Czech
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Rezolsta (darunavir / cobicistat) – Souhrn údajů o přípravku - J05

Updated on site: 09-Oct-2017

Název léku Rezolsta
Kód ATCJ05
Látkadarunavir / cobicistat
VýrobceJanssen-Cilag International N.V.

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1.NÁZEV PŘÍPRAVKU

REZOLSTA 800 mg/150 mg potahované tablety

2.KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje darunovirum 800 mg (jako darunaviri ethanolas) a cobicistatum 150 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Růžová, oválná tableta o velikosti 23 mm x 11,5 mm, s vyraženým označením “800” na jedné straně a “TG” na straně druhé.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikace

Přípravek REZOLSTA je určen v kombinaci s dalšími antiretrovirovými léčivými přípravky k léčbě pacientů s infekcí způsobenou virem lidské imunodeficience 1 (HIV 1) u dospělých starších 18 let. K nasazení přípravku REZOLSTA mají vést genotypové testy (viz body 4.2, 4.3, 4.4 a 5.1).

4.2Dávkování a způsob podání

Léčba musí být zahájena ošetřujícím lékařem, který má zkušenosti s léčbou HIV infekce.

Dávkování

Po zahájení léčby přípravkem REZOLSTA je nutno pacienty upozornit, aby neměnili dávkování nebo neukončovali léčbu bez porady s ošetřujícím lékařem.

Pacienti dosud neléčení antiretrovirotiky

Doporučené dávkování je jedna potahovaná tableta přípravku REZOLSTA jednou denně užívaná s jídlem.

Pacienti již dříve léčení antiretrovirotiky

Dávkovací režim jedna potahovaná tableta přípravku REZOLSTA jednou denně, podávaná spolu s jídlem lze použít u pacientů s předchozí expozicí antiretrovirotikům, ale u kterých nejsou přítomny mutace spojené s rezistencí k darunaviru (DRV RAMs)* a kteří mají HIV 1 RNA v plazmě

< 100 000 kopií/ml a počet CD4+ buněk ≥ 100 buněk x 106/l (viz bod 4.1).

* DRV-RAM V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V.

U všech ostatních pacientů léčených antiretrovirotiky nebo není-li dostupné testování genotypu HIV 1, není užívání přípravku REZOLSTA vhodné a má být užita jiná antiretrovirotická léčba. Informace o dávkování jsou uvedeny v souhrnu údajů o přípravku dalších antiretrovirotik.

Doporučení při vynechání dávky

V případě vynechání dávky přípravku REZOLSTA do 12 hodin od doby obvyklého užívání, má být pacient poučen, aby užil předepsanou dávku přípravku REZOLSTA spolu s jídlem co nejdříve. Pokud si vynechání uvědomí za dobu delší než 12 hodin od obvyklého užívání, nemá již zapomenutou dávku užívat, ale má pokračovat v obvyklém dávkovacím režimu.

Zvláštní populace

Starší pacienti

Zkušenosti s podáváním v této populaci jsou omezené, proto má být přípravek REZOLSTA u pacientů starších 65 let užíván s opatrností (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce jater

U pacientů s poruchou funkce jater nejsou k dispozici farmakokinetická data týkající se užívání přípravku REZOLSTA.

Darunavir a kobicistat je metabolizován játry. Na základě samostatných studií darunaviru/ritonaviru a kobistatu u pacientů s mírnou (Child Pugh třída A) nebo středně závažnou (Child Pugh třída B) poruchou fukce jater není doporučena úprava dávkování, přípravek REZOLSTA je však u těchto pacientů nutno používat s opatrností.

Pro pacienty se závažnou poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné farmakokinetické údaje vztahující se k užívání darunaviru nebo kobicistatu. Závažná porucha funkce jater by mohla vést ke zvýšení expozice darunaviru a/nebo kobicistatu a zhoršení bezpečnostního profilu. Přípravek

REZOLSTA se proto nesmí používat u pacientů se závažnou poruchou funkce jater (Child Pugh třída

C) (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).

Porucha funkce ledvin

Bylo prokázáno, že kobicistat snižuje clearance kreatininu v důsledku inhibice jeho tubulární sekrece. Přípravek REZOLSTA se nemá užívat u pacientů s clearance kreatininu nižší než 70 ml/min v případě, že je také podáváno další agens (např. emtricitabin, lamivudin, tenofovir-disoproxil-fumarát, nebo adefovir-dipivoxil), které vyžaduje úpravu dávkování podle hodnoty clearance kreatininu (viz body 4.4, 4.8 a 5.2).

Vzhledem k velmi omezené renální eliminaci kobicistatu a darunaviru, nejsou u pacientů s poruchou funkce ledvin třeba žádná zvláštní opatření nebo úpravy dávky přípravku REZOLSTA. Látky darunavir, kobicistat či jejich kombinace dosud nebyly zkoumány u pacientů na dialýze, z toho důvodu jim není možné poskytnout žádná doporučení (viz bod 5.2).

Podrobnější informace jsou uvedeny v souhrnu údajů o přípravku obsahujícím kobicistat.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku REZOLSTA u pediatrických pacientů ve věu 3 až 17 let nebyla stanovena (viz body 4.4 a 5.3). Nejsou dostupné žádné údaje. Přípravek REZOLSTA se nemá užívat u pediatrických pacientů mladších 3 let z důvodu bezpečnosti (viz body 4.4 a 5.3).

Způsob podání Perorální podání

Pro zajištění podání celé dávky darunaviru a kobicistatu, mají být tablety polykany celé.

Pacienty je nutno poučit, že mají přípravek REZOLSTA užívat během 30 minut po jídle(viz body 4.4, 4.5 a 5.2).

4.3Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Pacienti se závažnou (Child Pugh třída C) poruchou funkce jater.

Společné podání s níže uvedenými přípravky je kontraindikováno vzhledem k možnosti ztráty terapeutického účinku (viz bod 4.5):

-karbamazepin, fenobarbital, fenytoin (antikonvulziva)

-rifampicin (antimykobakteriální přípravek)

-třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum) (rostlinný přípravek).

Společné podání s níže uvedenými přípravky je kontraindikováno vzhledem k možnosti vážných a/nebo životohrožujících nežádoucích účinků (viz bod 4.5):

-alfuzosin (alfa 1-adrenergní antagonista)

-amiodaron, bepridil, dronedaron, chinidin, ranolazin, systémový lidokain (antiarytmikum / antianginózní přípravky)

-astemizol, terfenadin (antihistaminika)

-kolchicin, při použití u pacientů s poruchou funkce ledvin a / nebo jater (přípravky k léčbě dny) (viz bod 4.5)

-rifampicin (antimykobakteriální přípravky)

-deriváty námelových alkaloidů (např. dihydroergotamin, ergometrin, ergotamin, methylergometrin)

-cisaprid (látka působící na střevní motilitu)

-lurasidon, pimozid, kvetiapin, sertindol (antipsychotika / neuroleptika) (viz bod 4.5)

-elbasvir/grazoprevir (přímo účinkující antivirotikum proti viru hepatitidy C)

-triazolam, midazolam podávaný perorálně (sedativa / hypnotika) (upozornění na midazolam podávaný parenterálně viz bod 4.5)

-sildenafil, je-li používán k léčbě plicní arteriální hypertenze, avanafil (inhibitory PDE-5)

-simvastatin a lovastatin (inhibitory HMG-CoA reduktázy) (viz bod 4.5)

-tikagrelor (inhibitor agregace trombocytů).

4.4Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Přestože se prokázalo, že účinná virová suprese antiretrovirovou léčbou významně snižuje riziko sexuálního přenosu, nelze vyloučit reziduální riziko. Je nutno dodržet opatření k zabránění přenosu v souladu s národními doporučeními.

Doporučuje se pravidelné hodnocení virologické odpovědi. V případě nedostečné virologické odpovědi nebo její ztráty je nutno provést testování rezistence.

Darunavir se váže především na α1- kyselý glykoprotein. Tato proteinová vazba je závislá na koncentraci, která indikuje saturaci vazby. Proto nelze vyloučit vytěsnění léčivých přípravků vysoce vázaných na α 1- kyselý glykoprotein (viz bod 4.5).

Pacienti již dříve léčení antiretrovirotiky

U již dříve léčených pacientů se přípravek REZOLSTA nesmí podávat v případě, že pacienti vykazují jednu nebo více než jednu DRV-RAM nebo při HIV-1 RNA v plazmě ≥ 100 000 kopií/ml nebo počtu CD4+ buněk < 100 buněk x 106/l (viz bod 4.2).

Kombinace s optimalizovaným základním režimem (OBR) jiným než ≥ 2 NRTI nebyla u této populace hodnocena. Omezené údaje jsou dostupné pro pacienty s jinými podtypy HIV 1 než B (viz bod 5.1).

Starší pacienti

Vzhledem k tomu, že jsou dostupné pouze omezené údaje o užívání přípravku REZOLSTA u pacientů starších 65 let, je třeba věnovat těmto pacientům zvýšenou pozornost vzhledem k vyšší frekvenci snížené funkce jater a probíhajících onemocnění nebo k jiné léčbě (viz body 4.2 a 5.2).

Závažné kožní reakce

Během klinického vývoje látek darunaviru/ritonaviru (n = 3 063) byly u 0,4 % pacientů hlášeny závažné kožní reakce, které mohly být provázeny horečkou a/nebo zvýšením transamináz. Vzácně

(< 0,1 %) byly hlášeny DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptom = poléková kožní vyrážka s eosinofilií a celkovými příznaky) a Stevens-Johnsonův syndrom a během postmarketingového používání byly hlášeny toxická epidermální nekrolýza a akutní generalizovaná exantematózní pustulóza. V případě, že se objeví příznaky závažné kožní reakce, je nutno léčbu přípravkem REZOLSTA okamžitě ukončit. Příznaky mohou zahrnovat, ale nemusí být omezené na závažnou vyrážku nebo vyrážku provázenou horečkou, celkovou malátnost, únavu, bolesti svalů nebo kloubů, puchýře, léze v ústech, konjunktivitidu, hepatitidu a/nebo eosinofilii.

Vyrážka se vyskytovala častěji u pacientů již dříve léčených kombinací darunavir/ritonavir + raltegravir než u pacientů léčených pouze kombinací darunaviru/ritonaviru bez raltegraviru nebo pouze raltegravirem bez kombinace darunaviru/ritonaviru (viz bod 4.8).

Alergie na sulfonamid

Darunavir obsahuje sulfonamidovou složku. Přípravek REZOLSTA má být používán s opatrností u pacientů se známou alergií na sulfonamidy.

Hepatotoxicita

U kombinace darunavir/ritonavir byla hlášena přípravkem vyvolaná hepatitida (např. akutní hepatitida, cytolytická hepatitida). Během klinického vývoje (n = 3 063) byla hepatitida hlášena u 0,5 % pacientů dostávajících kombinovanou antiretrovirovou léčbu s kombinací darunavir/ritonavir. U pacientů s existující dysfunkcí jater, včetně chronické aktivní hepatitidy B nebo C, je zvýšené riziko abnormalit jaterních funkcí včetně závažných a potenciálně fatálních nežádoucích účinků na játra. V případě současné antivirové léčby hepatitidy B nebo C se informujte v příslušných souhrnech údajů o přípravku těchto léčivých přípravků.

Před zahájením léčby kombinací REZOLSTA je nutné provést náležitá laboratorní vyšetření a pacienty je během léčby nutno sledovat. U pacientů s chronickou hepatitidou, cirhózou nebo

u pacientů, kteří měli před léčbou zvýšenou hladinu transamináz, je nutno zvážit častější sledování AST/ALT zejména během několika počátečních měsíců léčby přípravkem REZOLSTA.

Dojde-li u pacientů užívajících přípravek REZOLSTA ke zhoršení jaterních funkcí (včetně klinicky významného zvýšení jaterních enzymů a/nebo příznaky jako únava, anorexie, nauzea, žloutenka, tmavá moč, citlivost jater, hepatomegalie), je nutno okamžitě zvážit přerušení nebo ukončení léčby.

Pacienti se souběžnými onemocněními

Porucha funkce jater

Bezpečnost a účinnost přípravku REZOLSTA, darunaviru nebo kobicistatu nebyla stanovena u pacientů s těžkým onemocněním jater. Proto je užívání přípravku REZOLSTA u pacientů s těžkou poruchou funkce jater kontraindikováno. Vzhledem ke zvýšeným hladinám volného darunaviru v plazmě má být přípravek REZOLSTA používán s opatrností u pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater (viz body 4.2, 4.3 a 5.2).

Porucha funkce ledvin

Bylo prokázáno, že kobicistat snižuje clearance kreatininu v důsledku inhibice jeho tubulární sekrece. Tento vliv na hladiny kreatininu v séru, vedoucí ke snížení odhadované hladiny clearance kreatininu, je třeba vzít v úvahu při podávání přípravku REZOLSTA pacientům, u nichž se hodnoty clearance kreatininu používají jako měřítko jejich klinické léčby, včetně úpravy dávek souběžně podávaných léčivých přípravků. Podrobnější informace jsou uvedeny v souhrnu údajů o přípravku obsahujícího kobicistat.

Léčbu přípravkem REZOLSTA nezahajujeme u pacientů s hodnotou clearance kreatininu nižší než

70 ml/min, pokud jsou současné užívány jeden nebo více přípravků, které vyžadují úpravu dávkování na základě hodnot clearance kreatininu (např. emtricitabin, lamivudin, tenofovir-disoproxil-fumarát nebo adefovir-dipivoxil) (viz body 4.2, 4.8 a 5.2).

U pacientů s poruchou funkce ledvin nejsou nutná žádná zvláštní opatření nebo úpravy dávky.

Vzhledem k tomu, že je darunavir a kobicistat vysoce vázán na plazmatické proteiny, je nepravděpodobné, že budou významně eliminovány hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou (viz body 4.2 a 5.2).

V současné době nejsou k dispozici dostatečné údaje, které by stanovily, zda souběžné podávání tenofovir-disoproxil-fumarátu a kobicistatu je spojeno s vyšším rizikem nežádoucích účinků týkajících se ledvin ve srovnání s režimy, které zahrnují podávání tenofovir-disoproxil-fumarátu bez kobicistatu.

Pacienti s hemofilií

Byly hlášeny případy zvýšeného krvácení, včetně spontánních kožních hematomů a krvácení do kloubů u pacientů s hemofilií A a B, kteří byli léčeni HIV PI. Některým pacientům byl navíc podáván faktor VIII. Léčba HIV PI pokračovala nebo byla obnovena u více než poloviny hlášených případů, pokud došlo k jejímu ukončení. Třebaže mechanismus účinku nebyl objasněn, uvažovalo se o kauzální souvislosti. Pacienti s hemofilií mají být upozorněni na možnost zvýšené krvácivosti.

Tělesná hmotnost a metabolické parametry

V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů

a glukózy v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životním stylem. U lipidů existuje v některých případech důkaz účinku léčby, zatímco u přírůstku tělesné hmotnosti není významný průkaz spojení s touto léčbou. Při monitorování lipidů a glukózy v krvi je třeba sledovat zavedené pokyny pro léčbu HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle klinické potřeby.

Osteonekróza

Ačkoliv je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující užívání kortikosteroidů, konzumaci alkoholu, závažnou imunosupresi, vysoký BMI), případy osteonekrózy byly hlášeny zvláště u pacientů s pokročilým HIV onemocněním a/nebo u pacientů dlouhodobě léčených kombinovanou antiretrovirovou terapií (CART). Pacientům má být doporučeno vyhledat lékaře, jestliže pociťují bolest kloubů, ztuhlost kloubů nebo obtíže při pohybu.

Imunorestituční zánětlivý syndrom (IRIS)

U HIV infikovaných pacientů se závažnou imunodeficiencí se v době zahájení kombinované antiretrovirové léčby (CART) může dostavit zánětlivá reakce na dosud asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která může způsobit závažné klinické stavy nebo zhoršení příznaků. Obvykle byly takovéto reakce pozorovány v prvních týdnech nebo měsících po zahájení CART. Relevantními příklady jsou retinitida vyvolaná cytomegalovirem, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonie vyvolaná Pneumocystis jiroveci (dříve známa jako

Pneumocystis carinii). Jakékoli zánětlivé projevy je nutné vyšetřit a v případě nutnosti zahájit léčbu. V klinických studiích s darunavirem v kombinaci s nízkou dávkou ritonaviru byla dále pozorována reaktivace infekce herpes simplex a herpes zoster.

Při imunitní reaktivaci byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba), avšak hlášená doba jejich nástupu se velmi lišila a tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby (viz bod 4.8).

Interakce s léčivými přípravky

U pacientů léčených kolchicinem a silnými inhibitory CYP3A a P-glykoproteinu (Pgp) byly hlášeny životohrožující a fatální lékové interakce (viz bod 4.5).

Přípravek REZOLSTA nepodávejte v kombinaci s jinými antiretrovirotiky, která vyžadují podporu farmakokinetiky, vzhledem k tomu, že doporučené dávkování pro takovou kombinaci nebylo dosud stanoveno. Přípravek REZOLSTA nepodávejte současně s přípravky obsahujícími ritonavir nebo kombinací obsahující ritonavir nebo kobicistat.

Na rozdíl od ritonaviru, kobicistat není induktorem CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9,

CYP2C19 nebo UGT1A1. Při změně farmakologické podpory z ritonaviru na kobicistat, je v průběhu prvních dvou týdnů léčby přípravkem REZOLSTA zapotřebí zvláštní opatrnosti, a to zejména

v případě, že současně podávaná léčiva byla titrována nebo byly jejich dávky upraveny při použití ritonaviru jako farmakologické podpory.

Pediatrická populace

Užívání přípravku REZOLSTA se u pediatrické populace (od 3 do 17 let) nedoporučuje. Přípravek REZOLSTA se nesmí podávat dětem mladším 3 let (viz body 4.2 a 5.3).

4.5Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí přípravku REZOLSTA. Vzhledem k tomu, že přípravek

REZOLSTA obsahuje darunavir a kobicistat, interakce, které byly identifikovány s darunavirem (v kombinaci s nízkou dávkou ritonaviru) a s kobicistatem určují interakce, které mohou nastat při souběžném užívání přípravku REZOLSTA. Studie interakcí kombinace darunavir/ritonavir a s kobicistatem byly provedeny pouze u dospělých.

Léčivé přípravky, které mohou být ovlivněny darunavirem/kobicistatem

Darunavir je inhibitorem CYP3A, slabým inhibitorem CYP2D6 a inhibitorem P-gp. Kobicistat je inhibitor mechanismu CYP3A, a slabý inhibitor CYP2D6. Kobistat inhibuje přenašeče P- glykoproteinu (P-gp), BCRP, MATE1, OATP1B1 a OATP1B3. Souběžné podání kobicistatu

s léčivými přípravky, které jsou substráty těchto přenašečů může vést ke zvýšené plasmatické koncentraci souběžně podávaných léčivých přípravků. Neočekává se, že by kobicistat inhiboval CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19. Neočekává se, že by kobicistat indukoval CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, UGT1A1, or P-gp (MDR1). Současné užívání darunaviru a kobicistatu s léčivými přípravky metabolizovanými převážně CYP3A může mít za následek zvýšení systémové expozice těchto přípravků, což by mohlo zvýšit nebo prodloužit jejich léčebný účinek a nežádoucí účinky.

Přípravek REZOLSTA proto nesmí být kombinován s léčivy, jejichž vylučování je vysoce závislé na

CYP3A, a u kterých je zvýšení systémové expozice doprovázeno výskytem závažných nežádoucích a

životohrožujících příhod (nízký terapeutický index) (viz bod 4.3).

Léčivé přípravky, které ovlivňují expozici darunaviru/kobicistatu

Darunavir a kobicistat je metabolizován CYP3A. U léčivých přípravků, které indukují aktivitu CYP3A, je možné očekávat zvýšení clearance darunaviru a kobicistatu s výsledným snížením plazmatických koncentrací darunaviru a kobicistatu (např. efavirenz, karbamazepin, fenytoin, fenobarbital, rifampicin, rifapentin, rifabutin, třezalka tečkovaná) (viz bod 4.3 a tabulka interakcí níže).

Současné užívání přípravku REZOLSTA a jiných léčivých přípravků, které inhibují CYP3A, může snižovat clearance darunaviru a kobicistatu a vést ke zvýšení plazmatických koncentrací darunaviru a kobicistatu (např. systémově podávané azoly jako ketokonazol a klotrimazol). Tyto interakce jsou popsány v tabulkách interakcí níže.

Přípravek REZOLSTA nepodávejte současně s přípravky obsahujícími ritonavir a kobicistat. Přípravek REZOLSTA nepodávejte v kombinaci s jeho komponentami (darunavirem nebo kobicistatem). Přípravek REZOLSTA nepodávejte v kombinaci s jinými antiretrovirotiky, která vyžadují podporu farmakokinetiky vzhledem k tomu, že doporučená dávkování pro takovou kombinaci nebyla dosud stanovena.

Tabulka interakcí

Očekávané interakce mezi přípravkem REZOLSTA a antiretrovirovými i jinými léčivými přípravky jsou uvedeny v tabulce níže a zakládají se na interakcích s darunavirem/ritonavirem a s kobicistatem.

Profil interakcí darunaviru je závislý na tom, zda je ritonavir nebo kobicistat užíván k podpoře farmakokinetiky, proto se doporučení k užívání darunaviru se souběžně podávanými léky mohou lišit. V tabulce níže je vyjmenováno, kdy se doporučení pro přípravek REZOLSTA liší o těch, kdy je

darunavir posílen nízkou dávkou ritonaviru. Další informace jsou k dispozici v souhrnu údajů o přípravku PREZISTA.

INTERAKCE A DOPORUČENÉ DÁVKOVÁNÍ S JINÝMI LÉČIVÝMI PŘÍPRAVKY

Léčivé přípravky podle

Interakce

Doporučení týkající se

terapeutické oblasti

 

souběžného podávání

HIV ANTIRETROVIROTIKA

 

 

Inhibitory přenosu řetězce integrázou

 

Dolutegravir

Na základě teoretických úvah se

Přípravek REZOLSTA a

 

neočekává vliv dolutegraviru na

dolutegravir mohou být

 

farmakokinetiku přípravku

používány bez úpravy

 

REZOLSTA.

dávkování.

Raltegravir

Některá klinická hodnocení

V současnosti se účinek

 

naznačují, že by raltegravir mohl

raltegraviru na plazmatické

 

způsobovat mírný pokles

koncentrace darunaviru nejeví

 

plazmatických koncentrací

jako klinicky relevantní.

 

darunaviru.

Přípravek REZOLSTA a

 

 

raltegraviru mohou být podány

 

 

společně bez úpravy dávkování.

Nukleo(s/t)idové inhibitory reverzní

transkriptázy (NRTI)

 

Didanosin

Na základě teoretických úvah se

PřípravekREZOLSTA podávaný

400 mg jednou denně

neočekává mechanická interakce.

současně s didanosinem lze

 

 

použít bez úpravy dávkování.

 

 

Pokud je didanosin podáván

 

 

společně s přípravkem

 

 

REZOLSTA, didanosin je nutno

 

 

podávat na lačno, tedy 1 hodinu

 

 

před nebo 2 hodiny po podání

 

 

přípravku REZOLSTA (která je

 

 

podávána s jídlem).

Tenofovir-disoproxil-fumarát

Na základě teoretických úvah se

Přípravek REZOLSTA

 

očekává, že přípravek

podávaný současně s tenofovir

 

REZOLSTA zvýší koncentraci

disoproxil- fumarátem lze použít

 

tenofoviru v plazmě.

bez úpravy dávkování.

 

(P-glykoproteinová inhibice)

Pokud je užíván přípravek

 

 

REZOLSTA v kombinaci s

 

 

tenofovirem disoproxil-

 

 

fumarátem, může být indikováno

 

 

sledování funkce ledvin,

 

 

především u pacientů se

 

 

základním systémovým

 

 

onemocněním nebo

 

 

onemocněním ledvin nebo u

 

 

pacientů, kteří užívají

 

 

nefrotoxické látky.

Abakavir

Vzhledem k různým způsobům

Kombinaci přípravku

Emtricitabin

vylučování ostatních NRTI

REZOLSTA s těmito NRTIs lze

Lamivudin

(např.emtricitabinu, lamivudinu,

použít bez úpravy dávkování.

Stavudin

stavudinu, zidovudinu), které jsou

 

Zidovudin

primárně vylučovány ledvinami, a

 

 

abakaviru, který není

 

 

metabolizován CYP, se

 

 

nepředpokládají interakce těchto

 

 

léčiv a přípravku REZOLSTA.

 

 

 

 

HIV Nenukleo(s/t)idové inhibitory reverzní transkriptázy (NNRTI)

Efavirenz

Na základě teoretických úvah se

Současné podávání přípravku

 

očekává, že přípravek

REZOLSTA s efavirenzem se

 

REZOLSTA sníží plazmatickou

nedoporučuje.

 

koncentraci darunaviru a/nebo

Toto doporučení je odlišné od

 

kobicistatu.

 

(CYP3A indukce)

darunaviru potencovaného

 

 

ritonavirem. Pro další informace

 

 

je třeba nahlédnout do souhrnu

 

 

údajů o přípravku pro darunavir.

Etravirin

Na základě teoretických úvah se

Současné podávání přípravku

 

očekává, že etravirin sníží

REZOLSTA s efavirenem se

 

koncentraci darunaviru a/nebo

nedoporučuje.

 

kobicistatu v plazmě.

 

 

(CYP3A indukce)

Toto doporučení je odlišné od

 

 

darunaviru potencovaného

 

 

ritonavirem. Pro další informace

 

 

je třeba nahlédnout do souhrnu

 

 

údajů o přípravku pro darunavir.

Nevirapin

Na základě teoretických úvah se

Současné podávání přípravku

 

očekává, že nevirapin sníží

REZOLSTA s nevirapinem se

 

koncentraci darunaviru a/nebo

nedoporučuje.

 

kobicistatu v plazmě.

 

 

(indukce CYP3A).

Toto doporučení je odlišné od

 

Očekává se, že přípravek

ritonaviru, který podporuje

 

REZOLSTA zvýší koncentraci

účinek darunaviru. Je třeba se

 

nevirapinu v plazmě.

řídit souhrnem údajů o přípravku

 

(inhibice CYP3A)

pro darunavir.

Rilpivirin

Na základě teoretických úvah se

Přípravek REZOLSTA

 

očekává, že přípravek

podávaný současně s

 

REZOLSTA zvýší koncentraci

rilpivirinem lze použít bez

 

rilpivirinu v plazmě.

úpravy dávkování, protože

 

(inhibice CYP3A)

očekávaný nárůst koncentrace

 

 

rilpivirinu není považován za

 

 

klinicky relevantní.

ANTAGONISTÉ CCR5

 

 

Maravirok

Na základě teoretických úvah se

Při současném podávání

150 mg dvakrát denně

očekává, že přípravek

přípravku REZOLSTA s

 

REZOLSTA zvýší koncentraci

maravirocem, je doporučená

 

maravirocu v plazmě.

dávka maravirocu 150 mg

 

(inhibice CYP3A)

dvakrát denně. Podrobnější

 

 

informace jsou uvedeny v

 

 

souhrnu údajů o přípravku

 

 

maraviroc.

ANTAGONISTA α1-ADRENORECEPTORU

 

Afluzosin

Na základě teoretických úvah se

Současné podávání

 

očekává, že přípravek

potencovaného přípravku

 

REZOLSTA zvýší koncentraci

REZOLSTA s afluzosinem je

 

afluzosinu v plazmě.

kontraindikováno (viz bod 4.3).

 

(inhibice CYP3A)

 

ANESTETIKA

 

 

Alfentanyl

Na základě teoretických úvah se

Současné podání s přípravkem

 

očekává, že přípravek

REZOLSTA může vyžadovat

 

REZOLSTA zvýší plasmatickou

snížení dávky alfentanylu a

 

koncentraci alfentanylu.

vyžaduje sledování rizika

 

 

dlouhodobého nebo zpožděného

 

 

respiračního útlumu.

ANTACIDA

 

 

Hydroxid hlinitý/hydroxis

Na základě teoretických úvah se

Přípravek REZOLSTA lze

hořečnatý

neočekává mechanická interakce.

použít společně s antacidy bez

Uhličitan vápenatý

 

úpravy dávkování.

ANTIANGINOZNÍ PŘÍPRAVKY/ANTIARYTMIKA

Disopyramid,

Na základě teoretických úvah se

 

Při současném podávání

Flekainid,

očekává, že přípravek

 

antiarytmik a přípravku

Mexiletin,

REZOLSTA zvýší koncentraci

 

REZOLSTA je zapotřebí

Propafenon,

těchto antiarytmik v plazmě.

 

opatrnosti a doporučuje se

 

(inhibice CYP3A a/nebo

 

monitorování terapeutických

 

CYP2D6)

 

koncentrací, jsou-li k dispozici.

Amiodaron,

 

 

Současné podávání amiodaronu,

Bepridil,

 

 

bepridilu, dronedaronu,

Dronedaron,

 

 

lidokainu (systémového),

Lidokain (systémový),

 

 

chinidinu nebo ranolazinu a

Chinidin,

 

 

přípravku REZOLSTA je

Ranolazin

 

 

kontraindikováno (viz bod 4.3).

Digoxin

Na základě teoretických úvah se

 

U pacientů, kteří jsou léčeni

 

očekává, že přípravek

 

přípravkem REZOLSTA, se

 

REZOLSTA zvýší koncentraci

 

doporučuje, aby v případě

 

digoxinu v plazmě.

 

užívání digoxinu byly na začátku

 

(P-glykoproteinová inhibice)

 

léčby předepisovány co nejnižší

 

 

 

možné dávky digoxinu. Dávka

 

 

 

digoxinu má být opatrně

 

 

 

titrována k dosažení

 

 

 

požadovaného klinického účinku

 

 

 

při současném hodnocení

 

 

 

celkového klinického stavu

 

 

 

pacienta.

ANTIBIOTIKA

 

 

 

Klarithromycin

Na základě teoretických úvah se

 

Při současném podávání

 

očekává, že přípravek

 

přípravku REZOLSTA s

 

REZOLSTA zvýší koncentraci

 

klarithromycinem je zapotřebí

 

darunaviru a/nebo kobicistatu v

 

opatrnosti.

 

plazmě.

 

 

 

(inhibice CYP3A)

 

U pacientů s poruchou funkce

 

Koncentrace klarithromycinu

 

ledvin se říďte doporučeným

 

může být zvýšena při souběžném

 

dávkováním klarithromycinu,

 

podávání s přípravkem

 

které najdete v souhrnu údajů

 

REZOLSTA.

 

o přípravku.

 

(inhibice CYP3A)

 

 

ANTIKOAGULANCIA/INHIBITORYAGREGACE TROMBOCYTŮ

 

Apixaban,

Současné podání přípravku

 

Současné podávání přípravku

Dabigatran-etexilát,

REZOLSTA s těmito

 

REZOLSTA s těmito

Rivaroxaban

antikoalugancii může na základě

 

antikoagulancii se nedoporučuje.

 

teoretických úvah zvýšit

 

 

 

plasmatickou koncentraci

 

 

 

antikoagulancií. (inhibice CYP3A

 

 

 

a/nebo P-gp)

 

 

Tikagrelor

Současné podání přípravku

 

Současné podání přípravku

 

REZOLSTA s tikagrelorem může

 

REZOLSTA s tikagrelorem je

 

na základě teoretických úvah

 

kontraindikováno.

 

zvýšit koncentrace

 

Doporučuje se užití jiných

 

antikoagulancií. (inhibice CYP3A

 

 

a/nebo P-glykoproteinu)

 

antikoagulancií, které nejsou

 

 

 

ovlivněny inhibicí nebo indukcí

 

 

 

CYP (např. prasugrel) (viz

 

 

 

bod 4.3).

Warfarin

Na základě teoretických úvah se

 

V případě současného podání

 

udává, že přípravek REZOLSTA

 

warfarinu a přípravku

 

může měnit koncentrace warfarinu

 

REZOLSTA se nedoporučuje,

 

v plazmě.

 

aby byl monitorován

 

 

 

mezinárodní normalizovaný

 

 

 

poměr (INR).

ANTIKONVULZÍVA

 

 

 

Karbamazepin

Na základě teoretických úvah se

Souběžné podávání

Fenobarbital

očekává, že antikonvulziva sníží

antikonvulziv s přípravkem

Fenytoin

koncentraci darunaviru a/nebo

REZOLSTA je

 

kobicistatu v plazmě.

kontraindikováno (viz bod 4.3).

 

(indukce CYP3A).

 

ANTIDEPRESIVA

 

 

Rostinný přípravek

Na základě teoretických úvah se

Souběžné podávání třezalky

třezalka tečkovaná

očekává, že třezalka tečkovaná

tečkované s přípravkem

 

sníží plasmatické koncentrace

REZOLSTA je

 

darunaviru a/nebo kobicistatu.

kontraindikováno (viz bod 4.3).

 

(indukce CYP3A).

 

Paroxetin

Na základě teoretických úvah se

Pokud se tato antidepresiva

Sertralin

očekává, že přípravek

podávají s přípravkem

 

REZOLSTA zvýší plasmatickou

REZOLSTA se doporučuje

 

koncentraci těchto antidepresiv.

klinické monitorování a může

 

(inhibice CYP2D6 a/nebo

být nutná úprava dávkování

 

CYP3A)

antidepresiv.

 

Nicméně předchozí data

 

 

s darunavirem potencovaným

 

 

ritonavirem, ukázala snížení

 

 

plazmatických hladin těchto

 

 

antidepresiv (neznámým

 

 

mechanismem); novější data

 

Amitriptylin

mohou být specifická k ritonaviru.

 

 

 

Desipramin

Na základě teoretických úvah se

 

Imipramin

 

Nortriptylin

očekává, že přípravek

 

Trazodon

REZOLSTA zvýší koncentraci

 

 

těchto antidepresiv v plazmě.

 

 

(inhibice CYP2D6 a/nebo

 

 

CYP3A)

 

ANTIDIABETIKA

 

 

Metformin

Na základě teoretických úvah se

U pacientů, kteří užívají

 

očekává, že přípravek

přípravek REZOLSTA se

 

REZOLSTA zvýší koncentraci

doporučuje důkladné sledování a

 

metforminu v plazmě.

úprava dávkování metforminu.

 

(MATE1 inhibice)

 

ANTIMYKOTIKA

 

 

Klotrimazol

Na základě teoretických úvah se

Je třeba opatrnosti a se

Flukonazol

očekává, že přípravek

doporučuje klinické sledování

Itrakonazol

REZOLSTA zvýší plazmatickou

pacientů.

Ketokonazol

koncentraci těchto antimykotik a

V případě nutnosti souběžného

Posakonazol

plazmatická hladina darunaviru

 

a/nebo kobicistatu může být

podání nemá denní dávka

 

zvýšena těmito antimykotiky.

itrakonazolu nebo ketokonazolu

 

(inhibice CYP3A)

překročit 200 mg.

Vorikonazol

Koncentrace varikonazolu mohou

Vorikonazol nemá být

 

 

být zvýšeny nebo sníženy při

kombinován s přípravkem

 

současném podání přípravku

REZOLSTA, pokud hodnocení

 

REZOLSTA.

poměru prospěch / riziko

 

 

nezdůvodní užívání

 

 

vorikonazolu.

PŘÍPRAVKY NA LÉČBU DNY

 

 

Kolchicin

Na základě teoretických úvah se

V případě nutnosti léčby

 

očekává, že přípravek

přípravkem REZOLSTA se

 

REZOLSTA zvýší koncentraci

doporučuje snížení dávky

 

kolchicinu v plazmě.

kolchicinu nebo přerušení léčby

 

(inhibice CYP3A a/nebo P-

u pacientů s normální funkcí

 

glykoproteinu).

ledvin nebo jater.

 

 

Kombinace přípravku

 

 

REZOLSTA s kolchicinem je

 

 

kontraindikován u pacientů

 

 

s poruchou funkce ledvin či jater

 

 

(viz bod 4.3).

ANTIMALARIKA

 

 

Artemether/

Na základě teoretických úvah se

Kombinaci přípravku

Lumefantrin

očekává, že přípravek

REZOLSTA a

 

REZOLSTA zvýší koncentraci

artemetheru/lumefantrinu lze

 

lumefantrinu v plazmě.

použít bez úpravy dávkování;

 

(inhibice CYP3A)

vzhledem ke zvýšené expozici

 

 

lumefantrinu je však nutno

 

 

kombinaci používat s opatrností.

ANTITUBERKULOTIKA

 

 

Rifampicin

Na základě teoretických úvah se

Kombinace rifampicinu s

 

očekává, že rifampicin sníží

přípravkem REZOLSTA je

 

plazmatickou koncentraci

kontraindikována (viz bod 4.3).

 

darunaviru and/or kobicistatu.

 

 

(indukce CYP3A)

 

Rifabutin

Na základě teoretických úvah se

Současné podávání přípravku

Rifapentin

očekává, že tato antituberkulotika

REZOLSTA s rifabutinem a

 

sníží koncentraci darunaviru

rifapentinem se nedoporučuje.

 

and/or kobicistatu v plazmě.

Pokud je zapotřebí kombinace,

 

(indukce CYP3A)

doporučená dávka rifabutinu je

 

 

150 mg 3x týdně ve stanovený

 

 

den (například pondělí-středa-

 

 

pátek). Vzhledem k

 

 

očekávanému zvýšení expozice

 

 

rifabutinu musí být zajištěno

 

 

zvýšené sledování nežádoucích

 

 

účinků spojených s rifabutinem,

 

 

které zahrnují neutropenii a

 

 

uveitidu. Další snížení dávek

 

 

rifabutinu nebylo dosud

 

 

studováno. Je třeba mít na

 

 

paměti, že dávka 150 mg dvakrát

 

 

týdně nemusí poskytovat

 

 

optimální expozici rifabutinu,

 

 

což vede k riziku rezistence na

 

 

rifamycin a selhání léčby. Je

 

 

třeba vzít v úvahu oficiální

 

 

pokyny příslušné léčby

 

 

tuberkulózy u pacientů

 

 

infikovaných HIV.

 

 

Toto doporučení je odlišné od

 

 

darunaviru potencovaného

 

 

ritonavirem. Je třeba se řídit

 

 

souhrnem údajů o přípravku pro

 

 

darunavir.

CYTOSTATIKA

Dasatinib

Na základě teoretických úvah se

Koncentrace těchto léčivých

Nilotinib

očekává, že přípravek

přípravků může být zvýšena při

Vinblastin

REZOLSTA zvýší plazmatickou

jejich souběžném podávání s

Vincristin

koncentraci těchto cytostatik.

přípravkem REZOLSTA. To

 

(inhibice CYP3A)

vede k možnosti zvýšeného

 

 

výskytu nežádoucích ůčinků

 

 

obvykle spojených s těmito

 

 

léčivými přípravky.

 

 

Při souběžném podávání

 

 

přípravku REZOLSTA s těmito

 

 

cytostatiky je třeba zvýšené

 

 

opatrnosti.

 

 

Současné podávání everolimu a

Everolimus

 

přípravku REZOLSTA se

 

 

nedoporučuje.

ANTIPSYCHOTIKA/NEUROLEPTIKA

 

Perfenazin

Na základě teoretických úvah se

Při současném podávání

Risperidon

očekává, že přípravek

přípravku PREZISTA a

Thioridazin

REZOLSTA zvýší plazmatickou

perfenazinu, risperidonu nebo

 

koncentraci těchto neuroleptik.

thioridazinu se doporučuje

 

(inhibice CYP2D6)

klinické sledování. U těchto

 

 

neuroleptik je třeba zvážit

 

 

snížení jejich dávky pokud jsou

 

 

podávány s přípravkem

 

 

REZOLSTA.

Lurasidon

 

Kombinace lurasidonu,

Pimozid

 

pimozidu, kvetiapinu nebo

Sertindol

 

sertindolu s přípravkem

Kvetiapin

 

REZOLSTA je

 

 

kontraindikováno (viz bod 4.3).

BETABLOKÁTORY

 

 

Karvedilol

Na základě teoretických úvah se

V případě souběžného podání

Metoprolol

očekává, že přípravek

přípravku REZOLSTA

Timolol

REZOLSTA zvýší koncentraci

s betablokátory se doporučuje

 

těchto betablokátorů v plazmě.

klinické sledování a je třeba

 

(inhibice CYP3A)

zvážit snížení dávky

 

 

betablokátorů.

BLOKÁTORY KALCIOVÝCH KANÁLU

 

Amlodipin

Na základě teoretických úvah se

V případě, že jsou tyto léčivé

Diltiazem

očekává, že přípravek

přípravky současně podávány

Felodipin

REZOLSTA zvýší plazmatickou

s přípravkem REZOLSTA se

Nikardipin

koncentraci těchto blokátorů

doporučuje klinické sledování

Nifedipin

kalciových kanálů.

nežádoucích účinků.

Verapamil

(inhibice CYP3A a/nebo

 

 

CYP2D6)

 

KORTIKOSTEROIDY

Kortikosteroidy jsou primárně

Interakce s jakoukoliv složkou

Souběžné užívání přípravku

metabolizovány CYP3A (včetně

přípravku <název přípravku>

<název přípravku> a

betamethasonu, budesonidu,

nebyla zkoumána.

kortikosteroidů, které jsou

flutikasonu, mometasonu,

Plazmatické koncentrace těchto

metabolizovány CYP3A (např.

prednisonu, triamcinolonu).

léčivých přípravků mohou být

flutikason-propionátu nebo

 

zvýšené při současném podávání

jiných kortikosteroidů pro

 

přípravku <název přípravku>, což

intranazální nebo inhalační

 

má za následek snížení sérových

podání) může zvýšit riziko

 

koncentrací hydrokortisonu. )

rozvoje systémových

 

 

nežádoucích účinků

 

 

kortikosteroidů, včetně

 

 

Cushingova syndromu a

 

 

adrenální suprese.

 

 

Souběžné podávání s

 

 

kortikosteroidy

 

 

metabolizovanými CYP3A se

 

 

nedoporučuje, pokud možný

 

 

přínos pro pacienta nepřeváží

 

 

riziko. V takovém případě je

 

 

třeba pacienty sledovat z

 

 

hlediska systémových

Dexamethason (systémový)

Na základě teoretických úvah se

Při současném podávání

 

očekává, že dexamethason

systémového dexamethasonu

 

(systémově podávaný) sníží

s přípravkem REZOLSTA je

 

koncentraci darunaviru a/nebo

nutná opatrnost.

 

kobicistatu v plazmě.

 

 

(indukce CYP3A)

 

ANTAGONISTÉ ENDOTELINOVÉHO RECEPTORU

 

Bosentan

Na základě teoretických úvah se

Současné podání přípravku

 

očekává, že bosentan sníží

REZOLSTA a bosentanu se

 

plazmatickou koncentraci

nedoporučuje.

 

darunaviru a/nebo kobicistatu v

 

 

plazmě.

 

 

(indukce CYP3A)

 

 

Očekává se, že přípravek

 

 

REZOLSTA zvýší plazmatickou

 

 

koncentraci bosentanu.

 

 

(inhibice CYP3A)

 

PŘÍMO ÚČINKUJÍCÍ ANTIVIROTIKA PROTI VIRU HEPATITIDY C (HCV)

Inhibitory NS3-4A

 

 

Elbasvir/grazoprevir

Na základě teoretických úvah

Současné podání přípravku

 

může přípravek REZOLSTA

REZOLSTA s

 

zvýšit expozici ke gazopreviru

elbasvirem/grazoprevirem je

 

(inhibice OATP1B and CYP3A)

kontraindikováno (viz bod 4.3).

Boceprevir

Na základě teoretických úvah se

Současné podávání přípravku

Telaprevir

očekává, že tato antivirotika

REZOLSTA s boceprevirem

 

mohou snížít plazmatickou

nebo telaprevirem se

 

koncentraci darunaviru a/nebo

nedoporučuje.

 

kobicistatu. Přípravek

 

 

REZOLSTA může snížit

 

 

plazmatické koncentrace těchto

 

 

antiretrovirotik.

 

Simeprevir

Na základě teoretických úvah se

Současné podávání přípravku

 

očekává, že přípravek

REZOLSTA se simeprevirem se

 

REZOLSTA zvýší plazmatickou

nedoporučuje.

 

koncentraci simepreviru.

 

 

Simeprevir může zvýšit

 

 

plazmatickou koncentraci

 

 

darunaviru a/nebo kobicistatu.

 

INHIBITORY HMG-CO-A REDUKTÁZY

Atorvastatin

Na základě teoretických úvah se

Současné užívání inhibitorů

Fluvastatin

očekává, že přípravek

HMG-CoA reduktázy

Pitavastatin

REZOLSTA zvýší plazmatickou

s přípravkem REZOLSTA může

Pravastatin

koncentraci těchto inhibitorů

zvyšovat plazmatické

Rosuvastatin

HMG Co-A reduktáz.

koncentrace hypolipidemik, což

 

(inhibice a/nebo přenos CYP3A)

může vést k nežádoucím

 

 

účinkům jako je myopatie.

 

 

Pokud je podávání inhibitorů

 

 

HMG-CoA reduktázy s

 

 

přípravkem REZOLSTA

 

 

zapotřebí, se doporučuje začít s

 

 

nejnižší možnou dávkou a za

 

 

současného monitorování

 

 

bezpečnosti titrovat až do

 

 

dosažení požadovaného

 

 

klinického účinku.

 

 

Současné užívání přípravku

Lovastatin

 

REZOLSTA s lovastatinem a

Simvastatin

 

simvastatinem se

 

 

kontraindikováno (viz bod 4.3).

ANTAGONISTÉ H2 –RECEPTORŮ

 

Cimetidin

Na základě teoretických úvah se

Přípravek REZOLSTA lze

Famotidin

neočekává mechanická interakce.

podávat současně s antagonisty

Nizatidin

 

H2-receptorů bez úpravy

Ranitidin

 

dávkování.

IMUNOSUPRESIVA

 

 

Ciclosporin

Na základě teoretických úvah se

Při současném použití je třeba

Sirolimus

očekává, že přípravek

sledovat léčebné účinky

Tacrolimus

REZOLSTA zvýší plazmatickou

imunosupresivních látek.

 

koncentraci těchto imunosupresiv.

 

 

(inhibice CYP3A)

 

 

 

Současné podávání everolimu a

 

 

přípravku REZOLSTA se

Everolimus

 

nedoporučuje.

 

 

 

INHALAČNÍ BETA MIMETIKA

 

 

Salmeterol

Na základě teoretických úvah se

Souběžné podávání salmeterolu

 

očekává, že přípravek

a přípravku REZOLSTA se

 

REZOLSTA zvýší plazmatickou

nedoporučuje. Kombinace může

 

koncentraci salmeterolu.

vést ke zvýšenému riziku

 

(inhibice CYP3A)

kardiovaskulárních nežádoucích

 

 

účinků, včetně prodloužení QT

 

 

intervalu, palpitací a sinusové

 

 

tachykardie.

NARKOTICKÁ ANALGETIKA / LÉČBA ZAVISLOSTI NA OPIÁTECH

Buprenorfin/Naloxon

Na základě teoretických úvah

Při současném podávání

 

může REZOLSTA zvýšit

buprenorfinu s přípravkem

 

plazmatické koncentrace

REZOLSTA není nutná úprava

 

buprenorfinu a / nebo

dávkování, ale doporučuje se

 

norbuprenorfinu.

důkladné klinické monitorování

 

 

známek opiátové toxicity.

Methadon

Na základě teoretických úvah se

Při zahájení souběžného

 

udává, že přípravek REZOLSTA

podávání methadonu s

 

může zvýšit koncentraci

přípravkem REZOLSTA není

 

methadonu v plazmě.

nutná úprava dávkování.

 

U darunaviru potencovaného

Doporučuje se klinické

 

sledování, protože u některých

 

ritonavirem bylo pozorováno malé

pacientů může být nutná úprava

 

snížení plazmatických koncentrací

udržovací dávky.

 

methadonu. Podrobnější informace

 

 

jsou uvedeny v souhrnu údajů

 

 

o přípravku darunavir.

 

Fentanyl

Přípravek REZOLSTA může na

Při současném podávání

Oxykodon

základě teoretických úvah změnit

přípravku REZOLSTA s těmito

Tramadol

koncentraci analgetik v plazmě.

analgetiky je doporučeno

 

(inhibice CYP2D6 a/nebo

klinické sledování.

 

CYP3A).

 

ESTROGENOVÁ ANTIKONCEPCE

 

 

Ethinylestradiol

Dle teoretických úvah přípravek

Není možné určit dávkovací

Norethindron

REZOLSTA může změnit

doporučení pro podávání

 

koncentraci ethinylestradiolu

přípravku REZOLSTA

 

a/nebo norethindronu v plazmě.

s perorálními kontraceptivy. Je

 

(inhibice CYP3A, indukce

třeba zvážit alternativní metodu

 

UGT/SULT)

kontracepce.

INHIBITORY 5-FOSFODIESTERÁZY (PDE-5)

 

K léčbě erektilní dysfunkce

Na základě teoretických úvah se

Při současném užívání PDE-5

Sildenafil

očekává, že přípravek

inhibitorů k léčbě erektilní

Tadalafil

REZOLSTA zvýší plazmatickou

dysfunkce spolu s přípravkem

Vardenafil

koncentraci těchto inhibitorů

REZOLSTA je nutná zvýšená

 

PDE-5.

opatrnost. Pokud je indikováno

 

(inhibice CYP3A)

současné užívání přípravku

 

 

REZOLSTA se sildenafilem,

 

 

vardenafilem nebo tadalafilem,

 

 

nedoporučuje se překračovat

 

 

jednotlivou dávku sildenafilu

 

 

25 mg za 48 hodin, jednotlivou

 

 

dávku vardenafilu 2,5 mg za

 

 

72 hodin nebo jednotlivou dávku

 

 

tadalafilu 10 mg za 72 hodin.

 

 

Kombinace avanafilu s

Avanafil

 

přípravkem REZOLSTA je

 

 

kontraindikována (viz bod 4.3).

K léčbě plicní arteriální hypertenze

Na základě teoretických úvah se

Bezpečná a účinná dávka

Sildenafil

očekává, že přípravek

sildenafilu k léčbě plicní

Tadalafil

REZOLSTA zvýší plazmatickou

arteriální hypertenze podávaná

 

koncentraci těchto inhibitorů

současně s přípravkem

 

PDE-5.

REZOLSTA nebyla stanovena.

 

(inhibice CYP3A)

Existuje zvýšené riziko

 

 

nežádoucích účinků spojených

 

 

se sildenafilem (včetně poruch

 

 

vidění, hypotenze, prodloužené

 

 

erekce a synkopy). Proto je

 

 

současné podávání přípravku

 

 

REZOLSTA se sildenafilem k

 

 

léčbě plicní arteriální hypertenze

 

 

kontraindikováno (viz bod 4.3).

 

 

Současné podávání tadalafilu k

 

 

léčbě plicní arteriální hypertenze

 

 

a přípravku REZOLSTA se

 

 

nedoporučuje.

INHIBITORY PROTONOVÉ PUMPY

Dexlansoprazol

Na základě teoretických úvah se

Přípravek REZOLSTA lze

Esomeprazol

neočekává mechanická interakce.

užívat současně s inhibitory

Lansoprazol

 

protonové pumpy bez úpravy

Omeprazol

 

dávkování.

Pantoprazol

 

 

Rabeprazol

 

 

SEDATIVA/HYPNOTIKA

 

 

Buspiron

Na základě teoretických úvah se

V případě současného podání

Klorazepát

očekává, že přípravek

přípravku REZOLSTA s těmito

Diazepam

REZOLSTA zvýší plazmatickou

sedativy/hypnotiky je

Estazolam

koncentraci těchto

doporučeno klinické sledování a

Flurazepam

sedativ/hypnotik.

je třeba zvážit snížení dávky

Midazolam (parenterální)

(inhibice CYP3A)

těchto sedativ/hypnotik.

Zolpidem

 

Při souběžném podání přípravku

 

 

 

 

REZOLSTA s parenterálním

 

 

midazolamem je nutná

 

 

opatrnost.

 

 

Jestliže je přípravek

 

 

REZOLSTA současně podáván s

 

 

parenterálním midazolamem, je

 

 

třeba podání provést na jednotce

 

 

intenzivní péče nebo v

 

 

podmínkách, které zajistí pečlivé

 

 

klinické sledování a příslušnou

 

 

léčbu v případě respirační

 

 

nedostatečnosti a/nebo

 

 

prodloužené sedace. Je nutno

 

 

zvážit úpravu dávky

 

 

midazolamu, zejména podává-li

 

 

se více než jedna dávka.

 

 

Současné podání přípravku

 

 

REZOLSTA s perorálním

 

 

midazolamem je

Midazolam (perorální)

 

kontraindikováno (viz bod 4.3).

Triazolam

 

 

 

 

 

4.6Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

U těhotných žen nejsou k dispozici odpovídající a dobře kontrolované studie s darunavirem nebo kobicistatem. Studie na zvířatech neukazují na přímé škodlivé účinky s ohledem na těhotenství, embryonální/fetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj (viz bod 5.3).

Přípravek REZOLSTA má být užíván během těhotenství pouze v případě, že přínos léčby převýší možné riziko.

Kojení

Není známo, zda jsou darunavir nebo kobicistat vylučovány do mateřského mléka. Ve studiích na laboratorních potkanech bylo prokázáno vylučování darunaviru do mléka a vysoké hladiny

(1 000 mg/kg/den) měly za následek toxické účinky. Studie na zvířatech prokázaly, že se kobicistat vylučuje do mateřského mléka. Vzhledem k možnosti přenosu HIV a k možným nežádoucím účinkům u kojených dětí, mají být matky poučeny, že nemají při léčbě přípravkem REZOLSTA v žádném případě kojit.

Fertilita

Údaje o účinku darunaviru nebo kobicistatu na fertilitu u lidí nejsou k dispozici. U zvířat nebyl pozorován žádný vliv na páření nebo fertilitu (viz bod 5.3). Na základě studií provedených na zvířatech nebyl při podávání přípravku REZOLSTA pozorován žádný vliv na páření nebo fertilitu.

4.7Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

REZOLSTA nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. U některých pacientů však byly během léčby přípravkem obsahujícím darunavir podávaným s kobicistatem hlášeny závratě, což je nutné vzít v úvahu při posuzování schopnosti pacienta řídit nebo obsluhovat stroje (viz bod 4.8).

4.8Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Celkový bezpečnostní profil přípravku REZOLSTA je založen na dostupných údajích z klinických studií s darunavirem potencovným buď kobicistatem nebo ritonavirem, kobicistatem a z postmarketingových dat kombinace darunavir / ritonavir. V řadě případů není jasné, zda se hlášené nežádoucí účinky vztahují k darunaviru, ritonaviru, kobicistatu, široké škále léčivých přípravků používaných v léčbě onemocnění HIV, nebo k nim dochází v důsledku procesu onemocnění.

Vzhledem k tomu, že přípravek REZOLSTA obsahuje darunavir a kobicistat, lze očekávat nežádoucí účinky spojené s každou z jednotlivých sloužek přípravku.

Během fáze III klinické studie GS-US-216-130 s darunavirem / kobicistatem (N = 313 dosud neléčených a léčených subjektů), se u 66,5% pacientů vyskytl alespoň jeden nežádoucí účinek. Celková průměrná doba léčby byla 58,4 týdne. Nejčastějšími hlášenými nežádoucími účinky byly průjem (28%), nauzea (23%) a vyrážka (16%). Závažné nežádoucí účinky byly diabetes mellitus, (léková) hypersenzitivita, imunorestituční zánětlivý syndrom, vyrážka a zvracení. Všechny tyto závažné nežádoucí účinky se vyskytly u jednoho pacienta (0,3%) vyjma vyrážky, která se vyskytla u 2 pacientů (0,6%).

Během klinického vývojového programu týkajícího se darunaviru/ritonaviru (N = 2 613 již dříve léčených subjektů, u kterých byla zahájena léčba kombinací darunavir/ritonavir 600/100 mg dvakrát denně), se u 51,3% pacientů objevil alespoň jeden nežádoucí účinek. Celková průměrná doba trvání léčby byla 95,3 týdnů. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky z klinických studií a spontánních hlášení byly průjem, nauzea, vyrážka, bolest hlavy a zvracení. Nejčastějšími závažnými nežádoucími účinky byly akutní selhání ledvin, infakt myokardu, imunorestituční zánětlivý syndrom, trombocytopenie, osteonekróza, průjem, hepatitida a pyrexie.

Podle 96týdenní analýzy byl bezpečnostní profil kombinace darunavir/ritonavir 800/100 mg jednou denně u dosud neléčených pacientů podobný profilu kombinace darunavir/ritonavir 600/100 mg dvakrát denně u již léčených pacientů s výjimkou nauzey, která byla pozorována častěji u pacientů dosud neléčených. Intenzita nauzey byla převážně mírná. Ve 192týdenní analýze u dosud neléčených pacientů, u kterých průměrná doba léčby kombinací darunavir/ritonavir 800/100 mg jednou denně byla 162,5 týdne, nebyly zjištěny žádné nové bezpečnostní nálezy.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky jsou řazeny dle tříd orgánových systémů (SOC) a kategorie četnosti. V každé kategorii četnosti jsou nežádoucí účinky uvedeny s klesající závažností. Kategorie podle frekvence jsou definovány následovně: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100) vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Nežádoucí účinky z klinických studií darunaviru/kobicistatu u dospělých pacientů

Třídy orgánových systémů dle MedDRA

Nežádoucí účinek

Četnost

 

Poruchy imunitního systému

 

časté

(léková) hypersenzitivita

méně časté

imunorestituční zánětlivý syndrom

Poruchy metabolismu a výživy

 

časté

anorexie, diabetes mellitus,

 

hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie,

 

hyperlipidemie

 

 

Psychiatrické poruchy

 

časté

neobvyklé sny

Poruchy nervového systému

 

velmi časté

bolesti hlavy

Gastrointestinální poruchy

 

velmi časté

průjem, nauzea

časté

zvracení, bolesti břicha, nadýmání břicha,

 

dyspepsie, flatulence, zvýšení pankreatických

 

enzymů

méně časté

akutní pankreatitida

Poruchy jater a žlučových cest

 

časté

zvýšení jaterních enzymů

méně časté

hepatitida*, cytolytická hepatitida*

Poruchy kůže a podkožní tkáně

 

velmi časté

vyrážka (zahrnující makulární, makulopapulární,

 

papulární, erytematózní, svědivou vyrážku,

 

generalizovanou vyrážku a alergickou

 

dermatitidu)

časté

angioedém, pruritus, kopřivka

vzácné

lékové reakce s eosenofilií a systémovými

 

příznaky*, Stevens-Johnsonův syndrom*

není známo

toxická epodermální nekrolýza*, akutní

 

generalizovaná exantematózní pustulóza*

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

časté

myalgie

 

 

méně časté

osteonekróza*

Poruchy reprodukčního sysému a prsu

 

méně časté

gynekomastie*

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

 

časté

únava

méně časté

astenie

Vyšetření

 

časté

zvýšení kreatininu v krvi

*tyto nežádoucí účinky nebyly hlášeny z klinických studií s darunavirem/kobicistatem, ale byly zaznamenány při léčbě s darunavirem/ritonavirem a mohou být očekávané také v souvislosti s kombiancí darunavir/kobicistat.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Vyrážka

V klinických studiích darunaviru/ritonaviru a darunaviru/kobicistatu byla vyrážka nejčastěji mírná až středně těžká, často se vyskytovala během prvních čtyř týdnů léčby a ustoupila s dalším podáváním (viz bod 4.4.). V jednoramenné klinické studii zkoumající darunavir 800 mg podávaný jednou denně v kombinaci s kobicistatem 150 mg jednou denně a dalšími antiretrovirotiky 2,2% pacientů přerušilo léčbu kvůli vyrážce.

Metabolické parametry

Během antiretrovirové léčby mohou stoupat tělesná hmotnost a hladiny lipidů a glukózy v krvi (viz bod 4.4).

Muskuloskeletální abnormality

Při užití HIV proteázových inhibitorů zejména v kombinaci s NRTIs byly hlášeny zvýšení CPK, myalgie, myositida a vzácně rhabdomyolýza.

Případy osteonekrózy byly hlášeny zejména u pacientů s všeobecnými potvrzenými rizikovými faktory, pokročilým onemocněním HIV nebo dlouhodobou expozicí kombinované antiretrovirové terapii (CART). Frekvence výskytu není známa (viz bod 4.4).

Imunorestituční zánětlivý syndrom

U pacientů infikovaných HIV se závažnou imunitní deficiencí se mohou při zahájení kombinované antiretrovirové léčby (CART) objevit zánětlivé reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny. Byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba), avšak hlášená doba jejich nástupu se velmi lišila. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby (viz bod 4.4).

Krvácení u hemofilických pacientů

U hemofilických pacientů léčených antiretrovirovými proteázovými inhibitory byly hlášeny případy zvýšeného spontánního krvácení (viz bod 4.4).

Snížení clearance kreatininu

Bylo prokázáno, že kobicistat snižuje odhadovanou clearance kreatininu v důsledku inhibice jeho ledvinové tubulární sekrece. Zvýšení sérového kreatininu v důsledku inhibičního účinku kobicistatu obvykle nepřesahuje 0,4 mg / dl.

Vliv kobicistatu na sérový kreatinin byl zkoumán ve studii fáze I u pacientů s normální funkcí ledvin (eGFR ≥ 80 ml / min, n = 12) a mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR: 50-79 ml / min, n = 18). Změna stanovené glomerulární filtrace vypočtené podle Cockcroft-Gaultovou metodou (eGFRCG) byla oproti výchozímu stavu pozorována do 7 dnů po zahájení léčby kobicistatem 150 mg u pacientů s normální funkcí ledvin (-9,9 ± 13,1 ml / min) a mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (-11,9 ± 7,0 ml / min). Tyto poklesy eGFRCG byly reverzibilní po přerušení léčby kobicistatem a neměly vliv na aktuální hodnotu glomerulární filtrace dle clearance sondy iohexolu.

Ve jednoramenné studii fáze III (GS-US-216-130) bylo zaznamenáno snížení eGFRCG v 2. týdnu, které zůstalo stabilní po 48. týdnu. Průměrná změna eGFRCG oproti výchozím hodnotám byla -9,6 ml / min ve 2. týdnu a -9,6 ml / min ve 48. týdnu.

Podrobnější informace jsou uvedeny v souhrnu údajů o přípravku pro kobicistat.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku REZOLSTA nebyla u pediatrických pacientů ve věku od 3 do 17 let stanovena (viz body 4.4 a 5.3).

Další zvláštní populace

Pacienti současně infikovaní virem hepatitidy B a/nebo hepatitidy C

V současné době jsou k dispozici pouze omezené údaje o použití přípravku REZOLSTA u pacientů současně infikovaných virem hepatitidy B a/nebo C. Mezi 1 968 pacienty léčenými darunavirem podávaným s ritonavirem 600/100 mg dvakrát denně, kteří již byli dříve léčeni, bylo 236 pacientů infikováno současně hepatitidou B nebo C. U současně infikovaných pacientů byla vyšší pravděpodobnost výchozího a náhlého zvýšení jaterních transamináz než u pacientů bez chronické virové hepatitidy (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9Předávkování

Zkušenosti s akutním předávkováním přípravkem REZOLSTA nebo darunavirem v kombinaci s kobicistatem jsou u lidí omezené. Zdravým dobrovolníkům se darunavir podával ve formě perorálního roztoku v jednorázových dávkách do 3 200 mg, respektive ve formě tablet v jednorázových dávkách do 1600 mg v kombinaci s ritonavirem bez odhadovaných symptomatických projevů.

Proti předávkování přípravkem REZOLSTA neexistuje specifické antidotum. Léčba předávkování přípravkem REZOLSTA spočívá v celkové podpůrné léčbě, včetně sledování životních funkcí a sledování klinického stavu pacienta. Pokud je indikováno, je možné k odstranění neabsorbované léčivé látky vyvolat zvracení nebo provést výplach žaludku.

K odstranění neabsorbované léčivé látky je také možné podat aktivní uhlí. Vzhledem k vysoké vazebnosti darunaviru a kobicistatu na proteiny není pravděpodobné, že by k odstranění léčivých látek významně přispěla dialýza.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro systémovou aplikaci, antivirotika k léčbě HIV infekce, kombinace

ATC kód: J05AR14

REZOLSTA je fixní kombinací antiretrovirotika darunaviru a kobistatu, který zlepšuje farmakokinetiku.

Mechanismus účinku

Darunavir je inhibitor dimerizace a katalytické aktivity HIV-1 proteázy (KD 4,5 x 10-12 M). Selektivně inhibuje štěpení HIV kódovaných Gag-Pol polyproteinů v buňkách infikovaných virem, a tím brání tvorbě zralých infekčních virových částic.

Kobicistat je inhibitor mechanismu cytochromu P450 z podskupiny CYP3A. Inhibice metabolismu

CYP3A zprostředkovaného kobicistatem zvyšuje systémovou expozici substrátů CYP3A, jako je darunavir, kde je omezená biologická dostupnost a poločas je zkrácen kvůli metabolismu závislém na CYP3A.

Antivirové účinky in vitro

Darunavir vykazuje aktivitu proti laboratorním kmenům a klinickým izolátům HIV 1 a laboratorním kmenům HIV 2 v akutně infikovaných T buněčných liniích, mononukleárních buňkách lidské periferní krve a v lidských monocytech/makrofázích se středními hodnotami EC50 v rozmezí od 1,2 do 8,5 nM

(0,7 do 5,0 ng/ml). In vitro má darunavir antivirový účinek proti širokému spektru HIV 1 skupiny M (A, B, C, D, E, F, G) a skupiny O primárních izolátů s EC50 hodnotami v rozmezí od < 0,1 do 4,3 nM. Hodnoty EC50 jsou značně pod 50% koncentrace buněčné toxicity, která se pohybuje od 87 µM do > 100 µM.

Kobicistat nemá žádnou detekovatelnou antivirovou aktivitu proti HIV-1 a neantagonizuje antivirový účinek darunaviru.

Rezistence

In vitro selekce viru rezistentního na darunavir z divokého typu HIV 1 byla zdlouhavá (> 3 roky). Selektované viry nebyly schopny růst v přítomnosti darunaviru v koncentracích nad 400 nM. Viry selektované za těchto podmínek a vykazující sníženou citlivost k darunaviru (rozmezí: 23-50násobné) měly zakotvenou substituci 2 až 4 aminokyselin v proteázovém genu. Identifikace determinant snížené citlivosti těchto virů k darunaviru není možné vysvětlit vznikem těchto mutací proteázy.

Profil rezistence přípravku REZOLSTA je řízen darunavirem. Kobicistat nevybírá žádné mutace HIV rezistence vzhledem k jeho nedostatku antivirové aktivity. Profil rezistence přípravku REZOLSTA je podporován dvěma studiemi fáze III s darunavirem / ritonavirem u dosud neléčených pacientů (ARTEMIS) a již léčených (ODIN) pacientů a analýzou údajů ze 48týdenní studie GS-US-216-130 u dosud neléčených a léčených pacientů.

Nejnižší četnosti vzniku rezistentních HIV virů jsou pozorovány u pacientů, kteří nebyli dosud léčeni antiretrovirotiky, a kteří jsou poprvé léčeni přípravkem REZOLSTA nebo darunavirem/ritonavirem 800/100 mg jednou denně v kombinaci s jinými antivirotiky, a u pacientů, kteří již byli léčeni antiretrovirotiky bez mutací vedoucích k rezistenci vůči darunaviru, kteří dostávají přípravek

REZOLSTA nebo darunavir / ritonavir 800/100 mg jednou denně v kombinaci s jinými ART.

Tabulka níže ukazuje vývoj mutací a ztrátu citlivosti k PI při virologických selháních v době dosažení cílového parametru hodnocení GS-US-216-130, ARTEMIS a ODIN.

 

GS-US-216-130a

ARTEMISb

ODINb

 

Dříve neléčení

Již léčení

Dříve neléčení

Již léčení

 

Již léčení

 

darunavir/kobicistat

darunavir/kobicistat

darunavir/kobicistat

darunavir/kobicistat

 

darunavir/kobicistat

 

800/150 mg

800/150 mg

800/100 mg

800/100 mg

 

600/100 mg

 

jednou denně

jednou denně

jednou denně

jednou denně

 

dvakrát denně

 

N = 295

N = 18

N = 343

N = 294

 

N = 296

Počet subjektů s virologickým selháním a údaje o genotypech, které vyvinuly mutacip při dosažení cílového parametru n/N

 

Primární (velké)

0/43

1/60

 

0/42

PI mutace

 

 

 

 

 

 

PI RAM

4/43

7/60

 

4/42

Počet subjektů s virologickým selháním a údaje o fenotypech, u kterých se objevila ztráta citlivosti k PI při dosažení cílového parametru hodnocení ve srovnání s výchozím stavemd, n/N

HIV PI

 

 

 

 

 

 

 

darunavir

0/39

 

1/58

0/41

 

amprenavir

0/39

 

1/58

0/40

 

atazanavir

0/39

 

2/56

0/40

 

andinavir

0/39

 

2/57

0/40

 

lopinavir

0/39

 

1/58

0/40

 

sachinavir

0/39

 

0/56

0/40

 

tipranavir

0/39

 

0/58

0/41

a

Virologické selhání z měření rezistence definované jako: nikdy nepotlačena: HIV-1 RNA < 1 log10

snížení oproti výchozímu stavu a

 

≥ 50 kopií / ml v týdnu-8, potvrzené na další návštěvě; rebound: HIV-1 RNA < 50 kopií/ml následovaný potvrzením HIV-1 RNA ≥ 400 kopií/ml nebo potvrzených > 1 log10 RNA HIV-1 zvýšení od nadiru; přerušení s HIV-1 RNA ≥400 kopií/mL při poslední návštěvě

bVirologické selhání založené na TLOVR non-VF cenzurované algoritmu (HIV-1 RNA> 50 kopií / ml

cIAS-USA záznamy

dV GS-US-216-130 základní fenotyp nebyl k dispozici

Zkřížená rezistence

U virologických selhání ve studii GS-US-216-130 nebyla pozorována žádná zkřížená rezistence s jinými HIV PI. Pro více informací o studii ARTEMIS a ODIN viz výše uvedená tabulka.

Klinické výsledky

Antiretrovirový účinek přípravku REZOLSTA je dán přítomností darunaviru. Účinek kobicistatu podávaného k podpoře farmakokinetiky darunaviru byl prokázán ve farmakokinetických studiích. V těchto farmakokinetických studiích byla expozice darunaviru 800 mg potencovaná kobicistatem

150 mg srovnatelná s expozicí při zesílení farmakokinetiky ritonavirem 100 mg. Darunavir jako složka přípravku REZOLSTA je bioekvivalentní s darunavirem 800 mg jednou denně v kombinaci s kobicistatem 150 mg jednou denně, současně podávaných jako jednotlivá agens (viz bod 5.2).

Důkaz účinnosti přípravku REZOLSTA podávaného jednou denně je založen na analýze údajů ze 48týdenní studie GS-US-216 - 130 u pacientů doposud neléčených antiretrovirotiky a pacientů již léčených antiretrovirotiky a dvou studiích fáze III ARTEMIS a ODIN s darunavirem / ritonavirem 800/100 mg jednou denně u dosud neléčených pacientů, respektive již léčených pacientů.

Popis klinických studií REZOLSTA u dospělých

Účinnost darunaviru 800 mg jednou denně podávaného se 150 mg kobicistatu jednou denně u pacientů dosud neléčených antiretrovirotiky a pacientů již léčených antiretrovirotiky

GS-US-216-130 je jednoramenná, otevřená studie fáze III hodnotící farmakokinetiku, bezpečnost, snášenlivost a účinnost darunaviru s kobicistatem u 313 dospělých pacientů infikovaných HIV-1 (295 dosud neléčených a 18 již léčených). Tito pacienti dostávali darunavir 800 mg jednou denně v kombinaci s kobicistatem 150 mg jednou denně s optimalizovaným základním režimem (OBR), který zvolí zkoušející, a který se skládá ze 2 aktivních NRTI.

Pacienti infikovaní HIV-1, vhodní pro tuto studii, měli screeningový genotyp, který nevykazoval žádné RAM darunaviru a plazmatické hladiny HIV-1 RNA ≥ 1000 kopií / ml. Níže uvedená tabulka shrnuje údaje o účinnosti z analýzy 48týdenní studie GS-US-216-130:

 

 

GS-US-216-130

 

 

Dosud neléčení

Dříve léčení

Všechny subjekty

Výstupy ve 48. týdnu

darunavir/kobicistat

darunavir/kobicistat

darunavir/kobicistat

800/150 mg jednou

800/150 mg jednou

800/150 mg jednou denně

 

denně + OBR

denně + OBR

+ OBR

 

N = 295

N = 18

N = 313

HIV-1 RNA < 50 kopií/mla

245 (83,1%)

8 (44,4%)

253 (80,8%)

průměrná změna počtu

-3,01

-2,39

-2,97

HIV-1 RNA od výchozího

 

 

 

stavu (log10 kopií/ml)

 

 

 

Průměrná změna počtu CD4+

+174

+102

+170

buněk od výchozího stavub

 

 

 

a

b

Dopočítávání podle algoritmu TLOVR

Poslední pozorování bylo dopočítáno

Popis klinických studií darunaviru/ritonaviru u dospělých

Účinnost darunaviru 800 mg jednou denně podávaného se 100 mg ritonaviru jednou denně u pacientů dosud neléčených antiretrovirotiky

Průkaz účinnosti kombinace darunavir/ritonavir 800/100 mg jednou denně je založen na analýze 192týdenních údajů z randomizované, kontrolované, otevřené studie fáze III ARTEMIS u pacientů infikovaných HIV 1 a dosud neléčených antiretrovirotiky ve srovnání s kombinací darunavir/ritonavir 800/100 mg jednou denně s lopinavirem/ritonavirem 800/200 mg za den (podáváno buď v režimu dvakrát denně nebo jednou denně). Obě ramena užívala stanovený základní režim skládající se

z tenofovir-disoproxil-fumarátu 300 mg jednou denně a emtricitabinu 200 mg jednou denně.

Níže uvedená tabulka shrnuje údaje o účinnosti z analýzy 48týdenní a 96týdenní studie ARTEMIS:

ARTEMIS

 

 

Týden 48a

 

 

Týden 96b

 

Výstupy

darunavir/

lopinavir/

Rozdíl

darunavir/

lopinavir/

Rozdíl v léčbě

 

ritonavir

ritonavir

v léčbě

ritonavir

ritonavir

(95% CI

 

800/100 mg

800/200 mg

(95% CI

800/100 mg

800/200 mg

rozdílu)

 

jednou

denně

rozdílu)

jednou

denně

 

 

denně

N = 346

 

denně

N = 346

 

 

N = 343

 

 

N = 343

 

 

HIV-1 RNA

83,7%

78,3%

5,3%

79,0%

70,8%

8,2%

< 50 kopií/mlc

(287)

(271)

(-0.5;

(271)

(245)

(1.7; 14.7)d

Všichni pacienti

 

 

11.2)d

 

 

 

Výchozí stav

85,8%

84,5%

1,3%

80,5%

75,2%

5,3%

HIV-RNA

(194/226)

(191/226)

(-5,2; 7,9)d

(182/226)

(170/226)

(-2,3; 13,0)d

< 100 000

 

 

 

 

 

 

Výchozí stav

79,5%

66,7%

12,8%

76,1%

62,5%

13,6%

HIV-RNA

(93/117)

(80/120)

(1,6; 24,1)d

(89/117)

(75/120)

(1,9; 25,3)d

≥ 100 000

 

 

 

 

 

 

S výchozím

79,4%

70,3%

9,2%

78,7%

64,9%

13,9%

počtem CD4+

(112/141)

(104/148)

(-0,8;

(111/141)

(96/148)

(3,5; 24,2)d

buněk < 200

 

 

19,2)d

 

 

 

S výchozím

86,6%

84,3%

2,3%

79,2%

75,3%

4,0%

počtem CD4+

(175/202)

(167/198)

(-4,6; 9,2)d

(160/202)

(149/198)

(-4,3; 12,2)d

buněk ≥ 200

 

 

 

 

 

 

Průměrná změna

+137

+141

 

+171

+188

 

počtu CD4+

 

 

 

 

 

 

buněk od

 

 

 

 

 

 

výchozího stavu

 

 

 

 

 

 

(x 106/l)e

 

 

 

 

 

 

aÚdaje založené na analýze ve 48. týdnu

bÚdaje založené na analýze v 96. týdnu

cDopočítávání podle algoritmu TLOVR

dZaloženo na normální aproximaci rozdílu v % odpovědi

ePacienti, kteří nedokončili léčbu, jsou počítáni jako selhání: pacienti, kteří přerušili léčbu předčasně, jsou zařazeni se změnou rovnou nule

Ve 48týdenní analýze se noninferiorita virologické odpovědi na léčbu kombinací darunavir/ritonavir definovaná jako procento pacientů s hladinou HIV 1 RNA v plazmě < 50 kopií/ml prokázala (v předem definovaném 12% noninferioritním rozmezí) jak u pacientů Intent-To-Treat (ITT) tak u pacientů sledovaných v protokole (OP, On Protocol). Tyto výsledky byly potvrzeny analýzou údajů z 96týdenní studie ARTEMIS. Tyto výsledky zůstaly zachovány až do 192 týdnů léčby ve studii ARTEMIS.

Účinnost přípravku REZOLSTA 800 mg jedenkrát denně podávaného se 100 mg ritonaviru jedenkrát denně u pacientů již léčených antiretrovirotiky

ODIN je otevřené randomizované hodnocení fáze III srovnávající kombinaci darunavir/ritonavir 800/100 mg jednou denně s kombinací darunavir/ritonavir 600/100 mg dvakrát denně u pacientů infikovaných HIV-1 a již dříve léčených antiretrovirotiky, u kterých se při screeningovém vyšetření genotypové rezistence neobjevily žádné mutace spojené s rezistencí (RAM) k darunaviru (tj. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) a u nichž sceeningové vyšetření HIV 1 RNA bylo >1 000 kopií/ml. Analýza účinnosti je založena na 48 týdnech léčby (viz tabulka níže). Obě ramena užívala optimalizovaný základní režim (OBR) ≥ 2 NRTI.

ODIN

 

 

Týden 48

 

Výstupy

darunavir/ritonavir

darunavir/ritonavir

Rozdíl v léčbě

 

800/100 mg jednou

600/100 mg dvakrát

(95% CI pro rozdíl)

 

denně + OBR

denně + OBR

 

 

N = 294

N = 296

 

HIV-1 RNA < 50 kopií/mla

72,1% (212)

70,9% (210)

1,2% (-6,1; 8,5)b

s počáteční HIV 1 RNA

 

 

 

(kopií/ml)

 

 

 

< 100 000

77,6% (198/255)

73,2% (194/265)

4,4% (-3,0; 11,9)

≥ 100 000

35,9% (14/39)

51,6% (16/31)

-15,7% (-39,2; 7,7)

S výchozím počtem

 

 

 

CD4+ buněk (x 106/l)

 

 

 

≥ 100

75,1% (184/245)

72,5% (187/258)

2,6% (-5,1; 10,3)

< 100

57,1% (28/49)

60,5% (23/38)

-3,4% (-24,5; 17,8)

S podtypem HIV 1

 

 

 

Typ B

70,4% (126/179)

64,3% (128/199)

6,1% (-3,4; 15,6)

Typ AE

90,5% (38/42)

91,2% (31/34)

-0,7% (-14,0, 12,6)

Typ C

72,7% (32/44)

78,8% (26/33)

-6,1% (-2,6, 13,7)

Dalšíc

55,2% (16/29)

83,3% (25/30)

-28,2% (-51,0, -5,3)

Průměrná změna počtu CD4+

+108

+112

-5d (-25; 16)

buněk od výchozího stavu

 

 

 

(x 106/l)e

 

 

 

a

b c d e

Dopočítávání podle algoritmu TLOVR

Založeno na normální aproximaci rozdílu v % odpovědi

Podtypy A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF a CRF06_CPX

Rozdíly ve středních hodnotách Poslední pozorování bylo dopočítáno

Ve 48. týdnu se virologická odpověď definovaná jako procento pacientů s hladinou HIV- 1 RNA < 50 kopií/ml u léčby kombinací darunavir/ritonavir 800/100 mg jednou denně ukázala jako

noninferioritní (v rozmezí 12 %, předem definovaném jako noninferioritní) ve srovnání s kombinací darunavir/ritonavir 600/100 mg dvakrát denně v obou populacích, pacientů Intent-To-Treat (ITT) tak pacientů sledovaných v protokole (On Protocol, OP populace).

Přípravek REZOLSTA se nesmí používat u pacientů s jednou nebo více než jednou mutací spojenou s rezistencí k darunaviru (DRV RAM) nebo u HIV- 1 RNA ≥ 100 000 kopií/ml nebo počtu CD4+ buněk < 100 buněk x 106/l (viz body 4.2 a 4.4). Pro pacienty s jiným podtypem HIV- 1 než B jsou dostupné pouze omezené údaje.

Pediatrická populace

Evropská léková agentura udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem

REZOLSTA u všech podskupin pediatrické populace v léčbě infekce HIV-1.

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Studie biologické dostupnosti u zdravých dobrovolníků ukázala, že expozice darunaviru v přípravku REZOLSTA je srovnatelná s expozicí darunaviru v kombinaci darunavir/ritonavir 800/100 mg jednou denně v rovnovážném stavu a po jídle.

Bioekvivalence mezi přípravkem REZOLSTA a darunavir/kobicistat 800/150 mg podávaných jako monoterapie byla stanovena u zdravých dobrovolníků po jídle a nalačno.

Absorpce

Darunavir: Absolutní biologická dostupnost po perorálním podání jedné dávky darunaviru 600 mg samostatně byla přibližně 37 %.

U zdravých dobrovolníků se darunavir po perorálním podání přípravku REZOLSTA absorboval rychle. Nejvyšší plazmatické koncentrace darunaviru je v přítomnosti nízkodávkovaného ritonaviru obvykle dosaženo během 3 až 4,5 hodin. Po perorálním podání přípravku REZOLSTA u zdravých dobrovolníků bylo maximální plazmatické koncentrace kobicistatu dosahováno 2-5 hodin po podání.

Podání s jídlem je relativní expozice darunaviru 1,7 krát větší než při podání nalačno. Z toho důvodu by se přípravek REZOLSTA ve formě tablet měl užívat s jídlem. Druh jídla nemá na expozici přípravku REZOLSTA vliv.

Distribuce

Darunavir

Darunavir se přibližně z 95 % váže na plazmatické proteiny. Darunavir se primárně váže na plazmatický α1 kyselý glykoprotein.

Po intravenózním podání činil distribuční objem samotného darunaviru 88,1 ± 59,0 l (střední ± SD) a byl zvýšen na 131 ± 49,9 l (střední ± SD) v přítomnosti 100 mg ritonaviru dvakrát denně.

Kobicistat

Kobicistat se z 97 až 98% váže na plazmatické proteiny u lidí a průměrný plazmatický poměr jeho koncentrace v krvi byl přibližně 2.

Biotransformace

Darunavir

In vitro studie s lidskými jaterními mikrozomy (HLMs) ukázaly, že darunavir je primárně metabolizován oxidací. Darunavir je extenzivně metabolizován jaterním CYP systémem, téměř výlučně izoenzymem CYP3A4. Studie se značeným 14C-darunavirem u zdravých dobrovolníků prokázaly, že většina radioaktivity v plazmě po jedné dávce 400/100 mg kombinace darunavir/ritonavirpochází z původního léčiva. U lidí byly zjištěny nejméně 3 oxidační metabolity darunaviru; přičemž všechny z nich měli aktivitu oproti divokému typu HIV nejméně 10x nižší než darunavir.

Kobicistat

Kobicistat je metabolizován prostřednictvím oxidace zprostředkované CYP3A (hlavní) a CYP2D6 (minoritní) a nepodléhá glukuronidaci. Po perorálním podání 14C-kobicistatu, 99% cirkulující radioaktivity v plazmě byl nezměněný kobicistat. Nízké hladiny metabolitů jsou pozorovány v moči a stolici a nepřispívají k CYP3A inhibiční aktivitě kobicistatu.

Eliminace

Darunavir

Po podání dávky 400/100 mg kombinace 14C darunaviru s ritonavirem bylo přibližně 79,5 % 14C-darunaviru nalezeno ve stolici a 13,9 % v moči. Z podané dávky bylo v nezměněné formě 14C-darunaviru nalezeno 41,2 % ve stolici a 7,7 % v moči. Výsledný eliminační poločas darunaviru v kombinaci s ritonavirem činil přibližně 15 hodin.

Clearance darunaviru (150 mg) po intravenózním podání činila 32,8 l/hod a v kombinaci s nízkou dávkovkou ritonaviru 5,9 l/hod.

Kobicistat

Po perorálním podání 14C-kobicistatu, 86% dávky bylo nalezeno ve stolici a 8,2% dávky v moči. Střední terminální plazmatický poločas kobicistatu po podání přípravku REZOLSTA je přibližně 3- 4 hodin.

Zvláštní populace

Pediatrická populace

Farmakokinetika přípravku REZOLSTA u pediatrických pacientů nebyla hodnocena.

Starší pacienti Darunavir

U této populace jsou k dispozici pouze omezené informace. Populační analýza farmakokinetiky HIV infikovaných pacientů prokázala, že ve věkovém rozmezí (18 až 75 let) není významný rozdíl ve farmakokinetice hodnocené u pacientů infikovaných HIV (n = 12, věk ≥ 65) (viz bod 4.4). U pacientů nad 65 let však byly k dispozici pouze omezené údaje.

Kobicistat

Farmakokinetika kobicistatu nebyla u starších osob (65 let a starší) zcela vyhodnocena.

Pohlaví Darunavir

Při analýze farmakokinetiky v různých populacích se u žen s infekcí HIV zjistila mírně zvýšená expozice darunaviru (16,8 %) ve srovnání s muži infikovanými HIV. Tento rozdíl není klinicky významný.

Kobicistat

U kobicistatu nebyly zjištěny žádné klinicky významné farmakokinetické rozdíly vztahující se k faktoru pohlaví.

Porucha funkce ledvin

Přípravek REZOLSTA nebyl zkoumán u pacientů s poruchou funkce ledvin.

Darunavir

Výsledky bilanční studie kombinace 14C-darunaviru s ritonavirem prokázaly, že přibližně 7,7 % podané dávky darunaviru je vyloučeno močí v nezměněné formě.

Třebaže nebyl darunavir u pacientů s poruchou funkce ledvin studován, populační analýza farmakokinetiky prokázala, že farmakokinetika darunaviru nebyla u pacientů infikovaných HIV s poruchou funkce ledvin významně ovlivněna (CrCl mezi 30 - 60 ml/min, n = 20) (viz body 4.2 a 4.4).

Kobicistat

Studie farmakokinetiky kobicistatu byla provedena u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu pod 30 ml / min), kteří nebyli infikováni HIV-1. Mezi jedinci s těžkou poruchou funkce ledvin a zdravými dobrovolníky nebyly pozorovány žádné významné rozdíly ve farmakokinetice kobicistatu, v souladu s nízkou renální clearance kobicistatu.

Porucha funkce jater

Přípravek REZOLSTA nebyl zkoumán u pacientů s poruchou funkce jater.

Darunavir

Darunavir je převážně metabolizován a eliminován játry. Ve studii s opakovaným podáním darunaviru s ritonavirem (600/100 mg) dvakrát denně bylo prokázáno, že celkové plazmatické koncentrace darunaviru u subjektů s lehkou (Child Pugh třída A, n = 8) a středně těžkou (Child Pugh třída B, n = 8) poruchou funkce jater byly srovnatelné s koncentracemi u zdravých dobrovolníků. Koncentrace volného darunaviru byly však o přibližně 55 % (Child Pugh třída A) a 100 % (Child Pugh třída B) vyšší. Klinický význam tohoto zvýšení není znám, proto by přípravek darunavir/ritonavir měl být užíván s opatrností. Účinek těžké poruchy funkce jater na farmakokinetiku darunaviru nebyl dosud studován (viz body 4.2, 4.3 a 4.4).

Kobicistat

Kobicistat je převážně metabolizován a eliminován játry. Studie farmakokinetiky kobicistatu byla provedena u pacientů s lehkou poruchou funkce jater (Child-Pugh Class B), kteří nebyli infikováni HIV-1. Mezi jedinci s lehkou poruchou funkce a zdravými dobrovolníky nebyly pozorovány žádné významné rozdíly ve farmakokinetice kobicistatu, v souladu s nízkou renální clearance kobicistatu. U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater není nutná úprava dávky přípravku

REZOLSTA. Vliv těžké poruchy funce jater (Child-Pugh Class C) na farmakokinetiku kobicistatu nebyl studován.

Infekce virem hepatitidy B a/nebo C

V klinických studiích nebyly k dispozici dostatečné farmakokinetické údaje pro stanovení vlivu hepatitidy typu B a/nebo C na farmakokinetiku darunaviru a kobicistatu (viz body 4.4 a 4.8).

5.3Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Darunavir

Studie toxicity byly provedeny v dávkování až do klinických hladin se samotným darunavirem na myších, laboratorních potkanech a psech a v kombinaci s ritonavirem na laboratorních potkanech a psech.

Ve studiích toxicity po opakovaném podání u myší, laboratorních potkanů a psů byly nalezeny pouze omezené účinky léčby darunavirem. U hlodavců byly identifikovány jako cílové orgány

hematopoetický systém, koagulační systém, játra a štítná žláza. Byl pozorován variabilní, ale mírný pokles parametrů erytrocytů společně se zvýšením aktivovaného parciálního tromboplastinového času.

Změny byly pozorovány v játrech (hepatocytární hypertrofie, vakuolizace, zvýšení jaterních enzymů) a štítné žláze (folikulární hypertrofie). U laboratorních potkanů vedla kombinace darunaviru s ritonavirem k mírnému zvýšení účinku na parametry erytrocytů, na játra a štítnou žlázu a ke zvýšení incidence fibrózy ostrůvků v pankreatu (pouze u samců laboratorních potkanů) ve srovnání se samotným darunavirem. U psů nebyly zjištěny žádné významnější známky toxicity nebo identifikovány toxické vlivy na cílové orgány při expozici jako u člověka, který užívá doporučenou dávku.

Ve studii provedené u laboratorních potkanů byly sníženy počty žlutých tělísek a implantací za přítomnosti maternální toxicity. Na druhé straně nebylo zjištěno žádné ovlivnění páření nebo fertility při léčbě darunavirem až do dávky 1 000 mg/kg/den a hladinách expozice nižších (AUC 0,5krát) než u

člověka, který užíval doporučenou dávku. Až do stejných dávek nebyla zjištěna teratogenita u laboratorních potkanů a králíků při léčbě samotným darunavirem a ani u myší při léčbě darunavirem v kombinaci s ritonavirem. Hladiny expozice byly nižší než expozice u člověka, který užíval doporučenoudávku. Při hodnocení pre- a postnatálního vývoje laboratorních potkanů byl darunavir s ritonavirem nebo bez ritonaviru příčinou přechodného snížení přírůstku tělesné hmotnosti mláďat během laktace a došlo k mírnému opoždění v otevření očí a uší. Darunavir v kombinaci s ritonavirem způsobil snížení přežívání mláďat, které se projevilo nepříznivou odpovědí v 15. dni laktace a snížením počtu přežívajících mláďat během laktace. Tyto účinky mohou být přičítány sekundární expozici léčivé látce u mláďat prostřednictvím mateřského mléka a/nebo maternální toxicitě.

Darunavir podávaný samotný nebo v kombinaci s ritonavirem neovlivnil žádné fukce po odstavení kojení. U juvenilních laboratorních potkanů dostávajících darunavir až do dne 23 - 26 byla pozorována zvýšená mortalita, u některých zvířat s křečemi. Expozice v plazmě, játrech a mozku byly po srovnatelných dávkách v mg/kg mezi 5. a 11. dnem věku významně vyšší než u dospělých potkanů. Po 23. dni života byla expozice srovnatelná s koncentrací u dospělých potkanů. Zvýšená expozice byla způsobena pravděpodobně alespoň částečně nezralostí enzymů metabolizujících léčivou látku u nedospělých zvířat. U nedospělých potkanů s dávkou 1 000 mg/kg darunaviru (jednorázová dávka) ve 26. dni věku nebo 500 mg/kg (opakovaná dávka) ve 23. až 50. dni věku nebyla pozorována žádná s léčbou spojená úmrtí a expozice a profil toxicity byly srovnatelné s dospělými potkany.

Vzhledem k nejasnostem týkajícím se rychlosti vývoje hematoencefalické bariéry u lidí a vývoje jaterních enzymů se přípravek REZOLSTA nemá používat u dětí do 3 let.

Na kancerogenní potenciál byl darunavir hodnocen po dobu až 104 týdnů u myší a potkanů při perorálním podání žaludeční sondou. Myším byly podávány denní dávky 150, 450 a 1 000 mg/kg a potkanům denní dávky 50, 150 a 500 mg/kg. U samců i samic obou druhů byl pozorován na dávce závislý nárůst výskytu hepatocelulárních adenomů a karcinomů. U samců potkanů byly pozorovány adenomy folikulárních buněk štítné žlázy. U myší ani potkanů nezpůsobilo podání darunaviru statisticky významný vzestup výskytu dalších benigních nebo maligních neoplasmat. Pozorované hepatocelulární tumory a nádory štítné žlázy u hlodavců se nepovažují za významné pro člověka. Opakované podávání darunaviru potkanům vyvolalo indukci jaterních mikrozomálních enzymů a zvýšení vylučování hormonů štítné žlázy, což u potkanů, nikoli však u člověka, vede ke vzniku neoplasmat štítné žlázy. U nejvyšších zkoušených dávek byly systémové expozice (založené na AUC) darunaviru při souběžném podání s ritonavirem mezi 0,4 a 0,7násobkem (myši) a 0,7 a 1násobkem

(potkani) expozic pozorovaných po podání doporučených terapeutických dávek člověku.

Po dvouletém podávání darunaviru při expozicích rovnajících se nebo nižších než expozice u člověka byly pozorovány změny na ledvinách u myší (nefróza) a u potkanů (chronická progresivní nefropatie).

V řadě in vitro a in vivo zkoušek včetně testu reverzních mutací u bakterií (Amesův test), chromozomální aberace na lidských lymfocytech a mikronukleového testu in vivo u myší, nebyl darunavir mutagenní nebo genotoxický.

Kobicistat

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií toxicity po opakovaném podávání a reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. V rámci studií vývojové toxicity nebyly pozorovány žádné teratogenní účinky u potkanů a králíků. U potkanů došlo ke změnám osifikace páteře a sternebra plodu na dávkách, které na matku působily výrazně toxicky.

Studie ex vivo prováděné na králicích a studie in vivo prováděné na psech naznačují, že kobicistat má nízký potenciál prodloužit QT interval a může mírně prodloužit PR interval a snížit funkci levé komory srdeční při průměrné koncentraci alespoň 10krát vyšší než je expozice u člověka v doporučené denní dávce 150 mg.

Dlouhodobé studie karcinogenity kobicistatu prováděné na potkanech odhalil tumorigenní potenciál specifický pro tento druh, který není považován za pro člověka významný. Dlouhodobé studie karcinogenity u myší neprokázaly karcinogenní potenciál.

6.FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1Seznam pomocných látek

Jádro tablety

Hypromelóza

Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Silicifikovaná mikrokrystalická celulóza

Krospovidon

Magnesium-stearát

Potahová vrstva tablety

Částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol

Makrogol 3350

Oxid titaničitý

Mastek

Červený oxid železitý

Černý oxid železitý

6.2Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3Doba použitelnosti

2 roky

6 týdnů po prvním otevření.

6.4Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5Druh obalu a obsah balení

Bílá HDPE lahvička obsahující 30 tablet, s polypropylenovým (PP) dětským bezpečnostním uzávěrem.

Velikost balení: 1 lahvička v krabičce.

6.6Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci. Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgie

8.REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/14/967/001

9.DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 19. listopadu 2014

10.DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

Komentáře

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Nápověda
  • Get it on Google Play
  • O těchto stránkách
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    uvedeny léky na předpis