Savene (dexrazoxane hydrochloride) – Souhrn údajů o přípravku - V03AF02

1.NÁZEV PŘÍPRAVKU

Savene, 20 mg/ml, prášek a rozpouštědlo koncentrátu pro infuzní roztok

2.KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje dexrazoxanum 500 mg (jako dexrazoxani hydrochloridum 589 mg). Jeden ml roztoku obsahuje dexrazoxanum 20 mg po rekonstituci s 25 ml rozpouštědla.

Pomocné látky se známým účinkem:

Láhev s rozpouštědlem:

Draslík 98 mg/500 ml nebo 5,0 mmol/l

Sodík 1,61 g/500 ml nebo 140 mmol/l

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.LÉKOVÁ FORMA

Prášek a rozpouštědlo koncentrátu pro infuzní roztok

Lahvička s práškem:

Bílý až téměř bílý lyofilizovaný prášek.

Láhev s rozpouštědlem:

Čirý izotonický roztok (295 mosml/l, pH cca 7,4).

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikace

Přípravek Savene je určen k léčbě antracyklinové extravazace u dospělých.

4.2Dávkování a způsob podání

Přípravek Savene musí být podáván pod dohledem lékaře se zkušenostmi v používání onkologické léčby.

Dávkování

Přípravek se podává jednou denně po dobu tří po sobě jdoucích dnů. Doporučená dávka:

Den 1: 1000 mg/m2

Den 2: 1000 mg/m2

Den 3: 500 mg/m2

Podávání první infuze má být zahájeno co nejdříve, během prvních šesti hodin po nehodě. Léčba v Den 2 a v Den 3 má být podávána přibližně ve stejném čase jako v Den 1 (+/- 3 hodiny).

Se snížením/zvýšením dávky nebo se změnou režimu při léčbě extravazace nejsou žádné zkušenosti. U pacientů s tělesným povrchem větším než 2 m2 by jednorázová dávka neměla přesáhnout 2000 mg.

Poškození funkce ledvin

Nebyly provedeny studie u pacientů s poškozenou funkcí ledvin a léčebné použití se u těchto pacientů nedoporučuje (viz bod 4.4). Snížení funkce ledvin může vést ke zpomalení vylučování a prodloužené systémové expozici.

Obsah draslíku a sodíku

Rozpouštědlo Savene obsahuje draslík (98 mg/500 ml). Toto musí být vzato v úvahu u pacientů se sníženou funkcí ledvin a u pacientů s dietou s kontrolovaným příjmem sodíku. Je nutné důsledně sledovat hladinu draslíku v plazmě pacienta z hlediska rizika hyperkalémie.

Rozpouštědlo Savene obsahuje rovněž sodík (1,61 g/500 ml), který může být škodlivý pro pacienty s dietou s kontrolovaným příjmem sodíku.

4.5Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Současné používání je kontraindikováno:

Vakcína žluté zimnice: Riziko fatálního generalizovaného vakcinačního onemocnění (viz bod 4.3).

Současné používání se nedoporučuje:

•Další živé atenuované vakcíny: riziko možného fatálního celkového onemocnění. Toto riziko se zvyšuje u pacientů s imunosupresí v důsledku jejich primárního onemocnění. Je dovoleno použití inaktivovaných vakcín, pokud jsou k dispozici (poliomyelitis) (viz bod 4.4.).

•Dimethylsulfoxid (DMSO) nesmí užívat pacienti, kterým je podáván dexrazoxan k léčbě antracyklinové extravazace (viz. bod 5.3).

•Fenytoin: současné používání cytotoxických přípravků může snížit absorpci fenytoinu, což může mít za následek exacerbaci křečí. Dexrazoxan není doporučen v kombinaci s fenytoinem.

Současné používání se zvýšenou pozorností:

•Cyklosporin, takrolimus: Excesivní imunosuprese s rizikem lymfoproliferativního onemocnění.

Interakce společné pro všechna cytotoxika:

•Vzhledem ke zvýšení rizika trombózy u pacientů s maligními onemocněními se těmto pacientům obvykle podávají antikoagulancia. Pacienty léčené antikoagulancii je nutno častěji sledovat, protože může dojít k interakci cytotoxických látek s perorálně podávanými antikoagulancii.

•Dexrazoxan může přispět k toxicitě indukované chemoterapeutickým cyklem, během něhož došlo k příhodě, a vyžaduje pečlivé sledování hematologických parametrů (viz bod 4.4).

Interakce charakteristické pro dexrazoxan:

Když byl testován s pěti hlavními izoenzymy cytochromu P450: CYP1A, CYP2C9, CYP2C19,

CYP2D6 a CYP3A4, nebyl žádný z nich dexrazoxanem inhibován.

4.6Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku / Ochrana před početím u mužů a žen

Ženy ve fertilním věku mají používat během léčby antikoncepční prostředky a případné těhotenství by měly neprodleně oznámit svému lékaři (viz bod 4.3).

Protože dexrazoxan má mutagenní vlastnosti, mužům léčeným dexrazoxanem se doporučuje nepočít dítě během léčby a ne dříve než tři měsíce po ukončení léčby a /nebo používat v tomto období účinnou antikoncepci.

Těhotenství

Nejsou k dispozici žádné údaje o podávání dexrazoxanu těhotným ženám. Dexrazoxan podávaný těhotným ženám může způsobit poškození plodu. K dispozici jsou omezené preklinické údaje o reprodukční toxicitě (viz bod 5.3). Dexrazoxan nemá být během těhotenství podáván, pokud to není nezbytně nutné.

Kojení

Není známo, zda se dexrazoxan vylučuje do mateřského mléka. Matky musí během terapie přípravkem Savene přerušit kojení z důvodu možného vzniku závažných nežádoucích účinků u kojenců vystavených účinku dexrazoxanu (viz bod 4.3).

4.7Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

U malého počtu pacientů byla pozorována během klinických studií TT01 a TT02 s přípravkem Savene závrať, somnolence a synkopa (viz bod 4.8). Dexrazoxan má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8Nežádoucí účinky

Množství zveřejněných zpráv zahrnujících více než 1000 pacientů prokázaly jednotný vzorek na dávce závislých nežádoucích účinků. Nejčastěji pozorované nežádoucí účinky jsou nevolnost/zvracení, suprese kostní dřeně (neutropenie, trombocytopenie), reakce v místě injekce, průjem, stomatitida a zvýšení jaterních transamináz (ALT/AST). Všechny nežádoucí účinky byly v krátké době reverzibilní.

Následující údaje jsou založeny na dvou klinických studiích, TT01 a TT02, kdy byl přípravek Savene podáván pacientům s extravazací, u nichž probíhala současně léčba chemoterapeutickými přípravky.

Nežádoucí účinky byly takové, jaké se běžně vyskytují u standardní chemoterapie a také při podávání dexrazoxanu: asi u jedné třetiny pacientů jde o nevolnost/zvracení a asi u jedné poloviny pacientů se jedná o neutropenii a trombocytopenii, vzácněji se vyskytuje zvýšená koncentrace jaterních enzymů

(ALT/AST).

Nežádoucí účinky pozorovány ve dvou klinických studiích jsou uvedeny níže.

Výskyt nežádoucích účinků (MedDRA) ve studiích TT01 a TT02 (n=80 pacientů)

(Upozorňujeme, že případy v kategorii Poruchy krve a lymfatického systému jsou rozepsány ve zvláštní tabulce laboratorních vyšetření.)

Četnost uvedených nežádoucích účinků je definována podle těchto pravidel:

Velmi časté (≥ 1/10). Časté (> 1/100 až < 1/10).

Méně časté (≥1/1 000 až <1/100)

Vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000) Velmi vzácné (<1/10 000)

Výskyt laboratorních abnormalit v TT01 a TT02 (n=80 pacientů)

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích

účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9Předávkování

Předpokládá se, že mezi známky a příznaky předávkování bude patřit leukopenie, trombocytopenie, nevolnost, zvracení, průjem, kožní reakce a alopecie. Léčba má být symptomatická.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva ke snížení toxicity protinádorové léčby, ATC kód: V03AF02

Dvě farmakodynamické vlastnosti dexrazoxanu jsou popsány v literatuře:

1.Prevence kardiotoxicity způsobené antracyklinovými cytostatiky a

2.Protinádorový účinek.

Mechanismus účinku

Dexrazoxan má dva hlavní mechanismy účinku:

1.Chelace železa, zvláště díky jeho metabolitu s otevřeným kruhem, snižuje železo-dependentní oxidační tlak spojený s kardiotoxicitou indukovanou antracyklinovými cytostatiky.

2.Inhibice topoizomerázy II.

Není známo, do jaké míry přispívá každý z těchto mechanismů k ochraně tkáně před destrukcí způsobenou extravazací antracyklinu.

Chelatační vlastnost je pravděpodobně rovněž zodpovědná za zvýšené vylučování železa a zinku močí a sníženou sérovou koncentraci kalcia, jak uvádějí některé studie.

Klinická účinnost a bezpečnost

Klinický program přípravku Savene (dexrazoxan) zahrnoval dvě otevřené, jednoramenné multicentrické studie.

Společným cílem každé studie bylo zjistit účinnost intravenózního přípravku Savene při prevenci poškození tkání způsobeného náhodným únikem antracyklinu do tkání, a tudíž i prevence nutnosti podstoupit běžně prováděné chirurgické odstranění postižené tkáně.

Vzhledem k vzácnosti těchto stavů mohla být ke srovnání použita pouze historická data (vykazující procenta operací 35-50 %, v jedné zemi 100 % u případů prokázaných biopsií).

U obou studií byl shodný režim dávek. Léčba přípravkem Savene musela začít do 6 hodin od vzniku

události a byla opakována po 24 a 48 hodinách. První a druhá dávka byla 1000 mg/m2, třetí 500 mg/m2.

Podmínkou pro zahrnutí do části studie týkající se účinnosti bylo prokázání antracyklinové extravazace fluorescenční mikroskopií jedné nebo více biopsií.

Pro účely studie pacienti s extravazací z centrálních žilních katétrů (CŽK) nebyli zahrnuti do hodnocení účinnosti.

Pacienti s neutropenií a trombocytopenií > 1. stupeň CTC (Common Toxicity Criteria) nebyli zahrnuti do klinických studií.

Do studie TT01 bylo přijato 23 pacientů, kterým byl podáván přípravek Savene. Osmnáct jich bylo hodnoceno pro účinnost a bezpečnost a u dalších pěti pacientů byla hodnocena pouze toxicita. Žádný z pacientů nepotřeboval chirurgický zákrok.

Do studie TT02 bylo přijato 57 pacientů, kteří obdrželi první dávku přípravku Savene. U 36 pacientů bylo možné hodnotit účinnost. Pouze jeden z 36 pacientů potřeboval chirurgický zákrok.

V obou studiích byl všem pacientům podáván antracyklin. Nejčastěji podávaný antracyklin byl epirubicin (56 % pacientů).

V obou studiích zabránila terapie dexrazoxanem vývinu nekrózy a umožnila, aby protinádorová léčba pokračovala podle rozvrhu většiny pacientů (70,4 %), a rovněž snížila výskyty následků (bylo pozorováno pouze několik mírných dlouhodobých následků).

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Přípravek Savene je nutné podávat pouze intravenózně.

Distribuce

Bibliografické údaje prokazují, že sérová kinetika dexrazoxanu po intravenozním podání odpovídá otevřenému dvoukompartmentovému modelu nezávislému na režimu a dávce. Zdánlivé distribuční objemy jsou 0,13-1,3 l/kg (medián 0,49 l/kg). Distribuční objem nezávisí na dávce. AUC (plochy pod křivkou) byly úměrné dávce. Tkáňová distribuce je rychlá, nejvyšší koncentrace nezměněné výchozí látky i produktu hydrolýzy byla zjištěna v játrech a ledvinách. Vazba dexrazoxanu na bílkoviny činí asi 2 %.

Biotransformace

Dexrazoxan podléhá vnitrobuněčné hydrolýze nejprve na dva meziprodukty s jedním otevřeným kruhem (B a C) a poté na formu se dvěma otevřenými kruhy (ADR-925), která má podobnou strukturu jako EDTA a je silným chelátorem železa a dvojmocných kationtů jako kalciových iontů.

Eliminace

Dexrazoxan vykazuje dvoufázovou eliminační kinetiku. Úvodní poločasy eliminace (alfa) jsou 0,18- 1 hod (medián 0,34 hod) a terminální eliminační poločasy jsou 1,9-9,1 hod (medián 2,8 hod). Celkové množství nezměněného dexrazoxanu nalezeného v moči je 60 %. Systémová clearance je nezávislá na dávce. Farmakokinetika metabolitů je získána z jediné studie za účasti pěti pacientů. Průměrné poločasy eliminace metabolitu B a C s jedním otevřeným kruhem jsou 0,9-3,9 hod (n=5) a 0,5-0,8 hod (n=3), příslušně pro každý metabolit. Poločas eliminace metabolitu ADR-925 s dvěma otevřenými kruhy není popsán. Udává se, že ADR-925 vzroste do 15 min po infuzi 1500 mg/m2 trojnásobně a jeho hladina zůstává 4 hodiny relativně konstantní, poté klesne v průběhu 24 hodin přibližně na polovinu. Clearance může být snížena u pacientů s nízkou clearancí kreatininu.

Studie dexrazoxanu in vitro v lidských mikrozómech prokázaly vysokou stabilitu dexrazoxanu udávající, že hlavní metabolismus přes cytochrom P450 není pravděpodobný.

Pro konečné závěry ohledně vnitřních farmakokinetických faktorů, jako je věk, pohlaví, rasa a hmotnost, nejsou k dispozici dostatečné údaje. Farmakokinetické variability inter- i intra-individuální nebyly systematicky zkoumány. Na základě omezeného počtu pacientů byla inter-individuální variabilita, propočtená jako koeficient variace (CV, %), odhadnuta pro hlavní farmakokinetické parametry na přibližně 30 %.

5.3Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Je prokázána mutagenní aktivita dexrazoxanu. Kancerogenní potenciál dexrazoxanu nebyl zjištěn, avšak uvádí se, že razoxan (racemická směs dexrazoxanu a levrazoxanu) má souvislost se vznikem sekundárních zhoubných bujení u myší (lymfoidní novotvary) a potkanů (rakovina dělohy) po jeho dlouhodobém podávání. Oba tyto účinky lze očekávat u této třídy sloučeniny.

Studie toxicity po opakovaném podávání prokázaly, že primárními cílovými orgány byly tkáně, které prochází rychlým buněčným dělením: kostní dřeň, lymfatické tkáně, varlata a trávicí trakt. Myelosuprese je tudíž častá. Zřejmé účinky byly během chronického podávání větší než u akutního podání. Toxicita při kombinaci s doxorubicinem byla aditivní a nikoliv synergistická.

Příbuzný raxozan byl prokázán jako embryotoxický u myší, potkanů a králíků a teratogenní u potkanů a myší.

Myším s experimentální extravazací danorubicinu byl podáván celkově dexrazoxan v kombinaci

s lokální léčbou DMSO aplikováným na oblast postiženou daunorubicinem. U 67 % myší se vytvořily malé kožní ranky, zatímco léčba samotným dexrazoxanem u druhé skupiny myší zcela zabránila nekróze kůže vyvolané daunorubicinem. DMSO by tudíž neměl být podáván pacientům léčeným dexrazoxanem k prevenci následků léčby antracyklinové extravazace.

6.FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1Seznam pomocných látek

Lahvička s práškem

Neuplatňuje se

Láhev s rozpouštědlem

Chlorid sodný

Chlorid draselný

Hexahydrát chloridu hořečnatého

Trihydrát octanu sodného

Natrium-glukonát

Hydroxid sodný

Voda na injekci

6.2Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto tento léčivý přípravek nesmí být mísen s žádnými dalšími léčivými přípravky.

6.3Doba použitelnosti

Prášek a rozpouštědlo: 3 roky.

Po rekonstituci a naředění:

Chemická a fyzikální stabilita byla prokázána po dobu 4 hodin při teplotě uchovávání 2 – 8 °C. Z mikrobiologického hlediska by se měl přípravek použít okamžitě. Není-li použit okamžitě, jsou doba a podmínky uchovávání přípravku před jeho použitím v odpovědnosti uživatele a délka uchovávání by neměla přesáhnout 4 hodiny při teplotě 2 – 8 °C.

6.4Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

Injekční lahvičky a láhve uchovávejte ve vnějším obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání rekonstituovaného a naředěného roztoku přípravku viz bod 6.3.

6.5Druh obalu a velikost balení

Savene, prášek:

Injekční lahvička o obsahu 36 ml, z hnědého skla typu I s uzávěrem z chlorbutylové pryže a krytem typu flip-off nebo tear-off (odklápění či odtržení krytu).

Savene rozpouštědlo:

Láhve o obsahu 500 ml vyrobené ze skla typu I (Ph. Eur.)

Velikost balení:

Přípravek Savene je k dispozici jako pohotovostní souprava, která obsahuje 10 injekčních lahviček prášku Savene a 3 láhve Savene rozpouštědla.

6.6Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Před infuzí se prášek přípravku Savene musí rekonstituovat s 25 ml rozpouštědla přípravku Savene, aby vznikla koncentrace 20 mg dexrazoxanu v jednom mililitru. Koncentrovaný roztok je slabě žlutý. Koncentrovaný roztok má být poté dále naředěn ve zbývajícím množství rozpouštědla přípravku Savene.

Při přípravě rekonstituovaného a naředěného roztoku je nutno zachovávat opatrnost a rovněž je nutno dodržovat běžné postupy pro správné zacházení s cytotoxickými léčivými přípravky.

Těhotné zaměstnankyně nemají být zapojeny do manipulace s přípravkem. Doporučuje se použít rukavice a další ochranný oděv k zabránění styku přípravku s pokožkou. Po styku s dexrazoxanem byly hlášeny kožní reakce. Pokud se prášek nebo roztok dostane do styku s kůží nebo sliznicí, postižené místo okamžitě omyjte důkladně vodou.

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Clinigen Healthcare Ltd

Pitcairn House

Crown Square, First Avenue

Burton-on-Trent, Staffordshire

DE14 2WW

Velká Británie

8.REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/06/350/001

9.DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace 28. července 2006

Datum prodloužení registrace 18. července 2011

10.DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu