Czech
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Relistor (methylnaltrexone bromide) – Souhrn údajů o přípravku - A06AH01

Updated on site: 09-Oct-2017

Název léku Relistor
Kód ATCA06AH01
Látkamethylnaltrexone bromide
VýrobcePharmaSwiss Ceska Republika s.r.o

1.NÁZEV PŘÍPRAVKU

Relistor 12 mg/0,6 ml injekční roztok

2.KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička 0,6 ml obsahuje methylnaltrexonii bromidum 12 mg.

Jeden mililitr roztoku obsahuje methylnaltrexonii bromidum 20 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok.

Čirý roztok, bezbarvý až světle žlutý, bez viditelných částic.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikace

Relistor je určen k léčbě obstipace vyvolané opioidy, jestliže odpověď na léčbu laxativy není dostatečná u dospělých pacientů ve věku 18 let a starších.

4.2Dávkování a způsob podání

Dávkování

Obstipace vyvolaná opioidy u dospělých pacientů s chronickou bolestí (kromě pacientů s pokročilým onemocněním, kteří dostávají paliativní péči)

Doporučená dávka methylnaltrexonium-bromidu je 12 mg (0,6 ml roztoku) subkutánně, podle potřeby, která je podávána jako minimálně 4 dávky týdně až maximálně jedenkrát denně (7 dávek za týden).

U těchto pacientů se má při zahájení léčby Relistorem ukončit léčba obvykle používanými laxativy (viz bod 5.1).

Obstipace vyvolaná opioidy u dospělých pacientů s pokročilým onemocněním (pacienti, kteří dostávají paliativní péči)

Doporučená dávka methylnaltrexonium-bromidu je 8 mg (0,4 ml roztoku ) (pro pacienty o hmotnosti 38-61 kg) nebo 12 mg (0,6 ml roztoku) (pro pacienty o hmotnosti 62-114 kg).

Obvyklé dávkovací schéma je jedna samostatná dávka každý druhý den. Dávky mohou být podány také v delších intervalech, podle klinické potřeby.

Pouze pokud se nedostavila odpověď (defekace/zrychlení střevní peristaltiky) po dávce podané předcházející den, mohou pacienti dostat dvě následné, po sobě jdoucí dávky, mezi nimiž je interval

24 hodin.

Pacienti, jejichž hmotnost spadá mimo uvedené rozmezí hmotností, by měli dostat dávku 0,15 mg/kg. Objem podané injekce musí být těmto pacientům vypočítán následovně:

Dávka (ml) = hmotnost pacienta (kg) x 0,0075

U pacientů s paliativní péčí se Relistor přidá k obvyklé léčbě laxativy (viz bod 5.1).

Speciální populace

Starší populace

Není třeba úprava dávek v závislosti na věku (viz bod 5.2).

Pacienti s renálním poškozením

U pacientů s těžkým renálním poškozením (clearance kreatininu nižší než 30 ml/min.) má být snížena dávka methylnaltrexonium-bromidu z 12 mg na 8 mg (0,4 ml roztoku) u pacientů o hmotnosti 62 až

114 kg.). U pacientů s těžkým renálním poškozením, jejichž hmotnost je mimo rozmezí od 62 do

114 kg (viz bod 5.2), musí být jejich dávka v mg/kg snížena o 50 %. Tito pacienti by měli používat přípravek Relistor v injekční lahvičce a nikoli v předplněné injekční stříkačce. Nejsou dostupné údaje o pacientech s renálním poškozením v terminálním stádiu na dialýze a podání methylnaltrexonium- bromidu těmto pacientům se nedoporučuje (viz bod 4.4).

Pacienti s jaterním poškozením

U pacientů s mírným až středně těžkým jaterním poškozením není třeba úprava dávek (viz bod 5.2).

Nejsou dostupné údaje o pacientech s těžkým jaterním poškozením (Child-Pugh C) a podání methylnaltrexonium-bromidu těmto pacientům se nedoporučuje (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Účinnost a bezpečnost methylnaltrexonium-bromidu u dětí ve věku do 18 let nebyla stanovena. Nejsou k dispozici žádné údaje.

Způsob podání

Přípravek Relistor se podává jako subkutánní injekce.

Doporučuje se pravidelně měnit místa podání injekce. Nedoporučuje se podávat injekci do oblastí, kde je jemná kůže, podlitiny, zarudnutí nebo tvrdá kůže. Vyhněte se místům s jizvami nebo s narušenou strukturou kůže.

Tři doporučené oblasti těla pro injekci přípravku Relistor jsou horní část dolních končetin, břicho a horní část paží.

Přípravek Relistor může být podáván bez ohledu na příjem potravy.

4.3Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Podávání methylnaltrexonium-bromidu pacientům se známou nebo suspektní mechanickou gastrointestinální obstrukcí, u pacientů se zvýšeným rizikem recidivy obstrukce nebo u pacientů

po akutní břišní chirurgické operaci je kontraindikováno z důvodu možné garstrointestinální perforace.

4.4Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Závažnost a zhoršení příznaků

Pacienti mají být poučeni, aby neprodleně hlásili závažné, přetrvávající a/nebo zhoršující se potíže.

Dojde-li v průběhu léčení k vážnému nebo přetrvávajícímu průjmu, pacientovi má být doporučeno, aby nepokračoval v terapii methylnaltrexonium-bromidem a poradil se se svým lékařem.

Obstipace nesouvisející s používáním opioidů

Účinnost methylnaltrexonium-bromidu byla studována u pacientů s obstipací vyvolanou opioidy. Přípravek Relistor by neměl být proto používán u pacientů k léčbě obstipace, která s použitím opioidů nesouvisí.

Rychlý nástup defekace

Údaje z klinických studií svědčí o tom, že léčení methylnaltrexonium-bromidem může vést k rychlému nástupu (v průměru během 30 až 60 minut) defekace.

Trvání léčby

Obstipace vyvolaná opioidy u dospělých pacientů s pokročilým onemocněním

Podávání methylnaltrexonium-bromidu nebylo u dospělých pacientů s pokročilým onemocněním v klinických studiích studováno déle než po dobu 4 měsíců, a proto by měl být podáván pouze po časově omezené období (viz bod 5.1).

Pacienti s poškozením funkce jater nebo ledvin

Podávání methylnaltrexonium-bromidu pacientům s těžkou poruchou funkce jater nebo pacientům s poruchou funkce ledvin v terminálním stádiu vyžadujícím dialýzu se nedoporučuje (viz bod 4.2).

Gastrointestinální (GI) onemocnění a GI perforace

Methylnaltrexonium-bromid se má používat s opatrností u pacientů s potvrzenými lézemi GI traktu nebo s podezřením na ně.

Použití methylnaltrexonium-bromidu u pacientů s kolostomií, peritoneálním katetrem, aktivní divertikulární chorobou nebo s fekálním zaklíněním nebylo studováno. Proto má být přípravek Relistor podáván těmto pacientům s opatrností.

Po uvedení na trh byly po použití methylnaltrexonium-bromidu hlášeny případy gastrointestinální perforace u pacientů, jejichž onemocnění mohla být spojena s lokalizovaným nebo difúzním snížením strukturální integrity stěny gastrointestinálního traktu (např. peptický vřed, pseudoobstrukce (Ogilvieho syndrom), divertikulární onemocnění, infiltrované tumory gastrointestinálního traktu nebo peritoneální metastázy). Je třeba vzít v úvahu celkový poměr přínosů a rizik při použití methylnaltrexonii bromidu u pacientů s těmito onemocněními nebo s onemocněními, které by mohly vést ke zhoršení integrity stěny gastrointestinálního traktu (např. Crohnova choroba). Pacienti mají být sledováni s ohledem na těžkou, přetrvávající nebo zhoršující se bolest břicha; methylnaltrexonium- bromid má být vysazen, pokud se tyto příznaky objeví.

Vysazení opioidů

U pacientů používajících methylnaltrexonim-bromidu byly zaznamenány příznaky po vysazení opioidů, včetně hyperhidrózy, zimnice, zvracení, bolesti břicha, palpitace a návalů horka. Pacienti s narušenou hematoencefalickou bariérou mohou být vystaveni zvýšenému riziku při vysazení opioidů a/nebo snížené analgezii. To je třeba vzít v úvahu při předepisování methylnaltrexonim-bromidu u těchto pacientů.

Obsah sodíku

Tento lék obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné dávce (tzn. je v podstatě sodíku prostý).

4.5Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Methylnaltrexonium-bromid neovlivňuje farmakokinetiku léčivých přípravků metabolizovaných isoenzymy cytochromu P450 (CYP). Methylnaltrexonium-bromid je minimálně metabolizován isoenzymy CYP. Metabolické studie in vitro ukazují, že methylnaltrexonium-bromid neinhibuje aktivitu CYP1A2, CYP2E1, CYP2B6, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 ani CYP3A4, zatímco je slabým inhibitorem metabolizmu modelového substrátu CYP2D6. V klinické studii interakcí u zdravých dospělých mužských subjektů neovlivnila dávka methylnaltrexonium-bromidu 0,3 mg/kg s.c. signifikantně metabolizmus substrátu CYP2D6 dextrometorfanu.

Interakční potenciál transportérů organických kationtů (OCT) vztahující se k transportérům OCT methylnaltrexonium-bromidu a OCT inhibitoru byl studován u 18 zdravých subjektů porovnáním farmakokinetických profilů po jednotlivé dávce methylnaltrexonium-bromidu před podáním a po

podání vícenásobných dávek 400 mg cimetidinu. Renální clearance methylnaltrexonium-bromidu byla po podání vícenásobných dávek cimetidinu snížena (z 31 l/hod. na 18 l/hod.). To však vedlo jen

k malému snížení celkové clearance (ze 107 l/hod. na 95 l/hod.). Návazně nebyla pozorována žádná významná změna AUC methylnaltrexonium-bromidu ani Cmax před podáním a po podání vícenásobných dávek cimetidinu.

4.6Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Nejsou dostatečné údaje o podávání methylnaltrexonium-bromidu těhotným ženám. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu při podávání vysokých dávek (viz bod 5.3.). Potenciální riziko pro člověka není známo. Methylnaltrexonium-bromid nemá být podáván v průběhu těhotenství, pokud to není zcela nezbytné.

Kojení

Není známo, zda je methylnalteroxonium-bromid vylučován do mateřského mléka. Studie na zvířatech prokázaly vylučování methylnaltrexonium-bromidu do mateřského mléka. Je proto třeba rozhodnout, zda pokračovat/přerušit kojení, nebo pokračovat/přerušit podávání methylnaltrexonium-bromidu, a přitom vzít v úvahu přínos kojení pro dítě a přínos terapie methylnaltrexonium-bromidem pro matku.

Fertilita

Subkutánní injekce přípravku Relistor v dávce 150 mg/kg/den snížily fertilitu u potkanů. Dávky do 25 mg/kg/den (18ti násobek expozice [AUC] u lidí při subkutánní dávce 0,3 mg/kg) neovlivnily fertilitu nebo celkovou schopnost reprodukce.

4.7Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Methylnaltrexonium-bromid ma malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroj.

Může se vyskytnout závrať, a ta může ovlivnit schopnost řídit a obsluhovat stroje (viz bod 4.8).

4.8Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastějšími nežádoucími účinky u všech pacientů léčených methylnaltrexonium-bromidem

v průběhu všech fází placebem kontrolovaných studií byly bolest břicha, nauzea, průjem a flatulence. Tyto účinky byly obecně mírné až středně silné.

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

Nežádoucí účinky jsou klasifikovány jako: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10) ; méně časté (≥1/1000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10 000) a frekvence neznámá (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti:

Poruchy nervového systému

Časté: Závrať

Časté: příznaky jako při náhlém přerušení léčby opioidy (jako je zimnice, třes, rhinorea, piloerekce, návaly horka, palpitace, hyperhidróza, zvracení, bolest břicha)

Gastrointestinální poruchy

Neznámé: Gastrointestinální perforace (viz bod 4.4)

Časté: Zvracení

Velmi časté: Bolest břicha, nauzea, flatulence, průjem

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Časté: Reakce v místě podání (např. píchání, pálení, bolest, zčervenání, edém)

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9Předávkování

Zdraví dobrovolníci ve studii zaznamenali ortostatickou hypotenzi po dávce 0,64 mg/kg podané jako intravenózní bolus.

V případě předávkování mají být známky a příznaky ortostatické hypotenze monitorovány a hlášeny lékaři. Léčení by mělo být zahájeno podle potřeby.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Laxativa, Antagonisté periferních opioidních receptorů, ATC kód:

A06AH01

Mechanismus účinku

Methylnaltrexonium-bromid je selektivní antagonista vazby opioidů na mu-receptor. In vitro studie prokázaly, že methylnaltrexonium-bromid je antagonista opioidního mu-receptoru (inhibiční konstanta

[Ki] = 28 nM) s 8 x nižším účinkem na kappa opioidní receptory (Ki = 230 nM) a mnohokrát nižší afinitou k opioidním delta receptorům.

Jako kvarterní amin má methylnaltrexonium-bromid omezenou schopnost přecházet přes hematoencefalickou bariéru. To umožňuje methylnaltrexonium-bromidu fungovat jako periferně účinkující mu-opioidní antagonista ve tkáních, jako je gastrointestinální trakt, aniž by ovlivnil analgetický účinek vyvolaný opioidy v centrálním nervovém systému.

Klinická účinnost a bezpečnost

Obstipace vyvolaná opioidy u dospělých pacientů s chronickou nenádorovou bolestí

Účinnost a bezpečnost methylnaltrexonium-bromidu při léčbě obstipace vyvolané opioidy u pacientů s chronickou nenádorovou bolestí byla prokázána v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii (Studie 3356). V této studii byl medián věku pacientů 49 let (rozsah 23-83); 60 % bylo žen. Primární diagnózou většiny pacientů byla bolest zad.

Studie 3356 porovnávala 4-týdenní podávání 12 mg methylnaltrexonium-bromidu jedenkrát denně a 12 mg methylnaltrexonium-bromidu každý druhý den s placebem. Po 4-týdenním, dvojitě zaslepeném období následovala otevřená 8 týdenní fáze, ve které se methylnaltrexonium-bromid měl používat podle potřeby, ale ne víc než 1 dávka denně. Celkově bylo v dvojitě zaslepené fázi léčeno

460 pacientů (12 mg methylnaltrexonium-bromidu jedenkrát denně, n=150, 12 mg

methylnaltrexonium-bromidu každý druhý den, n=148, placebo, n=162). Pacienti trpěli v minulosti chronickou nenádorovou bolestí a užívali stabilní dávku opioidu alespoň 50 mg perorálního ekvivalentu morfinu denně. Pacienti měli obstipaci vyvolanou opioidy (během období screeningu měli <3 stolice týdně bez podání záchranné léčby). Pacienti museli splnit požadavek, aby vysadili všechna dříve užívaná laxativa.

Prvním koprimárním ukazatelem byl podíl pacientů s defekací bez záchranných laxativ (RFBM) během 4 hodin po podání první dávky a druhým byl percentuelní podíl aktivních injekcí, po kterých došlo k RFBM během 4 hodin v průběhu dvojitě zaslepené fáze. RFBM byla definována jako stolice, ke které došlo bez použití laxativ během předchozích 24 hodin.

Podíl pacientů, u kterých došlo k RFBM během 4 hodin po podání první dávky, byl 34,2 %

v kombinované skupině s methylnaltrexonium-bromidem versus 9,9 % ve skupině s placebem (p<0,001). Průměrný percentuelní podíl podání methylnaltrexonium-bromidu, jehož důsledkem

byla RFBM během 4 hodin, byl 28,9 % ve skupině s podáváním jedenkrát denně a 30,2 % ve skupině s podáváním každý druhý den v porovnání s 9,4 % a 9,3 % při podávání odpovídajícího režimu

s placebem (p < 0,001).

Klíčový sekundární ukazatel upravené průměrné změny týdenních RFBM v porovnání s hodnotou při vstupu byl 3,1 v léčebné skupině s 12 mg methylnaltrexonium-bromidu jedenkrát denně, 2,1

v léčebné skupině s 12 mg methylnaltrexonium-bromidu každý druhý den a 1,5 v léčebné skupině s placebem během 4 týdenního dvojitě zaslepeného období. Rozdíl 1,6 RFBM za týden mezi 12 mg methylnaltrexonium-bromidu jedenkrát denně a placebem je statisticky významný (p < 0,001) a má význam i v klinické praxi.

Další sekundární ukazatel hodnotil podíl pacientů s ≥3 RFBM za týden během 4-týdenní dvojitě zaslepené fáze. Ten byl dosažen u 59 % pacientů ve skupině, která dostávala 12 mg methylnatrexonu denně (p<0,001 versus placebo), u 61 % pacientů, kteří ho dostávali každý druhý den (p<0,001 versus placebo), a u 38 % pacientů, kteří dostávali placebo. Doplňková analýza hodnotila percentuelní podíl pacientů, kteří dosáhli ≥3 úplných RFBM za týden a zvýšení o ≥1 úplných RFBM za týden alespoň ve 3 týdnech ze 4 týdnů léčby. Toto bylo dosaženo u 28,7 % pacientů ve skupině s podáváním 12 mg methylnatrexonium-bromidu denně (p<0,001 versus placebo), u 14,9 % pacientů, kteří ho dostávali každý druhý den (p=0,012 versus placebo), a u 6,2 % pacientů léčených placebem.

Nebyl získaný důkaz o rozdílech v účinnosti a bezpečnosti způsobených pohlavím. Vliv etnického původu nebylo možné analyzovat, protože populace byla především bělošská (90 %). Medián denní dávky opioidů se nijak významně neodlišoval od vstupních hodnot ani u pacientů užívajících methylnaltrexonium-bromid ani u pacientů dostávajících placebo.

Nezjistili se žádné klinicky významné změny v hodnocení bolesti v porovnání se vstupními hodnotami ani u pacientů užívajících methylnaltrexonium-bromid, ani u pacientů dostávajících placebo.

V klinických hodnoceních se nehodnotilo používání methylnaltrexonium-bromidu při léčbě obstipace vyvolané opioidy delší než 48 týdnů.

Obstipace vyvolaná opioidy u dospělých pacientů s pokročilým onemocněním

Účinnost a bezpečnost methylnaltrexonium-bromidu při léčbě obstipace vyvolané opioidy u pacientů, kteří dostávají paliativní péči, byla prokázána ve dvou randomizovaných dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích. V těchto studiích byl střední věk 68 let (rozmezí 21-100); 51 % byly ženy. Pacienti v obou studiích měli pokročilé terminální onemocnění s omezenou předpokládanou délkou přežití, ve většině případů s primární diagnózou nevyléčitelné rakoviny; ostatní primární diagnózy zahrnovaly konečné stádium CHOPN/emfyzém, onemocnění srdce/srdeční selhání, Alzheimerovu chorobu/demenci, HIV/AIDS a jiná onemocnění v pokročilém stádiu. Před screeningem měli pacienti opioidy vyvolanou obstipaci definovanou buď jako <3 stolice v předchozím týdnu, nebo žádná stolice po >2 dny.

Studie 301 porovnávala jednorázovou dvojitě zaslepenou subkutánní dávku methylnaltrexonium- bromidu 0,15 mg/kg, nebo 0,3 mg/kg versus placebo. Po dvojitě zaslepené dávce následovala otevřená 4-týdenní perioda, během které mohl být podáván methylnaltrexonium-bromid podle potřeby, avšak ne častěji než 1 x za 24 hodin. Během obou period studie udržovali pacienti svůj obvyklý laxativní režim. V periodě dvojitě zaslepené studie bylo celkově zařazeno a léčeno 154 pacientů (47 dostalo methylnaltrexonium-bromid 0,15 mg/kg, 55 dostalo methylnaltrexonium-bromid 0,3 mg/kg, 52 dostalo placebo). Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů s defekací bez záchranné laxativní léčby do 4 hodin po podání dvojitě zaslepené dávky studovaného léčivého přípravku. Ve skupině léčené methylnaltrexonium-bromidem byl signifikantně vyšší podíl pacientů s defekací do

4 hodin po dvojitě zaslepené dávce (62 % u 0,15 mg/kg a 58 % u 0,3 mg/kg), než ve skupině léčené placebem (14 %); p<0,0001 pro každou dávku versus placebo.

Studie 302 porovnávala dvojitě zaslepené subkutánní dávky methylnaltrexonium-bromidu podané každý druhý den po 2 týdny proti placebu. V průběhu prvního týdne (dny 1., 3., 5., 7.) dostali pacienti buď 0,15 mg/kg methylnaltrexonium-bromidu, nebo placebo. Ve druhém týdnu mohla být dávka zvýšena na 0,30 mg/kg, pokud měl pacient do 8. dne bez použití záchranné dávky projímadla 2 nebo méně stolic. Předepsaná dávka mohla být pacientovi kdykoli snížena v závislosti na toleranci. Byly analyzovány údaje od 133 pacientů (62 užívalo methylnaltrexonium-bromidu, 71 užívalo placebo).

Studie měla dva primární cíle: Podíl pacientů s defekací bez záchranné laxativní medikace do 4 hodin po první dávce léčivého přípravku a podíl pacientů s defekací bez záchranné laxativní medikace do

4 hodin po nejméně 2 z prvních 4 dávek léčivého přípravku. U pacientů léčených methylnaltrexonium- bromidem byl vyšší podíl defekací do 4 hodin po první dávce (48 %) než u pacientů léčených placebem (16 %); p<0,0001. Pacienti léčeni methylnaltrexonium-bromidem měli také signifikantně vyšší počet defekací do 4 hodin po podání alespoň 2 ze 4 dávek (52 %) než pacienti léčení placebem (9 %); p<0,0001. Konsistence stolice u pacientů, kteří měli zpočátku měkkou stolici, se významně nezlepšila.

V obou studiích nebyl prokázán rozdíl v účinnosti ani v bezpečnosti v závislosti na věku nebo pohlaví. Účinek nebylo možno analyzovat podle rasy, protože populace ve studii byla převážně bělošská

(88 %).

Trvání odpovědi bylo demonstrováno ve studii 302, v níž byl počet laxačních odpovědí konzistentní od dávky 1 až po dávku 7 v průběhu celé dvoutýdenní dvojitě zaslepené periody.

Účinnost a bezpečnost methylnaltrexonium-bromidu byly demonstrovány také v otevřené studii 301, při níž bylo léčivo podáváno od 2. dne po 4 týdny, a ve 2 otevřených rozšířených studiích (301EXT a

302EXT), v nichž byl methylnaltrexonium-bromid podáván podle potřeby po dobu až 4 měsíců (po tuto dobu pouze 8 pacientů). Celkově 136 pacientů ve studii 301, 21 pacientů ve studii 301EXT a 82 pacientů ve studii 302EXT dostalo nejméně jednu léčebnou dávku v otevřené studii. Přípravek

Relistor byl podáván každých 3,2 dnů (medián dávkovacího intervalu s rozmezím 1-39 dnů).

Počet laxačních odpovědí byl udržován po dobu rozšířené studie u těch pacientů, kteří pokračovali v léčení.

V těchto studiích nebyl zjištěn žádný signifikantní vztah mezi úvodní dávkou opiátu a laxační odpovědí u pacientů léčených methylnaltrexonium-bromidem. Navíc střední dávka opiátu ve skupině pacientů léčených methylnaltrexonium-bromidem a pacientů léčených placebem se podstatně nelišila od úvodních dávek. Nedošlo ke klinicky relevantní změně skóre bolesti od úvodních hodnot ani ve skupině léčené methylnaltrexonium-bromidem, ani ve skupině léčené placebem.

Účinek na srdeční repolarizaci

Ve dvojitě zaslepené randomizované EKG studii s paralelní skupinou jednotlivá dávka methylnaltrexonium-bromidu (0,15; 0,30 a 0,50 mg/kg) u 207 zdravých dobrovolníků neprodloužila interval QT/QTc ani neovlivnila sekundární parametry EKG a tvar křivky byl srovnatelný s placebem a s pozitivní kontrolou (perorálně podaný moxifloxacin 400 mg).

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Methylnaltrexonium-bromid se po subkutánním podání rychle absorbuje a dosahuje maximální koncentrace (Cmax) přibližně po 0,5 hodině. Cmax a plocha pod křivkou koncentrace (AUC) se zvyšují úměrně se zvyšující se dávkou od 0,15 mg/kg do 0,5 mg/kg. Absolutní biologická dostupnost subkutánní dávky 0,30 mg/kg ve srovnání s intravenozní dávkou 0,30 mg/kg je 82 %.

Distribuce

Methylnaltrexonium-bromid podléhá středně silné distribuci do tkání. Distribuční objem v ustáleném stavu (Vss) je přibližně 1,1 l/kg. Methylnaltrexonium-bromid se minimálně váže na lidské plazmatické proteiny (11,0 % až 15,3 %), jak bylo zjištěno rovnovážnou dialýzou.

Biotransformace

Podle množství metabolitů získaných z exkretů je methylnaltrexonium-bromid u lidí metabolizován v malé míře. Zdá se, že primární metabolickou cestou je přeměna na isomery metyl-6-naltrexolu a na methylnatrexon-sulfát. Každý z izomerů metyl-6-naltrexolu má poněkud nižší antagonistický účinek než mateřská sloučenina a nižší expozici v plazmě ve výši přibližně 8 % z původního léčiva. Methylnaltrexon-sulfát je neúčinný metabolit a v plazmě je přítomný v hladině přibližně 25 %

z původního léčiva. N-demetylace methylnaltrexonu na naltrexon není významná a činí asi 0,06 % podané dávky.

Eliminace

Methylnaltrexonium-bromid je vylučován převážně ve formě nezměněné léčivé látky. Přibližně polovina dávky je vyloučena močí a o něco méně stolicí. Konečný poločas vylučování1/2) je přibližně

8 hodin.

Zvláštní populace

Pacienti s jaterním poškozením

Celkový účinek methylnaltrexonium-bromidu u mírného a středně těžkého jaterního poškození byl studován u 8 pacientů s klasifikací Child-Pugh A a B a porovnáván se zdravými subjekty. Výsledky ukázaly, že jaterní poškození nemá podstatný vliv na AUC ani na Cmax methylnaltrexonium-bromidu.

Vliv těžkého jaterního poškození na farmakokinetiku methylnaltrexonium-bromidu nebyl studován.

Pacienti s renálním poškozením

Ve studii s dobrovolníky s různým stupněm renálního poškození byla podávána jednotlivá dávka methylnaltrexonium-bromidu 0,30 mg/kg; renální poškození mělo značný účinek na renální vylučování methylnaltrexonium-bromidu. Renální clearance methylnaltrexonium-bromidu se snížila se zvýšenou závažností renálního poškození. Těžké renální poškození snížilo renální clearance methylnaltrexonium-bromidu 8 až 9-krát; to však vedlo pouze ke dvojnásobnému zvýšení celkové expozice (AUC) methylnaltrexonium-bromidu. Cmax se významně nezměnila. Nebyla provedena žádná studie u pacientů s renálním poškozením v terminálním stádiu vyžadujícím dialýzu.

Pediatrická populace

Nebyly provedeny žádné studie u pediatrické populace (viz bod 4.2).

Starší populace

Ve studii porovnávající farmakokinetické profily jednotlivé dávky a opakovaných dávek intravenozně podaného methylnaltrexonium-bromidu v dávce 24 mg zdravým mladým (věk 18-45 let, n=10) a starším (věk 65 let a více, n=10) subjektům byl shledán minimální vliv věku na účinky methylnatrexonium-bromidu. Střední Cmax a AUC v ustáleném stavu u starších subjektů byly

545 ng/ ml a 412 ng•hod/ml tj. přibližně o 8,1 % resp. o 20 % vyšší než u zdravých subjektů. Proto se nedoporučuje upravovat dávkování v závislosti na věku.

Pohlaví

Nebyly pozorovány podstatné rozdíly v závislosti na pohlaví.

Hmotnost

Integrovaná analýza farmakokinetických údajů od zdravých subjektů prokázala, že expozice upravené dávky methylnaltrexonium-bromidu mg/kg se zvyšuje se zvyšující se hmotností. Průměrná expozice methylnaltrexonium-bromidu v dávce 0,15 mg/kg při hmotnosti v rozmezí od 38 do 114 kg byla

179 (rozmezí = 139-240) ng•hod/ml. Této expozice při dávce 0,15 mg/kg je možno dosáhnout úpravou dávky podle hmotnosti, použitím dávky 8 mg při tělesné hmotnosti od 38 do méně než 62 kg a dávky 12 mg při tělesné hmotnosti od 62 do 114 kg; průměrná dosažená expozice činí 187 (rozmezí =148- 220) ng•hod/ml. Analýza údajů založená na rozdělení pacientů ve studii 301 a 302 podle hmotnosti dále ukázala, že dávka 8 mg pro tělesnou hmotnost od 38 do méně než 62 kg odpovídá průměrné dávce 0,16 (rozmezí = 0,21-0,13) mg/kg a dávka 12 mg pro tělesnou hmotnost od 62 do 114 kg odpovídá průměrné dávce 0,16 (rozmezí = 0,19-0,11) mg/kg.

5.3Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity a kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro

člověka. V některých neklinických studiích na psech byly pozorovány účinky na srdce (prodloužení akčního potenciálu Purkyňových vláken nebo prodloužení QTc intervalu). Mechanizmus tohoto účinku není znám; zdá se však, že lidský srdeční kaliový iontový kanál (hERG) se na tom nepodílí.

Subkutánní injekce přípravku Relistor v dávce 150 mg/kg/den vedly ke snížení fertility u potkanů. Dávky až do 25 mg/kg/den (18-krát vyšší než expozice [AUC] u člověka po subkutánní dávce 0,3 mg/kg) neovlivňovaly fertilitu ani celkovou reprodukční schopnost.

Nebyla prokázána teratogenita u potkanů ani králíků. Subkutánní injekce přípravku Relistor v dávce 150/100 mg/kg/den u potkanů vedly ke snížení porodní hmotnosti mláďat; dávky až do 25 mg/kg/den (18-krát vyšší než expozice [AUC] u člověka po subkutánní dávce 0,3 mg/kg) neměly žádný vliv

na průběh porodu, porod, přežívání ani na růst mláďat.

Methylnaltrexonium-bromid se vylučuje do mateřského mléka u potkanů.

Studie byly provedeny u mláďat potkanů a psů. Po intravenózní injekci methylnaltrexonium-bromidu bylo zjištěno, že mláďata potkanů jsou citlivější na toxicitu související s methylnaltrexonium- bromidem než dospělí potkani. U mláďat potkanů, kterým byl podáván intravenózně methylnaltrexonium-bromid po dobu 13 týdnů, se nežádoucí klinické příznaky (incidence křečí a namáhavý dech) objevily při dávkách (≥ 3 mg/kg/den) a expozicích (5,4 krát vyšší než expozice

{AUC} u dospělého člověka při subkutánní dávce 0,15 mg/kg) nižších než byly ty, které způsobily podobnou toxicitu u dospělých potkanů (20 mg/kg/den). U mláďat potkanů při dávce 1 mg/kg/den nebo u dospělých potkanů při dávce 5 mg/kg/den se nevyskytly žádné nežádoucí účinky (1,6násobek resp. 7,8násobek expozice {AUC} u dospělého člověka při subkutánní dávce 0,15 mg/kg).

Po podávání intravenózních injekcí methylnaltrexonium-bromidu po dobu 13 týdnů byla u mladých i dospělých psů pozorována podobná toxicita související s methylnaltrexonium- bromidem. U dospělých a mladých psů, kteří dostávali methylnaltrexonium-bromid v dávce 20 mg/kg/den, byly pozorovány klinické příznaky CNS toxicity a prodloužení intervalu QTc. U mláďat ani u dospělých psů se při dávce 5 mg/kg/den (44násobek expozice {AUC} u dospělého člověka při subkutánní dávce 0,15 mg/kg) nevyskytly žádné nežádoucí účinky.

6.FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1Seznam pomocných látek

chlorid sodný natrium-kalcium-edetát glycin-hydrochlorid voda na injekci

kyselina chlorovodíková (k úpravě pH) hydroxid sodný (k úpravě pH)

6.2Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto tento léčivý přípravek nesmí být mísen s žádnými dalšími léčivými přípravky.

6.3Doba použitelnosti

4 roky

Po natažení do injekční stříkačky:

Injekční roztok má být spotřebován do 24 hodin z důvodu citlivosti na světlo.

6.4Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.

Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku v injekční stříkačce, viz bod 6.3.

6.5Druh obalu a obsah balení

Injekční lahvička pro jedno použití z čirého křemenného skla, typ I, šedá pryžová zátka a hliníkový kryt s odtrhávacím víčkem.

Jedna injekční lahvička obsahuje 0,6 ml injekčního roztoku.

Velikosti balení

1 injekční lahvička

2 injekční lahvičky, 2 sterilní injekční stříkačky o objemu 1 ml se zasunovatelnou injekční jehlou a

4 alkoholové tampony; nebo

7 injekčních lahviček, 7 sterilních injekčních stříkaček o objemu 1 ml se zasunovatelnou injekční jehlou a 14 alkoholových tamponů;

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

PharmaSwiss Česká republika s.r.o.

Jankovcova 1569/2c 170 00, Praha 7

Česká republika

8.REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/08/463/001

EU/1/08/463/002

EU/1/08/463/003

9.DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 2. července 2008

Datum posledního prodloužení registrace: 27. května 2013

10.DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky: http://www.ema.europa.eu

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Relistor 8 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna předplněná injekční stříkačka 0,4 ml obsahuje methylnaltrexonii bromidum 8 mg. Jeden mililitr roztoku obsahuje methylnaltrexonii bromidum 20 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok (injekce).

Čirý roztok, bezbarvý až světle žlutý, bez viditelných částic.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Relistor je určen k léčbě obstipace vyvolané opioidy, jestliže odpověď na léčbu laxativy není dostatečná u dospělých pacientů ve věku 18 let a starších.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Obstipace vyvolaná opioidy u dospělých pacientů s chronickou bolestí (kromě pacientů s pokročilým onemocněním, kteří dostávají paliativní péči)

Doporučená dávka methylnaltrexonium-bromidu je 12 mg (0,6 ml roztoku) subkutánně, podle potřeby, která je podávána jako minimálně 4 dávky týdně až maximálně jedenkrát denně (7 dávek za týden).

U těchto pacientů se má při zahájení léčby Relistorem ukončit léčba obvykle používanými laxativy

(viz bod 5.1).

8mg předplněná injekční stříkačka Relistor se má použít jen na léčbu těch pacientů, jejichž aktuální zdravotní stav si vyžaduje snížení dávky na 8 mg (0,4 ml roztoku), viz Speciální populace.

Obstipace vyvolaná opioidy u dospělých pacientů s pokročilým onemocněním (pacienti, kteří dostávají paliativní péči)

Doporučená dávka methylnaltrexonium-bromidu je 8 mg (0,4 ml roztoku) (pro pacienty o hmotnosti 38-61 kg) nebo 12 mg (0,6 ml roztoku) (pro pacienty o hmotnosti 62-114 kg).

Obvyklé dávkovací schéma je jedna samostatná dávka každý druhý den. Dávky mohou být podány také v delších intervalech, podle klinické potřeby.

Pouze pokud se nedostavila odpověď (defekace/zrychlení střevní peristaltiky) po dávce podané předcházející den, mohou pacienti dostat dvě následné, po sobě jdoucí dávky, mezi nimiž je interval

24 hodin.

Pacienti o hmotnosti nižší než 38 kg nebo vyšší než 114 kg by měli použít přípravek Relistor injekční lahvičky, protože doporučená dávka mg/kg nemůže být přesně podána předplněnou injekční stříkačkou.

U pacientů s paliativní péčí se Relistor přidá k obvyklé léčbě laxativy (viz bod 5.1).

Speciální populace

Starší populace

Není třeba úprava dávek v závislosti na věku (viz bod 5.2).

Pacienti s renálním poškozením

U pacientů s těžkým renálním poškozením (clearance kreatininu nižší než 30 ml/min.) má být snížena dávka methylnaltrexonium-bromidu z 12 mg na 8 mg (0,4 ml roztoku) u pacientů o hmotnosti 62 až

114 kg. U pacientů s těžkým renálním poškozením, jejichž hmotnost je mimo rozmezí od 62 do

114 kg (viz bod 5.2), musí být jejich dávka v mg/kg snížena o 50 %. Tito pacienti by měli používat přípravek Relistor v injekční lahvičce a nikoli v předplněné injekční stříkačce. Nejsou dostupné údaje o pacientech s renálním poškozením v terminálním stádiu na dialýze a podání methylnaltrexonium- bromidu těmto pacientům se nedoporučuje (viz bod 4.4).

Pacienti s jaterním poškozením

U pacientů s mírným až středně těžkým jaterním poškozením není třeba úprava dávek (viz bod 5.2).

Nejsou dostupné údaje o pacientech s těžkým jaterním poškozením (Child-Pugh C) a podání methylnaltrexonium-bromidu těmto pacientům se nedoporučuje (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Účinnost a bezpečnost methylnaltrexonium-bromidu u dětí ve věku do 18 let nebyla stanovena. Nejsou k dispozici žádné údaje.

Způsob podání

Přípravek Relistor se podává jako subkutánní injekce.

Doporučuje se pravidelně měnit místa podání injekce. Nedoporučuje se podávat injekci do oblastí, kde je jemná kůže, podlitiny, zarudnutí nebo tvrdá kůže. Vyhněte se místům s jizvami nebo s narušenou strukturou kůže.

Tři doporučené oblasti těla pro injekci přípravku Relistor jsou horní část dolních končetin, břicho a horní část paží.

Přípravek Relistor může být podáván bez ohledu na příjem potravy.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Podávání methylnaltrexonium-bromidu pacientům se známou nebo suspektní mechanickou gastrointestinální obstrukcí, u pacientů se zvýšeným rizikem recidivy obstrukce nebo u pacientů

po akutní břišní chirurgické operaci je kontraindikováno z důvodu možné garstrointestinální perforace.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Závažnost a zhoršení příznaků

Pacienti mají být poučeni, aby neprodleně hlásili závažné, přetrvávající a/nebo zhoršující se potíže.

Dojde-li v průběhu léčení k vážnému nebo přetrvávajícímu průjmu, pacientovi má být doporučeno, aby nepokračoval v terapii methylnaltrexonium-bromidem a poradil se se svým lékařem.

Obstipace nesouvisející s používáním opioidů

Účinnost methylnaltrexonium-bromidu byla studována u pacientů s obstipací vyvolanou opioidy. Přípravek Relistor by neměl být proto používán u pacientů k léčbě obstipace, která s použitím opioidů nesouvisí.

Rychlý nástup defekace

Údaje z klinických studií svědčí o tom, že léčení methylnaltrexonium-bromidem může vést k rychlému nástupu (v průměru během 30 až 60 minut) defekace.

Trvání léčby

Obstipace vyvolaná opioidy u dospělých pacientů s pokročilým onemocněním

Podávání methylnaltrexonium-bromidu nebylo u dospělých pacientů s pokročilým onemocněním v klinických studiích studováno déle než po dobu 4 měsíců, a proto by měl být podáván pouze po časově omezené období (viz bod 5.1).

Pacienti s poškozením funkce jater nebo ledvin

Podávání methylnaltrexonium-bromidu pacientům s těžkou poruchou funkce jater nebo pacientům s poruchou funkce ledvin v terminálním stádiu vyžadujícím dialýzu se nedoporučuje (viz bod 4.2).

Gastrointestinální (GI) onemocnění a GI perforace

Methylnaltrexonium-bromid se má používat s opatrností u pacientů s potvrzenými lézemi GI traktu nebo s podezřením na ně.

Použití methylnaltrexonium-bromidu u pacientů s kolostomií, peritoneálním katetrem, aktivní divertikulární chorobou nebo s fekálním zaklíněním nebylo studováno. Proto má být přípravek Relistor podáván těmto pacientům s opatrností.

Po uvedení na trh byly po použití methylnaltrexonium-bromidu hlášeny případy gastrointestinální perforace u pacientů, jejichž onemocnění mohla být spojena s lokalizovaným nebo difúzním snížením strukturální integrity stěny gastrointestinálního traktu (např. peptický vřed, pseudoobstrukce (Ogilvieho syndrom), divertikulární onemocnění, infiltrované tumory gastrointestinálního traktu nebo peritoneální metastázy). Je třeba vzít v úvahu celkový poměr přínosů a rizik při použití methylnaltrexonii bromidu u pacientů s těmito onemocněními nebo s onemocněními, které by mohly vést ke zhoršení integrity stěny gastrointestinálního traktu (např. Crohnova choroba). Pacienti mají být sledováni s ohledem na těžkou, přetrvávající nebo zhoršující se bolest břicha; methylnaltrexonium- bromid má být vysazen, pokud se tyto příznaky objeví.

Vysazení opioidů

U pacientů používajících methylnaltrexoniim-bromidu byly zaznamenány příznaky po vysazení opioidů, včetně hyperhidrózy, zimnice, zvracení, bolesti břicha, palpitace a návalů horka. Pacienti s narušenou hematoencefalickou bariérou mohou být vystaveni zvýšenému riziku při vysazení opioidů a/nebo snížené analgezii. To je třeba vzít v úvahu při předepisování methylnaltrexonim-bromidu u těchto pacientů.

Obsah sodíku

Tento lék obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné dávce (tzn. je v podstatě sodíku prostý).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Methylnaltrexonium-bromid neovlivňuje farmakokinetiku léčivých přípravků metabolizovaných isoenzymy cytochromu P450 (CYP). Methylnaltrexonium-bromid je minimálně metabolizován isoenzymy CYP. Metabolické studie in vitro ukazují, že methylnaltrexonium-bromid neinhibuje aktivitu CYP1A2, CYP2E1, CYP2B6, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 ani CYP3A4, zatímco je slabým inhibitorem metabolizmu modelového substrátu CYP2D6. V klinické studii interakcí u zdravých dospělých mužských subjektů neovlivnila dávka methylnaltrexonium-bromidu 0,3 mg/kg s.c. signifikantně metabolizmus substrátu CYP2D6 dextrometorfanu.

Interakční potenciál transportérů organických kationtů (OCT) vztahující se k transportérům OCT methylnaltrexonium-bromidu a OCT inhibitoru byl studován u 18 zdravých subjektů porovnáním farmakokinetických profilů po jednotlivé dávce methylnaltrexonium-bromidu před podáním a po podání vícenásobných dávek 400 mg cimetidinu. Renální clearance methylnaltrexonium-bromidu byla po podání vícenásobných dávek cimetidinu snížena (z 31 L/hod. na 18 L/hod.). To však vedlo jen

k malému snížení celkové clearance (ze 107 L/hod. na 95 L/hod.). Návazně nebyla pozorována žádná významná změna AUC methylnaltrexonium-bromidu ani Cmax před podáním a po podání vícenásobných dávek cimetidinu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Nejsou dostatečné údaje o podávání methylnaltrexonium-bromidu těhotným ženám. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu při podávání vysokých dávek (viz bod 5.3.). Potenciální riziko pro člověka není známo. Methylnaltrexonium-bromid nemá být podáván v průběhu těhotenství, pokud to není zcela nezbytné.

Kojení

Není známo, zda je methylnalteroxonium-bromid vylučován do mateřského mléka. Studie na zvířatech prokázaly vylučování methylnaltrexonium-bromidu do mateřského mléka. Je proto třeba rozhodnout, zda pokračovat/přerušit kojení, nebo pokračovat/přerušit podávání methylnaltrexonium-bromidu, a přitom vzít v úvahu přínos kojení pro dítě a přínos terapie methylnaltrexonium-bromidem pro matku.

Fertilita

Subkutánní injekce přípravku Relistor v dávce 150 mg/kg/den snížily fertilitu u potkanů. Dávky do 25 mg/kg/den (18ti násobek expozice [AUC] u lidí při subkutánní dávce 0,3 mg/kg) neovlivnily fertilitu nebo celkovou schopnost reprodukce.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Methylnaltrexonium-bromid ma malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat.

Může se vyskytnout závrať, a ta může ovlivnit schopnost řídit a obsluhovat stroje (viz bod 4.8).

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastějšími nežádoucími účinky vztaženými k léku u všech pacientů léčených methylnaltrexonium- bromidem v průběhu všech fází placebem kontrolovaných studií byly bolest břicha, nauzea, průjem a flatulence. Tyto účinky byly obecně mírné až středně silné.

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

Nežádoucí účinky jsou klasifikovány jako: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10) ; méně časté (≥1/1000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10 000) a frekvence neznámá (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti:

Poruchy nervového systému

Časté: Závrať

Časté: příznaky jako při náhlém přerušení léčby opioidy (jako je zimnice, třes, rhinorea, piloerekce, návaly horka, palpitace, hyperhidróza, zvracení, bolest břicha)

Gastrointestinální poruchy

Neznámé: Gastrointestinální perforace (viz bod 4.4)

Časté: Zvracení

Velmi časté: Bolest břicha, nauzea, flatulence, průjem

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Časté: Reakce v místě podání (např. píchání, pálení, bolest, zčervenání, edém)

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Zdraví dobrovolníci ve studii zaznamenali ortostatickou hypotenzi po dávce 0,64 mg/kg, podané jako intravenózní bolus.

V případě předávkování mají být známky a příznaky ortostatické hypotenze monitorovány a hlášeny lékaři. Léčení by mělo být zahájeno podle potřeby.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Laxativa, Antagonisté periferních opioidních receptorů, ATC kód:

A06AH01

Mechanismus účinku

Methylnaltrexonium-bromid je selektivní antagonista vazby opioidů na mu-receptor. In vitro studie prokázaly, že methylnaltrexonium-bromid je antagonista opioidního mu-receptoru (inhibiční konstanta

[Ki] = 28 nM) s 8 x nižším účinkem na kappa opioidní receptory (Ki = 230 nM) a mnohokrát nižší afinitou k opioidním delta receptorům.

Jako kvarterní amin má methylnaltrexonium-bromid omezenou schopnost přecházet přes hematoencefalickou bariéru. To umožňuje methylnaltrexonium-bromidu fungovat jako periferně účinkující mu-opioidní antagonista ve tkáních, jako je gastrointestinální trakt, aniž by ovlivnil analgetický účinek vyvolaný opioidy v centrálním nervovém systému.

Klinická účinnost a bezpečnost

Obstipace vyvolaná opioidy u dospělých pacientů s chronickou nenádorovou bolestí

Účinnost a bezpečnost methylnaltrexonium-bromidu při léčbě obstipace vyvolané opioidy u pacientů s chronickou nenádorovou bolestí byla prokázána v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii (Studie 3356). V této studii byl medián věku pacientů 49 let (rozsah 23-83); 60 % bylo žen. Primární diagnózou většiny pacientů byla bolest zad.

Studie 3356 porovnávala 4-týdenní podávání 12 mg methylnaltrexonium-bromidu jedenkrát denně a 12 mg methylnaltrexonium-bromidu každý druhý den s placebem. Po 4-týdenním, dvojitě zaslepeném období následovala otevřená 8 týdenní fáze, ve které se methylnaltrexonium-bromid měl používat podle potřeby, ale ne víc než 1 dávka denně. Celkově bylo v dvojitě zaslepené fázi léčeno

460 pacientů (12 mg methylnaltrexonium-bromidu jedenkrát denně, n=150, 12 mg methylnaltrexonium-bromidu každý druhý den, n=148, placebo, n=162). Pacienti trpěli v minulosti chronickou nenádorovou bolestí a užívali stabilní dávku opioidu alespoň 50 mg perorálního ekvivalentu morfinu denně. Pacienti měli obstipaci vyvolanou opioidy (během období screeningu měli <3 stolice týdně bez podání záchranné léčby). Pacienti museli splnit požadavek, aby vysadili všechna dříve užívaná laxativa.

Prvním koprimárním ukazovatelem byl podíl pacientů s defekací bez záchranných laxativ (RFBM) během 4 hodin po podání první dávky a druhým byl percentuelní podíl aktivních injekcí, po kterých došlo k RFBM během 4 hodin v průběhu dvojitě zaslepené fáze. RFBM byla definována jako stolice, ke které došlo bez použití laxativ během předchozích 24 hodin.

Podíl pacientů, u kterých došlo k RFBM během 4 hodin po podání první dávky, byl 34,2 %

v kombinované skupině s methylnaltrexonium-bromidem versus 9,9 % ve skupině s placebem (p<0,001). Průměrný percentuelní podíl podání methylnaltrexonium-bromidu, jehož důsledkem

byla RFBM během 4 hodin, byl 28,9 % ve skupině s podáváním jedenkrát denně a 30,2 % ve skupině s podáváním každý druhý den v porovnání s 9,4 % a 9,3 % při podávání odpovídajícího režimu

s placebem (p < 0,001).

Klíčový sekundární ukazatel upravené průměrné změny týdenních RFBM v porovnání s hodnotou při vstupu byl 3,1 v léčebné skupině s 12 mg methylnaltrexonium-bromidu jedenkrát denně, 2,1

v léčebné skupině s 12 mg methylnaltrexonium-bromidu každý druhý den a 1,5 v léčebné skupině s placebem během 4 týdenního dvojitě zaslepeného období. Rozdíl 1,6 RFBM za týden mezi 12 mg methylnaltrexonium-bromidu jedenkrát denně a placebem je statisticky významný (p < 0,001) a má význam i v klinické praxi.

Další sekundární ukazatel hodnotil podíl pacientů s ≥3 RFBM za týden během 4-týdenní dvojitě zaslepené fáze. Ten byl dosažen u 59 % pacientů ve skupině, která dostávala 12 mg methylnatrexonu denně (p<0,001 versus placebo), u 61 % pacientů, kteří ho dostávali každý druhý den (p<0,001 versus placebo), a u 38 % pacientů, kteří dostávali placebo. Doplňková analýza hodnotila percentuelní podíl pacientů, kteří dosáhli ≥3 úplných RFBM za týden a zvýšení o ≥1 úplných RFBM za týden alespoň ve 3 týdnech ze 4 týdnů léčby. Toto bylo dosaženo u 28,7 % pacientů ve skupině s podáváním 12 mg methylnatrexonium-bromidu denně (p<0,001 versus placebo), u 14,9 % pacientů, kteří ho dostávali každý druhý den (p=0,012 versus placebo), a u 6,2 % pacientů léčených placebem.

Nebyl získaný důkaz o rozdílech v účinnosti a bezpečnosti způsobených pohlavím. Vliv etnického původu nebylo možné analyzovat, protože populace byla především bělošská (90 %). Medián denní dávky opioidů se nijak významně neodlišoval od vstupních hodnot ani u pacientů užívajících methylnaltrexonium-bromid ani u pacientů dostávajících placebo.

Nezjistili se žádné klinicky významné změny v hodnocení bolesti v porovnání se vstupními hodnotami ani u pacientů užívajících methylnaltrexonium-bromid, ani u pacientů dostávajících placebo.

V klinických hodnoceních se nehodnotilo používání methylnaltrexonium-bromidu při léčbě obstipace vyvolané opioidy delší než 48 týdnů.

Obstipace vyvolaná opioidy u dospělých pacientů s pokročilým onemocněnímÚčinnost a bezpečnost methylnaltrexonium-bromidu při léčbě obstipace vyvolané opioidy u pacientů, kteří dostávají paliativní péči, byla prokázána ve dvou randomizovaných dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích. V těchto studiích byl střední věk 68 let (rozmezí 21-100); 51 % byly ženy. Pacienti v obou studiích měli pokročilé terminální onemocnění s omezenou předpokládanou délkou přežití, ve většině případů s primární diagnózou nevyléčitelné rakoviny; ostatní primární diagnózy zahrnovaly konečné stádium CHOPN/emfyzém, onemocnění srdce/srdeční selhání, Alzheimerovu

chorobu/demenci, HIV/AIDS a jiná onemocnění v pokročilém stádiu. Před screeningem měli pacienti opioidy vyvolanou obstipaci definovanou buď jako <3 stolice v předchozím týdnu, nebo žádná stolice po >2 dny.

Studie 301 porovnávala jednorázovou dvojitě zaslepenou subkutánní dávku methylnaltrexonium- bromidu 0,15 mg/kg, nebo 0,3mg/kg versus placebo. Po dvojitě zaslepené dávce následovala otevřená 4-týdenní perioda, během které mohl být podáván methylnaltrexonium-bromid podle potřeby, avšak ne častěji než 1 x za 24 hodin. Během obou period studie udržovali pacienti svůj obvyklý laxativní režim. V periodě dvojitě zaslepené studie bylo celkově zařazeno a léčeno 154 pacientů (47 dostalo methylnaltrexonium-bromid 0,15 mg/kg, 55 dostalo methylnaltrexonium-bromid 0,3 mg/kg, 52 dostalo placebo). Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů s defekací bez záchranné laxativní léčby do 4 hodin po podání dvojitě zaslepené dávky studovaného léčivého přípravku. Ve skupině léčené methylnaltrexonium-bromidem byl signifikantně vyšší podíl pacientů s defekací do

4 hodin po dvojitě zaslepené dávce (62 % u 0,15 mg/kg a 58 % u 0,3 mg/kg), než ve skupině léčené placebem (14 %); p<0,0001 pro každou dávku versus placebo.

Studie 302 porovnávala dvojitě zaslepené subkutánní dávky methylnaltrexonium-bromidu podané každý druhý den po 2 týdny proti placebu. V průběhu prvního týdne (dny 1., 3., 5., 7.) dostali pacienti buď 0,15 mg/kg methylnaltrexonium-bromidu, nebo placebo. Ve druhém týdnu mohla být dávka zvýšena na 0,30 mg/kg, pokud měl pacient do 8. dne bez použití záchranné dávky projímadla 2 nebo méně stolic. Předepsaná dávka mohla být pacientovi kdykoli snížena v závislosti na toleranci. Byly analyzovány údaje od 133 pacientů (62 užívalo methylnaltrexonium-bromidu, 71 užívalo placebo).

Studie měla dva primární cíle: Podíl pacientů s defekací bez záchranné laxativní medikace do 4 hodin po první dávce léčivého přípravku a podíl pacientů s defekací bez záchranné laxativní medikace do

4 hodin po nejméně 2 z prvních 4 dávek léčivého přípravku. U pacientů léčených methylnaltrexonium- bromidem byl vyšší podíl defekací do 4 hodin po první dávce (48 %) než u pacientů léčených placebem (16 %); p<0,0001. Pacienti léčeni methylnaltrexonium-bromidem měli také signifikantně vyšší počet defekací do 4 hodin po podání alespoň 2 ze 4 dávek (52 %) než pacienti léčení placebem (9 %); p<0,0001. Konsistence stolice u pacientů, kteří měli zpočátku měkkou stolici, se významně nezlepšila.

V obou studiích nebyl prokázán rozdíl v účinnosti ani v bezpečnosti v závislosti na věku nebo pohlaví. Účinek nebylo možno analyzovat podle rasy, protože populace ve studii byla převážně bělošská

(88 %).

Trvání odpovědi bylo demonstrováno ve studii 302, v níž byl počet laxačních odpovědí konzistentní od dávky 1 až po dávku 7 v průběhu celé dvoutýdenní dvojitě zaslepené periody.

Účinnost a bezpečnost methylnaltrexonium-bromidu byly demonstrovány také v otevřené studii 301, při níž bylo léčivo podáváno od 2. dne po 4 týdny, a ve 2 otevřených rozšířených studiích (301EXT a 302EXT), v nichž byl methylnaltrexonium-bromid podáván podle potřeby po dobu až 4 měsíců (po tuto dobu pouze 8 pacientů). Celkově 136 pacientů ve studii 301, 21 pacientů ve studii 301EXT a 82 pacientů ve studii 302EXT dostalo nejméně jednu léčebnou dávku v otevřené studii. Přípravek

Relistor byl podáván každých 3,2 dnů (medián dávkovacího intervalu s rozmezím 1-39 dnů).

Počet laxačních odpovědí byl udržován po dobu rozšířené studie u těch pacientů, kteří pokračovali v léčení.

V těchto studiích nebyl zjištěn žádný signifikantní vztah mezi úvodní dávkou opiátu a laxační odpovědí u pacientů léčených methylnaltrexonium-bromidem. Navíc střední dávka opiátu ve skupině pacientů léčených methylnaltrexonium-bromidem a pacientů léčených placebem se podstatně nelišila od úvodních dávek. Nedošlo ke klinicky relevantní změně skóre bolesti od úvodních hodnot ani ve skupině léčené methylnaltrexonium-bromidem, ani ve skupině léčené placebem.

Účinek na srdeční repolarizaci

Ve dvojitě zaslepené randomizované EKG studii s paralelní skupinou jednotlivá dávka methylnaltrexonium-bromidu (0,15; 0,30 a 0,50 mg/kg) u 207 zdravých dobrovolníků neprodloužila interval QT/QTc ani neovlivnila sekundární parametry EKG a tvar křivky byl srovnatelný s placebem a s pozitivní kontrolou (perorálně podaný moxifloxacin 400 mg).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Methylnaltrexonium-bromid se po subkutánním podání rychle absorbuje a dosahuje maximální koncentrace (Cmax) přibližně po 0,5 hodině. Cmax a plocha pod křivkou koncentrace (AUC) se zvyšují

úměrně se zvyšující se dávkou od 0,15 mg/kg do 0,5 mg/kg. Absolutní biologická dostupnost subkutánní dávky 0,30 mg/kg ve srovnání s intravenozní dávkou 0,30 mg/kg je 82 %.

Distribuce

Methylnaltrexonium-bromid podléhá středně silné distribuci do tkání. Distribuční objem v ustáleném stavu (Vss) je přibližně 1,1 l/kg. Methylnaltrexonium-bromid se minimálně váže na lidské plazmatické proteiny (11,0 % až 15,3 %), jak bylo zjištěno rovnovážnou dialýzou.

Biotransformace

Podle množství metabolitů získaných z exkretů je methylnaltrexonium-bromid u lidí metabolizován v malé míře. Zdá se, že primární metabolickou cestou je přeměna na isomery metyl-6-naltrexolu a na methylnatrexon-sulfát. Každý z izomerů metyl-6-naltrexolu má poněkud nižší antagonistický účinek než mateřská sloučenina a nižší expozici v plazmě ve výši přibližně 8 % z původního léčiva.

Methylnaltrexon-sulfát je neúčinný metabolit a v plazmě je přítomný v hladině přibližně 25 %

z původního léčiva. N-demetylace methylnaltrexonu na naltrexon není významná a činí asi 0,06 % podané dávky.

Eliminace

Methylnaltrexonium-bromid je vylučován převážně ve formě nezměněné léčivé látky. Přibližně polovina dávky je vyloučena močí a o něco méně stolicí. Konečný poločas vylučování1/2) je přibližně

8 hodin.

Zvláštní populace

Pacienti s jaterním poškozením

Celkový účinek methylnaltrexonium-bromidu u mírného a středně těžkého jaterního poškození byl studován u 8 pacientů s klasifikací Child-Pugh A a B a porovnáván se zdravými subjekty. Výsledky ukázaly, že jaterní poškození nemá podstatný vliv na AUC ani na Cmax methylnaltrexonium-bromidu.

Vliv těžkého jaterního poškození na farmakokinetiku methylnaltrexonium-bromidu nebyl studován.

Pacienti s renálním poškozením

Ve studii s dobrovolníky s různým stupněm renálního poškození byla podávána jednotlivá dávka methylnaltrexonium-bromidu 0,30 mg/kg; renální poškození mělo značný účinek na renální vylučování methylnaltrexonium-bromidu. Renální clearance methylnaltrexonium-bromidu se snížila se zvýšenou závažností renálního poškození. Těžké renální poškození snížilo renální clearance methylnaltrexonium-bromidu 8 až 9-krát; to však vedlo pouze ke dvojnásobnému zvýšení celkové expozice (AUC) methylnaltrexonium-bromidu. Cmax se významně nezměnila. Nebyla provedena žádná studie u pacientů s renálním poškozením v terminálním stádiu vyžadujícím dialýzu.

Pediatrická populace

Nebyly provedeny žádné studie u pediatrické populace (viz bod 4.2).

Starší populace

Ve studii porovnávající farmakokinetické profily jednotlivé dávky a opakovaných dávek intravenozně podaného methylnaltrexonium-bromidu v dávce 24 mg zdravým mladým (věk 18-45 let, n=10) a starším (věk 65 let a více, n=10) subjektům byl shledán minimální vliv věku na účinky methylnatrexonium-bromidu. Střední Cmax a AUC v ustáleném stavu u starších subjektů byly

545 ng/ ml a 412 ng•hod/ml, tj. přibližně o 8,1 % resp. o 20 % vyšší než u zdravých subjektů. Proto se nedoporučuje upravovat dávkování v závislosti na věku.

Pohlaví

Nebyly pozorovány podstatné rozdíly v závislosti na pohlaví.

Hmotnost

Integrovaná analýza farmakokinetických údajů od zdravých subjektů prokázala, že expozice upravené dávky methylnaltrexonium-bromidu mg/kg se zvyšuje se zvyšující se hmotností. Průměrná expozice methylnaltrexonium-bromidu v dávce 0,15 mg/kg při hmotnosti v rozmezí od 38 do 114 kg byla

179 (rozmezí = 139-240) ng•hod/ml. Této expozice při dávce 0,15 mg/kg je možno dosáhnout úpravou dávky podle hmotnosti, použitím dávky 8 mg při tělesné hmotnosti od 38 do méně než 62 kg a dávky 12 mg při tělesné hmotnosti od 62 do 114 kg; průměrná dosažená expozice činí 187 (rozmezí = 148- 220) ng•hod/ml. Analýza údajů založená na rozdělení pacientů ve studii 301 a 302 podle hmotnosti dále ukázala, že dávka 8 mg pro tělesnou hmotnost od 38 do méně než 62 kg odpovídá průměrné dávce 0,16 (rozmezí = 0,21-0,13) mg/kg a dávka 12 mg pro tělesnou hmotnost od 62 do 114 kg odpovídá průměrné dávce 0,16 (rozmezí = 0,19-0,11) mg/kg.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity a kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. V některých neklinických studiích na psech byly pozorovány účinky na srdce (prodloužení akčního potenciálu Purkyňových vláken nebo prodloužení QTc intervalu). Mechanizmus tohoto účinku není znám; zdá se však, že lidský srdeční kaliový iontový kanál (hERG) se na tom nepodílí.

Subkutánní injekce přípravku Relistor v dávce 150 mg/kg/den vedly ke snížení fertility u potkanů. Dávky až do 25 mg/kg/den (18-krát vyšší než expozice [AUC] u člověka po subkutánní dávce 0,3 mg/kg) neovlivňovaly fertilitu ani celkovou reprodukční schopnost.

Nebyla prokázána teratogenita u potkanů ani králíků. Subkutánní injekce přípravku Relistor v dávce 150/100 mg/kg/den u potkanů vedly ke snížení porodní hmotnosti mláďat; dávky až do 25 mg/kg/den (18-krát vyšší než expozice [AUC] u člověka po subkutánní dávce 0,3 mg/kg) neměly žádný vliv na průběh porodu, porod, přežívání ani na růst mláďat.

Methylnaltrexonium-bromid se vylučuje do mateřského mléka u potkanů.

Studie byly provedeny u mláďat potkanů a psů. Po intravenózní injekci methylnaltrexonium-bromidu bylo zjištěno, že mláďata potkanů jsou citlivější na toxicitu související s methylnaltrexonium- bromidem než dospělí potkani. U mláďat potkanů, kterým byl podáván intravenózně methylnaltrexonium-bromid po dobu 13 týdnů, se nežádoucí klinické příznaky (incidence křečí a namáhavý dech) objevily při dávkách (≥ 3 mg/kg/den) a expozicích (5,4 krát vyšší než expozice

{AUC} u dospělého člověka při subkutánní dávce 0,15 mg/kg) nižších než byly ty, které způsobily podobnou toxicitu u dospělých potkanů (20 mg/kg/den). U mláďat potkanů při dávce 1 mg/kg/den nebo u dospělých potkanů při dávce 5 mg/kg/den se nevyskytly žádné nežádoucí účinky (1,6násobek resp. 7,8násobek expozice {AUC} u dospělého člověka při subkutánní dávce 0,15 mg/kg).

Po podávání intravenózních injekcí methylnaltrexonium-bromidu po dobu 13 týdnů byla u mladých i dospělých psů pozorována podobná toxicita související s methylnaltrexonium- bromidem. U dospělých a mladých psů, kteří dostávali methylnaltrexonium-bromid v dávce 20 mg/kg/den, byly pozorovány klinické příznaky CNS toxicity a prodloužení intervalu QTc. U mláďat ani u dospělých

psů se při dávce 5 mg/kg/den (44násobek expozice {AUC} u dospělého člověka při subkutánní dávce 0,15 mg/kg) nevyskytly žádné nežádoucí účinky.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

chlorid sodný natrium-kalcium-edetát glycin-hydrochlorid voda na injekci

kyselina chlorovodíková (k úpravě pH) hydroxid sodný (k úpravě pH)

6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto tento léčivý přípravek nesmí být mísen s žádnými dalšími léčivými přípravky.

6.3 Doba použitelnosti

18 měsíců

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

Uchovávejte předplněnou injekční stříkačku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 0,4 ml injekčního roztoku.

Předplněná injekční stříkačka z čirého skla typu I s jehlou z nerezové oceli, táhla z plastické hmoty a pevnou krytkou jehly z pryže.

Velikost balení: 4, 7, 8 nebo 10 předplněných inječkních stříkaček.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

PharmaSwiss Česká republika s.r.o.

Jankovcova 1569/2c 170 00, Praha 7

Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/08/463/004

EU/1/08/463/005

EU/1/08/463/006

EU/1/08/463/007

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 2. července 2008

Datum posledního prodloužení registrace: 27. května 2013

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky: http://www.ema.europa.eu

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Relistor 12 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENͨ

Jedna předplněná injekční stříkačka 0,6 ml obsahuje methylnaltrexonii bromidum 12 mg. Jeden mililitr roztoku obsahuje methylnaltrexonii bromidum 20 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok (injekce).

Čirý roztok, bezbarvý až světle žlutý, bez viditelných částic.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Relistor je určen k léčbě obstipace vyvolané opioidy, jestliže odpověď na léčbu laxativy není dostatečná u dospělých pacientů ve věku 18 let a starších,

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Obstipace vyvolaná opioidy u dospělých pacientů s chronickou bolestí (kromě pacientů s pokročilým onemocněním, kteří dostávají paliativní péči)

Doporučená dávka methylnaltrexonium-bromidu je 12 mg (0,6 ml roztoku) subkutánně, podle potřeby, která je podávána jako minimálně 4 dávky týdně až maximálně jedenkrát denně (7 dávek za týden).

U těchto pacientů se má při zahájení léčby Relistorem ukončit léčba obvykle používanými laxativy

(viz bod 5.1).

Obstipace vyvolaná opioidy u dospělých pacientů s pokročilým onemocněním (pacienti, kteří dostávají paliativní péči)

Doporučená dávka methylnaltrexonium-bromidu je 8 mg (0,4 ml roztoku) (pro pacienty o hmotnosti 38-61 kg) nebo 12 mg (0,6 ml roztoku) (pro pacienty o hmotnosti 62-114 kg).

Obvyklé dávkovací schéma je jedna samostatná dávka každý druhý den. Dávky mohou být podány také v delších intervalech, podle klinické potřeby.

Pouze pokud se nedostavila odpověď (defekace/zrychlení střevní peristaltiky) po dávce podané předcházející den, mohou pacienti dostat dvě následné, po sobě jdoucí dávky, mezi nimiž je interval 24 hodin.

Pacienti o hmotnosti nižší než 38 kg nebo vyšší než 114 kg by měli použít přípravek Relistor injekční lahvičky, protože doporučená dávka mg/kg nemůže být přesně podána předplněnou injekční stříkačkou.

U pacientů s paliativní péčí se Relistor přidá k obvyklé léčbě laxativy (viz bod 5.1).

Speciální populace

Starší populace

Není třeba úprava dávek v závislosti na věku (viz bod 5.2).

Pacienti s renálním poškozením

U pacientů s těžkým renálním poškozením (clearance kreatininu nižší než 30 ml/min.) má být snížena dávka methylnaltrexonium-bromidu z 12 mg na 8 mg (0,4 ml roztoku) u pacientů o hmotnosti 62 až

114 kg. U pacientů s těžkým renálním poškozením, jejichž hmotnost je mimo rozmezí od 62 do

114 kg (viz bod 5.2), musí být jejich dávka v mg/kg snížena o 50 %. Tito pacienti by měli používat přípravek Relistor v injekční lahvičce a nikoli v předplněné injekční stříkačce. Nejsou dostupné údaje o pacientech s renálním poškozením v terminálním stádiu na dialýze a podání methylnaltrexonium- bromidu těmto pacientům se nedoporučuje (viz bod 4.4).

Pacienti s jaterním poškozením

U pacientů s mírným až středně těžkým jaterním poškozením není třeba úprava dávek (viz bod 5.2).

Nejsou dostupné údaje o pacientech s těžkým jaterním poškozením (Child-Pugh C) a podání methylnaltrexonium-bromidu těmto pacientům se nedoporučuje (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Účinnost a bezpečnost methylnaltrexonium-bromidu u dětí ve věku do 18 et nebyla stanovena. Nejsou k dispozici žádné údaje.

Způsob podání

Přípravek Relistor se podává jako subkutánní injekce.

Doporučuje se pravidelně měnit místa podání injekce. Nedoporučuje se podávat injekci do oblastí, kde je jemná kůže, podlitiny, zarudnutí nebo tvrdá kůže. Vyhněte se místům s jizvami nebo s narušenou strukturou kůže.

Tři doporučené oblasti těla pro injekci přípravku Relistor jsou horní část dolních končetin, břicho a horní část paží.

Přípravek Relistor může být podáván bez ohledu na příjem potravy.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Podávání methylnaltrexonium-bromidu pacientům se známou nebo suspektní mechanickou gastrointestinální obstrukcí, u pacientů se zvýšeným rizikem recidivy obstrukce nebo u pacientů

po akutní břišní chirurgické operaci je kontraindikováno z důvodu možné garstrointestinální perforace.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Závažnost a zhoršení příznaků

Pacienti mají být poučeni, aby neprodleně hlásili závažné, přetrvávající a/nebo zhoršující se potíže.

Dojde-li v průběhu léčení k vážnému nebo přetrvávajícímu průjmu, pacientovi má být doporučeno, aby nepokračoval v terapii methylnaltrexonium-bromidema poradil se se svým lékařem.

Obstipace nesouvisející s používáním opioidů

Účinnost methylnaltrexonium-bromidu byla studována u pacientů s obstipací vyvolanou opioidy. Přípravek Relistor by neměl být proto používán u pacientů k léčbě obstipace, která s použitím opioidů nesouvisí.

Rychlý nástup defekace

Údaje z klinických studií svědčí o tom, že léčení methylnaltrexonium-bromidem může vést k rychlému nástupu (v průměru během 30 až 60 minut) defekace.

Trvání léčby

Obstipace vyvolaná opioidy u dospělých pacientů s pokročilým onemocněním

Podávání methylnaltrexonium-bromidu nebylo u dospělých pacientů s pokročilým onemocněním v klinických studiích studováno déle než po dobu 4 měsíců, a proto by měl být podáván pouze po časově omezené období (viz bod 5.1

Pacienti s poškozením funkce jater nebo ledvin

Podávání methylnaltrexonium-bromidu pacientům s těžkou poruchou funkce jater nebo pacientům s poruchou funkce ledvin v terminálním stádiu vyžadujícím dialýzu se nedoporučuje (viz bod 4.2).

Gastrointestinální (GI) onemocnění a GI perforace

Methylnaltrexonium-bromid se má používat s opatrností u pacientů s potvrzenými lézemi GI traktu nebo s podezřením na ně.

Použití methylnaltrexonium-bromidu u pacientů s kolostomií, peritoneálním katetrem, aktivní divertikulární chorobou nebo s fekálním zaklíněním nebylo studováno. Proto má být přípravek Relistor podáván těmto pacientům s opatrností.

Po uvedení na trh byly po použití methylnaltrexonium-bromidu hlášeny případy gastrointestinální perforace u pacientů, jejichž onemocnění mohla být spojena s lokalizovaným nebo difúzním snížením strukturální integrity stěny gastrointestinálního traktu (např. peptický vřed, pseudoobstrukce (Ogilvieho syndrom), divertikulární onemocnění, infiltrované tumory gastrointestinálního traktu nebo peritoneální metastázy). Je třeba vzít v úvahu celkový poměr přínosů a rizik při použití methylnaltrexonii bromidu u pacientů s těmito onemocněními nebo s onemocněními, které by mohly vést ke zhoršení integrity stěny gastrointestinálního traktu (např. Crohnova choroba). Pacienti mají být sledováni s ohledem na těžkou, přetrvávající nebo zhoršující se bolest břicha; methylnaltrexonium- bromid má být vysazen, pokud se tyto příznaky objeví.

Vysazení opioidů

U pacientů používajících methylnaltrexoniim-bromidu byly zaznamenány příznaky po vysazení opioidů, včetně hyperhidrózy, zimnice, zvracení, bolesti břicha, palpitace a návalů horka. Pacienti s narušenou hematoencefalickou bariérou mohou být vystaveni zvýšenému riziku při vysazení opioidů a/nebo snížené analgezii. To je třeba vzít v úvahu při předepisování methylnaltrexonim-bromidu u těchto pacientů.

Obsah sodíku

Tento lék obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné dávce (tzn. je v podstatě sodíku prostý).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Methylnaltrexonium-bromid neovlivňuje farmakokinetiku léčivých přípravků metabolizovaných isoenzymy cytochromu P450 (CYP). Methylnaltrexonium-bromid je minimálně metabolizován isoenzymy CYP. Metabolické studie in vitro ukazují, že methylnaltrexonium-bromid neinhibuje aktivitu CYP1A2, CYP2E1, CYP2B6, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 ani CYP3A4, zatímco je slabým inhibitorem metabolizmu modelového substrátu CYP2D6. V klinické studii interakcí u zdravých dospělých mužských subjektů neovlivnila dávka methylnaltrexonium-bromidu 0,3 mg/kg s.c. signifikantně metabolizmus substrátu CYP2D6 dextrometorfanu.

Interakční potenciál transportérů organických kationtů (OCT) vztahující se k transportérům OCT methylnaltrexonium-bromidu a OCT inhibitoru byl studován u 18 zdravých subjektů porovnáním farmakokinetických profilů po jednotlivé dávce methylnaltrexonium-bromidu před podáním a po

podání vícenásobných dávek 400 mg cimetidinu. Renální clearance methylnaltrexonium-bromidu byla po podání vícenásobných dávek cimetidinu snížena (z 31 l/hod. na 18 l/hod.). To však vedlo jen

k malému snížení celkové clearance (ze 107 l/hod. na 95 l/hod.). Návazně nebyla pozorována žádná významná změna AUC methylnaltrexonium-bromidu ani Cmax před podáním a po podání vícenásobných dávek cimetidinu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Nejsou dostatečné údaje o podávání methylnaltrexonium-bromidu těhotným ženám. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu při podávání vysokých dávek (viz bod 5.3.). Potenciální riziko pro člověka není známo. Methylnaltrexonium-bromid nemá být podáván v průběhu těhotenství, pokud to není zcela nezbytné.

Kojení

Není známo, zda je methylnalteroxonium-bromid vylučován do mateřského mléka. Studie na zvířatech prokázaly vylučování methylnaltrexonium-bromidu do mateřského mléka. Je proto třeba rozhodnout, zda pokračovat/přerušit kojení, nebo pokračovat/přerušit podávání methylnaltrexonium-bromidu, a přitom vzít v úvahu přínos kojení pro dítě a přínos terapie methylnaltrexonium-bromidem pro matku.

Fertilita

Subkutánní injekce přípravku Relistor v dávce 150 mg/kg/den snížily fertilitu u potkanů. Dávky do 25 mg/kg/den (18ti násobek expozice [AUC] u lidí při subkutánní dávce 0,3 mg/kg) neovlivnily fertilitu nebo celkovou schopnost reprodukce.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Methylnaltrexonium-bromid ma malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Může se vyskytnout závrať, a ta může ovlivnit schopnost řídit a obsluhovat stroje (viz bod 4.8).

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastějšími nežádoucími účinky u všech pacientů léčených methylnaltrexonium-bromidem

v průběhu všech fází placebem kontrolovaných studií byly bolest břicha, nauzea, průjem a flatulence. Tyto účinky byly obecně mírné až středně silné.

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

Nežádoucí účinky jsou klasifikovány jako: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10) ; méně časté (≥1/1000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10 000) a frekvence neznámá (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti:

Poruchy nervového systému

Časté: Závrať

Časté: příznaky jako při náhlém přerušení léčby opioidy (jako je zimnice, třes, rhinorea, piloerekce, návaly horka, palpitace, hyperhidróza, zvracení, bolest břicha)

Gastrointestinální poruchy

Neznámé: Gastrointestinální perforace (viz bod 4.4)

Časté: Zvracení

Velmi časté: Bolest břicha, nauzea, flatulence, průjem

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Časté: Reakce v místě podání (např. píchání, pálení, bolest, zčervenání, edém)

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Zdraví dobrovolníci ve studii zaznamenali ortostatickou hypotenzi po dávce 0,64 mg/kg, podané jako intravenózní bolus.

V případě předávkování mají být známky a příznaky ortostatické hypotenze monitorovány a hlášeny lékaři. Léčení by mělo být zahájeno podle potřeby.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Laxativa, Antagonisté periferních opioidních receptorů, ATC kód:

A06AH01

Mechanismus účinku

Methylnaltrexonium-bromid je selektivní antagonista vazby opioidů na mu-receptor. In vitro studie prokázaly, že methylnaltrexonium-bromid je antagonista opioidního mu-receptoru (inhibiční konstanta

[Ki] = 28 nM) s 8 x nižším účinkem na kappa opioidní receptory (Ki = 230 nM) a mnohokrát nižší afinitou k opioidním delta receptorům.

Jako kvarterní amin má methylnaltrexonium-bromid omezenou schopnost přecházet přes hematoencefalickou bariéru. To umožňuje methylnaltrexonium-bromidu fungovat jako periferně účinkující mu-opioidní antagonista ve tkáních, jako je gastrointestinální trakt, aniž by ovlivnil analgetický účinek vyvolaný opioidy v centrálním nervovém systému.

Klinická účinnost a bezpečnost

Obstipace vyvolaná opioidy u dospělých pacientů s chronickou nenádorovou bolestí

Účinnost a bezpečnost methylnaltrexonium-bromidu při léčbě obstipace vyvolané opioidy u pacientů s chronickou nenádorovou bolestí byla prokázána v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii (Studie 3356). V této studii byl medián věku pacientů 49 let (rozsah 23-83); 60 % bylo žen. Primární diagnózou většiny pacientů byla bolest zad.

Studie 3356 porovnávala 4-týdenní podávání 12 mg methylnaltrexonium-bromidu jedenkrát denně a 12 mg methylnaltrexonium-bromidu každý druhý den s placebem. Po 4-týdenním, dvojitě zaslepeném období následovala otevřená 8 týdenní fáze, ve které se methylnaltrexonium-bromid měl používat podle potřeby, ale ne víc než 1 dávka denně. Celkově bylo v dvojitě zaslepené fázi léčeno

460 pacientů (12 mg methylnaltrexonium-bromidu jedenkrát denně, n=150, 12 mg methylnaltrexonium-bromidu každý druhý den, n=148, placebo, n=162). Pacienti trpěli v minulosti chronickou nenádorovou bolestí a užívali stabilní dávku opioidu alespoň 50 mg perorálního ekvivalentu morfinu denně. Pacienti měli obstipaci vyvolanou opioidy (během období screeningu měli <3 stolice týdně bez podání záchranné léčby). Pacienti museli splnit požadavek, aby vysadili všechna dříve užívaná laxativa.

Prvním koprimárním ukazovatelem byl podíl pacientů s defekací bez záchranných laxativ (RFBM) během 4 hodin po podání první dávky a druhým byl percentuelní podíl aktivních injekcí, po kterých došlo k RFBM během 4 hodin v průběhu dvojitě zaslepené fáze. RFBM byla definována jako stolice, ke které došlo bez použití laxativ během předchozích 24 hodin.

Podíl pacientů, u kterých došlo k RFBM během 4 hodin po podání první dávky, byl 34,2 %

v kombinované skupině s methylnaltrexonium-bromidem versus 9,9 % ve skupině s placebem (p<0,001). Průměrný percentuelní podíl podání methylnaltrexonium-bromidu, jehož důsledkem

byla RFBM během 4 hodin, byl 28,9 % ve skupině s podáváním jedenkrát denně a 30,2 % ve skupině s podáváním každý druhý den v porovnání s 9,4 % a 9,3 % při podávání odpovídajícího režimu

s placebem (p < 0,001).

Klíčový sekundární ukazatel upravené průměrné změny týdenních RFBM v porovnání s hodnotou při vstupu byl 3,1 v léčebné skupině s 12 mg methylnaltrexonium-bromidu jedenkrát denně, 2,1

v léčebné skupině s 12 mg methylnaltrexonium-bromidu každý druhý den a 1,5 v léčebné skupině s placebem během 4 týdenního dvojitě zaslepeného období. Rozdíl 1,6 RFBM za týden mezi 12 mg methylnaltrexonium-bromidu jedenkrát denně a placebem je statisticky významný (p < 0,001) a má význam i v klinické praxi.

Další sekundární ukazatel hodnotil podíl pacientů s ≥3 RFBM za týden během 4-týdenní dvojitě zaslepené fáze. Ten byl dosažen u 59 % pacientů ve skupině, která dostávala 12 mg methylnatrexonu denně (p<0,001 versus placebo), u 61 % pacientů, kteří ho dostávali každý druhý den (p<0,001 versus placebo), a u 38 % pacientů, kteří dostávali placebo. Doplňková analýza hodnotila percentuelní podíl pacientů, kteří dosáhli ≥3 úplných RFBM za týden a zvýšení o ≥1 úplných RFBM za týden alespoň ve 3 týdnech ze 4 týdnů léčby. Toto bylo dosaženo u 28,7 % pacientů ve skupině s podáváním 12 mg methylnatrexonium-bromidu denně (p<0,001 versus placebo), u 14,9 % pacientů, kteří ho dostávali každý druhý den (p=0,012 versus placebo), a u 6,2 % pacientů léčených placebem.

Nebyl získaný důkaz o rozdílech v účinnosti a bezpečnosti způsobených pohlavím. Vliv etnického původu nebylo možné analyzovat, protože populace byla především bělošská (90 %). Medián denní dávky opioidů se nijak významně neodlišoval od vstupních hodnot ani u pacientů užívajících methylnaltrexonium-bromid ani u pacientů dostávajících placebo.

Nezjistili se žádné klinicky významné změny v hodnocení bolesti v porovnání se vstupními hodnotami ani u pacientů užívajících methylnaltrexonium-bromid, ani u pacientů dostávajících placebo.

V klinických hodnoceních se nehodnotilo používání methylnaltrexonium-bromidu při léčbě obstipace vyvolané opioidy delší než 48 týdnů.

Obstipace vyvolaná opioidy u dospělých pacientů s pokročilým onemocněním

Účinnost a bezpečnost methylnaltrexonium-bromidu při léčbě obstipace vyvolané opioidy u pacientů, kteří dostávají paliativní péči, byla prokázána ve dvou randomizovaných dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích. V těchto studiích byl střední věk 68 let (rozmezí 21-100); 51 % byly ženy. Pacienti v obou studiích měli pokročilé terminální onemocnění s omezenou předpokládanou délkou přežití, ve většině případů s primární diagnózou nevyléčitelné rakoviny; ostatní primární diagnózy zahrnovaly konečné stádium CHOPN/emfyzém, onemocnění srdce/srdeční selhání, Alzheimerovu chorobu/demenci, HIV/AIDS a jiná onemocnění v pokročilém stádiu. Před screeningem měli pacienti opioidy vyvolanou obstipaci definovanou buď jako <3 stolice v předchozím týdnu, nebo žádná stolice po >2 dny.

Studie 301 porovnávala jednorázovou dvojitě zaslepenou subkutánní dávku methylnaltrexonium- bromidu 0,15 mg/kg, nebo 0,3 mg/kg versus placebo. Po dvojitě zaslepené dávce následovala otevřená 4-týdenní perioda, během které mohl být podáván methylnaltrexonium-bromid podle potřeby, avšak ne častěji než 1 x za 24 hodin. Během obou period studie udržovali pacienti svůj obvyklý laxativní režim. V periodě dvojitě zaslepené studie bylo celkově zařazeno a léčeno 154 pacientů (47 dostalo methylnaltrexonium-bromid 0,15 mg/kg, 55 dostalo methylnaltrexonium-bromid 0,3 mg/kg, 52 dostalo placebo). Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů s defekací bez záchranné laxativní léčby do 4 hodin po podání dvojitě zaslepené dávky studovaného léčivého přípravku. Ve skupině léčené methylnaltrexonium-bromidem byl signifikantně vyšší podíl pacientů s defekací do

4 hodin po dvojitě zaslepené dávce (62 % u 0,15 mg/kg a 58 % u 0,3 mg/kg), než ve skupině léčené placebem (14 %); p<0,0001 pro každou dávku versus placebo.

Studie 302 porovnávala dvojitě zaslepené subkutánní dávky methylnaltrexonium-bromidu podané každý druhý den po 2 týdny proti placebu. V průběhu prvního týdne (dny 1., 3., 5., 7.) dostali pacienti buď 0,15 mg/kg methylnaltrexonium-bromidu, nebo placebo. Ve druhém týdnu mohla být dávka zvýšena na 0,30 mg/kg, pokud měl pacient do 8. dne bez použití záchranné dávky projímadla 2 nebo méně stolic. Předepsaná dávka mohla být pacientovi kdykoli snížena v závislosti na toleranci. Byly analyzovány údaje od 133 pacientů (62 užívalo methylnaltrexonium-bromidu, 71 užívalo placebo).

Studie měla dva primární cíle: Podíl pacientů s defekací bez záchranné laxativní medikace do 4 hodin po první dávce léčivého přípravku a podíl pacientů s defekací bez záchranné laxativní medikace do

4 hodin po nejméně 2 z prvních 4 dávek léčivého přípravku. U pacientů léčených methylnaltrexonium- bromidem byl vyšší podíl defekací do 4 hodin po první dávce (48 %) než u pacientů léčených placebem (16 %); p<0,0001. Pacienti léčeni methylnaltrexonium-bromidem měli také signifikantně vyšší počet defekací do 4 hodin po podání alespoň 2 ze 4 dávek (52 %) než pacienti léčení placebem (9 %); p<0,0001. Konsistence stolice u pacientů, kteří měli zpočátku měkkou stolici, se významně nezlepšila.

V obou studiích nebyl prokázán rozdíl v účinnosti ani v bezpečnosti v závislosti na věku nebo pohlaví. Účinek nebylo možno analyzovat podle rasy, protože populace ve studii byla převážně bělošská

(88 %).

Trvání odpovědi bylo demonstrováno ve studii 302, v níž byl počet laxačních odpovědí konzistentní od dávky 1 až po dávku 7 v průběhu celé dvoutýdenní dvojitě zaslepené periody.

Účinnost a bezpečnost methylnaltrexonium-bromidu byly demonstrovány také v otevřené studii 301, při níž bylo léčivo podáváno od 2. dne po 4 týdny, a ve 2 otevřených rozšířených studiích (301EXT a 302EXT), v nichž byl methylnaltrexonium-bromid podáván podle potřeby po dobu až 4 měsíců (po tuto dobu pouze 8 pacientů). Celkově 136 pacientů ve studii 301, 21 pacientů ve studii 301EXT a 82 pacientů ve studii 302EXT dostalo nejméně jednu léčebnou dávku v otevřené studii. Přípravek

Relistor byl podáván každých 3,2 dnů (medián dávkovacího intervalu s rozmezím 1-39 dnů).

Počet laxačních odpovědí byl udržován po dobu rozšířené studie u těch pacientů, kteří pokračovali v léčení.

V těchto studiích nebyl zjištěn žádný signifikantní vztah mezi úvodní dávkou opiátu a laxační odpovědí u pacientů léčených methylnaltrexonium-bromidem. Navíc střední dávka opiátu ve skupině pacientů léčených methylnaltrexonium-bromidem a pacientů léčených placebem se podstatně nelišila od úvodních dávek. Nedošlo ke klinicky relevantní změně skóre bolesti od úvodních hodnot ani ve skupině léčené methylnaltrexonium-bromidem, ani ve skupině léčené placebem.

Účinek na srdeční repolarizaci

Ve dvojitě zaslepené randomizované EKG studii s paralelní skupinou jednotlivá dávka methylnaltrexonium-bromidu (0,15; 0,30 a 0,50 mg/kg) u 207 zdravých dobrovolníků neprodloužila interval QT/QTc ani neovlivnila sekundární parametry EKG a tvar křivky byl srovnatelný s placebem a s pozitivní kontrolou (perorálně podaný moxifloxacin 400 mg).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Methylnaltrexonium-bromid se po subkutánním podání rychle absorbuje a dosahuje maximální koncentrace (Cmax) přibližně po 0,5 hodině. Cmax a plocha pod křivkou koncentrace (AUC) se zvyšují úměrně se zvyšující se dávkou od 0,15 mg/kg do 0,5 mg/kg. Absolutní biologická dostupnost subkutánní dávky 0,30 mg/kg ve srovnání s intravenozní dávkou 0,30 mg/kg je 82 %.

Distribuce

Methylnaltrexonium-bromid podléhá středně silné distribuci do tkání. Distribuční objem v ustáleném stavu (Vss) je přibližně 1,1 l/kg. Methylnaltrexonium-bromid se minimálně váže na lidské plazmatické proteiny (11,0 % až 15,3 %), jak bylo zjištěno rovnovážnou dialýzou.

Biotransformace

Podle množství metabolitů získaných z exkretů je methylnaltrexonium-bromid u lidí metabolizován v malé míře. Zdá se, že primární metabolickou cestou je přeměna na isomery metyl-6-naltrexolu a na methylnatrexon-sulfát. Každý z izomerů metyl-6-naltrexolu má poněkud nižší antagonistický účinek než mateřská sloučenina a nižší expozici v plazmě ve výši přibližně 8 % z původního léčiva. Methylnaltrexon-sulfát je neúčinný metabolit a v plazmě je přítomný v hladině přibližně 25 %

z původního léčiva. N-demetylace methylnaltrexonu na naltrexon není významná a činí asi 0,06 % podané dávky.

Eliminace

Methylnaltrexonium-bromid je vylučován převážně ve formě nezměněné léčivé látky. Přibližně polovina dávky je vyloučena močí a o něco méně stolicí. Konečný poločas vylučování1/2) je přibližně

8 hodin.

Zvláštní populace

Pacienti s jaterním poškozením

Celkový účinek methylnaltrexonium-bromidu u mírného a středně těžkého jaterního poškození byl studován u 8 pacientů s klasifikací Child-Pugh A a B a porovnáván se zdravými subjekty. Výsledky ukázaly, že jaterní poškození nemá podstatný vliv na AUC ani na Cmax methylnaltrexonium-bromidu.

Vliv těžkého jaterního poškození na farmakokinetiku methylnaltrexonium-bromidu nebyl studován.

Pacienti s renálním poškozením

Ve studii s dobrovolníky s různým stupněm renálního poškození byla podávána jednotlivá dávka methylnaltrexonium-bromidu 0,30 mg/kg; renální poškození mělo značný účinek na renální vylučování methylnaltrexonium-bromidu. Renální clearance methylnaltrexonium-bromidu se snížila se zvýšenou závažností renálního poškození. Těžké renální poškození snížilo renální clearance methylnaltrexonium-bromidu 8 až 9-krát; to však vedlo pouze ke dvojnásobnému zvýšení celkové expozice (AUC) methylnaltrexonium-bromidu. Cmax se významně nezměnila. Nebyla provedena žádná studie u pacientů s renálním poškozením v terminálním stádiu vyžadujícím dialýzu.

Pediatrická populace

Nebyly provedeny žádné studie u pediatrické populace (viz bod 4.2).

Starší populace

Ve studii porovnávající farmakokinetické profily jednotlivé dávky a opakovaných dávek intravenozně podaného methylnaltrexonium-bromidu v dávce 24 mg zdravým mladým (věk 18-45 let, n=10) a starším (věk 65 let a více, n=10) subjektům byl shledán minimální vliv věku na účinky methylnatrexonium-bromidu. Střední Cmax a AUC v ustáleném stavu u starších subjektů byly

545 ng/ ml a 412 ng•hod/ml, tj. přibližně o 8,1 % resp. o 20 % vyšší než u zdravých subjektů. Proto se nedoporučuje upravovat dávkování v závislosti na věku.

Pohlaví

Nebyly pozorovány podstatné rozdíly v závislosti na pohlaví.

Hmotnost

Integrovaná analýza farmakokinetických údajů od zdravých subjektů prokázala, že expozice upravené dávky methylnaltrexonium-bromidu mg/kg se zvyšuje se zvyšující se hmotností. Průměrná expozice methylnaltrexonium-bromidu v dávce 0,15 mg/kg při hmotnosti v rozmezí od 38 do 114 kg byla 179(rozmezí = 139-240) ng•hod/ml. Této expozice při dávce 0,15 mg/kg je možno dosáhnout úpravou dávky podle hmotnosti, použitím dávky 8 mg při tělesné hmotnosti od 38 do méně než 62 kg a dávky 12 mg při tělesné hmotnosti od 62 do 114 kg; průměrná dosažená expozice činí 187 (rozmezí = 148- 220) ng•hod/ml. Analýza údajů založená na rozdělení pacientů ve studii 301 a 302 podle hmotnosti dále ukázala, že dávka 8 mg pro tělesnou hmotnost od 38 do méně než 62 kg odpovídá průměrné dávce 0,16 (rozmezí = 0,21-0,13) mg/kg a dávka 12 mg pro tělesnou hmotnost od 62 do 114 kg odpovídá průměrné dávce 0,16 (rozmezí = 0,19-0,11) mg/kg.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity a kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro

člověka. V některých neklinických studiích na psech byly pozorovány účinky na srdce (prodloužení akčního potenciálu Purkyňových vláken nebo prodloužení QTc intervalu). Mechanizmus tohoto účinku není znám; zdá se však, že lidský srdeční kaliový iontový kanál (hERG) se na tom nepodílí.

Subkutánní injekce přípravku Relistor v dávce 150 mg/kg/den vedly ke snížení fertility u potkanů. Dávky až do 25 mg/kg/den (18-krát vyšší než expozice [AUC] u člověka po subkutánní dávce 0,3 mg/kg) neovlivňovaly fertilitu ani celkovou reprodukční schopnost.

Nebyla prokázána teratogenita u potkanů ani králíků. Subkutánní injekce přípravku Relistor v dávce 150/100 mg/kg/den u potkanů vedly ke snížení porodní hmotnosti mláďat; dávky až do 25 mg/kg/den (18-krát vyšší než expozice [AUC] u člověka po subkutánní dávce 0,3 mg/kg) neměly žádný vliv na průběh porodu, porod, přežívání ani na růst mláďat.

Methylnaltrexonium-bromid se vylučuje do mateřského mléka u potkanů.

Studie byly provedeny u mláďat potkanů a psů. Po intravenózní injekci methylnaltrexonium-bromidu bylo zjištěno, že mláďata potkanů jsou citlivější na toxicitu související s methylnaltrexonium- bromidem než dospělí potkani. U mláďat potkanů, kterým byl podáván intravenózně methylnaltrexonium-bromid po dobu 13 týdnů, se nežádoucí klinické příznaky (incidence křečí a namáhavý dech) objevily při dávkách (≥ 3 mg/kg/den) a expozicích (5,4 krát vyšší než expozice

{AUC} u dospělého člověka při subkutánní dávce 0,15 mg/kg) nižších než byly ty, které způsobily podobnou toxicitu u dospělých potkanů (20 mg/kg/den). U mláďat potkanů při dávce 1 mg/kg/den nebo u dospělých potkanů při dávce 5 mg/kg/den se nevyskytly žádné nežádoucí účinky (1,6násobek resp. 7,8násobek expozice {AUC} u dospělého člověka při subkutánní dávce 0,15 mg/kg).

Po podávání intravenózních injekcí methylnaltrexonium-bromidu po dobu 13 týdnů byla u mladých i dospělých psů pozorována podobná toxicita související s methylnaltrexonium- bromidem. U dospělých a mladých psů, kteří dostávali methylnaltrexonium-bromid v dávce 20 mg/kg/den, byly pozorovány klinické příznaky CNS toxicity a prodloužení intervalu QTc. U mláďat ani u dospělých psů se při dávce 5 mg/kg/den (44násobek expozice {AUC} u dospělého člověka při subkutánní dávce 0,15 mg/kg) nevyskytly žádné nežádoucí účinky.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

chlorid sodný natrium-kalcium-edetát glycin-hydrochlorid voda na injekci

kyselina chlorovodíková (k úpravě pH) hydroxid sodný (k úpravě pH)

6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto tento léčivý přípravek nesmí být mísen s žádnými dalšími léčivými přípravky.

6.3 Doba použitelnosti

18 měsíců

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

Uchovávejte předplněnou injekční stříkačku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 0,6 ml injekčního roztoku.

Předplněná injekční stříkačka z čirého skla typu I s jehlou z nerezové oceli, táhla z plastické hmoty a pevnou krytkou jehly z pryže.

Velikost balení: 4, 7, 8 nebo 10 předplněných inječkních stříkaček.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

PharmaSwiss Česká republika s.r.o.

Jankovcova 1569/2c 170 00, Praha 7

Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/08/463/008

EU/1/08/463/009

EU/1/08/463/010

EU/1/08/463/011

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 2. července 2008

Datum posledního prodloužení registrace: 27. května 2013

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky: http://www.ema.europa.eu

Komentáře

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Nápověda
  • Get it on Google Play
  • O těchto stránkách
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    uvedeny léky na předpis