Obsahy článků
- 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
- 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
- 3. LÉKOVÁ FORMA
- 4. KLINICKÉ ÚDAJE
- 4.1 Terapeutické indikace
- 4.2 Dávkování a způsob podání
- 4.3 Kontraindikace
- 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
- 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
- 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
- 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
- 4.8 Nežádoucí účinky
- 4.9 Předávkování
- 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
- 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
- 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
- 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
- 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
- 10. DATUM REVIZE TEXTU
1.NÁZEV PŘÍPRAVKU
Savene, 20 mg/ml, prášek a rozpouštědlo koncentrátu pro infuzní roztok
2.KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna injekční lahvička obsahuje dexrazoxanum 500 mg (jako dexrazoxani hydrochloridum 589 mg). Jeden ml roztoku obsahuje dexrazoxanum 20 mg po rekonstituci s 25 ml rozpouštědla.
Pomocné látky se známým účinkem:
Láhev s rozpouštědlem:
Draslík 98 mg/500 ml nebo 5,0 mmol/l
Sodík 1,61 g/500 ml nebo 140 mmol/l
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3.LÉKOVÁ FORMA
Prášek a rozpouštědlo koncentrátu pro infuzní roztok
Lahvička s práškem:
Bílý až téměř bílý lyofilizovaný prášek.
Láhev s rozpouštědlem:
Čirý izotonický roztok (295 mosml/l, pH cca 7,4).
4.KLINICKÉ ÚDAJE
4.1Terapeutické indikace
Přípravek Savene je určen k léčbě antracyklinové extravazace u dospělých.
4.2Dávkování a způsob podání
Přípravek Savene musí být podáván pod dohledem lékaře se zkušenostmi v používání onkologické léčby.
Dávkování
Přípravek se podává jednou denně po dobu tří po sobě jdoucích dnů. Doporučená dávka:
Den 1: 1000 mg/m2
Den 2: 1000 mg/m2
Den 3: 500 mg/m2
Podávání první infuze má být zahájeno co nejdříve, během prvních šesti hodin po nehodě. Léčba v Den 2 a v Den 3 má být podávána přibližně ve stejném čase jako v Den 1 (+/- 3 hodiny).
Se snížením/zvýšením dávky nebo se změnou režimu při léčbě extravazace nejsou žádné zkušenosti. U pacientů s tělesným povrchem větším než 2 m2 by jednorázová dávka neměla přesáhnout 2000 mg.
Poškození funkce ledvin
Nebyly provedeny studie u pacientů s poškozenou funkcí ledvin a léčebné použití se u těchto pacientů nedoporučuje (viz bod 4.4). Snížení funkce ledvin může vést ke zpomalení vylučování a prodloužené systémové expozici.
Poškození funkce jater
Dexrazoxan nebyl u pacientů s poruchou jater zkoumán a jeho podávání se těmto pacientům nedoporučuje (viz bod 4.4).
Starší pacienti
Bezpečnost ani účinnost nebyla u starších osob hodnocena, podávání dexrazoxanu se těmto pacientům nedoporučuje.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Savene u dětí do 18 let nebyla stanovena a nejsou dostupné dostatečné údaje.
Způsob podání
Pro intravenózní podání po rekonstituci a naředění.
Návod k rekonstituci léčivého přípravku Savene před jeho podáním je uveden v bodě 6.6. Určenou dávku je nutno podávat intravenózní infuzí po dobu
končetiny/oblasti, než ta, která je zasažena extravazací. Chladicí procedury, jako jsou ledové zábaly, by měly být z postižené oblasti sejmuty alespoň 15 minut před podáním přípravku Savene, aby mohlo dojít k dostatečnému krevnímu průtoku.
4.3Kontraindikace
•Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
•Ženy ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepční prostředky (viz bod 4.6).
•Kojení (viz bod 4.6).
•Konkomitantní vakcinace vakcínou žluté zimnice (viz bod 4.5).
4.4Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Nepřetržité sledování
Během léčby je nutno provádět pravidelné lokální prohlídky až do odeznění příznaků.
V případě podezření na extravazaci jiných zpuchýřujících látek, než jsou antracykliny, v témž intravenózním přístupu, např. jako je vinkristin, mitomycin a vinorelbin, nebude přípravek Savene proti účinkům těchto látek účinný.
Protože přípravek Savene bude podáván pacientům, kteří podstupují cytotoxickou terapii s chemoterapií obsahující antracyklin, může tak cytotoxický efekt přípravku (mající za následek zvláště reverzibilní hematotoxicitu s nejnižším poklesem
Sledování funkce jater a ledvin
Protože může dojít k poruše funkce jater (zvýšení hladiny transamináz a bilirubinu zvláště po dávkách nad 1000 mg/m2 dexrazoxanu), doporučuje se u pacientů se známými poruchami funkce jater provést před každým podáním dexrazoxanu rutinní testy funkce jater.
Protože porucha funkce ledvin může snížit rychlost vylučování dexrazoxanu, je nutné sledovat pacienty s počínající poruchou funkce ledvin, zda se u nich neprojevují známky hematotoxicity.
Anafylaktická reakce
U pacientů léčených dexrazoxanem a antracykliny byly zjištěny anafylaktické reakce ve formě angioedému, kožních reakcí, bronchospasmu, respiračních potíží, nízkého krevního tlaku a ztráty vědomí (viz bod 4.8). Před podáním je nutno důkladně zvážit předchozí anamnézu alergie na dexrazoxan (viz bod 4.3).
Obsah draslíku a sodíku
Rozpouštědlo Savene obsahuje draslík (98 mg/500 ml). Toto musí být vzato v úvahu u pacientů se sníženou funkcí ledvin a u pacientů s dietou s kontrolovaným příjmem sodíku. Je nutné důsledně sledovat hladinu draslíku v plazmě pacienta z hlediska rizika hyperkalémie.
Rozpouštědlo Savene obsahuje rovněž sodík (1,61 g/500 ml), který může být škodlivý pro pacienty s dietou s kontrolovaným příjmem sodíku.
4.5Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Současné používání je kontraindikováno:
Vakcína žluté zimnice: Riziko fatálního generalizovaného vakcinačního onemocnění (viz bod 4.3).
Současné používání se nedoporučuje:
•Další živé atenuované vakcíny: riziko možného fatálního celkového onemocnění. Toto riziko se zvyšuje u pacientů s imunosupresí v důsledku jejich primárního onemocnění. Je dovoleno použití inaktivovaných vakcín, pokud jsou k dispozici (poliomyelitis) (viz bod 4.4.).
•Dimethylsulfoxid (DMSO) nesmí užívat pacienti, kterým je podáván dexrazoxan k léčbě antracyklinové extravazace (viz. bod 5.3).
•Fenytoin: současné používání cytotoxických přípravků může snížit absorpci fenytoinu, což může mít za následek exacerbaci křečí. Dexrazoxan není doporučen v kombinaci s fenytoinem.
Současné používání se zvýšenou pozorností:
•Cyklosporin, takrolimus: Excesivní imunosuprese s rizikem lymfoproliferativního onemocnění.
Interakce společné pro všechna cytotoxika:
•Vzhledem ke zvýšení rizika trombózy u pacientů s maligními onemocněními se těmto pacientům obvykle podávají antikoagulancia. Pacienty léčené antikoagulancii je nutno častěji sledovat, protože může dojít k interakci cytotoxických látek s perorálně podávanými antikoagulancii.
•Dexrazoxan může přispět k toxicitě indukované chemoterapeutickým cyklem, během něhož došlo k příhodě, a vyžaduje pečlivé sledování hematologických parametrů (viz bod 4.4).
Interakce charakteristické pro dexrazoxan:
Když byl testován s pěti hlavními izoenzymy cytochromu P450: CYP1A, CYP2C9, CYP2C19,
CYP2D6 a CYP3A4, nebyl žádný z nich dexrazoxanem inhibován.
4.6Fertilita, těhotenství a kojení
Ženy ve fertilním věku / Ochrana před početím u mužů a žen
Ženy ve fertilním věku mají používat během léčby antikoncepční prostředky a případné těhotenství by měly neprodleně oznámit svému lékaři (viz bod 4.3).
Protože dexrazoxan má mutagenní vlastnosti, mužům léčeným dexrazoxanem se doporučuje nepočít dítě během léčby a ne dříve než tři měsíce po ukončení léčby a /nebo používat v tomto období účinnou antikoncepci.
Těhotenství
Nejsou k dispozici žádné údaje o podávání dexrazoxanu těhotným ženám. Dexrazoxan podávaný těhotným ženám může způsobit poškození plodu. K dispozici jsou omezené preklinické údaje o reprodukční toxicitě (viz bod 5.3). Dexrazoxan nemá být během těhotenství podáván, pokud to není nezbytně nutné.
Kojení
Není známo, zda se dexrazoxan vylučuje do mateřského mléka. Matky musí během terapie přípravkem Savene přerušit kojení z důvodu možného vzniku závažných nežádoucích účinků u kojenců vystavených účinku dexrazoxanu (viz bod 4.3).
4.7Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
U malého počtu pacientů byla pozorována během klinických studií TT01 a TT02 s přípravkem Savene závrať, somnolence a synkopa (viz bod 4.8). Dexrazoxan má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
4.8Nežádoucí účinky
Množství zveřejněných zpráv zahrnujících více než 1000 pacientů prokázaly jednotný vzorek na dávce závislých nežádoucích účinků. Nejčastěji pozorované nežádoucí účinky jsou nevolnost/zvracení, suprese kostní dřeně (neutropenie, trombocytopenie), reakce v místě injekce, průjem, stomatitida a zvýšení jaterních transamináz (ALT/AST). Všechny nežádoucí účinky byly v krátké době reverzibilní.
Následující údaje jsou založeny na dvou klinických studiích, TT01 a TT02, kdy byl přípravek Savene podáván pacientům s extravazací, u nichž probíhala současně léčba chemoterapeutickými přípravky.
Nežádoucí účinky byly takové, jaké se běžně vyskytují u standardní chemoterapie a také při podávání dexrazoxanu: asi u jedné třetiny pacientů jde o nevolnost/zvracení a asi u jedné poloviny pacientů se jedná o neutropenii a trombocytopenii, vzácněji se vyskytuje zvýšená koncentrace jaterních enzymů
(ALT/AST).
Nežádoucí účinky pozorovány ve dvou klinických studiích jsou uvedeny níže.
Výskyt nežádoucích účinků (MedDRA) ve studiích TT01 a TT02 (n=80 pacientů)
(Upozorňujeme, že případy v kategorii Poruchy krve a lymfatického systému jsou rozepsány ve zvláštní tabulce laboratorních vyšetření.)
Četnost uvedených nežádoucích účinků je definována podle těchto pravidel:
Velmi časté (≥ 1/10). Časté (> 1/100 až < 1/10).
Méně časté (≥1/1 000 až <1/100)
- Nexavar
- Prevenar 13
- Hbvaxpro
- Zebinix
- Filgrastim hexal
- Tadalafil mylan
Uvedeny léky na předpis :
Vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000) Velmi vzácné (<1/10 000)
Třídy orgánových systémů (TOS) | Frekvence | Nežádoucí reakce |
|
|
|
Infekce a infestace | Velmi časté | Pooperační infekce |
|
|
|
| Časté | Infekce |
|
| Neutropenické infekce |
|
|
|
Poruchy imunitního systému | Není známo | Anafylaktické reakce |
| Není známo | Hypersenzitivita |
Poruchy metabolismu a výživy | Časté | Snížení chuti k jídlu |
Poruchy nervového systému | Časté | Závratě |
|
| Ztráta čití |
|
| Mdloba |
|
| Třes |
Cévní poruchy | Časté | Flebitida |
|
| Povrchová tromboflebitida |
|
| Žilní trombóza končetin |
Respirační, hrudní a mediastinální | Časté | Dušnost |
poruchy |
| Pneumonie |
Gastrointestinální poruchy | Velmi časté | Nevolnost |
| Časté | Zvracení |
|
| Průjem |
|
| Stomatitida |
|
| Sucho v ústech |

Poruchy kůže a podkožní tkáně | Časté | Alopecie |
|
| Pruritus |
|
|
|
Poruchy svalové a kosterní soustavy | Časté | Myalgie |
a pojivové tkáně |
|
|
|
|
|
Poruchy reprodukčního systému a | Časté | Vaginální krvácení |
prsu |
|
|
Celkové poruchy a reakce v místě | Velmi časté | Bolest v místě vpichu |
aplikace |
|
|
|
| Pyrexie |
|
| Flebitida v místě vpichu |
|
| Zrudnutí v místě vpichu |
| Časté | Únava |
| Indurace v místě vpichu | |
|
| |
|
| Zduření v místě vpichu |
|
| Periferní otok |
|
| Ospalost |
Vyšetření | Časté | Úbytek tělesné hmotnosti |
Poranění, otravy a procedurální | Časté | Komplikace při poranění |
komplikace |
|
|
Výskyt laboratorních abnormalit v TT01 a TT02 (n=80 pacientů)
| Počet pacientů |
| ||
| s odchylkou hodnot od |
|
|
|
|
|
|
| |
Laboratorní test | výchozího stavu | N |
| % |
Hemoglobin |
| 2,5 % | ||
Počet leukocytů |
| 45,0 % | ||
Počet neutrofilů |
| 46,2 % | ||
Počet trombocytů |
| 21,3 % | ||
Sodík (Hypo) |
| 6,3 % | ||
Draslík (Hypo) |
| 2,5 % | ||
Draslík (Hyper) |
| 0,0 % | ||
Alkalická fosfatáza |
| 0,0 % | ||
Bilirubin |
| 1,3 % | ||
AST |
| 3,5 % | ||
ALT |
| 3,9 % | ||
Kreatinin |
| 2,6 % | ||
LDH |
| 0,0 % | ||
Kalcium celkem (Hypo) |
| 7,1 % |
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.
4.9Předávkování
Předpokládá se, že mezi známky a příznaky předávkování bude patřit leukopenie, trombocytopenie, nevolnost, zvracení, průjem, kožní reakce a alopecie. Léčba má být symptomatická.
5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Léčiva ke snížení toxicity protinádorové léčby, ATC kód: V03AF02
Dvě farmakodynamické vlastnosti dexrazoxanu jsou popsány v literatuře:
1.Prevence kardiotoxicity způsobené antracyklinovými cytostatiky a
2.Protinádorový účinek.
Mechanismus účinku
Dexrazoxan má dva hlavní mechanismy účinku:
1.Chelace železa, zvláště díky jeho metabolitu s otevřeným kruhem, snižuje
2.Inhibice topoizomerázy II.
Není známo, do jaké míry přispívá každý z těchto mechanismů k ochraně tkáně před destrukcí způsobenou extravazací antracyklinu.
Chelatační vlastnost je pravděpodobně rovněž zodpovědná za zvýšené vylučování železa a zinku močí a sníženou sérovou koncentraci kalcia, jak uvádějí některé studie.
Klinická účinnost a bezpečnost
Klinický program přípravku Savene (dexrazoxan) zahrnoval dvě otevřené, jednoramenné multicentrické studie.
Společným cílem každé studie bylo zjistit účinnost intravenózního přípravku Savene při prevenci poškození tkání způsobeného náhodným únikem antracyklinu do tkání, a tudíž i prevence nutnosti podstoupit běžně prováděné chirurgické odstranění postižené tkáně.
Vzhledem k vzácnosti těchto stavů mohla být ke srovnání použita pouze historická data (vykazující procenta operací
U obou studií byl shodný režim dávek. Léčba přípravkem Savene musela začít do 6 hodin od vzniku
události a byla opakována po 24 a 48 hodinách. První a druhá dávka byla 1000 mg/m2, třetí 500 mg/m2.
Podmínkou pro zahrnutí do části studie týkající se účinnosti bylo prokázání antracyklinové extravazace fluorescenční mikroskopií jedné nebo více biopsií.
Pro účely studie pacienti s extravazací z centrálních žilních katétrů (CŽK) nebyli zahrnuti do hodnocení účinnosti.
Pacienti s neutropenií a trombocytopenií > 1. stupeň CTC (Common Toxicity Criteria) nebyli zahrnuti do klinických studií.
Do studie TT01 bylo přijato 23 pacientů, kterým byl podáván přípravek Savene. Osmnáct jich bylo hodnoceno pro účinnost a bezpečnost a u dalších pěti pacientů byla hodnocena pouze toxicita. Žádný z pacientů nepotřeboval chirurgický zákrok.
Do studie TT02 bylo přijato 57 pacientů, kteří obdrželi první dávku přípravku Savene. U 36 pacientů bylo možné hodnotit účinnost. Pouze jeden z 36 pacientů potřeboval chirurgický zákrok.
V obou studiích byl všem pacientům podáván antracyklin. Nejčastěji podávaný antracyklin byl epirubicin (56 % pacientů).
V obou studiích zabránila terapie dexrazoxanem vývinu nekrózy a umožnila, aby protinádorová léčba pokračovala podle rozvrhu většiny pacientů (70,4 %), a rovněž snížila výskyty následků (bylo pozorováno pouze několik mírných dlouhodobých následků).
5.2Farmakokinetické vlastnosti
Přípravek Savene je nutné podávat pouze intravenózně.
Distribuce
Bibliografické údaje prokazují, že sérová kinetika dexrazoxanu po intravenozním podání odpovídá otevřenému dvoukompartmentovému modelu nezávislému na režimu a dávce. Zdánlivé distribuční objemy jsou
Biotransformace
Dexrazoxan podléhá vnitrobuněčné hydrolýze nejprve na dva meziprodukty s jedním otevřeným kruhem (B a C) a poté na formu se dvěma otevřenými kruhy
Eliminace
Dexrazoxan vykazuje dvoufázovou eliminační kinetiku. Úvodní poločasy eliminace (alfa) jsou 0,18- 1 hod (medián 0,34 hod) a terminální eliminační poločasy jsou
Studie dexrazoxanu in vitro v lidských mikrozómech prokázaly vysokou stabilitu dexrazoxanu udávající, že hlavní metabolismus přes cytochrom P450 není pravděpodobný.
Pro konečné závěry ohledně vnitřních farmakokinetických faktorů, jako je věk, pohlaví, rasa a hmotnost, nejsou k dispozici dostatečné údaje. Farmakokinetické variability inter- i
5.3Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Je prokázána mutagenní aktivita dexrazoxanu. Kancerogenní potenciál dexrazoxanu nebyl zjištěn, avšak uvádí se, že razoxan (racemická směs dexrazoxanu a levrazoxanu) má souvislost se vznikem sekundárních zhoubných bujení u myší (lymfoidní novotvary) a potkanů (rakovina dělohy) po jeho dlouhodobém podávání. Oba tyto účinky lze očekávat u této třídy sloučeniny.
Studie toxicity po opakovaném podávání prokázaly, že primárními cílovými orgány byly tkáně, které prochází rychlým buněčným dělením: kostní dřeň, lymfatické tkáně, varlata a trávicí trakt. Myelosuprese je tudíž častá. Zřejmé účinky byly během chronického podávání větší než u akutního podání. Toxicita při kombinaci s doxorubicinem byla aditivní a nikoliv synergistická.
Příbuzný raxozan byl prokázán jako embryotoxický u myší, potkanů a králíků a teratogenní u potkanů a myší.
Myším s experimentální extravazací danorubicinu byl podáván celkově dexrazoxan v kombinaci
s lokální léčbou DMSO aplikováným na oblast postiženou daunorubicinem. U 67 % myší se vytvořily malé kožní ranky, zatímco léčba samotným dexrazoxanem u druhé skupiny myší zcela zabránila nekróze kůže vyvolané daunorubicinem. DMSO by tudíž neměl být podáván pacientům léčeným dexrazoxanem k prevenci následků léčby antracyklinové extravazace.
6.FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1Seznam pomocných látek
Lahvička s práškem
Neuplatňuje se
Láhev s rozpouštědlem
Chlorid sodný
Chlorid draselný
Hexahydrát chloridu hořečnatého
Trihydrát octanu sodného
Hydroxid sodný
Voda na injekci
6.2Inkompatibility
Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto tento léčivý přípravek nesmí být mísen s žádnými dalšími léčivými přípravky.
6.3Doba použitelnosti
Prášek a rozpouštědlo: 3 roky.
Po rekonstituci a naředění:
Chemická a fyzikální stabilita byla prokázána po dobu 4 hodin při teplotě uchovávání 2 – 8 °C. Z mikrobiologického hlediska by se měl přípravek použít okamžitě.
6.4Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 25 °C.
Injekční lahvičky a láhve uchovávejte ve vnějším obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Podmínky uchovávání rekonstituovaného a naředěného roztoku přípravku viz bod 6.3.
6.5Druh obalu a velikost balení
Savene, prášek:
Injekční lahvička o obsahu 36 ml, z hnědého skla typu I s uzávěrem z chlorbutylové pryže a krytem typu
Savene rozpouštědlo:
Láhve o obsahu 500 ml vyrobené ze skla typu I (Ph. Eur.)
Velikost balení:
Přípravek Savene je k dispozici jako pohotovostní souprava, která obsahuje 10 injekčních lahviček prášku Savene a 3 láhve Savene rozpouštědla.
6.6Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Před infuzí se prášek přípravku Savene musí rekonstituovat s 25 ml rozpouštědla přípravku Savene, aby vznikla koncentrace 20 mg dexrazoxanu v jednom mililitru. Koncentrovaný roztok je slabě žlutý. Koncentrovaný roztok má být poté dále naředěn ve zbývajícím množství rozpouštědla přípravku Savene.
Při přípravě rekonstituovaného a naředěného roztoku je nutno zachovávat opatrnost a rovněž je nutno dodržovat běžné postupy pro správné zacházení s cytotoxickými léčivými přípravky.
Těhotné zaměstnankyně nemají být zapojeny do manipulace s přípravkem. Doporučuje se použít rukavice a další ochranný oděv k zabránění styku přípravku s pokožkou. Po styku s dexrazoxanem byly hlášeny kožní reakce. Pokud se prášek nebo roztok dostane do styku s kůží nebo sliznicí, postižené místo okamžitě omyjte důkladně vodou.
Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7.DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Clinigen Healthcare Ltd
Pitcairn House
Crown Square, First Avenue
DE14 2WW
Velká Británie
8.REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
EU/1/06/350/001
9.DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace 28. července 2006
Datum prodloužení registrace 18. července 2011
10.DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu
Komentáře