Czech
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Ravicti (glycerol phenylbutyrate) – Souhrn údajů o přípravku - A16AX09

Updated on site: 09-Oct-2017

Název léku Ravicti
Kód ATCA16AX09
Látkaglycerol phenylbutyrate
VýrobceHorizon Pharma Ireland Limited

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1.NÁZEV PŘÍPRAVKU

RAVICTI 1,1 g/ml perorální tekutina

2.KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml tekutiny obsahuje glyceroli phenylbutyras 1,1 g. To odpovídá hustotě 1,1 g/ml.

Léčivý přípravek neobsahuje žádné pomocné látky.

3.LÉKOVÁ FORMA

Perorální tekutina.

Čirá, bezbarvá až světle žlutá tekutina.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikace

Přípravek RAVICTI je indikován k použití jako doplňující léčba při chronické léčbě dospělých a pediatrických pacientů ≥ 2 měsíců věku s poruchami cyklu močoviny (urea cycle disorders, UCD), které zahrnují deficienci karbamoylfosfát syntázy I (CPS), ornithin transkarbamoylázy (OTC), argininosukcinát syntetázy (ASS), argininosukcinát lyázy (ASL), arginázy I (ARG) a deficienci ornithin translokázy u syndromu hyperornithinémie-hyperamonémie-homocitrulinémie (HHH), kteří nemohou být léčeni samotným omezením příjmu proteinů a/nebo suplementací aminokyselin.

Přípravek RAVICTI musí být požíván spolu s omezením příjmu proteinů a v některých případech s doplňky stravy (např. esenciální aminokyseliny, arginin, citrulin, kalorické doplňky neobsahující proteiny).

4.2Dávkování a způsob podání

Přípravek RAVICTI má předepisovat lékař, který má zkušenosti s léčbou UCD.

Dávkování

Přípravek RAVICTI musí být požíván spolu s omezením příjmu proteinů a v některých případech s doplňky stravy (např. esenciální aminokyseliny, arginin, citrulin, kalorické doplňky neobsahující proteiny) v závislosti denním příjmu proteinů potřebných k podpoře růstu a vývoje.

Denní dávku je třeba individuálně přizpůsobit dle pacientovy proteinové tolerance a dle potřebného denního příjmu proteinů.

V terapii přípravkem RAVICTI může být nutné pokračovat celý život, pokud nedojde k ortotopické transplantaci jater.

Dospělí a děti ve věku ≥ 2 měsíců do 18 let

Doporučené dávkování pro pacienty, kteří dosud nebyli kyselinou fenylbutyrovou léčeni, a pro pacienty přecházející z natrium-fenylbutyrátu na přípravek RAVICTI, je odlišné.

Doporučené celkové rozpětí denní dávky přípravku RAVICTI je 4,5 ml/m2/den až 11,2 ml/m2/den (5,3 g/m2/den až 12,4 g/m2/den) a je zapotřebí vzít v potaz následující:

Celkovou denní dávku je nutné rozdělit do stejných množství a podávat s každým jídlem nebo krmením (např. třikrát až šestkrát denně). Každou dávku je třeba zaokrouhlit na nejbližších 0,5 ml.

Doporučená výchozí dávka u pacientů dosud neléčených fenylbutyrátem:

8,5 ml/m2/den (9,4 g/m2/den) u pacientů s tělesným povrchem (body surface area, BSA) < 1,3 m2

7 ml/m2/den (8 g/m2/den) u pacientů s BSA ≥ 1,3 m2

Počáteční dávka u pacientů přecházejících z natrium-fenylbutyrátu na přípravek RAVICTI:

Pacienti přecházející z natrium-fenylbutyrátu na přípravek RAVICTI mají dostávat dávku přípravku RAVICTI, která obsahuje stejné množství kyseliny fenylbutyrové. Konverze se stanoví následovně:

Celková denní dávka přípravku RAVICTI (ml) = celková denní dávka tablet natrium- fenylbutyrátu (g) x 0,86

Celková denní dávka přípravku RAVICTI (ml) = celková denní dávka prášku natrium- fenylbutyrátu (g) x 0,81

Úprava dávky a sledování u dospělých a dětí ve věku ≥2 měsíce až 18 let:

Denní dávku je nutné individuálně upravit podle odhadované kapacity pacienta syntetizovat močovinu, pokud je nějaká, tolerance proteinů a denního příjmu proteinů ve stravě, který je potřebný na podporu růstu a vývoje. Proteiny ve stravě představují přibližně 16 % dusíku ve hmotnostním vyjádření. S ohledem na to, že přibližně 47 % dusíku ze stravy se vyloučí jako odpadní látka a přibližně 70 % dávky podané kyseliny 4-fenylbutyrové (PBA) bude přeměněno na fenylacetylglutamin, který se vyloučí močí (U-PAGN), je výchozí odhadovaná dávka glycerol- fenylbutyrátu na 24 hodin 0,6 ml glycerol-fenylbutyrátu na jeden gram proteinů ve stravě požité během 24hodinového období za předpokladu, že veškerý odpadní dusík bude pokryt glycerol- fenylbutyrátem a vyloučen jako fenylacetylglutamin (PAGN).

Úprava na základě hladiny amoniaku v plazmě

Dávku glycerol-fenylbutyrátu je nutné upravit, aby vedla k hladině amoniaku v plazmě nalačno, která je nižší než polovina horní hranice normálu (ULN) u pacientů ve věku 6 let a starších. U kojenců a menších dětí (obvykle mladších 6 let), kde je zjištění obsahu amoniaku nalačno problematické kvůli častému krmení, se první amoniak ráno má udržovat pod ULN.

Úprava na základě fenylacetylglutaminu v moči

Měření U-PAGN lze použít jako pomůcku při určení úpravy dávky glycerol-fenylbutyrátu a k hodnocení compliance. Každý gram U-PAGN vyloučený během 24 hodin obsahuje odpadní dusík vyprodukovaný ze 1,4 gramů proteinů v jídle. Pokud bude vylučování U-PAGN nedostatečné na pokrytí denního příjmu proteinů a amoniak nalačno bude vyšší než polovina doporučené ULN, je nutné dávku glycerol-fenylbutyrátu upravit směrem nahoru. Velikost úpravy dávky by měla vzít v úvahu množství proteinů ve stravě, které nebylo pokryto, jak to naznačuje 24hodinová hladina U- PAGN a odhadovaná dávka glycerol-fenylbutyrátu potřebná na jeden gram proteinů snědených v jídle.

Koncentrace U-PAGN v jednotlivém vzorku pod následujícími hladinami mohou signalizovat nesprávné podávání léčivého přípravku a/nebo nedostatečnou compliance:

9 000 mikrogramů (µg/ml) u pacientů mladších 2 let

7 000 mikrogramů (µg/ml) pro pacienty >2 let s BSA ≤1,3

5 000 mikrogramů (µg/ml) pro pacienty >2 let s BSA >1,3

Pokud koncentrace U-PAGN v jednotlivém vzorku poklesnou pod tyto hladiny, je třeba zhodnotit compliance s léčivým přípravkem a/nebo účinnost podávání léčivého přípravku (např. sondou) a zvážit zvýšení dávky glycerol-fenylbutyrátu u pacientů, kteří dodržují pokyny, k dosažení optimální kontroly amoniaku (v normálním rozmezí pro pacienty do 2 let věku a méně než polovina ULN u starších pacientů nalačno).

Úprava založená na fenylacetátu a fenylacetylglutaminu v plazmě

Příznaky jako zvracení, nauzea, bolest hlavy, somnolence, zmatenost nebo ospalost za nepřítomnosti vysoké hladiny amoniaku nebo komplikující nemoci mohou být známkami toxicity kyseliny fenyloctové (PAA) (viz bod 4.4, toxicita PAA). Proto může být měření plazmatických hladin PAA a PAGN užitečné jako vodítko pro dávkování. Ukázalo se, že poměr PAA vůči PAGN v plazmě (obě hodnoty měřené v µg/ml) je všeobecně nižší než 1 u pacientů bez akumulace PAA. U pacientů s poměrem PAA vůči PAGN nad 2,5 nemusí další zvýšení dávky glycerol-fenylbutyrátu zvýšit tvorbu PAGN, a to ani v případě, že jsou plazmatické koncentrace PAA zvýšené, kvůli saturaci konjugační reakce. V takových případech může zvýšená frekvence dávkování vést k nižší plazmatické koncentraci PAA a poměru PAA vůči PAGN. Při změně dávky glycerol-fenylbutyrátu se musí pečlivě sledovat hladiny amoniaku.

Deficit N-acetylglutamát syntázy (NAGS) a CITRINU (citrulinémie typu 2)

Bezpečnost a účinnost přípravku RAVICTI při léčbě pacientů s deficitem N-acetylglutamát syntázy (NAGS) a CITRINU (citrulinémie typu 2) nebyla stanovena.

Pediatrická populace

Pacienti ve věku od >2 měsíců do 2 let.

V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodě 5.2.

Pacienti od narození do <2 měsíců věku

Bezpečnost a účinnost přípravku RAVICTI pro tuto věkovou skupinu nebyla dosud stanovena.

Zvláštní populace

Starší pacienti (65 let a starší)

Klinické studie s přípravkem RAVICTI nezahrnovaly dostatečný počet subjektů ≥ 65 let, aby bylo možné stanovit, zda reagují odlišně od mladších subjektů. Obecně má být výběr dávky pro staršího pacienta prováděn s opatrností, obvykle má začínat na dolním konci dávkového rozsahu, odrážet větší frekvenci snížené funkce jater, ledvin nebo srdce a souběžné onemocnění či terapii jinými léčivými přípravky.

Porucha funkce jater

Protože k přeměně PAA na PAGN dochází v játrech, pacienti s těžkou poruchou funkce jater mohou mít zhoršenou konverzní schopnost a vyšší hladinu plazmatické PAA a poměr PAA vůči PAGN v plazmě. Proto má dávkování pro dospělé a pediatrické pacienty s lehkou, středně těžkou či těžkou poruchou funkce jater začínat na dolním konci doporučeného dávkového rozpětí (4,5 ml/m2/den) a je nutné ho udržovat na nejnižší dávce nezbytné ke kontrole hladin amoniaku u pacienta. Poměr PAA k PAGN v plazmě nad 2,5 může signalizovat saturaci konverzní kapacity z PAA na PAGN a potřebu snížit dávkování a/nebo zvýšit frekvenci dávkování. Poměr PAA k PAGN v plazmě může být užitečný pro sledování dávky. (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin

U pacientů s UCD s poruchou funkce ledvin nebyly prováděny žádné studie; bezpečnost glycerol-fenylbutyrátu u pacientů s poruchou funkce ledvin není známa. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin je nutné používat přípravek RAVICTI s opatrností. Takoví pacienti mají nejlépe začít na nejnižší dávce nezbytné ke kontrole hladin amoniaku v krvi a mají se na ní i udržovat.

Způsob podání

Perorální nebo gastroenterální podání.

Přípravek RAVICTI se užívá s jídlem a podává se přímo do úst perorální stříkačkou. Léčivý přípravek se nemá přidávat ani vmíchávat do většího objemu jiné tekutiny, protože glycerol-fenylbutyrát je těžší než voda a může tak dojít k neúplnému podání. Byly provedeny studie kompatibility (viz část 4.5).

Přípravek RAVICTI lze přidávat do malého množství jablečného pyré, kečupu nebo kaše a musí se

podat do 2 hodin, pokud se uchovává při pokojové teplotě (25 °C). Tento léčivý přípravek lze smíchat s léčivými preparáty (Cyclinex-1, Cyclinex-2, UCD-1, UCD-2, Polycose, Pro Phree a Citrulline) a použít do 2 hodin, pokud se uchovává při teplotě do 25 °C, nebo až do 24 hodin, pokud je v chladničce.

Při zahájení léčby poskytne lékárna balíček k zahájení léčby obsahující léčivý přípravek, opakovatelně uzavíratelný adaptér víčka lahve a 7 perorálních tříkaček s označením CE vhodné velikosti pro podávání správné dávky (viz bod 6.5). Po zahájení léčby lékárna poskytne standardní balíček obsahující léčivý přípravek a opakovatelně uzavíratelnýadaptér víčka lahve. Další perorální stříkačky s označením CE kompatibilní s opakovatelně uzavíratelným adaptérem víčka lahve lze získat v lékárně.

Lahev přípravku RAVICTI se otevře stlačením víčka směrem dolů a jeho otočením doleva. Opakovatelně uzavíratelný adaptér víčka lahve se našroubuje na lahev. Špička perorální stříkačky se zasune do opakovatelně uzavíratelného adaptéru víčka lahve. Lahev se otočí dnem vzhůru i se vsunutou perorální stříkačkou. Píst perorální stříkačky se postupně vytahuje směrem dolů, dokud se stříkačka nenaplní příslušným množstvím léčivého přípravku. Na perorální stříkačku se poklepe, aby se z ní odstranily všechny vzduchové bubliny a ověřilo se, že je naplněna správným množstvím tekutiny. Tekutina se polyká z perorální stříkačky nebo se perorální stříkačka připojí ke gastrostomi nebo nasogastrické sondě. Stejná perorální stříkačka se má používat pro všechny dávky užívané stejný den. Je důležité dbát na to, aby byla perorální

stříkačka v intervalech mezi dávkami udržována čistá a suchá. Opakovatelně uzavíratelný adaptér víčka lahve a perorální stříkačka se mezi denním dávkami neproplachují, protože přítomnost vody způsobuje degradaci glycerol-fenylbutyrátu. Po použití pevně nasaďte kryt na opakovatelně uzavíratelném adaptéru víčka lahve. Po poslední denní dávce se perorální stříkačku zlikviduje. Po vyprázdnění lahve nebo po 3 dnech od otevření, i když lahev není prázdná, je nutné opakovatelně uzavíratelný adaptér víčka lahve zlikvidovat. Pro každou novou lahev, která se otevře, je zapotřebí použít nový opakovatelně uzavíratelný adaptér víčka lahve.

Přípravek RAVICTI lze také podávat pomocí lékařské silikonové nasogastrické nebo gastrostomické sondy s označením CE u těch pacientů, kteří nemohou užívat léčivý přípravek perorálně.

Další informace ohledně způsobu podání a studiích kompatibility/stability po otevření před použitím naleznete v bodě 6.6.

Příprava pro podání nasogastrickou sondou nebo gastrostomickou sondou:

Studie in vitro hodnotící procentuální množství zjištěné látky (recovery) z celkové dávky podané nasogastrickou, nasojejunální nebo gastrostomickou sondou prokázaly, že procentuální podíl zjištěné dávky byl > 99 % pro dávky > 1 ml a 70 % pro 0,5ml dávku. U pacientů, kteří mohou polykat tekutiny, se má přípravek RAVICTI podávat perorálně, a to i u pacientů s nasogastrickou a/nebo gastrostomickou sondou. U pacientů, kteří tekutiny polykat nemohou, se může k podání přípravku RAVICTI použít nasogastrická nebo gastrostomická sonda následujícím způsobem:

K odběru předepsané dávky přípravku RAVICTI z lahve se použije perorální stříkačka.

Špička perorální stříkačky se nasune na konec gastrostomické/nasogastrické sondy.

Stlačením pístu perorální stříkačky se přípravek RAVICTI podá do sondy.

Sonda se jednou propláchne 10 ml vody nebo léčivého preparátu a proplachovací roztok se nechá po podání vytéct.

S ohledem na nízké množství zjištěného léku (recovery) se dávku 0,5 ml nebo menší nedoporučuje podávat nasogastrickými, gastrostomickými nebo nasojejunálními sondami.

4.3Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku.

Léčba akutní hyperamonémie.

4.4Zvláštní upozornění a opatření pro použití

I během léčby glycerol-fenylbutyrátem může u určitého procenta pacientů dojít k akutní hyperamonémii včetně hyperamonemické encefalopatie.

Snížená absorpce fenylbutyrátu při pankreatické insuficienci nebo intestinální malabsorpci

Exokrinní pankreatické enzymy hydrolyzují glycerol-fenylbutyrát v tenkém střevě, kdy oddělují aktivní složku, fenylbutyrát, od glycerolu. Tento proces umožňuje absorpci fenylbutyrátu do oběhu. Nízká nebo nulová koncentrace pankreatických enzymů nebo střevní onemocnění s následnou malabsorpcí tuku mohou vést ke sníženému nebo nulovému trávení glycerol-fenylbutyrátu a/nebo absorpci fenylbutyrátu a snížené kontrole amoniaku v plazmě. Hladiny amoniaku je nutné pečlivě monitorovat u pacientů s pankreatickou insuficiencí nebo střevní malabsorpcí.

Neurotoxicita

Reverzibilní klinické projevy naznačující přítomnost neurotoxicity (např. nauzea, zvracení, somnolence) byly údajně spojeny s koncentracemi fenylacetátu v rozsahu 499-1285 µg/ml u pacientů s nádorovým onemocněním, kteří dostávali PAA intravenózně. Přestože toto nebylo pozorováno v klinických hodnoceních týkajících se pacientů s UCD, na vysoké hladiny PAA je nutné mít podezření u pacientů s nevysvětlenou somnolencí, zmateností, nauzeou a letargií, kteří mají normální nebo nízkou hladinu amoniaku.

Pokud příznaky jako zvracení, nauzea, bolest hlavy, somnolence, zmatenost nebo ospalost budou přítomny za absence vysoké koncentrace amoniaku nebo jiných komplikujících onemocnění, je třeba změřit plazmatickou PAA a poměr PAA vůči PAGN v plazmě a zvážit snížení dávky glycerol- fenylbutyrátu nebo zvýšení frekvence dávkování v případě, že koncentrace PAA překračuje 500 µg/l a poměr PAA k PAGN v plazmě překračuje 2,5.

Monitorování a laboratorní testy

Denní dávku je nutné individuálně upravit podle odhadované kapacity pacienta syntetizovat močovinu, pokud je nějaká, profilu aminokyselin, tolerance proteinů a denního příjmu proteinů ve stravě, který je potřebný na podporu růstu a vývoje. Doplňkové aminokyselinové preparáty budou možná nezbytné k zachování esenciálních aminokyselin a aminokyselin s rozvětveným řetězcem v normálním rozsahu. Další úpravy mohou být založeny na sledování amoniaku, glutaminu, U-PAGN a/nebo plazmatických PAA a PAGN a dále na poměru plazmatické PAA k PAGN (viz bod 4.2).

Potenciál ostatních léčivých přípravků k ovlivnění amoniaku Kortikosteroidy

Použití kortikosteroidů může způsobit rozklad proteinů v těle a zvýšit hladiny amoniaku v plazmě. Hladiny amoniaku je třeba pečlivě monitorovat v případě, že se současně používají kortikosteroidy a glycerol-fenylbutyrát.

Kyselina valproová a haloperidol

Haloperidol a kyselina valproová mohou vyvolat hyperamonémii. Je třeba pečlivě sledovat koncentrace amoniaku v případě, že je nezbytné použít kyselinu valproovou nebo haloperidol u pacientů s UCD.

Probenecid

Probenecid může inhibovat vylučování metabolitů glycerol-fenylbutyrátu včetně PAGN ledvinami.

Ženy ve fertilním věku/antikoncepce u mužů a u žen

Ženy ve fertilním věku musí používat účinnou antikoncepci (viz bod 4.6).

Těhotenství

Přípravek RAVICTI lze v těhotenství a u žen v reprodukčním věku, které nepoužívají antikoncepci, pouze tehdy, když klinický stav ženy vyžaduje léčbu glycerol-fenylbutyrátem, viz bod 4.6.

Glycerol

Glycerol-fenylbutyrát podávaný v maximální doporučené dávce obsahuje méně než 0,5 g glycerolu v jedné dávce.

4.5Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Při současném používání léčivých přípravků, o nichž je známo, že inhibují lipázu, je třeba postupovat opatrně s ohledem na to, že glycerol-fenylbutyrát je hydrolyzován trávicí lipázou na kyselinu fenylbutyrovou a glycerol. To může být spojeno se zvýšeným rizikem interakcí léčivého přípravku s inhibitory lipázy a s lipázou obsaženou v substitučních terapiích pankreatickými enzymy.

Nelze vyloučit potenciální vliv na izoenzym CYP2D6 a u pacientů, kteří užívají léčivé přípravky, jež jsou substráty CYP2D6, je zapotřebí opatrnosti.

Prokázalo se, že glycerol-fenylbutyrát a/nebo jeho metabolity, PAA a PBA, jsou slabými induktory enzymu CYP3A4 in vivo. In vivo expozice glycerol-fenylbutyrátu vedla ke snížené systémové expozici midazolamu o přibližně 32 % a zvýšené expozici 1-hydroxy metabolitu midazolamu, což naznačuje, že dávkování glycerol-fenylbutyrátu v ustáleném stavu způsobuje indukci CYP3A4. Může existovat potenciál pro interakce glycerol-fenylbutyrátu jakožto induktoru CYP3A4 a těch přípravků, které jsou převážně metabolizovány pomocí dráhy CYP3A4. Proto mohou být sníženy terapeutické účinky a/nebo hladiny metabolitu léčivých přípravků, včetně některých perorálních kontraceptiv, které jsou substráty tohoto enzymu, a jejich plné účinky nelze po společném podání s glycerol- fenylbutyrátem zaručit.

Další léčivé přípravky jako kortikosteroidy, kyselina valproová, haloperidol a probenecid mohou mít potenciál ovlivnit hladiny amoniaku, viz bod 4.4.

Účinky glycerol-fenylbutyrátu na izoenzymy cytochromu P450 (CYP) 2C9 a jeho možné reakce s celecoxibem byly ověřovány u lidí; žádné známky interakce nebyly zjištěny.

Účinky glycerol-fenylbutyrátu na ostatní izoenzymy CYP nebyly u člověka studovány a nelze je vyloučit.

Studie kompatibility prokázaly chemickou a fyzikální stabilitu glycerol-fenylbutyrátu po otevření před použitím při podání s následujícími potravinami a potravinovými doplňky: jablečné pyré, kečup, kaše a pět léčivých preparátů (Cyclinex-1, Cyclinex-2, UCD-1, UCD-2, Polycose, Pro Phree a Citrulline), které obvykle dostávají pacienti s UCD (viz bod 4.2).

4.6Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy v reprodukčním věku/antikoncepce u mužů a žen

Použití přípravku RAVICTI u žen v reprodukčním věku musí být doprovázeno použitím účinné antikoncepce (viz část 4.4).

Těhotenství

Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Údaje o podávání glycerol- fenylbutyrátu těhotným ženám jsou omezené.

Podávání glycerol-fenylbutyrátu se v těhotenství a u žen v reprodukčním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje.

Kojení

Není známo, zda se glycerol-fenylbutyrát nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení, nebo ukončit/přerušit podávání glycerol-fenylbutyrátu.

Fertilita

Glycerol-fenylbutyrát neměl žádný účinek na fertilitu nebo reprodukční funkci u samců a samic potkanů (viz bod 5.3). Pro fertilitu u člověka nejsou k dispozici žádné údaje.

4.7Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek RAVICTI může mít výrazný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje, neboť léčba pomocí glycerol-fenylbutyrátu může způsobovat závratě nebo bolest hlavy (viz bod 4.8). Pacienti nemají řídit ani obsluhovat stroje, když pociťují tyto nežádoucí účinky.

4.8Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Hodnocení nežádoucích účinků bylo založeno na expozici u 114 pacientů s UCD (65 dospělých a 49 dětí v rozmezí věku od 2 měsíců do 17 let) s deficity CPS, OTC, ASS, ASL, ARG nebo HHH napříč 4 krátkodobými a 3 dlouhodobými klinickými studiemi, v nichž 90 pacientů dokončilo dobu trvání 12 měsíců (medián expozice = 51 týdnů).

Na počátku léčby se může vyskytnout bolest břicha, nauzea, průjem a/nebo bolest hlavy; tyto účinky obvykle vymizí během několika dnů, i když se v léčbě pokračuje. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky (>5 %) během léčby glycerol-fenylbutyrátem byly průjem, flatulence a bolest hlavy (8,8 % každý), snížená chuť k jídlu (7,0 %), zvracení (6,1 %) a únava, nauzea a abnormální zápach kůže (5,3 % každý).

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže podle třídy orgánových systémů a podle frekvence. Frekvence je vyjádřena jako velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1000 až <1/100), vzácné (≥1/10000 až <1/1000), velmi vzácné (<1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Každý nežádoucí účinek hlášený u jednoho pacienta splňoval kritéria jako méně častý. Díky vzácnosti populace s UCD a malé velikosti databáze bezpečnostní populace léčivého přípravku (N=114) není známa frekvence nežádoucích účinků pro vzácné a velmi vzácné účinky.

Třída orgánových systémů

Frekvence

Nežádoucí účinek

 

 

 

Infekce a infestace

Méně časté

Gastrointestinální virová infekce

Endokrinní poruchy

Méně časté

Hypothyroidismus

 

 

 

Poruchy metabolismu a výživy

Časté

Snížená chuť k jídlu, zvýšená chuť k jídlu

 

Méně časté

Hypoalbuminémie, hypokalémie

 

 

 

Psychiatrické poruchy

Časté

Averze vůči jídlu

 

 

 

Poruchy nervového systému

Časté

Závratě, bolest hlavy, třes

 

 

 

 

Méně časté

Dysgeuzie, letargie, parestézie,

 

 

psychomotorická hyperaktivita,

 

 

somnolence, porucha řeči

 

 

 

 

Méně časté

Stav zmatenosti, depresivní nálada

 

 

 

Srdeční poruchy

Méně časté

Ventrikulární arytmie

 

 

 

Cévní poruchy

Méně časté

Návaly horka

 

 

 

Respirační, hrudní a

Méně časté

Dysfonie, epistaxe, nazální kongesce,

mediastinální poruchy

 

orofaryngeální bolest, podráždění hrdla

 

 

 

Gastrointestinální poruchy

Časté

Flatulence, průjem, zvracení, nauzea,

 

 

bolest břicha, dyspepsie, abdominální

 

 

distenze, zácpa, orální diskomfort, dávení

 

 

 

 

Méně časté

Abdominální diskomfort, abnormální

 

 

stolice, sucho v ústech, eruktace, nutkání k

 

 

defekaci, bolest v horní a/nebo dolní části

 

 

břicha, bolestivá defekace, steatorhoea,

 

 

stomatitida

 

 

 

Poruchy jater a žlučových cest

Méně časté

Bolest žlučníku

 

 

 

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Časté

Abnormální zápach kůže, akné

 

 

 

 

Méně časté

Alopécie, hyperhidróza, svědivá vyrážka

 

 

 

Poruchy svalové a kosterní

Méně časté

Bolest zad, otoky kloubů, svalové křeče,

soustavy a pojivové tkáně

bolest končetin, plantární fasciitida

 

 

 

 

Poruchy ledvin a močových cest

Méně časté

Bolest močového měchýře

 

 

 

Poruchy reprodukčního systému

Časté

Metroragie

a prsu

 

 

Méně časté

Amenorea, nepravidelná menstruace

 

 

 

Celkové poruchy a reakce v

Časté

Únava, periferní edém

místě aplikace

 

 

Méně časté

Hlad, pyrexie

 

 

 

Vyšetření

Časté

Zvýšený obsah aspartátaminotransferázy,

 

 

zvýšený obsah alaninaminotransferázy,

 

 

zvýšená aniontová mezera, snížený počet

 

 

lymfocytů, snížený obsah vitamínu D

 

 

 

 

Méně časté

Zvýšený obsah draslíku v krvi, zvýšený

 

 

obsah triglyceridů v krvi, abnormální

 

 

elektrokardiogram, zvýšený obsah

 

 

lipoproteinu s nízkou hustotou,

 

 

prolongovaný protrombinový čas, zvýšený

 

 

počet bílých krvinek, zvýšení tělesné

 

 

hmotnosti, snížení tělesné hmotnosti

 

 

 

Pediatrická populace

Nežádoucí účinky hlášené u více pediatrických než dospělých pacientů během dlouhodobé léčby glycerol-fenybutyrátem zahrnovaly bolest v horní části břicha (3 ze 49 pediatrických (6,1 %) v porovnání s 1 z 51 (2,0 %) dospělých) a zvýšenou aniontovou mezeru (2 ze 49 pediatrických (4,1 %) v porovnání s 0 z 51 (0,0 %) dospělých).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9Předávkování

PAA, aktivní metabolit glycerol-fenylbutyrátu, je spojována se známkami a příznaky neurotoxicity (viz bod 4.4) a mohla by se hromadit v těle pacientů, u nichž dojde k předávkování. V případě předávkování je třeba léčivý přípravek vysadit a pacienta sledovat, zda se u něj neprojeví jakékoliv známky či příznaky nežádoucích účinků.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Trávicí trakt a metabolismus, jiná léčiva, Trávicí trakt a metabolismus, různá léčiva, ATC kód: A16AX09

Mechanismus účinku

Glycerol-fenylbutyrát je léčivý přípravek vážící dusík. Je to triglycerid obsahující 3 molekuly PBA navázané na glycerolovou kostru.

UCD jsou vrozené deficity enzymů nebo transportérů nezbytných pro syntézu močoviny z amoniaku (NH3, NH4+). Nepřítomnost těchto enzymů nebo transportérů vede k akumulaci toxických hladin amoniaku v krvi a mozku dotčených pacientů. Glycerol-fenylbutyrát je hydrolyzován pankreatickými lipázami za vzniku PBA, která je přeměněna beta-oxidací na PAA, což je aktivní složka glycerol-fenylbutyrátu. PAA se konjuguje s glutaminem (který obsahuje 2 molekuly dusíku) acetylací v játrech a ledvinách za vzniku PAGN, který je vylučován ledvinami. V molárními vyjádření PAGN podobně jako močovina obsahuje 2 moly dusíku a slouží jako alternativní prostředek pro vylučování odpadního dusíku.

Farmakodynamické účinky

Farmakologické účinky

Ve sdružené analýze studií, v nichž pacienti přešli z natrium-fenylbutyrátu na glycerol-fenylbutyrát, byla AUC0-24h amoniaku 774,11 a 991,19 [(µmol/l)*hod.] během léčby glycerol-fenylbutyrátem a natrium-fenylbutyrátem v uvedeném pořadí (n = 80, poměr geometrických průměrů 0,84, 95% intervaly spolehlivosti 0,740 a 0,949)

Srdeční elektrofyziologie

V randomizované, placebem a aktivní léčbou (moxifloxacin 400 mg) kontrolované studii se čtyřmi rameny a překřížením byl u 57 zdravých subjektů hodnocen účinek opakovaných dávek glycerol-fenylbutyrátu 13,2 g/den a 19,8 g/den (přibližně 69 % a 104 % maximální doporučení denní dávky) na interval QTc. Horní rozsah jednostranného 95% IS pro největší QTc upravený podle placeba a korigovaný dle výchozí hodnoty, na základě individuální korekční metody (QTcI) pro glycerol-fenylbutyrát, byl nižší než 10 ms, což prokazuje, že glycerol-fenylbutyrát neměl žádný prolongační účinek na QT/QTc. Citlivost metody byla potvrzena významnou prolongací QTc u pozitivní kontroly, moxifloxacinu.

Klinická účinnost a bezpečnost

Klinické studie u dospělých pacientů s UCD

Aktivní léčbou kontrolovaná, 4týdenní, zaslepená zkřížená studie noninferiority (Studie 1)

Randomizovaná, dvojitě zaslepená, aktivní léčbou kontrolovaná zkřížená studie noninferiority (Studie 1) porovnávala ekvivalentní dávky glycerol-fenylbutyrátu a natrium-fenylbutyrátu pomocí vyhodnocení 24hodinových koncentrací amoniaku v žilní krvi u pacientů s UCD, kteří užívali natrium-fenylbutyrát ke kontrole UCD před zařazením do studie. Bylo nutné, aby pacienti měli diagnostikovanou UCD zahrnující deficity CPS, OTC nebo ASS potvrzenou enzymatickými, biochemickými nebo genetickými testy. U pacientů při zařazení nesměla být klinicky prokázána hyperamonémie a nesměli dostávat léčivé přípravky, o nichž je známo, že zvyšují koncentrace amoniaku (např. valproát), zvyšují katabolismu proteinů (např. kortikosteroidy) nebo významně ovlivňují renální clearance (např. probenecid).

Glycerol-fenylbutyrát byl noninferiorní vůči natrium-fenylbutyrátu, pokud jde o 24hodinovou AUC pro amoniak. V této analýze bylo hodnoceno čtyřicet čtyři pacientů. Průměrné 24hodinové AUC pro amoniak v žilní krvi během dávkování v ustáleném stavu byly 866 µmol/l*hod. u glycerol- fenylbutyrátu a 977 µmol/l*hod. u natrium-fenylbutyrátu (n = 44, poměr geometrických průměrů 0,91; 95% intervaly spolehlivosti 0,799, 1,034).

V souladu s plazmatickým amoniakem byly koncentrace glutaminu v krvi nižší během léčby glycerol-fenylbutyrátem v porovnání s natrium-fenylbutyrátem v každém rameni zkřížené studie (pokles o 44,3 ± 154,43 µmol/l po glycerol-fenylbutyrátu v porovnání s NaPBA, p = 0,064; párový t-test; p = 0,048, Wilcoxonův znaménkový test).

Otevřená nekontrolovaná rozšířená studie u dospělých

K vyhodnocení měsíční kontroly amoniaku a hyperamonémické krize za období 12 měsíců byla provedena dlouhodobá (12měsíční), nekontrolovaná, otevřená studie (Studie 2). Do studie bylo zařazeno celkem 51 dospělých pacientů s deficity CPS, OTC, ASS, ASL, ARG a HHH a všichni až na 6 byli převedeni z natrium-fenylbutyrátu na ekvivalentní dávky glycerol-fenylbutyrátu. Koncentrace amoniaku v žilní krvi byly sledovány měsíčně. Průměrné hodnoty amoniaku v žilní krvi nalačno u dospělých ve studii 2 byly v normálních mezích během dlouhodobé léčby glycerol-fenylbutyrátem (rozsah: 6–30 µmol/l). Z 51 dospělých pacientů účastnících se studie 2 udávalo 7 pacientů (14 %) celkem 10 hyperamonémických krizí během léčby glycerol-fenylbutyrátem v porovnání s 9 pacienty (18 %), kteří udávali celkem 15 krizí během 12 měsíců před vstupem do studie, zatímco byli léčení natrium-fenylbutyrátem.

Pediatrická populace

Klinické studie u pediatrických pacientů s UCD

Účinnost glycerol-fenylbutyrátu u pediatrických pacientů ve věku od 2 měsíců do 17 let s deficity OTC, ASS, ASL a ARG byla hodnocena ve 2 otevřených studiích s fixní sekvencí s převedením z natrium-fenylbutyrátu na ekvivalentní dávkování glycerol-fenylbutyrátu (studie 3 a 4). Studie 3 trvala 14 dnů a studie 4 trvala 10 dnů.

Zjistilo se, že glycerol-fenylbutyrát je noninferiorní vůči natrium-fenylbutyrátu, pokud jde o kontrolu amoniaku v obou těchto pediatrických studiích. Ve sdružené analýze krátkodobých studií u dětí (studie 3 a studie 4) byla koncentrace amoniaku v plazmě významně nižší po přechodu na glycerol-

fenylbutyrát, AUC0–24hod. amoniaku byla 626,79 a 871,72 (µmol/l)*hod. během léčby glycerol- fenylbutyrátem a natrium-fenylbutyrátem v uvedeném pořadí (n = 26, poměr geometrických průměrů

0,79, 95% intervaly spolehlivosti 0,647 a 0,955).

Průměrné hladiny glutaminu v krvi byly rovněž nevýznamně nižší po léčbě glycerol-fenylbutyrátem v porovnání s léčbou natrium-fenylbutyrátem o -45,2 ± 142,94 µmol/l (p = 0,135, párový t test; p = 0,114, Wilcoxonův znaménkový test).

Otevřené, nekontrolované, rozšířené studie u pediatrických pacientů

Dlouhodobé (12měsíční), nekontrolované, otevřené studie byly prováděny s cílem vyhodnotit měsíční kontroly amoniaku a hyperamonémické krize za období 12 měsíců ve třech studiích (studie 2, která rovněž zařazovala dospělé, a rozšíření studií 3 a 4). Bylo zařazeno celkem 49 dětí ve věku od 2 měsíců do 17 let s deficity OTC, ASS, ASL a ARG a všechny až na 1 byly převedeny z natrium-fenylbutyrátu na glycerol-fenylbutyrát. Průměrné hodnoty amoniaku v žilní krvi nalačno byly v normálních mezích během dlouhodobé léčby glycerol-fenylbutyrátem (rozsah: 17–25 µmol/l). Ze 49 pediatrických pacientů účastnících se těchto rozšířených studií udávalo 12 pacientů (25 %) celkem 17 hyperamonémických krizí během léčby glycerol-fenylbutyrátem v porovnání s 21 pacienty (43 %), kteří udávali 38 krizí během předchozích 12 měsíců před vstupem do studie, zatímco byli léčení natrium-fenylbutyrátem.

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií

s glycerol-fenylbutyrátem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace ve schválené indikaci léčby poruch cyklu močoviny (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

Po léčbě je nepravděpodobný zvrat již dříve existující poruchy funkce nervového systému a neurologické zhoršování může u některých pacientů pokračovat.

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Přípravek RAVICTI je proléčivo PBA. Po perorálním podání se PBA uvolňuje z glycerolové kostry v gastrointestinálním traktu pomocí pankreatické lipázy. PBA odvozená z glycerol-fenylbutyrátu je dále přeměňována β-oxidací na PAA.

U zdravých dospělých subjektů, které nalačno dostaly jednorázovou perorální dávku 2,9 ml/m2 glycerol-fenylbutyrátu, nastaly vrcholové hladiny PBA, PAA a PAGN v plazmě po 2, 4 a 4 hod. v uvedeném pořadí. Po jednorázovém podání glycerol-fenylbutyrátu byly plazmatické koncentrace PBA kvantifikovatelné u 15 z 22 účastníků při první době odběru vzorku po dávce (0,25 hod.). Průměrná maximální koncentrace (Cmax) pro PBA byla 37,0 µg/ml, pro PAA byla 14,9 µg/ml a pro PAGN byla 30,2 µg/ml. U zdravých subjektů nebyl v plazmě detekován intaktní glycerol-fenylbutyrát.

U zdravých subjektů se zvyšovala systémová expozice PAA, PBA a PAGN v závislosti na dávce. Po podávání 4 ml glycerol-fenylbutyrátu po dobu 3 dnů (3krát denně) byla průměrná Cmax 66 µg/ml a AUC byla 930 µg•hod./ml v případě PBA, zatímco pro PAA to bylo 28 µg/ml a 942 µg•hod./ml v uvedeném pořadí. V téže studii po podávání 6 ml glycerol-fenylbutyrátu po dobu 3 dnů (3x denně) byla průměrná Cmax 100 µg/ml a AUC byla 1 400 µg•hod/ml v případě PBA, zatímco pro PAA to bylo 65 µg/ml a 2 064 µg•hod/ml v uvedeném pořadí.

U dospělých pacientů s UCD, kteří dostávali opakované dávky glycerol-fenylbutyrátu, se maximální

plazmatické koncentrace v ustáleném stavu (Cmaxss) PBA, PAA a PAGN objevovaly za 8, 12 a 10 hod. po první dávce v daný den, v uvedeném pořadí. Intaktní glycerol-fenylbutyrát nebyl detekovatelný v

plazmě u pacientů s UCD.

Farmakokinetické modelování populace a simulace dávkování naznačují, že PBA vstupuje do oběhu přibližně o 70–75 % pomaleji, když je podávána perorálně jako glycerol-fenylbutyrát, v porovnání s natrium-fenylbutyrátem a dále ukazují, že plocha povrchu těla je nejvýznamnější kovariátou vysvětlující variabilitu clearance PAA.

Distribuce

In vitro byl rozsah vazby na lidské plazmatické proteiny u 14C-značených metabolitů 80,6 % až 98,0 % pro PBA (rozsah 1–250 µg/ml), a 37,1 % až 65,6 % pro PAA (rozsah 5–500 µg/ml). Vazba PAGN na proteiny byla 7 % až 12 % a nebyly zaznamenány žádné účinky koncentrace.

Biotransformace

Po perorální podání pankreatické lipázy hydrolyzují glycerol-fenylbutyrát a uvolňují PBA. PBA prochází β-oxidací na PAA, která se konjuguje s glutaminem v jádrech a v ledvinách prostřednictvím enzymu fenylacetyl-CoA: L-glutamin-N-acetyltransferázy za vzniku PAGN. PAGN se následně eliminuje močí.

Saturace konjugace PAA a glutaminu za vzniku PAGN byla naznačena zvýšením poměru plazmatické PAA vůči PAGN s rostoucí dávkou a s rostoucí závažností poruchy funkce jater.

U zdravých subjektů po podávání 4 ml, 6 ml a 9 ml 3krát denně po dobu 3 dnů byl poměr průměrné

AUC0-23 hod. PAA vůči PAGN 1, 1,25 a 1,6 v uvedeném pořadí. V samostatné studii u pacientů s poruchou funkce jater (Child-Pugh B a C) se poměry průměrných hodnot pro PAA vůči PAGN mezi

všemi pacienty, kteří dostávali dávku 6 ml a 9 ml dvakrát denně, pohybovaly od 0,96 do 1,28 a u pacientů s dávkou 9 ml dvakrát denně bylo toto rozpětí 1,18 až 3,19.

Ve studiích in vitro byla zaznamenána specifická aktivita lipáz pro glycerol-fenylbutyrát v následujícím sestupném pořadí: pankreatická triglyceridová lipáza, karbonyl-ester lipáza a pankreatický s lipázou související protein 2. Navíc byl pomocí esteráz v lidské plazmě hydrolyzován glycerol-fenylbutyrát in vitro. V těchto studiích in vitro úplné vymizení glycerol-fenylbutyrátu nevyprodukovalo molárně ekvivalentní PBA, což naznačuje tvorbu mono- nebo bis-esterových metabolitů. Ovšem tvorba mono- nebo bis-esterů nebyla u člověka studována.

Eliminace

Průměrný (SD) procentuální podíl podané PBA eliminované jako PAGN byl přibližně 68,9 % (17,2) u dospělých a 66,4 % (23,9) u dětských pacientů s UCD v ustáleném stavu. PAA a PBA zastupovaly minoritní močové metabolity, každý představující <1 % podané dávky PBA.

Zvláštní populace

Porucha funkce jater

Ve studii s pacienty s klinicky dekompenzovanou cirhózou a hepatickou encefalopatií (Child-Pugh B a C) byla průměrná Cmax PAA 144 µg/ml (rozsah: 14–358 µg/ml) po denní dávce 6 ml glycerol- fenylbutyrátu dvakrát denně, zatímco průměrná Cmax PAA byla 292 µg/ml (rozsah: 57–655 µg/ml) po denní dávce 9 ml glycerol-fenylbutyrátu dvakrát denně. Poměr průměrných hodnot pro PAA vůči PAGN mezi všemi pacienty, kteří dostali dávku 6 ml dvakrát denně, se pohyboval od 0,96 do 1,28 a u pacientů, kteří dostali dávku 9 ml dvakrát denně, se pohyboval v rozsahu 1,18 až 3,19. Po opakovaných dávkách byla koncentrace PAA >200 µg/l spojena s vyšším poměrem plazmatických koncentrací PAA vůči PAGN než 2,5.

Tyto nálezy společně signalizují, že konverze PAA na PAGN může být zhoršená u pacientů se závažnou poruchou funkce jater a že poměr PAA vůči PAGN >2,5 v plazmě odhaluje pacienty s rizikem zvýšených hladin PAA.

Porucha funkce ledvin

Farmakokinetika glycerol-fenylbutyrátu u pacientů s poruchou funkce ledvin, včetně pacientů s terminálním stádiem renálního onemocnění (ESRD) nebo pacientů na hemodialýze, nebyla hodnocena.

Pohlaví

U zdravých dospělých dobrovolníků byl zjištěn vliv pohlaví u všech metabolitů, kdy u žen byly obecně vyšší plazmatické koncentrace všech metabolitů než u mužů při dané hladině dávky. U zdravých dobrovolnic-žen byla průměrná Cmax pro PAA o 51 % a 120 % vyšší než u dobrovolníků- mužů po podávání 4 ml a 6 ml 3krát denně po dobu 3 dnů v uvedeném pořadí. Dávkově

normalizovaná průměrná AUC0–23 hod. pro PAA byla o 108 % vyšší u žen než u mužů. Dávkování u pacientů s UCD však musí být individuální na základě specifických metabolických potřeb a zbytkové

enzymové kapacity pacienta bez ohledu na pohlaví.

Pediatrická populace

Farmakokinetické modelování a simulace dávkování u jednotlivých populací naznačují, že nejvýznamnější kovariátou vysvětlující variabilitu clearance PAA je plocha tělesného povrchu. Clearance PAA byla 7,1 l/hod., 10,9 l/hod., 16,4 l/hod. a 24,4 l/hod. u pacientů s UCD ve věku ≤ 2, 3 až 5, 6 až 11 a 12 až 17 v jednotlivých případech. U 7 pediatrických pacientů mladších 2 let, kteří dostávali přípravek RAVICTI až po dobu 12 měsíců, nevzrostly koncentrace PAA, PBA a PAGN během doby léčby a celkové střední koncentrace PAA, PBA a PAGN u těchto pacientů byly podobné koncentracím podobným u starších věkových pediatrických skupin.

5.3Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Kancerogeneze

Ve studii s potkany glycerol-fenylbutyrát způsobil statisticky významné zvýšení incidence pankreatického adenomu z acinárních buněk, karcinomu a kombinovaného adenomu nebo karcinomu u samců a samic v dávce 4,7- a 8,4krát vyšší, než jsou dávky u dospělých pacientů (6,87 ml/m2/den na základě kombinované AUC pro PBA a PAA). U samic potkanů rovněž vzrostla incidence následujících tumorů: thyroidální adenom z folikulárních buněk, karcinom a kombinovaný adenom nebo karcinom, adrenální kortikální kombinovaný adenom nebo karcinom, cervikální schwannom, uterinní endometriální stromální polyp a kombinovaný polyp nebo sarkom.

V 26týdenní studii u myší nebyl glycerol-fenylbutyrát tumorogenní v dávkách až do 1 000 mg/kg/den.

Glycerol-fenylbutyrát byl hodnocen v řadě studií genotoxicity in vitro a in vivo a neprokázal žádnou genotoxickou aktivitu.

Porucha fertility

Glycerol-fenylbutyrát neměl žádný účinek na fertilitu nebo reprodukční funkci u samců a samic potkanů při hladinách klinické expozice, ovšem v perorálních dávkách až do přibližně 7násobku dávky u dospělých pacientů byla pozorována maternální toxicita společně toxicitou u samců a zvýšil se počet neživotaschopných embryí.

Vývojové studie

Perorální podávání glycerol-fenylbutyrátu v průběhu organogeneze u potkanů a králíků nemělo žádné účinky na embryofetální vývoj při dávkách 2,7- a 1,9násobku dávky pro dospělé pacienty v uvedeném pořadí. Ve studii s potkany však byla pozorována maternální toxicita a nežádoucí účinky na embryofetální vývoj včetně snížených hmotností plodu a cervikálních žeber při dávkách odpovídajících přibližně 6násobku dávky u dospělých pacientů na základě kombinované AUC pro PBA a PAA. Během organogeneze a laktace u potkanů nebyly pozorovány žádné vývojové abnormality do 92. dne po vrhu při perorálním podání u březích samic potkana.

Studie na juvenilních zvířatech

Ve studii u juvenilních potkanů s denní perorální dávkou podanou 2. den postpartum po dobu páření a březosti po dosažení dospělosti se terminální tělesná hmotnost snížila v závislosti na dávce u samců a samic až o 16 % a 12 % v uvedeném pořadí. Fertilita (počet březích potkaních samic) poklesla až o 25 % při dávce představující 2,6násobek dávky u dospělých pacientů. Rovněž byla zaznamenána toxicita pro embryo (zvýšené resorpce) a snížená velikost při vrhu.

6.FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1Seznam pomocných látek

Žádné.

6.2Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3Doba použitelnosti

2 roky.

Po první otevření lahve musí být léčivý přípravek spotřebován do 3 dnů a lahev a její obsah je třeba zlikvidovat, i pokud není prázdná.

6.4Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5Druh obalu a obsah balení

Lahev ze skla třídy III s dětským bezpečnostním uzávěrem z polyethylenu s vysokou hustotou (HDPE).

Jedna lahev obsahuje 25 ml tekutiny.

Velikost balení k zahájení léčby:

1 balíček k zahájení léčby obsahující 1 lahev, 1 zavírací adaptér víčka lahve a sedm (7) perorálních stříkaček s označením CE o obsahu 1 ml v papírové krabičce

1 balíček k zahájení léčby obsahující 1 lahev, 1 zavírací adaptér víčka lahve a sedm (7) perorálních stříkaček s označením CE o obsahu 3 ml v papírové krabičce

1 balíček k zahájení léčby obsahující 1 lahev, 1 zavírací adaptér víčka lahve a sedm (7) perorálních stříkaček s označením CE o obsahu 5 ml v papírové krabičce a speciální předpis.

Tato velikost stříkaček je vhodná pro možný interval úvodních dávek a množství bude dostatečné na týdenní léčbu. Další stříkačky se poskytují v případě, že je denně potřeba více než jedna stříkačka. Zbývající stříkačky je třeba odložit pro použití s další lahví. Každou lahev je třeba po 3 dnech zlikvidovat. Po úvodní léčbě lze v lékárně získat další perorální stříkačky s označením CE kompatibilní se zavíracím adaptérem víčka lahve.

Velikost standardního balení: 1 lahev a 1 zavírací adaptér víčka lahve v papírové krabičce.

6.6Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Jedna perorální stříkačka se používá jeden den. Neoplachujte opakovatelně uzavíratelný adaptér víčka lahve ani perorální stříkačku mezi denními dávkami, protože voda způsobuje degradaci glycerol-fenylbutyrátu. Každý den po poslední dávce perorální stříkačku zlikvidujte. Stejný opakovatelně uzavíratelný adaptér víčka lahve lze používat, dokud lahev nebude prázdná. Pro každou novou lahev, která se otevře, je zapotřebí použít nový opakovatelně uzavíratelný adaptér víčka lahve.

Byla prokázána chemická kompatibilita glycerol-fenylbutyrátu s lékařskými silikonovými nasogastrickými, gastrostomickými a nasojejunálními sondami. Studie in vitro vyhodnocující procentuální znovuzískání z celkové dávky dodané nasogastrickou nebo gastrostomickou sondou prokázaly, že procentuální podíl znovuzískané dávky byl > 99 % pro dávky > 1 ml a přibližně 70 % pro dávku 0,5 ml. Proto se doporučuje, aby se k podávání dávek > 1 ml používaly pouze nasogastrické, nasojejunální nebo gastrostomické sondy. Pokud bude zapotřebí podat takovými nasogastrickými, gastrostomickými nebo nasojejunálními sondami dávku 0,5 ml nebo menší, je třeba vzít v úvahu nízké znovuzískání léčivého přípravku.

7.DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Horizon Pharma Ireland Limited Connaught House, 1st Floor,

1 Burlington Road,

Dublin 4, D04C5Y6 Irsko

8.REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/15/1062/001

EU/1/15/1062/002

EU/1/15/1062/003

EU/1/15/1062/004

9.DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 27. listopadu 2015

10.DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

Komentáře

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Nápověda
  • Get it on Google Play
  • O těchto stránkách
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    uvedeny léky na předpis