Czech
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Revlimid (lenalidomide) – Souhrn údajů o přípravku - L04AX04

Updated on site: 09-Oct-2017

Název léku Revlimid
Kód ATCL04AX04
Látkalenalidomide
VýrobceCelgene Europe Ltd

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1.NÁZEV PŘÍPRAVKU

Revlimid 2,5 mg tvrdé tobolky

Revlimid 5 mg tvrdé tobolky

Revlimid 7,5 mg tvrdé tobolky

Revlimid 10 mg tvrdé tobolky

Revlimid 15 mg tvrdé tobolky

Revlimid 20 mg tvrdé tobolky

Revlimid 25 mg tvrdé tobolky

2.KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Revlimid 2,5 mg tvrdé tobolky

Jedna tobolka obsahuje lenalidomidum 2,5 mg.

Pomocná látka/Pomocné látky se známým účinkem

Jedna tobolka obsahuje 73,5 mg laktosy (ve formě bezvodé laktosy).

Revlimid 5 mg tvrdé tobolky

Jedna tobolka obsahuje lenalidomidum 5 mg.

Pomocná látka/Pomocné látky se známým účinkem

Jedna tobolka obsahuje 147 mg laktosy (ve formě bezvodé laktosy).

Revlimid 7,5 mg tvrdé tobolky

Jedna tobolka obsahuje lenalidomidum 7,5 mg.

Pomocná látka/Pomocné látky se známým účinkem

Jedna tobolka obsahuje 144,5 mg laktosy (ve formě bezvodé laktosy).

Revlimid 10 mg tvrdé tobolky

Jedna tobolka obsahuje lenalidomidum 10 mg.

Pomocná látka/Pomocné látky se známým účinkem

Jedna tobolka obsahuje 294 mg laktosy (ve formě bezvodé laktosy).

Revlimid 15 mg tvrdé tobolky

Jedna tobolka obsahuje lenalidomidum 15 mg.

Pomocná látka/Pomocné látky se známým účinkem

Jedna tobolka obsahuje 289 mg laktosy (ve formě bezvodé laktosy).

Revlimid 20 mg tvrdé tobolky

Jedna tobolka obsahuje lenalidomidum 20 mg.

Pomocná látka/Pomocné látky se známým účinkem

Jedna tobolka obsahuje 244,5 mg laktosy (ve formě bezvodé laktosy).

Revlimid 25 mg tvrdé tobolky

Jedna tobolka obsahuje lenalidomidum 25 mg.

Pomocná látka/Pomocné látky se známým účinkem

Jedna tobolka obsahuje 200 mg laktosy (ve formě bezvodé laktosy).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka.

Revlimid 2,5 mg tvrdé tobolky

Modrozelené/bílé tobolky velikosti 4; 14,3 mm, s nápisem „REV 2.5 mg“.

Revlimid 5 mg tvrdé tobolky

Bílé tobolky velikosti 2; 18,0 mm, s nápisem „REV 5 mg“

Revlimid 7,5 mg tvrdé tobolky

Světle žluté/bílé tobolky velikosti 2; 18 mm, s nápisem „REV 7.5 mg“.

Revlimid 10 mg tvrdé tobolky

Modrozelené/světle žluté tobolky velikosti 0; 21,7 mm, s nápisem „REV 10 mg“.

Revlimid 15 mg tvrdé tobolky

Světle modré/bílé tobolky velikosti 0; 21,7 mm, s nápisem „REV 15 mg“.

Revlimid 20 mg tvrdé tobolky

Modrozelené/světle modré tobolky velikosti 0; 21,7 mm, s nápisem „REV 20 mg“.

Revlimid 25 mg tvrdé tobolky

Bílé tobolky velikosti 0; 21,7 mm, s nápisem „REV 25 mg“.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikace

Mnohočetný myelom

Revlimid je v monoterapii indikován k udržovací léčbě dospělých pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem, kteří podstoupili autologní transplantaci kmenových buněk.

Revlimid je v kombinované terapii (viz bod 4.2) indikován k léčbě dospělých pacientů s doposud neléčeným mnohočetným myelomem, kteří nejsou vhodnými kandidáty pro transplantaci.

Revlimid je v kombinaci s dexamethasonem indikován k léčbě dospělých pacientů s mnohočetným myelomem, kteří absolvovali alespoň jednu předchozí terapii.

Myelodysplastické syndromy

Revlimid je v monoterapii indikován k léčbě dospělých pacientů s anémií závislou na transfuzi, která vznikla v důsledku myelodysplastických syndromů s nízkým rizikem nebo středním rizikem I. stupně, spojených s cytogenetickou abnormalitou izolované delece 5q v případech, kdy jsou ostatní léčebné možnosti nedostatečné nebo neadekvátní.

Lymfom z plášťových buněk

Revlimid je v monoterapii indikován k léčbě dospělých pacientů s relabujícím nebo refrakterním lymfomem z plášťových buněk (MCL) (viz body 4.4 a 5.1).

4.2Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Revlimid musí být vedena pod dohledem lékaře se zkušenostmi v používání protinádorových terapií.

Pro všechny indikace popsané níže:

Dávku je třeba upravovat na základě klinických a laboratorních nálezů (viz bod 4.4)

K léčbě trombocytopenie 3. a 4. stupně, neutropenie nebo jiné toxicity 3. a 4. stupně vyhodnocené jako spojené s lenalidomidem se v průběhu léčby a po znovuzahájení léčby doporučuje úprava dávkování.

V případě neutropenie má být k léčbě pacienta zváženo použití růstových faktorů.

Pokud od vynechání dávky uplynulo méně než 12 hodin, pacient může vynechanou dávku užít. Pokud od vynechání dávky v plánovaném čase uplynulo více než 12 hodin, pacient nesmí užít vynechanou dávku, ale vezme si další dávku v plánovaný čas následujícího dne.

Dávkování

Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom (NDMM)

Udržovací léčba lenalidomidem u pacientů, kteří podstoupili autologní transplantaci

kmenových buněk (autologous stem cell transplantation – ASCT).

Podávání udržovací dávky lenalidomidu se má zahájit až po patřičné stabilizaci hematologických parametrů po ASCT u pacientů bez průkazné progrese. Léčba lenalidomidem nesmí začít, pokud absolutní počet neutrofilů (ANC) je < 1,0 x 109/l, a/nebo počet trombocytů je < 75 x 109/l.

Doporučená dávka

Doporučená počáteční dávka lenalidomidu je 10 mg perorálně jednou denně průběžně (v 1. až 28. den opakovaných 28denních cyklů) podávaná až do progrese onemocnění nebo intolerance. Po 3 cyklech podávání udržovací dávky lenalidomidu může být dávka, pokud je tolerována, zvýšena na 15 mg perorálně jednou denně.

Kroky při snižování dávky

 

Počáteční dávka (10 mg)

Pokud je dávka zvýšena (15 mg) a

Dávková hladina -1

5 mg

10 mg

Dávková hladina -2

5 mg (v 1. až 21. den každých 28 dní)

5 mg

Dávková hladina -3

Neuplatňuje se

5 mg (v 1. až 21. den každých 28 dní)

 

Nepodávejte dávku nižší než 5 mg

(v 1. až 21. den každých 28 dní)

aPo 3 cyklech podávání udržovací dávky lenalidomidu může být dávka, pokud je tolerována, zvýšena na 15 mg perorálně jednou denně.

Trombocytopenie

Pokud počet trombocytů

Doporučená léčba

klesne na < 30 x 109/l

Přerušení léčby lenalidomidem

vrátí se na ≥ 30 x 109/l

Pokračování léčby lenalidomidem při dávkové

 

hladině -1 jednou denně

při každém následném poklesu na < 30 x 109/l

Přerušení léčby lenalidomidem

vrátí se na ≥ 30 x 109/l

Pokračování léčby lenalidomidem při nejbližší

 

nižší dávkové hladině jednou denně

Neutropenie

 

Pokud počet neutrofilů

Doporučená léčbaa

klesne na < 0,5 x 109/l

Přerušení léčby lenalidomidem

vrátí se na ≥ 0,5 x 109/l

Pokračování léčby lenalidomidem při dávkové

 

hladině -1 jednou denně

při každém následném poklesu na < 0,5 x 109/l

Přerušení léčby lenalidomidem

vrátí se na ≥ 0,5 x 109/l

Pokračování léčby lenalidomidem při nejbližší

 

nižší dávkové hladině jednou denně

a Pokud je neutropenie jedinou toxicitou při jakékoliv dávkové hladině, přidejte, dle uvážení lékaře, faktor stimulující granulocytární kolonie

(G-CSF) a udržte dávkovou hladinu lenalidomidu.

Lenalidomid v kombinaci s dexamethasonem až do progrese onemocnění u pacientů, kteří nejsou vhodnými kandidáty pro transplantaci.

Léčba lenalidomidem nesmí začít, pokud ANC je < 1,0 x 109/l a/nebo počet trombocytů je

< 50 x 109/l.

Doporučená dávka

Doporučená počáteční dávka lenalidomidu je 25 mg perorálně jednou denně v 1. až 21. den opakovaných 28denních cyklů.

Doporučená dávka dexamethasonu je 40 mg perorálně jednou denně v 1., 8., 15. a 22. den opakovaných 28denních cyklů. Pacienti mohou v terapii lenalidomidem a dexamethasonem pokračovat až do progrese onemocnění nebo intolerance.

Kroky při snižování dávky

 

lenalidomid ª

dexamethason

Počáteční dávka

25 mg

40 mg

Dávková hladina -1

20 mg

20 mg

Dávková hladina -2

15 mg

12 mg

Dávková hladina -3

10 mg

8 mg

Dávková hladina -4

5 mg

4 mg

Dávková hladina -5

2,5 mg

Neuplatňuje se

ª Snižování dávky obou přípravků může probíhat nezávisle na sobě

• Trombocytopenie

Pokud počet trombocytů

Doporučená léčba

klesne na < 25 x 109/l

Přerušení dávkování lenalidomidu po zbytek

 

cykluª

vrátí se na ≥ 50 x 109/l

Snížení o jednu dávkovou hladinu při

 

pokračování v dalším cyklu

ª Pokud po 15. dni cyklu nastane toxicita limitující dávku (DLT), bude dávkování lenalidomidu přerušeno minimálně po zbytek stávajícího

28denního cyklu.

Neutropenie

 

 

Pokud počet neutrofilů

Doporučená léčba

 

poprvé klesne na < 0,5 x 109/l

Přerušení léčby lenalidomidem

 

vrátí se na ≥ 1 x 109/l, pokud je neutropenie jedinou

Pokračování léčby lenalidomidem při

 

pozorovanou toxicitou

počáteční dávce jednou denně

 

vrátí se na ≥ 0,5 x 109/l, pokud jsou pozorovány

Pokračování léčby lenalidomidem při

 

hematologické toxicity úměrné dávce jiné než

dávkové hladině -1 jednou denně

 

neutropenie

 

 

při každém následném poklesu na < 0,5 x 109/l

Přerušení léčby lenalidomidem

 

vrátí se na ≥ 0,5 x 109/l

Pokračování léčby lenalidomidem při

 

 

nejbližší nižší dávkové hladině jednou denně

V případě hematologické toxicity může být dávka lenalidomidu znovu nastavena na nejbližší vyšší dávkovou hladinu (až na počáteční dávku), pokud došlo ke zlepšení funkce kostní dřeně (žádná hematologická toxicita po dobu alespoň 2 po sobě následujících cyklů: ANC ≥1,5 x 109/l s počtem trombocytů ≥ 100 x 109/l na začátku nového cyklu).

Lenalidomid v kombinaci s melfalanem a prednisonem s následnou udržovací terapií lenalidomidem u pacientů, kteří nejsou vhodnými kandidáty na transplantaci.

Léčbu lenalidomidem nelze zahájit, pokud je ANC < 1,5 x 109/l a/nebo počet trombocytů je

< 75 x 109/l.

Doporučená dávka

Doporučená počáteční dávka lenalidomidu je 10 mg jednou denně perorálně v 1. až 21. den opakovaných 28denních cyklů po dobu až 9 cyklů, melfalanu 0,18 mg/kg perorálně v 1. až 4. den opakovaných 28denních cyklů, prednisonu 2 mg/kg perorálně v 1. až 4. den opakovaných

28denních cyklů. Pacienti, kteří dokončí 9 cyklů nebo nejsou schopni dokončit kombinovanou terapii kvůli intoleranci, jsou léčeni lenalidomidem v monoterapii následovně: 10 mg jednou denně perorálně v 1. až 21. den opakovaných 28denních cyklů až do progrese onemocnění.

• Kroky při snižování dávky

 

Lenalidomid

Melfalan

Prednison

Počáteční dávka

10 mga

0,18 mg/kg

2 mg/kg

Dávková hladina -1

7,5 mg

0,14 mg/kg

1 mg/kg

Dávková hladina -2

5 mg

0,10 mg/kg

0,5 mg/kg

Dávková hladina -3

2,5 mg

Neuplatňuje se

0,25 mg/kg

aPokud je neutropenie jedinou toxicitou při jakékoliv dávkové hladině, přidejte faktor stimulující granulocytární kolonie (G-CSF) a udržte dávkovou hladinu lenalidomidu.

Trombocytopenie

 

 

Pokud počet trombocytů

Doporučená léčba

poprvé klesne na < 25 x 109/l vrátí se na ≥ 25 x 109l

Přerušení dávkování lenalidomidu Pokračování léčby lenalidomidem a melfalanem při dávkové hladině -1

při každém následném poklesu pod 30 x 109/l

Přerušení léčby lenalidomidem

vrátí se na ≥ 30 x 109/l

Pokračování léčby lenalidomidem při

 

nejbližší nižší dávkové hladině (dávková

 

hladina -2 nebo – 3) jednou denně

• Neutropenie

 

Pokud počet neutrofilů

Doporučená léčba

poprvé klesne na < 0,5 x 109/la

Přerušení léčby lenalidomidem

vrátí se na ≥ 0,5 x 109/l pokud je neutropenie jedinou

Pokračování léčby lenalidomidem při

pozorovanou toxicitou

počáteční dávce jednou denně

vrátí se na ≥ 0,5 x 109/l pokud jsou pozorovány

Pokračování léčby lenalidomidem při

hematologické toxicity úměrné dávce jiné než

dávkové hladině -1 jednou denně

neutropenie

 

při každém následném poklesu na < 0,5 x 109/l

Přerušení léčby lenalidomidem

vrátí se na ≥ 0,5 x 109/l

Pokračování léčby lenalidomidem při další

 

nižší dávkové hladině jednou denně

ª Pokud pacient nedostával G-CSF terapii, zahajte tuto G-CSF terapii. V 1. den dalšího cyklu pokračujte dle potřeby s G-CSF a udržte dávku lenalidomidu, pokud byla neutropenia jedinou DLT. V opačném případě snižte dávku o jednu dávkovou hladinu na začátku dalšího cyklu.

Mnohočetný myelom s alespoň jednou předchozí terapií

Léčba lenalidomidem se nesmí zahájit, pokud je ANC< 1,0 x 109/ a/nebo počet trombocytů < 75 x 109/l nebo, v závislosti od míry infilitrace kostní dřeně plazmatickými buňkami, počet trombocytů < 30 x 109/l.

Doporučená dávka

Doporučená počáteční dávka lenalidomidu je 25 mg perorálně jednou denně v 1. až 21. den opakovaných 28denních cyklů. Doporučená dávka dexamethasonu je při prvních 4 cyklech léčby 40 mg perorálně jednou denně v 1. až 4., 9. až 12. a 17. až 20. den každého 28denního cyklu. Po prvních 4 cyklech se užívá 40 mg jednou denně v 1. až 4. den každého 28denního cyklu. Předepisující lékaři by měli důkladně vyhodnotit, jaká dávka dexamethasonu se použije, přičemž by měli brát v úvahu zdravotní stav a stav nemoci pacienta.

Kroky při snižování dávky

 

 

 

Počáteční dávka

 

25 mg

 

Dávková hladina -1

 

15 mg

 

Dávková hladina -2

 

10 mg

 

Dávková hladina -3

 

5 mg

Trombocytopenie

 

 

 

Pokud počet trombocytů

Doporučená léčba

 

poprvé klesne na < 30 x 109/l

Přerušení léčby lenalidomidem

 

vrátí se na ≥ 30 x 109/l

Pokračování léčby lenalidomidem v dávkové

 

 

hladině -1

 

při každém následném poklesu pod 30 x 109/l

Přerušení léčby lenalidomidem

 

vrátí se na ≥ 30 x 109/l

Pokračování léčby lenalidomidem v nejbližší

 

 

nižší dávkové hladině (dávková hladina -2 nebo

 

 

-3) jednou denně. Nepodávejte méně než

 

 

5 mg/den.

Neutropenie

 

 

Pokud počet neutrofilů

Doporučená léčba

 

poprvé klesne na < 0,5 x 109/l

Přerušení léčby lenalidomidem

 

vrátí se na ≥ 0,5 x 109/l (když je neutropenie

Pokračování léčby počáteční dávkou

 

jedinou pozorovanou toxicitou)

lenalidomidu jednou denně

 

vrátí se na ≥ 0,5 x 109/l (když jsou pozorovány i

Pokračování léčby lenalidomidem v dávkové

 

jiné hematologické toxicity závislé na dávce než

hladině -1 jednou denně

 

neutropenie)

 

 

při každém následném poklesu pod <0,5 x 109/l

Přerušení léčby lenalidomidem

 

vrátí se na ≥ 0,5 x 109/l

Pokračování léčby lenalidomidem v nejbližší

 

 

nižší dávkové hladině (dávková hladina -1, -2

 

 

nebo -3) jednou denně. Nepodávejte méně než

 

 

5 mg/den.

Myelodysplastické syndromy (MDS)

Léčba lenalidomidem nesmí být zahájena, pokud je ANC < 0,5 x 109/l a/nebo počet trombocytů

< 25 x 109/l.

Doporučená dávka

Doporučená počáteční dávka lenalidomidu je 10 mg perorálně jednou denně 1. až 21. den opakovaných 28denních cyklů.

Kroky při snižování dávky

 

Počáteční dávka

10 mg jednou denně v 1. až 21. den každého 28denního cyklu

 

 

Dávková hladina -1

5,0 mg jednou denně v 1. až 28. den každého 28denního cyklu

 

 

Dávková hladina -2

2,5 mg jednou denně v 1. až 28. den každého 28denního cyklu

 

 

Dávková hladina -3

2,5 mg obden v 1. až 28. den každého 28denního cyklu

 

Trombocytopenie

 

 

 

 

 

Pokud počet trombocytů

 

Doporučená léčba

 

 

klesne na < 25 x 109/l

 

Přerušení léčby lenalidomidem

 

 

vrátí se na ≥ 25 x 109/l – < 50 x 109/l, a to

Pokračování léčby lenalidomidem v nejbližší

 

nejméně 2krát za ≥ 7 dní nebo pokud se počet

nižší dávkové hladině (dávková hladina -1, -2

 

trombocytů kdykoli vrátí na ≥ 50 x 109/l.

nebo -3)

Neutropenie

 

 

 

 

 

Pokud počet neutrofilů

 

Doporučená léčba

 

 

klesne na < 0,5 x 109/l

 

Přerušení léčby lenalidomidem

 

 

vrátí se na ≥ 0,5 x 109/l

 

Pokračování léčby lenalidomidem v nejbližší

 

 

 

nižší dávkové hladině (dávková hladina -1, -2

 

 

 

nebo -3)

 

Ukončení léčby lenalidomidem

U pacientů, u kterých nebylo dosaženo alespoň mírné erytroidní odpovědi během 4 měsíců od zahájení léčby, což se projevuje poklesem potřeby transfuze o 50 % nebo u netransfundovaných zvýšením hemoglobinu o 1 g/dl, má být léčba lenalidomidem ukončena.

Lymfom z plášťových buněk Doporučená dávka

Doporučená počáteční dávka lenalidomidu je 25 mg perorálně jednou denně 1. až 21. den opakovaných 28denních cyklů.

Kroky při snižování dávky

Počáteční dávka

25 mg jednou denně 1. až 21. den každého 28denního cyklu

Dávková hladina -1

20 mg jednou denně 1. až 21. den každého 28denního cyklu

Dávková hladina -2

15 mg jednou denně 1. až 21. den každého 28denního cyklu

Dávková hladina -3

10 mg jednou denně 1. až 21. den každého 28denního cyklu

Dávková hladina -4

5 mg jednou denně 1. až 21. den každého 28denního cyklu

Dávková hladina -5

2,5 mg jednou denně 1. až 21. den každého 28denního cyklu1

 

5 mg obden 1. až 21. den každého 28denního cyklu

1 – V zemích, kde je 2,5mg tobolka dostupná.

Trombocytopenie

 

Pokud počet trombocytů

Doporučená léčba

klesne na < 50 x 109/l

Přerušení léčby lenalidomidem a vyšetření

 

 

úplného krevního obrazu nejméně každých

 

 

7 dní

vrátí se na ≥ 60 x 109/l

Pokračování léčby lenalidomidem v nejbližší

 

 

nižší dávkové hladině (dávková hladina -1)

při každém následném poklesu pod 50 x 109/l

Přerušení léčby lenalidomidem a vyšetření

 

 

úplného krevního obrazu nejméně každých

 

 

7 dní

vrátí se na ≥60 x 109/l

Pokračování léčby lenalidomidem v nejbližší

 

 

nižší dávkové hladině (dávková hladina -2, -3,

 

 

-4 nebo -5). Nepodávejte nižší dávkovou

 

 

hladinu než -5.

Neutropenie

 

Pokud počet neutrofilů

Doporučená léčba

klesne na < 1 x 109/l po dobu minimálně 7 dní nebo

Přerušení léčby lenalidomidem a vyšetření

klesne na < 1 x 109/l a je doprovázen horečkou

úplného krevního obrazu nejméně každých

(tělesná teplota ≥ 38,5 °C) nebo

7 dní

klesne na < 0,5 x 109/l

 

vrátí se na ≥ 1 x 109/l

Pokračování léčby lenalidomidem v nejbližší

 

 

nižší dávkové hladině (dávková hladina -1)

při každém následném poklesu pod 1 x 109/l

Přerušení léčby lenalidomidem

nejméně po dobu 7 dní nebo klesne na < 1 x 109/l a

 

je doprovázen horečkou (tělesná teplota ≥ 38,5 °C) nebo klesne na < 0,5 x 109/l

vrátí se na ≥1 x 109/l

Pokračování léčby lenalidomidem v nejbližší nižší dávkové hladině (dávková hladina -2, -3,

-4 nebo -5). Nepodávejte nižší dávkovou hladinu než -5.

Reakce vzplanutí tumoru

V léčbě lenalidomidem lze pokračovat u pacientů s reakcí vzplanutí tumoru (tumor flare reaction, TFR) 1. nebo 2. stupně bez přerušení nebo úprav, podle uvážení lékaře. U pacientů s TRF 3. nebo 4. stupně se má pozastavit léčba lenalidomidem, dokud TFR nedosáhne ≤ 1. stupně, a léčba pacientů může být vedena symptomaticky podle pokynů pro léčbu TRF 1. a 2. stupně (viz bod 4.4).

Všechny indikace

V případě jiných toxicit 3. nebo 4. stupně, u kterých se předpokládá souvislost s lenalidomidem, je nutné léčbu přerušit a po návratu toxicity na ≤ 2. stupeň obnovit léčbu dle uvážení lékaře v nejbližší nižší dávkové hladině.

Přerušení nebo ukončení léčby lenalidomidem je třeba zvážit v případě kožní vyrážky 2. nebo

3. stupně. Lenalidomid musí být vysazen v případě angioedému, vyrážky 4. stupně, exfoliativní nebo bulózní vyrážky nebo v případě podezření na Stevens-Johnsonův syndrom (SJS) nebo toxickou epidermální nekrolýzu (TEN) a léčba nesmí být po ukončení z důvodu těchto reakcí obnovena.

Zvláštní populace

Pediatrická populace

Z důvodu obav ohledně bezpečnosti se Revlimid nemá používat u dětí a dospívajících od narození až do méně než 18 let věku (viz bod 5.1).

Starší osoby

V současnosti dostupné farmakokinetické údaje jsou popsány v bodě 5.2. Lenalidomid byl

v klinických studiích podáván pacientům s mnohočetným myelomem do věku 91 let, pacientům s myelodysplastickými syndromy do věku 95 let a pacientům s lymfomem z plášťových buněk do věku 88 let (viz bod 5.1).

U starších pacientů je snížení funkce ledvin pravděpodobnější, proto je třeba při volbě dávky postupovat opatrně a je vhodné funkci ledvin sledovat.

Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom: pacienti, kteří nejsou vhodnými kandidáty na transplantaci

Pacienti s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem ve věku 75 let a starší mají být před zvážením léčby důkladně vyšetřeni (viz bod 4.4).

Pro pacienty starší 75 let léčené lenalidomidem v kombinaci s dexamethasonem je počáteční dávka dexamethasonu 20 mg/den v 1., 8., 15. a 22. den opakovaných 28denních léčebných cyklů.

Pro pacienty starší 75 let léčené lenalidomidem v kombinaci s melfalanem a prednisonem není navržena žádná úprava dávky.

U pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem ve věku 75 let a starších, kterým byl podáván lenalidomid, došlo k většímu výskytu závažných nežádoucích účinků a nežádoucích účinků, které vedly k ukončení léčby.

Kombinovaná léčba lenalidomidem u pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem byla méně tolerovaná u pacientů starších 75 let ve srovnání s mladší populací. Tito pacienti ukončili léčbu častěji kvůli intoleranci (nežádoucí účinky 3. nebo 4. stupně a závažné nežádoucí účinky) ve srovnání s pacienty mladšími 75 let.

Mnohočetný myelom: pacienti s alespoň jednou přechozí terapií

Procento pacientů s mnohočetným myelomem ve věku 65 a starších se ve skupinách lenalidomid/dexamethason a placebo/dexamethason významně nelišilo. Nebyl zjištěn žádný celkový rozdíl v bezpečnosti a účinnosti mezi těmito pacienty a mladšími pacienty, ale vyšší predispozici u starších osob nelze vyloučit.

Myelodysplastické syndromy

U pacientů s myelodysplastickými syndromy léčených lenalidomidem nebyl pozorován žádný celkový rozdíl v bezpečnosti a účinnosti mezi pacienty ve věku nad 65 let a mladšími pacienty.

Lymfom z plášťových buněk

U pacientů s lymfomem z plášťových buněk léčených lenalidomidem nebyl pozorován žádný celkový rozdíl v bezpečnosti a účinnosti mezi pacienty ve věku 65 let a více a pacienty ve věku do 65 let.

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Lenalidomid je vylučován primárně ledvinami; pacienti s vyšší mírou poruchy funkce ledvin mohou hůře tolerovat léčbu (viz bod 4.4). Při volbě dávky je třeba postupovat opatrně, a je doporučeno sledovat funkci ledvin.

U pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin a mnohočetným myelomem, myelodysplastickými syndromy nebo lymfomem z plášťových buněk není potřeba dávku upravit.

Následující úpravy dávky jsou doporučeny při zahájení léčby a v průběhu léčby pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin nebo v konečném stadiu onemocnění ledvin. Nejsou zkušenosti z klinických studií fáze III s konečným stadiem onemocnění ledvin (ESRD) (Clcr < 30 ml/min, vyžadující dialýzu).

Mnohočetný myelom

Funkce ledvin (clearance kreatininu-Clcr)

Úprava dávky

 

(1. až 21. den opakovaných

 

28denních cyklů)

Středně těžká porucha funkce ledvin

10 mg jednou denně1

(30 ≤ Clcr < 50 ml/min)

 

Těžká porucha funkce ledvin

7,5 mg jednou denně2

(Clcr < 30 ml/min, nevyžaduje dialýzu)

15 mg obden

Konečné stadium onemocnění ledvin (End Stage Renal

5 mg jednou denně. V den provedení

Disease, ESRD)

dialýzy se má dávka podat po dialýze.

(Clcr < 30 ml/min, vyžaduje dialýzu)

 

1Dávku lze po 2 cyklech zvýšit na 15 mg jednou denně, pokud pacient na léčbu nereaguje a léčbu toleruje.

2V zemích, kde je 7,5mg tobolka dostupná.

Myelodysplastické syndromy

Funkce ledvin (clearance kreatininu –

 

Úprava dávky

Clcr)

 

 

Středně těžká porucha funkce ledvin

Počáteční

5 mg jednou denně

(30 ≤ Clcr < 50 ml/min)

dávka

(v 1. až 21. den opakovaných

 

 

28denních cyklů)

 

Dávková

2,5 mg jednou denně

 

hladina -1*

(v 1. až 28. den opakovaných

 

 

28denních cyklů)

 

Dávková

2,5 mg obden

 

hladina -2*

(v 1. až 28. den opakovaných

 

 

28denních cyklů)

Těžká porucha funkce ledvin

Počáteční

2,5 mg jednou denně

(Clcr < 30 ml/min, nevyžaduje dialýzu)

dávka

(v 1. až 21. den opakovaných

 

 

28denních cyklů)

 

Dávková

2,5 mg obden

 

hladina -1*

(v 1. až 28. den opakovaných

 

 

28denních cyklů)

 

Dávková

2,5 mg dvakrát týdně

 

hladina -2*

(v 1. až 28. den opakovaných

 

 

28denních cyklů)

Konečné stadium onemocnění ledvin

Počáteční

2,5 mg jednou denně

(ESRD)

dávka

(v 1. až 21. den opakovaných

(Clcr < 30 ml/min, vyžaduje dialýzu)

 

28denních cyklů)

Ve dnech, kdy je prováděna dialýza, je

Dávková

2,5 mg obden

hladina -1*

(v 1. až 28. den opakovaných

třeba dávku podávat až po dialýze.

 

28denních cyklů)

Dávková 2,5 mg dvakrát týdně hladina -2* (v 1. až 28. den opakovaných

28denních cyklů)

* Doporučené kroky při snižování dávky během léčby a jejího opětovného zahájení, k léčbě neutropenie nebo trombocytopenie 3. nebo 4. stupně nebo jiné toxicity 3. nebo 4. stupně vyhodnocené jako spojené s lenalidomidem, jak je popsáno výše.

Lymfom z plášťových buněk

Funkce ledvin (clearance kreatininu-Clcr)

Úprava dávky

 

(1. až 21. den opakovaných

 

28denních cyklů)

Středně těžká porucha funkce ledvin

10 mg jednou denně1

(30 ≤ Clcr < 50 ml/min)

 

Těžká porucha funkce ledvin

7,5 mg jednou denně2

(Clcr < 30 ml/min, nevyžaduje dialýzu)

15 mg obden

Konečné stadium onemocnění ledvin (ESRD)

5 mg jednou denně. V den provedení

(Clcr < 30 ml/min, vyžaduje dialýzu)

dialýzy se má dávka podat po dialýze.

1Dávku lze po 2 cyklech zvýšit na 15 mg jednou denně, pokud pacient na léčbu nereaguje a léčbu toleruje.

2V zemích, kde je 7,5mg tobolka dostupná

Po zahájení léčby lenalidomidem má být následující úprava dávky lenalidomidu u pacientů s poruchou funkce ledvin založena na toleranci léčby individuálního pacienta, jak je popsáno výše.

Pacienti s poruchou funkce jater

Účinky lenalidomidu nebyly formálně u pacientů s poruchou jaterní funkce sledovány a pro tuto skupinu neexistují specifická dávkovací doporučení.

Způsob podání

Perorální podání.

Tobolky Revlimid se mají užívat perorálně zhruba ve stejnou dobu každého dne dle rozpisu. Tobolky se nesmí otevírat, lámat ani žvýkat. Tobolky je třeba polykat celé, nejlépe zapít vodou. Tobolky se mohou užívat s jídlem nebo bez něho.

Pro vyjmutí tobolky z blistru se doporučuje zatlačit pouze na jedné straně, aby se minimalizovalo riziko deformace nebo rozlomení tobolky.

4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Těhotné ženy.

Ženy, které mohou otěhotnět, pokud nejsou splněny všechny podmínky Programu prevence

 

početí (PPP) (viz body 4.4 a 4.6).

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Varování před těhotenstvím

Lenalidomid je strukturálně podobný thalidomidu. Thalidomid je známá lidská teratogenní léčivá látka, která způsobuje těžké a život ohrožující vrozené vady. Lenalidomid způsoboval u opic malformace podobné malformacím popsaným u thalidomidu (viz body 4.6 a 5.3). Pokud je lenalidomid užíván během těhotenství, očekávají se u lidí teratogenní účinky lenalidomidu.

Všechny pacientky musí splňovat podmínky Programu prevence početí (PPP), pokud není spolehlivý důkaz o tom, že u pacientky je možnost otěhotnění vyloučena.

Kritéria pro ženu, která nemůže otěhotnět

Pacientka nebo partnerka pacienta-muže je považována za schopnou otěhotnět, pokud nesplňuje alespoň jedno z následujících kritérií:

věk ≥ 50 let a přirozená amenorea po dobu ≥ 1 rok (amenorea po protinádorové terapii nebo během kojení nevylučuje možnost otěhotnění pacientky)

předčasné selhání vaječníků potvrzené gynekologem

předchozí oboustranná adnexektomie nebo hysterektomie

genotyp XY, Turnerův syndrom, ageneze dělohy.

Poradenství

U žen, které mohou otěhotnět, je lenalidomid kontraindikován, pokud nejsou splněna všechna následující kritéria:

Žena si je vědoma očekávaného teratogenního rizika pro nenarozené dítě.

Žena chápe nutnost účinné antikoncepce praktikované bez přerušení po 4 týdny před začátkem léčby, po celou dobu během ní a 4 týdny po jejím ukončení.

I když má fertilní žena amenoreu, musí používat účinnou antikoncepci.

Žena musí být schopna dodržovat účinná antikoncepční opatření.

Žena je informována a je si vědoma potenciálních následků těhotenství a nutnosti rychle informovat lékaře, pokud hrozí riziko těhotenství.

Žena chápe nutnost zahájení léčby hned po vydání lenalidomidu, kterému předchází negativní těhotenský test.

Žena chápe nutnost a je ochotna absolvovat těhotenské testy každé 4 týdny, kromě případů potvrzené sterilizace podvazem vejcovodů.

Žena potvrdí, že si je vědoma rizik a nutných bezpečnostních opatření spojených s užíváním lenalidomidu.

U mužů užívajících lenalidomid farmakokinetická data ukázala, že lenalidomid je během léčby přítomen v semeni v extrémně malých množstvích a u zdravých dobrovolníků je 3 dny po ukončení užívání látky v semeni nedetekovatelný (viz bod 5.2). Z preventivních důvodů, a s ohledem na zvláštní populace s prodlouženou dobou eliminace, např. s poruchou funkce ledvin, musí všichni muži užívající lenalidomid splňovat následující podmínky:

Být si vědomi očekávaného teratogenního rizika při pohlavním styku s těhotnou ženou nebo se ženou, která může otěhotnět.

Chápat nutnost používání kondomu, pokud mají pohlavní styk s těhotnou ženou nebo se ženou, která může otěhotnět a nepoužívá účinnou antikoncepci (i v případech, kdy muž podstoupil vasektomii), během léčby a po dobu 1 týdne po přerušení a/nebo ukončení léčby.

Být si vědomi, že je nutné okamžitě informovat ošetřujícího lékaře, pokud jejich partnerka otěhotní v období, kdy užívají přípravek Revlimid, nebo krátce poté, co přestanou užívat přípravek Revlimid, a že se doporučuje vyšetření partnerky u lékaře se specializací nebo zkušenostmi v teratologii pro vyhodnocení a další doporučení.

Předepisující lékař musí u žen, které mohou otěhotnět, zajistit, že:

Pacientka dodržuje podmínky Programu prevence početí (PPP) a potvrdila, že si je nutnosti antikoncepce patřičně vědoma.

Pacientka potvrdí výše uvedené podmínky.

Antikoncepce

Ženy, které mohou otěhotnět, musí používat jednu účinnou metodu antikoncepce po 4 týdny před léčbou, během ní a 4 týdny po léčbě lenalidomidem, a také po dobu případného přerušení léčby, pokud se nezavážou k absolutní a trvalé pohlavní abstinenci, kterou musí každý měsíc potvrdit. Pokud pacientka nepoužívá účinnou antikoncepci, musí být odkázána k vyškolenému zdravotníkovi, který jí s výběrem antikoncepční metody poradí, aby antikoncepce mohla být nasazena.

Vhodné metody antikoncepce například jsou:

implantát

nitroděložní tělísko uvolňující levonorgestrel

postupně se uvolňující depozit medroxyprogesteron-acetátu

sterilizace podvazem vejcovodů

pohlavní styk pouze s mužem po vasektomii; vasektomie musí být potvrzena dvěma negativními testy semene

antikoncepční tablety inhibující ovulaci obsahující pouze progesteron (tj. desogestrel)

Vzhledem ke zvýšenému riziku žilní tromboembolie u pacientek s mnohočetným myelomem užívajících lenalidomid v rámci kombinované terapie, a v menší míře u pacientek s mnohočetným myelomem, s myelodysplastickými syndromy a lymfomem z plášťových buněk užívajících lenalidomid v monoterapii, se kombinovaná perorální antikoncepce nedoporučuje (viz také bod 4.5). Pokud pacientka v současnosti používá kombinovanou perorální antikoncepci, je třeba přejít na některou z účinných antikoncepčních metod uvedených výše. Riziko žilní tromboembolie trvá po dobu 4−6 týdnů po vysazení kombinované perorální antikoncepce. Účinnost steroidních antikoncepčních přípravků může být během současného podávání dexamethasonu snížena (viz bod 4.5).

Implantáty a nitroděložní tělíska uvolňující levonorgestrel jsou spojeny se zvýšeným rizikem infekce v době zavedení a nepravidelného vaginálního krvácení. Je třeba zvážit profylaktické podávání antibiotik, zvláště u pacientek s neutropenií.

Nitroděložní tělíska uvolňující měď se obecně nedoporučují vzhledem k potenciálnímu riziku infekce v době zavedení a nadměrné ztrátě menstruační krve, která může způsobit komplikace u pacientek trpících neutropenií nebo trombocytopenií.

Těhotenské testy

V souladu s místní praxí je třeba zajistit provádění těhotenských testů s minimální citlivostí

25 mIU/ml pod dohledem lékaře u žen, které mohou otěhotnět, jak je uvedeno níže. Tento požadavek se týká i žen, které mohou otěhotnět a praktikují absolutní a trvalou pohlavní abstinenci. Je ideální, aby byl ve stejný den proveden těhotenský test a lék předepsán i vydán. Vydání lenalidomidu ženám které, mohou otěhotnět, se má provést během 7 dnů od předepsání.

Před začátkem léčby

Je třeba provést těhotenský test pod lékařským dohledem při návštěvě lékaře, kdy je lenalidomid předepsán, nebo ve 3 dnech předcházejících návštěvě u předepisujícího lékaře – poté, co pacientka používá účinnou antikoncepci přinejmenším 4 týdny. Test musí potvrdit, že pacientka není při zahájení léčby lenalidomidem těhotná.

Konec léčby a následné kontroly

Těhotenský test pod lékařským dohledem musí být opakován každé 4 týdny včetně 4 týdnů po ukončení léčby, kromě případů potvrzené sterilizace podvazem vejcovodů. Tyto testy je třeba provést v den předepsání přípravku nebo během 3 dnů před návštěvou předepisujícího lékaře.

Další opatření

Pacienti musí být poučeni, aby nikdy tento léčivý přípravek nedávali jiným osobám a nepoužité tobolky vrátili na konci léčby do lékárny, za účelem bezpečné likvidace.

Pacienti nesmí darovat krev během terapie a 1 týden po vysazení lenalidomidu.

Vzdělávací materiály, omezení týkající se preskripce a výdeje

Držitel rozhodnutí o registraci vydáním osvětových materiálů dodávaných zdravotníkům poradí pacientům, jak zabránit vlivu lenalidomidu na plod. Materiály obsahují varování před očekávanými teratogenními účinky lenalidomidu, rady ohledně antikoncepce před začátkem terapie a poučení o nutnosti těhotenských testů. Předepisující lékař musí informovat pacienty, muže i ženy, o očekávaném teratogenním riziku a přísných antikoncepčních opatřeních uvedených v Programu prevence početí a poskytnout pacientům příslušné vzdělávací materiály pro pacienty, průkazku pacienta a/nebo odpovídající pomůcky v souladu se zavedeným národním systémem průkazek pacientů. Ve spolupráci s jednotlivými příslušnými národními orgány byla zavedena národní kontrolovaná distribuce. Tento distribuční systém zahrnuje použití průkazek pacienta a/nebo obdobného nástroje pro kontrolu preskripce a/nebo výdeje a shromážďování podrobných údajů vztahujících se k indikaci za účelem pečlivého sledování neschváleného použití na území státu. V ideálním případě se má těhotenský test,

vydání lékařského předpisu a výdej léku uskutečnit v jeden den. Vydání lenalidomidu ženám ve fertilním věku je třeba provést do 7 dnů od preskripce, v návaznosti na negativní výsledek těhotenského testu provedeného pod lékařským dozorem.

Jiná zvláštní upozornění a opatření pro použití

Infarkt myokardu

Infarkt myokardu byl popsán u pacientů užívajících lenalidomid, zejména u pacientů se známými rizikovými faktory a v průběhu prvních 12 měsíců při použití v kombinaci s dexamethasonem. Pacienti se známými rizikovými faktory - včetně dříve prodělané trombózy - mají být důkladně sledováni a měla by být zajištěna snaha o minimalizaci všech modifikovatelných rizikových faktorů (např. kouření, hypertenze, hyperlipidemie).

Žilní a tepenné tromboembolické příhody

U pacientů s mnohočetným myelomem je léčba kombinací lenalidomidu s dexamethasonem spojena se zvýšeným rizikem žilní tromboembolie (především hluboké žilní trombózy a plicní embolie) a byla zaznamenána v menší míře s lenalidomidem v kombinované terapii s melfalanem a prednisonem.

U pacientů s mnohočetným myelomem, myelodysplastickými syndromy a lymfomem z plášťových buněk byla monoterapie lenalidomidem spojena s nižším rizikem žilní tromboembolie (především hluboké žilní trombózy a plicní embolie) než u pacientů s mnohočetným myelomem léčených lenalidomidem v kombinované terapii (viz body 4.5 a 4.8).

U pacientů s mnohočetným myelomem je léčba kombinací lenalidomidu s dexamethasonem spojena se zvýšeným rizikem tepenné tromboembolie (především infarkt myokardu a cerebrovaskulární příhody) a byla zaznamenána v menší míře s lenalidomidem v kombinované terapii s melfalanem a prednisonem. Riziko tepenné tromboembolie je nižší u pacientů s mnohočetným myelomem léčených monoterapií lenalidomidem než u pacientů s mnohočetným myelomem léčených lenalidomidem v kombinované terapii.

Pacienti se známými rizikovými faktory související s tromboembolií – včetně dříve prodělané trombózy – mají tedy být důkladně sledováni. Měla by být zajištěna snaha o minimalizaci všech modifikovatelných rizikových faktorů (např. kouření, hypertenze, hyperlipidemie). Současné podávání přípravků podporujících erytropoezu nebo předchozí tromboembolické příhody v anamnéze mohou u těchto pacientů také zvýšit riziko trombózy. Přípravky podporující erytropoezu nebo jiné přípravky, které mohou zvýšit riziko trombózy (například hormonální substituční terapie), je proto třeba používat u pacientů s mnohočetným myelomem užívajících lenalidomid s dexamethasonem se zvýšenou opatrností. Při koncentraci hemoglobinu vyšší než 12 g/dl má být používání přípravků podporujících erytropoezu přerušeno.

Pacientům a lékařům se doporučuje sledovat možné známky a příznaky tromboembolie. Je třeba poučit pacienty, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud se u nich vyskytnou příznaky jako dušnost, bolest na hrudi a otok horních nebo dolních končetin. Doporučuje se profylaktické podávání antitrombotik a to zvláště u pacientů s dalšími rizikovými trombotickými faktory. O profylaktickém nasazení antitrombotik by mělo být rozhodnuto po pečlivém zhodnocení základních rizikových faktorů u jednotlivých pacientů.

Pokud se u pacienta vyskytne jakákoli tromboembolická příhoda, musí být léčba přerušena a musí být zahájena standardní antikoagulační terapie. Poté, co je pacient antikoagulační léčbou stabilizován a veškeré komplikace tromboembolické příhody jsou zvládnuty, může být léčba lenalidomidem opět zahájena v původním dávkování, na základě vyhodnocení přínosu a rizika. V průběhu léčby lenalidomidem má pacient pokračovat v antikoagulační terapii.

Neutropenie a trombocytopenie

Hlavními toxicitami limitujícími dávky lenalidomidu jsou neutropenie a trombocytopenie. Před léčbou je třeba stanovit úplný krevní obraz, včetně počtu leukocytů a diferenciálního počtu, počtu trombocytů, množství hemoglobinu a hematokritu. Tyto testy je třeba opakovat jednou týdně prvních 8 týdnů léčby lenalidomidem, a později jednou měsíčně, kvůli sledování cytopenií. U pacientů

s lymfomem z plášťových buněk má být režim sledování každé 2 týdny ve 3. a 4. cyklu a následně na začátku každého cyklu. Může být nutné snížit dávku (viz bod 4.2).

V případě neutropenie má lékař zvážit použití růstových faktorů k léčbě pacienta. Pacienty je třeba poučit, aby bezodkladně hlásili případy výskytu febrilií.

Pacientům a lékařům se doporučuje sledovat možné známky a příznaky krvácení, včetně petechií

a epistaxe, zvláště u pacientů, kterým se souběžně podává medikace, která je schopna vyvolat krvácení

(viz bod 4.8 Hemoragické poruchy).

Při současném podávání lenalidomidu s jinými myelosupresivy je třeba postupovat opatrně.

Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom: pacienti, kteří podstoupili ASCT, léčení

udržovací dávkou lenalidomidu

Mezi nežádoucí účinky ve studii CALGB 100104 patřily příhody následující po podání vysoké dávky melfalanu a ASCT (HDM/ASCT), jakož i příhody z období udržovací léčby. Druhá analýza odhalila příhody, k nimž došlo po zahájení udržovací léčby. Ve studii IFM 2005-02 byly nežádoucí účinky pouze v období udržovací léčby.

Ve 2 studiích hodnotících užívání udržovací dávky lenalidomidu u pacientů s NDMM, kteří podstoupili ASCT, byla ve skupinách léčených udržovací dávkou lenalidomidu celkově zaznamenána neutropenie 4. stupně ve vyšší míře v porovnání s placebem v udržovací léčbě (v uvedeném pořadí 32,1 % vs. 26,7 % [16,1 % vs. 1,8 % po zahájení udržovací léčby] ve studii CALGB 100104 a 16,4 % vs. 0,7 % ve studii IFM 2005-02). Nežádoucí účinky související s léčbou v podobě neutropenie, které vedly k ukončení léčby lenalidomidem, byly hlášeny u 2,2 % pacientů ve studii CALGB 100104 a 2,4 % pacientů ve studii IFM 2005-02. V obou studiích byla febrilní neutropenie 4. stupně hlášena s obdobnou četností ve skupinách léčených udržovací dávkou lenalidomidu v porovnání se skupinami léčenými placebem v udržovací léčbě (v uvedeném pořadí 0,4 % vs. 0,5 % [0,4 % vs. 0,5 % po zahájení udržovací léčby] ve studii CALGB 100104 a 0,3 % vs. 0 % ve studii IFM 2005-02). Pacienty je třeba poučit, aby bezodkladně hlásili případy výskytu febrilií, může být potřebné přerušení léčby a/nebo snížení dávky (viz bod 4.2).

Ve studiích hodnotících udržovací dávku lenalidomidu u pacientů s NDMM, kteří podstoupili ASCT, byla trombocytopenie 3. a 4. stupně hlášena s vyšší četností ve skupinách léčených udržovací dávkou lenalidomidu v porovnání se skupinami léčenými placebem v udržovací léčbě (v uvedeném pořadí 37,5 % vs. 30,3 % [17,9 % vs. 4,1 % po zahájení udržovací léčby] ve studii CALGB 100104 a 13,0 % vs. 2,9 % ve studii IFM 2005-02). Pacientům a lékařům se doporučuje sledovat možné známky a příznaky krvácení, včetně petechií a epistaxe, zvláště u pacientů, kterým se souběžně podává medikace, která je schopna vyvolat krvácení (viz bod 4.8 Hemoragické poruchy).

Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom: pacienti, kteří nejsou vhodnými kandidáty pro transplantaci, léčení lenalidomidem v kombinaci s nízkou dávkou dexamethasonu

Ve skupině léčené lenalidomidem v kombinaci s nízkou dávkou dexamethasonu byla zaznamenána neutropenie 4. stupně v menší míře než v kontrolní skupině (8,5 % u Rd [kontinuální léčba] a Rd18 [léčba po dobu 18 čtyřtýdenních cyklů] v porovnání s 15 % ve skupině melfalan/prednison/thalidomid, viz bod 4.8). Epizody febrilní neutropenie 4. stupně byly konzistentní s kontrolní skupinou (0,6 %

v Rd a Rd18 pacienti léčení kombinací lenalidomid/dexamethason v porovnání s 0,7 % ve skupině melfalan/prednison/thalidomid, viz bod 4.8).

Trombocytopenie 3.a 4. stupně byla hlášena v menším rozsahu u skupin Rd a Rd18 než v kontrolní skupině (8,1 % vs 11,1 %, v uvedeném pořadí).

Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom: pacienti, kteří nejsou vhodnými kandidáty

pro transplantaci, léčení lenalidomidem v kombinaci s melfalanem a prednisonem Kombinace lenalidomidu s melfalanem a prednisonem v klinických studiích u pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem je spojena s vyšším výskytem neutropenie 4. stupně

(34,1 % u skupiny melfalanu, prednisonu and lenalidomidu, následované lenalidomidem [MPR+R] a pacientů léčených melfalanem, prednisonem a lenalidomidem, následovaným placebem [MPR+p]

v porovnání se 7,8 % u pacientů MPp+p; viz bod 4.8). Nepravidelně byly pozorovány epizody febrilní

neutropenia 4. stupně (1,7 % u pacientů léčených MPR+R/MPR+p v porovnání s 0,0 % u pacientů léčených MPp+p; viz bod 4.8).

Kombinace lenalidomidu s melfalanem a prednisonem u pacientů s mnohočetným myeolomem je spojena s vyšším výskytem trombocytopenie 3. a 4. stupně (40,4 % u pacientů léčených MPR+R/MPR+p, v porovnání s 13,7 % u pacientů léčených MPp+p; viz bod 4.8).

Mnohočetný myelom: pacienti s alespoň jednou předchozí terapií

Kombinace lenalidomidu s dexamethasonem u pacientů s mnohočetným myelomem s alespoň jednou předchozí terapií je spojena s vyšším výskytem neutropenie 4. stupně (5,1 % u pacientů léčených lenalidomidem/dexamethasonem, v porovnání s 0,6 % u pacientů užívajících placebo/dexamethason; viz bod 4.8). Občas byly pozorovány případy febrilní neutropenie 4. stupně (0,6 % u pacientů léčených lenalidomidem/dexamethasonem oproti 0,0 % u pacientů užívajících placebo/dexamethason; viz bod 4.8).

Kombinace lenalidomidu s dexamethasonem u pacientů s mnohočetným myelomem je spojena s vyšším výskytem trombocytopenie 3. a 4. stupně (9,9 % a 1,4 % u pacientů léčených lenalidomidem/dexamethasonem, v porovnání s 2,3 % a 0,0 % u pacientů užívajících

s placebo/dexamethason; viz bod 4.8).

Myelodysplastické syndromy

Léčba lenalidomidem je u pacientů s myelodysplastickými syndromy spojena s vyšším výskytem trombocytopenie a neutropenie 3. a 4. stupně v porovnání s pacienty, kterým bylo podáváno placebo

(viz bod 4.8).

Lymfom z plášťových buněk

Léčba lenalidomidem je u pacientů s lymfomem z plášťových buněk spojena s vyšším výskytem neutropenie 3. a 4. stupně v porovnání s pacienty z kontrolního ramene (viz bod 4.8).

Poruchy činnosti štítné žlázy

Byly hlášeny případy hypotyreózy a hypertyreózy. Před začátkem léčby se doporučuje optimalizovat kontrolu komorbidních onemocnění ovlivňujících funkce štítné žlázy. Doporučuje se počáteční a průběžné sledování funkce štítné žlázy.

Periferní neuropatie

Lenalidomid je strukturálně podobný thalidomidu, o němž je známo, že způsobuje těžkou periferní neuropatii. V souvislosti s dlouhodobým užíváním lenalidomidu k léčbě nově diagnostikovaného mnohočetného myelomu nedošlo ke zvýšení výskytu periferní neuropatie.

Reakce vzplanutí tumoru a syndrom nádorového rozpadu

Lenalidomid má antineoplastickou aktivitu, proto se mohou objevit komplikace syndromu nádorového rozpadu (tumour lysis syndrome, TLS). TLS a reakce vzplanutí tumoru (tumour flare reaction, TFR) byly obvykle pozorovány u pacientů s chronickou lymfatickou leukemií (CLL) a méně často

u pacientů s lymfomy, kteří byli léčeni lenalidomidem. Během léčby lenalidomidem byly hlášeny fatální případy TLS. Riziko vzniku TLS a TFR je u pacientů s vysokým nádorovým zatížením před započetím léčby. K zahájení léčby lenalidomidem u těchto pacientů se má přistupovat s opatrností. Tyto pacienty je třeba pozorně sledovat, zejména během prvního cyklu léčby nebo při zvyšování dávky, a přijmout příslušná opatření. Vzácně byly hlášeny případy TLS u pacientů s MM léčených lenalidomidem, a nebyly hlášeny žádné případy u pacientů s MDS léčených lenalidomidem.

Nádorová zátěž

Lymfom z plášťových buněk

Lenalidomid se nedoporučuje k léčbě pacientů s vysokou nádorovou zátěží, pokud jsou dostupné jiné možnosti léčby.

Předčasné úmrtí

Ve studii MCL-002 bylo celkové zjevné zvýšení předčasných (do 20 týdnů) úmrtí. U pacientů

s vysokou nádorovou zátěží před zahájením léčby existuje zvýšené riziko předčasného úmrtí; ve skupině s lenalidomidem bylo 16/81 (20 %) předčasných úmrtí a v kontrolní skupině 2/28 (7 %) předčasných úmrtí. V 52. týdnu byly odpovídající údaje 32/81 (40 %) a 6/28 (21 %) (viz bod 5.1).

Nežádoucí účinky

Během 1. léčebného cyklu studie MCL-002 byla léčba vysazena u 11/81 (14 %) pacientů s vysokou nádorovou zátěží ve skupině s lenalidomidem v porovnání s 1/28 (4 %) pacientem v kontrolní skupině. Hlavním důvodem pro vysazení léčby u pacientů s vysokou nádorovou zátěží během 1. léčebného cyklu ve skupině s lenalidomidem byly nežádoucí účinky; 7/11 (64 %).

Pacienty s vysokou nádorovou zátěží je proto nutné pečlivě sledovat kvůli výskytu nežádoucích účinků (viz bod 4.8), včetně známek reakce vzplanutí tumoru (TFR). Úpravy dávky při TFR jsou uvedeny v bodě 4.2.

Vysoká nádorová zátěž byla definována jako minimálně jedna léze o průměru ≥ 5 cm nebo 3 léze o průměru ≥ 3 cm.

Reakce vzplanutí tumoru

Lymfom z plášťových buněk

Doporučuje se pečlivé sledování a hodnocení kvůli riziku výskytu TFR. U pacientů s vysokým mezinárodním prognostickým indexem lymfomu z plášťových buněk (MIPI) v době diagnózy

nebo zasaženými lymfatickými uzlinami (bulky disease) před zahájením léčby (minimálně jedna léze s nejdelším průměrem ≥ 7 cm) může být riziko TFR. Reakce vzplanutí tumoru může napodobovat progresi onemocnění. Pacienti ve studiích MCL-002 a MCL-001, kteří prodělali TFR 1. a 2. stupně, byli léčeni kortikosteroidy, nesteroidními antiflogistiky (NSAID) a/nebo opioidními analgetiky

ke zvládnutí symptomů TFR. K terapeutickým opatřením TFR se má přistoupit po pečlivém zhodnocení klinického stavu každého pacienta (viz bod 4.2).

Alergické reakce

U pacientů léčených lenalidomidem byly hlášeny případy alergických reakcí/hypersenzitivních reakcí (viz bod 4.8). Pacienti, u kterých se dříve objevila alergická reakce při léčbě thalidomidem, mají být pečlivě sledováni, protože v literatuře již byly popsány případy zkřížených reakcí mezi lenalidomidem a thalidomidem.

Závažné kožní reakce

Byly hlášeny případy SJS a TEN. Lenalidomid se musí přestat podávat při exfoliativní nebo bulózní vyrážce nebo pokud existuje podezření na SJS nebo TEN a neměl by se začít znovu podávat při vysazení z těchto důvodů. Při výskytu jiných forem kožních reakcí, v závislosti na jejich závažnosti, je třeba zvážit přechodné nebo trvalé vysazení lenalidomidu. Pacientům s těžkou vyrážkou spojenou

s léčbou thalidomidem v anamnéze by neměl být lenalidomid podáván.

Intolerance laktosy

Tobolky Revlimid obsahují laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, vrozený nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy, by tento přípravek neměli užívat.

Další primární malignity

V klinických studiích u již dříve léčených pacientů s myelomem, kterým byl podáván lenalidomid/dexamethason, byl pozorován nárůst dalších primárních malignit (second primary malignancies, SPM) (3,98 na 100 pacientoroků) ve srovnání s kontrolními skupinami (1,38 na 100 pacientoroků). Neinvazivní další primární malignity zahrnují bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže (basal cell carcinoma - BCC a squamous cell carcinoma - SCC). Většina invazivních

SPM byly solidní maligní tumory.

V klinických studiích pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem, kteří nejsou vhodnými kandidáty pro transplantaci, byl pozorován 4,9násobně zvýšený výskyt hematologických SPM (případy AML, MDS) u pacientů léčených lenalidomidem v kombinaci s melfalanem a

prednisonem až do progrese (1,75 na 100 pacientoroků) v porovnání s melfalanem v kombinaci s prednisonem (0,36 na 100 pacientoroků).

U pacientů, kterým byl podáván lenalidomid (9 cyklů) v kombinaci s melfalanem a prednisonem bylo pozorováno 2,12násobné zvýšení výskytu SPM solidních tumorů (1,57 na 100 pacientoroků) ve srovnání s melfalanem v kombinaci s prednisonem (0,74 na 100 pacientoroků).

U pacientů, kterým byl podáván lenalidomid v kombinaci s dexamethasonem až do progrese nebo po dobu 18 měsíců nebyl výskyt hematologických SPM (0,16 na 100 pacientoroků) zvýšen v porovnání s thalidomidem v kombinaci s melfalanem a prednisonem (0,79 na 100 pacientoroků).

U pacientů, kterým byl podáván lenalidomid v kombinaci s dexamethasonem až do progrese nebo po dobu 18 měsíců (1,58 na 100 pacientoroků) bylo zaznamenáno 1,3násobné zvýšení výskytu SPM solidních tumorů, v porovnání s thalidomidem v kombinaci s melfalanem a prednisonem (1,19 na 100 pacientoroků).

Zvýšené riziko sekundárně primárních malignit spojených s lenalidomidem je relevantní také

v kontextu NDMM po transplantaci kmenových buněk. Přestože toto riziko není dosud plně popsáno, je třeba to mít na paměti při zvažování a používání přípravku Revlimid u těchto pacientů.

Četnost výskytu hematologických malignit, nejvýznamněji AML, MDS a malignit B-buněk (včetně Hodgkinova lymfomu), byla 1,31 na 100 pacientoroků pro skupiny užívající lenalidomid a 0,58 na 100 pacientroků pro skupiny užívající placebo (1,02 na 100 pacientoroků u pacientů vystavených lenalidomidu po ASCT a 0,60 na 100 pacientoroků u pacientů nevystavených lenalidomidu po ASCT). Četnost výskytu pevných nádorů SPM byla 1,36 na 100 pacientroků pro skupiny užívající lenalidomid a 1,05 na 100 pacientroků pro skupiny užívající placebo (1,26 na 100 pacientoroků u pacientů vystavených lenalidomidu po ASCT a 0,60 na 100 pacientoroků u pacientů nevystavených lenalidomidu po ASCT).

Před zahájením léčby lenalidomidem buď v kombinaci s melfalanem nebo okamžitě po podání vysoké dávky melfalanu a ASCT je nutné vzít v úvahu riziko výskytu hematologických SPM. Lékař by měl pacienta pečlivě vyšetřit před léčbou a v jejím průběhu, za použití standardního screeningu na odhalení SPM a zahájit léčbu podle indikace.

Progrese do akutní myeloidní leukemie u MDS s nízkým rizikem nebo středním rizikem I. stupně

Karyotyp

Proměnné na počátku, včetně komplexní cytogenetiky, jsou spojeny s progresí do AML u pacientů, kteří jsou závislí na transfuzi a mají abnormalitu delece 5q. V kombinované analýze dvou klinických studií přípravku Revlimid lenalidomidu u myleodysplastických syndromů s nízkým rizikem nebo středním rizikem I. stupně měli pacienti s komplexní cytogenetikou nejvyšší odhadované 2leté kumulativní riziko progrese do AML (38,6 %). Odhadovaný 2letý výskyt progrese do AML u pacientů s abnormalitou izolované delece 5q byl 13,8 %, ve srovnání se 17,3 % u pacientů s delecí 5q a jednou další cytogenetickou abnormalitou.

V důsledku výše uvedného není znám poměr přínosů a rizik lenalidomidu u MDS, souvisejícího s delecí 5q a komplexní cytogenetikou.

TP53 status

Mutace TP53 je přítomna u 20 až 25 % pacientů s nižším rizikem MDS s delecí 5q a je spojena

s vyšším rizikem progrese do akutní myeloidní leukemie (AML). V post-hoc analýze údajů z klinické studie hodnocení přípravku Revlimid lenalidomidu u myelodysplastických syndromů s nízkým rizikem nebo středním rizikem I. stupně (MDS-004) byl odhadovaný 2letý výskyt progrese do AML 27,5 % u pacientů s IHC-p53 pozitivitou (1% hraniční hladina silného barvení jádra, za použití imunohistochemického vyhodnocení proteinu p53 jako náhradního parametru pro stav mutace TP53) a

3,6 % u pacientů s IHC-p53 negativitou (p = 0,0038) (viz bod 4.8).

Progrese do jiných malignit u lymfomu z plášťových buněk

U lymfomu z plášťových buněk existují potenciální rizika AML, B-buněčné malignity a nemelanomových kožních nádorů (NMSC).

Poruchy funkce jater

U pacientů léčených lenalidomidem v rámci kombinované terapie byla hlášena selhání jater, včetně fatálních případů: akutní selhání jater, toxická hepatitida, cytolytická hepatitida, cholestatická hepatitida a smíšená cytolytická/cholestatická hepatitida. Mechanismy závažné, lékem vyvolané hepatotoxicity zůstávají neznámé, ačkoli v některých případech lze za rizikové faktory považovat přetrvávající virové onemocnění jater, zvýšenou výchozí hladinu jaterních enzymů a možná také léčbu antibiotiky.

Často byly hlášeny abnormální výsledky jaterních testů, které byly obvykle asymptomatické a po přerušení užívání reverzibilní. Jakmile se parametry vrátí na výchozí úroveň, je možné zvážit léčbu nižší dávkou.

Lenalidomid se vylučuje ledvinami. U pacientů s poruchou funkce ledvin je důležitá úprava dávky, aby se předešlo plazmatickým hladinám, které mohou zvyšovat riziko závažnějších hematologických nežádoucích účinků nebo hepatotoxicity. Doporučuje se sledovat jaterní funkce, především při souběžné virové hepatitidě nebo v případě jejího výskytu v anamnéze, nebo při podávání lenalidomidu v kombinaci s léčivými přípravky, u nichž je známa souvislost s dysfunkcí jater.

Infekce s nebo bez neutropenie

Pacienti s mnohočetným myelomem jsou náchylní ke vzniku infekce včetně pneumonie. U lenalidomidu v kombinaci s dexamethasonem byl zaznamenán vyšší výskyt infekcí než v kombinaci s MPT u pacientů s NDMM, kteří nejsou vhodnými kandidáty pro transplantaci, a s udržovací léčbou

lenalidomidem ve srovnání s placebem u pacientů, kteří podstoupili ASCT. V souvislosti s neutropenií byly zaznamenány infekce ≥ 3. stupně u méně než třetiny pacientů. Pacienti se známými rizikovými faktory v souvislosti s infekcemi musí být pečlivě monitorováni. Všichni pacienti musejí být poučeni, aby neodkladně vyhledali lékařskou péči při prvních známkách infekce (např. kašel, horečka atd.) a tím umožnili včasné řešení za účelem snížení závažnosti.

U pacientů léčených lenalidomidem byly hlášeny případy virové reaktivace, včetně závažných případů reaktivace viru způsobujícího herpes zoster nebo viru hepatitidy B (hepatitis B virus, HBV).

Některé případy virové reaktivace měly fatální následky.

Některé případy reaktivace viru způsobujícího herpes zoster vedly k diseminovanému onemocnění herpes zoster, herpetické meningitidě nebo očnímu onemocnění herpes zoster. Tyto případy vyžadovaly dočasné pozastavení nebo permanentní ukončení léčby lenalidomidem a adekvátní antivirovou léčbu.

Reaktivace HBV byla hlášena vzácně u pacientů, kteří byli dříve infikováni HBV, léčených lenalidomidem. Některé z těchto případů progredovaly do akutního selhání jater, což vedlo k ukončení léčby lenalidomidem a adekvátní antivirové léčbě. Před zahájením léčby lenalidomidem se má určit stav HBV. U pacientů, jejichž vyšetření je pozitivní na infekci HBV, se doporučuje konzultace

s odborníkem na léčbu hepatitidy B. Pokud se lenalidomid používá u pacientů, kteří byli dříve infikováni HBV, včetně pacientů, kteří jsou anti-HBc pozitivní, ale HBsAG negativní, je třeba dbát opatrnosti. Tyto pacienty je třeba pečlivě sledovat kvůli výskytu známek a příznaků aktivní infekce HBV v průběhu terapie.

Pacienti s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem

U pacientů ve věku > 75 let byl vyšší výskyt intolerance (3. nebo 4. stupeň nežádoucích účinků, závažných nežádoucích účinků, ukončení), ISS fáze III, ECOG PS≤2 nebo Clcr<60 ml/min, pokud se lenalidomid podával v kombinaci. Pacienti musí být pečlivě vyšetřeni kvůli schopnosti tolerovat lenalidomid v kombinaci, s ohledem na věk, ISS fáze III, ECOG PS≤2 nebo Clcr<60 ml/min (viz body

4.2 a 4.8).

Katarakta

U pacientů léčených lenalidomidem v kombinaci s dexamethasonem byla s větší četností hlášena katarakta, zejména při používání v delším časovém období. Doporučuje se pravidelná kontrola zrakových schopností.

4.5Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Přípravky podporující erytropoezu nebo jiné přípravky, které mohou zvýšit riziko trombózy, například hormonální substituční terapie, mají být používány u pacientů s mnohočetným myelomem užívajících lenalidomid s dexamethasonem se zvýšenou opatrností (viz body 4.4 a 4.8).

Perorální antikoncepce

S perorální antikoncepcí nebyla provedena žádná studie interakcí. Lenalidomid není induktor enzymů. Ve studii in vitro s lidskými hepatocyty lenalidomid, testovaný v různých koncentracích, neindukoval CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4/5. Z tohoto důvodu není pravděpodobné, že by docházelo k indukci vedoucí ke snížení účinnosti léčivých přípravků, včetně hormonální antikoncepce, pokud je lenalidomid podáván samostatně. Dexamethason je však známý jako slabý až střední induktor CYP3A4 a pravděpodobně ovlivňuje i jiné enzymy a transportéry. Nelze vyloučit snížení účinnosti perorální antikoncepce během léčby. Zabránění těhotenství musí být zajištěno účinnými antikoncepčními opatřeními (viz body 4.4 a 4.6).

Warfarin

Současné podávání opakovaných 10mg dávek lenalidomidu nemělo vliv na farmakokinetiku jednorázové dávky R- a S- warfarinu. Současné podání jednorázové dávky 25 mg warfarinu nemělo vliv na farmakokinetiku lenalidomidu. Není však známo, zda k interakci nedochází při klinickém použití (současná léčba dexamethasonem). Dexamethason je slabým až středním induktorem enzymů a jeho vliv na účinky warfarinu není znám. Během léčby se doporučuje pečlivě sledovat hladinu warfarinu.

Digoxin

Současné podávání lenalidomidu v dávce 10 mg jednou denně zvýšilo plazmatickou expozici digoxinu

(0,5 mg, jednorázová dávka) o 14 % s 90 % intervalem spolehlivosti [0,52 % – 28,2 %]. Není známo, zda tento účinek bude v klinické praxi (vyšší dávky lenalidomidu a současná léčba dexamethasonem) jiný. Během léčby lenalidomidem se proto doporučuje sledovat koncentraci digoxinu.

Statiny

Při podávání statinů s lenalidomidem existuje zvýšené riziko rhabdomyolýzy, které může být i aditivní povahy. Zvýšené klinické a laboratorní sledování je potřebné zejména během prvních týdnů léčby.

Dexamethason

Současné podání jedné nebo více dávek dexamethasonu (40 mg jednou denně) nemá klinicky významný účinek na farmakokinetiku opakovaných dávek lenalidomidu (25 mg jednou denně).

Interakce s inhibitory P-glykoproteinu (P-gp)

In vitro je lenalidomid substrátem P-gp, není však inhibitorem P-gp. Současné podávání opakovaných dávek silného inhibitoru P-gp chinidinu (600 mg, dvakrát denně) nebo středně silného inhibitoru P- gp/substrátu P-gp temsirolimu (25 mg) nemá klinicky významný účinek na farmakokinetiku lenalidomidu (25 mg). Současné podávání lenalidomidu nemění farmakokinetiku temsirolimu.

4.6Fertilita, těhotenství a kojení

Vzhledem k teratogennímu potenciálu musí být lenalidomid předepisován za podmínek Programu prevence početí (PPP), pokud není spolehlivý důkaz o tom, že u pacientky je možnost otěhotnění vyloučena.

Ženy ve fertilním věku / Antikoncepce u mužů a žen

Ženy ve fertilním věku musí používat účinnou metodu antikoncepce. Pokud žena léčená lenalidomidem otěhotní, léčba musí být zastavena a pacientka předána odborníkovi na teratologii, aby posoudil riziko a poskytl doporučení. Pokud otěhotní partnerka pacienta užívajícího lenalidomid, doporučuje se ji předat odborníkovi na teratologii, aby posoudil riziko a poskytl doporučení.

Lenalidomid je během léčby přítomen v semeni v extrémně malých množstvích a u zdravých dobrovolníků je 3 dny po ukončení užívání látky v semeni nedetekovatelný (viz bod 5.2).

Z preventivních důvodů, a s ohledem na zvláštní populace s prodlouženou dobou eliminace, např. s poruchou funkce ledvin, musí všichni mužští pacienti užívající lenalidomid používat kondom po celou dobu léčby, během jejího přerušení a 1 týden po ukončení léčby, pokud je jejich partnerka

těhotná nebo pokud u ní nelze možnost otěhotnění vyloučit, a pokud ta nepoužívá jinou antikoncepci.

Těhotenství

Lenalidomid je strukturálně podobný thalidomidu. Thalidomid je známá lidská teratogenní léčivá látka, která způsobuje těžké a život ohrožující vrozené vady.

Lenalidomid způsoboval u opic malformace podobné malformacím popsaným pro thalidomid (viz bod 5.3). Proto se u lidí očekávají teratogenní účinky lenalidomidu a lenalidomid je během těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3).

Kojení

Není známo, zda se lenalidomid vylučuje do lidského mateřského mléka. Kojení je proto během léčby s lenalidomidem nutno přerušit.

Fertilita

Studie fertility u potkanů, kterým byly podávány dávky lenalidomidu až 500 mg/kg (přibližně 200 až 500 násobek dávek pro člověka, respektive 25 mg a 10 mg, dle plochy povrchu těla), nevykázaly žádné nežádoucí účinky na fertilitu ani na rodičovskou toxicitu.

4.7Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Lenalidomid má malý nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Při užívání lenalidomidu byly hlášeny závratě, únava, somnolence, vertigo a rozmazané vidění. Proto se doporučuje při řízení vozidel nebo obsluze strojů postupovat opatrně.

4.8Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom: pacienti,kteří podstoupili ASCT, léčení udržovací dávkou lenalidomidu

Ke zjištění nežádoucích účinků ve studii CALGB 100104 byl použit konzervativní přístup. Mezi nežádoucí účinky uvedené v tabulce 1 patřily příhody následující po léčbě HDM/ASCT, jakož i příhody z období udržovací léčby. Druhá analýza, která odhalila příhody, k nimž došlo po zahájení udržovací léčby, naznačuje, že četnosti uvedené v tabulce 1 mohou být vyšší než četnosti skutečně pozorované v průběhu období udržovací léčby. Ve studii IFM 2005-02 byly nežádoucí účinky pouze v období udržovací léčby.

Závažné nežádoucí účinky pozorované ve skupině užívající udržovací dávku lenalidomidu častěji (≥ 5 %) než ve skupině s placebem byly:

pneumonie (10,6 %, kombinovaný termín) ve studii IFM 2005-02

infekce plic (9,4 % [9,4 % po zahájení udržovací léčby]) ve studii CALGB 100104

Nežádoucí účinky častěji pozorované u pacientů užívajících udržovací dávku lenalidomidu než placebo ve studii IFM 2005-02 byly neutropenie (60,8 %), bronchitida (47,4 %), průjem (38,9 %),

nazofaryngitida (34,8 %), svalové spazmy (33,4 %), leukopenie (31,7 %), astenie (29,7 %), kašel (27,3 %), trombocytopenie (23,5 %), gastroenteritida (22,5 %) a pyrexie (20,5 %).

Nežádoucí účinky častěji pozorované u pacientů užívajících udržovací dávku lenalidomidu než placebo ve studii CALGB 100104 byly neutropenie (79,0 % [71,9 % po zahájení udržovací léčby]), trombocytopenie (72,3 % [61,6 %]), průjem (54,5 % [46,4 %]), vyrážka (31,7 % [25,0 %]), infekce horních cest dýchacích (26,8 % [26,8 %]), únava (22,8 % [17,9 %]), leukopenie (22,8 % [18,8 %]) a anémie (21,0 % [13,8 %]).

Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom: pacienti, kteří nejsou vhodnými kandidáty pro transplantaci, léčení lenalidomidem v kombinaci s nízkou dávkou dexamethasonu

Závažné nežádoucí účinky pozorované u lenalidomidu v kombinaci s nízkou dávkou dexamethasonu (Rd a Rd18) častěji (≥5 %) než s melfalanem, prednisonem a thalidomidem (MPT) byly:

pneumonie (9,8 %)

renální selhání (včetně akutního) (6,3 %)

Nežádoucí účinky pozorované častěji s Rd nebo Rd18 než s MPT byly: průjem (45,5 %), únava

(32,8 %), bolest zad (32,0 %), astenie (28,2 %), nespavost (27,6 %), vyrážka (24,3 %), snížená chuť k jídlu (23,1 %), kašel (22,7 %), pyrexie (21,4 %) a svalové křeče (20,5 %).

Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom: pacienti, kteří nejsou vhodnými kandidáty pro transplantaci, léčení lenalidomidem v kombinaci s melfalanem a prednisonem

Závažné nežádoucí účinky pozorované častěji (≥5 %) s melfalanem, prednisonem a lenalidomidem následované udržovací dávkou lenalidomidu (MPR+R) nebo s melfalanem, prednisonem a lenalidomidem následované placebem (MPR+p) než s melfalanem, prednisonem a placebem následované placebem (MPp+p) byly:

febrilní neutropenie (6,0 %)

anémie (5,3 %)

Nežádoucí účinky pozorované častěji s MPR+R nebo MPR+ p než s MPp+p byly: neutropenie

(83,3 %), anémie (70,7 %), thrombocytopenie (70,0 %), leukopenie (38,8 %), zácpa (34,0 %), průjem (33,3 %), vyrážka (28,9 %), pyrexie (27,0 %), periferní edém (25,0 %), kašel (24,0 %), snížená chuť k jídlu (23,7 %) a astenie (22,0 %).

Mnohočetný myelom: pacienti s alespoň jednou předchozí terapií

Ve dvou placebem kontrolovaných studiích fáze III byla 353 pacientům s mnohočetným myelomem podávána kombinace lenalidomid/dexamethason a 351 pacientům kombinace placebo/dexamethason.

Nejzávažnější nežádoucí účinky pozorované častěji u kombinace lenalidomiu/dexamethasonu než u kombinace placeba/dexamethasonu byly:

žilní tromboembolie (hluboká žilní trombóza a plicní embolie (viz bod 4.4)

neutropenie 4.stupně (viz bod 4.4).

Pozorované nežádoucí účinky, které se vyskytly častěji u lenalidomidu a dexamethasonu než u placeba s dexamethasonem v souhrnných klinických studiích mnohočetného myelomu (MM-009 a MM-010), byly únava (43,9 %), neutropenie (42,2 %), zácpa (40,5 %), průjem (38,5 %), svalové křeče (33,4 %), anémie (31,4 %), trombocytopenie (21,5 %) a vyrážka (21,2 %).

Myelodysplastické syndromy

Celkový bezpečnostní profil lenalidomidu u pacientů s myelodysplastickými syndromy se zakládá na údajích získaných z jedné studie fáze II a jedné studie fáze III, celkem od 286 pacientů (viz bod 5.1). Ve studii fáze II bylo všech 148 pacientů léčeno lenalidomidem. Ve studii fáze III bylo 69 pacientů léčeno 5 mg lenalidomidu, 69 pacientů 10 mg lenalidomidu a 67 pacientů dostávalo placebo během dvojitě zaslepené fáze této studie.

Většina nežádoucích účinků se spíše vyskytovala během prvních 16 týdnů léčby lenalidomidem.

Mezi závažné nežádoucí účinky patří:

žilní tromboembolie (hluboká žilní trombóza, plicní embolie) (viz bod 4.4),

neutropenie 3. nebo 4. stupně, febrilní neutropenie a trombocytopenie 3. nebo 4. stupně (viz bod 4.4).

Nejčastěji pozorované nežádoucí účinky, které se ve studii fáze III vyskytovaly častěji ve ramenech léčených lenalidomidem než v kontrolní skupině, byly neutropenie (76,8 %), trombocytopenie (46,4 %), průjem (34,8 %), zácpa (19,6 %), nauzea (19,6 %), svědění (25,4 %), vyrážka (18,1 %), únava (18,1 %) a svalové křeče (16,7 %).

Lymfom z plášťových buněk

Celkový bezpečnostní profil lenalidomidu u pacientů s lymfomem z plášťových buněk vychází z údajů randomizované, kontrolované studie MCL-002 fáze II s 254 pacienty (viz bod 5.1).

V tabulce 3 jsou navíc zahrnuty nežádoucí účinky z podpůrné studie MCL-001.

Závažné nežádoucí účinky, které byly častěji pozorovány ve studii MCL-002 (s rozdílem nejméně 2 procentních bodů) v ramenu léčeném lenalidomidem v porovnání s kontrolním ramenem

Neutropenie (3,6 %)

Plicní embolie (3,6 %)

Průjem (3,6 %)

Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky, které se vyskytovaly častěji v ramenu léčeném lenalidomidem v porovnání s kontrolním ramenem ve studii MCL-002, byly neutropenie (50,9 %), anémie (28,7 %), průjem (22,8 %), únava (21,0 %), zácpa (17,4 %), pyrexie (16,8 %) a vyrážka

(zahrnující alergickou dermatitidu) (16,2 %).

Ve studii MCL-002 bylo celkové zjevné zvýšení předčasných (do 20 týdnů) úmrtí. U pacientů

s vysokou nádorovou zátěží před zahájením léčby existuje zvýšené riziko předčasného úmrtí; 16/81 (20 %) předčasných úmrtí ve skupině s lenalidomidem a 2/28 (7 %) předčasná úmrtí v kontrolní skupině. V 52. týdnu byly odpovídající údaje 32/81 (39,5 %) a 6/28 (21 %) (viz bod 5.1).

Během 1. léčebného cyklu byla léčba vysazena u 11/81 (14 %) pacientů s vysokou nádorovou zátěží ve skupině s lenalidomidem v porovnání s 1/28 (4 %) pacientem v kontrolní skupině. Hlavním důvodem pro vysazení léčby u pacientů s vysokou nádorovou zátěží během 1. léčebného cyklu ve skupině s lenalidomidem byly nežádoucí účinky; 7/11 (64 %).

Vysoké nádorové zatížení bylo definováno jako minimálně jedna léze o průměru ≥5 cm nebo 3 léze o průměru ≥3 cm.

Přehled nežádoucích účinků v tabulce

Nežádoucí účinky pozorované u pacientů léčených lenalidomidem jsou uvedeny níže a seřazeny podle tříd orgánových systémů a četnosti. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny

podle klesající závažnosti. Četnosti jsou definovány takto: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Nežádoucí účinky byly v níže uvedené tabulce zařazeny do příslušné kategorie podle nejvyšší četnosti pozorované v kterékoliv z hlavních klinických studií.

Souhrn pro monoterapii u MM v tabulce

Následující tabulka vychází z údajů získaných ze studií NDMM u pacientů, kteří podstoupili ASCT, léčených udržovací dávkou lenalidomidu. Údaje nebyly upraveny podle delší doby trvání léčby ve skupinách s léčbou zahrnující lenalidomid, které pokračovaly až do progrese onemocnění, v porovnání se skupinami s placebem v pivotních studiích mnohočetného myelomu (viz bod 5.1).

Tabulka 1: Nežádoucí účinky zaznamenané v klinických studiích u pacientů s mnohočetným myelomem léčených udržovací dávkou lenalidomidu

Třídy orgánových systémů /

Veškeré nežádoucí účinky /

Nežádoucí účinky stupně 3−4 /

Preferovaný termín

Frekvence

Frekvence

Infekce a infestace

Velmi časté

Velmi časté

 

Pneumonie◊, a, infekce horních

Pneumonie◊, a, neutropenická

 

cest dýchacích, neutropenická

infekce

 

infekce, bronchitida, chřipka,

 

 

gastroenteritida, sinusitida,

Časté

 

nazofaryngitida, rinitida

Sepse◊, b, bakterémie, infekce

 

 

plic, bakteriální infekce dolních

 

Časté

cest dýchacích, bronchitida,

 

infekce, infekce močových

chřipka, gastroenteritida,

 

cest*, infekce dolních cest

Herpes zoster, infekce

 

dýchacích, infekce plic

 

Novotvary benigní, maligní a

Časté

 

blíže neurčené (zahrnující

Myelodysplastický syndrom*

 

cysty a polypy)

 

 

Poruchy krve a lymfatického

Velmi časté

Velmi časté

systému

Neutropenie^,◊, febrilní

Neutropenie^,◊, febrilní

 

neutropenie^,◊,

neutropenie^,◊,

 

trombocytopenie^,◊,, anémie,

trombocytopenie^,◊, anémie,

 

leukopenie, lymfopenie

leukopenie, lymfopenie

 

 

Časté

 

 

Pancytopenie

Poruchy metabolismu a výživy

Velmi časté

Časté

 

Hypokalemie

Hypokalemie, dehydratace

Poruchy nervového systému

Velmi časté

Časté

 

Parestezie

Bolest hlavy

 

Časté

 

 

Periferní neuropatiec

 

Cévní poruchy

Časté

Časté

 

Plicní embolie*

Hluboká žilní trombóza^,◊,d

Respirační, hrudní a

Velmi časté

Časté

mediastinální poruchy

Kašel

Dušnost

 

Časté

 

 

Dušnost, rinorea

 

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté

Časté

 

Průjem, zácpa, bolest břicha,

Průjem, zvracení, nauzea

 

nauzea

 

 

Časté

 

 

Zvracení, bolest v nadbřišku

 

Poruchy jater a žlučových cest

Velmi časté

Časté

 

Abnormální testy jaterní funkce

Abnormální testy jaterní funkce

Poruchy kůže a podkožní

Velmi časté

Časté

tkáně

Vyrážka, suchá kůže

Vyrážka, svědění

Poruchy svalové a kosterní

Velmi časté

 

soustavy a pojivové tkáně

Svalové spazmy

 

 

Časté

 

 

Myalgie, muskuloskeletální

 

 

bolest

 

Celkové poruchy a reakce v

Velmi časté

Časté

místě aplikace

Únava, astenie, pyrexie

Únava, astenie

Nežádoucí účinky hlášené jako závažné v klinických studiích u pacientů s NDMM, kteří podstoupili ASCT * Vztahuje se pouze na závažné nežádoucí účinky

^Viz bod 4.8 Popis vybraných nežádoucích účinků

a„Pneumonie“ kombinovaný termín pro nežádoucí účinek zahrnuje následující preferované termíny: bronchopneumonie, lobární pneumonie, pneumonie zapříčiněná Pneumocystis jiroveci, pneumonie, klebsielová pneumonie, legionelová pneumonie, mykoplazmová pneumonie, pneumokoková pneumonie, streptokoková pneumonie, virová pneumonie, poruchy plic, pneumonitida

b„Sepse“ kombinovaný termín pro nežádoucí účinek zahrnuje následující preferované termíny: bakteriální sepse, pneumokoková sepse, septický šok, stafylokoková sepse

c„Periferní neuropatie“ kombinovaný termín pro nežádoucí účinek zahrnuje následující preferované termíny: neuropatie periferní, periferní senzorická neuropatie, polyneuropatie.

d„Hluboká žilní trombóza“ kombinovaný termín pro nežádoucí účinek zahrnuje následující preferované termíny: hluboká žilní trombóza, trombóza, žilní trombóza

Souhrn pro kombinovanou terapii MM v tabulce

Následující tabulka je odvozena z údajů získaných ze studií mnohočetných myelomů s kombinovanou terapií. Údaje nebyly upraveny podle delší doby trvání léčby ve skupinách s lenalidomidem, které pokračovaly do progrese onemocnění, v porovnání s kontrolními skupinami v pivotních studiích mnohočetného myelomu (viz bod 5.1).

Tabulka 2. Nežádoucí účinky zaznamenané v klinických studiích u pacientů s mnohočetným myelomem léčených lenalidomidem v kombinaci s dexamethasonem nebo s melfalanem a prednisonem

Třídy orgánových

Veškeré nežádoucí účinky/Frekvence

Nežádoucí účinky stupně

systémů /

 

3−4/Frekvence

Preferovaný

 

 

termín

 

 

 

 

 

Infekce a infestace

Velmi časté

Časté

 

Pneumonie, infekce horních cest

Pneumonie, bakteriální, virové a

 

dýchacích, bakteriální, virové a

mykotické infekce (včetně oportunních

 

mykotické infekce (včetně oportunních

infekcí), sepse, bronchitida

 

infekcí), nazofaryngitida, faryngitida,

 

 

bronchitida

 

 

Časté

 

 

Sepse, sinusitida

 

Novotvary benigní,

Méně časté

Časté

maligní a blíže

Bazocelulární karcinom

Akutní myeloidní leukemie,

neurčené (včetně

Spinocelulární karcinom^*

myelodysplastický syndrom,

cyst a polypů)

 

spinocelulární karcinom kůže**

 

 

Méně časté

 

 

akutní leukemie T-buněk, bazocelulární

 

 

karcinom, syndrom nádorového rozpadu

Poruchy krve a

Velmi časté

Velmi časté

lymfatického

Neutropenie^, trombocytopenie^,

Neutropenie^, trombocytopenie^,

systému

anémie, hemoragická porucha^,

anémie, leukopenie

 

leukopenie

Časté

 

 

 

Časté

Febrilní neutropenie^, pancytopenie,

 

Febrilní neutropenie, pancytopenie

hemolytická anémie

 

Méně časté

Méně časté

 

Hemolýza, autoimunní hemolytická

Hyperkoagulace, koagulopatie

 

anémie, hemolytická anémie

 

Poruchy

Méně časté

 

imunitního

Hypersenzitivita^

 

systému

 

 

Endokrinní

Časté

 

poruchy

Hypotyreóza

 

Třídy orgánových

Veškeré nežádoucí účinky/Frekvence

Nežádoucí účinky stupně

systémů /

 

3−4/Frekvence

Preferovaný

 

 

termín

 

 

 

 

 

Poruchy

Velmi časté

Časté

metabolismu a

Hypokalemie, hyperglykemie,

Hypokalemie, hyperglykemie,

výživy

hypokalcemie, snížená chuť k jídlu,

hypokalcemie, diabetes mellitus,

 

pokles tělesné hmotnosti

hypofosfatemie, hyponatremie,

 

Časté

hyperurikemie, dna, snížená chuť k jídlu,

 

pokles tělesné hmotnosti

 

Hypomagnezemie, hyperurikemie,

 

 

dehydratace

 

Psychiatrické

Velmi časté

Časté

poruchy

Deprese, nespavost

Deprese, nespavost

 

Méně časté

 

 

Ztráta libida

 

Poruchy nervového

Velmi časté

Časté

systému

Periferní neuropatie (mimo motorické

Cévní mozková příhoda, závratě,

 

neuropatie), závratě, třes, dysgeuzie,

synkopa

 

bolest hlavy

Méně časté

 

 

 

Časté

Intrakraniální krvácení^, tranzitorní

 

Ataxie, poruchy rovnováhy

ischemická ataka, cerebrální ischemie

Poruchy oka

Velmi časté

Časté

 

Katarakta, rozmazané vidění

Katarakta

 

Časté

Méně časté

 

Snížená zraková ostrost

Ztráta zraku

Poruchy ucha a

Časté

 

labyrintu

Ztráta sluchu (včetně hypakuze), tinitus

 

Srdeční poruchy

Časté

Časté

 

Fibrilace síní, bradykardie

Infarkt myokardu (včetně akutního)^,

 

 

fibrilace síní, městnavé srdeční selhání,

 

Méně časté

tachykardie, srdeční selhání, ischemie

 

Arytmie, prodloužený QT interval, flutter

myokardu

 

síní, komorové extrasystoly

 

Cévní poruchy

Velmi časté

Velmi časté

 

Žilní tromboembolické příhody,

Žilní tromboembolické příhody,

 

především hluboká žilní trombóza a

především hluboká žilní trombóza a

 

plicní embolie^

plicní embolie^

 

Časté

Časté

 

Hypotenze, hypertenze, ekchymóza^

Vaskulitida

 

 

Méně časté

 

 

Ischemie, periferní ischemie, trombóza

 

 

intrakraniálních venózních sinů

Respirační, hrudní

Velmi časté

Časté

a mediastinální

Dušnost, epistaxe^

Syndrom respirační tísně, dušnost

poruchy

 

 

Třídy orgánových

Veškeré nežádoucí účinky/Frekvence

Nežádoucí účinky stupně

systémů /

 

3−4/Frekvence

Preferovaný

 

 

termín

 

 

 

 

 

Gastrointestinální

Velmi časté

Časté

poruchy

Průjem, zácpa, bolest břicha, nauzea,

Průjem, zácpa, bolest břicha, nauzea,

 

zvracení, dyspepsie

zvracení

 

Časté

 

 

Gastrointestinální krvácení (včetně

 

 

krvácení z konečníku, hemoroidálního

 

 

krvácení, peptického vředu s krvácením a

 

 

krvácení z dásně)^, pocit sucha v ústech,

 

 

stomatitida, dysfagie

 

 

Méně časté

 

 

Kolitida, zánět tlustého střeva

 

Poruchy jater a

Časté

Časté

žlučových cest

Abnormální testy jaterní funkce

Cholestáza, abnormální testy jaterní

 

Méně časté

funkce

 

 

 

Selhání jater^

Méně časté

 

 

Selhání jater^

Poruchy kůže a

Velmi časté

Časté

podkožní tkáně

Vyrážka, svědění

Vyrážka

 

Časté

 

 

Kopřivka, hyperhidróza, suchá kůže,

 

 

kožní hyperpigmentace, ekzém, erytém

 

 

Méně časté

 

 

Změny zbarvení kůže, fotosenzitivní

 

 

reakce

 

Poruchy svalové a

Velmi časté

Časté

kosterní soustavy a

Svalové křeče, bolest kostí, bolest a

Svalová slabost, bolest kostí

pojivové tkáně

diskomfort svalové a kosterní soustavy a

 

 

pojivové tkáně, artralgie

Méně časté

 

Časté

Otoky kloubů

 

 

 

Svalová slabost, otoky kloubů, myalgie

 

Poruchy ledvin a

Velmi časté

Méně časté

močových cest

Renální selhání (včetně akutního)

Renální tubulární nekróza

 

Časté

 

 

Hematurie^, retence moči, inkontinence

 

 

moči

 

 

Méně časté

 

 

Získaný Fanconiho syndrom

 

Poruchy

Časté

 

reprodukčního

Erektilní dysfunkce

 

systému a prsu

 

 

Třídy orgánových

Veškeré nežádoucí účinky/Frekvence

Nežádoucí účinky stupně

systémů /

 

3−4/Frekvence

Preferovaný

 

 

termín

 

 

 

 

 

Celkové poruchy a

Velmi časté

Časté

reakce v místě

Únava, edém (včetně periferního edému),

Únava, pyrexie,astenie

aplikace

pyrexie, astenie, příznaky podobné

 

 

chřipce (včetně pyrexie, kašle, myalgie,

 

 

muskuloskeletální bolesti, bolesti hlavy a

 

 

ztuhlosti)

 

 

Časté

 

 

Bolest na hrudi, letargie

 

Vyšetření

Časté

 

 

Zvýšená hladina C-reaktivního proteinu

 

Poranění, otravy a

Časté

 

procedurální

Pád, kontuze^

 

komplikace

 

 

^Viz bod 4.8 Popis vybraných nežádoucích účinků

*Spinocelulární karcinom byl hlášen v klinických studiích u pacientů s myelomem dříve léčených lenalidomidem/dexamethasonem v porovnání s kontrolními skupinami

** Spinocelulární karcinom kůže byl hlášen v klinické studii u pacientů s nově diagnostikovaným myelomem léčených lenalidomidem/dexamethasonem v porovnání s kontrolními skupinami

Souhrn pro monoterapii v tabulce

Následující tabulky jsou odvozeny z údajů získaných z hlavních studií monoterapie myelodysplastických syndromů a lymfomu z plášťových buněk.

Tabulka 3. Nežádoucí účinky zaznamenané v klinických studiích u pacientů s myelodysplastickými syndromy léčených lenalidomidem#

Třídy orgánových

Veškeré nežádoucí účinky/Frekvence

Nežádoucí účinky stupně

systémů /

 

3−4/Frekvence

Preferovaný

 

 

termín

 

 

 

 

 

Infekce a infestace

Velmi časté

Velmi časté

 

Bakteriální, virové a mykotické infekce

Pneumonie

 

(včetně oportunních infekcí)

Časté

 

 

 

 

Bakteriální, virové a mykotické infekce

 

 

(včetně oportunních infekcí) ,

 

 

bronchitida

Poruchy krve a

Velmi časté

Velmi časté

lymfatického

Trombocytopenie^, neutropenie^,

Trombocytopenie^, neutropenie^,

systému

leukopenie

leukopenie

 

 

Časté

 

 

Febrilní neutropenie

Endokrinní

Velmi časté

 

poruchy

Hypotyreóza

 

Poruchy

Velmi časté

Časté

metabolismu a

Snížená chuť k jídlu

Hyperglykemie, snížená chuť k jídlu

výživy

Časté

 

 

 

 

Přetížení železem, pokles tělesné

 

 

hmotnosti

 

Psychiatrické

 

Časté

poruchy

 

Změněná nálada◊~

Třídy orgánových

Veškeré nežádoucí účinky/Frekvence

Nežádoucí účinky stupně

systémů /

 

3−4/Frekvence

Preferovaný

 

 

termín

 

 

 

 

 

Poruchy nervového

Velmi časté

 

systému

Závratě, bolest hlavy

 

 

Časté

 

 

Parestezie

 

Srdeční poruchy

 

Časté

 

 

Akutní infarkt myokardu^, fibrilace

 

 

síní, srdeční selhání

Cévní poruchy

Časté

Časté

 

Hypertenze, hematom

Žilní tromboembolické příhody,

 

 

především hluboká žilní trombóza a

 

 

plicní embolie^

Respirační, hrudní

Velmi časté

 

a mediastinální

Epistaxe^

 

poruchy

 

 

Gastrointestinální

Velmi časté

Časté

poruchy

Průjem, bolest břicha (včetně žaludku),

Průjem, zácpa, bolest zubů

 

nauzea, zvracení, zácpa

 

 

Časté

 

 

pocit sucha v ústech, dyspepsie

 

Poruchy jater a

Časté

Časté

žlučových cest

Abnormální testy jaterní funkce

Abnormální testy jaterní funkce

Poruchy kůže a

Velmi časté

Časté

podkožní tkáně

Vyrážka, suchá kůže, svědění

Vyrážka, svědění

Poruchy svalové a

Velmi časté

Časté

kosterní soustavy a

Svalové křeče, bolest svalové a kosterní

Bolest zad

pojivové tkáně

soustavy (včetně bolesti zad a bolesti

 

 

končetin), artralgie, myalgie

 

Poruchy ledvin a

 

Časté

močových cest

 

Renální selhání

Celkové poruchy a

Velmi časté

Časté

reakce v místě

Únava, periferní edém, příznak podobné

Pyrexie

aplikace

chřipce (včetně pyrexie, kašle,

 

 

faryngitidy, myalgie, muskuloskeletální

 

 

bolesti, bolesti hlavy)

 

Poranění, otravy a

 

Časté

procedurální

 

Pád

komplikace

 

 

^Viz bod 4.8 Popis vybraných nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky hlášené jako závažné v klinických studiích léčby myelodysplastických syndromů

~Změněná nálada byla hlášena jako častý závažný nežádoucí účinek ve studii fáze III léčby myelodysplastických syndromů; nebyla hlášena jako nežádoucí účinek 3. nebo 4. stupně.

Algoritmus použitý pro zahrnutí do souhrnu údajů o přípravku: všechny nežádoucí účinky vyhovující algoritmu studie fáze III jsou zahrnuty do souhrnu údajů o přípravku pro EU. U těchto nežádoucích účinků byla provedena doplňková kontrola četnosti nežádoucích účinků vyhovujících algoritmu studie fáze II a v případě, že četnost nežádoucích účinků ve studii fáze II byla vyšší než ve studii fáze III, byl daný účinek zahrnut do souhrnu údajů o přípravku pro EU s tou četností, v jaké se vyskytoval ve studii fáze II.

#Algoritmus použitý pro myelodysplastické syndromy:

Studie fáze III léčby myelodysplastických syndromů (dvojitě zaslepená, bezpečnostní, populační studie, rozdíl mezi lenalidomidem 5/10 mg a placebem při úvodním dávkovacím režimu vyskytující se alespoň u 2 subjektů).

o všechny nežádoucí účinky související s léčbou u ≥ 5 % subjektů s lenalidomidem a nejméně 2 % rozdíl v podílu mezi lenalidomidem a placebem

ovšechny nežádoucí účinky 3. nebo 4. stupně související s léčbou u 1 % subjektů s lenalidomidem a nejméně 1 % rozdíl v podílu mezi lenalidomidem a placebem

ovšechny závažné nežádoucí účinky související s léčbou u 1 % subjektů s lenalidomidem a nejméně 1 % rozdíl v podílu mezi lenalidomidem a placebem

Studie fáze II léčby myelodysplastických syndromů

o všechny nežádoucí účinky související s léčbou u ≥ 5 % subjektů léčených lenalidomidem,

o všechny nežádoucí účinky 3. nebo 4. stupně související s léčbou u 1 % subjektů léčených lenalidomidem, o všechny závažné nežádoucí účinky související s léčbou u 1 % subjektů léčených lenalidomidem.

Tabulka 4. Nežádoucí účinky zaznamenané v klinických studiích u pacientů s lymfomem z plášťových buněk léčených lenalidomidem

Třídy orgánových

Veškeré nežádoucí účinky/Frekvence

Nežádoucí účinky stupně

systémů /

 

3−4/Frekvence

Preferovaný

 

 

termín

 

 

Infekce a infestace

Velmi časté

Časté

 

Bakteriální, virové a mykotické infekce

Bakteriální, virové a mykotické infekce

 

(včetně oportunních infekcí),

(včetně oportunních infekcí) ,

 

nazofaryngitida, pneumonie

pneumonie

 

Časté

 

 

Sinusitida

 

Novotvary benigní,

Časté

Časté

maligní a blíže

Reakce vzplanutí tumoru

Reakce vzplanutí tumoru, spinocelulární

neurčené

 

karcinom kůže^, bazocelulární karcinom

(zahrnující cysty

 

 

a polypy)

 

 

Poruchy krve a

Velmi časté

Velmi časté

lymfatického

Trombocytopenie^, neutropenie^,

Trombocytopenie^, neutropenie^,

systému

leukopenie, anémie

anémie

 

Časté

Časté

 

Febrilní neutropenie

Febrilní neutropenie^, leukopenie

Poruchy

Velmi časté

Časté

metabolismu a

Snížená chuť k jídlu, pokles tělesné

Dehydratace, hyponatremie,

výživy

hmotnosti, hypokalemie

hypokalcemie

 

Časté

 

 

Dehydratace

 

Psychiatrické

Časté

 

poruchy

Nespavost

 

Poruchy nervového

Velmi časté

Časté

systému

Dysgeuzie, bolest hlavy, periferní

Periferní senzorická neuropatie, letargie

 

neuropatie

 

 

 

 

Poruchy ucha a

Časté

 

labyrintu

Vertigo

 

Srdeční poruchy

 

Časté

 

 

Infarkt myokardu (včetně akutního)^,

 

 

srdeční selhání

Cévní poruchy

Časté

Časté

 

Hypotenze

Hluboká žilní trombóza, plicní

 

 

embolie^, hypotenze

Respirační, hrudní

Velmi časté

Časté

a mediastinální

Dyspnoe

Dyspnoe

poruchy

 

 

Gastrointestinální

Velmi časté

Časté

poruchy

Průjem, nauzea, zvracení, zácpa

Průjem, bolest břicha, zácpa

 

Časté

 

 

Bolest břicha

 

Třídy orgánových

Veškeré nežádoucí účinky/Frekvence

Nežádoucí účinky stupně

systémů /

 

3−4/Frekvence

Preferovaný

 

 

termín

 

 

Poruchy kůže a

Velmi časté

Časté

podkožní tkáně

Vyrážka (včetně alergické dermatitidy),

Vyrážka

 

svědění

 

 

Časté

 

 

Noční pocení, suchá kůže

 

Poruchy svalové a

Velmi časté

Časté

kosterní soustavy a

Svalové křeče, bolest zad

Bolest zad, svalová slabost, artralgie,

pojivové tkáně

Časté

bolest končetin

 

 

 

Artralgie, bolest končetin, svalová

 

 

slabost

 

Poruchy ledvin a

 

Časté

močových cest

 

Renální selhání

Celkové poruchy a

Velmi časté

Časté

reakce v místě

Únava, astenie, periferní edém, příznaky

Pyrexie, astenie, únava

aplikace

podobné chřipce (včetně pyrexie, kašle)

 

Časté

Zimnice

^Viz bod 4.8 Popis vybraných nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky hlášené jako závažné v klinických studiích léčby lymfomu z plášťových buněk Algoritmus použitý pro lymfom z plášťových buněk:

Kontrolovaná studie fáze II léčby lymfomu z plášťových buněk

ovšechny nežádoucí účinky související s léčbou u ≥ 5 % subjektů v rameni léčeném lenalidomidem a nejméně 2 % rozdíl v podílu mezi lenalidomidem a kontrolním ramenem

ovšechny nežádoucí účinky 3. nebo 4. stupně související s léčbou u > 1 % subjektů v rameni léčeném lenalidomidem a nejméně 1,0 % rozdíl v podílu mezi lenalidomidem a kontrolním ramenem

ovšechny závažné nežádoucí účinky související s léčbou u > 1 % subjektů v rameni léčeném lenalidomidem a nejméně

1,0 % rozdíl v podílu mezi lenalidomidem a m ramenem

Jednoramenná studie fáze II léčby lymfomu z plášťových buněk

ovšechny nežádoucí účinky související s léčbou u ≥ 5 % subjektů

o všechny nežádoucí účinky 3. nebo 4. stupně související s léčbou u 2 nebo více subjektů o všechny závažné nežádoucí účinky související s léčbou u 2 nebo více subjektů

Souhrn nežádoucích účinků po uvedení přípravku na trh v tabulce

Kromě výše uvedených nežádoucích účinků zjištěných v pivotních klinických studiích, je následující tabulka odvozena z údajů shromážděných po uvedení přípravku na trh.

Tabulka 5. Nežádoucí účinky zaznamenané při použití po uvedení přípravku na trh u pacientů léčených lenalidomidem

Třídy orgánových

Veškeré nežádoucí účinky/Frekvence

Nežádoucí účinky stupně

systémů /

 

3−4/Frekvence

Preferovaný

 

 

termín

 

 

Infekce a infestace

Není známo

Není známo

 

Virové infekce, včetně reaktivace viru

Virové infekce, včetně reaktivace viru

 

způsobujícího herpes zoster a viru

způsobujícího herpes zoster a viru

 

hepatitidy B

hepatitidy B

Novotvary benigní,

 

Vzácné

maligní a blíže

 

Syndrom nádorového rozpadu

neurčené (včetně

 

 

cyst a polypů

 

 

Poruchy krve

Není známo

 

a lymfatického

Získaná hemofílie

 

systému

 

 

 

Třídy orgánových

Veškeré nežádoucí účinky/Frekvence

Nežádoucí účinky stupně

 

systémů /

 

3−4/Frekvence

 

Preferovaný

 

 

 

termín

 

 

 

 

 

 

 

Infekce a infestace

Není známo

Není známo

 

 

Virové infekce, včetně reaktivace viru

Virové infekce, včetně reaktivace viru

 

 

způsobujícího herpes zoster a viru

způsobujícího herpes zoster a viru

 

 

hepatitidy B

hepatitidy B

 

Endokrinní

Časté

 

 

poruchy

Hypertyreóza

 

 

Respirační, hrudní

 

Není známo

 

a mediastinální

 

Intersticiální pneumonitida

 

poruchy

 

 

 

Gastrointestinální

 

Není známo

 

poruchy

 

Pankreatitida, perforace

 

 

 

v gastrointestinálním traktu (zahrnující

 

 

 

divertikulární perforaci, perforaci

 

 

 

tenkého a tlustého střeva)^

 

Poruchy jater a

Není známo

Není známo

 

žlučových cest

Akutní selhání jater^, toxická

Akutní selhání jater^, toxická hepatitida^

 

 

hepatitida^, cytolytická hepatitida^,

 

 

 

cholestatická hepatitida^, smíšená

 

 

 

cytolytická/cholestatická hepatitida^

 

 

Poruchy kůže a

 

Méně časté

 

podkožní tkáně

 

Angioedém

 

 

 

Vzácné

 

 

 

Stevens-Johnsonův syndrom^

 

 

 

Toxická epidermální nekrolýza^

 

 

 

Není známo

 

 

 

Leukocytoklastická vaskulitida

 

^Viz bod 4.8 Popis vybraných nežádoucích účinků

 

Popis vybraných nežádoucích účinků

Teratogenita

Lenalidomid je strukturálně podobný thalidomidu. Thalidomid je známá lidská teratogenní léčivá látka, která způsobuje těžké a život ohrožující vrozené vady. Lenalidomid způsoboval u opic malformace podobné malformacím popsaným u thalidomidu (viz body 4.6 a 5.3). Pokud je lenalidomid užíván během těhotenství, očekávají se u lidí teratogenní účinky lenalidomidu.

Neutropenie a trombocytopenie

Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom: pacienti, kteří podstoupili ASCT, léčení

udržovací dávkou lenalidomidu

Léčba udržovací dávkou lenalidomidu po ASCT je spojována s vyšší četností výskytu neutropenie 4. stupně v porovnání s placebem v udržovací léčbě (v uvedeném pořadí 32,1 % vs. 26,7 % % [16,1 % vs. 1,8 % po zahájení udržovací léčby] ve studii CALGB 100104 a 16,4 % vs. 0,7 % ve studii IFM 2005-02). Nežádoucí účinky související s léčbou v podobě neutropenie, které vedly k ukončení léčby lenalidomidem, byly hlášeny u 2,2 % pacientů ve studii CALGB 100104 a 2,4 % pacientů ve studii IFM 2005-02. V obou studiích byla febrilní neutropenie 4. stupně hlášena s obdobnou četností ve skupinách léčených udržovací dávkou lenalidomidu v porovnání se skupinami léčenými placebem v udržovací léčbě (v uvedeném pořadí 0,4 % vs. 0,5 % [0,4 % vs. 0,5 % po zahájení udržovací léčby] ve studii CALGB 100104 a 0,3 % vs. 0 % ve studii IFM 2005-02).

Léčba udržovací dávkou lenalidomidu po ASCT je spojována s vyšší četností výskytu trombocytopenie 3.a 4. stupně oproti placebu v udržovací léčbě (v uvedeném pořadí 37,5 % vs. 30,3 % [17,9 % vs. 4,1 % po zahájení udržovací léčby] ve studii CALGB 100104 a 13,0 % vs. 2,9 % ve studii

IFM 2005-02).

Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom: pacienti, kteří nejsou vhodnými kandidáty

pro transplantaci, léčení lenalidomidem v kombinaci s nízkou dávkou dexamethasonu Kombinace lenalidomidu s nízkou dávkou dexamethasonu u pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem je spojena s nižší četností neutropenie 4. stupně (8,5 % u Rd a Rd18) v porovnání s MPT (15 %). Febrilní neutropenie 4. stupně byla pozorována nepravidelně (0,6 % u Rd a

Rd18 v porovnání s 0,7 % u MPT).

Kombinace lenalidomidu s nízkou dávkou dexamethasonu u pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem je spojena s nižší četností trombocytopenie 3. a 4. stupně (8,1 % u Rd a

Rd18) v porovnání s MPT (11 %).

Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom: pacienti, kteří nejsou vhodnými kandidáty pro transplantaci, léčení lenalidomidem v kombinaci s melfalanem a prednisonem

Kombinace lenalidomidu s melfalanem a prednisonem u pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem je spojena s vyšší četností neutropenie 4. stupně (34,1 % u MPR+R/MPR+p) v porovnání s MPp+p (7,8 %). Byla pozorována vyšší četnost febrilní neutropenie 4. stupně (1,7 % u MPR+R/MPR+p v porovnání s 0,0 % u MPp+p).

Kombinace lenalidomidu s melfalanem a prednisonem u pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem je spojena s vyšší četností trombocytopenie 3. a 4. stupně (40,4 % u

MPR+R/MPR+p) v porovnání s MPp+p (13,7 %).

Mnohočetný myelom: pacienti s alespoň jednou předchozí terapií

Kombinace lenalidomidu s dexamethasonem u pacientů s mnohočetným myelomem je spojena s vyšším výskytem neutropenie 4. stupně (5,1 % u pacientů léčených

lenalidomidem/dexamethasonem, v porovnání s 0,6 % u pacientů užívajících placebo/dexamethason). Občas byly pozorovány případy febrilní neutropenie 4. stupně (0,6 % u pacientů léčených lenalidomidem/dexamethasonem oproti 0,0 % u pacientů užívajících placebo/dexamethason).

Kombinace lenalidomidu s dexamethasonem u pacientů s mnohočetným myelomem je spojena s vyšším výskytem trombocytopenie 3. a 4. stupně (9,9 % a 1,4 % u pacientů léčených lenalidomidem/dexamethasonem, v porovnání s 2,3 % a 0,0 % u pacientů užívajících placebo/dexamethason).

Pacienti s myelodysplastickými syndromy

U pacientů s myelodysplastickými syndromy je lenalidomid spojen s vyšším výskytem neutropenie 3. nebo 4. stupně (74,6 % u pacientů léčených lenalidomidem oproti 14,9 % u pacientů užívajících placebo ve studii fáze III). Epizody febrilní neutropenie 3. nebo 4. stupně byly pozorovány u 2,2 % pacientů léčených lenalidomidem oproti 0,0 % u pacientů užívajících placebo. Lenalidomid je spojen s vyšším výskytem trombocytopenie 3. nebo 4. stupně (37 % u pacientů léčených lenalidomidem oproti 1,5 % u pacientů užívajících placebo ve studii fáze III).

Pacienti s lymfomem z plášťových buněk

U pacientů s lymfomem z plášťových buněk je léčba lenalidomidem spojena s vyšším výskytem neutropenie 3. nebo 4. stupně (43,7 % u pacientů léčených lenalidomidem ve srovnání s 33,7 % u pacientů z kontrolního ramene ve studii fáze II). Epizody febrilní neutropenie 3. nebo 4. stupně byly pozorovány u 6,0 % pacientů léčených lenalidomidem ve srovnání s 2,4 % u pacientů z kontrolního ramene.

Žilní tromboembolie

Zvýšené riziko hluboké žilní trombózy a plicní embolie je spojeno s používáním kombinace lenalidomidu s dexamethasonem u pacientů s mnohočetným myelomem a v menší míře u pacientů

léčených lenalidomidem v kombinaci s melfalanem a prednisonem, nebo u pacientů s mnohočetným myelomem, s myelodysplastickými syndromy a lymfomem z plášťových buněk léčených lenalidomidem v monoterapii (viz bod 4.5).

Současné podávání přípravků podporujících erytropoezu nebo předchozí hluboká žilní trombóza v anamnéze mohou u těchto pacientů také zvýšit riziko trombózy.

Infarkt myokardu

U pacientů užívajících lenalidomid byl popsán infarkt myokardu, zejména u pacientů se známými rizikovými faktory.

Hemoragické poruchy

Hemoragické poruchy jsou vyjmenované pod příslušnými následujícími třídami orgánových systémů: poruchy krve a lymfatického systému; poruchy nervového systému (intrakraniální krvácení); respirační, hrudní a mediastinální poruchy (epistaxe); gastrointestinální poruchy (krvácení dásní, hemoroidální krvácení, krvácení z konečníku); poruchy ledvin a močových cest (hematurie); poranění, otravy a procedurální komplikace (kontuze), a cévní poruchy (ekchymóza).

Alergické reakce

Byly hlášeny případy alergických reakcí/hypersenzitivních reakcí. V literatuře byly popsány případy zkřížených reakcí mezi lenalidomidem a thalidomidem.

Závažné kožní reakce

Byly hlášeny případy SJS a TEN. Pacientům s těžkou vyrážkou spojenou s léčbou thalidomidem v anamnéze nemá být lenalidomid podáván.

Další primární malignity

V klinických studiích u již dříve léčených pacientů s myelomem, kteří byli léčeni kombinací lenalidomid/dexamethason ve srovnání s kontrolními skupinami, se vyskytují hlavně bazocelulární a spinocelulární karcinomy kůže.

Akutní myeloidní leukemie

Mnohočetný myelom

V klinických studiích léčby nově diagnostikovaného mnohočetného myelomu u pacientů, kterým byl podán lenalidomid v kombinaci s melfalanem nebo bezprostředně po HDM/ASCT, byly pozorovány případy AML (viz bod 4.4). Toto zvýšení nebylo pozorováno v klinických studiích nově diagnostikovaného mnohočetného myelomu u pacientů, kterým byl lenalidomid podáván v kombinaci s nízkou dávkou dexamethasonu v porovnání s thalidomidem v kombinaci s melfalanem a prednisonem.

Myelodysplastické syndromy

Proměnné na počátku, včetně komplexní cytogenetiky a mutace TP53, jsou spojeny s progresí do AML u pacientů, kteří jsou závislí na transfuzi a mají abnormalitu delece 5q (viz bod 4.4). Odhadované 2leté kumulativní riziko progrese do AML bylo u pacientů s abnormalitou izolované delece 5q 13,8 %, ve srovnání se 17,3 % u pacientů s delecí 5q a jednou další cytogenetickou abnormalitou a 38,6 % u pacientů s komplexním karyotypem.

V post-hoc analýze údajů z klinické studie přípravku Revlimidlenalidomidu u myelodysplastických syndromů byl odhadovaný 2letý výskyt progrese do AML 27,5 % u pacientů s IHC-p53 pozitivitou a 3,6 % u pacientů s IHC-p53 negativitou (p = 0,0038). U pacientů s IHC-p53 pozitivitou byla pozorována nižší míra progrese do AML u těch pacientů, kteří dosáhli odpovědi při nezávislosti na transfuzi (11,1 %) než u pacientů bez odpovědi (34,8 %).

Poruchy funkce jater

Byly hlášeny následující nežádoucí účinky po uvedení přípravku na trh (frekvence není známa): akutní selhání jater a cholestáza (v obou případech potenciálně fatální), toxická hepatitida, cytolytická hepatitida a smíšená cytolytická/cholestatická hepatitida.

Rhabdomyolýza

Byly pozorovány vzácné případy rhabdomyolýzy, některé z nich souvisely s podáním lenalidomidu se statinem.

Poruchy činnosti štítné žlázy

Byly hlášeny případy hypotyreózy a hypertyreózy (viz bod 4.4 Poruchy činnosti štítné žlázy).

Reakce vzplanutí tumoru (TFR) a syndrom nádorového rozpadu (TLS)

Ve studii MCL-002 zaznamenalo TFR přibližně 10 % pacientů léčených lenalidomidem v porovnání s 0 % pacientů v kontrolním ramenu. Většina případů se vyskytla v 1. cyklu, všechny případy byly hodnoceny jako související s léčbou a většina hlášení byla 1. nebo 2. stupně. U pacientů s vysokým MIPI v době diagnózy nebo zasaženými lymfatickými uzlinami (bulky disease) před zahájením léčby (minimálně jedna léze s nejdelším průměrem ≥ 7 cm) může být vysoké riziko TFR. Ve studii MCL 002 byl TLS zaznamenán u jednoho pacienta v každém z obou léčebných ramen. V podpůrné studii MCL-001 zaznamenalo TFR přibližně 10 % subjektů; všechna hlášení měla závažnost 1. nebo

2. stupně a byla hodnocena jako související s léčbou. Většina případů se vyskytla v 1. cyklu. Ve studii

MCL-001 nebyl hlášen žádný výskyt TLS (viz bod 4.4).

Gastrointestinální poruchy

V průběhu léčby lenalidomidem byly hlášeny perforace v gastrointestinálním traktu. Perforace v gastrointestinálním traktu mohou vést ke komplikacím ve formě sepse a mohou být spojeny s fatálními následky.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9Předávkování

Přestože byli ve studiích ověřujících vhodný rozsah dávek někteří pacienti vystaveni dávkám až 150 mg, a ve studiích s jednorázovou dávkou byli někteří pacienti vystaveni dávkám až 400 mg, neexistují specifické zkušenosti s léčbou předávkování lenalidomidem. Toxicita limitující dávku

v těchto studiích byla v podstatě hematologického rázu. V případě předávkování se doporučuje zajistit podpůrnou péči.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná imunosupresiva. ATC kód: L04AX04

Mechanismus účinku

Mechanismus účinku lenalidomidu zahrnuje antineoplastické, antiangiogenní, erytropoetické a imunomodulační vlastnosti. Konkrétně lenalidomid inhibuje proliferaci některých hematopoetických nádorových buněk (včetně plazmatických nádorových buněk MM a buněk s delecemi na chromozomu 5), zvyšuje imunitu zprostředkovanou T buňkami a přirozenými zabíječi (NK (Natural Killer) buňkami) a zvyšuje počet NKT buněk, inhibuje angiogenezi blokováním migrace a adheze endotelových buněk a vytváření vlásečnic, zvyšuje produkci fetálního hemoglobinu CD34+ hematopoetickými kmenovými buňkami a inhibuje produkci prozánětlivých cytokinů (např. TNF-α a

IL-6) monocyty.

U myelodysplastických syndromů s delecí 5q lenalidomid selektivně inhiboval abnormální klony zvýšením apoptózy buněk s delecí 5q.

Lenalidomid se váže přímo na cereblon, komponentu enzymového komplexu cullin-RING E3 ubikvitin ligázy, zahrnující protein vážící poškozené 1 deoxyribonukleové kyseliny (DNA), cullin 4

(CUL4) a regulátor cullinů 1 (Roc1). V přítomnosti lenalidomidu se cereblon váže na substrátové proteiny Aiolos a Ikaros, které jsou lymfoidní transkripční faktory, což vede k jejich ubikvitinaci a následné degradaci, což má cytotoxické a imunomodulační následky.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost a bezpečnost lenalidomidu byla vyhodnocena v pěti studiích fáze III u nově diagnostikovaných mnohočetných myelomů, ve dvou studiích fáze III u relabovaného refrakterního mnohočetného myelomu, jedné studie fáze III a jedné studie fáze II u myelodysplastického syndromu a jedné studie fáze II u lymfomu z plášťových buněk, jak je popsáno níže.

Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom

Udržovací léčba lenalidomidem u pacientů, kteří podstoupili ASCT

Bezpečnost a účinnost udržovací dávky lenalidomidu byly hodnoceny ve dvou multicentrických, randomizovaných, dvojitě zaslepených, dvouramenných, placebem kontrolovaných studiích fáze 3 s paralelními skupinami: CALGB 100104 a IFM 2005-02.

CALGB 100104

Vhodnými kandidáty byli pacienti ve věku 18 až 70 let s aktivním MM, vyžadujícím léčbu, u kterých dříve po iniciální terapii nenastala progrese.

Během 90 – 100 dní po ASCT byli pacienti randomizováni v poměru 1:1 buď k léčbě udržovací dávkou lenalidomidu nebo k užívání placeba v udržovací léčbě. Udržovací dávka byla 10 mg jednou denně v 1. až 28. den opakovaných 28denních cyklů (zvýšená až na 15 mg jednou denně po 3 měsících v případě absence toxicity limitující dávku) a léčba pokračovala až do progrese onemocnění.

Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii bylo přežití bez progrese (PFS) od randomizace do data progrese nebo úmrtí, (cokoliv nastane dříve); studie nebyla nastavena pro cílový parametr celkového přežití. Celkem bylo randomizováno 460 pacientů: 231 pacientů pro užívání lenalidomidu a 229 pacientů pro užívání placeba. Demografické charakteristiky a charakteristiky vztahující se k onemocnění pacientů byly v obou ramenech vyrovnané.

Studie byla odslepena na doporučení výboru pro monitorování dat po překonání prahové hodnoty pro předem plánovanou prozatímní analýzu PFS. Po odslepení bylo pacientům ve větvi s placebem umožněno přejít do druhé větve a užívat lenalidomid před progresí onemocnění.

Výsledky PFS při odslepení po plánované předběžné analýzy s uzavírkou dat k 17. prosinci 2009 (15,5 měsíců následného sledování) ukázaly 62% snížení rizika progrese onemocnění nebo úmrtí ve prospěch lenalidomidu (HR = 0,38; 95 % CI 0,27; 0,54; p < 0,001). Medián celkového PFS byl

33,9 měsíců (95 % CI NE; NE) ve skupině užívající lenalidomid versus 19,0 měsíců (95 % CI 16,2; 25,6) ve skupině užívající placebo.

Přínos z hlediska PFS byl pozorován jak v podskupině pacientů s úplnou odpovědí(CR), tak i v podskupině pacientů, kteří CR nedosáhli.

V tabulce 6 jsou uvedeny výsledky studie s uzavírkou dat k 1. únoru 2016:

Tabulka 6: Souhrn údajů celkové účinnosti

 

Lenalidomid

Placebo

 

(N = 231)

(N = 229)

PFS posouzené zkoušejícím

 

 

Mediána PFS času, měsíce (95 % CI)b

56,9 (41,9; 71,7)

29,4 (20,7; 35,5)

HR [95 % CI]c; p-hodnotad

0,61 (0,48; 0,76); < 0,001

PFS2e

 

 

Mediána PFS2 času, měsíce (95 % CI)b

80,2 (63,3; 101,8)

52,8 (41,3; 64,0)

HR [95 % CI]c ; p-hodnotad

0,61 (0,48; 0,78); < 0,001

Celkové přežití

 

 

Mediána času OS, měsíce (95 % CI)b

111,0 (101,8; NE)

84,2 (71,0; 102,7)

Četnost přežití po 8 letech, % (SE)

60,9 (3,78)

44,6 (3,98)

HR [95 % CI]c ; p-hodnotad

0,61 (0,46; 0,81); < 0,001

Následné sledování

 

 

Mediánf (min, max), měsíce: všichni přeživší pacienti

81,9 (0,0; 119,8)

81,0 (4,1; 119,5)

CI = interval spolehlivosti; HR = poměr rizika; max = maximum; min = minimum; NE = nestanovitelné; OS = celkové přežití; PFS = přežití bez progrese;

aMedián je založený na Kaplan-Meierově odhadu.

b95 % CI okolo mediánu.

cZaložené na Coxově modelu proporcionálních rizik porovnávajícím funkce rizik spojených s indikovanými léčebnými skupinami.

dp-hodnota je založená na nerozvrstveném log-rank testu Kaplan-Meierovy křivky rozdílů mezi indikovanými skupinami.

ePrůzkumový parametr (PFS2) Užívání lenalidomidu subjekty ze skupiny s placebem, které přešly do druhé skupiny před progresí onemocnění po odslepení studie, nebylo pokládáno za druhou linii léčby.

fMedián následného sledování po ASCT pro všechny přeživší pacienty.

Uzavírky údajů: 17. prosince 2009 a 1. února 2016

IFM 2005-02

Vhodnými kandidáty byli diagnostikovaní pacienti ve věku < 65 let, kteří podstoupili léčbu ASCT a dosáhli odpovědi alespoň v podobě stabilního onemocnění v období zlepšení hematologických parametrů. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 buď k léčbě udržovací dávkou lenalidomidu nebo k užívání placeba v udržovací léčbě. Po 2 cyklech konsolidace lenalidomidem (25 mg/den v 1. až 21. den 28denního cyklu) byla udržovací dávka 10 mg jednou denně v 1. až 28. den opakovaných 28denních cyklů, zvýšená až na 15 mg jednou denně po 3 měsících v případě absence toxicity limitující dávku. Léčba měla pokračovat až do progrese onemocnění.

Primárním cílovým parametrem bylo PFS definované od randomizace do data progrese nebo úmrtí,

(cokoliv nastane dříve); studie nebyla nastavena pro cílový parametr celkového přežití. Celkem bylo randomizováno 614 pacientů: 307 pacientů pro užívání lenalidomidu a 307 pacientů pro užívání placeba.

Studie byla odslepena na doporučení výboru pro monitorování dat po překonání prahové hodnoty pro předem plánovanou prozatímní analýzu PFS. Po odslepení pacienti užívající placebo přešli na léčbu lenalidomidem před progresí onemocnění. Léčba ve skupině užívající lenalidomid byla přerušena

v rámci proaktivního bezpečnostního opatření poté, co byla pozorována nerovnováha v SPM (viz bod 4.4).

Výsledky PFS při odslepení po plánované předběžné analýze s uzavírkou dat k 7. červenci 2010 (31,4 měsíců následného sledování) ukázaly 48% snížení rizika progrese onemocnění nebo úmrtí ve prospěch lenalidomidu: (HR = 0,52; 95 % CI 0,41; 0,66; p < 0,001). Medián celkového PFS byl

40,1 měsíců (95 % CI 35,7; 42,4) ve skupině užívající lenalidomid versus 22,8 měsíců (95 % CI 20,7; 27,4) ve skupině užívající placebo.

Přínos z hlediska PFS v podskupině pacientů s úplnou odpovědí(CR) byl menší než v podskupině pacientů, kteří CR nedosáhli.

Aktualizovaná hodnota PFS s použitím uzavírky 1. února 2016 (96,7 měsíců následného sledování) nadále ukazuje výhodu PFS: HR = 0,57 (95 % CI 0,47; 0,68; p < 0,001). Medián celkového PFS byl

44,4 měsíců (39,6; 52,0) ve skupině užívající lenalidomid versus 23,8 měsíců (95 % CI 21,2; 27,3) ve skupině užívající placebo. Pro PFS2 byla pozorovaná hodnota HR 0,80 (95 % CI 0,66; 0,98; p = 0,026) pro lenalidomid versus placebo. Medián celkového PFS2 byl 69,9 měsíců (95 % CI 58,1; 80,0) ve skupině užívající lenalidomid versus 58,4 měsíců (95 % CI 51,1; 65,0) ve skupině užívající placebo. Pro OS byla pozorovaná hodnota HR 0,90: (95 % CI 0,72; 1,13; p = 0,355) pro lenalidomid versus placebo. Medián celkového času přežití byl 105,9 měsíců (95 % CI 88,8; NE) ve skupině užívající lenalidomid versus 88,1 měsíců (95 % CI 80,7; 108,4) ve skupině užívající placebo.

Lenalidomid v kombinaci s dexamethasonem u pacientů, kteří nejsou vhodnými kandidáty

pro transplantaci kmenových buněk.

Bezpečnost a účinnost lenalidomidu byla hodnocena v multicentrické, randomizované, otevřené studii fáze III se 3 skupinami (MM-020) pacientů ve věku 65 let a starších nebo, pokud byli mladší 65 let,

nebyli kandidáty pro transplantaci kmenových buněk, protože transplantaci kmenových buněk zamítli nebo pro ně transplantace kmenových buněk není dostupná z cenového nebo jiného důvodu. Studie (MM-020) porovnávala lenalidomid a dexamethason (Rd) podávaný po dvě různě dlouhá časová období (tj. do progrese onemocnění [skupina Rd] nebo až po osmnáct 28denních cyklů [72 týdnů,skupina Rd18]) s melfalanem, prednisonem a thalidomidem (MPT) po maximální dobu dvanácti 42denních cyklů (72 týdnů). Pacienti byli randomizováni (1:1:1) do 1 ze 3 léčebných ramen. Pacienti byli rozdělení v randomizovaném režimu podle věku (≤75 versus >75 let), stadia (ISS stadia I a II versus stadium III), a země.

Pacientům v ramenech Rd a Rd18 bylo podáváno 25 mg lenalidomidu jednou denně v 1. až 21. den 28denního cyklů dle protokolu. Dexamethason 40 mg byl podáván jednou denně v 1., 8., 15. a 22. den každého 28denního cyklu. Počáteční dávka a režim pro skupiny Rd a Rd18 byly upraveny dle věku a renální funkce (viz bod 4.2). Pacientům starším 75 let byla podávána dávka dexamethasonu 20 mg denně v 1., 8., 15. a 22. den každého 28denního cyklu. Všem pacientům byla během studie profalykticky podávána antikoagulancia (nízkomolekulární heparin, warfarin, heparin, nízká dávka kyseliny acetylsalicylové).

Primárním cílovým parametrem účinnosti v této studii bylo přežití bez progrese (PFS). Do studie bylo zařazeno celkem 1623 pacientů, s 535 pacienty randomizovanými do Rd, 541 pacienty randomizovanými do Rd18 a 547 pacienty randomizovanými do MPT. Demografické parametry a charakteristiky vztahující se k onemocnění pacientů na začátku studie byly ve 3 skupinách vyrovnané: Všeobecně měli pacienti zařazení do studie pokročilá stadia onemocnění: Z celkové populace ve studii mělo 41 % pacientů ISS stadium III, 9 % mělo závažnou renální nedostatečnost (clearance kreatininu ([Clcr] < 30 ml/min). Medián věku byl 73 ve 3 skupinách.

V tabulce 7 jsou uvedeny výsledky aktualizované analýzy PFS, PFS2 a OS s uzavírkou dat k 3.březnu 2014, kde byl medián doby sledování všech přežívajících pacientů 45,5 měsíců:

Tabulka 7. Souhrn údajů celkové účinnosti

 

RD

 

Rd18

 

MPT

 

(N = 535)

 

(N = 541)

 

(N = 547)

PFS – (měsíce) posouzené zkoušejícím

 

 

 

 

Mediánª PFS času, měsíce (95 % CI)b

26,0 (20,7; 29,7)

21,0 (19,7; 22,4)

21,9 (19,8; 23,9)

Poměr rizika [95 % CI]c, p-hodnotad

 

 

 

 

 

Rd vs MPT

 

0,69 (0,59; 0,80); <0,001

Rd vs Rd18

 

0,71 (0,61; 0,83); <0,001

Rd18 vs MPT

 

0,99 (0,86; 1,14); 0,866

PFS2e (měsíce)

 

 

 

 

 

Mediána PFS2 času, měsíce (95 %

42,9 (38,1; 47,4)

 

40,0 (36,2; 44,2)

 

35,0 (30,4; 37,8)

CI)b

 

 

 

 

 

HR [95 % CI]c; p-hodnotad

 

 

 

 

 

Rd vs MPT

 

0,74 (0,63; 0,86); <0,001

Rd vs Rd18

 

0,92 (0,78; 1,08); 0,316

Rd18 vs MPT

 

0,80 (0,69; 0,93); 0,004

Celkové přežití (měsíce)

 

 

 

 

 

Mediána času OS –měsíce (95 % CI)b

58,9 (56,0; NE)

 

56,7 (50,1; NE)

48,5 (44,2; 52,0)

Poměr rizika [95 % CI] c, p-hodnotad

 

 

 

 

 

Rd vs MPT

 

0,75 (0,62; 0,90); 0,002

Rd vs Rd18

 

0,91 (0,75; 1,09); 0,305

Rd18 vs MPT

 

0,83 (0,69; 0,99); 0,034

Následné (měsíce)

 

 

 

 

 

Mediánf (min, max): všichni

40,8 (0,0; 65,9)

40,1 (0,4; 65,7)

38,7 (0,0; 64,2)

pacienti

 

 

 

 

 

 

RD

Rd18

MPT

 

(N = 535)

(N = 541)

(N = 547)

Myelomová odpověďg n (%)

 

 

 

 

CR

81 (15,1)

77 (14,2)

(9,3)

VGPR

152 (28,4)

154 (28,5)

(18,8)

PR

169 (31,6)

166 (30,7)

(34,2)

Celková odpověď: CR, VGPR, or PR

402 (75,1)

397 (73,4)

(62,3)

Trvání odpovědi - (měsíce)h

 

 

 

 

Mediána (95 % CI)b

35,0 (27,9; 43,4)

22,1 (20,3; 24,0)

22,3 (20,2; 24,9)

AMT = antimyelomová terapie; CI = interval spolehlivosti; CR = úplná odpověď; d = nízkodávkový dexamethason; HR = poměr rizika;

IMWG = mezinárodní pracovní skupina pro myelomy (International Myeloma Working Group); IRAC = nezávislá komise pro posuzování odpovědi (Independent Response Adjudication Committee); M = melfalan; max = maximum; min = minimum; NE = nestanovitelné; OS = celkové přežití; P = prednison; PFS = přežití bez progrese; PR = částečná odpověď; R = lenalidomid; Rd = Rd podaný až do zdokumentovámí progrese onemocnění; Rd18 = Rd podané po dobu 18 cyklů; SE = standardní chyba; T = thalidomid; VGPR = velmi dobrá částečná odpověď; vs = versus.

a Medián je založený na Kaplan-Meierově odhadu. b 95 % CI okolo mediánu.

c Založené na Cox proporcionálním modelu porovnajícím funkce rizik spojených s indikovanými léčebnými skupinami.

d P-hodnota je založená na nerozvrstveném log-rank testu Kaplan-Meierovy křivky rozdílů mezi indikovanými skupinami. e Průzkumový parametr (PFS2)

f Medián je jednorozměrná statistika bez cenzurované úpravy.

g Nejlepší odhad rozhodné odpovědi po dobu léčebné fáze klinické studie (pro definici každé kategorie odezvy, uzavírka údajů = 24. květen

2013)

hUzavírka údajů 24. května 2013

Lenalidomid v kombinaci s melfalanem a prednisonem následovaný udržovací terapií u

pacientů, kteří nejsou vhodnými kandidáty pro transplantaci

Bezpečnost a účinnost lenalidomidu byla posuzována v multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené studii (MM-015) fáze III, se 3 paralelními skupinami u pacientů, kterým bylo 65 let nebo více a jejich hladina sérového kreatininu byla < 2,5 mg/dl. Studie porovnávala lenalidomid

v kombinaci s melfalanem a prednisonem (MPR) s nebo bez udržovací terapie lenalidomidem až do progrese onemocnění s lemfalanem a prednisonem po dobu maximálně 9 cyklů. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1:1 do jednoho ze 3 léčebných ramen. Pacienti byli náhodně rozděleni dle věku (≤ 75 vs. > 75 let) a stadia (ISS, stadium I a II vs. stadium III).

Tato studie zkoumala použití kombinované terapie MPR (melfalan 0,18 mg/kg perorálně v 1. až 4. den opakovaných 28denních cyklů; prednison 2 mg/kg perorálně v 1. až 4. den opakovaných 28denních cyklů; a lenalidomid 10 mg/den perorálně v 1. až 21. den opakovaných 28denních cyklů) k indukční terapii, až po 9 cyklů. Pacienti, kteří dokončili 9 cyklů nebo nebyli schopni dokončit 9 cyklů kvůli intoleranci, přešli na udržovací terapii zahájenou lenalidomidem 10 mg perorálně 1. až 21. den opakovaných 28denních cyklů až do progrese onemocnění.

Primárním cílovým parametrem účinnosti v této studii bylo přežití bez progrese (PFS). Do studie bylo zařazeno celkem 459 pacientů, se 152 pacienty randomizovanými do MPR+R, 153 do MPR+p a 154 pacienty randomizovanými do MPp+p. Demografické parametry a charakteristiky vztahující se

k onemocnění pacientů byly ve 3 skupinách vyrovnané: především přibližně 50 % pacientů zařazených do každého ramene mělo následující charakteristiky: ISS stadium III, clearance kreatininu < 60 ml/min. Medián věku byl 71 ve skupinách MPR+R aMPR+p a 72 ve skupině MPp+p.

V tabulce 8 jsou uvedeny výsledky analýzy PFS, PFS2, OS s uzavírkou dat v dubnu 2013, kde byl medián doby sledování všech přežívajících pacientů 62,4 měsíce.

Tabulka 8. Souhrn údajů celkové účinnosti

 

MPR+R

 

 

MPR+p

MPp +p

 

(N = 152)

 

 

(N = 153)

(N = 154)

PFS (měsíce) posouzené zkoušejícím

 

 

 

 

 

Mediána PFS času, měsíce(95 % CI)

27,4 (21,3; 35,0)

 

14,3 (13,2;

13,1 (12,0; 14,8)

 

 

 

 

15,7)

 

Poměr rizika [95 % CI]; p-hodnota

 

 

 

 

 

MPR+R vs MPp+p

 

0,37 (0,27; 0,50); <0,001

 

MPR+R

MPR+p

MPp +p

 

(N = 152)

(N = 153)

(N = 154)

MPR+R vs MPR+p

0,47 (0,35; 0,65); <0,001

MPR+p vs MPp +p

0,78 (0,60; 1,01); 0,059

PFS2 − (měsíce) ¤

 

 

 

 

Mediána PFS2 času, měsíce (95 % CI)

39,7 (29,2; 48,4)

 

27,8 (23,1; 33,1)

28,8 (24,3; 33,8)

Poměr rizika [95 % CI]; p- hodnota

 

 

 

 

MPR+R vs MPp+p

0,70 (0,54; 0,92); 0,009

MPR+R vs MPR+p

0,77 (0,59 ; 1,02); 0,065

MPR+p vs MPp +p

0,92 (0,71 ; 1,19); 0,051

Celkové přežití (měsíce)

 

 

 

 

Mediána OS času, měsíce (95 % CI)

55,9 (49,1; 67,5)

 

51,9 (43,1;

53,9 (47,3; 64,2)

 

 

 

60,6)

 

Poměr rizika [95 % CI]; p- hodnota

 

 

 

 

MPR+R vs MPp+p

0,95 (0,70; 1,29); 0,736

MPR+R vs MPR+p

0,88 (0,65; 1,20); 0,43

MPR+p vs MPp +p

1,07 (0,79; 1,45); 0,67

Sledování (měsíce)

 

 

 

 

Medián (min, max): všichni pacienti

48,4 (0,8; 73,8)

 

46,3 (0,5; 71,9)

50,4 (0,5; 73,3)

Myelomová odpověd - posouzená

 

 

 

 

zkoušejícím n (%)

 

 

 

 

CR

30 (19,7)

 

17 (11,1)

9 (5,8)

PR

90 (59,2)

 

99 ( 64,7)

75 (48,7)

Stabilní onemocnění (SD)

24 (15,8)

 

31 (20,3)

63 (40,9)

Nevyhodnotitelná odpověď (NE)

8 (5,3)

 

4 (2,6)

7 (4,5)

Trvání odpovědi posouzené zkoušejícím

 

 

 

 

(CR+PR) − (měsíce)

 

 

 

 

Mediána (95 % CI)

26,5 (19,4; 35,8)

 

12,4 (11,2;

12,0 (9,4; 14,5)

 

 

13,9)

 

 

 

 

CI = interval spolehlivosti; CR = úplná odpověď; HR = poměr rizika; M = melfalan; NE = neodhadnutelné; OS = celkové přežití; p = placebo; P = prednison;

PD = pokročilé onemocnění; PR = částečná odpověď; R = lenalidomid; SD = stabilní onemocnění, VGPR = velmi dobrá částečná odpověď. ª Medián je založen na Kaplan-Meierově odhadu

¤PFS2 (průzkumový parametr) byl pro všechny pacienty definovaný (ITT) jako čas od randomizace do začátku 3. linie antimyelomové terapie (AMT) nebo úmrti všech randomizovaných pacientů.

Podpůrné studie nově diagnostikovaného mnohočetného myelomu

Otevřená, randomizovaná, multicentrická studie fáze III (ECOG E4A03) byla provedena u 445 pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem; 222 pacientů bylo randomizováno do ramene lenalidomid/nízká dávka dexamethasonu a 223 pacientů bylo randomizováno do ramene lenalidomid/standardní dávka dexamethasonu. Pacientům randomizovaným do ramene s lenalidomidem/standardní dávkou dexamethasonu bylo podáno 25 mg lenalidomidu denně v 1. až 21. den každých 28 dní a nízkou dávku dexamethasonu – 40 mg/den v 1. až 4., 9. až 12.a v 17. až 20. den každých 28 dní po dobu prvních čtyř cyklů. Pacientům randomizovaným do ramene s lenalidomidem/nízkou dávkou dexamethasonu bylo podáno 25 mg lenalidomidu denně v 1. až 21. den každých 28 dní a nízkou dávku dexamethasonu – 40 mg/den v 1., 8., 15. a 22. den každých 28 dní. V ramenu s lenalidomidem/nízkou dávkou dexamethasonu 20 pacientů (9,1 %) podstoupilo alespoň jedno přerušení léčby v porovnání s 65 pacienty (29,3 %) ve skupině s lenalidomidem/standardní dávkou dexamethasonu.

V post-hoc analýze byla pozorována nižší úmrtnost u skupiny s lenalidomidem/nízkou dávkou dexamethasonu, a to 6,8 % (15/220), oproti 19,3 % (43/223) u skupiny s lenalidomidem/standardní dávkou dexamethasonu, u populace pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem, při mediánu sledování 72,3 týdnů.

Při delší době sledování má však rozdíl v celkovém přežití ve prospěch lenalidomidu / nízké dávky dexamethasonu klesající tendenci.

Mnohočetný myelom s alespoň jednou předchozí terapií

Účinnost a bezpečnost lenalidomidu byla hodnocena ve dvou multicentrických, randomizovaných, dvojitě slepých a placebem kontrolovaných studiích fáze III (MM-009 a MM-010) kontrolovaných paralelními skupinami. Pacientům s mnohočetným myelomem, kteří absolvovali předchozí léčbu, byl podáván buď lenalidomid s dexamethasonem, nebo jen dexamethason samotný. Ze 353 pacientů ve studiích MM-009 a MM-010 užívajících lenalidomid/dexamethason bylo 45,6 % ve věku 65 let nebo starších. Ze 704 pacientů hodnocených ve studiích MM-009 a MM-010 bylo 44,6 % ve věku 65 let nebo starších.

V obou studiích užívali pacienti ve skupině lenalidomid/dexamethason (len/dex) 25 mg lenalidomidu perorálně jednou denně v 1. - 21. den a odpovídající placebové tobolky jednou denně ve 22. – 28. den každého 28denního cyklu. Pacienti ve skupině placebo/dexamethason (placebo/dex) užívali 1 tobolku placeba v 1. - 28. den každého 28denního cyklu. Pacienti v obou léčebných skupinách užívali perorálně 40 mg dexamethasonu jednou denně v 1. – 4., 9. – 12. a 17. – 20. den každého

28denního cyklu po první 4 cykly terapie. Dávka dexamethasonu byla po uplynutí 4 cyklů snížena na 40 mg jednou denně v 1. – 4. den každého 28denního cyklu. V obou studiích léčba pokračovala až do progrese nemoci. V obou studiích byly povoleny úpravy dávek na základě klinických a laboratorních nálezů.

Primárním cílovým parametrem účinnosti v obou studiích byl čas do progrese (time to progression, TTP). Celkem bylo v rámci studie MM-009 hodnoceno 353 pacientů; 177 ve skupině len/dex a 176 ve skupině placebo/dex. Ve studii MM-010 bylo celkem hodnoceno 351 pacientů; 176 ve skupině len/dex a 175 ve skupině placebo/dex.

V obou studiích byly počáteční demografické parametry a parametry vztahující se k onemocnění

u skupin len/dex a placebo/dex srovnatelné. Obě populace pacientů vykazovaly medián věku 63 let a srovnatelný poměr mužů a žen. Stav dle ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) byl u obou skupin srovnatelný, stejně jako počet a typ předchozích terapií.

Podle plánu prováděná prozatímní analýza obou studií ukázala, že kombinace len/dex je statisticky významně účinnější (p < 0,00001) než dexamethason samotný, co se týče primárního cílového parametru účinnosti, TTP (medián délky pokračovací léčby činil 98,0 týdnů). Četnost úplných odpovědí a celkových odpovědí ve skupině len/dex byla také významně vyšší než ve skupině placebo/dex, a to v obou studiích. Výsledky těchto analýz následně vedly k odslepení obou studií, aby pacienti ve skupině placebo/dex mohli užívat léčbu kombinací len/dex.

Rozšířená následná analýza účinnosti byla provedena se střední dobou pokračovací léčby 130,7 týdne. Tabulka 9 souhrnně uvádí výsledky analýzy účinnosti pokračovací léčby – souhrnné studie MM-009 a

MM-010.

V této souhrnné rozšířené analýze pokračovací léčby činil medián TTP 60,1 týdne (95 % interval spolehlivosti: 44,3; 73,1) u pacientů léčených len/dex (N = 353) oproti 20,1 týdnům (95 % interval spolehlivosti: 17,7; 20,3) u pacientů léčených placebem/dex (N = 351). Medián přežití bez progrese (progression free survival) činil 48,1 týdne (95 % interval spolehlivosti: 36,4; 62,1) u pacientů léčených len/dex oproti 20,0 týdnům (95 % interval spolehlivosti: 16,1; 20,1) u pacientů léčených placebem/dex. Medián délky léčby byl 44,0 týdny (min: 0,1, max: 254,9) pro len/dex 23,1 týdne (min: 0,3; max: 238,1) pro placebo/dex. Četnost úplných odpovědí (CR), částečných odpovědí (PR) a celkových odpovědí (CR+PR) ve skupině len/dex zůstává významně vyšší než ve skupině placebo/dex, a to v obou studiích. Medián celkového přežití (overall survival) v rozšířené analýze pokračovací léčby souhrnných studií je 164,3 týdny (95 % interval spolehlivosti: 145,1; 192,6) u pacientů léčených len/dex oproti 136,4 týdnům (95 % interval spolehlivosti: 113,1; 161,7) u pacientů léčených placebem/dex. Ačkoli 170 z 351 pacientů randomizovaných k léčbě placebem/dex dostávalo po progresi onemocnění nebo odslepení studií lenalidomid, souhrnná analýza celkového přežití

prokázala statisticky významný prospěch v přežití skupiny původně léčené len/dex oproti skupině léčené placebem/dex (HR = 0,833, 95 % interval spolehlivosti = [0,687; 1,009], p = 0,045).

Tabulka 9. Souhrn výsledků z analýz účinnosti od data ukončení rozšířené pokračovací léčby – souhrnné studie MM-009 a MM-010 (ukončené 23. července 2008 a 2. března 2008 v tomto pořadí)

Cílový parametr

len/dex

placebo/dex

 

 

(n=353)

(n=351)

 

Čas do události

 

 

HR [95 % interval

 

 

 

spolehlivosti]

 

 

 

Hodnota pa

Čas do progrese

60,1

20,1

0,350 [0,287; 0,426],

Medián [95 % interval

[44,3; 73,1]

[17,7; 20,3]

p < 0,001

spolehlivosti], týdny

 

 

 

Přežití bez progrese

48,1 [36,4;

20,0 [16,1;

0,393 [0,326; 0,473],

Medián [95 % interval

62,1]

20,1]

p < 0,001

spolehlivosti], týdny

 

 

 

Celkové přežití

164,3 [145,1;

136,4 [113,1;

0,833 [0,687; 1,009],

Medián [95 % interval

192,6]

161,7]

p = 0,045

spolehlivosti], týdny

 

 

 

Četnost celkového přežití po

82 %

75 %

 

1 roce

 

 

 

Četnost odpovědí

 

 

Pravděpodobnost [95 %

 

 

 

interval spolehlivosti],

 

 

 

hodnota pb

Celková odpověď [n, %]

212 (60,1)

75 (21,4)

5,53 [3,97; 7,71], p < 0,001

Úplná odpověď [n, %]

58 (16,4)

11 (3,1)

6,08 [3,13; 11,80], p < 0,001

a:Dvoustranný Mantel-Cox test, který porovnává křivky přežívání mezi léčebnými skupinami.

b:Dvoustranný chí-kvadrát test s korekcí kontinuity.

Myelodysplastické syndromy

Účinnost a bezpečnost lenalidomidu byla hodnocena u pacientů s anémií závislou na transfuzi v důsledku myelodysplastických syndromů s nízkým rizikem nebo středním rizikem I. stupně,

spojených s cytogenetickou abnormalitou delece 5q, a to s dalšími cytogenetickými abnormalitami nebo bez nich, ve dvou hlavních studiích: multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, 3ramenná studie fáze III, kde ve dvou skupinách byly podávány perorální dávky lenalidomidu (10 mg a 5 mg) a v jedné skupině bylo podáváno placebo (MDS-004), a multicentrická, jednoramenná, otevřená studie fáze II s lenalidomidem (10 mg) (MDS-003).

Výsledky uvedené níže zahrnují „intent to treat“ populaci hodnocenou ve studiích MDS-003 a MDS-

004, samostatně jsou uvedeny také výsledky v podskupině s izolovanou delecí 5q.

Ve studii MDS-004, v níž bylo rovnoměrně randomizováno 205 pacientů do skupin užívajících 10 mg lenalidomidu, 5 mg lenalidomidu nebo placebo, sestávala primární analýza účinnosti z porovnání výskytu odpovědi při nezávislosti na trasfuzi ve skupinách s 10 mg a 5 mg lenalidomidu oproti skupině s placebem (16 až 52 týdnů v dvojitě zaslepené fázi a celkem až 156 týdnů v otevřené fázi). U pacientů, u kterých nebylo dosaženo alespoň mírné erytroidní odpovědi po 16 týdnech, byla léčba ukončena. Pacienti, u kterých bylo dosaženo alespoň mírné erytroidní odpovědi, mohli v léčbě pokračovat, pokud nedošlo k erytroidnímu relapsu, progresi onemocnění nebo nepřijatelné toxicitě.

U pacientů, kteří v úvodu dostávali placebo nebo 5 mg lenalidomidu a nedosáhli alespoň mírné erytroidní odpovědi po 16 týdnech léčby, byl povolen přechod z placeba na 5 mg lenalidomidu nebo pokračování v léčbě vyššími dávkami lenalidomidu (přechod z 5 mg na 10 mg).

Primární analýza účinnosti studie MDS-003, v níž 148 pacientů dostávalo lenalidomid v dávce 10 mg, sestávala z vyhodnocení účinnosti léčby lenalidomidem dosažením hematopoetického zlepšení

u pacientů s myelodysplastickými syndromy s nízkým rizikem nebo středním rizikem I. stupně.

Tabulka 10. Souhrn výsledků z analýz účinnosti – studie MDS-004 (dvojitě zaslepená fáze) a MDS-003, „intent to treat“ populace

Cílový parametr

 

MDS-004

 

MDS-003

 

 

N = 205

 

N = 148

 

10 mg

5 mg††

Placebo*

10 mg

 

N = 69

N = 69

N = 67

N = 148

Nezávislost na transfuzi

38 (55,1 %)

24 (34,8 %)

4 (6,0 %)

86 (58,1 %)

(≥ 182 dní)#

 

 

 

 

Nezávislost na transfuzi

42 (60,9 %)

33 (47,8 %)

5 (7,5 %)

97 (65,5 %)

(≥ 56 dní)#

 

 

 

 

Střední čas do nezávislosti na

4,6

4,1

0,3

4,1

transfuzi (týdny)

 

 

 

 

Střední doba trvání nezávislosti

N

N

N

114,4

na transfuzi (týdny)

 

 

 

 

Střední zvýšení hemoglobinu,

6,4

5,3

2,6

5,6

g/dl

 

 

 

 

† Subjekty léčené 10 mg lenalidomidu 21 dní v 28denních cyklech. †† Subjekty léčené 5 mg lenalidomidu 28 dní v 28denních cyklech.

* Většina pacientů užívajících placebo ukončila léčbu v dvojitě zaslepené fázi z důvodu nedostatečné účinnosti po 16 týdnech léčby, ještě před zahájením otevřené fáze.

#Spojené se zvýšením hemoglobinu o ≥ 1 g/dl.

∞ Nedosaženo (tzn. střední hodnota nebyla dosažena).

Ve studii MDS-004 bylo primárního cílového parametru nezávislosti na transfuzi (> 182 dní) dosaženo u významně většího počtu pacientů s myelodysplastickými syndromy léčených 10 mg lenalidomidu v porovnání s placebem (55,1 % vs. 6,0 %). Ze 47 pacientů s cytogenetickou abnormalitou izolované delece 5q, kteří byli léčeni 10 mg lenalidomidu, dosáhlo nezávislosti na transfuzi červených krvinek 27 pacientů (57,4 %).

Střední čas do nezávislosti na transfuzi ve skupině léčené 10 mg lenalidomidu činil 4,6 týdnů. Střední doby trvání nezávislosti na transfuzi nebylo dosaženo v žádné léčebné skupině, u pacientů léčených lenalidomidem by však mohla překročit 2 roky. Střední zvýšení hemogloginu (Hgb) oproti výchozí hodnotě činilo ve skupině léčené 10 mg lenalidomidu 6,4 g/dl.

Mezi další cílové parametry studie patřily: cytogenetická odpověď (ve skupině léčené 10 mg lenalidomidu byly pozorovány výrazné a mírné cytogenetické odpovědi u 30,0 %, resp. 24,0 % subjektů), hodnocení kvality života (Health Related Quality of Life – HRQoL) a progrese do akutní myeloidní leukemie. Výsledky cytogenetické odpovědi a HRQoL odpovídaly hodnocení primárního cílového parametru, ve prospěch léčby lenalidomidem v porovnání s placebem.

Ve studii MDS-003 bylo nezávislosti na transfuzi (> 182 dní) dosaženo při léčbě 10 mg lenalidomidu u velkého počtu pacientů s myelodysplastickými syndromy (58,1 %). Střední čas do nezávislosti na transfuzi činil 4,1 týdnů. Střední doba trvání nezávislosti na transfuzi byla 114,4 týdnů. Střední hodnota zvýšení hemogloginu (Hgb) činila 5,6 g/dl. Výrazné a mírné cytogenetické odpovědi bylo dosaženo u 40,9 %, resp. 30,7 % subjektů.

Velký počet pacientů zařazených do studií MDS-003 (72,9 %) a MDS-004 (52,7 %) byl dříve léčený erytropoetickými stimulanty.

Lymfom z plášťových buněk

Účinnost a bezpečnost lenalidomidu byla hodnocena u pacientů s lymfomem z plášťových buněk v multicentrické, randomizované, otevřené studii fáze II oproti monoterapii lékem zvoleným

zadavatelem u pacientů, kteří byli refrakterní k poslednímu režimu nebo relabovali jednou až třikrát

(studie MCL-002).

Do studie byli zařazeni pacienti, kteří byli ve věku minimálně 18 let, s histologicky potvrzeným lymfomem z plášťových buněk a na CT patrným onemocněním. Pacienti museli podstoupit předchozí adekvátní léčbu nejméně jednou kombinací chemoterapeutického režimu. V době zařazení do studie také museli být pacienti nezpůsobilí k intenzivní chemoterapii a/nebo transplantaci. Pacienti byli

randomizováni v poměru 2:1 do ramene léčeného lenalidomidem nebo do kontrolního ramene. Léčba zvolená zadavatelem byla vybrána před randomizací a sestávala buď z monoterapie chlorambucilem, cytarabinem, rituximabem, fludarabinem nebo gemcitabinem.

Lenalidomid byl podáván perorálně v dávce 25 mg jednou denně po dobu prvních 21 dnů (D1 až D21) opakujících se 28denních cyklů až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Pacientům se středně těžkou renální nedostatečností byla podávána nižší počáteční dávka lenalidomidu, 10 mg jednou denně ve stejném dávkovacím režimu.

Výchozí demografické hodnoty byly srovnatelné mezi ramenem léčeným lenalidomidem a kontrolním ramenem. Obě populace pacientů vykazovaly medián věku 68,5 let se srovnatelným poměrem mužů a žen. Stav tělesné výkonnosti ECOG byl mezi oběma skupinami srovnatelný, stejně jako počet předchozích terapií.

Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii MCL-002 bylo přežití bez progrese (PFS).

Výsledky účinnosti pro populaci „intent-to-treat“ (ITT) byly hodnoceny nezávislou revizní komisí

(independent review committee – IRC), a jsou uvedeny v následující tabulce.

Tabulka 11. Souhrn výsledků účinnosti – studie MCL-002, „intent-to-treat“ populace

 

Lenalidomidové

Kontrolní rameno

 

rameno

 

 

N = 170

N = 84

PFS

 

 

 

PFS, mediána [95 % CI]b (týdny)

37,6 [24,0; 52,6]

22,7 [15,9; 30,1]

Sekvenční HR [95 % CI]e

 

0,61 [0,44; 0,84]

Sekvenční log-rank test, p-hodnotae

 

0,004

Odpověďa, n (%)

 

 

 

Úplná odpověď (CR)

(4,7)

0 (0,0)

Částečná odpověď (PR)

(35,3)

9 (10,7)

Stabilní onemocnění (SD)b

(29,4)

44 (52,4)

Pokročilé onemocnění (PD)

(20,0)

26 (31,0)

Neprovedené/Chybějící

(10,6)

5 (6,0)

ORR (CR, Cru, PR), n (%) [95 % CI]c

68 (40,0) [32,58; 47,78]

9 (10,7)d [5,02; 19,37]

p-hodnotae

 

< 0,001

CRR (CR, Cru), n (%) [95 % CI]c

8 (4,7) [2,05; 9,06]

0 (0,0) [95,70; 100,00]

p-hodnotae

 

0,043

Trvání odpovědi, mediána [95 % CI] (týdny)

69,6 [41,1; 86,7]

45,1 [36,3; 80,9]

Celkové přežití

 

0,89 [0,62; 1,28]

HR [95 % CI]c

 

0,520

Log-rank test, p-hodnota

 

 

 

CI = interval spolehlivosti; CRR = poměr úplné odpovědi; CR = úplná odpověď; CRu = úplná odpověď nepotvrzená; DMC = Výbor pro monitorování dat (Data Monitoring Committee); ITT = intent-to-treat; HR = poměr rizika; KM = Kaplan-Meier; MIPI = mezinárodní prognostický index lymfomu z plášťových buněk (Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index); NA = nestanovitelné; ORR = poměr celkové odpovědi; PD = pokročilé onemocnění; PFS = přežití bez progrese; PR = částečná odpověď; SCT = transplantace kmenových buněk; SD: stabilní onemocnění; SE = standardní chyba.

aMedián je založen na Kaplan-Meierově odhadu.

bRozsah byl vypočítán jako 95% CI kolem mediánu doby přežití.

cPrůměr a medián jsou jednorozměrné statistické údaje bez úpravy k cenzorování.

dStratifikace proměnných zahrnovala dobu od diagnózy do první podané dávky (< 3 roky a ≥ 3 roky), dobu od poslední předchozí systémové protilymfomové terapie do první podané dávky (< 6 měsíců a ≥ 6 měsíců), předchozí transplantaci kmenových buněk (ano nebo ne) a index MIPI na počátku studie (nízké, střední a vysoké riziko).

eSekvenční test vycházel z váženého průměru statistického log-rank testu za použití nestratifikovaného log-rank testu nárůstu velikosti vzorku a nestratifikovaného log-rank testu primární analýzy. Vážený průměr vycházel ze sledování událostí v době, kdy se konalo třetí setkání DMC, a z rozdílu mezi pozorovanými a očekávanými událostmi v čase hlavní analýzy. Přidružený sekvenční poměr rizika a tomu odpovídající 95 % interval spolehlivosti jsou zobrazeny.

V ITT populaci ve studii MCL-002 bylo celkové zjevné zvýšení předčasných úmrtí do 20 týdnů ve skupině s lenalidomidem 22/170 (13 %) případů v porovnání s 6/84 (7 %) případy v kontrolní skupině.

U pacientů s vysokou nádorovou zátěží byly odpovídající údaje 16/81 (20 %) a 2/28 (7 %) (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s lenalidomidem u všech podskupin pediatrické populace u mnohočetného myelomu, myelodysplastických syndromů a lymfomu z plášťových buněk (informace o použití u dětí viz bod

4.2).

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Lenalidomid má asymetrický atom uhlíku a může proto existovat ve dvou opticky účinných formách, S(-) a R(+). Lenalidomid se vyrábí jako racemická směs obou. Lenalidomid je obecně rozpustnější

v organických rozpouštědlech, ale největší rozpustnost jeví v 0,1N roztoku HCl.

Absorpce

Lenalidomid je u zdravých dobrovolníků po perorálním podání na lačno rychle absorbován a maximální plazmatické koncentrace dosahuje po 0,5 až 2 hodinách po podání. U pacientů i u zdravých dobrovolníků roste maximální koncentrace (Cmax) a plocha pod křivkou koncentrace-času (AUC) úměrně s dávkou. Opakované dávky nezpůsobují výraznou kumulaci léčivého přípravku. Relativní expozice S- a R- stereoizomerům lenalidomidu v plazmě je přibližně 56 % a 44 %.

Při současném podávání stravy s vysokým obsahem tuku a vysoce kalorické stravy u zdravých dobrovolníků dochází ke snížení míry absorpce, což je důvodem zhruba 20 % poklesu plochy pod křivkou koncentrace-času (AUC) a 50 % poklesu u Cmax v plazmě. V hlavních registračních studiích u pacientů s mnohočetným myelomem a myelodysplastickými syndromy, při kterých byla stanovena účinnost a bezpečnost lenalidomidu, byl však léčivý přípravek podáván bez ohledu na příjem potravy.

Lenalidomid tedy lze podávat s jídlem nebo bez jídla.

Analýzy farmakokinetiky u populací naznačují, že míra perorální absorpce lenalidomidu je podobná u pacientů s MM, MDS a MCL.

Distribuce

Vazba lenalidomidu značeného izotopem 14C na plazmatické proteiny in vitro byla slabá; průměrná vazba činila 23 % u pacientů s mnohočetným myelomem a 29 % u zdravých dobrovolníků.

Lenalidomid je přítomen v semeni (< 0,01 % dávky) po podání 25 mg/den a léčivý přípravek je v semeni zdravého dobrovolníka nedetekovatelný 3 dny po ukončení užívání látky (viz bod 4.4).

Biotransformace a eliminace

Výsledky metabolických studií in vitro na lidském materiálu naznačují, že lenalidomid není metabolizován enzymy cytochromu P450, což naznačuje, že podání lenalidomidu spolu s léčivými přípravky inhibujícími enzymy cytochromu P450 pravděpodobně nepovede u člověka k metabolickým interakcím léčivých přípravků. Studie in vitro naznačují, že lenalidomid nemá inhibiční účinek na CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A ani UGT1A1. Proto je nepravděpodobné, že by lenalidomid vyvolal klinicky významné interakce léčivých přípravků při podávání se substráty těchto enzymů.

Studie provedené in vitro naznačují, že lenalidomid není substrátem proteinu rezistence karcinomu prsu (BCRP), transportních proteinů mnohočetné lékové rezistence (MRP) MRP1, MRP2 nebo MRP3, přenašečů organických aniontů (OAT) OAT1 a OAT3, transportního polypeptidu organických aniontů 1B1 (OATP1B1), přenašečů organických kationtů (OCT) OCT1 a OCT2, proteinu mnohočetné lékové a toxinové extruze (MATE – multidrug and toxin extrusion) MATE1 a neobvyklých přenašečů organických kationtů (OCTN) OCTN1 a OCTN2.

In vitro studie naznačují, že lenalidomid nevykazuje inhibiční účinek na exportní pumpu žlučových solí u člověka (BSEP – bile salt export pump), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 a OCT2.

Větší část lenalidomidu je vylučována ledvinami. Podíl renálního vylučování na celkové clearance byl u osob s normální funkcí ledvin 90 %, 4 % lenalidomidu bylo vylučováno stolicí.

Lenalidomid je velmi slabě metabolizován, neboť 82 % dávky je vylučováno v nezměněné formě ledvinami. Hydroxylenalidomid představuje 4,59 % a N-acetyllenalidomid 1,83 % z vyloučené dávky. Renální clearance lenalidomidu přesahuje rychlost glomerulární filtrace, a proto je aspoň do jisté míry aktivně sekretován.

Při dávkách 5 až 25 mg/den činí poločas v plazmě u zdravých dobrovolníků přibližně 3 hodiny a u pacientů s mnohočetným myelomem, myelodysplastickými syndromy nebo s lymfomem z plášťových buněk se pohyboval v rozmezí 3 až 5 hodin.

Starší lidé

Nebyly provedeny žádné zvláštní klinické studie zaměřené na hodnocení farmakokinetiky lenalidomidu u starších lidí. Analýzy farmakokinetiky populací zahrnovaly pacienty ve věkovém rozmezí 39 až 85 let a naznačují, že věk neovlivňuje clearance lenalidomidu (expozici v plazmě). U starších pacientů je snížení funkce ledvin pravděpodobnější, proto je třeba při volbě dávky postupovat opatrně a je vhodné funkci ledvin sledovat.

Porucha funkce ledvin

Farmakokinetika lenalidomidu byla hodnocena u subjektů s poruchou funkce ledvin v důsledku nemaligních stavů. V této studii byly použity dvě metody klasifikace renální funkce: renální clearance kreatininu měřená za 24 hodin a odhad clearance kreatininu podle Cockcroft-Gaultova vzorce. Výsledky naznačují, že se slábnoucí funkcí ledvin (< 50 ml/min) úměrně klesá celková clearance lenalidomidu s následkem nárůstu AUC. Hodnota AUC byla zvýšena přibližně 2,5násobně u subjektů se středně těžkou poruchou funkce ledvin, 4násobně u subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin a 5násobně u subjektů v konečném stadiu onemocnění ledvin v porovnání se skupinou zahrnující subjekty s normální funkcí ledvin i subjekty s mírnou poruchou funkce ledvin. Poločas lenalidomidu se zvýšil z přibližně 3,5 hodin u pacientů s clearance kreatininu > 50 ml/min na více než 9 hodin u pacientů se sníženou funkcí ledvin (< 50 ml/min). Porucha funkce ledvin neměla vliv na absorpci lenalidomidu po perorálním podání. Hodnoty Cmax byly u zdravých jedinců a pacientů s poruchou funkce ledvin podobné. Přibližně 30 % léčivého přípravku distribuovaného v těle bylo vyloučeno

v průběhu jedné 4hodinové dialýzy. Doporučené úpravy dávek u pacientů s poruchou funkce ledvin jsou popsány v bodu 4.2.

Porucha funkce jater

Analýzy farmakokinetiky populací zahrnovaly pacienty s mírným poškozením funkce jater (N = 16, celkový bilirubin > 1 až ≤ 1,5 x horní hranice normálu nebo AST > horní hranice normálu) a naznačují, že mírné poškození funkce jater neovlivňuje clearance lenalidomidu (expozici v plazmě). Nejsou dostupné žádné údaje týkající se pacientů se středně závažným až závažným poškozením funkce jater.

Další vnitřní faktory

Analýzy farmakokinetiky populací naznačují, že tělesná hmotnost (33-135 kg), pohlaví, rasa a typ hematologických malignit (MM, MDS nebo MCL) nemají klinicky významný účinek na clearance lenalidomidu u dospělých pacientů.

5.3Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Byla provedena studie embryofetálního vývoje na opicích, kterým byl podáván lenalidomid v dávkách od 0,5 mg/kg/den až po 4 mg/kg/den. Výsledky této studie naznačují, že lenalidomid způsobuje vnější malformace zahrnující neprůchodný anální otvor a malformace horních a dolních končetin (zahnuté,

zkrácené, deformované, zkroucené a/nebo chybějící části končetin, oligo- a/nebo polydaktylie) u potomků samic opic, které během gravidity dostávaly tuto účinnou látku.

U jednotlivých plodů byly též pozorovány různé viscerální následky (změny barvy, červená ložiska na různých orgánech, malé bezbarvé části tkáně nad atrioventrikulární chlopní, malý žlučník, zdeformovaná bránice).

Lenalidomid má potenciál akutně toxických účinků; minimální letální dávky u hlodavců byly

> 2 000 mg/kg/den. Opakované perorální podání 75, 150 a 300 mg/kg/den potkanům po dobu až

26 týdnů přineslo reverzibilní a s léčbou související nárůst v mineralizaci v ledvinných pánvičkách u všech 3 dávek, zejména u samic. Za hladinu bez jakýchkoli nežádoucích účinků (No observed adverse effect level, NOAEL) byla považována hodnota nižší než 75 mg/kg/den, a tato hodnota je přibližně 25násobně vyšší než denní expozice u člověka (stanovena na základě AUC expozice). Opakované perorální dávky 4 a 6 mg/kg/den u opic po dobu až 20 týdnů způsobily mortalitu a významné toxické účinky (podstatný úbytek hmotnosti, snížení počtů erytrocytů, leukocytů a trombocytů, krvácení řady orgánů, zánět gastrointestinálního traktu a atrofii kostní dřeně a lymfatické tkáně). Opakované perorální podávání 1 a 2 mg/kg/den opicím po dobu až 1 roku mělo za následek reverzibilní změny

v buněčnosti kostní dřeně, mírný pokles poměru myeloidních/erytroidních buněk a atrofii thymu. Při dávce 1 mg/kg/den, přibližně odpovídající stejné dávce u člověka na základě srovnání AUC, byla zjištěna mírná suprese počtu leukocytů.

Studie mutagenity in vitro (bakteriální mutace, lidské lymfocyty, lymfom u myší, transformace embryonálních buněk syrského křečka) a in vivo (mikronukleus u potkanů) neodhalily žádné účinky na úrovni genu ani chromozomu související s lékem. Studie kancerogenity nebyly realizovány.

Studie vývojové toxicity byly předtím prováděny u králíků.

V těchto studiích byly králíkům perorálně podávány dávky 3, 10 a 20 mg/kg/den. Nepřítomnost středního plicního laloku byla pozorována při dávce 10 a 20 mg/kg/den s četností závislou na dávce. Dislokace ledvin byla pozorována při dávce 20 mg/kg/den. Přestože byly tyto účinky zjištěny při koncentracích toxických pro matku, účinek mohl být i přímý. Odchylky ve stavbě kostry a měkkých tkání plodu byly při dávkách 10 a 20 mg/kg/den zjištěny také.

6.FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1Seznam pomocných látek

Obsah tobolky laktosa

mikrokrystalická celulosa sodná sůl kroskarmelosy magnesium-stearát

Tobolka

Revlimid 2,5 mg / 10 mg / 20 mg tvrdé tobolky želatina

oxid titaničitý (E171) indigokarmín (E132) žlutý oxid železitý (E172)

Revlimid 5 mg / 25 mg tvrdé tobolky želatina

oxid titaničitý (E171)

Revlimid 7,5 mg tvrdé tobolky želatina

oxid titaničitý (E171) žlutý oxid železitý (E172)

Revlimid 15 mg tvrdé tobolky želatina

oxid titaničitý (E171) indigokarmín (E132)

Potisková barva šelak propylenglykol

černý oxid železitý (E172) hydroxid draselný

6.2Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3Doba použitelnosti

3 roky.

6.4Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5Druh obalu a obsah balení

Blistry z polyvinylchloridu (PVC), polychlortrifluorethylenu (PCTFE) a Al fólie obsahující 7 tvrdých tobolek.

Revlimid 2,5 mg / 5 mg / 10 mg / 15 mg tvrdé tobolky

Velikost balení: 7 nebo 21 tobolek. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Revlimid 7,5 mg / 20 mg / 25 mg tvrdé tobolky

Velikost balení 21 tobolek

6.6Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Tobolky se nesmí otvírat ani drtit. Pokud se prášek lenalidomidu dostane do kontaktu s pokožkou, je nutné pokožku okamžitě a důkladně umýt mýdlem a vodou. Pokud se lenalidomid dostane do kontaktu se sliznicemi, je nutné postižená místa důkladně opláchnout vodou.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být vrácen do lékárny kvůli bezpečné likvidaci v souladu s místními požadavky.

7.DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Celgene Europe Limited

1 Longwalk Road

Stockley Park

Uxbridge

UB11 1DB

Velká Británie

8.REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Revlimid 2,5 mg tvrdé tobolky

EU/1/07/391/005

EU/1/07/391/007

Revlimid 5 mg tvrdé tobolky

EU/1/07/391/001

EU/1/07/391/008

Revlimid 7,5 mg tvrdé tobolky

EU/1/07/391/006

Revlimid 10 mg tvrdé tobolky

EU/1/07/391/002

EU/1/07/391/010

Revlimid 15 mg tvrdé tobolky

EU/1/07/391/003

EU/1/07/391/011

Revlimid 20 mg tvrdé tobolky

EU/1/07/391/009

Revlimid 25 mg tvrdé tobolky

EU/1/07/391/004

9.DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 14. června 2007

Datum posledního prodloužení registrace: 16. únoru 2017

10.DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/.

Komentáře

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Nápověda
  • Get it on Google Play
  • O těchto stránkách
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    uvedeny léky na předpis