Czech
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Sabervel (irbesartan) – Souhrn údajů o přípravku - C09CA04

Updated on site: 10-Oct-2017

Název léku Sabervel
Kód ATCC09CA04
Látkairbesartan
VýrobcePharmathen S.A.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Sabervel 75 mg potahované tablety.

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje irbesartanum 75 mg.
Pomocná látka se známým účinkem:
20 mg monohydrátu laktosy v jedné potahované tabletě.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

registrován

Bílá, konkávní, kulatá, potahovaná tableta o průměru 7 mm.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

 

4.1

Terapeutické indikace

 

Přípravek Sabervel je indikován k léčbě esenciální hyperte ze u dospělých.

Také je indikován k léčbě onemocnění ledvin u dospělých pacientů s hypertenzí a diabetes mellitus 2.

typu jako součást antihypertenzního léčebného režimu (viz body 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

již

není

 

 

 

Dávkování

 

 

řípravek

 

 

Obvyklá doporučená úvodní a udržov cí dávka je 150 mg jednou denně, spolu s jídlem anebo bez něho. Sabervel v dávce 150 mg jednou denně obvykle zaručí lepší 24hodinovou kontrolu krevního tlaku než v dávce 75 mg. Jepvšak možné uvážit zahájení léčby dávkou 75 mg, zejména u hemodialyzovaných pacientů a u pacientů starších než 75 let.

Pacientům, u nichž nedostačujeivý dávka 150 mg jednou denně, je možné dávku přípravku Sabervel zvýšit na 300 mg, aneboč je možné přidat jiná antihypertenziva (viz body 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1). Ukázalo se, že zejména přidání diuretika jako např. hydrochlorothiazidu má v kombinaci s přípravkem Sabervel aditivní účinek (viz bod 4.5).

U hypertenzních pacientů s diabetem typu 2 by měla být léčba zahájena dávkou 150 mg irbesartanu jednou denně a zvyšována až do 300 mg jednou denně, což je preferovaná udržovací dávka pro léčbu ledvinového onemocnění.

Prospěšnost přípravku Sabervel v léčbě poškození ledvin u hypertenzních pacientů s diabetem 2. typu byla prokázána ve studiích, kde byl irbesartan, dle potřeby, podáván spolu s jinými antihypertenzivy tak, aby bylo dosaženo požadovaných hodnot krevního tlaku (viz body 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1).

Zvláštní populace

Porucha ledvin: u pacientů s porušenou renální funkcí není úprava dávkování nutná. U pacientů léčených dialýzou je třeba zvážit podávání nižších počátečních dávek (75 mg) (viz bod 4.4).

Porucha jater: u pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou jater není třeba úprava dávkování. S podáním přípravku pacientům s těžkou poruchou jater nejsou klinické zkušenosti.

Starší pacienti: u pacientů starších než 75 let je sice vhodné zvážit možnost zahájení terapie dávkou 75 mg, úprava dávkování však obvykle u starších pacientů nebývá nutná.

Pediatrická populace: bezpečnost a účinnost přípravku Sabervel u dětí ve věku do 18 let nebyla stanovena. V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodě 4.8, 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze doporučit dávkování u dětí.

Způsob podání

Perorální podání.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku (viz bod 6.1). Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6).

Současné užívání Sabervel s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) ( iz body 4.5 a 5.1)

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypovolémie: symptomatická hypotenze, zejména po první dávce,registrovánse může objevit u pacientů s

hypovolémií příp. sodíkovou deplecí po energické terapii diuretiky, po dietě s omezením soli, po průjmech nebo zvracení. Tyto stavy by měly být upraveny před podáváním přípravku Sabervel.

arterie u jediné funkční ledviny, je zvýšené riziko těžkéneníhypotenze a renální insuficience, jestliže jsou léčeni léčivými přípravky ovlivňujícími renin-angjižotensin-aldosteronový systém. U přípravku

Renovaskulární hypertenze: u pacientů s bilaterální stenózou renálních arterií, anebo se stenózou

Sabervel tato situace sice není dokumentována, u antagonistů receptoru pro angiotensin-II je však třeba podobný účinek předpokládat.ípravek

Porucha funkce ledvin a transplantace led in: při použití přípravku Sabervel u pacientů s poruchou renálních funkcí se doporučuje pravidelně monitorovat hladin draslíku a kreatininu v séru. S

podáváním přípravku Sabervel pacientům krátce po transplantaci ledvin nejsou zkušenosti. ř Hypertenzní pacienti s diabetemptypu 2 a ledvinovým onemocněním: účinky irbesartanu na ledvinové

poruchy a kardiovaskulárníivýpříhody nebyly u pacientů s pokročilým onemocněním ledvin ve všech skupinách v analýze pro áděné během studie jednotné. Zejména se projevily jako méně příznivé u žen a jedinců, kteří nebyličbělošské rasy (viz bod 5.1).

Duální blokádasystému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).

Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.

Hyperkalémie: jako u jiných léčivých přípravků ovlivňujících renin-angiotensin-aldosteronový systém, se při léčbě přípravkem Sabervel může objevit hyperkalémie, a to zejména při současné poruše funkce ledvin, zjevné proteinurie způsobené diabetickým ledvinovým onemocněním a/nebo selhání srdce. U rizikových pacientů se doporučuje pečlivě monitorovat koncentrace draslíku v séru

(viz bod 4.5).

Lithium: kombinace lithia a přípravku Sabervel se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Stenóza aortální a mitrální chlopně, obstrukční hypertrofická kardiomyopatie: u pacientů se stenózou aortální chlopně, dvojcípé chlopně anebo obstrukční hypertrofickou kardiomyopatií je, stejně jako při použití jiných vazodilatačních látek, nutná zvláštní opatrnost.

Primární aldosteronismus: obecně vzato, pacienti s primárním aldosteronismem nereagují na antihypertenziva působící inhibicí renin-angiotensinového systému. Podávání přípravku Sabervel se proto nedoporučuje.

Všeobecně: u pacientů, jejichž cévní tonus a renální funkce závisí převážně na aktivitě renin- angiotensin-aldosteronového systému (např. u pacientů s těžkým městnavým srdečním selháním nebo u pacientů s renálním onemocněním včetně stenózy renální arterie), vedla léčba inhibitory angiontensin konvertujícího enzymu nebo antagonisty angiontensin-II receptoru k akutní hypotenzi, azotémii, oligurii anebo vzácně k akutnímu selhání ledvin. Tak jako po podání jiných antihypertenziv,

by mohlo nadměrné snížení krevního tlaku u pacientů s ischemickou srdeční chorobou nebo ischemickým kardiovaskulárním onemocněním vyústit v infarktregistrovánmyokardu nebo cév í mozkovou příhodu. Jak bylo pozorováno u inhibitorů angiontensin konvertujícího enzymu, irbesartan a jiní

antagonisté angiotensinu jsou zřetelně méně účinní při snižování krevního tlaku u pacientů černé pleti než u ostatní populace patrně z důvodu vyššího výskytu nízkoreninové hype tenze (viz bod 5.1).

Těhotenství: léčba pomocí antagonistů receptoru angiotenzinu II nesmí být během těhotenství zahájena. Pokud není pokračování v léčbě antagonisty receptoru an iotenzinu II považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství musí být převedeny na jinou léčbu hypertenze, a to takovou, která má ověřený bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je zjištěno těhotenství, léčba pomocí antagonistů receptoru angiotenzi u II musí být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je nutné zahájit jiný způsob léčby (viz body 4.3 a 4.6).

Laktosa: tento léčivý přípravek obsahuje laktosu.jižPacientineníse vzácnou dědičnou intolerancí galaktosy,

vrozeným deficitem laktasy nebo glukoso- galaktosovou malabsorpcí by tento léčivý přípravek neměli užívat.řípravek

Pediatrická populace: irbesartan byl studo án u dětské populace ve věku 6 až 16 let, avšak současná data nejsou dostačující na to, aby podpořila rozšíření použití u dětí, dokud nebudou k dispozici další data (viz body 4.8, 5.1 a 5.2).

4.5 Interakce s jinými léčivýmip přípravky a jiné formy interakce

Diuretika a jiná antihypertenzivaivý : jiná antihypertenziva mohou zvyšovat hypotenzní účinky irbersartanu; irbesartanč však již byl bezpečně podáván spolu s jinými antihypertenzivy, jako např. s beta-blokátory,s dlouhodobě účinnými blokátory kalciových kanálů a s thiazidovými diuretiky. Předchozí léčení vysokými dávkami diuretik může způsobit hypovolémii a riziko hypotenze při zahájení terapie přípravkem Sabervel (viz bod 4.4).

Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující

RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

Doplňkové podávání draslíku a diuretika šetřící draslík: na základě zkušeností s podáváním jiných léčivých přípravků ovlivňujících renin-angiotensinový systém by mohlo současné podávání diuretik šetřících kalium, látek doplňujících přívod draslíku, solných náhražek obsahujících draslík anebo jiných léčivých přípravků, které mohou zvýšit hladiny draslíku v séru (např. heparin), vést k vzestupu sérového draslíku, a proto není tato kombinace doporučena (viz bod 4.4).

Lithium: případy reverzibilního zvýšení koncentrací lithia v séru i toxicity lithia byly popsány při současném podávání lithia a inhibitorů enzymu konvertujícího angiotensin. Podobné účinky byly zatím velmi vzácně nahlášeny i u irbesartanu. Proto se tato kombinace nedoporučuje (viz bod 4.4). Pokud je prokázáno, že je kombinace nezbytná, je doporučeno pečlivě monitorovat hladiny lithia v séru.

Nesteroidní protizánětlivé léky: jsou-li antagonisté angiotensinu II podávány společně s nesteroidními protizánětlivými přípravky (t.j. selektivními COX-2 inhibitory, kyselinou acetylsalicylovou

(> 3 g/den) a neselektivními NSAID), antihypertenzní účinek může být oslaben. Stejně jako u ACE inhibitorů, současné podávání antagonistů angiotensinu II a NSAID, může zvyšovat riziko zhoršení renálních funkcí, včetně možného akutního selhání ledvin, a vést ke zvýšení hladiny draslíku v séru, zvláště u pacientů s již preexistující renální poruchou. Opatrnost vyžaduje podání kombinace zvláště u starších osob. Pacienti by měli být přiměřeně hydratováni a mělo by se zvážit sledování renálních funkcí při zahájení souběžné léčby i jeho následná periodicita.

Další informace o interakcích irbesartanu: v klinických studiích farmakokinetika irbesartanu není hydrochlorothiazidem ovlivněna. Irbesartan je převážně metabolizován CYP2C9 a v menším rozsahu glukuronidací. Nebyly pozorovány žádné významné farmakokinetické nebo farmakody amické interakce byl-li irbesartan podáván současně s warfarinem, léčivým přípravkem metabolizovaným CYP2C9. Účinky induktorů CYP2C9, jako je rifampicin, na farmakokinetiku irbesartanu nebyly vyhodnoceny. Farmakokinetika digoxinu nebyla současným podáváním i besa tanu změněna.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

registrován

Těhotenství:

 

 

Podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II se v prvním trimestru těhotenství nedoporučuje (viz

 

bod 4.4). Podávání antagonistů receptoru angiotenzi u II během druhého a třetího trimestru

 

těhotenství je kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).

není

 

již

 

 

 

Epidemiologické důkazy týkajícíípravekse rizika teratogenity při podávání ACE inhibitorů během prvního trimestru těhotenství nebyly průkazné; malý nárůst rizika však nelze vyloučit. I když neexistují žádné kontrolované epidemiologické údaje, pokud jde o riziko při podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II (AIIRAs), pro tuto třídu léčiv může existovat riziko podobné. Pokud pokračování v léčbě AIIRAs není považovánořza nezbytné, pacientky plánující těhotenství musí být převedeny na jinou léčbu vysokého krevníhoptlaku, a to takovou, která má ověřený bezpečností profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je diagnóza těhotenství stanovena, léčba pomocí AIIRAs musí být ihned ukončena, a pokudivýje to vhodné, je nutné zahájit jiný způsob léčby.

Je známo, že expoziceč ůči AIIRAs během druhého a třetího trimestru vede u lidí k fetotoxicitě (pokles funkce ledvin, oligohydramnios zpoždění osifikace lebky) a k novorozenecké toxicitě (selhání ledvin, hypotenze,hyperkalémie) (viz bod 5.3).

Pokud by došlo k expozici vůči antagonistům receptoru angiotenzinu II od druhého trimestru těhotenství, doporučuje se sonografická kontrola funkce ledvin a lebky.

Děti, jejichž matky užívaly antagonisty receptoru angiotenzinu II, musí být pečlivě sledovány, pokud jde o hypotenzi (viz body 4.3 a 4.4).

Kojení:

Protože nejsou k dispozici žádné údaje ohledně užívání přípravku Sabervel během kojení, Sabervel se nedoporučuje, je vhodnější zvolit jinou léčbu s lepším bezpečnostním profilem během kojení, obzvláště během kojení novorozence nebo předčasně narozeného dítěte.

Není známo, zda se irbesartan nebo jeho metabolity u lidí vylučují do mateřského mléka. Dostupná farmakodynamická/toxikologická data u potkanů prokázala sekreci irbesartanu nebo jeho metabolitů do mléka (podrobnější informace viz bod 5.3).

Fertilita

Irbesartan neměl žádný vliv na fertilitu léčených potkanů a jejich potomky až do takových dávek, které vyvolávaly první příznaky parentální toxicity (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit motorová vozidla nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Na základě farmakodynamických vlastností látky však není pravděpodobné, že by irbesartan tuto schopnost ovlivnil. Při řízení motorových vozidel a obsluze strojů je třeba vzít v úvahu, že v průběhu terapie se mohou objevit závratě a únava.

4.8 Nežádoucí účinky

V placebem kontrolovaných studiích u pacientů s hypertenzí se celkový výskyt nežádoucích účinků nelišil ve skupině s irbesartanem (56,2%) a ve skupině s placebem (56,5%). Ukončení léčby v důsledku jakéhokoliv klinického nebo laboratorního nežádoucího účinku bylo méně časté ve skupině pacientů léčených irbesartanem (3,3%) než u pacientů léčených placebem (4,5%). Výskyt nežádoucích

účinků nebyl závislý na dávce (v doporučeném dávkovém rozmezí), na pohlaví, věku, rase nebo na

trvání léčby.

registrován

 

U diabetických pacientů s hypertenzí s mikroalbuminurií a normálními renálními funkcemi byly ortostatické závratě a ortostatická hypertenze hlášeny u 0,5% těchto pacien ů (tj. méně časté), což bylo častěji než v placebové skupině.

Následující tabulka udává nežádoucí účinky, které byly hlášeny v placebem kontrolovaných klinických studiích, v nichž bylo 1 965 pacientů s hypertenzí léčeno irbesartanem. Výrazy označené hvězdičkou (*) se vztahují k nežádoucím účinkům, které byly avíc hlášeny u > 2% diabetických hypertenzních pacientů s chronickou renální nedostatečností a se zjevnou proteinurií, a hlášených

častěji než u placeba.

 

není

 

 

Frekvence nežádoucích účinků uvedených níže je definována následovně:

 

 

již

velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000

 

ípravek

 

až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000). V aždé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny

podle klesající závažnosti.

 

 

Také jsou zde uvedeny nežádoucí účinky dodatečně hlášené z postmarketingového sledování. Tyto

nežádoucí účinky vycházejí ze s ontánních hlášení:

 

 

 

ř

 

 

p

Poruchy imunitního systému:

 

Není známo:

 

hypersenzitivní reakce jako je vyrážka, kopřivka, angioedém.

 

 

č

 

Poruchy metabolismuivýa výživy:

Není známo:

 

 

hyperkalémie

Poruchy nervového systému:

 

Časté:

 

závrať, ortostatické závratě*

Není známo:

 

vertigo, bolest hlavy

Poruchy ucha a labyrintu:

 

Není známo:

 

tinitus

 

Srdeční poruchy:

 

 

Méně časté:

 

tachykardie

Cévní poruchy:

 

 

Časté:

 

ortostatická hypotenze*

Méně časté:

 

návaly horka

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy:

Méně časté:

kašel

 

 

 

Gastrointestinální poruchy:

 

 

 

Časté:

nausea/zvracení

 

 

 

Méně časté:

průjem, dyspepsie/pyróza

 

 

 

Není známo:

poruchy chuti

 

 

 

Poruchy jater a žlučových cest:

 

 

 

Méně časté:

žloutenka

 

 

 

Není známo:

hepatitida, abnormální jaterní funkce

 

Poruchy kůže a podkožní tkáně:

 

 

 

Není známo:

Leukocytoklastická vaskulitida

 

 

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

 

 

Časté:

muskuloskeletální bolest*

 

 

 

Není známo:

bolesti kloubů a svalů (v některých případech spojené se zvýše ými hladinami

 

kreatinkinasy v plazmě), svalové křeče

 

Poruchy ledvin a močových cest:

 

 

 

Není známo:

snížená funkce ledvin včetně případů renálního selhání u izikových pacientů (viz

 

bod 4.4)

 

 

registrován

Poruchy reprodukčního systému a prsu:

 

 

Méně časté:

sexuální dysfunkce

 

 

Celkové poruchy a lokální reakce v místě aplikace:

není

Časté:

únava

již

Méně časté:

bolest na hrudi

Vyšetření

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Velmi časté:

 

Hyperkalémie* se obj vila mnohem častěji u diabetických pacientů

 

 

léčených irbesart nem než u pacientů léčených placebem. U diabetických

 

 

pacientů s hype tenzí, s mikroalbuminurií a normální funkcí ledvin se

 

 

hyperkalémie (≥ 5,5 mE/l) objevila u 29,4% pacientů ve skupině s 300 mg

 

 

irbesartanu a u 22% pacientů ve skupině s placebem. U diabetických

 

 

řípravek

 

 

 

 

 

pacientů s hypertenzí, s chronickou renální insuficiencí a zjevnou

 

 

p

 

 

 

 

 

proteinurií, se objevila hyperkalémie (≥ 5,5 mE/l) u 46,3% pacientů ve

 

 

skupině s irbesartanem a u 26,3% pacientů ve skupině s placebem.

Časté:

 

Uivýsubjektů léčených irbesartanem byl často (1,7%) pozorován

 

č

 

 

 

 

 

 

 

 

signifikantní vzestup plazmatické kreatinkinázy. V žádném případě toto zvýšení nebylo spojeno se zjistitelnými klinickými muskuloskeletálními příhodami.

Pokles hemoglobinu*, který nebyl klinicky významný, byl pozorován u

1,7% pacientů s hypertenzí a pokročilým diabetickým ledvinným onemocněním léčených irbesartanem

Pediatrická populace:

V randomizované studii s 318 dětmi a dospívajícími s hypertenzí ve věku 6 až 16 let se během 3týdenní dvojitě zaslepené fáze vyskytly tyto nežádoucí účinky: bolest hlavy (7,9%), hypotenze (2,2%), závrať (1,9%) a kašel (0,9%). V 26týdenním otevřeném období této studie byly nejčastěji zaznamenané abnormality laboratorních vyšetření vzestup kreatininu (6,5%) a zvýšené hodnoty CK u 2% dětských příjemců.

4.9 Předávkování

Klinická účinnost:
Irbesartan, aby byl účinný, nevyžaduje metabolickou aktivaci.

U dospělých osob, které dostávaly po 8 týdnů irbesartan v dávkách až 900 mg denně, se neobjevily toxické příznaky. Jako nejpravděpodobnější projev předávkování lze očekávat hypotenzi a tachykardii; také by se mohla objevit bradykardie z předávkování. O terapii předávkování přípravkem Sabervel nejsou dostupné specifické informace. Pacienta je třeba pečlivě monitorovat a léčení musí být symptomatické a podpůrné. Navrhovaná opatření jsou vyvolání zvracení a/nebo laváž žaludku. Při léčbě předávkování může být užitečné podání aktivního uhlí. Irbesartan nelze odstranit hemodialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antagonisté angiotensinu-II, samotní.

ATC kód: C09C A04.

Mechanismus působení: Irbesartan je silný, perorálně účinný, selektivní antagonista receptoru pro angiotensin-II (receptor typu AT1). Předpokládá se, že blokuje veškeréregistrovánúčinky angiote sinu-II

zprostředkované AT1 receptorem, bez ohledu na zdroj a způsob syntézy angiotensi u-II. Selektivní antagonické ovlivnění angiotensin-II (AT1) receptorů vede ke zvýšení hladin plazmatického reninu a angiotensinu-II a ke snížení koncentrace aldosteronu v plazmě. Hladiny d aslíku v séru nejsou samotným irbesartanem v doporučených dávkách významně ovlivněny. I besa tan neinhibuje ACE

(kininázu-II), enzym vytvářející angiotensin-II a také degradující bradyk nin na neaktivní metabolity.

Irbesartan snižuje krevní tlak s minimální změnou srdečnínenífrekvence. Pokles krevního tlaku je závislý

Hypertenze

již

 

na velikosti dávky podávané jednou denně s tendencí vytvořit plató při dávkách nad 300 mg. Dávky 150-300 mg jednou denně snižujíípravekkrevní tlak vleže nebo vsedě prolongovaně (tj. 24 hodiny po podání) průměrně o 8-13/5-8 mm Hg (systolický/diastolický) více než placebo. Nejvýraznějšího snížení

krevního tlaku je dosaženo do 3-6 hodin po podání a hypotenzní účinek se udržuje nejméně 24 hodiny.

Ještě za 24 hodin po podání doporučov ných dávek dosahoval pokles tlaku krve 60-70% maximálního

poklesu diastolického a systolického tlaku. Dávka 150 mg podávaná jednou denně vedla k podobným ř do dvou jednotlivých denníchpdávek.

minimálním a průměrným 24hodinovým změnám krevního tlaku jako stejná celková dávka rozdělená

Hypotenzní účinek irbesartanu je patrný v průběhu 1-2 týdnů, maximální efekt se objevuje 4-6 týdnů

po zahájení terapie. Ant hypertenzní účinek se udržuje v průběhu dlouhodobé léčby. Po ukončení

č

vrací k původním hodnotám. Reaktivní hypertenze nebyla pozorována.

terapie se krevní tlak postupněivý

 

Hypotenzní účinky irbesartanu a thiazidových diuretik jsou additivní. U pacientů, u nichž irbesartan sám krevní tlak dostatečně nesnižuje, vyvolá přidání malé dávky hydrochlorothiazidu (12,5 mg) jednou denně další snížení krevního tlaku; dosahujícího 7-10/3-6 mmHg (systolický/diastolický) ve srovnání s placebem.

Účinnost irbesartanu není ovlivněna věkem ani pohlavím. Reakce hypertoniků černé pleti na monoterapii irbesartanem je zřetelně slabší, obdobně jako reakce na jiné léčivé přípravky ovlivňující renin-angiotensinový systém. Jestliže se irbesartan podává společně s malou dávkou hydrochlothiazidu (např. 12,5 mg denně), reakce hypertoniků černé pleti se blíží reakci pacientů pleti bílé. Irbesartan nemá klinicky významný účinek na hladinu kyseliny močové v séru anebo na vylučování kyseliny močové močí.

Pediatrická populace

Snížení krevního tlaku s cílovými titrovanými dávkami irbesartanu 0,5 mg/kg (nízká), 1,5 mg/kg

(střední) a 4,5 mg/kg (vysoká) bylo hodnoceno u 318 dětí a dospívajících ve věku 6 až 16 let s hypertenzí nebo s rizikem (diabetici, hypertenze v rodinné anamnéze) během 3týdenního období. Po třech týdnech průměrné snížení od výchozích hodnot u primární proměnné účinnosti - hodnoty systolického tlaku vsedě (SeSBP), měřené v nejnižším bodě účinku (na konci dávkovacího intervalu -

trough) - bylo 11,7 mmHg (nízká dávka), 9,3 mmHg (střední dávka) a 13,2 mmHg (vysoká dávka). Rozdíl mezi těmito dávkami nebyl signifikantní. Korigované průměrné změny hodnoty diastolického krevního tlaku vsedě (SeDBP), měřené v nejnižším bodě účinku (na konci dávkovacího intervalu - trough) byly tyto: 3,8 mmHg (nízká dávka), 3,2 mmHg (střední dávka), 5,6 mmHg (vysoká dávka). V průběhu dalších dvou týdnů, kdy pacienti byli re-randomizováni buď do skupiny s léčivým přípravkem nebo do skupiny s placebem, u pacientů na placebu došlo ke zvýšení SeSBP o 2,4 mmHg a SeDBP o 2,0 mmHg ve srovnání se změnami +0,1, resp. -0,3 mmHg u pacientů na všech dávkách irbesartanu (viz bod 4.2).

Hypertenze a diabetes typu 2 s renálním onemocněním

Studie "Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT)" ukazuje, že irbesartan zpomaluje progresi renálního onemocnění u pacientů s chronickou renální nedostatečností a manifestní proteinurií. IDNT byla dvojitě slepá, kontrolovaná studie srovnávající morbiditu a mortalitu u nemocných léčených irbesartanem, amlodipinem a placebem. U 1715 pacientů s hypertenzí a diabetem typu 2, proteinurií ≥

900 mg/den a s hladinou kreatininu v séru mezi 1,0-3,0 mg/dl byl hodnocen dlouhodobý účinek

10 mg amlodipinu nebo placebo dle snášenlivosti. Pacienti ve všech léčebných skupi ách obvykle

(průměrně 2,6 roku) irbesartanu na vývoj renálního onemocnění a na mortalitu ze všech příčin. Pacientům byly podávány dávky od 75 mg až po udržovací dávkuregistrován300 mg irbesarta u, od 2,5 mg do renálního onemocnění (ESRD) nebo úmrtí z jakékoliv příčiny. Přibližně 33% pacientů ve skupině

dostávali 2 až 4 antihypertenzivní látky (např. diuretika, betablokátory, alfablok tory) k dosažení

stanoveného cílového krevního tlaku ≤ 135/85 mm Hg nebo snížení systolického tlaku o 10 mmHg,

pokud výchozí tlak byl > 160 mm Hg. Šedesát procent (60%) pacientů ve skupině placeba dosáhlo tohoto cílového krevního tlaku, zatímco v irbesartanové skupině to bylo 76% a ve skupině s

amlodipinem 78%. Irbesartan významně snížil relativní riziko dosažení základního kombinovaného cílového parametru, kterým bylo dvojnásobné zvýšení hladiny sé ového kreatininu, konečná fáze

léčené irbesartanem dosáhlo primárního kombinovaného cílového parametru týkajícího se renálních funkcí ve srovnání s 39% pacientů ve skupině s placeb m a se 41% pacientů užívajících amlodipin

[20% snížení relativního rizika proti placebu (p = 0,024) a 23% snížení relativního rizika ve srovnání s

již

 

amlodipinem (p = 0,006)]. Při analýze jednotlivých komponentůnení

primárního cílového parametru nebyl

pozorován žádný vliv na celkovou mortalitu, zatímco byl zjištěn pozitivní trend ve snížení ESRD a významné snížení dvojnásobně zvýšenýchípraveksérových koncentrací kreatininu.

Byla provedena analýza účinku v podskupinách vytvořených podle pohlaví, rasy, věku, trvání diabetu, vstupního krevního tlaku, hladiny kre tininu v séru a albuminurie. U žen a černochů, kteří reprezentovali 32%, resp. 26% celkové populace ve studii, nebyl prospěch pro ledviny průkazný, ačkoli interval spolehlivosti to nevylučuje. Pro sekundární cílový parametr fatálních a nefatálních kardiovaskulárních příhod nebylřv rámci celé populace rozdíl mezi dále uvedenými třemi skupinami, ačkoli byl pozorován zvýšenýpvýskyt nefatálního IM u žen a snížený výskyt nefatálního IM u mužů v irbesartanové skupiněivýproti režimu založeném na placebu. Byl pozorován zvýšený výskyt nefatálního IM a CMP u žen v irbesartanovém režimu ve srovnání s režimem založeném na amlodipinu, zatímco hospitalizace kvůličsrde nímu selhání byla snížena v celé sledované populaci. Nicméně, pro tyto nálezy u žen nebylonalezeno žádné definitivní vysvětlení.

Studie "Účinek irbesartanu na mikroalbuminurii u hypertonických pacientů s diabetem typu 2" (IRMA

2) (Effects of Irbesartan on Microalbuminuria in Hypertensive Patients with Type 2 Diabets Mellitus) ukazuje, že 300 mg irbesartanu zpomaluje vznik zjevné proteinurie u pacientů s mikroalbuminurií. IRMA 2 byla placebem kontrolovaná, dvojitě zaslepená studie morbidity na 590 pacientech s diabetem typu 2, mikroalbuminurií (30-300 mg/den) a normální funkcí ledvin (hladina kreatininu v séru ≤ 1,5 mg/dl u mužů a < 1,1 mg/dl u žen). Studie sledovala dlouhodobé účinky (2 roky) irbesartanu na rozvoj klinické (zjevné) proteinurie (rychlost vylučování albuminu močí (UAER) > 300 mg/den a zvýšení v UAER o minimálně 30% ve srovnání s výchozí hodnotou). Stanovený cílový krevní tlak byl ≤135/85 mm Hg. Aby bylo dosaženo cílového krevního tlaku, byla dle potřeby přidána další antihypertenziva (vyjma ACE inhibitorů, antagonistů receptorů pro angiotensin II a dihydropyridinových vápníkových blokátorů). Zatímco podobného krevního tlaku bylo dosaženo ve všech léčených skupinách, méně subjektů ve skupině s 300 mg irbesartanu (5,2%) než s placebem (14,9%) nebo se 150 mg irbesartanu (9,7%) dosáhlo cílového parametru, kterým byla zjevná proteinurie, čímž bylo prokázáno, že podávání vyšších dávek snižuje relativní riziko o 70%, ve srovnání s placebem (p = 0,0004). Doprovodné zlepšení rychlosti glomerulární filtrace (GFR) nebylo během prvních tří měsíců léčby pozorováno. Zpomalení progrese onemocnění ke klinické proteinurii bylo evidentní již za tři měsíce a pokračovalo

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

celé 2 roky. Regrese k normoalbuminurii (< 30 mg/den) byla častější ve skupině s 300 mg irbesartanu (34%) než ve skupině s placebem (21%).

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptorů pro angiotenzin II.

Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.

V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární ukazatele a na mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II. Inhibitory ACE ia blokátory receptorů pro angiotensin II. proto nesmí pacienti s diabetickou

nefropatií užívat současně.

registrován

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Re al Disease

Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. S udie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypot nze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

Po perorálním podání se irbesartan dobře absorbuje:jižpřinenísledování absolutní biologické dostupnosti byly zjištěny hodnoty přibližně 60-80%. Současný příjem potravy biologickou dostupnost irbesartanu významně neovlivňuje. Vazba naípravekplazmatic é bílkoviny je přibližně 96%, vazba na buněčné složky krve je zanedbatelná. Distribuční objem je 53-93 litry. Po perorálním nebo intravenózním podání 14C irbesartanu se 80-85% radioaktivity v cirkulující plazmě dá přisoudit nezměněnému irbesartanu. Irbesartan se metabolizuje v játrech konjugací na glukuronid a oxidací. Hlavní metabolit v krevním oběhu je glukuronid irbesartanu ( řibližně 6%). Studie in vitro ukazují, že irbesartan se primárně oxiduje cytochromem P450, ařto enzymem CYP2C9; izoenzym CYP3A4 má zanedbatelný význam. Irbesartan má lineární farmakokinetikup závislou na dávce, a to v dávkovém rozmezí od 10 do 600 mg.

Ukázalo se, že po dávkáchivývyšších než 600 mg (dvojnásobku nejvyšší doporučované dávky) je zvýšení absorpce po perorálním podání již menší, než by bylo úměrné dávce; mechanismus tohoto jevu není znám. Maximálníč koncentrace v plazmě je dosaženo za 1,5-2 hodiny po perorálním podání. Celková clearancea renální clearance jsou 157-176 resp. 3-3,5 ml/min. Terminální eliminační poločas irbesartanu je 11-15 hodin. Rovnovážných koncentrací v plazmě je dosaženo do 3 dnů po zahájení terapie při dávkování jednou denně. Při opakovaném podávání jednou denně lze zjistit omezenou kumulaci irbesartanu v plazmě (< 20%). Ve studii byly zjištěny o něco vyšší plazmatické koncentrace irbesartanu u hypertoniček než u hypertoniků. Rozdíly v poločase nebo kumulaci irbesartanu však nalezeny nebyly. Dávkování pro ženy není třeba upravovat. Hodnoty AUC a Cmax irbesartanu byly také o něco vyšší u starších osob (≥ 65 let) než u osob mladších (18-40 let). Terminální eliminační poločas se však signifikantně nelišil. U starších pacientů není třeba dávkování upravovat.

Irbesartan a jeho metabolity se eliminují jednak žlučí, jednak ledvinami. Po perorálním anebo intravenózním podání 14C irbesartanu lze asi 20% radioaktivity nalézt v moči, zbytek ve stolici. Méně než 2% dávky se vyloučí močí jako nezměněný irbesartan.

Pediatrická populace

Farmakokinetika irbesartanu byla hodnocena u 23 dětí s hypertenzí po podání jedné a opakovaných denních dávek irbesartanu (2 mg/kg) až do maximální denní dávky 150 mg po dobu 4 týdnů. U 21 z těchto 23 dětí bylo možno srovnat farmakokinetiku s dospělými (dvanáct dětí bylo starších než 12 let,

devět dětí mělo mezi 6 až 12 lety). Výsledky ukázaly, že hodnoty Cmax AUC a clearance byly srovnatelné s výsledky pozorovanými u dospělých pacientů, kteří dostávali 150 mg irbesartanu denně. Po opakovaném dávkování jednou denně byla pozorována omezená akumulace irbesartanu v plazmě

(18%).

Porucha funkce ledvin: u pacientů s poruchou funkce ledvin anebo u hemodialyzovaných pacientů nejsou farmakokinetické parametry irbesartanu významně změněny. Irbesartan se hemodialýzou neodstraní.

Porucha funkce jater: u pacientů s mírnou až středně těžkou jaterní cirhózou nejsou farmakokinetické parametry irbesartanu významně změněny.

U pacientů s těžkou poruchou jater se studie neprováděly.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Nebyly nalezeny známky abnormálního systémového toxického ovlivnění anebo toxického ovlivnění

cílových orgánů při použití klinicky relevantních dávek. V neklinických studiích bezpečnosti vyvolaly vysoké dávky irbesartanu (≥250 mg/kg denně u potkanů a ≥ 100registrovánmg/kg denně u makaků) snížení erytrocytárních parametrů (počtů erytrocytů, množství hemoglobinu, hematokritu). Velmi vysoké

dávky (≥ 500 mg/kg denně) vyvolaly degenerativní změny v ledvinách (např. intersticiální nefritidu, distenzi tubulů, bazofilii tubulů, zvýšení koncentrace močoviny a kreatininu v plazmě) u potkanů a makaků; tyto změny byly zhodnoceny jako sekundární projevy hypotenzních účinků léčivého přípravku, které vedly ke snížení renální perfuze. Irbesartan dále vyvolal hyperplazii/hypertrofii juxtaglomerulárních buněk (u potkanů v dávkách ≥90 mg/kg denně, u makaků v dávkách ≥10 mg/kg denně). Všechny tyto změny se považují za vyvolané farmakologickým působením irbesartanu. Nezdá se, že by pro terapeutické dávkování irbesartanu u lidí byla hyperplazie/hypertrofie renálních juxtaglomerulárních buněk jakkoliv relevantní.

 

již

Nebyla prokázána mutagenita, klastogenita nebo kancerogenita.není

řípravek

 

Fertilita a reprodukční chování nebyly ve studiích se samci a samicemi potkanů ovlivněny ani po perorálních dávkách irbesartanu vyvolávajících parentální toxicitu (od 50 do 650 mg/kg/den), včetně úmrtí při nejvyšší dávce. Nebyly pozoro ány žádné významné účinky na počet žlutých tělísek, usazení oplodněných vajíček nebo živé plody. I besartan neovlivňoval přežití, vývoj ani reprodukci potomků.

Studie na pokusných zvířatech ukázaly, že radioaktivně značený irbesartan je detekován v plodech

potkanů a králíků. Irbesartan je vylučován do mateřského mléka kojících samic potkanů.

 

p

Studie s irbesartanem na pokusných zvířatech ukázaly přechodné toxické účinky (zvětšení kavity

čivý

 

ledvinných pánviček, hydroureter nebo podkožní edémy) u potkaních plodů, které se po porodu

upravily. U králíků byly zjištěny aborty anebo časné resorpce po dávkách vyvolávajících zřetelnou

maternální toxicitu, v etně úmrtí. Teratogenní účinky u potkanů nebo u králíků zjištěny nebyly.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

Monohydrát laktosy

Mikrokrystalická celulosa

Sodná sůl kroskaramelosy

Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Hypromelosa

Magnesium-stearát.

Potahová vrstva:

Hypromelosa

Oxid titaničitý (E171)

Makrogol 400

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

4 roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a velikost balení

Krabičky obsahující 28, 56, 90 nebo 98 potahovaných tablet v PVC/PVDC-Al/PVDC blistrech . Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

registrován

není

Pharmathen S.A.

 

 

 

6, Dervenakion str.,

 

 

již

153 51 Pallini

 

 

Attiki, Řecko

 

 

 

Tel.: +30 210 66 65 067

 

 

 

 

 

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

 

 

EU/1/12/765/001

 

řípravek

 

 

EU/1/12/765/002

 

 

 

EU/1/12/765/007

 

 

 

ivý

p

 

 

EU/1/12/765/010

 

 

 

 

 

 

 

 

 

č

 

 

 

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

 

 

 

 

Datum první Registrace: 13.dubna 2012

 

 

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropská agentura pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Sabervel 150 mg potahované tablety.
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna potahovaná tableta obsahuje irbesartanum 150 mg.
Pomocná látka se známým účinkem:
40 mg monohydrátu laktosy v jedné potahované tabletě.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta.
Bílá, konkávní, kulatá, potahovaná tableta o průměru 9 mm.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

 

 

4.1

Terapeutické indikace

 

registrován

 

 

 

Přípravek Sabervel je indikován k léčbě esenciální hypertenze u dospělých.

 

 

není

 

Také je indikován k léčbě onemocnění ledvin u dospělých pacientů s hypertenzí a diabetes mellitus 2.

typu jako součást antihypertenzního léčebného režimu (viz body 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

již

 

 

 

 

řípravek

 

 

Dávkování

 

 

Obvyklá doporučená úvodní a udržov cí dá ka je 150 mg jednou denně, spolu s jídlem anebo bez něho. Sabervel v dávce 150 mg jednou denně obvykle zaručí lepší 24hodinovou kontrolu krevního tlaku než v dávce 75 mg. Je však možné uvážit zahájení léčby dávkou 75 mg, zejména u hemodialyzovaných pacientůpa u pacientů starších než 75 let.

Pacientům, u nichž nedostačujeivý dávka 150 mg jednou denně, je možné dávku přípravku Sabervel zvýšit na 300 mg, anebo je možné přidat jiná antihypertenziva (viz body 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1). Ukázalo se, že zejména přidáníčdiuretika jako např. hydrochlorothiazidu má v kombinaci s přípravkem Sabervel aditivníúčinek (viz bod 4.5).

U hypertenzních pacientů s diabetem typu 2 by měla být léčba zahájena dávkou 150 mg irbesartanu jednou denně a zvyšována až do 300 mg jednou denně, což je preferovaná udržovací dávka pro léčbu ledvinového onemocnění.

Prospěšnost přípravku Sabervel v léčbě poškození ledvin u hypertenzních pacientů s diabetem 2. typu byla prokázána ve studiích, kde byl irbesartan, dle potřeby, podáván spolu s jinými antihypertenzivy tak, aby bylo dosaženo požadovaných hodnot krevního tlaku (vizy 4.3, 4.4, 4.5 a bod 5.1).

Zvláštní populace

Porucha ledvin: u pacientů s porušenou renální funkcí není úprava dávkování nutná. U pacientů léčených dialýzou je třeba zvážit podávání nižších počátečních dávek (75 mg) (viz bod 4.4).

Porucha jater: u pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou jater není třeba úprava dávkování. S podáním přípravku pacientům s těžkou poruchou jater nejsou klinické zkušenosti.

Starší pacienti: u pacientů starších než 75 let je sice vhodné zvážit možnost zahájení terapie dávkou 75 mg, úprava dávkování však obvykle u starších pacientů nebývá nutná.

Pediatrická populace: bezpečnost a účinnost přípravku Sabervel u dětí ve věku do 18 let nebyla stanovena. V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodě 4.8, 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze doporučit dávkování u dětí.

Způsob podání

Perorální podání.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku (viz bod 6.1). Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6).

Současné užívání Sabervel s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (viz body 4.5 a 5.1)

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

průjmech nebo zvracení. Tyto stavy by měly být upraveny před podáváním přípravku Sabervel.

Hypovolémie: symptomatická hypotenze, zejména po první dávce,registrovánse může objevit u pacientů s hypovolémií příp. sodíkovou deplecí po energické terapii diuretiky, po dietě s omezením soli, po

Renovaskulární hypertenze: u pacientů s bilaterální stenózou renálních arterií, anebo se stenózou

arterie u jediné funkční ledviny, je zvýšené riziko těžké hypotenze a renální insuficience, jestliže jsou

léčeni léčivými přípravky ovlivňujícími renin-angiote sin-aldosteronový systém. U přípravku

 

již

Sabervel tato situace sice není dokumentována, u antagonistůneníreceptoru pro angiotensin-II je však

třeba podobný účinek předpokládat.

 

řípravek

 

Porucha funkce ledvin a transplantace ledvin: při použití přípravku Sabervel u pacientů s poruchou renálních funkcí se doporučuje pravidelně monitorovat hladin draslíku a kreatininu v séru. S podáváním přípravku Sabervel pacientům krátce po transplantaci ledvin nejsou zkušenosti.

Hypertenzní pacienti s diabetem typu 2 a ledvinovým onemocněním: účinky irbesartanu na ledvinové

 

 

p

poruchy a kardiovaskulární říhody nebyly u pacientů s pokročilým onemocněním ledvin ve všech

 

ivý

 

skupinách v analýze prováděné během studie jednotné. Zejména se projevily jako méně příznivé u žen

a jedinců, kteří nebyli bělošské rasy (viz bod 5.1).

č

 

 

 

Duální blokáda syst mu renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).

Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.

Hyperkalémie: jako u jiných léčivých přípravků ovlivňujících renin-angiotensin-aldosteronový systém, se při léčbě přípravkem Sabervel může objevit hyperkalémie, a to zejména při současné poruše funkce ledvin, zjevné proteinurie způsobené diabetickým ledvinovým onemocněním a/nebo selhání srdce. U rizikových pacientů se doporučuje pečlivě monitorovat koncentrace draslíku v séru (viz bod 4.5).

Lithium: kombinace lithia a přípravku Sabervel se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Stenóza aortální a mitrální chlopně, obstrukční hypertrofická kardiomyopatie: u pacientů se stenózou aortální chlopně, dvojcípé chlopně anebo obstrukční hypertrofickou kardiomyopatií je, stejně jako při použití jiných vazodilatačních látek, nutná zvláštní opatrnost.

Primární aldosteronismus: obecně vzato, pacienti s primárním aldosteronismem nereagují na antihypertenziva působící inhibicí renin-angiotensinového systému. Podávání přípravku Sabervel se proto nedoporučuje.

Všeobecně: u pacientů, jejichž cévní tonus a renální funkce závisí převážně na aktivitě renin- angiotensin-aldosteronového systému (např. u pacientů s těžkým městnavým srdečním selháním nebo u pacientů s renálním onemocněním včetně stenózy renální arterie), vedla léčba inhibitory angiontensin konvertujícího enzymu nebo antagonisty angiontensin-II receptoru k akutní hypotenzi, azotémii, oligurii anebo vzácně k akutnímu selhání ledvin. Tak jako po podání jiných antihypertenziv, by mohlo nadměrné snížení krevního tlaku u pacientů s ischemickou srdeční chorobou nebo ischemickým kardiovaskulárním onemocněním vyústit v infarkt myokardu nebo cévní mozkovou

příhodu. Jak bylo pozorováno u inhibitorů angiontensin konvertujícího enzymu, irbesartan a jiní antagonisté angiotensinu jsou zřetelně méně účinní při snižováníregistrovánkrevního tlaku u pacie tů černé pleti než u ostatní populace patrně z důvodu vyššího výskytu nízkoreninové hypertenze (viz bod 5.1).

Těhotenství: léčba pomocí antagonistů receptoru angiotenzinu II nesmí být během těhotenství

zahájena. Pokud není pokračování v léčbě antagonisty receptoru ang otenzinu II považováno za

nezbytné, pacientky plánující těhotenství musí být převedeny na jinou léčbu hypertenze, a to takovou,

která má ověřený bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v těhot nství. Jestliže je zjištěno

těhotenství, léčba pomocí antagonistů receptoru angiotenzinu II musí být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je nutné zahájit jiný způsob léčby (viz body 4.3 a 4.6).

Laktosa: tento léčivý přípravek obsahuje laktosu. Pacie ti se vzácnou dědičnou intolerancí galaktosy,

 

 

již

vrozeným deficitem laktasy nebo glukoso- galaktosovounenímalabsorpcí by tento léčivý přípravek neměli

užívat.

řípravek

 

 

 

Pediatrická populace: irbesartan byl studován u dětské populace ve věku 6 až 16 let, avšak současná data nejsou dostačující na to, aby podpořila rozšíření použití u dětí, dokud nebudou k dispozici další data (viz body 4.8, 5.1 a 5.2).

4.5 Interakce s jinými léčivýmip přípravky a jiné formy interakce

Diuretika a jiná antihypertenziva: jiná antihypertenziva mohou zvyšovat hypotenzní účinky

irbersartanu; irbesartan šak již byl bezpečně podáván spolu s jinými antihypertenzivy, jako např. s

č

účinnými blokátory kalciových kanálů a s thiazidovými diuretiky.

beta-blokátory, s dlouhodoběivý

 

Předchozí léčení vysokými dávkami diuretik může způsobit hypovolémii a riziko hypotenze při zahájení terapie přípravkem Sabervel (viz bod 4.4).

Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující

RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

Doplňkové podávání draslíku a diuretika šetřící draslík: na základě zkušeností s podáváním jiných léčivých přípravků ovlivňujících renin-angiotensinový systém by mohlo současné podávání diuretik šetřících kalium, látek doplňujících přívod draslíku, solných náhražek obsahujících draslík anebo jiných léčivých přípravků, které mohou zvýšit hladiny draslíku v séru (např. heparin), vést k vzestupu sérového draslíku, a proto není tato kombinace doporučena (viz bod 4.4).

Lithium: případy reverzibilního zvýšení koncentrací lithia v séru i toxicity lithia byly popsány při současném podávání lithia a inhibitorů enzymu konvertujícího angiotensin. Podobné účinky byly

zatím velmi vzácně nahlášeny i u irbesartanu. Proto se tato kombinace nedoporučuje (viz bod 4.4). Pokud je prokázáno, že je kombinace nezbytná, je doporučeno pečlivě monitorovat hladiny lithia v séru.

Nesteroidní protizánětlivé léky: jsou-li antagonisté angiotensinu II podávány společně s nesteroidními protizánětlivými přípravky (t.j. selektivními COX-2 inhibitory, kyselinou acetylsalicylovou

(> 3 g/den) a neselektivními NSAID), antihypertenzní účinek může být oslaben. Stejně jako u ACE inhibitorů, současné podávání antagonistů angiotensinu II a NSAID, může zvyšovat riziko zhoršení renálních funkcí, včetně možného akutního selhání ledvin, a vést ke zvýšení hladiny draslíku v séru, zvláště u pacientů s již preexistující renální poruchou. Opatrnost vyžaduje podání kombinace zvláště u starších osob. Pacienti by měli být přiměřeně hydratováni a mělo by se zvážit sledování renálních funkcí při zahájení souběžné léčby i jeho následná periodicita.

Další informace o interakcích irbesartanu: v klinických studiích farmakokinetika irbesartanu není hydrochlorothiazidem ovlivněna. Irbesartan je převážně metabolizován CYP2C9 a v menším rozsahu glukuronidací. Nebyly pozorovány žádné významné farmakokinetické nebo farmakodynamické interakce byl-li irbesartan podáván současně s warfarinem, léčivým přípravkem metabolizovaným CYP2C9. Účinky induktorů CYP2C9, jako je rifampicin, na farmakokinetiku irbesarta u nebyly vyhodnoceny. Farmakokinetika digoxinu nebyla současným podáváním irbesartanu změněna.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství:

Podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II se v prvním trimestru těhotenství nedoporučuje (viz

 

 

registrován

bod 4.4). Podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II během druhého a třetího trimestru

těhotenství je kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).

není

 

 

 

Epidemiologické důkazy týkající se rizika teratogen ty při podávání ACE inhibitorů během prvního

již

 

 

trimestru těhotenství nebyly průkazné; malý nárůst rizika však nelze vyloučit. I když neexistují žádné kontrolované epidemiologické údaje,ípravekpokud jde o riziko při podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II (AIIRAs), pro tuto třídu léčiv může existovat riziko podobné. Pokud pokračování v léčbě AIIRAs není považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství musí být převedeny na jinou léčbu vysokého krevního tlaku, a to takovou, která má ověřený bezpečností profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestližeřje diagnóza těhotenství stanovena, léčba pomocí AIIRAs musí být ihned ukončena, a pokud je pto vhodné, je nutné zahájit jiný způsob léčby.

Je známo, že expozice vůči AIIRAs během druhého a třetího trimestru vede u lidí k fetotoxicitě (pokles funkce ledvin,ivýoligohydramnios zpoždění osifikace lebky) a k novorozenecké toxicitě (selhání ledvin, hypotenze, čhyperkalémie) (viz bod 5.3).

Pokud by došlo k expozici vůči antagonistům receptoru angiotenzinu II od druhého trimestru těhotenství, doporučujese sonografická kontrola funkce ledvin a lebky.

Děti, jejichž matky užívaly antagonisty receptoru angiotenzinu II, musí být pečlivě sledovány, pokud jde o hypotenzi (viz body 4.3 a 4.4).

Kojení:

Protože nejsou k dispozici žádné údaje ohledně užívání přípravku Sabervel během kojení, Sabervel se nedoporučuje, je vhodnější zvolit jinou léčbu s lepším bezpečnostním profilem během kojení, obzvláště během kojení novorozence nebo předčasně narozeného dítěte.

Není známo, zda se irbesartan nebo jeho metabolity u lidí vylučují do mateřského mléka. Dostupná farmakodynamická/toxikologická data u potkanů prokázala sekreci irbesartanu nebo jeho metabolitů do mléka (podrobnější informace viz bod 5.3).

Fertilita

Irbesartan neměl žádný vliv na fertilitu léčených potkanů a jejich potomky až do takových dávek, které vyvolávaly první příznaky parentální toxicity (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit motorová vozidla nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Na základě farmakodynamických vlastností látky však není pravděpodobné, že by irbesartan tuto schopnost ovlivnil. Při řízení motorových vozidel a obsluze strojů je třeba vzít v úvahu, že v průběhu terapie se mohou objevit závratě a únava.

4.8 Nežádoucí účinky

V placebem kontrolovaných studiích u pacientů s hypertenzí se celkový výskyt nežádoucích účinků nelišil ve skupině s irbesartanem (56,2%) a ve skupině s placebem (56,5%). Ukončení léčby v důsledku jakéhokoliv klinického nebo laboratorního nežádoucího účinku bylo méně časté ve skupině pacientů léčených irbesartanem (3,3%) než u pacientů léčených placebem (4,5%). Výskyt nežádoucích účinků nebyl závislý na dávce (v doporučeném dávkovém rozmezí), na pohlaví, věku, rase nebo na trvání léčby.

U diabetických pacientů s hypertenzí s mikroalbuminurií a normálními renálními fu kcemi byly ortostatické závratě a ortostatická hypertenze hlášeny u 0,5% těchto pacientů (tj. méně časté), což bylo častěji než v placebové skupině.

Následující tabulka udává nežádoucí účinky, které byly hlášeny v placebem kontrolovaných klinických studiích, v nichž bylo 1 965 pacientů s hypertenzí léčeno irbesartanem. Výrazy označené hvězdičkou (*) se vztahují k nežádoucím účinkům, které byly navíc hlášeny u > 2% diabetických

hypertenzních pacientů s chronickou renální nedostatečností a se zjevnou proteinurií, a hlášených

častěji než u placeba.

registrován

 

Frekvence nežádoucích účinků uvedených níže je definována následovně:

velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000

 

není

až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000). V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny

podle klesající závažnosti.

již

 

Také jsou zde uvedeny nežádoucí účinky dodatečně hlášené z postmarketingového sledování. Tyto nežádoucí účinky vycházejí ze spontánních hlášení:

Poruchy imunitního systému:

 

 

Není známo:

 

hypersenzitivní reakce jako je vyrážka, kopřivka, angioedém.

 

 

 

 

ř

 

 

 

p

ípravek

Poruchy metabolismu a v živy:

 

Není známo:

 

hyperkalémie

 

 

 

ivý

 

 

 

 

č

 

 

Poruchy nervov ho systému:

 

 

Časté:

 

závrať, ortostatické závratě*

Není známo:

 

 

 

 

vertigo, bolest hlavy

Poruchy ucha a labyrintu:

 

 

Není známo:

 

tinitus

 

 

Srdeční poruchy:

 

 

 

 

Méně časté:

 

tachykardie

 

Cévní poruchy:

 

 

 

 

Časté:

 

ortostatická hypotenze*

Méně časté:

 

návaly horka

 

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy:

Méně časté:

 

kašel

 

 

 

 

 

 

 

Gastrointestinální poruchy:

Časté:

nausea/zvracení

Méně časté:

průjem, dyspepsie/pyróza

Není známo:

poruchy chuti

Poruchy jater a žlučových cest:

Méně časté:

žloutenka

Není známo:

hepatitida, abnormální jaterní funkce

Poruchy kůže a podkožní tkáně:

Není známo:

Leukocytoklastická vaskulitida

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Časté: muskuloskeletální bolest*

Není známo: bolesti kloubů a svalů (v některých případech spojené se zvýšenými hladinami kreatinkinasy v plazmě), svalové křeče

Poruchy ledvin a močových cest:

 

 

registrován

 

 

 

Není známo:

snížená funkce ledvin včetně případů renálního selhání u riziko ých pacientů (viz

 

bod 4.4)

 

 

 

Poruchy reprodukčního systému a prsu:

 

 

 

Méně časté:

sexuální dysfunkce

 

 

 

Celkové poruchy a lokální reakce v místě aplikace:

není

 

Časté:

únava

 

 

Méně časté:

bolest na hrudi

již

 

Vyšetření

 

 

 

Velmi časté:

 

Hyperkalémie* se objevila mnohem častěji u diabetických pacientů

 

 

řípravek

 

 

 

 

 

léčených irbesartanem než u pacientů léčených placebem. U diabetických

 

 

pacientů s hypertenzí, s mikroalbuminurií a normální funkcí ledvin se

 

 

hyperkalémie (≥ 5,5 mE/l) objevila u 29,4% pacientů ve skupině s 300 mg

 

 

irbesartanu a u 22% pacientů ve skupině s placebem. U diabetických

 

 

pacientů s hy ertenzí, s chronickou renální insuficiencí a zjevnou

 

 

proteinurií, se objevila hyperkalémie (≥ 5,5 mE/l) u 46,3% pacientů ve

 

 

p

 

 

 

 

 

skupině s irbesartanem a u 26,3% pacientů ve skupině s placebem.

Časté:

 

U subjektů léčených irbesartanem byl často (1,7%) pozorován

 

 

s gn fikantní vzestup plazmatické kreatinkinázy. V žádném případě toto

 

č

 

 

 

 

zvýšeníivý nebylo spojeno se zjistitelnými klinickými muskuloskeletálními

příhodami.

Pokles hemoglobinu*, který nebyl klinicky významný, byl pozorován u

1,7% pacientů s hypertenzí a pokročilým diabetickým ledvinným onemocněním léčených irbesartanem

Pediatrická populace:

V randomizované studii s 318 dětmi a dospívajícími s hypertenzí ve věku 6 až 16 let se během 3týdenní dvojitě zaslepené fáze vyskytly tyto nežádoucí účinky: bolest hlavy (7,9%), hypotenze (2,2%), závrať (1,9%) a kašel (0,9%). V 26týdenním otevřeném období této studie byly nejčastěji zaznamenané abnormality laboratorních vyšetření vzestup kreatininu (6,5%) a zvýšené hodnoty CK u 2% dětských příjemců.

4.9 Předávkování

U dospělých osob, které dostávaly po 8 týdnů irbesartan v dávkách až 900 mg denně, se neobjevily toxické příznaky. Jako nejpravděpodobnější projev předávkování lze očekávat hypotenzi a

Klinická účinnost:

tachykardii; také by se mohla objevit bradykardie z předávkování. O terapii předávkování přípravkem Sabervel nejsou dostupné specifické informace. Pacienta je třeba pečlivě monitorovat a léčení musí být symptomatické a podpůrné. Navrhovaná opatření jsou vyvolání zvracení a/nebo laváž žaludku. Při léčbě předávkování může být užitečné podání aktivního uhlí. Irbesartan nelze odstranit hemodialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antagonisté angiotensinu-II, samotní.

ATC kód: C09C A04.

Mechanismus působení: Irbesartan je silný, perorálně účinný, selektivní antagonista receptoru pro angiotensin-II (receptor typu AT1). Předpokládá se, že blokuje veškeré účinky angiotensinu-II

zprostředkované AT1 receptorem, bez ohledu na zdroj a způsob syntézy angiotensinu-II. Selektivní

antagonické ovlivnění angiotensin-II (AT ) receptorů vede ke zvýšení hladin plazmatického reninu a

angiotensinu-II a ke snížení koncentrace aldosteronu v plazmě. Hladiny draslíku v séru ejsou

samotným irbesartanem v doporučených dávkách významně ovlivněny. Irbesartan neinhibuje ACE

(kininázu-II), enzym vytvářející angiotensin-II a také degradující bradykinin na neaktivní metabolity.

Irbesartan, aby byl účinný, nevyžaduje metabolickou aktivaci.

Hypertenze

1registrován

150-300 mg jednou denně snižují krevní tlak vleže nebonenívsedě prolongovaně (tj. 24 hodiny po podání) průměrně o 8-13/5-8 mm Hg (systolický/diastoljižcký) více než placebo. Nejvýraznějšího snížení

Irbesartan snižuje krevní tlak s minimální změnou srdeční frekvence. Pokles krevního tlaku je závislý

na velikosti dávky podávané jednou denně s tendencí vytvořit plató při dávkách nad 300 mg. Dávky

krevního tlaku je dosaženo do 3-6 hodin po podání a hypotenzní účinek se udržuje nejméně 24 hodiny. Ještě za 24 hodin po podání doporučovanýchípravekdávek dosahoval pokles tlaku krve 60-70% maximálního

poklesu diastolického a systolického tlaku. Dávka 150 mg podávaná jednou denně vedla k podobným minimálním a průměrným 24hodinovým změnám krevního tlaku jako stejná celková dávka rozdělená do dvou jednotlivých denních dávek.

Hypotenzní účinek irbesartanu je atrný v průběhu 1-2 týdnů, maximální efekt se objevuje 4-6 týdnů po zahájení terapie. Antihypertenzníř účinek se udržuje v průběhu dlouhodobé léčby. Po ukončení terapie se krevní tlak postu pně vrací k původním hodnotám. Reaktivní hypertenze nebyla pozorována. Hypotenzní účinky irbesartanuivý a thiazidových diuretik jsou additivní. U pacientů, u nichž irbesartan sám krevní tlak dostatečně nesnižuje, vyvolá přidání malé dávky hydrochlorothiazidu (12,5 mg) jednou denně dalšíčsnížení krevního tlaku; dosahujícího 7-10/3-6 mmHg (systolický/diastolický) ve srovnání s placebem.

Účinnost irbesartanu není ovlivněna věkem ani pohlavím. Reakce hypertoniků černé pleti na monoterapii irbesartanem je zřetelně slabší, obdobně jako reakce na jiné léčivé přípravky ovlivňující renin-angiotensinový systém. Jestliže se irbesartan podává společně s malou dávkou hydrochlothiazidu (např. 12,5 mg denně), reakce hypertoniků černé pleti se blíží reakci pacientů pleti bílé. Irbesartan nemá klinicky významný účinek na hladinu kyseliny močové v séru anebo na vylučování kyseliny močové močí.

Pediatrická populace

Snížení krevního tlaku s cílovými titrovanými dávkami irbesartanu 0,5 mg/kg (nízká), 1,5 mg/kg

(střední) a 4,5 mg/kg (vysoká) bylo hodnoceno u 318 dětí a dospívajících ve věku 6 až 16 let s hypertenzí nebo s rizikem (diabetici, hypertenze v rodinné anamnéze) během 3týdenního období. Po třech týdnech průměrné snížení od výchozích hodnot u primární proměnné účinnosti - hodnoty systolického tlaku vsedě (SeSBP), měřené v nejnižším bodě účinku (na konci dávkovacího intervalu - trough) - bylo 11,7 mmHg (nízká dávka), 9,3 mmHg (střední dávka) a 13,2 mmHg (vysoká dávka). Rozdíl mezi těmito dávkami nebyl signifikantní. Korigované průměrné změny hodnoty diastolického krevního tlaku vsedě (SeDBP), měřené v nejnižším bodě účinku (na konci dávkovacího intervalu -

trough) byly tyto: 3,8 mmHg (nízká dávka), 3,2 mmHg (střední dávka), 5,6 mmHg (vysoká dávka). V průběhu dalších dvou týdnů, kdy pacienti byli re-randomizováni buď do skupiny s léčivým přípravkem nebo do skupiny s placebem, u pacientů na placebu došlo ke zvýšení SeSBP o 2,4 mmHg a SeDBP o 2,0 mmHg ve srovnání se změnami +0,1, resp. -0,3 mmHg u pacientů na všech dávkách irbesartanu (viz bod 4.2).

Hypertenze a diabetes typu 2 s renálním onemocněním

Studie "Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT)" ukazuje, že irbesartan zpomaluje progresi renálního onemocnění u pacientů s chronickou renální nedostatečností a manifestní proteinurií. IDNT byla dvojitě slepá, kontrolovaná studie srovnávající morbiditu a mortalitu u nemocných léčených irbesartanem, amlodipinem a placebem. U 1715 pacientů s hypertenzí a diabetem typu 2, proteinurií ≥

900 mg/den a s hladinou kreatininu v séru mezi 1,0-3,0 mg/dl byl hodnocen dlouhodobý účinek (průměrně 2,6 roku) irbesartanem na vývoj renálního onemocnění a na mortalitu ze všech příčin. Pacientům byly podávány dávky od 75 mg až po udržovací dávku 300 mg irbesartanem, od 2,5 mg do 10 mg amlodipinu nebo placebo dle snášenlivosti. Pacienti ve všech léčebných skupinách obvykle dostávali 2 až 4 antihypertenzivní látky (např. diuretika, betablokátory, alfablokátory) k dosažení

tohoto cílového krevního tlaku, zatímco v irbesartanové skupině to bylo 76% a e skupině s

stanoveného cílového krevního tlaku ≤ 135/85 mm Hg nebo snížení systolického tlaku o 10 mmHg, pokud výchozí tlak byl > 160 mm Hg. Šedesát procent (60%) pacientůregistrovánve skupině placeba dosáhlo

amlodipinem 78%. Irbesartan významně snížil relativní riziko dosažení základního kombinovaného

cílového parametru, kterým bylo dvojnásobné zvýšení hladiny sérového k ea ininu, konečná fáze renálního onemocnění (ESRD) nebo úmrtí z jakékoliv příčiny. Přibližně 33% pacientů ve skupině

léčené irbesartanem dosáhlo primárního kombinovaného cílového parametru týkajícího se renálních

funkcí ve srovnání s 39% pacientů ve skupině s placebem a se 41% pacientů užívajících amlodipin

[20% snížení relativního rizika proti placebu (p = 0,024) a 23% snížení relativního rizika ve srovnání s

amlodipinem (p = 0,006)]. Při analýze jednotlivých kompo e tů primárního cílového parametru nebyl

pozorován žádný vliv na celkovou mortalitu, zatímco byl zjištěn pozitivní trend ve snížení ESRD a

významné snížení dvojnásobně zvýšených sérových ko centrací kreatininu.

 

již

Byla provedena analýza účinku v podskupinách vytvořenýchnenípodle pohlaví, rasy, věku, trvání diabetu,

vstupního krevního tlaku, hladiny kreatininu v séru a albuminurie. U žen a černochů, kteří

řípravek

 

reprezentovali 32%, resp. 26% celkové populace ve studii, nebyl prospěch pro ledviny průkazný,

ačkoli interval spolehlivosti to nevylučuje. Pro sekundární cílový parametr fatálních a nefatálních kardiovaskulárních příhod nebyl v rámci celé populace rozdíl mezi dále uvedenými třemi skupinami, ačkoli byl pozorován zvýšený výskyt nef tálního IM u žen a snížený výskyt nefatálního IM u mužů v irbesartanové skupině proti režimu založeném na placebu. Byl pozorován zvýšený výskyt nefatálního

IM a CMP u žen v irbesartanovém režimu ve srovnání s režimem založeném na amlodipinu, zatímco hospitalizace kvůli srdečnímupselhání byla snížena v celé sledované populaci. Nicméně, pro tyto nálezy u žen nebylo nalezenoivý žádné definitivní vysvětlení.

Studie "Účinek irbesartanu na mikroalbuminurii u hypertonických pacientů s diabetem typu 2" (IRMA

2) (Effects of Irbesartanč on Microalbuminuria in Hypertensive Patients with Type 2 Diabets Mellitus) ukazuje, že 300mg irbesartanu zpomaluje vznik zjevné proteinurie u pacientů s mikroalbuminurií. IRMA 2 byla placebem kontrolovaná, dvojitě zaslepená studie morbidity na 590 pacientech s diabetem typu 2, mikroalbuminurií (30-300 mg/den) a normální funkcí ledvin (hladina kreatininu v séru

≤ 1,5 mg/dl u mužů a < 1,1 mg/dl u žen). Studie sledovala dlouhodobé účinky (2 roky) irbesartanu na rozvoj klinické (zjevné) proteinurie (rychlost vylučování albuminu močí (UAER) > 300 mg/den a zvýšení v UAER o minimálně 30% ve srovnání s výchozí hodnotou). Stanovený cílový krevní tlak byl ≤135/85 mm Hg. Aby bylo dosaženo cílového krevního tlaku, byla dle potřeby přidána další antihypertenziva (vyjma ACE inhibitorů, antagonistů receptorů pro angiotensin II a dihydropyridinových vápníkových blokátorů). Zatímco podobného krevního tlaku bylo dosaženo ve všech léčených skupinách, méně subjektů ve skupině s 300 mg irbesartanu (5,2%) než s placebem

(14,9%) nebo se 150 mg irbesartanu (9,7%) dosáhlo cílového parametru, kterým byla zjevná proteinurie, čímž bylo prokázáno, že podávání vyšších dávek snižuje relativní riziko o 70%, ve srovnání s placebem (p = 0,0004). Doprovodné zlepšení rychlosti glomerulární filtrace (GFR) nebylo během prvních tří měsíců léčby pozorováno. Zpomalení progrese onemocnění ke klinické proteinurii bylo evidentní již za tři měsíce a pokračovalo celé 2 roky. Regrese k normoalbuminurii (< 30 mg/den) byla častější ve skupině s 300 mg irbesartanu (34%) než ve skupině s placebem (21%).

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptorů pro angiotenzin II.

Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.

V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární ukazatele a na mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II. Inhibitory ACE ia blokátory receptorů pro angiotensin II. proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat současně.

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cé ní mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a enální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

registrován

 

Po perorálním podání se irbesartan dobře absorbuje: při sledování absolutní biologické dostupnosti

byly zjištěny hodnoty přibližně 60-80%. Současný příj m potravy biologickou dostupnost irbesartanu

významně neovlivňuje. Vazba na plazmatické bílkovi y je přibližně 96%, vazba na buněčné složky

 

již

krve je zanedbatelná. Distribuční objem je 53-93 l try.neníPo perorálním nebo intravenózním podání 14C

irbesartanu se 80-85% radioaktivity v cirkulující plazmě dá přisoudit nezměněnému irbesartanu.

řípravek

 

Irbesartan se metabolizuje v játrech konjugací na glukuronid a oxidací. Hlavní metabolit v krevním

oběhu je glukuronid irbesartanu (přibližně 6%). Studie in vitro ukazují, že irbesartan se primárně

oxiduje cytochromem P450, a to enzymem CYP2C9; izoenzym CYP3A4 má zanedbatelný význam. Irbesartan má lineární farmakokinetiku závislou na dávce, a to v dávkovém rozmezí od 10 do 600 mg.

Ukázalo se, že po dávkách vyšš ch než 600 mg (dvojnásobku nejvyšší doporučované dávky) je zvýšení absorpce po perorálnímppodání již menší, než by bylo úměrné dávce; mechanismus tohoto jevu není znám. Maximální koncentrace v plazmě je dosaženo za 1,5-2 hodiny po perorálním podání. Celková clearance a renálníivý clearance jsou 157-176 resp. 3-3,5 ml/min. Terminální eliminační poločas irbesartanu je 11-15 hod n. Rovnovážných koncentrací v plazmě je dosaženo do 3 dnů po zahájení terapie při dávkováníčjednou denně. Při opakovaném podávání jednou denně lze zjistit omezenou kumulaci irbesartanuv plazmě (< 20%). Ve studii byly zjištěny o něco vyšší plazmatické koncentrace irbesartanu u hypertoniček než u hypertoniků. Rozdíly v poločase nebo kumulaci irbesartanu však nalezeny nebyly. Dávkování pro ženy není třeba upravovat. Hodnoty AUC a Cmax irbesartanu byly také o něco vyšší u starších osob (≥ 65 let) než u osob mladších (18-40 let). Terminální eliminační poločas se však signifikantně nelišil. U starších pacientů není třeba dávkování upravovat.

Irbesartan a jeho metabolity se eliminují jednak žlučí, jednak ledvinami. Po perorálním anebo intravenózním podání 14C irbesartanu lze asi 20% radioaktivity nalézt v moči, zbytek ve stolici. Méně než 2% dávky se vyloučí močí jako nezměněný irbesartan.

Pediatrická populace

Farmakokinetika irbesartanu byla hodnocena u 23 dětí s hypertenzí po podání jedné a opakovaných denních dávek irbesartanu (2 mg/kg) až do maximální denní dávky 150 mg po dobu 4 týdnů. U 21 z těchto 23 dětí bylo možno srovnat farmakokinetiku s dospělými (dvanáct dětí bylo starších než 12 let, devět dětí mělo mezi 6 až 12 lety). Výsledky ukázaly, že hodnoty Cmax AUC a clearance byly srovnatelné s výsledky pozorovanými u dospělých pacientů, kteří dostávali 150 mg irbesartanu denně.

Po opakovaném dávkování jednou denně byla pozorována omezená akumulace irbesartanu v plazmě

(18%).

Porucha funkce ledvin: u pacientů s poruchou funkce ledvin anebo u hemodialyzovaných pacientů nejsou farmakokinetické parametry irbesartanu významně změněny. Irbesartan se hemodialýzou neodstraní.

Porucha funkce jater: u pacientů s mírnou až středně těžkou jaterní cirhózou nejsou farmakokinetické parametry irbesartanu významně změněny.

U pacientů s těžkou poruchou jater se studie neprováděly.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Nebyly nalezeny známky abnormálního systémového toxického ovlivnění anebo toxického ovlivnění cílových orgánů při použití klinicky relevantních dávek. V neklinických studiích bezpečnosti vyvolaly vysoké dávky irbesartanu (≥250 mg/kg denně u potkanů a ≥ 100 mg/kg denně u makaků) snížení erytrocytárních parametrů (počtů erytrocytů, množství hemoglobinu, hematokritu). Velmi vysoké dávky (≥ 500 mg/kg denně) vyvolaly degenerativní změny v ledvinách (např. intersticiální nefritidu, distenzi tubulů, bazofilii tubulů, zvýšení koncentrace močoviny a kreatininu plazmě) u potkanů a makaků; tyto změny byly zhodnoceny jako sekundární projevy hypotenzních účinků léčivého přípravku, které vedly ke snížení renální perfuze. Irbesartan dále vyvolal hype plazii/hypertrofii juxtaglomerulárních buněk (u potkanů v dávkách ≥90 mg/kg denně, u makaků v dávkách ≥10 mg/kg denně). Všechny tyto změny se považují za vyvolané farmakologickým působením irbesartanu. Nezdá se, že by pro terapeutické dávkování irbesartanu u lidí byla hyp plazie/hypertrofie renálních

juxtaglomerulárních buněk jakkoliv relevantní.

registrován

 

Nebyla prokázána mutagenita, klastogenita nebo kancerog nita.

 

Fertilita a reprodukční chování nebyly ve studiích se samcinenía samicemi potkanů ovlivněny ani po

perorálních dávkách irbesartanu vyvolávajících parentálníjiž toxicitu (od 50 do 650 mg/kg/den), včetně úmrtí při nejvyšší dávce. Nebyly pozorovány žádné významné účinky na počet žlutých tělísek, usazení

oplodněných vajíček nebo živé plody. Irb sartan neovlivňoval přežití, vývoj ani reprodukci potomků. Studie na pokusných zvířatech ukáz ly, že radioaktivně značený irbesartan je detekován v plodech potkanů a králíků. Irbesartan je vylučován do mateřského mléka kojících samic potkanů.

Studie s irbesartanem na pokusných zvířatech ukázaly přechodné toxické účinky (zvětšení kavity

ledvinných pánviček, hydroureter nebo podkožní edémy) u potkaních plodů, které se po porodu

 

 

 

řípravek

upravily. U králíků byly zjištěny aborty anebo časné resorpce po dávkách vyvolávajících zřetelnou

 

 

 

p

maternální toxicitu, včetně úmrtí. Teratogenní účinky u potkanů nebo u králíků zjištěny nebyly.

 

 

ivý

 

6.

č

 

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

 

 

Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

Monohydrát laktosy

Mikrokrystalická celulosa

Sodná sůl kroskaramelosy

Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Hypromelosa

Magnesium-stearát.

Potahová vrstva:

Hypromelosa

Oxid titaničitý (E171)

Makrogol 400

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

4 roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a velikost balení

Krabičky obsahující 28, 56, 90 nebo 98 potahovaných tablet v PVC/PVDC-Al/PVDC blistrech. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován vregistrovánsouladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Pharmathen S.A.

 

 

 

není

6, Dervenakion str.,

 

 

 

153 51 Pallini

 

 

již

Attiki, Řecko

 

 

Tel.: +30 210 66 65 067

 

 

 

 

 

 

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

 

 

EU/1/12/765/003

 

řípravek

 

 

EU/1/12/765/004

 

 

 

EU/1/12/765/008

 

 

 

ivý

p

 

 

EU/1/12/765/011

 

 

 

 

 

 

 

 

 

č

 

 

 

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

 

 

 

 

Datum první Registrace: 13.dubna 2012

 

 

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropská agentura pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/

Potahovaná tableta.
Bílá, konkávní, kulatá, potahovaná tableta o průměru 11 mm.
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Sabervel 300 mg potahované tablety.
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna potahovaná tableta obsahuje irbesartanum 300 mg.
Pomocná látka se známým účinkem:
80 mg monohydrátu laktosy v jedné potahované tabletě.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

 

4.1

Terapeutické indikace

registrován

 

není

Přípravek Sabervel je indikován k léčbě esenciální hyperte ze u dospělých.

Také je indikován k léčbě onemocnění ledvin u dospělých pacientů s hypertenzí a diabetes mellitus 2.

typu jako součást antihypertenzního léčebného režimu (viz body 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

již

řípravek

 

Dávkování

 

Obvyklá doporučená úvodní a udržov cí dávka je 150 mg jednou denně, spolu s jídlem anebo bez něho. Sabervel v dávce 150 mg jednou denně obvykle zaručí lepší 24hodinovou kontrolu krevního tlaku než v dávce 75 mg. Jepvšak možné uvážit zahájení léčby dávkou 75 mg, zejména u hemodialyzovaných pacientů a u pacientů starších než 75 let.

Pacientům, u nichž nedostačujeivý dávka 150 mg jednou denně, je možné dávku přípravku Sabervel zvýšit na 300 mg, aneboč je možné přidat jiná antihypertenziva (viz body 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1). Ukázalo se, že zejména přidání diuretika jako např. hydrochlorothiazidu má v kombinaci s přípravkem Sabervel aditivní účinek (viz bod 4.5).

U hypertenzních pacientů s diabetem typu 2 by měla být léčba zahájena dávkou 150 mg irbesartanu jednou denně a zvyšována až do 300 mg jednou denně, což je preferovaná udržovací dávka pro léčbu ledvinového onemocnění.

Prospěšnost přípravku Sabervel v léčbě poškození ledvin u hypertenzních pacientů s diabetem 2. typu byla prokázána ve studiích, kde byl irbesartan, dle potřeby, podáván spolu s jinými antihypertenzivy tak, aby bylo dosaženo požadovaných hodnot krevního tlaku (viz body 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1).

Zvláštní populace

Porucha ledvin: u pacientů s porušenou renální funkcí není úprava dávkování nutná. U pacientů léčených dialýzou je třeba zvážit podávání nižších počátečních dávek (75 mg) (viz bod 4.4).

Porucha jater: u pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou jater není třeba úprava dávkování. S podáním přípravku pacientům s těžkou poruchou jater nejsou klinické zkušenosti.

Starší pacienti: u pacientů starších než 75 let je sice vhodné zvážit možnost zahájení terapie dávkou 75 mg, úprava dávkování však obvykle u starších pacientů nebývá nutná.

Pediatrická populace: bezpečnost a účinnost přípravku Sabervel u dětí ve věku do 18 let nebyla stanovena. V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodě 4.8, 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze doporučit dávkování u dětí.

Způsob podání

Perorální podání.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku (viz bod 6.1). Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6).

Současné užívání Sabervel s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) ( iz body 4.5 a 5.1)

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypovolémie: symptomatická hypotenze, zejména po první dávce,registrovánse může objevit u pacientů s

hypovolémií příp. sodíkovou deplecí po energické terapii diuretiky, po dietě s omezením soli, po průjmech nebo zvracení. Tyto stavy by měly být upraveny před podáváním přípravku Sabervel.

arterie u jediné funkční ledviny, je zvýšené riziko těžkéneníhypotenze a renální insuficience, jestliže jsou léčeni léčivými přípravky ovlivňujícími renin-angjižotensin-aldosteronový systém. U přípravku

Renovaskulární hypertenze: u pacientů s bilaterální stenózou renálních arterií, anebo se stenózou

Sabervel tato situace sice není dokumentována, u antagonistů receptoru pro angiotensin-II je však třeba podobný účinek předpokládat.ípravek

Porucha funkce ledvin a transplantace led in: při použití přípravku Sabervel u pacientů s poruchou renálních funkcí se doporučuje pravidelně monitorovat hladin draslíku a kreatininu v séru. S

podáváním přípravku Sabervel pacientům krátce po transplantaci ledvin nejsou zkušenosti. ř Hypertenzní pacienti s diabetemptypu 2 a ledvinovým onemocněním: účinky irbesartanu na ledvinové

poruchy a kardiovaskulárníivýpříhody nebyly u pacientů s pokročilým onemocněním ledvin ve všech skupinách v analýze pro áděné během studie jednotné. Zejména se projevily jako méně příznivé u žen a jedinců, kteří nebyličbělošské rasy (viz bod 5.1).

Duální blokádasystému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).

Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.

Hyperkalémie: jako u jiných léčivých přípravků ovlivňujících renin-angiotensin-aldosteronový systém, se při léčbě přípravkem Sabervel může objevit hyperkalémie, a to zejména při současné poruše funkce ledvin, zjevné proteinurie způsobené diabetickým ledvinovým onemocněním a/nebo selhání srdce. U rizikových pacientů se doporučuje pečlivě monitorovat koncentrace draslíku v séru (viz bod 4.5).

Lithium: kombinace lithia a přípravku Sabervel se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Stenóza aortální a mitrální chlopně, obstrukční hypertrofická kardiomyopatie: u pacientů se stenózou aortální chlopně, dvojcípé chlopně anebo obstrukční hypertrofickou kardiomyopatií je, stejně jako při použití jiných vazodilatačních látek, nutná zvláštní opatrnost.

Primární aldosteronismus: obecně vzato, pacienti s primárním aldosteronismem nereagují na antihypertenziva působící inhibicí renin-angiotensinového systému. Podávání přípravku Sabervel se proto nedoporučuje.

Všeobecně: u pacientů, jejichž cévní tonus a renální funkce závisí převážně na aktivitě renin- angiotensin-aldosteronového systému (např. u pacientů s těžkým městnavým srdečním selháním nebo u pacientů s renálním onemocněním včetně stenózy renální arterie), vedla léčba inhibitory angiontensin konvertujícího enzymu nebo antagonisty angiontensin-II receptoru k akutní hypotenzi, azotémii, oligurii anebo vzácně k akutnímu selhání ledvin. Tak jako po podání jiných antihypertenziv,

by mohlo nadměrné snížení krevního tlaku u pacientů s ischemickou srdeční chorobou nebo ischemickým kardiovaskulárním onemocněním vyústit v infarktregistrovánmyokardu nebo cév í mozkovou příhodu. Jak bylo pozorováno u inhibitorů angiontensin konvertujícího enzymu, irbesartan a jiní

antagonisté angiotensinu jsou zřetelně méně účinní při snižování krevního tlaku u pacientů černé pleti než u ostatní populace patrně z důvodu vyššího výskytu nízkoreninové hype tenze (viz bod 5.1).

Těhotenství: léčba pomocí antagonistů receptoru angiotenzinu II nesmí být během těhotenství zahájena. Pokud není pokračování v léčbě antagonisty receptoru an iotenzinu II považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství musí být převedeny na jinou léčbu hypertenze, a to takovou, která má ověřený bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je zjištěno těhotenství, léčba pomocí antagonistů receptoru angiotenzi u II musí být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je nutné zahájit jiný způsob léčby (viz body 4.3 a 4.6).

Laktosa: tento léčivý přípravek obsahuje laktosu.jižPacientineníse vzácnou dědičnou intolerancí galaktosy,

vrozeným deficitem laktasy nebo glukoso- galaktosovou malabsorpcí by tento léčivý přípravek neměli užívat.řípravek

Pediatrická populace: irbesartan byl studo án u dětské populace ve věku 6 až 16 let, avšak současná data nejsou dostačující na to, aby podpořila rozšíření použití u dětí, dokud nebudou k dispozici další data (viz body 4.8, 5.1 a 5.2).

4.5 Interakce s jinými léčivýmip přípravky a jiné formy interakce

Diuretika a jiná antihypertenzivaivý : jiná antihypertenziva mohou zvyšovat hypotenzní účinky irbersartanu; irbesartanč však již byl bezpečně podáván spolu s jinými antihypertenzivy, jako např. s beta-blokátory,s dlouhodobě účinnými blokátory kalciových kanálů a s thiazidovými diuretiky. Předchozí léčení vysokými dávkami diuretik může způsobit hypovolémii a riziko hypotenze při zahájení terapie přípravkem Sabervel (viz bod 4.4).

Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující

RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

Doplňkové podávání draslíku a diuretika šetřící draslík: na základě zkušeností s podáváním jiných léčivých přípravků ovlivňujících renin-angiotensinový systém by mohlo současné podávání diuretik šetřících kalium, látek doplňujících přívod draslíku, solných náhražek obsahujících draslík anebo jiných léčivých přípravků, které mohou zvýšit hladiny draslíku v séru (např. heparin), vést k vzestupu sérového draslíku, a proto není tato kombinace doporučena (viz bod 4.4).

Lithium: případy reverzibilního zvýšení koncentrací lithia v séru i toxicity lithia byly popsány při současném podávání lithia a inhibitorů enzymu konvertujícího angiotensin. Podobné účinky byly zatím velmi vzácně nahlášeny i u irbesartanu. Proto se tato kombinace nedoporučuje (viz bod 4.4). Pokud je prokázáno, že je kombinace nezbytná, je doporučeno pečlivě monitorovat hladiny lithia v séru.

Nesteroidní protizánětlivé léky: jsou-li antagonisté angiotensinu II podávány společně s nesteroidními protizánětlivými přípravky (t.j. selektivními COX-2 inhibitory, kyselinou acetylsalicylovou

(> 3 g/den) a neselektivními NSAID), antihypertenzní účinek může být oslaben. Stejně jako u ACE inhibitorů, současné podávání antagonistů angiotensinu II a NSAID, může zvyšovat riziko zhoršení renálních funkcí, včetně možného akutního selhání ledvin, a vést ke zvýšení hladiny draslíku v séru, zvláště u pacientů s již preexistující renální poruchou. Opatrnost vyžaduje podání kombinace zvláště u starších osob. Pacienti by měli být přiměřeně hydratováni a mělo by se zvážit sledování renálních funkcí při zahájení souběžné léčby i jeho následná periodicita.

Další informace o interakcích irbesartanu: v klinických studiích farmakokinetika irbesartanu není hydrochlorothiazidem ovlivněna. Irbesartan je převážně metabolizován CYP2C9 a v menším rozsahu glukuronidací. Nebyly pozorovány žádné významné farmakokinetické nebo farmakody amické interakce byl-li irbesartan podáván současně s warfarinem, léčivým přípravkem metabolizovaným CYP2C9. Účinky induktorů CYP2C9, jako je rifampicin, na farmakokinetiku irbesartanu nebyly vyhodnoceny. Farmakokinetika digoxinu nebyla současným podáváním i besa tanu změněna.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

registrován

Těhotenství:

 

 

Podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II se v prvním trimestru těhotenství nedoporučuje (viz

 

bod 4.4). Podávání antagonistů receptoru angiotenzi u II během druhého a třetího trimestru

 

těhotenství je kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).

není

 

již

 

 

 

Epidemiologické důkazy týkajícíípravekse rizika teratogenity při podávání ACE inhibitorů během prvního trimestru těhotenství nebyly průkazné; malý nárůst rizika však nelze vyloučit. I když neexistují žádné kontrolované epidemiologické údaje, pokud jde o riziko při podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II (AIIRAs), pro tuto třídu léčiv může existovat riziko podobné. Pokud pokračování v léčbě AIIRAs není považovánořza nezbytné, pacientky plánující těhotenství musí být převedeny na jinou léčbu vysokého krevníhoptlaku, a to takovou, která má ověřený bezpečností profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je diagnóza těhotenství stanovena, léčba pomocí AIIRAs musí být ihned ukončena, a pokudivýje to vhodné, je nutné zahájit jiný způsob léčby.

Je známo, že expoziceč ůči AIIRAs během druhého a třetího trimestru vede u lidí k fetotoxicitě (pokles funkce ledvin, oligohydramnios zpoždění osifikace lebky) a k novorozenecké toxicitě (selhání ledvin, hypotenze,hyperkalémie) (viz bod 5.3).

Pokud by došlo k expozici vůči antagonistům receptoru angiotenzinu II od druhého trimestru těhotenství, doporučuje se sonografická kontrola funkce ledvin a lebky.

Děti, jejichž matky užívaly antagonisty receptoru angiotenzinu II, musí být pečlivě sledovány, pokud jde o hypotenzi (viz body 4.3 a 4.4).

Kojení:

Protože nejsou k dispozici žádné údaje ohledně užívání přípravku Sabervel během kojení, Sabervel se nedoporučuje, je vhodnější zvolit jinou léčbu s lepším bezpečnostním profilem během kojení, obzvláště během kojení novorozence nebo předčasně narozeného dítěte.

Není známo, zda se irbesartan nebo jeho metabolity u lidí vylučují do mateřského mléka. Dostupná farmakodynamická/toxikologická data u potkanů prokázala sekreci irbesartanu nebo jeho metabolitů do mléka (podrobnější informace viz bod 5.3).

Fertilita

Irbesartan neměl žádný vliv na fertilitu léčených potkanů a jejich potomky až do takových dávek, které vyvolávaly první příznaky parentální toxicity (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit motorová vozidla nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Na základě farmakodynamických vlastností látky však není pravděpodobné, že by irbesartan tuto schopnost ovlivnil. Při řízení motorových vozidel a obsluze strojů je třeba vzít v úvahu, že v průběhu terapie se mohou objevit závratě a únava.

4.8 Nežádoucí účinky

V placebem kontrolovaných studiích u pacientů s hypertenzí se celkový výskyt nežádoucích účinků nelišil ve skupině s irbesartanem (56,2%) a ve skupině s placebem (56,5%). Ukončení léčby v důsledku jakéhokoliv klinického nebo laboratorního nežádoucího účinku bylo méně časté ve skupině pacientů léčených irbesartanem (3,3%) než u pacientů léčených placebem (4,5%). Výskyt nežádoucích

účinků nebyl závislý na dávce (v doporučeném dávkovém rozmezí), na pohlaví, věku, rase nebo na

trvání léčby.

registrován

 

U diabetických pacientů s hypertenzí s mikroalbuminurií a normálními renálními funkcemi byly ortostatické závratě a ortostatická hypertenze hlášeny u 0,5% těchto pacien ů (tj. méně časté), což bylo častěji než v placebové skupině.

Následující tabulka udává nežádoucí účinky, které byly hlášeny v placebem kontrolovaných klinických studiích, v nichž bylo 1 965 pacientů s hypertenzí léčeno irbesartanem. Výrazy označené hvězdičkou (*) se vztahují k nežádoucím účinkům, které byly avíc hlášeny u > 2% diabetických hypertenzních pacientů s chronickou renální nedostatečností a se zjevnou proteinurií, a hlášených

častěji než u placeba.

 

není

 

 

Frekvence nežádoucích účinků uvedených níže je definována následovně:

 

 

již

velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000

 

ípravek

 

až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000). V aždé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny

podle klesající závažnosti.

 

 

Také jsou zde uvedeny nežádoucí účinky dodatečně hlášené z postmarketingového sledování. Tyto

nežádoucí účinky vycházejí ze s ontánních hlášení:

 

 

 

ř

 

 

p

Poruchy imunitního systému:

 

Není známo:

 

hypersenzitivní reakce jako je vyrážka, kopřivka, angioedém.

 

 

č

 

Poruchy metabolismuivýa výživy:

Není známo:

 

 

hyperkalémie

Poruchy nervového systému:

 

Časté:

 

závrať, ortostatické závratě*

Není známo:

 

vertigo, bolest hlavy

Poruchy ucha a labyrintu:

 

Není známo:

 

tinitus

 

Srdeční poruchy:

 

 

Méně časté:

 

tachykardie

Cévní poruchy:

 

 

Časté:

 

ortostatická hypotenze*

Méně časté:

 

návaly horka

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy:

Méně časté:

kašel

 

 

 

Gastrointestinální poruchy:

 

 

 

Časté:

nausea/zvracení

 

 

 

Méně časté:

průjem, dyspepsie/pyróza

 

 

 

Není známo:

poruchy chuti

 

 

 

Poruchy jater a žlučových cest:

 

 

 

Méně časté:

žloutenka

 

 

 

Není známo:

hepatitida, abnormální jaterní funkce

 

Poruchy kůže a podkožní tkáně:

 

 

 

Není známo:

Leukocytoklastická vaskulitida

 

 

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

 

 

Časté:

muskuloskeletální bolest*

 

 

 

Není známo:

bolesti kloubů a svalů (v některých případech spojené se zvýše ými hladinami

 

kreatinkinasy v plazmě), svalové křeče

 

Poruchy ledvin a močových cest:

 

 

 

Není známo:

snížená funkce ledvin včetně případů renálního selhání u izikových pacientů (viz

 

bod 4.4)

 

 

registrován

Poruchy reprodukčního systému a prsu:

 

 

Méně časté:

sexuální dysfunkce

 

 

Celkové poruchy a lokální reakce v místě aplikace:

není

Časté:

únava

již

Méně časté:

bolest na hrudi

Vyšetření

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Velmi časté:

 

Hyperkalémie* se obj vila mnohem častěji u diabetických pacientů

 

 

léčených irbesart nem než u pacientů léčených placebem. U diabetických

 

 

pacientů s hype tenzí, s mikroalbuminurií a normální funkcí ledvin se

 

 

hyperkalémie (≥ 5,5 mE/l) objevila u 29,4% pacientů ve skupině s 300 mg

 

 

irbesartanu a u 22% pacientů ve skupině s placebem. U diabetických

 

 

řípravek

 

 

 

 

 

pacientů s hypertenzí, s chronickou renální insuficiencí a zjevnou

 

 

p

 

 

 

 

 

proteinurií, se objevila hyperkalémie (≥ 5,5 mE/l) u 46,3% pacientů ve

 

 

skupině s irbesartanem a u 26,3% pacientů ve skupině s placebem.

Časté:

 

Uivýsubjektů léčených irbesartanem byl často (1,7%) pozorován

 

č

 

 

 

 

 

 

 

 

signifikantní vzestup plazmatické kreatinkinázy. V žádném případě toto zvýšení nebylo spojeno se zjistitelnými klinickými muskuloskeletálními příhodami.

Pokles hemoglobinu*, který nebyl klinicky významný, byl pozorován u

1,7% pacientů s hypertenzí a pokročilým diabetickým ledvinným onemocněním léčených irbesartanem

Pediatrická populace:

V randomizované studii s 318 dětmi a dospívajícími s hypertenzí ve věku 6 až 16 let se během 3týdenní dvojitě zaslepené fáze vyskytly tyto nežádoucí účinky: bolest hlavy (7,9%), hypotenze (2,2%), závrať (1,9%) a kašel (0,9%). V 26týdenním otevřeném období této studie byly nejčastěji zaznamenané abnormality laboratorních vyšetření vzestup kreatininu (6,5%) a zvýšené hodnoty CK u 2% dětských příjemců.

4.9 Předávkování

Klinická účinnost:
Irbesartan, aby byl účinný, nevyžaduje metabolickou aktivaci.

U dospělých osob, které dostávaly po 8 týdnů irbesartan v dávkách až 900 mg denně, se neobjevily toxické příznaky. Jako nejpravděpodobnější projev předávkování lze očekávat hypotenzi a tachykardii; také by se mohla objevit bradykardie z předávkování. O terapii předávkování přípravkem Sabervel nejsou dostupné specifické informace. Pacienta je třeba pečlivě monitorovat a léčení musí být symptomatické a podpůrné. Navrhovaná opatření jsou vyvolání zvracení a/nebo laváž žaludku. Při léčbě předávkování může být užitečné podání aktivního uhlí. Irbesartan nelze odstranit hemodialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antagonisté angiotensinu-II, samotní.

ATC kód: C09C A04.

Mechanismus působení: Irbesartan je silný, perorálně účinný, selektivní antagonista receptoru pro angiotensin-II (receptor typu AT1). Předpokládá se, že blokuje veškeréregistrovánúčinky angiote sinu-II

zprostředkované AT1 receptorem, bez ohledu na zdroj a způsob syntézy angiotensi u-II. Selektivní antagonické ovlivnění angiotensin-II (AT1) receptorů vede ke zvýšení hladin plazmatického reninu a angiotensinu-II a ke snížení koncentrace aldosteronu v plazmě. Hladiny d aslíku v séru nejsou samotným irbesartanem v doporučených dávkách významně ovlivněny. I besa tan neinhibuje ACE

(kininázu-II), enzym vytvářející angiotensin-II a také degradující bradyk nin na neaktivní metabolity.

Irbesartan snižuje krevní tlak s minimální změnou srdečnínenífrekvence. Pokles krevního tlaku je závislý

Hypertenze

již

 

na velikosti dávky podávané jednou denně s tendencí vytvořit plató při dávkách nad 300 mg. Dávky 150-300 mg jednou denně snižujíípravekkrevní tlak vleže nebo vsedě prolongovaně (tj. 24 hodiny po podání) průměrně o 8-13/5-8 mm Hg (systolický/diastolický) více než placebo. Nejvýraznějšího snížení

krevního tlaku je dosaženo do 3-6 hodin po podání a hypotenzní účinek se udržuje nejméně 24 hodiny.

Ještě za 24 hodin po podání doporučov ných dávek dosahoval pokles tlaku krve 60-70% maximálního

poklesu diastolického a systolického tlaku. Dávka 150 mg podávaná jednou denně vedla k podobným ř do dvou jednotlivých denníchpdávek.

minimálním a průměrným 24hodinovým změnám krevního tlaku jako stejná celková dávka rozdělená

Hypotenzní účinek irbesartanu je patrný v průběhu 1-2 týdnů, maximální efekt se objevuje 4-6 týdnů

po zahájení terapie. Ant hypertenzní účinek se udržuje v průběhu dlouhodobé léčby. Po ukončení

č

vrací k původním hodnotám. Reaktivní hypertenze nebyla pozorována.

terapie se krevní tlak postupněivý

 

Hypotenzní účinky irbesartanu a thiazidových diuretik jsou additivní. U pacientů, u nichž irbesartan sám krevní tlak dostatečně nesnižuje, vyvolá přidání malé dávky hydrochlorothiazidu (12,5 mg) jednou denně další snížení krevního tlaku; dosahujícího 7-10/3-6 mmHg (systolický/diastolický) ve srovnání s placebem.

Účinnost irbesartanu není ovlivněna věkem ani pohlavím. Reakce hypertoniků černé pleti na monoterapii irbesartanem je zřetelně slabší, obdobně jako reakce na jiné léčivé přípravky ovlivňující renin-angiotensinový systém. Jestliže se irbesartan podává společně s malou dávkou hydrochlothiazidu (např. 12,5 mg denně), reakce hypertoniků černé pleti se blíží reakci pacientů pleti bílé. Irbesartan nemá klinicky významný účinek na hladinu kyseliny močové v séru anebo na vylučování kyseliny močové močí.

Pediatrická populace

Snížení krevního tlaku s cílovými titrovanými dávkami irbesartanu 0,5 mg/kg (nízká), 1,5 mg/kg

(střední) a 4,5 mg/kg (vysoká) bylo hodnoceno u 318 dětí a dospívajících ve věku 6 až 16 let s hypertenzí nebo s rizikem (diabetici, hypertenze v rodinné anamnéze) během 3týdenního období. Po třech týdnech průměrné snížení od výchozích hodnot u primární proměnné účinnosti - hodnoty systolického tlaku vsedě (SeSBP), měřené v nejnižším bodě účinku (na konci dávkovacího intervalu -

trough) - bylo 11,7 mmHg (nízká dávka), 9,3 mmHg (střední dávka) a 13,2 mmHg (vysoká dávka). Rozdíl mezi těmito dávkami nebyl signifikantní. Korigované průměrné změny hodnoty diastolického krevního tlaku vsedě (SeDBP), měřené v nejnižším bodě účinku (na konci dávkovacího intervalu - trough) byly tyto: 3,8 mmHg (nízká dávka), 3,2 mmHg (střední dávka), 5,6 mmHg (vysoká dávka). V průběhu dalších dvou týdnů, kdy pacienti byli re-randomizováni buď do skupiny s léčivým přípravkem nebo do skupiny s placebem, u pacientů na placebu došlo ke zvýšení SeSBP o 2,4 mmHg a SeDBP o 2,0 mmHg ve srovnání se změnami +0,1, resp. -0,3 mmHg u pacientů na všech dávkách irbesartanu (viz bod 4.2).

Hypertenze a diabetes typu 2 s renálním onemocněním

Studie "Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT)" ukazuje, že irbesartan zpomaluje progresi renálního onemocnění u pacientů s chronickou renální nedostatečností a manifestní proteinurií. IDNT byla dvojitě slepá, kontrolovaná studie srovnávající morbiditu a mortalitu u nemocných léčených irbesartanem, amlodipinem a placebem. U 1715 pacientů s hypertenzí a diabetem typu 2, proteinurií ≥

900 mg/den a s hladinou kreatininu v séru mezi 1,0-3,0 mg/dl byl hodnocen dlouhodobý účinek

10 mg amlodipinu nebo placebo dle snášenlivosti. Pacienti ve všech léčebných skupi ách obvykle

(průměrně 2,6 roku) irbesartanu na vývoj renálního onemocnění a na mortalitu ze všech příčin. Pacientům byly podávány dávky od 75 mg až po udržovací dávkuregistrován300 mg irbesarta u, od 2,5 mg do renálního onemocnění (ESRD) nebo úmrtí z jakékoliv příčiny. Přibližně 33% pacientů ve skupině

dostávali 2 až 4 antihypertenzivní látky (např. diuretika, betablokátory, alfablok tory) k dosažení

stanoveného cílového krevního tlaku ≤ 135/85 mm Hg nebo snížení systolického tlaku o 10 mmHg,

pokud výchozí tlak byl > 160 mm Hg. Šedesát procent (60%) pacientů ve skupině placeba dosáhlo tohoto cílového krevního tlaku, zatímco v irbesartanové skupině to bylo 76% a ve skupině s

amlodipinem 78%. Irbesartan významně snížil relativní riziko dosažení základního kombinovaného cílového parametru, kterým bylo dvojnásobné zvýšení hladiny sé ového kreatininu, konečná fáze

léčené irbesartanem dosáhlo primárního kombinovaného cílového parametru týkajícího se renálních funkcí ve srovnání s 39% pacientů ve skupině s placeb m a se 41% pacientů užívajících amlodipin

[20% snížení relativního rizika proti placebu (p = 0,024) a 23% snížení relativního rizika ve srovnání s

již

 

amlodipinem (p = 0,006)]. Při analýze jednotlivých komponentůnení

primárního cílového parametru nebyl

pozorován žádný vliv na celkovou mortalitu, zatímco byl zjištěn pozitivní trend ve snížení ESRD a významné snížení dvojnásobně zvýšenýchípraveksérových koncentrací kreatininu.

Byla provedena analýza účinku v podskupinách vytvořených podle pohlaví, rasy, věku, trvání diabetu, vstupního krevního tlaku, hladiny kre tininu v séru a albuminurie. U žen a černochů, kteří reprezentovali 32%, resp. 26% celkové populace ve studii, nebyl prospěch pro ledviny průkazný, ačkoli interval spolehlivosti to nevylučuje. Pro sekundární cílový parametr fatálních a nefatálních kardiovaskulárních příhod nebylřv rámci celé populace rozdíl mezi dále uvedenými třemi skupinami, ačkoli byl pozorován zvýšenýpvýskyt nefatálního IM u žen a snížený výskyt nefatálního IM u mužů v irbesartanové skupiněivýproti režimu založeném na placebu. Byl pozorován zvýšený výskyt nefatálního

IM a CMP u žen v irbesartanovém režimu ve srovnání s režimem založeném na amlodipinu, zatímco hospitalizace kvůličsrde nímu selhání byla snížena v celé sledované populaci. Nicméně, pro tyto nálezy u žen nebylonalezeno žádné definitivní vysvětlení.

Studie "Účinek irbesartanu na mikroalbuminurii u hypertonických pacientů s diabetem typu 2" (IRMA

2) (Effects of Irbesartan on Microalbuminuria in Hypertensive Patients with Type 2 Diabets Mellitus) ukazuje, že 300 mg irbesartanu zpomaluje vznik zjevné proteinurie u pacientů s mikroalbuminurií.

IRMA 2 byla placebem kontrolovaná, dvojitě zaslepená studie morbidity na 590 pacientech s diabetem typu 2, mikroalbuminurií (30-300 mg/den) a normální funkcí ledvin (hladina kreatininu v séru ≤ 1,5 mg/dl u mužů a < 1,1 mg/dl u žen). Studie sledovala dlouhodobé účinky (2 roky) irbesartanu na rozvoj klinické (zjevné) proteinurie (rychlost vylučování albuminu močí (UAER) > 300 mg/den a zvýšení v UAER o minimálně 30% ve srovnání s výchozí hodnotou). Stanovený cílový krevní tlak byl ≤135/85 mm Hg. Aby bylo dosaženo cílového krevního tlaku, byla dle potřeby přidána další antihypertenziva (vyjma ACE inhibitorů, antagonistů receptorů pro angiotensin II a dihydropyridinových vápníkových blokátorů). Zatímco podobného krevního tlaku bylo dosaženo ve všech léčených skupinách, méně subjektů ve skupině s 300 mg irbesartanu (5,2%) než s placebem (14,9%) nebo se 150 mg irbesartanu (9,7%) dosáhlo cílového parametru, kterým byla zjevná proteinurie, čímž bylo prokázáno, že podávání vyšších dávek snižuje relativní riziko o 70%, ve srovnání s placebem (p = 0,0004). Doprovodné zlepšení rychlosti glomerulární filtrace (GFR) nebylo během prvních tří měsíců léčby pozorováno. Zpomalení progrese onemocnění ke klinické proteinurii bylo evidentní již za tři měsíce a pokračovalo

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

celé 2 roky. Regrese k normoalbuminurii (< 30 mg/den) byla častější ve skupině s 300 mg irbesartanu (34%) než ve skupině s placebem (21%).

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptorů pro angiotenzin II.

Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.

V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární ukazatele a na mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.

Inhibitory ACE ia blokátory receptorů pro angiotensin II. proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií

užívat současně.

registrován

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Re al Disease

Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. S udie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypot nze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

Po perorálním podání se irbesartan dobře absorbuje:jižpřinenísledování absolutní biologické dostupnosti byly zjištěny hodnoty přibližně 60-80%. Současný příjem potravy biologickou dostupnost irbesartanu významně neovlivňuje. Vazba naípravekplazmatic é bílkoviny je přibližně 96%, vazba na buněčné složky krve je zanedbatelná. Distribuční objem je 53-93 litry. Po perorálním nebo intravenózním podání 14C irbesartanu se 80-85% radioaktivity v cirkulující plazmě dá přisoudit nezměněnému irbesartanu.

Irbesartan se metabolizuje v játrech konjugací na glukuronid a oxidací. Hlavní metabolit v krevním oběhu je glukuronid irbesartanu ( řibližně 6%). Studie in vitro ukazují, že irbesartan se primárně oxiduje cytochromem P450, ařto enzymem CYP2C9; izoenzym CYP3A4 má zanedbatelný význam. Irbesartan má lineární farmakokinetikup závislou na dávce, a to v dávkovém rozmezí od 10 do 600 mg.

Ukázalo se, že po dávkáchivývyšších než 600 mg (dvojnásobku nejvyšší doporučované dávky) je zvýšení absorpce po perorálním podání již menší, než by bylo úměrné dávce; mechanismus tohoto jevu není znám. Maximálníč koncentrace v plazmě je dosaženo za 1,5-2 hodiny po perorálním podání. Celková clearancea renální clearance jsou 157-176 resp. 3-3,5 ml/min. Terminální eliminační poločas irbesartanu je 11-15 hodin. Rovnovážných koncentrací v plazmě je dosaženo do 3 dnů po zahájení terapie při dávkování jednou denně. Při opakovaném podávání jednou denně lze zjistit omezenou kumulaci irbesartanu v plazmě (< 20%). Ve studii byly zjištěny o něco vyšší plazmatické koncentrace irbesartanu u hypertoniček než u hypertoniků. Rozdíly v poločase nebo kumulaci irbesartanu však nalezeny nebyly. Dávkování pro ženy není třeba upravovat. Hodnoty AUC a Cmax irbesartanu byly také o něco vyšší u starších osob (≥ 65 let) než u osob mladších (18-40 let). Terminální eliminační poločas se však signifikantně nelišil. U starších pacientů není třeba dávkování upravovat.

Irbesartan a jeho metabolity se eliminují jednak žlučí, jednak ledvinami. Po perorálním anebo intravenózním podání 14C irbesartanu lze asi 20% radioaktivity nalézt v moči, zbytek ve stolici. Méně než 2% dávky se vyloučí močí jako nezměněný irbesartan.

Pediatrická populace

Farmakokinetika irbesartanu byla hodnocena u 23 dětí s hypertenzí po podání jedné a opakovaných denních dávek irbesartanu (2 mg/kg) až do maximální denní dávky 150 mg po dobu 4 týdnů. U 21 z těchto 23 dětí bylo možno srovnat farmakokinetiku s dospělými (dvanáct dětí bylo starších než 12 let,

devět dětí mělo mezi 6 až 12 lety). Výsledky ukázaly, že hodnoty Cmax AUC a clearance byly srovnatelné s výsledky pozorovanými u dospělých pacientů, kteří dostávali 150 mg irbesartanu denně. Po opakovaném dávkování jednou denně byla pozorována omezená akumulace irbesartanu v plazmě

(18%).

Porucha funkce ledvin: u pacientů s poruchou funkce ledvin anebo u hemodialyzovaných pacientů nejsou farmakokinetické parametry irbesartanu významně změněny. Irbesartan se hemodialýzou neodstraní.

Porucha funkce jater: u pacientů s mírnou až středně těžkou jaterní cirhózou nejsou farmakokinetické parametry irbesartanu významně změněny.

U pacientů s těžkou poruchou jater se studie neprováděly.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Nebyly nalezeny známky abnormálního systémového toxického ovlivnění anebo toxického ovlivnění

cílových orgánů při použití klinicky relevantních dávek. V neklinických studiích bezpečnosti vyvolaly vysoké dávky irbesartanu (≥250 mg/kg denně u potkanů a ≥ 100registrovánmg/kg denně u makaků) snížení erytrocytárních parametrů (počtů erytrocytů, množství hemoglobinu, hematokritu). Velmi vysoké

dávky (≥ 500 mg/kg denně) vyvolaly degenerativní změny v ledvinách (např. intersticiální nefritidu, distenzi tubulů, bazofilii tubulů, zvýšení koncentrace močoviny a kreatininu v plazmě) u potkanů a makaků; tyto změny byly zhodnoceny jako sekundární projevy hypotenzních účinků léčivého přípravku, které vedly ke snížení renální perfuze. Irbesartan dále vyvolal hyperplazii/hypertrofii juxtaglomerulárních buněk (u potkanů v dávkách ≥90 mg/kg denně, u makaků v dávkách ≥10 mg/kg denně). Všechny tyto změny se považují za vyvolané farmakologickým působením irbesartanu. Nezdá se, že by pro terapeutické dávkování irbesartanu u lidí byla hyperplazie/hypertrofie renálních juxtaglomerulárních buněk jakkoliv relevantní.

 

již

Nebyla prokázána mutagenita, klastogenita nebo kancerogenita.není

řípravek

 

Fertilita a reprodukční chování nebyly ve studiích se samci a samicemi potkanů ovlivněny ani po perorálních dávkách irbesartanu vyvolávajících parentální toxicitu (od 50 do 650 mg/kg/den), včetně úmrtí při nejvyšší dávce. Nebyly pozoro ány žádné významné účinky na počet žlutých tělísek, usazení oplodněných vajíček nebo živé plody. I besartan neovlivňoval přežití, vývoj ani reprodukci potomků.

Studie na pokusných zvířatech ukázaly, že radioaktivně značený irbesartan je detekován v plodech

potkanů a králíků. Irbesartan je vylučován do mateřského mléka kojících samic potkanů.

 

p

Studie s irbesartanem na pokusných zvířatech ukázaly přechodné toxické účinky (zvětšení kavity

čivý

 

ledvinných pánviček, hydroureter nebo podkožní edémy) u potkaních plodů, které se po porodu

upravily. U králíků byly zjištěny aborty anebo časné resorpce po dávkách vyvolávajících zřetelnou

maternální toxicitu, v etně úmrtí. Teratogenní účinky u potkanů nebo u králíků zjištěny nebyly.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

Monohydrát laktosy

Mikrokrystalická celulosa

Sodná sůl kroskaramelosy

Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Hypromelosa

Magnesium-stearát.

Potahová vrstva:

Hypromelosa

Oxid titaničitý (E171)

Makrogol 400

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

4 roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a velikost balení

Krabičky obsahující 28, 56, 90 nebo 98 potahovaných tablet v PVC/PVDC-Al/PVDC blistrech. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

 

 

 

registrován

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

není

153 51 Pallini

 

 

Pharmathen S.A.

 

 

 

6, Dervenakion str.,

 

již

 

Attiki, Řecko

řípravek

 

 

 

Tel.: +30 210 66 65 067

 

 

 

 

 

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

 

 

EU/1/12/765/005

p

 

 

EU/1/12/765/006

 

 

čivý

 

 

 

EU/1/12/765/009

 

 

 

EU/1/12/765/012

9.DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první Registrace: 13.dubna 2012

10.DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropská agentura pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/

Komentáře

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Nápověda
  • Get it on Google Play
  • O těchto stránkách
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    uvedeny léky na předpis