímneníinjekčním podání 2,5 mg fondaparinuxu mladým zdravým jedincům nastupuje vrchol plazmatické koncentrace (průměrná Cmax = 0,34 mg/l) za 2 hod.

kalibraci anti-Xa assay (mezinárodní standardy heparinu nebo LMWH nejsou pro toto použití vhodné). Výsledkem je určení koncentrace fondaparinuxu v miligramech (mg).

Absorpce

Po subkutánním podání se fondaparinux kompletně a rychle vstřebává (absolutní biologická

po podání. Plazmatická koncentrace odpovídající polovině průměrné koncentrace Cmax je dosaženo 25

U starších zdravých osob je farmakokinetika fondaparinuxu lineární v rozmezí od 2 do 8 mg při subkutánním podání. Při podávání jedenkrát denně je rovnovážný stav hladiny v plazmě dosažen za 3 až 4 dny při 1,3násobném vzestupu Cmax a AUC.

minut po podání.

již

 

řípavek

jsou:

 

Odhady průměrných hodnot farmakokinetických parametrů (CV%) fondaparinuxu v ustáleném stavu u pacientů podstupujících náhradu kyčelního kloubu léčených fondaparinuxem 2,5 mg jedenkrát denně

Cmax(mg/l)P– 0,39 (31%), Tmax(h) – 2,8 (18%) a Cmin(mg/l) – 0,14 (56%). U pacientů se zlomeninou kyčle, v souvislosti s jejich vyšším věkem, jsou plazmatické koncentrace fondaparinuxu

v rovnovážném stavu: Cmax(mg/l) – 0,50 (32%), Cmin(mg/l) – 0,19 (58%).

Během terapie hluboké žilní trombózy (DVT) a plicní embolie (PE) bylo u pacientů, kteří dostávali fondaparinux 5 mg (tělesná hmotnost < 50 kg), fondaparinux 7,5 mg (tělesná hmotnost 50 -100 kg včetně) a fondaparinux 10 mg (tělesná hmotnost >100 kg) jednou denně v dávce upravené podle tělesné hmotnosti dosaženo shodných výsledků napříč všemi hmotnostními kategoriemi. Stanovené průměrné hodnoty farmakokinetických parametrů (CV%) fondaparinuxu v ustáleném stavu u pacientů s VTE užívajících navrhovanou léčebnou dávku fondaparinuxu jednou denně jsou: Cmax(mg/l) – 1,41 (23%), Tmax (h) – 2,4(8%) a Cmin (mg/l) – 0,52 (45 %). Související 5. a 95. percentil je 0,97 a 1,92 pro Cmax (mg/l) a 0,24 a 0,95 pro Cmin (mg/l).

Děti- fondaparinux nebyl zkoumán u této skupiny.
Speciální skupiny pacientů

Distribuce

Distribuční objem fondaparinuxu je limitován (7-11 litrů). In vitro se fondaparinux vysoce a specificky váže na protein antitrombin, vazbou dávkově závislou na plazmatické koncentraci (98,6% až 97,0% v rozmezí koncentrace od 0,5 do 2 mg/l).

Fondaparinux se významně neváže na jiné plazmatické proteiny, včetně destičkového faktoru 4 (PF4).

Poněvadž fondaparinux se významně neváže na jiné plazmatické bílkoviny než antitrombin, nepředpokládají se žádné interakce v důsledku vzájemného vytěsňování s jinými léčivými přípravky.

Metabolismus

Ačkoliv to není vyhodnoceno, není prokázáno, že by se fondaparinux metabolizoval, a zejména neexistuje žádný důkaz existence aktivních metabolitů.

Fondaparinux neinhibuje CYP450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 nebo CYP3A4) in vitro. Vzhledem k tomu se neočekává, žeregistrovánbude interagovat s ostatními léčivými přípravky in vivo inhibicí zprostředkovanou metabolismem CYP.

Exkrece/Eliminace

Eliminační poločas (t½) je okolo 17 hodin u zdravých mladých osob a okolo 21 hodin u zdravých starších osob. Fondaparinux je vylučován do 64 – 77% ledvinami v nezměněné podobě.

léčených fondaparinuxem 2,5 mg jednou denně byla odhadovaná plazmatická clearance snížena přibližně 1,2 až 1,4krát nižší než u pacientů < 65 let. Podobný rozdíl byl pozorován i u pacientů léčených pro DVT a PE.

Starší pacienti- renální funkce mohou klesat s věkem, eliminační kapacita pro fondaparinux může být tedy u starších pacientů redukována. U pacientneníů > 75 let podstupujících ortopedickou operaci a

Poškození ledvin- ve srovnání s pacientyjižs normální funkcí ledvin (clearance kreatininu > 80 ml/min)

podstupujícími ortopedickou operaci a léčenými fondaparinuxem 2,5 mg jednou denně, u pacientů s mírným poškozením ledvin (clearance kreatininu 50 až 80 ml/min) je plazmatická clearance nižší 1,2 až 1,4krát a u pacientípaveků se středně závažným poškozením ledvin (clearance kreatininu 30 až 50 ml/min) je průměrně 2krát nižší. U závažného poškození ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) je plazmatická clearance přibližně 5krát nižší než u normálních ledvinných funkcí. Odpovídající konečné hodnoty poločasů byly 29 hod. u středně závažného poškození a 72 hodin u pacientů se závažným poškozením ledvin. Podobný rozdíl byl pozorován i u pacientů léčených pro DVT a PE.

Tělesná hmotnostř - plazmatická clearance fondaparinuxu stoupá s tělesnou hmotností (vzestup o 9% na 10 kg).

PohlavíP- po zohlednění tělesné hmotnosti nebyly pozorovány žádné pohlavní rozdíly.

Rasa- Prospektivně nebyly prováděny žádné studie farmakokinetických rozdílů mezi rasami. Nicméně studie provedené v Asii (Japonsku) u zdravých osob neodhalily rozdíl ve farmakokinetických profilech ve srovnání se zdravými bělochy. Rovněž nebyl pozorován žádný rozdíl plazmatické clearance mezi černochy a bělochy podstupujícími ortopedické operace.

Poškození jater-farmakokinetika fondaparinuxu nebyla při poškození jater hodnocena.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Studie toxicity po opakovaném podávání a reprodukční

toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko, ale neposkytují adekvátní dokumentaci bezpečnostního rozpětí vzhledem k omezené expozici u zvířecích druhů.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Chlorid sodný Voda na injekci
Kyselina chlorovodíková Hydroxid sodný

6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto tento léčivý přípravek nesmí být mísen s žádnými dalšími léčivými přípravky.

6.3

Doba použitelnosti

registrován

3 roky

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Chraňte před mrazem.

6.5

Druh obalu a velikost balení

 

 

Skleněný válec (1 ml) spojený s jehlou kalibru 27 x 12,7 mm a jsou zazátkovaný chlorbutylovou elastickou pístovou zátkou.

fialovým automatickým bezpečnostním systémem. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Quixidar 10 mg/0,8 ml je dostupná v balení po 2, 7, 10 a 20 předplněných injekčních stříkačkách s

již

není

6.6 Zvláštníípavekopatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Subkutánní injekce je podávána stejným způsobem jako klasickou injekční stříkačkou.

Parenterální roztok má být před podáním vizuálně zkontrolován, zda neobsahuje částečky látky a nemá změněnou barvu.

Návod nařaplikaci pacientem je uveden v příbalové informaci.

SystémPchrániče jehly předplněné injekční stříkačky s Quixidarem s automatickým bezpečnostním systémem byl navržen tak, aby zabránil poranění hrotem jehly po vstříknutí.

Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. Tento léčivý přípravek je pouze na jedno použití.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Glaxo Group Ltd

Greenford

Middlesex

UB6 0NN

Velká Británie

Datum registrace: 21. března 2002
Datum posledního prodloužení registrace: 21. března 2007

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/02/207/015-017, 020

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

10. DATUM REVIZE TEXTU

 

 

 

registrován

Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské lékové

agentury (EMEA) http://www.emea.europa.eu

 

 

již

není

 

řípavek

 

 

 

 

 

P

 

 

 

Komentáře

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Nápověda
  • Get it on Google Play
  • O těchto stránkách
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    uvedeny léky na předpis