Czech
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Sifrol (pramipexole dihydrochloride monohydrate) – Souhrn údajů o přípravku - N04BC05

Updated on site: 10-Oct-2017

Název léku Sifrol
Kód ATCN04BC05
Látkapramipexole dihydrochloride monohydrate
VýrobceBoehringer Ingelheim International GmbH

1.NÁZEV PŘÍPRAVKU

SIFROL 0,088 mg tablety

SIFROL 0,18 mg tablety

SIFROL 0,35 mg tablety

SIFROL 0,7 mg tablety

SIFROL 1,1 mg tablety

2.KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

SIFROL 0,088 mg tablety

Jedna tableta obsahuje pramipexoli dihydrochloridum monohydricum 0,125 mg, což odpovídá pramipexolum 0,088 mg.

SIFROL 0,18 mg tablety

Jedna tableta obsahuje pramipexoli dihydrochloridum monohydricum 0,25 mg, což odpovídá pramipexolum 0,18 mg.

SIFROL 0,35 mg tablety

Jedna tableta obsahuje pramipexoli dihydrochloridum monohydricum 0,5 mg, což odpovídá pramipexolum 0,35 mg.

SIFROL 0,7 mg tablety

Jedna tableta obsahuje pramipexoli dihydrochloridum monohydricum 1,0 mg, což odpovídá pramipexolum 0,7 mg.

SIFROL 1,1 mg tablety

Jedna tableta obsahuje pramipexoli dihydrochloridum monohydricum 1,5 mg, což odpovídá pramipexolum 1,1 mg.

Poznámka:

Dávky pramipexolu publikované v literatuře odpovídají formě soli.

Z tohoto důvodu budou dávky uváděny jak pro bázi pramipexolu, tak i pro sůl pramipexolu (v závorce).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.LÉKOVÁ FORMA

Tableta

SIFROL 0,088 mg tablety

Tablety jsou bílé, ploché, kulaté s vyraženým kódem (na jedné straně kód P6 a na druhé straně symbol společnosti Boehringer Ingelheim).

SIFROL 0,18 mg tablety

Tablety jsou bílé, ploché, oválné, s půlící rýhou na obou stranách a vyraženým kódem (na jedné straně kód P7 a na druhé straně symbol společnosti Boehringer Ingelheim).

Tablety lze dělit na dvě stejné poloviny.

SIFROL 0,35 mg tablety

Tablety jsou bílé, ploché, oválné, s půlící rýhou na obou stranách a vyraženým kódem (na jedné straně kód P8 a na druhé straně symbol společnosti Boehringer Ingelheim).

Tablety lze dělit na dvě stejné poloviny.

SIFROL 0,7 mg tablety

Tablety jsou bílé, ploché, kulaté, s půlící rýhou na obou stranách a vyraženým kódem (na jedné straně kód P9 a na druhé straně symbol společnosti Boehringer Ingelheim).

Tablety lze dělit na dvě stejné poloviny.

SIFROL 1,1 mg tablety

Tablety jsou bílé, ploché, kulaté, s půlící rýhou na obou stranách a vyraženým kódem (na jedné straně kód P11 a na druhé straně symbol společnosti Boehringer Ingelheim).

Tablety lze dělit na dvě stejné poloviny.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikace

SIFROL je indikován u dospělých k léčbě projevů a příznaků idiopatické Parkinsonovy nemoci, buď samostatně (bez levodopy) nebo v kombinaci s levodopou, tj. v průběhu onemocnění až do pozdních stadií, kdy se účinek levodopy snižuje nebo se stává nekonzistentní a léčebný účinek kolísá („end of dose“ nebo „on-off“ fluktuace).

SIFROL je indikován u dospělých k symptomatické léčbě středně těžkého až těžkého idiopatického syndromu neklidných nohou (RLS) v dávkách až 0,54 mg báze (0,75 mg soli) (viz bod 4.2).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Parkinsonova nemoc

Denní dávka je podávána ve stejnoměrně rozdělených dávkách 3x denně.

Zahajovací léčba

Dávky je třeba zvyšovat postupně každých 5-7 dní od počáteční dávky 0,264 mg báze (0,375 mg soli). Pokud pacienti netrpí žádnými neúnosnými nežádoucími účinky, dávka by měla být titrována tak, aby se dosáhlo maximálního terapeutického účinku.

Schéma zvyšování dávky tablet SIFROL

Týden

Dávka

Celková denní

Dávka

Celková denní

 

(mg báze)

dávka (mg báze)

(mg soli)

dávka (mg soli)

3 x 0,088

0,264

3 x 0,125

0,375

3 x 0,18

0,54

3 x 0,25

0,75

3 x 0,35

1,1

3 x 0,5

1,50

Pokud je třeba dávku dále zvýšit, je nutno denní dávku navyšovat o 0,54 mg báze (0,75 mg soli) v týdenních intervalech až do maximální dávky 3,3 mg báze (4,5 mg soli) denně.

Je však třeba poznamenat, že výskyt somnolence narůstá při dávkách vyšších než 1,5 mg (soli) denně (viz bod 4.8).

Udržovací léčba

Jednotlivá dávka pramipexolu se má pohybovat v rozmezí od 0,264 mg báze (0,375 mg soli) do maximálně 3,3 mg báze (4,5 mg soli) denně. Během zvyšování dávky v pivotních studiích byla účinnost pozorována od denní dávky 1,1 mg báze (1,5 mg soli). Další úpravy dávky je nutno provést na základě klinické odpovědi a výskytu nežádoucích účinků. V klinických studiích bylo přibližně 5 % pacientů léčeno dávkami nižšími než 1,1 mg báze (1,5 mg soli). U pokročilé Parkinsonovy nemoci mohou být dávky pramipexolu vyšší než 1,1 mg báze (1,5 mg soli) denně užitečné u pacientů, kde se předpokládá snížení dávky levodopy. Doporučuje se snižovat dávkování levodopy v průběhu jak

zvyšování dávek, tak i během udržovací léčby přípravkem SIFROL, a to v závislosti na reakci jednotlivých pacientů (viz bod 4.5).

Přerušení léčby

Náhlé přerušení dopaminergní léčby může vést k rozvoji neuroleptického maligního syndromu. Pramipexol je třeba postupně redukovat o 0,54 mg báze (0,75 mg soli) denně do dosažení denní dávky 0,54 mg báze (0,75 mg soli). Poté je nutno dávku snižovat o 0,264 mg báze (0,375 mg soli) denně (viz bod 4.4).

Porucha funkce ledvin

Vylučování pramipexolu je závislé na renální funkci. Pro zahájení léčby se doporučuje následující schéma dávkování:

U pacientů s clearance kreatininu nad 50 ml/min není třeba snižovat denní dávku nebo četnost dávkování.

U pacientů s clearance kreatininu mezi 20 a 50 ml/min je nutno zahajovací denní dávku přípravku SIFROL podat ve dvou rozdělených dávkách, zpočátku 0,088 mg báze (0,125 mg soli) dvakrát denně (0,176 mg báze/0,25 mg soli denně). Maximální denní dávka 1,57 mg báze pramipexolu (2,25 mg soli) by neměla být překročena.

Pacientům s clearance kreatininu pod 20 ml/min je třeba denní dávku přípravku SIFROL podávat jednorázově, zpočátku v dávce 0,088 mg báze (0,125 mg soli) denně. Maximální denní dávka 1,1 mg báze pramipexolu (1,5 mg soli) by neměla být překročena.

Pokud se funkce ledvin zhoršuje během udržovací léčby, denní dávka přípravku SIFROL by měla být snížena o stejné procento, o které klesla clearance kreatininu, tj. pokud clearance kreatininu poklesne o 30 %, pak by denní dávka přípravku SIFROL měla být snížena o 30 %. Pokud je clearance kreatininu mezi 20 a 50 ml/min, lze denní dávku podávat ve dvou rozdělených dávkách, pokud je clearance kreatininu nižší než 20 ml/min v jedné denní dávce.

Porucha funkce jater

Úprava dávek u pacientů s poruchou funkce jater pravděpodobně není nutná, protože přibližně 90 % vstřebané léčivé látky je vylučováno ledvinami. Možný vliv jaterní insuficience na farmakokinetiku přípravku SIFROL však nebyl studován.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku SIFROL u dětí ve věku do18 let nebyla stanovena. Použití přípravku SIFROL v indikaci Parkinsonovy nemoci u pediatrické populace není relevantní.

Syndrom neklidných nohou

Doporučená počáteční dávka přípravku SIFROL je 0,088 mg báze (0,125 mg soli) užívaná jednou denně 2-3 hodiny před spaním. Pro pacienty, u nichž je potřebná další symptomatická úleva, je možno dávku zvyšovat po 4-7 dnech do maxima 0,54 mg báze (0,75 mg soli) denně (jak je ukázáno v tabulce níže).

Dávkovací schéma přípravku SIFROL

Titrační krok

Dávka podávaná

Dávka podávaná

 

jednou denně

jednou denně

 

večer (mg báze)

večer (mg soli)

0,088

0,125

2*

0,18

0,25

3*

0,35

0,50

4*

0,54

0,75

* je-li třeba

 

 

Po 3měsíční léčbě je třeba zvážit odpověď pacienta a potřebu, zda v léčbě pokračovat. Jestliže je léčba přerušena na více než několik dní, mělo by dávkování být znovu zahájeno postupným zvyšováním dávek dle tabulky výše.

Přerušení léčby

Protože denní dávka při léčbě syndromu neklidných nohou nepřesáhne 0,54 mg báze (0,75 mg soli), SIFROL může být vysazen bez postupného snižování. Ve 26týdenní placebem kontrolované studii byl rebound fenomén symptomů RLS po náhlém přerušení léčby (zhoršení závažnosti symptomů ve srovnání výchozím stavem) pozorován u 10 % pacientů (14 z 135). Napříč všemi dávkami byl zjištěn podobný účinek.

Porucha funkce ledvin

Eliminace pramipexolu je závislá na funkci ledvin. U pacientů s clearance kreatininu nad 20 ml/min není vyžadována redukce denní dávky.

Použití přípravku SIFROL nebylo zkoumáno u pacientů na hemodialýze nebo u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin.

Porucha funkce jater

Úprava dávky u pacientů s poruchou funkce jater není vyžadována, protože přibližně 90 % absorbované léčivé látky je vylučováno ledvinami.

Pediatrická populace

Podávání přípravku SIFROL dětem a dospívajícím ve věku do 18 let se vzhledem k nedostatečným údajům o bezpečnosti a účinnosti nedoporučuje.

Tourettův syndrom

Pediatrická populace

Užívání přípravku SIFROL se nepodoručuje u dětí a dospívajících ve věku do 18 let, protože účinnost a bezpečnost nebyla u této populace stanovena. SIFROL se nesmí užívat u dětí nebo dospívajících

s Tourettovým syndromem vzhledem k negativnímu poměru přínosu a rizika pro tento syndrom (viz bod 5.1).

Způsob podání

Tablety se musí užívat perorálně, zapíjejí se vodou a mohou být užívány s jídlem nebo bez jídla.

4.3Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Při předepsání přípravku SIFROL pacientovi s poruchou funkce ledvin při Parkinsonově nemoci se doporučuje snížení dávky v souladu s bodem 4.2.

Halucinace

Halucinace jsou známé jako nežádoucí účinek léčby agonisty dopaminu s levodopou. Pacienti musí být informováni o možnosti výskytu halucinací (většinou zrakových).

Dyskineze

U pokročilé Parkinsonovy nemoci se při kombinované léčbě s levodopou mohou v průběhu počáteční titrace přípravku SIFROL objevit dyskineze. Pokud k tomu dojde, je třeba snížit dávku levodopy.

Náhlé upadnutí do spánku a somnolence

Pramipexol je spojován s výskytem somnolence a epizodami náhlého upadnutí do spánku, a to zejména u pacientů s Parkinsonovou nemocí. Méně často byl hlášen náhlý nástup spánku během

denních aktivit, v některých případech bez uvědomění či varujících příznaků. Pacienti musí být o této skutečnosti informováni a upozorněni na nutnou opatrnost při řízení nebo obsluze strojů během léčby přípravkem SIFROL. Pacienti, kteří zaznamenali spavost a/nebo epizody náhlého upadnutí do spánku, nesmí řídit ani obsluhovat stroje. Dále je nutno zvážit snížení dávek nebo ukončení léčby. Vzhledem k možným aditivním účinkům je nutná opatrnost v případech, kdy pacienti užívají jiné léčivé přípravky se sedativním účinkem nebo alkohol v kombinaci s pramipexolem (viz body 4.5, 4.7 a 4.8).

Impulzivní poruchy

Pacienti by měli být pravidelně monitorováni z důvodů možnosti rozvoje impulzivních poruch. Pacienti a jejich ošetřovatelé by měli být upozorněni, že u pacientů léčených agonisty dopaminu, včetně přípravku SIFROL, se mohou rozvinout symptomy impulzivních poruch včetně patologického hráčství, zvýšeného libida, hypersexuality, nutkavého utrácení nebo nakupování, záchvatovitého a nutkavého přejídání. Pokud se tyto příznaky objeví, mělo by se zvážit snížení dávky nebo postupné vysazení přípravku.

Dopaminový dysregulační syndrom

Dopaminový dysregulační syndrom (DDS) je návyková porucha vedoucí k nadměrnému užívání přípravku pozorovaná u některých pacientů užívajících dopaminergní léčbu, včetně pramipexolu. Před zahájením léčby mají být pacienti a ošetřovatelé informováni o možném riziku vzniku DDS.

Mánie a delirium

Pacienti by měli být pravidelně monitorováni z důvodu rozvoje mánie a deliria. Pacienti a jejich ošetřovatelé by měli být upozorněni, že u pacientů léčených pramipexolem se může objevit mánie a delirium. Pokud se tyto příznaky objeví, mělo by se zvážit snížení dávky nebo postupné vysazení přípravku.

Pacienti s psychotickými poruchami

Pacienti s psychotickým onemocněním mají být léčeni agonisty dopaminu pouze tehdy, pokud potenciální přínos převáží rizika. Je třeba se vyhnout současnému podávání antipsychotických léčivých přípravků s pramipexolem (viz bod 4.5).

Oftalmologické kontroly

V pravidelných intervalech nebo v případě poruchy zraku se doporučují oftalmologické kontroly.

Závažné kardiovaskulární onemocnění

V případě závažného kardiovaskulárního onemocnění je třeba opatrnost. Z důvodu obecného rizika posturální hypotenze spojené s dopaminergní léčbou, a to zejména na počátku léčby, se doporučuje monitorovat krevní tlak.

Neuroleptický maligní syndrom

Při náhlém přerušení dopaminergní léčby byly hlášeny příznaky připomínající neuroleptický maligní syndrom (viz bod 4.2).

Abstinenční syndrom při vysazení dopaminového agonisty

Při ukončení léčby u pacientů s Parkinsonovou nemocí má být dávka pramipexolu snižována postupně (viz bod 4.2). Při snižování dávky nebo ukončení podávání dopaminových agonistů, včetně pramipexolu, se mohou objevit nemotorické nežádoucí účinky. Příznaky zahrnují apatii, úzkost, depresi, únavu, pocení a bolest a mohou být závažné. Pacienti o tom mají být informováni před zahájením snižování dávky dopaminového agonisty a pak pravidelně sledováni. V případě přetrvávajících příznaků může být nutné dávku pramipexolu dočasně zvýšit (viz bod 4.8).

Augmentace

Zprávy z literatury naznačují, že při léčbě syndromu neklidných nohou dopaminergními léčivými přípravky může dojít k augmentaci. Augmentace se týká časnějšího nástupu symptomů večer (nebo dokonce odpoledne), zvýšení intenzity symptomů a rozšíření symptomů na další končetiny. Augmentace byla specificky hodnocena v kontrolované klinické studii trvající 26 týdnů a byla zjištěna u 11,8 % pacientů ve skupině s pramipexolem (n = 152) a u 9,4 % pacientů v placebové skupině

(n = 149). Analýza doby do vzniku augmentace podle Kaplanovy-Meierovy metody neprokázala žádný významný rozdíl mezi skupinou s pramipexolem a skupinou s placebem.

4.5Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vazba na plazmatické proteiny

Pramipexol se ve velmi malém rozsahu (< 20 %) váže na plazmatické proteiny a u člověka dochází k jeho zanedbatelné biotransformaci. Z těchto důvodů jsou nepravděpodobné interakce s jinými

léčivými přípravky, které ovlivňují vazbu na plazmatické bílkoviny nebo vylučování biotransformací. Protože anticholinergika jsou vylučována zejména biotransformací, je potenciál pro interakce omezený, i když interakce s anticholinergiky nebyla studována. Nedochází k žádným farmakokinetickým interakcím se selegilinem a levodopou.

Inhibitory/kompetitory aktivního renálního eliminačního transportu

Cimetidin snižoval renální clearance pramipexolu přibližně o 34 %, pravděpodobně inhibicí kationtového sekrečního transportního systému v renálních tubulech. Proto léčivé přípravky, které inhibují tuto aktivní renální vylučovací cestu anebo jsou touto cestou vylučovány, jako je cimetidin, amantadin, mexiletin, zidovudin, cisplatina, chinin a prokainamid mohou interagovat s pramipexolem, což vede ke snížení clearance pramipexolu. Pokud jsou tyto léčivé přípravky podávány současně

s přípravkem SIFROL, je nutno zvážit snížení dávky pramipexolu.

Kombinace s levodopou

Pokud se podává SIFROL v kombinaci s levodopou, doporučuje se během zvyšování dávky přípravku SIFROL dávku levodopy snížit a dávkování jiných antiparkinsonik udržovat konstantní.

V případech, kdy pacienti užívají jiné léčivé přípravky se sedativním působením nebo alkohol

v kombinaci s pramipexolem, je vzhledem k možným aditivním účinkům nutná opatrnost (viz body 4.4, 4.7 a 4.8).

Antipsychotické léčivé přípravky

Je třeba se vyhnout současnému podávání antipsychotických léčivých přípravků s pramipexolem (viz bod 4.4), např. jestliže může být očekáván antagonistický účinek.

4.6Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Vliv na těhotenství a kojení nebyl u lidí zkoumán. Pramipexol nebyl teratogenní u potkanů a králíků, ale byl embryotoxický u potkanů v dávkách toxických pro matku (viz bod 5.3). SIFROL by neměl být podáván během těhotenství, pokud to není zcela nutné, tj. jen pokud potenciální přínos ospravedlňuje případné riziko pro plod.

Kojení

Protože léčba pramipexolem u člověka inhibuje sekreci prolaktinu, očekává se inhibice laktace. Vylučování pramipexolu do mateřského mléka nebylo u žen studováno. U potkanů byla radioaktivita související s léčivou látkou vyšší v mateřském mléce než v plazmě.

Vzhledem k nedostatku údajů u člověka by neměl být přípravek SIFROL podáván během kojení. Avšak pokud je jeho užívání nevyhnutelné, je nutno kojení přerušit.

Fertilita

Nebyly provedeny žádné studie vlivu na fertilitu u člověka. Ve studiích na zvířatech ovlivňoval pramipexol estrální cyklus a snižoval fertilitu samic, což lze u agonistů dopaminu očekávat. Tyto studie ale neprokázaly přímé nebo nepřímé škodlivé účinky pokud se týká samčí fertility.

4.7Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

SIFROL může mít velký vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

Mohou se objevit halucinace nebo somnolence.

Pacienti léčení přípravkem SIFROL, u kterých dochází k somnolenci a/nebo k epizodám náhlého spánku, musí být informováni o tom, aby neřídili a nevykonávali aktivity, kde zhoršená pozornost může vystavit je samotné nebo jejich okolí riziku závažného poranění nebo úmrtí (např. při obsluze strojů), a to do té doby, dokud takové opakující se epizody a somnolence nevymizí (viz též body 4.4, 4.5 a 4.8).

4.8Nežádoucí účinky

Na základě analýzy souhrnu placebem kontrolovaných studií, které zahrnuly celkem 1923 pacientů léčených pramipexolem a 1354 pacientů léčených placebem, byly v obou skupinách hlášeny nežádoucí účinky opakovaně. 63 % pacientů léčených pramipexolem a 52 % pacientů léčených placebem ohlásilo nejméně jeden nežádoucí účinek po léku.

Většina nežádoucích účinků se obvykle objeví v časné fázi léčby a většinou vymizí i v případě, že léčba pokračuje.

Nežádoucí účinky jsou rozdělené do tříd orgánových systémů podle frekvence výskytu (počet pacientů, u kterých se očekává výskyt nežádoucího účinku) za použití následujících kriterií: velmi časté ( 1/10); časté ( 1/100 až 1/10); méně časté ( 1/1000 až 1/100); vzácné ( 1/10 000 až 1/1000); velmi vzácné ( 1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Parkinsonova nemoc, nejčastější nežádoucí účinky

Nejčastěji ( 5 %) hlášenými nežádoucími účinky u pacientů s Parkinsonovou nemocí, častější po podání pramipexolu než po podání placeba, byly nauzea, dyskineze, hypotenze, závratě, somnolence, nespavost, zácpa, halucinace, bolest hlavy a únava. Výskyt somnolence se zvyšuje s dávkami vyššími než 1,5 mg soli pramipexolu denně (viz bod 4.2). Častějším nežádoucím účinkem při kombinaci

s levodopou byla dyskineze. Hypotenze se může vyskytnout na začátku léčby, zvláště pokud je pramipexol titrován příliš rychle.

Tabulka 1: Parkinsonova nemoc

Orgánový

Velmi časté

Časté

Méně časté

Vzácné

Není známo

systém

(≥1/10)

(≥1/100 až

(≥1/1 000 až

( 1/10 000

 

 

 

<1/10)

<1/100)

 

 

 

 

 

1/1000)

 

Infekce a

 

 

pneumonie

 

 

infestace

 

 

 

 

 

Endokrinní

 

 

nepřiměřená sekrece

 

 

poruchy

 

 

antidiuretického

 

 

 

 

 

hormonu1

 

 

Psychiatrické

 

insomnie

nutkavé nakupování

mánie

 

poruchy

 

halucinace

patologické hráčství

 

 

 

 

abnormální sny

neklid

 

 

 

 

zmatenost

hypersexualita

 

 

 

 

 

bludy

 

 

 

 

behaviorální

porucha libida

 

 

 

 

symptomy poruch

paranoia

 

 

 

 

kontroly

delirium

 

 

 

 

impulzivity a

záchvatovité

 

 

 

 

nutkavé chování

přejídání1

 

 

 

 

 

hyperfagie1

 

 

Poruchy

somnolence

bolest hlavy

náhlé upadnutí do

 

 

nervového

závratě

 

spánku

 

 

systému

dyskineze

 

amnézie

 

 

 

 

 

hyperkineze

 

 

 

 

 

synkopa

 

 

Poruchy oka

 

zhoršení zraku

 

 

 

 

 

včetně diplopie

 

 

 

 

 

rozmazané vidění

 

 

 

 

 

snížení zrakové

 

 

 

 

 

ostrosti

 

 

 

Srdeční poruchy

 

 

srdeční selhání1

 

 

Cévní poruchy

 

hypotenze

 

 

 

Respirační,

 

 

dyspnoe

 

 

hrudní a

 

 

škytavka

 

 

mediastinální

 

 

 

 

 

poruchy

 

 

 

 

 

Gastrointestinál

Nauzea

zácpa

 

 

 

ní poruchy

 

zvracení

 

 

 

Poruchy kůže a

 

 

hypersenzitivita

 

 

podkožní tkáně

 

 

pruritus

 

 

 

 

 

vyrážka

 

 

Celkové

 

únava

 

 

abstinenční

poruchy a

 

periferní edém

 

 

syndrom při

reakce v místě

 

 

 

 

vysazení

aplikace

 

 

 

 

dopaminového

 

 

 

 

 

agonisty

 

 

 

 

 

včetně apatie,

 

 

 

 

 

úzkosti,

 

 

 

 

 

deprese,

 

 

 

 

 

únavy, pocení

 

 

 

 

 

a bolesti

 

 

 

 

 

 

Vyšetření

 

snížení tělesné

zvýšení tělesné

 

 

 

 

hmotnosti včetně

hmotnosti

 

 

 

 

snížení chuti k

 

 

 

jídlu

1Tento nežádoucí účinek byl zjištěn na základě zkušeností po uvedení přípravku na trh.

S jistotou 95 % není údaj v kategorii frekvence výskytu větší než „méně časté“, ale může být nižší. Přesný odhad frekvence není možný, protože nežádoucí účinek nebyl uveden v databázi klinického hodnocení u 2 762 pacientů s Parkinsonovou nemocí léčených pramipexolem.

Syndrom neklidných nohou, nejčastější nežádoucí účinky

Nejčastěji ( 5 %) hlášenými nežádoucími účinky u pacientů se syndromem neklidných nohou léčených pramipexolem byly nauzea, bolest hlavy, závratě a únava. Nauzea a únava byly častěji hlášeny u žen léčených přípravkem SIFROL (20,8 % a 10,5 %, v tomto pořadí) ve srovnání s muži (6,7 % a 7,3 %, v tomto pořadí).

Tabulka 2: Syndrom neklidných nohou

Orgánový

Velmi

Časté

Méně časté

Není známo

systém

časté

(≥1/100 až

(≥1/1 000 až

 

 

(≥1/10)

<1/10)

<1/100)

 

 

 

 

 

 

Infekce a

 

 

pneumonie1

 

infestace

 

 

 

 

Endokrinní

 

 

nepřiměřená sekrece

 

poruchy

 

 

antidiuretického hormonu 1

 

Psychiatrické

 

insomnie

neklid

 

poruchy

 

abnormální

zmatenost

 

 

 

sny

halucinace

 

 

 

 

porucha libida

 

 

 

 

bludy1

 

 

 

 

hyperfagie1

 

 

 

 

paranoia1

 

 

 

 

mánie1

 

 

 

 

delirium1

 

 

 

 

behaviorální symptomy poruch

 

 

 

 

kontroly impulzivity a nutkavé

 

 

 

 

chování1 (jako je:

 

 

 

 

nutkavé nakupování,

 

 

 

 

patologické hráčství,

 

 

 

 

hypersexualita, záchvatovité

 

 

 

 

přejídání)

 

Poruchy

 

bolest hlavy

náhlé upadnutí do spánku

 

nervového

 

závratě

synkopa

 

systému

 

somnolence

dyskineze

 

 

 

 

amnézie1

 

 

 

 

hyperkineze1

 

Poruchy oka

 

 

zhoršení zraku včetně snížení

 

 

 

 

zrakové ostrosti

 

 

 

 

diplopie

 

 

 

 

rozmazané vidění

 

Srdeční poruchy

 

 

srdeční selhání1

 

Cévní poruchy

 

 

hypotenze

 

Respirační,

 

 

dyspnoe

 

hrudní a

 

 

škytavka

 

mediastinální

 

 

 

 

poruchy

 

 

 

 

Gastrointestinální

Nauzea

zácpa

 

 

poruchy

 

zvracení

 

 

Poruchy kůže a

 

 

hypersensitivita

 

podkožní tkáně

 

 

pruritus

 

 

 

 

vyrážka

 

Celkové poruchy

 

únava

periferní edém

abstinenční syndrom při

a reakce v místě

 

 

 

vysazení dopaminového

aplikace

 

 

 

agonisty včetně apatie,

 

 

 

 

úzkosti, deprese, únavy,

 

 

 

 

pocení a bolesti

 

 

 

 

 

Vyšetření

 

 

snížení tělesné hmotnosti včetně

 

 

 

 

snížení chuti k jídlu

 

 

 

 

zvýšení tělesné hmotnosti

 

1 Tento nežádoucí účinek byl zjištěn na základě zkušeností po uvedení přípravku na trh. S jistotou

95 % není údaj v kategorii frekvence výskytu větší než „méně časté“, ale může být nižší. Přesný odhad

frekvence není možný, protože nežádoucí účinek nebyl uveden v databázi klinického hodnocení u 1 395 pacientů se syndromem neklidných nohou léčených pramipexolem.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Somnolence

Pramipexol je často spojován se somnolencí a méně často byl spojován s nadměrnou denní spavostí a epizodami náhlého upadnutí do spánku (viz také bod 4.4).

Poruchy libida

Pramipexol může být méně často spojován s poruchami libida (zvýšení nebo snížení).

Impulzivní poruchy

U pacientů léčených agonisty dopaminu včetně přípravku SIFROL se mohou rozvinout symptomy jako patolologické hráčství, zvýšené libido, hypersexualita, nutkavé utrácení nebo nakupování a záchvatovité a nutkavé přejídání (viz bod 4.4).

V průřezovém, retrospektivním sledování a případové studii zahrnující 3090 pacientů s Parkinsonovou nemocí, mělo 13,6 % všech pacietů, kteří dostali dopaminergní nebo nedopaminergní léčbu, během posledních 6 měsíců impulzivní poruchy. Pozorované manifestace zahrnují patologické hráčství, nutkavé nakupování, záchvatovité přejídání a nutkavé sexuální chování (hypersexualita). Možné nezávislé rizikové faktory pro impulzivní poruchy zahrnují dopaminergní léčbu a vyšší dávky dopaminergních léků, mladší věk (≤ 65 let), pacient není ženatý/vdaná a hráčské chování v rodinné anamnéze.

Abstinenční syndrom při vysazení dopaminového agonisty

Při snižování dávky nebo ukončení podávání dopaminových agonistů, včetně pramipexolu, se mohou objevit nemotorické nežádoucí účinky. Příznaky zahrnují apatii, úzkost, depresi, únavu, pocení

a bolest (viz bod 4.4).

Srdeční selhání

U pacientů s pramipexolem bylo hlášeno v klinických studiích a při sledování po uvedení na trh srdeční selhání. Ve farmakoepidemiologické studii bylo podávání pramipexolu spojeno se zvýšením rizika srdečního selhání ve srovnání se skupinou, které nebyl pramipexol podáván (pozorovaný poměr rizik 1,86; 95% CI; 1,21-2,85).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9Předávkování

Nejsou žádné klinické zkušenosti s masivním předávkováním. Očekávané nežádoucí účinky by měly vztah k farmakodynamickému profilu agonistů dopaminu, včetně nauzey, zvracení, hyperkineze, halucinací, agitovanost a hypotenze. Pro případ předávkování agonistou dopaminu není k dispozici žádné zavedené antidotum. Pokud jsou přítomny příznaky stimulace centrálního nervového systému, může být indikováno podání neuroleptického přípravku. Zvládnutí předávkování může vyžadovat obecná podpůrná opatření spolu s laváží žaludku, intravenózním podáním tekutin, podáním aktivního uhlí a monitorováním elektrokardiogramu.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiparkinsonika, agonisté dopaminu, ATC kód: N04BC05

Mechanismus účinku

Pramipexol je agonista dopaminu, který se s vysokou selektivitou a specificitou váže na dopaminové receptory podskupiny D2, z nichž má přednostní afinitu k receptorům D3, a má plnou vnitřní aktivitu.

Pramipexol zmírňuje parkinsonické motorické deficity stimulací receptorů dopaminu ve striatu. Studie na zvířatech ukázaly, že pramipexol inhibuje syntézu dopaminu, jeho uvolňování a přeměnu.

Mechanismus účinku pramipexolu při léčbě syndromu neklidných nohou není známý. Neurofarmakologický nález nasvědčuje zapojení primárního dopaminergního systému.

Farmakodynamické účinky

U zdravých dobrovolníků byl pozorován pokles prolaktinu závislý na dávce. V klinické studii

u zdravých dobrovolníků, kde byly SIFROL tablety s prodlouženým uvolňováním titrovány rychleji (každé 3 dny) než je doporučeno u 3,15 mg báze pramipexolu (4,5 mg soli) denně, bylo pozorováno zvýšení krevního tlaku a srdeční frekvence. U pacientů ve studiích takový účinek pozorován nebyl.

Klinická účinnost a bezpečnost u Parkinsonovy nemoci

Pramipexol u pacientů zmírňuje projevy a příznaky idiopatické Parkinsonovy nemoci.

Placebem kontrolované klinické studie zahrnovaly přibližně 1800 pacientů léčených pramipexolem ve stadiu I – V dle Hoehnové a Yahra. Kromě těchto bylo přibližně 1000 pacientů v pokročilejších stadiích současně léčeno levodopou a mělo motorické komplikace.

Při časné a pokročilé Parkinsonově nemoci byla účinnost pramipexolu v kontrolovaných klinických studiích po dobu přibližně šest měsíců stálá. V otevřených pokračujících studiích, které trvaly déle než tři roky, nedošlo ke známkám poklesu účinnosti. V kontrolované dvojitě zaslepené klinické studii, která trvala dva roky, zahájení léčby pramipexolem významně oddálilo nástup motorických komplikací a snížilo jejich výskyt v porovnání se zahájením léčby levodopou. Toto oddálení motorických komplikací pramipexolem by mělo být zváženo proti většímu zlepšení motorických funkcí při levodopě (měřeno průměrnou změnou skóre UPDRS). Celkový výskyt halucinací a somnolence byl obecně vyšší ve fázi navyšování dávky v pramipexolové skupině. Během udržovací fáze však nebyl žádný významný rozdíl. Tyto skutečnosti je třeba při zahajování léčby pramipexolem u pacientů s Parkinsonovou nemocí zvažovat.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií

s přípravkem SIFROL u všech podskupin pediatrické populace s Parkinsonovou nemocí (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

Klinická účinnost a bezpečnost u syndromu neklidných nohou

Účinnost pramipexolu byla hodnocena ve čtyřech klinických studiích kontrolovaných placebem u přibližně 1000 pacientů se středně těžkým až velmi těžkým idiopatickým syndromem neklidných nohou.

Základem pro posouzení účinnosti byly průměrné změny od výchozích hodnot ve škále IRLS (Restless Legs Syndrome Rating Scale) a ve škále CGI-I (Clinical Global Impression-Improvement). V obou hodnocených veličinách byly pozorovány statisticky významné změny ve srovnání s placebem ve skupinách s dávkami pramipexolu 0,25 mg, 0,5 mg and 0,75 mg soli pramipexolu. Po 12 týdnech léčby se výchozí skóre IRLS zlepšilo z 23,5 na 14,1 bodů pro placebo a z 23,4 na 9,4 bodů pro pramipexol (dávky sloučeny). Upravený průměrný rozdíl byl -4,3 bodu (CI 95 % -6,4; -2,1 bodu, p-hodnota <0,0001). CGI-I podíly respondentů (zlepšený, velice zlepšený) byly 51,2 % pro placebo a

72,0 % pro pramipexol (rozdíl 20 % CI 95 %: 8,1 %; 31,8 %, p<0,0005). Účinnost byla pozorována již při dávce 0,088 mg báze (0,125 mg soli) denně po prvním týdnu léčby.

SIFROL významně redukoval počet periodických pohybů končetin během času na lůžku v placebem kontrolované polysomnografické studii trvající přes 3 týdny.

Dlouhodobější účinnost byla hodnocena v placebem kontrolované klinické studii. Po 26 týdnech léčby byl upravený průměrný rozdíl v celkovém skóre IRLS 13,7 bodu pro skupinu s pramipexolem a

11,1 bodu pro placebovou skupinu se statisticky významným (p = 0,008) průměrným léčebným rozdílem -2,6. CGI-I podíly respondentů (více zlepšený, velice zlepšený) byly 50,3 % (80/159) pro placebo a 68,5 % (111/162) pro pramipexol (p = 0,001), což odpovídá počtu 6 pacientů potřebných léčit (NNT) (CI 95 %: 3,5; 13,4).

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií

s přípravkem SIFROL u jedné nebo více podskupin pediatrické populace se syndromem neklidných nohou (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

Klinická účinnost a bezpečnost u Tourettova syndromu

Účinnost pramipexolu (0,0625 - 0,5 mg/denně) u pediatrických pacientů ve věku 6-17 let

s Tourettovým syndromem byla hodnocena v 6týdenní, dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii s flexibilním dávkováním. Celkem 63 pacientů bylo randomizováno (43 byl podáván pramipexol, 20 placebo). Primárním hodnocenou veličinou byla změna od výchozích hodnot skóre TTS (Total Tic Score) na škále Yale Global Tic Severity Scale (YGTSS). Nebyl pozorován žádný rozdíl u pramipexolu ve srovnání s placebem ani pro primární hodnocenou veličinu ani pro sekundární hodnocené veličiny, včetně celkového skóre YGTSS, Global Impression of Improvement (PGI-I), Clinical Global Impression (CGI-I) nebo Clinical Global Impressions of Severity of Illness (CGI-S). Nežádoucí účinky vyskytující se nejméně u 5 % pacientů ve skupině s pramipexolem a častěji ve skupině pacientů léčených pramipexolem než u pacientů užívajících placebo byly: bolest hlavy (27,9 %, placebo 25,0 %), somnolence (7,0 %, placebo 5,0 %), nauzea (18,6 %, placebo

10,0 %), zvracení (11,6 %, placebo 0,0 %), bolest v horní části břicha (7,0 %, placebo 5,0 %), ortostatická hypotenze (9,3 %, placebo 5,0 %), myalgie (9,3 %, placebo 5,0 %), poruchy spánku (7,0 %, placebo 0,0 %), dušnost (7,0 %, placebo 0,0 %) a infekce horních cest dýchacích (7,0 %,

placebo 5,0 %). Další významné nežádoucí účinky vedoucí k přerušení medikace ve studii u pacientů užívajících pramipexol byly stav zmatenosti, poruchy řeči a zhoršení stavu (viz bod 4.2).

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Pramipexol je po perorálním podání rychle a kompletně absorbován. Absolutní biologická dostupnost je vyšší než 90 % a maximální plazmatické koncentrace se objevují mezi 1. a 3. hodinou. Současné podávání s jídlem nesnížilo rozsah absorpce pramipexolu, ale rychlost absorpce byla snížena. Pramipexol má lineární kinetiku a malou variabilitu plazmatických hladin mezi jednotlivými pacienty.

Distribuce

U lidí je vazba pramipexolu na proteiny velmi nízká (< 20 %) a distribuční objem je vysoký (400 l). U potkanů byly pozorovány vysoké koncentrace v mozku (přibližně osminásobné ve srovnání

s plazmou).

Biotransformace

Pramipexol je u lidí metabolizován pouze v malé míře.

Eliminace

Hlavní cestou eliminace je renální vylučování nezměněného pramipexolu. Přibližně 90 % dávky označené 14C je vyloučeno ledvinami, zatímco méně než 2 % se nachází ve stolici. Celková clearance pramipexolu je přibližně 500 ml/min a renální clearance je přibližně 400 ml/min. Eliminační poločas (t1/2) kolísá od 8 hodin u mladých jedinců do 12 hodin u starších jedinců.

5.3Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie toxicity po opakovaném podání ukázaly, že pramipexol vykazuje funkční účinky, které zahrnují zejména CNS a reprodukční systém samic a pravděpodobně vyplývají z nadměrného farmakodynamického účinku pramipexolu.

Poklesy diastolického a systolického tlaku a srdeční frekvence byly zaznamenány u miniprasat, a u opic byl zaznamenán sklon k hypotenzivnímu účinku.

Možné účinky pramipexolu na reprodukční funkce byly zkoumány u potkanů a králíků. Pramipexol nebyl teratogenní u potkanů a králíků, ale byl embryotoxický u potkanů v dávkách toxických pro matky. Vzhledem k selekci zvířecích druhů a omezení zkoumaných parametrů nebyly nežádoucí účinky pramipexolu na graviditu a samčí plodnost úplně objasněny.

U potkanů bylo pozorováno zpoždění v sexuálním vývoji (tj. oddělení předkožky a otevření pochvy). Relevance pro člověka není známa.

Pramipexol nebyl genotoxický. Ve studii kancerogenity se vyvinula u samců potkanů hyperplazie Leydigových buněk a adenomy, což se vysvětluje prolaktin inhibičním účinkem pramipexolu. Toto zjištění nemá klinický význam u člověka. Stejná studie též ukázala, že v dávce 2 mg/kg (soli) a vyšší byl pramipexol spojen s degenerací sítnice u albinotických potkanů. Poslední nález nebyl pozorován ani u pigmentovaných potkanů, ani ve dvouleté studii kancerogenity u albinotických myší, ani u žádného jiného zkoumaného druhu.

6.FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1Seznam pomocných látek

Mannitol

Kukuřičný škrob

Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Povidon 25

Magnesium-stearát

6.2Inkompatibility

Neuplatňuje se

6.3Doba použitelnosti

3 roky

6.4Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5Druh obalu a obsah balení

OPA/Al/PVC-Al blistry

Jeden blistr obsahuje 10 tablet.

Krabička obsahující 3 nebo 10 blistrů (30 nebo 100 tablet)

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení

6.6Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky

7.DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Strasse 173

D-55216 Ingelheim am Rhein

Německo

8.REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

SIFROL 0,088 mg tablety

EU/1/97/050/001-002

SIFROL 0,18 mg tablety

EU/1/97/050/003-004

SIFROL 0,35 mg tablety

EU/1/97/050/011-012

SIFROL 0,7 mg tablety

EU/1/97/050/005-006

SIFROL 1,1 mg tablety

EU/1/97/050/009-010

9.DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 14. října 1997

Datum posledního prodloužení registrace: 14. října 2007

10.DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

SIFROL 0,26 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

SIFROL 0,52 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

SIFROL 1,05 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

SIFROL 1,57 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

SIFROL 2,1 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

SIFROL 2,62 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

SIFROL 3,15 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

SIFROL 0,26 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje pramipexoli dihydrochloridum monohydricum 0,375 mg, což odpovídá pramipexolum 0,26 mg.

SIFROL 0,52 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje pramipexoli dihydrochloridum monohydricum 0,75 mg, což odpovídá pramipexolum 0,52 mg.

SIFROL 1,05 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje pramipexoli dihydrochloridum monohydricum 1,5 mg, což odpovídá pramipexilum 1,05 mg.

SIFROL 1,57 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje pramipexoli dihydrochloridum monohydricum 2,25 mg, což odpovídá pramipexolum 1,57 mg.

SIFROL 2,1 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje pramipexoli dihydrochloridum monohydricum 3 mg, což odpovídá pramipexolum 2,1 mg.

SIFROL 2,62 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje pramipexoli dihydrochloridum monohydricum 3,75 mg, což odpovídá pramipexolum 2,62 mg.

SIFROL 3,15 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje pramipexoli dihydrochloridum monohydricum 4,5 mg, což odpovídá pramipexolum 3,15 mg.

Poznámka:

Dávky pramipexolu publikované v literatuře odpovídají formě soli.

Z tohoto důvodu budou dávky uváděny jak pro bázi pramipexolu, tak i pro sůl pramipexolu (v závorce).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta s prodlouženým uvolňováním.

SIFROL 0,26 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

Tablety jsou bílé až téměř bílé, kulaté se zkosenými hranami a vyraženým kódem (na jedné straně kód P1 a na druhé straně symbol společnosti Boehringer Ingelheim).

SIFROL 0,52 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

Tablety jsou bílé až téměř bílé, kulaté se zkosenými hranami a vyraženým kódem (na jedné straně kód P2 a na druhé straně symbol společnosti Boehringer Ingelheim).

SIFROL 1,05 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

Tablety jsou bílé až téměř bílé, oválné s vyraženým kódem (na jedné straně kód P3 a na druhé straně symbol společnosti Boehringer Ingelheim).

SIFROL 1,57 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

Tablety jsou bílé až téměř bílé, oválné a s vyraženým kódem (na jedné straně kód P12 a na druhé straně symbol společnosti Boehringer Ingelheim).

SIFROL 2,1 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

Tablety jsou bílé až téměř bílé, oválné s vyraženým kódem (na jedné straně kód P4 a na druhé straně symbol společnosti Boehringer Ingelheim).

SIFROL 2,62 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

Tablety jsou bílé až téměř bílé, oválné a s vyraženým kódem (na jedné straně kód P13 a na druhé straně symbol společnosti Boehringer Ingelheim).

SIFROL 3,15 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

Tablety jsou bílé až téměř bílé, oválné a s vyraženým kódem (na jedné straně kód P5 a na druhé straně symbol společnosti Boehringer Ingelheim).

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

SIFROL je indikován u dospělých k léčbě projevů a příznaků idiopatické Parkinsonovy nemoci, buď samostatně (bez levodopy) nebo v kombinaci s levodopou, tj. v průběhu onemocnění až do pozdních stadií, kdy se účinek levodopy snižuje nebo se stává nekonzistentní a léčebný účinek kolísá („end of dose“ nebo „on-off“ fluktuace).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

SIFROL tablety s prodlouženým uvolňováním jsou určeny k podávání pramipexolu jednou denně.

Zahajovací léčba

Dávky je třeba zvyšovat postupně každých 5-7 dní od počáteční dávky 0,264 mg báze (0,375 mg soli). Pokud pacienti netrpí žádnými neúnosnými nežádoucími účinky, dávka by měla být titrována tak, aby se dosáhlo maximálního terapeutického účinku.

Schéma zvyšování dávky přípravku SIFROL tablety s prodlouženým uvolňováním

Týden

Denní dávka (mg báze)

Denní dávka (mg soli)

0,26

0,375

0,52

0,75

1,05

1,5

Pokud je třeba dávku dále zvýšit, je nutno denní dávku navyšovat o 0,52 mg báze (0,75 mg soli) v týdenních intervalech až do maximální dávky 3,15 mg báze (4,5 mg soli) denně. Je však třeba

poznamenat, že výskyt somnolence narůstá při dávkách vyšších než 1,05 mg báze (1,5 mg soli) denně (viz bod 4.8).

Pacienti již užívající tablety SIFROL mohou být přes noc převedeni na SIFROL tablety

s prodlouženým uvolňováním ve stejné denní dávce. Po převedení na SIFROL tablety s prodlouženým uvolňováním lze dávku upravit podle terapeutické odpovědi pacienta (viz bod 5.1).

Udržovací léčba

Jednotlivá dávka pramipexolu se má pohybovat v rozmezí od 0,26 mg báze (0,375 mg soli) do maximálně 3,15 mg báze (4,5 mg soli) denně. Během zvyšování dávky v pivotních studiích byla účinnost pozorována od denní dávky 1,05 mg báze (1,5 mg soli). Další úpravy dávky je nutno provést na základě klinické odpovědi a výskytu nežádoucích účinků. V klinických studiích bylo přibližně 5 % pacientů léčeno dávkami nižšími než 1,05 mg báze (1,5 mg soli). U pokročilé Parkinsonovy nemoci mohou být dávky pramipexolu vyšší než 1,05 mg báze (1,5 mg soli) denně užitečné u pacientů, kde se předpokládá snížení dávky levodopy. Doporučuje se snižovat dávkování levodopy v průběhu jak zvyšování dávek, tak i během udržovací léčby přípravkem SIFROL, a to v závislosti na reakci jednotlivých pacientů (viz bod 4.5).

Vynechaná dávka

Při vynechání dávky musí být přípravek SIFROL tablety s prodlouženým uvolňováním podán během 12 hodin po dávce v pravidelném režimu. Pokud uplyne 12 hodin, opomenutá dávka se musí vynechat a další dávka se podá následující den podle pravidelného dávkovacího režimu.

Přerušení léčby

Náhlé přerušení dopaminergní léčby může vést k rozvoji neuroleptického maligního syndromu. Pramipexol je třeba postupně redukovat o 0,52 mg báze (0,75 mg soli) denně do dosažení denní dávky 0,52 mg báze (0,75 mg soli). Poté je nutno dávku snižovat o 0,26 mg báze (0,375 mg soli) denně (viz bod 4.4).

Porucha funkce ledvin

Vylučování pramipexolu je závislé na renální funkci. Doporučuje se následující schéma dávkování:

U pacientů s clearance kreatininu nad 50 ml/min není třeba snižovat denní dávku nebo četnost dávkování.

U pacientů s clearance kreatininu mezi 30 a 50 ml/min by měla být léčba zahájena dávkou 0,26 mg přípravku SIFROL tablety s prodlouženým uvolňováním každý druhý den. Je nutná opatrnost a pečlivé zhodnocení terapeutické odpovědi a snášenlivosti po jednom týdnu podávání před zvýšením na dávku jednou denně. Jestliže je další zvýšení dávky nezbytné, dávky musí být zvyšovány v týdenních intervalech o 0,26 mg báze pramipexolu až do maximální dávky 1,57 mg báze pramipexolu (2,25 mg soli) denně.

Léčba pacientů s clearance kreatininu pod 30 ml/min přípravkem SIFROL tablety s prodlouženým uvolňováním se nedoporučuje, protože pro tuto skupinu pacientů nejsou dostupné žádné údaje. Je nutno zvážit podávání tablet SIFROL.

Pokud klesá funkce ledvin během udržovací terapie, je třeba dodržovat výše uvedená doporučení.

Porucha funkce jater

Úprava dávek u pacientů s poruchou funkce jater pravděpodobně není nutná, protože přibližně 90 % vstřebané léčivé látky je vylučováno ledvinami. Možný vliv jaterní insuficience na farmakokinetiku přípravku SIFROL však nebyl studován.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku SIFROL u dětí ve věku do 18 let nebyla stanovena. Použití přípravku SIFROL tablety s prodlouženým uvolňováním v indikaci Parkinsonovy nemoci u pediatrické populace není relevantní.

Způsob podání

Tablety se musí polykat celé, zapíjejí se vodou a nesmí se žvýkat, dělit nebo drtit. Tablety mohou být užívány s jídlem nebo bez jídla a musí se brát každý den ve stejnou dobu.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Při předepsání přípravku SIFROL pacientovi s poruchou funkce ledvin při Parkinsonově nemoci se doporučuje snížení dávky v souladu s bodem 4.2.

Halucinace

Halucinace jsou známé jako nežádoucí účinek léčby agonisty dopaminu s levodopou. Pacienti musí být informováni o možnosti výskytu halucinací (většinou zrakových).

Dyskineze

U pokročilé Parkinsonovy nemoci se při kombinované léčbě s levodopou mohou v průběhu počáteční titrace přípravku SIFROL objevit dyskineze. Pokud k tomu dojde, je třeba snížit dávku levodopy.

Náhlé upadnutí do spánku a somnolence

Pramipexol je spojován s výskytem somnolence a epizodami náhlého upadnutí do spánku, a to zejména u pacientů s Parkinsonovou nemocí. Méně často byl hlášen náhlý nástup spánku během denních aktivit, v některých případech bez uvědomění či varujících příznaků. Pacienti musí být o této skutečnosti informováni a upozorněni na nutnou opatrnost při řízení nebo obsluze strojů během léčby přípravkem SIFROL. Pacienti, kteří zaznamenali spavost a/nebo epizody náhlého upadnutí do spánku, nesmí řídit ani obsluhovat stroje. Dále je nutno zvážit snížení dávek nebo ukončení léčby. Vzhledem k možným aditivním účinkům je nutná opatrnost v případech, kdy pacienti užívají jiné léčivé přípravky se sedativním účinkem nebo alkohol v kombinaci s pramipexolem (viz body 4.5, 4.7 a bod 4.8).

Impulzivní poruchy

Pacienti by měli být pravidelně monitorováni z důvodů možnosti rozvoje impulzivních poruch. Pacienti a jejich ošetřovatelé by měli být upozorněni, že u pacientů léčených agonisty dopaminu, včetně přípravku SIFROL, se mohou rozvinout symptomy impulzivních poruch včetně patologického hráčství, zvýšeného libida, hypersexuality, nutkavého utrácení nebo nakupování, záchvatovitého a nutkavého přejídání. Pokud se tyto příznaky objeví, mělo by se zvážit snížení dávky nebo postupné vysazení přípravku.

Dopaminový dysregulační syndrom

Dopaminový dysregulační syndrom (DDS) je návyková porucha vedoucí k nadměrnému užívání přípravku pozorovaná u některých pacientů užívajících dopaminergní léčbu, včetně pramipexolu. Před zahájením léčby mají být pacienti a ošetřovatelé informováni o možném riziku vzniku DDS.

Mánie a delirium

Pacienti by měli být pravidelně monitorováni z důvodu rozvoje mánie a deliria. Pacienti a jejich ošetřovatelé by měli být upozorněni, že u pacientů léčených pramipexolem se může objevit mánie a delirium. Pokud se tyto příznaky objeví, mělo by se zvážit snížení dávky nebo postupné vysazení přípravku.

Pacienti s psychotickými poruchami

Pacienti s psychotickým onemocněním mají být léčeni agonisty dopaminu pouze tehdy, pokud potenciální přínos převáží rizika. Je třeba se vyhnout současnému podávání antipsychotických léčivých přípravků s pramipexolem (viz bod 4.5).

Oftalmologické kontroly

V pravidelných intervalech nebo v případě poruchy zraku se doporučují oftalmologické kontroly.

Závažné kardiovaskulární onemocnění

V případě závažného kardiovaskulárního onemocnění je třeba opatrnost. Z důvodu obecného rizika posturální hypotenze spojené s dopaminergní léčbou, a to zejména na počátku léčby, se doporučuje monitorovat krevní tlak.

Neuroleptický maligní syndrom

Při náhlém přerušení dopaminergní léčby byly hlášeny příznaky připomínající neuroleptický maligní syndrom (viz bod 4.2).

Abstinenční syndrom při vysazení dopaminového agonisty

Při ukončení léčby u pacientů s Parkinsonovou nemocí má být dávka pramipexolu snižována postupně (viz bod 4.2). Při snižování dávky nebo ukončení podávání dopaminových agonistů, včetně pramipexolu, se mohou objevit nemotorické nežádoucí účinky. Příznaky zahrnují apatii, úzkost, depresi, únavu, pocení a bolest a mohou být závažné. Pacienti o tom mají být informováni před zahájením snižování dávky dopaminového agonisty a pak pravidelně sledováni. V případě přetrvávajících příznaků může být nutné dávku pramipexolu dočasně zvýšit (viz bod 4.8).

Zbytky ve stolici

Někteří pacienti hlásili zbytky ve stolici, které se podobaly neporušenému přípravku SIFROL tablety s prodlouženým uvolňováním. Pokud pacienti toto nahlásí, lékař by měl znovu vyhodnotit odpověď pacienta na léčbu.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vazba na plazmatické proteiny

Pramipexol se ve velmi malém rozsahu (< 20 %) váže na plazmatické proteiny a u člověka dochází k jeho zanedbatelné biotransformaci. Z těchto důvodů jsou nepravděpodobné interakce s jinými

léčivými přípravky, které ovlivňují vazbu na plazmatické bílkoviny nebo vylučování biotransformací. Protože anticholinergika jsou vylučována zejména biotransformací, je potenciál pro interakce omezený, i když interakce s anticholinergiky nebyla studována. Nedochází k žádným farmakokinetickým interakcím se selegilinem a levodopou.

Inhibitory/kompetitory aktivního renálního eliminačního transportu

Cimetidin snižoval renální clearance pramipexolu přibližně o 34 %, pravděpodobně inhibicí kationtového sekrečního transportního systému v renálních tubulech. Proto léčivé přípravky, které inhibují tuto aktivní renální vylučovací cestu anebo jsou touto cestou vylučovány, jako je cimetidin, amantadin, mexiletin, zidovudin, cisplatina, chinin a prokainamid mohou interagovat s pramipexolem, což vede ke snížení clearance pramipexolu. Pokud jsou tyto léčivé přípravky podávány současně

s přípravkem SIFROL, je nutno zvážit snížení dávky pramipexolu.

Kombinace s levodopou

Pokud se podává SIFROL v kombinaci s levodopou, doporučuje se během zvyšování dávky přípravku SIFROL dávku levodopy snížit a dávkování jiných antiparkinsonik udržovat konstantní.

V případech, kdy pacienti užívají jiné léčivé přípravky se sedativním působením nebo alkohol

v kombinaci s pramipexolem, je vzhledem k možným aditivním účinkům nutná opatrnost (viz body 4.4, 4.7 a 4.8).

Antipsychotické léčivé přípravky

Je třeba se vyhnout současnému podávání antipsychotických léčivých přípravků s pramipexolem (viz bod 4.4), např. jestliže může být očekáván antagonistický účinek.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Vliv na těhotenství a kojení nebyl u lidí zkoumán. Pramipexol nebyl teratogenní u potkanů a králíků, ale byl embryotoxický u potkanů v dávkách toxických pro matku (viz bod 5.3). SIFROL by neměl být podáván během těhotenství, pokud to není zcela nutné, tj. jen pokud potenciální přínos ospravedlňuje případné riziko pro plod.

Kojení

Protože léčba pramipexolem u člověka inhibuje sekreci prolaktinu, očekává se inhibice laktace. Vylučování pramipexolu do mateřského mléka nebylo u žen studováno. U potkanů byla radioaktivita související s léčivou látkou vyšší v mateřském mléce než v plazmě.

Vzhledem k nedostatku údajů u člověka by neměl být přípravek SIFROL podáván během kojení. Avšak pokud je jeho užívání nevyhnutelné, je nutno kojení přerušit.

Fertilita

Nebyly provedeny žádné studie vlivu na fertilitu u člověka. Ve studiích na zvířatech ovlivňoval pramipexol estrální cyklus a snižoval fertilitu samic, což lze u agonistů dopaminu očekávat. Tyto studie ale neprokázaly přímé nebo nepřímé škodlivé účinky pokud se týká samčí fertility.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

SIFROL může mít velký vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

Mohou se objevit halucinace nebo somnolence.

Pacienti léčení přípravkem SIFROL, u kterých dochází k somnolenci a/nebo k epizodám náhlého spánku, musí být informováni o tom, aby neřídili a nevykonávali aktivity, kde zhoršená pozornost může vystavit je samotné nebo jejich okolí riziku závažného poranění nebo úmrtí (např. při obsluze strojů), a to do té doby, dokud takové opakující se epizody a somnolence nevymizí (viz též body 4.4, 4.5 a 4.8).

4.8 Nežádoucí účinky

Na základě analýzy souhrnu placebem kontrolovaných studií, které zahrnuly celkem 1778 pacientů s Parkinsonovou nemocí léčených pramipexolem a 1297 pacientů léčených placebem, byly v obou skupinách hlášeny nežádoucí účinky opakovaně. 67 % pacientů léčených pramipexolem a 54 % pacientů léčených placebem ohlásilo nejméně jeden nežádoucí účinek po léku.

Většina nežádoucích účinků se obvykle objeví v časné fázi léčby a většinou vymizí i v případě, že léčba pokračuje.

Nežádoucí účinky jsou rozdělené do tříd orgánových systémů podle frekvence výskytu (počet pacientů, u kterých se očekává výskyt nežádoucího účinku) za použití následujících kriterií: velmi časté ( 1/10); časté ( 1/100 až 1/10); méně časté ( 1/1000 až 1/100); vzácné ( 1/10 000 až1/1000); velmi vzácné ( 1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Nejčastěji ( 5 %) hlášenými nežádoucími účinky u pacientů s Parkinsonovou nemocí, častější po podání pramipexolu než po podání placeba, byly nauzea, dyskineze, hypotenze, závratě, somnolence, nespavost, zácpa, halucinace, bolest hlavy a únava. Výskyt somnolence se zvyšuje s dávkami vyššími než 1,5 mg soli pramipexolu denně (viz bod 4.2). Častějším nežádoucím účinkem při kombinaci

s levodopou byla dyskineze. Hypotenze se může vyskytnout na začátku léčby, zvláště pokud je pramipexol titrován příliš rychle.

Orgánový

Velmi

Časté

Méně časté

Vzácné

Není známo

systém

časté

(≥1/100 až <1/10)

(≥1/1 000 až

( 1/10 000

 

 

(≥1/10)

 

<1/100)

 

 

 

 

 

1/1000)

 

Infekce a

 

 

pneumonie

 

 

infestace

 

 

 

 

 

Endokrinní

 

 

nepřiměřená sekrece

 

 

poruchy

 

 

antidiuretického

 

 

 

 

 

hormonu1

 

 

Psychiatrické

 

insomnie

nutkavé nakupování

mánie

 

poruchy

 

halucinace

patologické hráčství

 

 

 

 

abnormální sny

neklid

 

 

 

 

zmatenost

hypersexualita

 

 

 

 

 

bludy

 

 

 

 

behaviorální

porucha libida

 

 

 

 

symptomy poruch

paranoia

 

 

 

 

kontroly

delirium

 

 

 

 

impulzivity a

záchvatovité

 

 

 

 

nutkavé chování

přejídání1

 

 

 

 

 

hyperfagie1

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy

somnolence

bolest hlavy

náhlé upadnutí do

 

 

nervového

závratě

 

spánku

 

 

systému

dyskineze

 

amnézie

 

 

 

 

 

hyperkineze

 

 

 

 

 

synkopa

 

 

Poruchy oka

 

zhoršení zraku

 

 

 

 

 

včetně diplopie

 

 

 

 

 

rozmazané vidění

 

 

 

 

 

snížení zrakové

 

 

 

 

 

ostrosti

 

 

 

Srdeční poruchy

 

 

srdeční selhání1

 

 

Cévní poruchy

 

Hypotenze

 

 

 

Respirační,

 

 

dyspnoe

 

 

hrudní a

 

 

škytavka

 

 

mediastinální

 

 

 

 

 

poruchy

 

 

 

 

 

Gastrointestinální

nauzea

zácpa

 

 

 

poruchy

 

zvracení

 

 

 

Poruchy kůže a

 

 

hypersenzitivita

 

 

podkožní tkáně

 

 

pruritus

 

 

 

 

 

vyrážka

 

 

Celkové poruchy

 

únava

 

 

abstinenční

a reakce v místě

 

periferní edém

 

 

syndrom při

aplikace

 

 

 

 

vysazení

 

 

 

 

 

dopaminového

 

 

 

 

 

agonisty

 

 

 

 

 

včetně apatie,

 

 

 

 

 

úzkosti,

 

 

 

 

 

deprese,

 

 

 

 

 

únavy, pocení

 

 

 

 

 

a bolesti

 

 

 

 

 

 

Vyšetření

 

snížení tělesné

zvýšení tělesné

 

 

 

 

hmotnosti včetně

hmotnosti

 

 

 

 

snížení chuti

 

 

 

k jídlu

1Tento nežádoucí účinek byl zjištěn na základě zkušeností po uvedení přípravku na trh.

S jistotou 95 % není údaj v kategorii frekvence výskytu větší než „méně časté“, ale může být nižší. Přesný odhad frekvence není možný, protože nežádoucí účinek nebyl uveden v databázi klinického hodnocení u 2 762 pacientů s Parkinsonovou nemocí léčených pramipexolem.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Somnolence

Pramipexol je často spojován se somnolencí a méně často byl spojován s nadměrnou denní spavostí a epizodami náhlého upadnutí do spánku (viz také bod 4.4).

Poruchy libida

Pramipexol může být méně často spojován s poruchami libida (zvýšení nebo snížení).

Impulzivní poruchy

U pacientů léčených agonisty dopaminu včetně přípravku SIFROL se mohou rozvinout symptomy jako patolologické hráčství, zvýšené libido, hypersexualita, nutkavé utrácení nebo nakupování a záchvatovité a nutkavé přejídání (viz bod 4.4).

V průřezovém, retrospektivním sledování a případové studii zahrnující 3090 pacientů s Parkinsonovou nemocí, mělo 13,6 % všech pacietů, kteří dostali dopaminergní nebo nedopaminergní léčbu, během posledních 6 měsíců impulzivní poruchy. Pozorované manifestace zahrnují patologické hráčství, nutkavé nakupování, záchvatovité přejídání a nutkavé sexuální chování (hypersexualita). Možné nezávislé rizikové faktory pro impulzivní poruchy zahrnují dopaminergní léčbu a vyšší dávky dopaminergních léků, mladší věk (≤ 65 let), pacient není ženatý/vdaná a hráčské chování v rodinné anamnéze.

Abstinenční syndrom při vysazení dopaminového agonisty

Při snižování dávky nebo ukončení podávání dopaminových agonistů, včetně pramipexolu, se mohou objevit nemotorické nežádoucí účinky. Příznaky zahrnují apatii, úzkost, depresi, únavu, pocení

a bolest (viz bod 4.4).

Srdeční selhání

U pacientů s pramipexolem bylo hlášeno v klinických studiích a při sledování po uvedení na trh srdeční selhání. Ve farmakoepidemiologické studii bylo podávání pramipexolu spojeno se zvýšením rizika srdečního selhání ve srovnání se skupinou, které nebyl pramipexol podáván (pozorovaný poměr rizik 1,86; 95% CI; 1,21-2,85).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Nejsou žádné klinické zkušenosti s masivním předávkováním. Očekávané nežádoucí účinky by měly vztah k farmakodynamickému profilu agonistů dopaminu, včetně nauzey, zvracení, hyperkineze, halucinací, agitovanost a hypotenze. Pro případ předávkování agonistou dopaminu není k dispozici žádné zavedené antidotum. Pokud jsou přítomny příznaky stimulace centrálního nervového systému, může být indikováno podání neuroleptického přípravku. Zvládnutí předávkování může vyžadovat obecná podpůrná opatření spolu s laváží žaludku, intravenózním podáním tekutin, podáním aktivního uhlí a monitorováním elektrokardiogramu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiparkinsonika, agonisté dopaminu, ATC kód: N04BC05

Mechanismus účinku

Pramipexol je agonista dopaminu, který se s vysokou selektivitou a specificitou váže na dopaminové receptory podskupiny D2, z nichž má přednostní afinitu k receptorům D3, a má plnou vnitřní aktivitu.

Pramipexol zmírňuje parkinsonické motorické deficity stimulací receptorů dopaminu ve striatu. Studie na zvířatech ukázaly, že pramipexol inhibuje syntézu dopaminu, jeho uvolňování a přeměnu.

Farmakodynamické účinky

U zdravých dobrovolníků byl pozorován pokles prolaktinu závislý na dávce. V klinické studii

u zdravých dobrovolníků, kde byly SIFROL tablety s prodlouženým uvolňováním titrovány rychleji (každé 3 dny) než je doporučeno u 3,15 mg báze pramipexolu (4,5 mg soli) denně, bylo pozorováno zvýšení krevního tlaku a srdeční frekvence. U pacientů ve studiích takový účinek pozorován nebyl.

Klinická účinnost a bezpečnost u Parkinsonovy nemoci

Pramipexol u pacientů zmírňuje projevy a příznaky idiopatické Parkinsonovy nemoci.

Placebem kontrolované klinické studie zahrnovaly přibližně 1800 pacientů léčených pramipexolem ve stadiu I – V dle Hoehnové a Yahra. Kromě těchto bylo přibližně 1000 pacientů v pokročilejších stadiích současně léčeno levodopou a mělo motorické komplikace.

Při časné a pokročilé Parkinsonově nemoci byla účinnost pramipexolu v kontrolovaných klinických studiích po dobu přibližně šest měsíců stálá. V otevřených pokračujících studiích, které trvaly déle než tři roky, nedošlo ke známkám poklesu účinnosti. V kontrolované dvojitě zaslepené klinické studii, která trvala dva roky, zahájení léčby pramipexolem významně oddálilo nástup motorických komplikací a snížilo jejich výskyt v porovnání se zahájením léčby levodopou. Toto oddálení motorických komplikací pramipexolem by mělo být zváženo proti většímu zlepšení motorických funkcí při levodopě (měřeno průměrnou změnou skóre UPDRS). Celkový výskyt halucinací a somnolence byl obecně vyšší ve fázi navyšování dávky v pramipexolové skupině. Během udržovací fáze však nebyl žádný významný rozdíl. Tyto skutečnosti je třeba při zahajování léčby pramipexolem u pacientů s Parkinsonovou nemocí zvažovat.

Bezpečnost a účinnost přípravku SIFROL tablety s prodlouženým uvolňováním při léčbě Parkinsonovy nemoci byla hodnocena v mezinárodním klinickém hodnocení, které se skládalo ze tří randomizovaných kontrolovaných studií. Dvě studie byly provedeny u pacientů s časnou Parkinsonovou nemocí a jedna studie byla provedena u pacientů s pokročilou Parkinsonovou nemocí.

Převaha přípravku SIFROL tablety s prodlouženým uvolňováním oproti placebu byla prokázána po 18 týdnech léčby jak v primárních (Část II+III skóre UPDRS) tak klíčových sekundárních cílech účinnosti (CGI-I a PGI-I podíl respondentů) v dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii zahrnující celkem 539 pacientů s časnou Parkinsonovou nemocí. Setrvání účinnosti bylo prokázáno

u pacientů léčených po dobu 33 týdnů. SIFROL tablety s prodlouženým uvolňováním nebyly horší než tablety pramipexolu s okamžitým uvolňováním při hodnocení Části II+III skóre UPDRS v 33. týdnu.

V dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii zahrnující celkem 517 pacientů s pokročilou Parkinsonovou nemocí, kteří byli současně léčeni levodopou, byla prokázána superiorita přípravku SIFROL tablety s prodlouženým uvolňováním oproti placebu po 18 týdnech léčby jak v primárních (Část II+III skóre UPDRS), tak klíčových sekundárních (off-time) cílech účinnosti.

Účinnost a snášenlivost převodu přes noc z tablet SIFROL na tablety SIFROL s prodlouženým uvolňováním ve stejné denní dávce byla hodnocena v dvojitě zaslepené klinické studii u pacientů s časnou Parkinsonovou nemocí.

Účinnost se udržela u 87 ze 103 pacientů převedených na SIFROL tablety s prodlouženým uvolňováním. Z těchto 87 pacientů 82,8 % nezměnilo svou dávku, 13,8 % zvýšilo a 3,4 % snížilo dávku.

U poloviny ze 16 pacientů, kteří nevyhověli kritériu pro udržení účinnosti v části II+III skóre UPDRS, nebyla změna z výchozího stavu považována za klinicky významnou.

Pouze jeden pacient převedený na SIFROL tablety s prodlouženým uvolňováním zaznamenal nežádoucí účinek vedoucí k ukončení léčby.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií

s přípravkem SIFROL u všech podskupin pediatrické populace s Parkinsonovou nemocí (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Pramipexol je po perorálním podání rychle a kompletně absorbován. Absolutní biologická dostupnost je vyšší než 90 %.

Ve studii fáze I, kdy byly hodnoceny tablety pramipexolu s okamžitým i prodlouženým uvolňováním ve stavu nalačno, byly minimální a maximální plazmatické koncentrace (Cmin, Cmax) a expozice (AUC) po stejné denní dávce přípravku SIFROL tablety s prodlouženým uvolňováním podávané jednou denně, a tablet SIFROL podávaných třikrát denně, rovnocenné.

Podávání jednou denně u přípravku SIFROL tablety s prodlouženým uvolňováním způsobuje méně časté kolísání plazmatické koncentrace pramipexolu v průběhu 24 hodin ve srovnání s podáváním tablet pramipexolu s okamžitým uvolňováním třikrát denně.

Maximální plazmatické koncentrace se objevují asi 6 hodin po podání přípravku SIFROL tablety s prodlouženým uvolňováním jednou denně. Rovnovážný stav expozice je dosažen nejpozději po

5 dnech nepřetržitého dávkování.

Současné podávání s jídlem obecně neovlivňuje biologickou dostupnost pramipexolu. Příjem potravy s vysokým obsahem tuku způsobil zvýšení maximální koncentrace (Cmax) asi o 24 % po podání jednotlivé dávky a asi o 20 % po podání vícenásobných dávek u zdravých dobrovolníků a zpoždění asi o 2 hodiny v čase do dosažení maximální koncentrace. Celková expozice (AUC) nebyla ovlivněna současným příjmem jídla. Zvýšení Cmax není považováno za klinicky významné. Ve studiích fáze III, které stanovily bezpečnost a účinnost přípravku SIFROL tablety s prodlouženým uvolňováním, byli pacienti poučeni o užívání tablet bez ohledu na příjem jídla.

Zatímco tělesná hmotnost nemá žádný vliv na AUC, byl zjištěn vliv na distribuční objem a tím na maximální koncentraci Cmax. Tělesná hmotnost nižší než 30 kg vede ke zvýšení Cmax o 45 %. Nicméně ve fázi III studie u pacientů s Parkinsonovou nemocí nebyl zjištěn žádný klinicky významný vliv tělesné hmotnosti na terapeutický efekt a toleranci přípravku SIFROL tablety s prodlouženým uvolňováním.

Pramipexol má lineární kinetiku a malou variabilitu plazmatických hladin mezi jednotlivými pacienty.

Distribuce

U lidí je vazba pramipexolu na proteiny velmi nízká (< 20 %) a distribuční objem je vysoký (400 l). U potkanů byly pozorovány vysoké koncentrace v mozku (přibližně osminásobné ve srovnání

s plazmou).

Biotransformace

Pramipexol je u lidí metabolizován pouze v malé míře.

Eliminace

Hlavní cestou eliminace je renální vylučování nezměněného pramipexolu. Přibližně 90 % dávky označené 14C je vyloučeno ledvinami, zatímco méně než 2 % se nachází ve stolici. Celková clearance pramipexolu je přibližně 500 ml/min a renální clearance je přibližně 400 ml/min. Eliminační poločas (t1/2) kolísá od 8 hodin u mladých jedinců do 12 hodin u starších jedinců.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie toxicity po opakovaném podávání ukázaly, že pramipexol vykazuje funkční účinky, které zahrnují zejména CNS a reprodukční systém samic a pravděpodobně vyplývají z nadměrného farmakodynamického účinku pramipexolu.

Poklesy diastolického a systolického tlaku a srdeční frekvence byly zaznamenány u miniprasat, a u opic byl zaznamenán sklon k hypotenzivnímu účinku.

Možné účinky pramipexolu na reprodukční funkce byly zkoumány u potkanů a králíků. Pramipexol nebyl teratogenní u potkanů a králíků, ale byl embryotoxický u potkanů v dávkách toxických pro matky. Vzhledem k selekci zvířecích druhů a omezení zkoumaných parametrů nebyly nežádoucí účinky pramipexolu na graviditu a samčí plodnost úplně objasněny.

U potkanů bylo pozorováno zpoždění v sexuálním vývoji (tj. oddělení předkožky a otevření pochvy). Relevance pro člověka není známa.

Pramipexol nebyl genotoxický. Ve studii kancerogenity se vyvinula u samců potkanů hyperplazie Leydigových buněk a adenomy, což se vysvětluje prolaktin inhibičním účinkem pramipexolu. Toto zjištění nemá klinický význam u člověka. Stejná studie též ukázala, že v dávce 2 mg/kg (soli) a vyšší byl pramipexol spojen s degenerací sítnice u albinotických potkanů. Poslední nález nebyl pozorován ani u pigmentovaných potkanů, ani ve dvouleté studii kancerogenity u albinotických myší, ani u žádného jiného zkoumaného druhu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Hypromelosa 2208

Kukuřičný škrob

Karbomer 941

Kolidní bezvodý oxid křemičitý

Magnesium-stearát

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se

6.3 Doba použitelnosti

3 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

OPA/Al/PVC-Al blistry.

Jeden blistr obsahuje 10 tablet s prodlouženým uvolňováním.

Krabička obsahující 1, 3 nebo 10 blistrů (10, 30 nebo 100 tablet s prodlouženým uvolňováním).

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Strasse 173

D-55216 Ingelheim am Rhein

Německo

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

SIFROL 0,26 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

EU/1/97/050/013-015

SIFROL 0,52 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

EU/1/97/050/016-018

SIFROL 1,05 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

EU/1/97/050/019-021

SIFROL 1,57 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

EU/1/97/050/028-030

SIFROL 2,1 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

EU/1/97/050/022-024

SIFROL 2,62 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

EU/1/97/050/031-033

SIFROL 3,15 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

EU/1/97/050/025-027

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 14. října 1997

Datum posledního prodloužení registrace: 14. října 2007

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/.

Komentáře

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Nápověda
  • Get it on Google Play
  • O těchto stránkách
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    uvedeny léky na předpis