Obsahy článků
- 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
- 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
- 3. LÉKOVÁ FORMA
- 4. KLINICKÉ ÚDAJE
- 4.1 Terapeutické indikace
- 4.2 Dávkování a způsob podání
- 4.3 Kontraindikace
- 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
- 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
- 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
- 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
- 4.8 Nežádoucí účinky
- 4.9 Předávkování
- 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
- 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
- 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
- 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
- 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
- 10. DATUM REVIZE TEXTU
1.NÁZEV PŘÍPRAVKU
Simponi 50 mg injekční roztok v předplněném peru.
Simponi 50 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce.
2.KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Simponi 50 mg injekční roztok v předplněném peru
Jedno předplněné pero 0,5 ml obsahuje golimumabum* 50 mg.
Simponi 50 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce
Jedna předplněná injekční stříkačka 0,5 ml obsahuje golimumabum* 50 mg.
*Lidská IgG1κ monoklonální protilátka produkovaná myší hybridomovou buněčnou linií s užitím technologie rekombinantní DNA.
Pomocná látka se známým účinkem:
Jedno předplněné pero obsahuje 20,5 mg sorbitolu v 50mg dávce.
Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 20,5 mg sorbitolu v 50mg dávce.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3.LÉKOVÁ FORMA
Injekční roztok v předplněném peru (injekce), SmartJect
Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce (injekce)
Roztok je čirý až mírně opaleskující, bezbarvý až nažloutlý.
4.KLINICKÉ ÚDAJE
4.1Terapeutické indikace
Revmatoidní artritida (RA)
Simponi, v kombinaci s methotrexátem (MTX), je indikován:
k léčbě středně těžké až těžké aktivní revmatoidní artritidy u dospělých, pokud odpověď na léčbu pomocí DMARD
k léčbě těžké, aktivní a progresivní revmatoidní artritidy u dospělých, kteří dosud nebyli léčeni MTX.
Bylo prokázáno, že Simponi v kombinaci s MTX zlepšuje tělesnou funkci a pomocí RTG vyšetření bylo prokázáno, že snižuje míru progrese poškození kloubů.
Juvenilní idiopatická artritida
Polyartikulární juvenilní idiopatická artritida
Přípravek Simponi v kombinaci s MTX je indikován k léčbě polyartikulární juvenilní idiopatické artritidy u dětí s tělesnou hmotností nejméně 40 kg, které nedostatečně odpověděly na předchozí léčbu MTX.
Psoriatická artritida (PsA)
Simponi, samotný nebo v kombinaci s MTX, je indikován k léčbě aktivní a progresivní psoriatické artritidy u dospělých, pokud odpověď na předchozí léčbu pomocí DMARD nebyla dostatečná.
U přípravku Simponi bylo prokázáno, že u pacientů s polyartikulárními symetrickými podtypy
onemocnění snižuje rychlost progrese poškození periferních kloubů hodnoceného pomocí RTG (viz bod 5.1) a že zlepšuje fyzické funkce.
Axiální spondylartritida
Ankylozující spondylitida (AS)
Simponi je indikován k léčbě těžké aktivní ankylozující spondylitidy u dospělých, u nichž nebyla odpověď na konvenční léčbu dostatečná.
Axiální spondylartritida bez radiologického průkazu
Přípravek Simponi je indikován k léčbě dospělých s těžkou aktivní axiální spondylartritidou bez radiologického průkazu s objektivními známkami zánětu indikovanými zvýšenou hladinou
Ulcerózní kolitida (UC)
Simponi je indikován k léčbě středně těžké až těžké aktivní ulcerózní kolitidy u dospělých pacientů, u kterých odpověď na konvenční léčbu, včetně kortikosteroidů a
4.2Dávkování a způsob podání
Léčbu přípravkem Simponi by měl zahajovat a kontrolovat kvalifikovaný lékař se zkušenostmi
v diagnostice a léčbě revmatoidní artritidy, polyartikulární juvenilní idiopatické artritidy, psoriatické artritidy, ankylozující spondylitidy, axiální spondylartritidy bez radiologického průkazu nebo ulcerózní kolitidy. Pacienti léčení přípravkem Simponi musí být vybaveni kartou s upozorněním pro pacienta (Patient Alert Card).
Dávkování
Revmatoidní artritida
Simponi 50 mg podávaný jednou za měsíc, ve stejný den každého měsíce.
Simponi by se měl podávat současně s MTX.
Psoriatická artritida, ankylozující spondylitida nebo axiální spondylartritida bez radiologického průkazu
Simponi 50 mg podávaný jednou za měsíc, ve stejný den každého měsíce.
U všech výše uvedených indikací dostupná data naznačují, že klinické odpovědi se obvykle dosáhne do 12 až 14 týdnů léčby (po
Pacienti s tělesnou hmotností vyšší než 100 kg
U všech výše uvedených indikací se u pacientů s RA, PsA, AS nebo
Ulcerózní kolitida
Pacienti s tělesnou hmotností nižší než 80 kg
Simponi podávaný v počáteční dávce 200 mg, poté 100 mg v 2. týdnu, poté dále 50 mg každé 4 týdny (viz bod 5.1).
Pacienti s tělesnou hmotností 80 kg nebo více
Simponi podávaný v počáteční dávce 200 mg, poté 100 mg v 2. týdnu, poté dále 100 mg každé 4 týdny (viz bod 5.1).
Během udržovací léčby mohou být dávky kortikosteroidů snižovány v souladu s doporučeními pro klinickou praxi.
Dostupné údaje naznačují, že klinické odpovědi je obvykle dosaženo v průběhu
Vynechaná dávka
Pokud pacient zapomene na aplikaci přípravku Simponi v plánovaný den, vynechaná dávka by se měla aplikovat hned, jakmile si na ni pacient vzpomene. Pacienty je nutno poučit, aby si neaplikovali dvojitou dávku, aby tak nahradili vynechanou dávku.
Následující dávku je nutno aplikovat na základě následujících pokynů:
pokud se aplikace opozdí o méně než 2 týdny, pacient by si měl aplikovat svou vynechanou dávku a setrvat ve svém původním rozvrhu.
pokud se aplikace opozdí o více než 2 týdny, pacient by si měl aplikovat svou vynechanou dávku a měl by si nastavit nový rozvrh dávkování, počínaje datem této injekce.
Zvláštní populace
Starší osoby (≥ 65 let)
U starších osob není nutná žádná úprava dávky.
Porucha funkce ledvin a jater
Simponi nebyl u těchto skupin pacientů studován. Nelze uvést žádná dávkovací doporučení.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost Simponi u pacientů mladších 18 let v jiné indikaci než je polyartikulární juvenilní idiopatická artritida nebyla stanovena.
Polyartikulární juvenilní idiopatická artritida
Přípravek Simponi 50 mg podávaný jednou měsíčně, ve stejný den každého měsíce, u dětí s tělesnou hmotností nejméně 40 kg.
Dostupné údaje naznačují, že klinické odpovědi se obvykle dosáhne za 12 až 14 týdnů léčby (po
Způsob podání
Přípravek Simponi je určen k subkutánnímu podání. Po správném vyškolení v technice subkutánní injekce, si pacienti mohou přípravek Simponi aplikovat sami, pokud to jejich lékař uzná za vhodné s tím, že pacienti budou dle potřeby pod lékařským dohledem. Pacienty je nutno poučit, že obsah přípravku Simponi si musí aplikovat celý, podle podrobných pokynů pro podávání uvedených
v příbalové informaci. Pokud je nutné podání několika injekcí, injekce musí být aplikovány do různých míst na těle.
Pokyny k podávání viz bod 6.6.
4.3Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Aktivní tuberkulóza (TBC) nebo jiné těžké infekce, například sepse, a oportunní infekce (viz bod 4.4).
Středně těžké nebo těžké srdeční selhání (třída III/IV dle NYHA) (viz bod 4.4).
4.4Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Infekce
Před započetím, v průběhu a po ukončení léčby přípravkem Simponi musí být pacienti pečlivě monitorováni na přítomnost infekce včetně tuberkulózy. Protože eliminace golimumabu může trvat až 5 měsíců, monitorování musí pokračovat po celé toto období. Pokud se u pacienta rozvine závažná infekce nebo sepse, nesmí se další léčba přípravkem Simponi podávat (viz bod 4.3).
Simponi se nesmí podávat pacientům s klinicky významnou aktivní infekcí. Pokud se zvažuje použití přípravku Simponi u pacientů s chronickou infekcí nebo anamnézou rekurentní infekce, musí se postupovat opatrně. Pacienti musí být náležitě poučeni a musí se vyhýbat expozici potenciálním rizikovým faktorům infekce.
Pacienti používající blokátory TNF jsou náchylnější k závažným infekcím.
U pacientů používajících přípravek Simponi byly hlášeny bakteriální infekce (včetně sepse
a pneumonie), infekce mykobakteriální (včetně TBC), invazivní mykotické a oportunní infekce, včetně smrtelných. Některé z těchto závažných infekcí se objevily u pacientů užívajících současně imunosupresivní terapii, která spolu s jejich základním onemocněním mohla zvyšovat jejich náchylnost k infekcím. Pacienti, u kterých se vyvine nová infekce v době, kdy podstupují léčbu přípravkem Simponi, musí být pečlivě monitorováni a musí podstoupit kompletní diagnostické vyšetření. Pokud se u pacienta vyvine nová závažná infekce nebo sepse, podávání přípravku Simponi se musí přerušit a musí se zahájit příslušná antimikrobiální nebo antimykotická léčba, dokud se infekce nedostane pod kontrolu.
Přínos a rizika léčby přípravkem Simponi je nutno pečlivě zvážit ještě před zahájením léčby přípravkem Simponi u pacientů, kteří žili nebo cestovali v oblastech s endemickým výskytem invazivních mykotických infekcí, jako je histoplazmóza, kokcidioidomykóza nebo blastomykóza. Pokud se u rizikových pacientů léčených přípravkem Simponi vyvine závažné systémové onemocnění, mělo by padnout podezření na invazivní mykotickou infekci. Stanovení diagnózy a podávání empirické antimykotické léčby u těchto pacientů by mělo být, pokud je to uskutečnitelné, provedeno po konzultaci s lékařem s odbornými znalostmi v péči o pacienty s invazivní mykotickou infekcí.
Tuberkulóza
U pacientů používajících přípravek Simponi byly hlášeny případy tuberkulózy. Je třeba poznamenat, že ve většině z těchto hlášení byla tuberkulóza extrapulmonální, projevující se jako lokální nebo diseminované onemocnění.
Před zahájením léčby přípravkem Simponi musí být všichni pacienti vyšetřeni na aktivní i inaktivní („latentní“) tuberkulózu. Toto vyšetření musí zahrnovat podrobnou anamnézu s osobní anamnézou tuberkulózy nebo možného dřívějšího kontaktu s tuberkulózou a dřívější a/nebo současné imunosupresivní léčby. U všech pacientů je nutno provést příslušná skríningová vyšetření, tj. tuberkulinový kožní nebo krevní test a RTG hrudníku (mohou platit místní doporučení). Doporučuje se zaznamenávat provádění těchto vyšetření do karty s upozorněním pro pacienta. Předepisující lékaři se upozorňují na riziko falešné negativity výsledků tuberkulinového kožního testu, zvláště u pacientů se závažným onemocněním nebo u imunosuprimovaných pacientů.
Pokud se diagnostikuje aktivní tuberkulóza, léčba přípravkem Simponi nesmí být zahájena (viz bod 4.3).
Při podezření na latentní tuberkulózu musí být konzultován lékař specializovaný na léčbu tuberkulózy. Ve všech níže popsaných situacích je třeba velmi pečlivě zvážit poměr přínosu a rizika terapie přípravkem Simponi.
Jestliže je diagnostikována inaktivní („latentní“) tuberkulóza, musí být před zahájením léčby přípravkem Simponi započata léčba latentní tuberkulózy antituberkulózní terapií podle místních doporučení.
U pacientů s vícečetnými nebo významnými rizikovými faktory tuberkulózy, kteří mají negativní test na latentní tuberkulózu, je třeba před zahájením léčby přípravkem Simponi zvážit antituberkulózní terapie. Použití antituberkulózní terapie je třeba také zvážit před zahájením léčby přípravkem Simponi u pacientů s anamnézou latentní nebo aktivní tuberkulózy, u kterých nelze ověřit, zda byl průběh léčby odpovídající.
U pacientů léčených přípravkem Simponi během léčby latentní tuberkulózy a po této léčbě se objevily případy aktivní tuberkulózy. Pacienti léčení přípravkem Simponi musí být pečlivě sledováni
s ohledem na známky a příznaky aktivní tuberkulózy, a to včetně pacientů s negativním testem na latentní tuberkulózu, pacientů léčených na latentní tuberkulózu či pacientů v minulosti léčených na tuberkulózu.
Všichni pacienti musí být informováni o tom, že mají vyhledat radu lékaře, pokud se v průběhu léčby přípravkem Simponi nebo po jejím skončení objeví známky/příznaky svědčící pro tuberkulózu (např. perzistující kašel, chřadnutí/úbytek tělesné hmotnosti, mírná horečka).
Reaktivace viru hepatitidy B
Reaktivace hepatitidy B se objevovala u pacientů, kterým byl podáván inhibitor TNF, včetně přípravku Simponi, kteří jsou chronickými nosiči viru (tj. s pozitivitou povrchového antigenu). Některé případy skončily fatálně.
Pacienti před zahájením léčby přípravkem Simponi musí být vyšetřeni na HBV infekci. U pacientů s pozitivním výsledkem testu na HBV infekci se doporučuje konzultace s lékařem se zkušenostmi s léčbou hepatitidy B.
Nosiči HBV, u kterých je léčba přípravkem Simponi nezbytná, musí být po celou dobu léčby a po několik měsíců po ukončení terapie pečlivě monitorováni, zda se u nich neobjevují známky a příznaky aktivní infekce HBV. Adekvátní údaje o léčbě pacientů, kteří jsou nosiči HBV a užívají spolu s terapií inhibitorem TNF antivirovou léčbu jako prevenci reaktivace HBV, nejsou k dispozici. U pacientů,
u kterých dojde k reaktivaci HBV, se musí podávání přípravku Simponi ukončit a musí se zahájit účinná antivirová terapie s vhodnou podpůrnou léčbou.
Malignity a lymfoproliferativní onemocnění
Možná úloha léčby blokátory TNF v rozvoji malignit není známa. Na základě současných znalostí nelze vyloučit možné riziko vzniku lymfomů, leukemie nebo jiných malignit u pacientů léčených inhibitory TNF. Obezřetně je třeba postupovat při zvažování léčby blokátory TNF u pacientů se zhoubným nádorovým onemocněním v anamnéze nebo při zvažování pokračování léčby u pacientů, u nichž se zhoubné nádorové onemocnění objevilo.
Malignity v pediatrii
Malignity, některé končící úmrtím, byly po uvedení přípravku na trh hlášeny u dětí, dospívajících a mladých dospělých (až do 22 let věku), kteří byli léčeni blokátory TNF (začátek léčby ≤ 18 let věku). Přibližně polovina případů byly lymfomy. Ostatní případy představovaly různorodé druhy malignit a zahrnovaly vzácné malignity obvykle spojené s imunosupresí. Riziko rozvoje malignit u dětí a dospívajících léčených blokátory TNF nelze vyloučit.
Lymfom a leukemie
V kontrolovaných klinických hodnoceních se všemi látkami blokujícími TNF včetně přípravku Simponi, bylo pozorováno více případů lymfomu mezi pacienty užívajícími
případy leukemie. U pacientů s revmatoidní artritidou s dlouhotrvajícím vysoce aktivním zánětlivým onemocněním je riziko vzniku leukemie a lymfomu vyšší, což stanovení rizika komplikuje.
Po uvedení přípravku na trh byly u pacientů léčených jinými látkami blokujícími TNF hlášeny vzácné případy hepatosplenického
Malignity jiné než lymfom
V kontrolovaných částech klinických hodnocení přípravku Simponi fáze IIb a fáze III u pacientů s RA, PsA, AS a UC byla incidence nelymfomových malignit (s výjimkou nemelanomového kožního karcinomu) obdobná ve skupině s přípravkem Simponi i v kontrolní skupině.
Dysplazie/karcinom tračníku
Není známo, zda léčba golimumabem ovlivňuje riziko vzniku dysplazie nebo kolorektálního karcinomu. Všichni pacienti s ulcerózní kolitidou, u kterých existuje zvýšené riziko pro vznik dysplazie nebo kolorektálního karcinomu (např. pacienti s dlouhotrvající ulcerózní kolitidou nebo primární sklerotizující cholangitidou), nebo kteří mají dysplazii nebo kolorektální karcinom
v anamnéze musí podstupovat pravidelné vyšetření na možný rozvoj dysplazie ještě před zahájením léčby a dále pak v jejím průběhu. Toto vyšetření musí, v souladu s místními požadavky, zahrnovat kolonoskopii a biopsie. U pacientů s nově diagnostikovanou dysplazií, kteří jsou léčeni přípravkem Simponi, musí být rizika a přínosy pro jednotlivé pacienty pečlivě zhodnoceny a je nutno zvážit, zda v léčbě pokračovat.
V explorativní klinické studii, hodnotící užívání přípravku Simponi u pacientů se závažným perzistujícím astmatem, bylo u pacientů léčených přípravkem Simponi hlášeno více malignit než u kontrolních pacientů (viz bod 4.8). Význam tohoto nálezu není znám.
V explorativní klinické studii, hodnotící užívání jiného
Nádorová onemocnění kůže
U pacientů, kteří byli léčeni inhibitory TNF včetně přípravku Simponi, byl hlášen výskyt melanomu a karcinomu z Merkelových buněk (viz bod 4.8). Doporučuje se pravidelné kožní vyšetření, zvláště
u pacientů s rizikovými faktory pro vznik rakoviny kůže.
Městnavé srdeční selhání (CHF)
Při léčbě blokátory TNF včetně přípravku Simponi byly popsány případy zhoršení městnavého srdečního selhání (CHF) a nový vznik CHF. Některé případy měly fatální průběh. V jednom klinickém hodnocení s jiným inhibitorem TNF bylo pozorováno zhoršení městnavého srdečního selhání
a zvýšení mortality v důsledku CHF. Simponi nebyl studován u pacientů s CHF. Simponi se musí u pacientů s mírným srdečním selháním (třída I/II dle NYHA) používat opatrně. Pacienti musí být
pečlivě monitorováni a u těch, u kterých se rozvinou nové příznaky srdečního selhání nebo u kterých se zhorší stávající příznaky, se musí léčba přípravkem Simponi přerušit (viz bod 4.3).
Neurologické příhody
Užívání přípravků blokujících TNF, včetně přípravku Simponi, bylo spojeno s případy nového vzniku nebo exacerbace klinických příznaků a/nebo radiografickými nálezy demyelinizačních onemocnění centrálního nervového systému, včetně sklerózy multiplex a periferních demyelizačních onemocnění. U pacientů s preexistujícími nebo nedávno vzniklými demyelinizačními onemocněními je nutné před
zahájením podávání přípravku Simponi pečlivě zvážit přínosy a rizika léčby blokátorem TNF.
V případě vzniku těchto onemocnění je třeba zvážit vysazení léčby přípravkem Simponi (viz bod 4.8).
Operace
U pacientů, kteří podstoupili chirurgické zákroky, včetně artroplastik, jsou jen omezené zkušenosti s ohledem na bezpečnost přípravku Simponi. Pokud se plánuje chirurgický zákrok, je třeba brát
v úvahu dlouhý poločas přípravku. Pacient, u něhož je nutná operace při současném užívání přípravku Simponi, musí být pečlivě monitorován na výskyt infekcí a musí být provedena odpovídající opatření.
Imunosuprese
Přípravky blokující TNF, včetně přípravku Simponi, mohou mít vliv na protiinfekční a protinádorovou obranu hostitele, protože TNF je mediátorem zánětu a moduluje buněčnou imunitní odpověď.
Autoimunitní procesy
Relativní deficit TNF způsobený léčbou blokátory TNF může vést ke spuštění autoimunitního procesu. Pokud se u pacienta po léčbě přípravkem Simponi objeví příznaky svědčící pro syndrom podobný lupusu
Hematologické reakce
Po uvedení přípravku na trh byla u pacientů, kterým byly podávány blokátory TNF, hlášena pancytopenie, leukopenie, neutropenie, aplastická anémie a trombocytopenie. Občas byla v klinických hodnoceních s přípravkem Simponi hlášena cytopenie zahrnující pancytopenii. Všichni pacienti musí být poučeni, aby okamžitě vyhledali lékařskou péči, jestliže se u nich objeví známky nebo příznaky připomínající krevní dyskrazii (např. perzistující horečka, podlitiny, krvácení, bledost). Přerušení léčby přípravkem Simponi se musí zvážit u pacientů s potvrzenými významnými hematologickými abnormalitami.
Současné podávání inhibitorů TNF a anakinry
V klinických hodnoceních byly při současném podávání anakinry a jiného blokátoru TNF- etanerceptu zaznamenány závažné infekce a neutropenie, bez aditivního klinického přínosu. Vzhledem k povaze nežádoucích účinků pozorovaných při této kombinované léčbě mohou mít podobné toxické účinky také kombinace anakinry a jiných látek blokujících TNF. Kombinace přípravku Simponi a anakinry se nedoporučuje.
Současné podávání inhibitorů TNF a abataceptu
V klinických hodnoceních bylo současné podávání inhibitorů TNF a abataceptu spojeno s vyšším rizikem infekcí včetně závažných infekcí v porovnání s inhibitory TNF samotnými, bez aditivního klinického přínosu. Kombinace přípravku Simponi a abataceptu se nedoporučuje.
Současné podávání s jinou biologickou léčbou
Informace týkající se současného podávání přípravku Simponi s jinou biologickou léčbou používanou k léčbě stejných stavů jako přípravek Simponi jsou nedostatečné. Současné používání přípravku Simponi s těmito biologiky se nedoporučuje vzhledem k možnosti zvýšeného rizika infekce a dalších potenciálních farmakologických interakcí.
Převedení na jiný biologický přípravek DMARD
V případě převedení léčby z jednoho biologického přípravku na jiný, je nutná zvýšená opatrnost a pacienti musí být i nadále monitorováni, jelikož překrývající se biologická aktivita může dále zvyšovat riziko výskytu nežádoucích účinků, včetně infekce.
Vakcinace/terapeutická infekční agens
Pacienti léčení přípravkem Simponi mohou být současně očkováni, s výjimkou očkování živými vakcínami (viz body 4.5 a 4.6). U pacientů, léčených
Další použití terapeutických infekčních agens, jako jsou živé atenuované bakterie (např. instilace BCG do močového měchýře při léčbě rakoviny), by mohlo způsobit klinické infekce, včetně diseminovaných infekcí. Nedoporučuje se podávat terapeutické infekční agens současně s přípravkem Simponi.
Alergické reakce
Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy závažných systémových reakcí z přecitlivělosti (včetně anafylaktické reakce) po podání přípravku Simponi. Některé z těchto reakcí se vyskytly po prvním podání přípravku Simponi. Pokud se objeví anafylaktická reakce nebo jiné závažné alergické reakce, podávání přípravku Simponi se musí neprodleně přerušit a musí se zahájit příslušná léčba.
Přecitlivělost na latex
Krytka jehly na předplněném peru nebo na předplněné injekční stříkačce se vyrábí ze suchého přírodního kaučuku obsahujícího latex a může u jedinců citlivých na latex vyvolávat alergické reakce.
Zvláštní populace
Starší osoby (≥ 65 let)
V klinických hodnoceních fáze III u RA, PsA, AS a UC nebyly u pacientů ve věku 65 let nebo starších, kteří používali Simponi, ve srovnání s mladšími pacienty pozorovány žádné celkové rozdíly v nežádoucích příhodách (AEs), závažných nežádoucích příhodách (SAEs) a závažných infekcích. Při léčbě starších osob je však třeba postupovat opatrně a dbát zvýšené pozornosti s ohledem na výskyt infekcí. Ve studii
Porucha funkce ledvin a jater
Nebyla provedena žádná specifická klinická hodnocení přípravku Simponi u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater. Simponi se musí u subjektů s poruchou funkce jater používat opatrně (viz bod 4.2).
Pediatrie
Vakcinace
Pokud je to možné, doporučuje se, aby před zahájením léčby přípravkem Simponi byli pediatričtí pacienti proočkováni dle platných postupů pro očkování.
Pomocné látky
Simponi obsahuje sorbitol (E420). Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí fruktózy nesmějí přípravek Simponi používat.
Potenciální chyby medikace
Přípravek Simponi je registrován v sílách 50 mg a 100 mg pro subkutánní podání. Je důležité, aby byla pro podání použita správná síla, jak je uvedeno v dávkování (viz bod 4.2). Je třeba dbát na podávání správné dávky, aby bylo zajištěno, že pacient není poddávkován nebo předávkován.
4.5Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Žádné studie interakcí nebyly provedeny.
Současné podávání s jinou biologickou léčbou
Kombinace přípravku Simponi s jinou biologickou léčbou používanou k léčbě stejných stavů jako přípravek Simponi, včetně anakinry a abataceptu, se nedoporučuje (viz bod 4.4).
Živé vakcíny/terapeutická infekční agens
Živé vakcíny by se neměly podávat souběžně s přípravkem Simponi (viz body 4.4 a 4.6).
Terapeutická infekční agens se nesmí podávat souběžně s přípravkem Simponi (viz bod 4.4).
Methotrexát
Ačkoliv současné užívání MTX vede u pacientů s RA, PsA nebo AS k vyšším minimálním koncentracím přípravku Simponi v ustáleném stavu, údaje nesvědčí pro potřebu úpravy dávky ani u přípravku Simponi, ani u MTX (viz bod 5.2).
4.6Fertilita, těhotenství a kojení
Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku musí používat přiměřenou antikoncepční metodu, aby se zabránilo otěhotnění, a v jejím používání mají pokračovat ještě nejméně 6 měsíců po poslední injekci golimumabu.
Těhotenství
Adekvátní údaje o podávání golimumabu těhotným ženám nejsou k dispozici. Vzhledem k jeho inhibici TNF může podávání golimumabu v průběhu těhotenství ovlivnit normální imunitní odpovědi u novorozeného dítěte. Studie na zvířatech nenaznačují přímé ani nepřímé škodlivé účinky na průběh těhotenství, embryonální/fetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj (viz bod 5.3). Podávání golimumabu těhotným ženám se nedoporučuje; golimumab by se měl podávat těhotné ženě pouze
v případě nutné potřeby.
Golimumab prochází placentou. Po léčbě monoklonální protilátkou blokující TNF v době těhotenství jsou po dobu 6 měsíců zachycovány protilátky v séru novorozence narozeného léčené matce. Tito novorozenci následně mohou vykazovat zvýšené riziko infekcí.
Podávání živých vakcín novorozencům vystavených golimumabu v děloze se nedoporučuje po dobu 6 měsíců po podání poslední injekce matce během jejího těhotenství (viz. body 4.4 a 4.5).
Kojení
Není známo, zda se golimumab vylučuje do mateřského mléka, ani zda se po požití systémově vstřebává. U golimumabu se prokázalo, že u opic přestupuje do mateřského mléka, a protože lidské imunoglobuliny se do mléka vylučují, ženy v průběhu léčby golimumabem a po alespoň 6 měsíců po jejím ukončení nesmí kojit.
Fertilita
S golimumabem nebyly prováděny studie fertility na zvířatech. Studie fertility u myší, ve kterých se používala analogní protilátka, která selektivně inhibuje funkční aktivitu myšího TNFα, neprokázala významné účinky na fertilitu (viz bod 5.3).
4.7Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Simponi může mít mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Po podání přípravku Simponi se mohou objevit závratě (viz bod 4.8).
4.8Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem v kontrolovaném období pivotních klinických hodnocení u pacientů s RA, PsA, AS,
u 12,6 % pacientů léčených golimumabem ve srovnání s 11,0 % u kontrolních pacientů. Nejzávažnější nežádoucí účinky, které byly hlášeny při léčbě golimumabem, byly závažné infekce (včetně sepse, pneumonie, tuberkulózy, invazivních mykotických a oportunních infekcí), demyelinizační poruchy, reaktivace HBV, městnavé srdeční selhání, autoimunní procesy
a leukemie (viz bod 4.4).
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky pozorované v klinických hodnoceních a hlášené z celosvětových sledování po uvedení golimumabu na trh jsou uvedené v tabulce 1. V rámci stanovených tříd orgánových systémů jsou nežádoucí účinky uvedeny pod příslušnou skupinou četností a pomocí následující konvence:
Velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit). V rámci každé skupiny četností jsou nežádoucí účinky uvedeny podle klesající závažnosti.
Tabulka 1
Seznam nežádoucích účinků
Infekce a infestace |
|
Velmi časté: | Infekce horních cest dýchacích (nasofaryngitida, faryngitida, |
| laryngitida a rinitida) |
Časté: | Bakteriální infekce (jako je celulitida), infekce dolních cest |
| dýchacích (jako je pneumonie), virové infekce (jako je |
| chřipka a herpes), bronchitida, sinusitida, superficiální |
| mykotická infekce, absces |
Méně časté: | Sepse včetně septického šoku, pyelonefritida |
Vzácné: | Tuberkulóza, oportunní infekce (jako jsou invazivní |
| mykotické infekce [histoplazmóza, kokcidioidomykóza, |
| pneumocystóza], bakteriální, atypická mykobakteriální |
| a protozoární infekce), reaktivace hepatitidy B, bakteriální |
| artritida, infekční burzitida |
Novotvary benigní, maligní a blíže |
|
neurčené |
|
Méně časté: | Neoplazmata (jako je nádorové onemocnění kůže, |
| skvamocelulární karcinom a melanocytární névus) |
Vzácné: | Lymfom, leukemie, melanom, karcinom z Merkelových |
| buněk |
Není známo: | Hepatosplenický |
Poruchy krve a lymfatického |
|
systému |
|
Časté: | Anémie |
Méně časté: | Leukopenie, trombocytopenie, pancytopenie |
Vzácné: | Aplastická anémie |
Poruchy imunitního systému |
|
Časté: | Alergické reakce (bronchospazmus, hypersenzitivita, |
| kopřivka), pozitivní autoprotilátky |
Vzácné: | Závažné systémové reakce z přecitlivělosti (včetně |
| anafylaktické reakce), vaskulitida (systémová), sarkoidóza |
Endokrinní poruchy |
|
Méně časté: | Porucha štítné žlázy (jako je hypotyreóza, hypertyreóza |
| a struma) |
Poruchy metabolismu a výživy |
|
Méně časté: | Zvýšení krevní glukózy, zvýšení lipidů |
Psychiatrické poruchy |
|
Časté: | Deprese, insomnie |
Poruchy nervového systému |
|
Časté: | Závrať, bolest hlavy, parestezie |
Méně časté: | Poruchy rovnováhy |
Vzácné: | Demyelinizační onemocnění (centrální a periferní), poruchy |
| chuti |
Poruchy oka |
|
Méně časté: | Poruchy zraku (jako je rozostřené vidění a snížení zrakové |
| ostrosti), konjunktivitida, alergie oka (jako je svědění |
| a podráždění) |
Srdeční poruchy |
|
Méně časté: | Arytmie, ischemická choroba srdeční |
Vzácné: | Městnavé srdeční selhání (nově vzniklé nebo zhoršující se) |
Cévní poruchy |
|
Časté: | Hypertenze |
Méně časté: | Trombóza (jako je hluboká venózní a aortální), |
| návaly/zrudnutí |
Vzácné: | Raynaudův syndrom |
Respirační, hrudní a mediastinální |
|
poruchy |
|
Časté: | Astma a příbuzné symptomy (jako jsou pískoty a bronchiální |
| hyperaktivita) |
Méně časté: | Intersticiální plicní onemocnění |
Gastrointestinální poruchy |
|
Časté: | Dyspepsie, gastrointestinální a abdominální bolest, nauzea, |
| gastrointestinální zánětlivé poruchy (jako je gastritida |
| a kolitida), stomatitida |
Méně časté: | Obstipace, gastroezofageální reflux |
Poruchy jater a žlučových cest |
|
Časté: | Zvýšení alaninaminotransferázy, zvýšení |
| aspartátaminotransferázy |
Méně časté: | Cholelitiáza, porucha jater |
Poruchy kůže a podkožní tkáně |
|
Časté: | Svědění, vyrážka, alopecie, dermatitida |
Méně časté: | Kožní bulózní reakce, psoriáza (nově vzniklá nebo zhoršení |
| preexistující psoriázy, palmární/plantární a pustulózní), |
| kopřivka |
Vzácné: | Exfoliace kůže, vaskulitida (kožní) |
Poruchy svalové a kosterní soustavy |
|
a pojivové tkáně |
|
Vzácné: | |
Poruchy ledvin a močových cest |
|
Vzácné: | Poruchy močového měchýře, poruchy ledvin |
Poruchy reprodukčního systému a |
|
prsu |
|
Méně časté: | Poruchy prsu, menstruační poruchy |
Celkové poruchy a reakce v místě |
|
aplikace |
|
Časté: | Horečka, asténie, reakce v místě vpichu injekce (jako je |
| erytém, kopřivka, zatvrdnutí, bolest, podlitina, svědění, |
| podráždění a parestezie v místě vpichu injekce), hrudní |
| diskomfort |
Vzácné: | Porucha hojení |
Poranění, otravy a procedurální |
|
komplikace |
|
Časté: | Fraktury kostí |
*Pozorováno u jiných látek blokujících TNF.
V celém tomto bodě je pro všechna použití golimumabu medián trvání následného pozorování (přibližně 4 roky) uváděn obecně. Tam, kde je použití golimumabu popsáno pomocí dávky, je medián trvání následného pozorování proměnlivý (přibližně 2 roky u 50mg dávky, přibližně 3 roky u 100mg dávky), protože pacienti mohli přecházet z jedné dávky na druhou.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Infekce
Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem v kontrolovaném období pivotních klinických hodnocení byla infekce horních cest dýchacích, která se vyskytla u 12,6 % pacientů léčených golimumabem (incidence na 100 subjektoroků: 60,8; 95 % interval spolehlivosti: 55,0; 67,1), ve srovnání s 11,0 % u kontrolních pacientů (incidence na 100 subjektoroků: 54,5; 95 % interval spolehlivosti: 46,1; 64,0).
V kontrolovaných i nekontrolovaných částech klinických hodnocení s mediánem následného sledování
přibližně 4 roky byla incidence infekcí horních cest dýchacích na 100 subjektoroků 34,9 příhody; 95 % interval spolehlivosti – CI: 33,8; 36,0 u golimumabem léčených pacientů.
V kontrolovaném období pivotních klinických hodnocení byly pozorovány infekce u 23,0 % pacientů léčených golimumabem (incidence na 100 subjektoroků: 132,0; 95 % interval spolehlivosti: 123,3; 141,1), oproti 20,2 % u kontrolních pacientů (incidence na 100 subjektoroků: 122,3; 95 % interval spolehlivosti: 109,5; 136,2). V kontrolovaných i nekontrolovaných částech klinických hodnocení se mediánem následného sledování přibližně 4 roky byla incidence na 100 subjektoroků 81,1 příhody; 95 % interval spolehlivosti: 79,5; 82,8 u pacientů léčených golimumabem.
V kontrolovaném období pivotních klinických hodnocení RA, PsA, AS a
Malignity
Lymfom
Incidence lymfomu u pacientů léčených golimumabem byla v průběhu pivotních klinických hodnocení vyšší, než se očekává v běžné populaci. V kontrolovaných a nekontrolovaných částech těchto klinických hodnocení při mediánu sledování až 3 roky byl pozorován větší výskyt lymfomu u pacientů léčených golimumabem 100 mg v porovnání s pacienty léčenými golimumabem 50 mg. Lymfom byl diagnostikován u 11 subjektů (1 ze skupin léčených golimumabem 50 mg a 10 ze skupin léčených golimumabem 100 mg), s incidencí (95 % interval spolehlivosti) na 100 subjektoroků následného sledování 0,03 (0,00; 0,15) pro golimumab 50 mg a 0,13 (0,06; 0,24) příhody pro golimumab 100 mg a 0,00 (0,00; 0,57) pro placebo. Většina lymfomů se vyskytla v klinickém hodnocení
Malignity jiné než lymfom
V kontrolovaných obdobích pivotních klinických hodnocení a v období přibližně 4 let následného sledování byla incidence nelymfomových malignit (s výjimkou nemelanomové rakoviny kůže) ve skupinách s golimumabem a skupinách kontrolních obdobná. V průběhu přibližně 4 let následného sledování byla incidence nelymfomových malignit (s výjimkou nemelanomové rakoviny kůže) podobná jako u běžné populace.
V kontrolovaných a nekontrolovaných obdobích pivotních klinických hodnocení s mediánem následného sledování až 3 roky byla nemelanomová rakovina kůže diagnostikována u 5 subjektů léčených placebem, 10 subjektů léčených golimumabem 50 mg a 31 subjektů léčených golimumabem 100 mg, s incidencí (95 % interval spolehlivosti) na 100 subjektoroků následného sledování 0,36 (0,26; 0,49) pro kombinovaný golimumab a 0,87 (0,28; 2,04) pro placebo.
V kontrolovaném a nekontrolovaném období pivotních klinických hodnocení s mediánem následného sledování až 3 roky byly malignity s výjimkou melanomu, nemelanomové rakoviny kůže a lymfomu diagnostikovány u 5 subjektů léčených placebem, 21 subjektů léčených golimumabem 50 mg a 34
subjektů léčených golimumabem 100 mg, s incidencí (95 % interval spolehlivosti) na
100 subjektoroků následného sledování 0,48 (0,36; 0,62) pro kombinovaný golimumab a 0,87 (0,28; 2,04) pro placebo (viz bod 4.4).
Případy hlášené v klinických hodnoceních u astmatu
V jednom explorativním klinickém hodnocení se pacientům se těžkým perzistujícím astmatem
v týdnu 0 podávala subkutánně nasycovací dávka golimumabu (150 % přiřazené léčebné dávky), následovaná golimumabem v dávce 200 mg, 100 mg nebo 50 mg každé 4 týdny subkutánně až do 52. týdne. Ve sloučených skupinách léčených golimumabem (n = 230) bylo hlášeno 8 malignit
a v placebové skupině (n = 79) žádná. Lymfom byl hlášen u 1 pacienta, nemelanomová rakovina kůže u 2 pacientů a další malignity u 5 pacientů. Nebylo pozorováno žádné specifické sdružení některého typu malignity.
V průběhu placebem kontrolovaných částí klinického hodnocení byla incidence (95 % interval spolehlivosti) všech malignit na 100 subjektoroků ve skupině s golimumabem 3,19 (1,38; 6,28). V tomto klinickém hodnocení byla incidence (95 % interval spolehlivosti) lymfomu na
100 subjektoroků následného sledování u subjektů léčených golimumabem 0,40 (0,01; 2,20), u nemelanomové rakoviny kůže to bylo 0,79 (0,10; 2,86) a u jiných malignit 1,99 (0,64, 4,63). U subjektů s placebem byla incidence (95 % interval spolehlivosti) těchto malignit na 100 subjektoroků následného sledování 0,00 (0,00; 2,94). Význam tohoto nálezu není znám.
Neurologické příhody
V kontrolovaných i nekontrolovaných obdobích pivotních klinických hodnocení s průměrnou dobou trvání následného sledování až 3 roky byl u pacientů léčených 100 mg golimumabu pozorován vyšší výskyt demyelinizace oproti pacientům léčeným 50 mg golimumabu (viz bod 4.4).
Zvýšení jaterních enzymů
V kontrolovaném období pivotních klinických hodnocení u RA a PsA se objevovala mírná zvýšení ALT (> 1 a < 3 x horní hranice normy (HHN)), a to u obdobné části pacientů léčených golimumabem a kontrolní skupiny pacientů v klinických hodnoceních s RA a PsA (22,1 % až 27,4 % pacientů);
v klinických hodnoceních s AS a
následného sledování přibližně 5 let byla incidence mírných zvýšení ALT v klinických hodnoceních s RA a PsA obdobná u pacientů léčených golimumabem a kontrolní skupiny pacientů. V kontrolovaném období pivotních klinických hodnocení indukce golimumabem u UC došlo k mírnému zvýšení ALT (> 1 a < 3 x ULN) s podobným poměrem u pacientů léčených golimumabem (8,0 %)
a u kontrolních pacientů (6,9 %). V kontrolovaných a nekontrolovaných obdobích pivotních hodnocení pacientů s UC a mediánem následného sledování přibližně 2 roky byl podíl pacientů
s mírným zvýšením ALT 24,7 % u pacientů používajících golimumab během udržovací části studie UC.
V kontrolovaném období pivotních klinických hodnocení s RA a AS byla zvýšení ALT ≥ 5 x HHN méně častá a byla zaznamenávána častěji u pacientů léčených golimumabem (0,4 % až 0,9 %) než u kontrolní skupiny pacientů (0,0 %). Tato tendence nebyla pozorována v populaci s PsA.
V kontrolovaných a nekontrolovaných obdobích pivotních klinických hodnocení s RA, PsA a AS s průměrnou dobou následného sledování přibližně 5 let byla incidence zvýšení ALT ≥ 5 x HHN
obdobná u pacientů léčených golimumabem i kontrolní skupiny pacientů. Tato zvýšení byla vesměs asymptomatická a hladiny se snižovaly nebo upravily při pokračování léčby golimumabem nebo jejím přerušení či úpravě souběžně podávaných léčivých přípravků. V kontrolovaném a nekontrolovaném období studie
s podobným poměrem u pacientů léčených golimumabem (0,3 %) a u pacientů léčených placebem (1,0 %). V kontrolovaných a nekontrolovaných obdobích pivotních hodnocení pacientů s UC a mediánem následného sledování přibližně 2 roky byl podíl pacientů se zvýšením ALT ≥ 5 x ULN u pacientů používajících golimumab 0,8 % během udržovací části studie UC.

V rámci pivotních klinických hodnocení u RA, PsA, AS a
v klinickém hodnocení u RA s preexistujícími abnormalitami jaterních testů, léčený dalšími léčivými přípravky s možnými obdobnými účinky, který byl léčen golimumabem, rozvinula neinfekční fatální hepatitida se žloutenkou. Role golimumabu jako přispívajícího nebo zhoršujícího faktoru nemůže být vyloučena.
Reakce v místě vpichu injekce
V kontrolovaných obdobích pivotních klinických hodnocení došlo u 5,4 % pacientů léčených golimumabem k reakcím v místě vpichu injekce, oproti 2,0 % u kontrolní skupiny pacientů. Přítomnost protilátek proti golimumabu může zvyšovat riziko reakcí v místě vpichu injekce. Většina reakcí v místě vpichu injekce byla mírného až středního stupně a nejčastějším projevem byl erytém v místě vpichu injekce. Reakce v místě vpichu injekce všeobecně nevyžadovaly nutnost vysazení léčivého přípravku.
V kontrolovaném klinickém hodnocení fáze IIb a/nebo III u RA, PsA, AS,
Autoimunitní protilátky
V kontrolovaných a nekontrolovaných obdobích pivotních klinických hodnocení se v období 1 roku následného sledování nově objevila pozitivita ANA (v titrech 1:160 nebo více) u 3,5 % pacientů léčených golimumabem a u 2,3 % kontrolní skupiny pacientů. Frekvence
v období 1 roku následného sledování byla u pacientů, kteří byli na počátku
Pediatrická populace
Polyartikulární juvenilní idiopatická artritida
Bezpečnost golimumabu byla hodnocena ve studii fáze III u 173 pacientů s polyartikulární juvenilní idiopatickou artritidou ve věku od 2 do 17 let. Průměrná doba následného pozorování byla přibližně 2 roky. V této studii byly typ a četnost hlášených nežádoucích příhod obecně podobné typům
a četnostem nežádoucích příhod ze studií RA u dospělých.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
4.9Předávkování
V jednom klinickém hodnocení byly bez toxicity limitující dávku podávány intravenózně jednorázové dávky až 10 mg/kg. V případě předávkování se doporučuje pacienta monitorovat a sledovat, zda se neobjevují jakékoli známky nebo příznaky nežádoucích účinků a neprodleně podat vhodnou symptomatickou léčbu.
5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru alfa
Mechanizmus účinku
Golimumab je lidská monoklonální protilátka, která vytváří vysoce afinitní, stabilní komplexy se solubilními i transmembránovými bioaktivními formami lidského
Farmakodynamické účinky
Bylo prokázáno, že vazba lidského TNF golimumabem, neutralizuje
Oproti placebu bylo pozorováno snížení hladin
u pacientů s RA a AS a snížily se i hladiny
Klinická účinnost
Revmatoidní artritida
Účinnost přípravku Simponi byla prokázána ve třech multicentrických, randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných klinických hodnoceních u více než 1500 pacientů ve věku ≥ 18 let, se středně těžkou až těžkou aktivní RA diagnostikovanou podle kritérií Americké
revmatologické společnosti (American College of Rheumatology, ACR), která před skríningem trvala alespoň po dobu 3 měsíců. Pacienti měli minimálně 4 oteklé a 4 citlivé klouby. Simponi nebo placebo se podávaly subkutánně každé 4 týdny.
Klinické hodnocení
Klinické hodnocení
Do klinického hodnocení
(Ko)primárním cílovým parametrem klinického hodnocení
vlivu léčby přípravkem Simponi na známky a příznaky artritidy, na rentgenologickou odpověď, na fyzické funkce a se zdravím související kvalitu života.
Obecně vzato, mezi dávkovacími režimy přípravku Simponi 50 mg a 100 mg se souběžně podávaným MTX nebyly do 104. týdne ve studiích
Známky a příznaky
Klíčové výsledky ACR pro dávku přípravku Simponi 50 mg ve 14., 24. a 52. týdnu klinického hodnocení
V klinickém hodnocení
40 pacientů mělo ve 104. týdnu odpověď ACR 20, 33 pacientů ACR 50 a 24 pacientů ACR 70. U pacientů setrvávajících ve studii a léčených přípravkem Simponi byly mezi 104. a 256. týdnem pozorovány podobné míry odpovědi ACR 20/50/70.
V klinickém hodnocení
Tabulka 2
Klíčové výsledky účinnosti z kontrolovaných částí klinických hodnocení
|
|
|
|
|
| ||
| Aktivní RA, dříve | ||||||
| Aktivní RA navzdory | léčená jednou nebo více | Aktivní RA, pacienti dosud | ||||
|
| MTX | látkami blokujícími | neléčení MTX | |||
|
|
|
|
| TNF |
|
|
| Placebo |
| Simponi |
|
| Placebo | Simponi |
|
| 50 mg |
| Simponi | 50 mg | ||
| + |
| Placebo | + | |||
|
| + | 50 mg | + | |||
| MTX |
|
| MTX | |||
|
| MTX |
|
| MTX | ||
|
|
|
|
|
| ||
na |
| ||||||
Respondéři, % pacientů |
|
|
|
| |||
ACR 20 |
|
|
|
|
|
|
|
14. týden | 33 % |
| 55 %* | 18 % | 35 %* | NA | NA |
24. týden | 28 % |
| 60 %* | 16 % | 31 % | 49 % | 62 % |
|
|
|
|
| p = 0,002 |
|
|
52. týden | NA |
| NA | NA | NA | 52 % | 60 % |
ACR 50 |
|
|
|
|
|
|
|
14. týden | 10 % |
| 35 %* | 7 % | 15 % | NA | NA |
|
|
|
|
| p = 0,021 |
|
|
24. týden | 14 % |
| 37 %* | 4 % | 16 %* | 29 % | 40 % |
52. týden | NA |
| NA | NA | NA | 36 % | 42 % |
ACR 70 |
|
|
|
|
|
|
|
14. týden | 4 % |
| 14 % | 2 % | 10 % | NA | NA |
|
|
| p = 0,008 |
| p = 0,005 |
|
|
24. týden | 5 % |
| 20 %* | 2 % | 9 % p = 0,009 | 16 % | 24 % |
52. týden | NA |
| NA | NA | NA | 22 % | 28 % |

a | n vyjadřuje randomizované pacienty, skutečný počet pacientů hodnotitelných pro každý z cílových parametrů se může |
| |
| v časových bodech lišit. |
*p ≤ 0,001
NA: Neuplatňuje se
V klinickém hodnocení
v 52. týdnu procento pacientů ve skupině s přípravkem Simponi 50 mg + MTX, kteří dosáhli odpověď ACR, bylo obecně vyšší, avšak nebylo významně odlišné při porovnání se skupinou léčenou monoterapií MTX (viz tabulka 2). Další analýzy byly provedeny v podskupinách reprezentativních pro určenou populaci pacientů s těžkou aktivní a progredující RA. V určené populaci byl pozorován obecně větší efekt léčby přípravkem Simponi 50 mg + MTX než monoterapie MTX.
V klinických hodnoceních
V klinickém hodnocení
Rentgenologická odpověď
V klinickém hodnocení
v 52. týdnu u pacientů léčených přípravkem Simponi 50 mg jsou uvedeny v tabulce 3.
Počet pacientů bez nových erozí nebo se změnou oproti výchozí hodnotě celkového
Tabulka 3
Průměrné (SD) rentgenologické změny celkového
| Placebo + MTX | Simponi 50 mg + MTX | ||
|
|
| ||
n a | ||||
Celkové skóre |
|
|
|
|
Výchozí hodnota | 19,7 | (35,4) | 18,7 | (32,4) |
Změna oproti výchozí |
|
| 0,7 (5,2)* | |
hodnotě | 1,4 | (4,6) | ||
Skóre erozí |
|
|
|
|
Výchozí hodnota | 11,3 | (18,6) | 10,8 | (17,4) |
Změna oproti výchozí |
|
|
|
|
hodnotě | 0,7 | (2,8) | 0,5 | (2,1) |

Skóre JSN
Výchozí hodnota | 8,4 (17,8) | 7,9 (16,1) |
Změna oproti výchozí |
| 0,2 (2,0)** |
hodnotě | 0,6 (2,3) |
a | n = počet randomizovaných pacientů |
|
*p = 0,015
**p = 0,044
Fyzické funkce a kvalita života související se zdravím
V klinických hodnoceních
v HAQ DI podobné.
V klinickém hodnocení
V klinických hodnoceních
Psoriatická artritida
Bezpečnost a účinnost přípravku Simponi byla posuzována v multicentrickém, randomizovaném, dvojitě zaslepeném, placebem kontrolovaném klinickém hodnocení
V 52. týdnu pacienti vstoupili do otevřeného dlouhodobého prodloužení klinického hodnocení. Přibližně čtyřicet osm procent pacientů pokračovalo ve stabilní dávce methotrexátu (≤ 25 mg/týden).
24. týdnu.
Obecně vzato, nebyly do 104. týdne pozorovány žádné klinicky významné rozdíly v parametrech účinnosti mezi dávkovacími režimy s přípravkem Simponi 50 mg a 100 mg. Podle designu studie mohli být pacienti v dlouhodobém prodloužení léčby podle rozhodnutí lékaře provádějícího studii převedeni mezi dávkami 50 a 100 mg přípravku Simponi.
Známky a příznaky
Klíčové výsledky pro dávku 50 mg ve 14. a 24. týdnu jsou zobrazeny v tabulce 4 a popsány níže.
Tabulka 4
Klíčové výsledky účinnosti z klinického hodnocení
|
| Simponi |
| Placebo | 50 mg* |
na | ||
Respondéři, % pacientů |
|
|
ACR 20 |
|
|
14. týden | 9 % | 51 % |
24. týden | 12 % | 52 % |
ACR 50 |
|
|
14. týden | 2 % | 30 % |
24. týden | 4 % | 32 % |
ACR 70 |
|
|
14. týden | 1 % | 12 % |
24. týden | 1 % | 19 % |
PASIb 75c |
|
|
14. týden | 3 % | 40 % |
24. týden | 1 % | 56 % |
*p < 0,05 pro všechna porovnávání;
an vyjadřuje randomizované pacienty, skutečný počet pacientů hodnotitelných pro každý cílový parametr se může v časových bodech lišit
bPlocha kůže postižené psoriázou a index závažnosti
cZaloženo na podskupině pacientů se vstupní plochou postižené kůže
Odpovědi byly pozorovány při prvním hodnocení (4. týden) po první aplikaci přípravku Simponi. Obdobné odpovědi ACR 20 byly ve 14. týdnu pozorovány u pacientů s podtypy PsA - polyartikulární artritidou bez revmatoidních uzlíků a asymetrickou periferní artritidou. Počet pacientů s jinými podtypy PsA byl pro smysluplné hodnocení příliš nízký. Odpovědi pozorované ve skupinách léčených přípravkem Simponi byly u pacientů, kteří současně užívali MTX, podobné jako u pacientů, kteří MTX souběžně neužívali. Ze 146 pacientů randomizovaných k přípravku Simponi 50 mg zůstávalo na této léčbě ve 104. týdnu ještě 70 pacientů. Z těchto 70 pacientů mělo odpověď ACR 20/50/70 64, respektive 46 a 31 pacientů. U pacientů setrvávajících ve studii a léčených přípravkem Simponi byly mezi 104. a 256. týdnem pozorovány podobné míry odpovědi ACR 20/50/70.
Statisticky významné odpovědi v DAS28 byly pozorovány také ve 14. a 24. týdnu (p < 0,05).
U pacientů léčených přípravkem Simponi bylo ve 24. týdnu zaznamenáno zlepšení v parametrech periferní aktivity charakteristických pro psoriatickou artritidu (např. v počtu oteklých kloubů, počtu bolestivých/citlivých kloubů, v daktilitidě a entezitidě). Léčba přípravkem Simponi vedla
k významnému zlepšení ve fyzických funkcích posuzovaných pomocí dotazníku HAQ DI
i k významnému zlepšení v kvalitě života související se zdravím, měřené pomocí souhrnného skóre fyzické a duševní složky dotazníku
Rentgenologická odpověď
Strukturální poškození rukou a nohou bylo hodnoceno radiograficky podle změny ve skóre
Léčba přípravkem Simponi 50 mg snižovala podle měření změny celkového modifikovaného
50 mg, byly k dispozici rentgenologické údaje z 52. týdne od 126 pacientů, ze kterých nebyla oproti výchozímu stavu prokázána žádná progrese u 77 %. Ve 104. týdnu byly k dispozici rentgenologické údaje u 114 pacientů, ze kterých nebyla žádná progrese oproti výchozímu stavu prokázána u 77 %.
U pacientů setrvávajících ve studii a léčených přípravkem Simponi nevykázaly mezi 104. a 256. týdnem žádnou progresi od výchozích hodnot podobné podíly pacientů.
Axiální spondylartritida Ankylozující spondylitida
Bezpečnost a účinnost přípravku Simponi se posuzovaly v multicentrickém, randomizovaném, dvojitě zaslepeném, placebem kontrolovaném klinickém hodnocení
s aktivní ankylozující spondylitidou (definovanou indexem aktivity ankylozující spondylitidy (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index, BASDAI) ≥ 4 a VAS (vizuální analogová škála)
u celkové bolesti zad ≥ 4 na škále 0 až 10 cm). Pacienti zařazení do tohoto klinického hodnocení měli aktivní onemocnění navzdory probíhající nebo dřívější léčbě pomocí NSAID či DMARD a dříve nebyli blokátorem TNF léčeni. Simponi nebo placebo se podávaly subkutánně každé 4 týdny. Pacienti byli náhodně přiřazováni do skupiny s placebem, přípravkem Simponi 50 mg a k přípravkem Simponi 100 mg a mohli pokračovat v souběžné terapii DMARD (MTX, SSZ a/nebo HCQ). Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů dosahujících ve 14. týdnu odpovědi ASAS 20 (skóre Skupiny pro hodnocení ankylozující spondylitidy Ankylosing Spondylitis Assessment Study Group). Údaje
o účinnosti kontrolované placebem se shromažďovaly a analyzovaly až do 24. týdne.
Klíčové výsledky pro dávku 50 mg jsou zobrazeny v tabulce 5 a popsány níže. Obecně vzato, nebyly do 24. týdne pozorovány žádné klinicky významné rozdíly v parametrech účinnosti mezi dávkováním přípravku Simponi po 50 mg a dávkováním po 100 mg. Podle designu studie mohli být pacienti
v dlouhodobém prodloužení léčby podle rozhodnutí lékaře provádějícího studii převedeni mezi dávkami 50 a 100 mg přípravku Simponi.
Tabulka 5
Klíčové výsledky účinnosti z klinického hodnocení
|
| Simponi |
| Placebo | 50 mg* |
na | ||
Respondéři, % pacientů |
|
|
ASAS 20 |
|
|
14. týden | 22 % | 59 % |
24. týden | 23 % | 56 % |
ASAS 40 |
|
|
14. týden | 15 % | 45 % |
24. týden | 15 % | 44 % |
|
| |
14. týden | 8 % | 50 % |
24. týden | 13 % | 49 % |
*p < 0,001 pro všechna porovnávání
an vyjadřuje randomizované pacienty, skutečný počet pacientů hodnotitelných pro každý cílový parametr se může v časových bodech lišit.
U pacientů setrvávajících ve studii a léčených přípravkem Simponi byly mezi 24. a 256. týdnem podíly pacientů s odpovědí ASAS 20 a ASAS 40 podobné.
Ve 14. a 24. týdnu byly také zaznamenány statisticky signifikantní odpovědi v BASDAI 50, 70 a 90 (p ≤ 0,017). Zlepšení v klíčových parametrech aktivity onemocnění byla pozorována při prvním hodnocení (4. týden) po první aplikaci přípravku Simponi a přetrvávala až do 24. týdne. U pacientů setrvávajících ve studii a léčených přípravkem Simponi byly mezi 24. a 256. týdnem pozorovány podobné míry změny výchozích hodnot BASDAI. Konzistentní účinnost byla u pacientů při hodnocení ASAS 20 odpovědí ve 14. týdnu patrná bez ohledu na používání DMARDs (MTX, sulfasalazinu a/nebo hydroxychlorochinu), na stav antigenu

Léčba přípravkem Simponi vedla k signifikantnímu zlepšení fyzických funkcí, jak bylo hodnoceno změnami oproti výchozí hodnotě v BASFI ve 14. a 24. týdnu. Kvalita života související se zdravím, měřená pomocí skóre fyzické složky dotazníku
Axiální spondylartritida bez radiologického průkazu
Bezpečnost a účinnost přípravku Simponi byla hodnocena v multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii
s vyhodnocením účinnosti k 52. týdnu a se sledováním bezpečnosti do 60. týdne. Přibližně 93 % pacientů, kteří na začátku otevřené prodloužené fáze (16. týden) dostávali přípravek Simponi, setrvalo na léčbě do konce studie (52. týden). Analýzy byly prováděny jak u populace Všichni léčení (All Treated - AT, N = 197), tak u populace Objektivní známky zánětu (Objective Signs of Inflammation - OSI, N = 158, definováno jako zvýšené CRP a/nebo průkaz sakroiliitidy na NMR při vstupu do studie). Údaje o placebem kontrolované účinnosti byly shromážděny a analyzovány do 16. týdne. Primárním kritériem hodnocení byl podíl pacientů, kteří v 16. týdnu dosáhli odpovědi ASAS 20. Klíčové výsledky jsou uvedeny v tabulce 6 a jsou popsány níže.
Tabulka 6
Klíčové výsledky účinnosti z klinického hodnocení
Zlepšení známek a příznaků
|
|
| Populace Objektivní známky | ||
| Populace Všichni léčení (AT) | zánětu (OSI) | |||
| Placebo | Simponi 50 mg | Placebo |
| Simponi 50 mg |
na |
| ||||
Respondéři, % pacientů |
|
|
|
|
|
ASAS 20 | 40 % | 71 %** | 38 % |
| 77 %** |
ASAS 40 | 23 % | 57 %** | 23 % |
| 60 %** |
23 % | 54 %** | 23 % |
| 63 %** | |
ASAS částečná remise | 18 % | 33 %* | 19 % |
| 35 %* |
13 % | 33 %* | 16 % |
| 35 %* | |
BASDAI 50 | 30 % | 58 %** | 29 % |
| 59 %** |
Inhibice zánětu v sakroiliakálním (SI) skloubení měřená NMR |
| ||||
| Placebo | Simponi 50 mg | Placebo |
| Simponi 50 mg |
n C |
| ||||
Střední hodnota změny |
|
|
|
|
|
skóre SPARCCd |
|
|
|
|
|
NMR sakroiliakálního |
|
|
|
|
|
skloubení |
|
an odráží randomizované a léčené pacienty
bAnkylosing Spondylitis Disease Activity Score
cn odráží počet pacientů s výchozími údaji NMR a s údaji NMR v 16. týdnu
dSPARCC (Spondylarthritis Research Consortium of Canada)
**p < 0,0001 pro srovnání přípravku Simponi s placebem
*p < 0,05 pro srovnání přípravku Simponi s placebem
U pacientů léčených přípravkem Simponi 50 mg byla v porovnání s placebem v 16. týdnu prokázána statisticky významná zlepšení známek a příznaků těžké aktivní

pozorována při prvním hodnocení (4. týden) po prvním podání přípravku Simponi. U pacientů léčených přípravkem Simponi 50 mg vykázalo v 16. týdnu skóre SPARCC měřené pomocí NMR v porovnání s placebem statisticky významná snížení zánětu sakroiliakálního skloubení (tabulka 6). Celková bolest zad a noční bolest zad hodnocené pomocí VAS a aktivita nemoci měřená pomocí
s placebem statisticky významná zlepšení výchozích hodnot (p < 0,0001).
U pacientů léčených přípravkem Simponi 50 mg v porovnání s pacienty léčenými placebem byla prokázána statisticky významná zlepšení spinální mobility hodnocené pomocí BASMI (Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index) a ve fyzické funkci hodnocené pomocí BASFI (p < 0,0001). U pacientů léčených přípravkem Simponi došlo k významně více zlepšením kvality života souvisejícím se zdravím hodnoceným pomocí ASQoL,
U všech výše popsaných kritérií hodnocení byly v 16. týdnu statisticky významné výsledky rovněž prokázány u populace OSI.
Jak v populaci AT, tak v populaci OSI zlepšení známek a příznaků onemocnění, spinální mobility, tělesných funkcí, kvality života a produktivity, jež byla v 16. týdnu pozorována u pacientů léčených přípravkem Simponi 50 mg, přetrvala i u pacientů, kteří setrvali ve studii do 52. týdne.
Ulcerózní kolitida
Účinnost přípravku Simponi byla hodnocena ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných klinických studiích u dospělých pacientů.
Indukční studie
400 mg přípravku Simponi s.c. v 0. týdnu a 200 mg v 2. týdnu, 200 mg přípravku Simponi s.c.
v 0. týdnu a 100 mg v 2. týdnu, nebo placebo s.c. v 0. a 2. týdnu. Souběžné stabilní dávky perorálních aminosalicylátů, kortikosteroidů a/nebo imunomodulačních látek byly povoleny. V této studii byla hodnocena účinnost přípravku Simponi až do 6. týdne.
Výsledky udržovací studie
Souběžné stabilní dávky perorálních aminosalicylátů a/nebo imunomodulačních látek byly povoleny. Dávky kortikosteroidů se měly snižovat na začátku udržovací studie. V této studii byla hodnocena účinnost přípravku Simponi až do 54. týdne. Pacienti, kteří dokončili udržovací studii do 54. týdne, pokračovali v léčbě v prodloužené fázi, kdy účinnost byla hodnocena do 216. týdne. Hodnocení účinnosti v prodloužené části studie bylo založeno na změnách užívání kortikosteroidů, hodnocení aktivity nemoci pomocí Physician’s Global Assessment (PGA) a na zlepšení kvality života měřené pomocí Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ).
Tabulka 7
Hlavní výsledky účinnosti ze studií
|
| Simponi |
| Placebo | 200/100 mg |
| N = 251 | N = 253 |
Procento pacientů |
|
|
Pacienti s klinickou odpovědí | 30 % | 51 %** |
v 6. týdnua |
|
|
Pacienti s klinickou remisí | 6 % | 18 %** | ||
v 6. týdnub |
|
|
|
|
Pacienti s hojením sliznic | 29 % |
| 42 %* | |
v 6. týdnuc |
|
|
|
|
|
| |||
| Placebod | Simponi |
| Simponi |
| 50 mg |
| 100 mg | |
| N = 154 | N = 151 |
| N = 151 |
Procento pacientů |
|
|
|
|
Udržování odpovědi (pacienti s |
|
|
|
|
klinickou odpovědí do | 31 % | 47 %* |
| 50 %** |
54. týdne)e |
|
|
|
|
Trvalá remise (pacienti v |
| 23 %g |
|
|
klinické remisi v 30. týdnu i | 16 % |
| 28 %* | |
54. týdnu)f |
|
|
|
|
N = počet pacientů |
|
|
|
|
**p ≤ 0,001
*p ≤ 0,01
adefinováno jako snížení skóre Mayo o ≥ 30 % a ≥ 3 body od výchozího stavu, se současným poklesem podskóre rektálního krvácení o ≥ 1 nebo podskóre rektálního krvácení 0 nebo 1.
bDefinováno jako skóre Mayo ≤ 2 body a žádné jednotlivé podskóre > 1
cDefinováno jako endoskopické podskóre 0 nebo 1 ze skóre Mayo.
dByla pouze provedena indukce přípravkem Simponi.
eU pacientů byla hodnocena aktivita onemocnění UC pomocí částečného skóre Mayo každé
4týdny (ztráta odpovědi byla potvrzena endoskopicky). Tudíž pacient, který si udržel odpověď, byl ve stavu kontinuální klinické odpovědi při každém hodnocení až do 54. týdne.
fPacient musel být v remisi v 30. i v 54. týdnu (aniž by vykazoval ztrátu odpovědi kdykoliv do
54.týdne), aby dosáhl trvalé remise.
gMezi pacienty s nižší hmotností než 80 kg vykazovali trvalou klinickou remisi ve vyšší míře pacienti, kteří dostávali 50mg udržovací léčbu, oproti těm, kteří dostávali placebo.
Více pacientů léčených přípravkem Simponi vykázalo přetrvávající hojení sliznic (pacienti s hojením sliznic v 30. týdnu i v 54. týdnu) ve skupině dostávající 50 mg (42 %, nominální p < 0,05) a skupině dostávající 100 mg (42 %, p < 0,005), než tomu bylo u pacientů ve skupině dostávající placebo
(27 %).
Mezi 54 % pacientů (247/456), kteří dostávali souběžně kortikosteroidy na začátku udržovací studie
pacientů, kteří eliminovali kortikosteroidy do 54. týdne, byl větší ve skupině dostávající 50 mg (41 %, 32/78) a skupině dostávající 100 mg (33 %, 27/82) než ve skupině dostávající placebo (22 %, 19/87). Mezi pacienty, kteří vstoupili do prodloužené fáze studie, byl až do 216. týdne podíl subjektů, které neužívaly kortikosteroidy, obecně zachován.
V 6. týdnu přípravek Simponi výrazně zlepšil kvalitu života měřenou podle změny specifického hodnocení onemocnění od výchozího stavu v dotazníku pro zánětlivé onemocnění střev (IBDQ). Mezi pacienty, kteří dostávali udržovací léčbu Simponi, bylo zlepšení kvality života měřené pomocí IBDQ udržováno do 54. týdne.
Přibližně 63 % pacientů, kteří na začátku prodloužené fáze studie (56. týden) dostávali přípravek Simponi, setrvalo na léčbě do konce studie (poslední podání golimumabu v 212. týdnu).
Imunogenita
V klinických hodnoceních fáze III s RA, PsA a AS byly až do 52. týdne pomocí metody enzymové imunoanalýzy (EIA - Enzyme Immunoassay, ELISA) detekovány protilátky proti golimumabu u 5 % pacientů léčených golimumabem (105/2 062) a v testovaných případech se jednalo téměř u všech o protilátky s neutralizující aktivitou in vitro. U jednotlivých revmatologických indikací byly
zaznamenány obdobné frekvence. Podíl pacientů s protilátkami proti golimumabu byl nižší ve skupině, které byl souběžně podáván MTX, ve srovnání s pacienty, kterým byl podáván golimumab bez MTX (přibližně 3 % [41/1 235] versus 8 % [64/827]).
U pacientů s
V klinických hodnoceních fáze II a III s UC byly až do 54. týdne pomocí metody EIA detekovány protilátky proti golimumabu u 3 % pacientů léčených golimumabem (26/946). Šedesát osm procent (21/31) pacientů pozitivních na protilátky mělo protilátky s neutralizující aktivitou in vitro. Podíl pacientů s protilátkami proti golimumabu byl nižší ve skupině, které byly souběžně podávány imunomodulátory (azathioprin,
v prodloužené fázi studie a kteří v 228. týdnu měli vyhodnotitelné vzorky, byly protilátky proti golimumabu detekovány u 4 % (23/604) pacientů léčených golimumabem. Osmdesát dvě procenta (18/22) pacientů pozitivních na protilátky měla in vitro neutralizující protilátky.
Ve studii juvenilní polyartikulární idiopatické artritidy byla k detekci protilátek proti golimumabu použita metoda EIA tolerující léčivou látku. V důsledku vyšší citlivosti a zlepšené toleranci léčiva byla u EIA metody tolerující léčivou látku v porovnání s metodou EIA očekávána detekce vyšší incidence protilátek proti golimumabu. Ve studii juvenilní polyartikulární idiopatické artritidy fáze III byly ve 48. týdnu protilátky proti golimumabu detekovány pomocí metody EIA tolerující léčivou látku u 40 % (69/172) dětí léčených golimumabem, z nichž většina měla titr nižší než 1:1000. Vliv na sérové koncentrace golimumabu byl pozorován při titrech > 1:100, zatímco vliv na účinnost nebyl pozorován do titrů > 1:1000, i když počet dětí s titry > 1:1000 byl nízký (N = 8). Mezi dětmi, které byly pozitivně testovány na protilátky proti golimumabu, mělo 39 % (25/65) neutralizující protilátky. Vyšší incidence protilátek u metody EIA tolerující léčivou látku, jelikož šlo hlavně o protilátky
s nízkým titrem, neměla zjevný vliv na hladiny léčivé látky, účinnost ani bezpečnost, a proto nepředstavuje žádný nový bezpečnostní signál.
Přítomnost protilátek proti golimumabu může zvyšovat riziko infekcí v místě vpichu injekce (viz bod 4.4). Malý počet pacientů pozitivních na protilátky proti golimumabu neumožňuje učinit definitivní závěry ohledně vztahu mezi protilátkami proti golimumabu a klinickými parametry účinnosti nebo bezpečnosti.
Protože analýzy imunogenity jsou specifické pro daný přípravek a daný test, porovnání frekvence výskytu protilátek s příslušnou frekvencí u jiných přípravků není vhodné.
Pediatrická populace
Polyartikulární juvenilní idiopatická artritida
Bezpečnost a účinnost přípravku Simponi byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii s vysazením léčiva
0,17 mg/dl.
První část studie sestávala ze 16týdenní otevřené fáze, kdy 173 zařazených dětí dostávalo přípravek Simponi v dávce 30 mg/m2 (maximálně 50 mg) subkutánně každé 4 týdny a MTX. Z nich 154 dětí, které v 16. týdnu dosáhly odpovědi ACR Ped 30, vstoupilo do druhé části studie, randomizované fáze s vysazením léčiva, a dostávalo přípravek Simponi v dávce 30 mg/m2 (maximálně 50 mg) + MTX nebo placebo + MTX každé 4 týdny. Po vzplanutí nemoci děti dostávaly přípravek Simponi v dávce 30 mg/m2 (maximálně 50 mg) + MTX. Ve 48. týdnu děti vstoupily do dlouhodobé prodloužené části studie.
Děti v této studii již ve 4. týdnu vykázaly odpovědi ACR Ped 30, 50, 70 a 90.
V 16. týdnu bylo 87 % dětí respondéry ACR Ped 30 a 79 % bylo respondéry ACR Ped 50, 66 % ACR Ped 70 a 36 % ACR Ped 90. V 16. týdnu mělo 34 % dětí inaktivní chorobu definovanou jako přítomnost všech násedujících znaků: žádný kloub s aktivní artritidou; žádná horečka, vyrážka, serositida, splenomegalie, hepatomegalie nebo generalizovaná lymfadenopatie přiřaditelná juvenilní idiopatické artritidě; žádná aktivní uveitida; normální ESR (< 20 mm/hodinu) nebo CRP (< 1,0 mg/dl); lékařem globálně hodnocená aktivita nemoci (≤ 5 mm na VAS); trvání ranní ztuhlosti < 15 minut.
V 16. týdnu vykázaly všechny složky ACR Ped klinicky relevantní zlepšení výchozích hodnot (viz tabulka 8).
Tabulka 8
Zlepšení výchozích hodnot složek ACR Ped v 16. týdnua
| Medián procenta |
| zlepšení |
| Simponi 30 mg/m2 |
| nb = 173 |
Lékařem globálně hodnocená nemoc | 88 % |
(VASc |
|
Subjektem/rodičem globálně hodnocená | 67 % |
celková pohoda (VAS |
|
Počet aktivních kloubů | 92 % |
Počet kloubů s omezeným rozsahem | 80 % |
pohyblivosti |
|
Tělesné funkce dle CHAQd | 50 % |
ESR (mm/h)e | 33 % |
avýchozí hodnoty = nultý týden
b“n” odráží zařazené pacienty
cVAS: Visual Analogue Scale
dCHAQ: Child Health Assessment Questionaire
eESR (mm/h): rychlost sedimentace erytrocytů (erythrocyte sedimentation rate) (milimetry za hodinu)
Primárního kritéria hodnocení, podílu dětí, které byly v 16. týdnu respondéry ACR Ped 30
a u kterých mezi 16. a 48. týdnem nedošlo ke vzplanutí nemoci, nebylo dosaženo. U většiny dětí ke vzplanutí nemoci mezi 16. a 48. týdnem nedošlo (59 % ve skupině léčené přípravkem Simponi + MTX a 53 % ve skupině léčené placebem + MTX, v uvedeném pořadí, p = 0,41).
Předem specifikované analýzy podskupin vyhodnocující primární kritérium podle výchozích hodnot CRP (≥ 1 mg/dl vs < 1 mg/dl) prokázaly vyšší výskyt vzplanutí nemoci u subjektů léčených placebem + MTX, než u těch, které byly léčeny přípravkem Simponi + MTX u subjektů s výchozí
CRP ≥ 1 mg/dl (87 % vs 40 % p = 0,0068).
Ve 48. týdnu bylo 53 % dětí ze skupiny léčené přípravkem Simponi + MTX a 55 % dětí ze skupiny léčené placebem + MTX respondéry ACR Ped 30, přičemž 40 % dětí ze skupiny léčené přípravkem Simponi + MTX a 28 % dětí ze skupiny léčené placebem + MTX dosáhlo inaktivní nemoci.
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Simponi u pediatrické populace s ulcerózní kolitidou (informace o použití u dětí – viz bod 4.2).
5.2Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Po jednorázovém subkutánním podání golimumabu zdravým subjektům nebo pacientům s RA činil medián doby do dosažení maximálních sérových koncentrací (Tmax) 2 až 6 dní. Po subkutánní injekci 50 mg golimumabu zdravým subjektům byla střední hodnota maximální sérové koncentrace (Cmax) 3,1 g/ml ± standardní odchylka 1,4 g/ml.
Po jednorázové subkutánní injekci golimumabu 100 mg bylo dosaženo podobné absorpce z horní části paže, břicha i stehna, se střední absolutní biologickou dostupností 51 %. Vzhledem k tomu, že golimumab po subkutánní aplikaci měl farmakokinetické vlastnosti přibližně úměrné dávce, očekává se, že absolutní biologická dostupnost dávky 50 mg nebo 200 mg golimumabu bude podobná.
Distribuce
Po podání jednorázové intravenózní dávky byl střední distribuční objem 115 ± 19 ml/kg.
Eliminace
Systémová clearance golimumabu byla odhadnuta v rozmezí 6,9 ± 2,0 ml/den/kg. Hodnota terminálního poločasu byla stanovena zhruba 12 ± 3 dní u zdravých subjektů a obdobné hodnoty byly pozorovány u pacientů s RA, PsA, AS nebo UC.
Když se 50 mg golimumabu podávalo subkutánně pacientům s RA, PsA nebo AS každé 4 týdny, sérové koncentrace dosahovaly ustáleného stavu do 12. týdne. Při souběžném podávání MTX s 50 mg golimumabu subkutánně každé 4 týdny u pacientů s aktivní RA navzdory léčbě MTX byla střední hodnota minimální sérové koncentrace v ustáleném stavu přibližně 0,6 g/ml ± standardní odchylka 0,4 g/ml, u pacientů s aktivní PsA to bylo asi 0,5 ± 0,4 g/ml a u pacientů s AS 0,8 ± 0,4 g/ml. Po subkutánním podávání 50 mg golimumabu každé 4 týdny byly střední hodnoty ustálených sérových koncentrací golimumabu u pacientů s
U pacientů s RA, PsA nebo AS, kterým nebyl souběžně podáván MTX, byly oproti těm, kterým byl podáván golimumab s MTX, nalezeny přibližně o 30 % nižší minimální koncentrace golimumabu v ustáleném stavu. U omezeného počtu pacientů s RA léčených golimumabem, podávaným subkutánně po dobu 6 měsíců, snížilo souběžné podávání MTX zdánlivou clearance golimumabu o přibližně 36 %. Populační farmakokinetická analýza však naznačila, že souběžné užívání NSAIDs, perorálních kortikosteroidů nebo sulfasalazinu neovlivnilo zdánlivou clearance golimumabu.
Po indukčních dávkách 200 mg golimumabu v 0. týdnu a 100 mg golimumabu v 2. týdnu a následných udržovacích dávkách 50 mg nebo 100 mg golimumabu subkutánně každé 4 týdny u pacientů s UC dosáhly sérové koncentrace golimumabu ustáleného stavu přibližně 14 týdnů po zahájení léčby. Léčba golimumabem podávaným subkutánně každé 4 týdny během udržovacího období vedla ke středním hodnotám minimálních rovnovážných sérových koncentrací přibližně 0,9 ± 0,5 g/ml pro dávku
50 mg golimumabu a 1,8 ± 1,1 g/ml pro dávku 100 mg golimumabu.
U pacientů s UC léčených 50 mg nebo 100 mg golimumabu podávaného subkutánně každé 4 týdny nemělo souběžné užívání imunomodulátorů zásadní vliv na minimální rovnovážné hladiny golimumabu.
Pacienti, u kterých se vyvinuly protilátky proti golimumabu, měli obecně nízké minimální sérové koncentrace golimumabu v ustáleném stavu (viz bod 5.1).
Linearita
Golimumab u pacientů s RA po podání jednorázové intravenózní dávky v rozmezí 0,1 až 10,0 mg/kg dosáhl farmakokinetiky přibližně úměrné dávce. Po jednorázové s.c. dávce u zdravých subjektů byla také pozorována farmakokinetika přibližně proporční dávce v dávkovém rozmezí 50 mg až 400 mg.

Vliv tělesné hmotnosti na farmakokinetiku
S přibývající hmotností byla tendence ke zvyšování zdánlivé clearance golimumabu (viz bod 4.2).
Pediatrická populace
Farmakokinetika golimumabu byla stanovena u 173 dětí s polyartikulární juvenilní idiopatickou artritidou ve věkovém rozmezí od 2 do 17 let. Ve studii polyartikulární juvenilní idiopatické artritidy měly děti, které dostávaly golimumab v dávce 30 mg/m2 (maximálně 50 mg) subkutánně každé 4 týdny, medián rovnovážných minimálních koncentrací golimumabu, který byl ve všech věkových skupinách podobný, a který byl rovněž podobný mediánu pozorovanému u dospělých pacientů s RA léčených 50 mg golimumabu každé 4 týdny nebo mírně vyšší.
Populační farmakokinetické/farmakodynamické modelování a simulace u dětí s polyartikulární juvenilní idiopatickou artritidou potvrdily vztah mezi sérovými expozicemi golimumabu a klinickou účinností a podporují názor, že dávkovací režim golimumabu 50 mg každé 4 týdny u dětí
s polyartikulární juvenilní idiopatickou artritidou s tělesnou hmotností nejméně 40 kg dosahuje podobných expozic, u jakých se prokázalo, že jsou účinné u dospělých.
5.3Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání a reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.
S golimumabem nebyly provedeny žádné studie mutagenity, studie fertility na zvířatech ani dlouhodobé studie kancerogenity.
Ve studii fertility a obecné reprodukční funkce u myší se při použití analogní protilátky, která selektivně inhibuje funkční aktivitu myšího TNFα, snižoval počet březích myší. Není známo, zda byl tento nález důsledkem účinku na samce a/nebo samice. Ve studii vývojové toxicity provedené u myší po podání stejné analogní protilátky a u makaka jávského, kterým byl podáván golimumab, nebyly žádné indikace mateřské toxicity, embryotoxicity nebo teratogenního potenciálu.
6.FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1Seznam pomocných látek
Sorbitol (E420)
Histidin
Monohydrát
Polysorbát 80
Voda na injekci.
6.2Inkompatibility
Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto tento léčivý přípravek nesmí být mísen s žádnými dalšími léčivými přípravky.
6.3Doba použitelnosti
22 měsíců
6.4Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem.
Předplněné pero nebo předplněnou injekční stříkačku uchovávejte ve vnějším obalu, aby byly chráněny před světlem.
6.5Druh obalu a obsah balení
Simponi 50 mg injekční roztok v předplněném peru
Roztok 0,5 ml v předplněné injekční stříkačce (sklo typu 1), s fixně připevněnou jehlou (nerezová ocel) a krytkou jehly (kaučuk obsahující latex) v předplněném peru. Přípravek Simponi je dostupný v baleních obsahujících 1 předplněné pero a v baleních s více kusy obsahujících 3 (3 balení po 1) předplněná pera.
Simponi 50 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce
Roztok 0,5 ml v předplněné injekční stříkačce (sklo typu 1), s fixně připevněnou jehlou (nerezová ocel) a krytkou jehly (kaučuk obsahující latex). Přípravek Simponi je dostupný v baleních obsahujících 1 předplněnou injekční stříkačku a v baleních s více kusy obsahujících 3 (3 balení po 1) předplněné injekční stříkačky.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Simponi se dodává v předplněném peru na jedno použití nazývaném SmartJect nebo v předplněné injekční stříkačce na jedno použití. Každé balení přípravku Simponi je opatřeno návodem k použití, který podrobně popisuje používání pera nebo injekční stříkačky. Po vyjmutí předplněného pera nebo injekční stříkačky z chladničky se musí před podáním přípravku Simponi počkat 30 minut, až dosáhne pokojové teploty. Perem ani injekční stříkačkou se nesmí třepat.
Roztok je čirý až mírně opaleskující, bezbarvý až lehce nažloutlý a může obsahovat několik malých, průsvitných nebo bílých částic bílkoviny. Tento vzhled není neobvyklý u roztoků obsahujících bílkovinu. Simponi se nemá podávat, pokud je barva roztoku změněná, roztok je zakalený nebo pokud obsahuje viditelné cizí částice.
Úplné pokyny k přípravě a podávání přípravku Simponi v předplněném peru nebo injekční stříkačce jsou obsaženy v příbalové informaci.
Všechen nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7.DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Janssen Biologics B.V.
- Remicade - Janssen Biologics B.V.
Uvedeny léky na předpis . Výrobce: "Janssen Biologics B.V."
Einsteinweg 101
2333 CB Leiden
Nizozemsko
8.REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
EU/1/09/546/001 1 předplněné pero
EU/1/09/546/002 3 předplněná pera
EU/1/09/546/003 1 předplněná injekční stříkačka
EU/1/09/546/004 3 předplněné injekční stříkačky
9.DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 1. října 2009
Datum posledního prodloužení registrace: 19. června 2014
10.DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Simponi 100 mg injekční roztok v předplněném peru.
Simponi 100 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce.
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Simponi 100 mg injekční roztok v předplněném peru
Jedno předplněné pero 1 ml obsahuje golimumabum* 100 mg.
Simponi 100 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce
Jedna předplněná injekční stříkačka 1 ml obsahuje golimumabum* 100 mg.
*Lidská IgG1κ monoklonální protilátka produkovaná myší hybridomovou buněčnou linií s užitím technologie rekombinantní DNA.
Pomocná látka se známým účinkem:
Jedno předplněné pero obsahuje 41 mg sorbitolu ve 100 mg dávce.
Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 41 mg sorbitolu ve 100mg dávce.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Injekční roztok v předplněném peru (injekce), SmartJect
Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce (injekce)
Roztok je čirý až mírně opaleskující, bezbarvý až nažloutlý.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Revmatoidní artritida (RA)
Simponi, v kombinaci s methotrexátem (MTX), je indikován:
k léčbě středně těžké až těžké aktivní revmatoidní artritidy u dospělých, pokud odpověď na léčbu pomocí DMARD
k léčbě těžké, aktivní a progresivní revmatoidní artritidy u dospělých, kteří dosud nebyli léčeni MTX.
Bylo prokázáno, že Simponi v kombinaci s MTX zlepšuje tělesnou funkci a pomocí RTG vyšetření bylo prokázáno, že snižuje míru progrese poškození kloubů.
Informace o indikaci polyartikulární juvenilní idiopatická artritida naleznete v souhrnu údajů o přípravku Simponi 50 mg.
Psoriatická artritida (PsA)
Simponi, samotný nebo v kombinaci s MTX, je indikován k léčbě aktivní a progresivní psoriatické artritidy u dospělých, pokud odpověď na předchozí léčbu pomocí DMARD nebyla dostatečná.
U přípravku Simponi bylo prokázáno, že u pacientů s polyartikulárními symetrickými podtypy
onemocnění snižuje rychlost progrese poškození periferních kloubů hodnoceného pomocí RTG (viz bod 5.1) a že zlepšuje fyzické funkce.
Axiální spondylartritida
Ankylozující spondylitida (AS)
Simponi je indikován k léčbě těžké aktivní ankylozující spondylitidy u dospělých, u nichž nebyla odpověď na konvenční léčbu dostatečná.
Axiální spondylartritida bez radiologického průkazu
Přípravek Simponi je indikován k léčbě dospělých s těžkou aktivní axiální spondylartritidou bez radiologického průkazu s objektivními známkami zánětu indikovanými zvýšenou hladinou
Ulcerózní kolitida (UC)
Simponi je indikován k léčbě středně těžké až těžké aktivní ulcerózní kolitidy u dospělých pacientů, u kterých odpověď na konvenční léčbu, včetně kortikosteroidů a
4.2 Dávkování a způsob podání
Léčbu přípravkem Simponi by měl zahajovat a kontrolovat kvalifikovaný lékař se zkušenostmi
v diagnostice a léčbě revmatoidní artritidy, psoriatické artritidy, ankylozující spondylitidy, axiální spondylartritidy bez radiologického průkazu nebo ulcerózní kolitidy. Pacienti léčení přípravkem Simponi musí být vybaveni kartou s upozorněním pro pacienta (Patient Alert Card).
Dávkování
Revmatoidní artritida
Simponi 50 mg podávaný jednou za měsíc, ve stejný den každého měsíce.
Simponi by se měl podávat současně s MTX.
Psoriatická artritida, ankylozující spondylitida nebo axiální spondylartritida bez radiologického průkazu
Simponi 50 mg podávaný jednou za měsíc, ve stejný den každého měsíce.
U všech výše uvedených indikací dostupná data naznačují, že klinické odpovědi se obvykle dosáhne do 12 až 14 týdnů léčby (po
Pacienti s tělesnou hmotností vyšší než 100 kg
U všech výše uvedených indikací se u pacientů s RA, PsA, AS nebo
4 dalších, 100 mg dávek, je nutno pokračování v léčbě přehodnotit.
Ulcerózní kolitida
Pacienti s tělesnou hmotností nižší než 80 kg
Simponi podávaný v počáteční dávce 200 mg, poté 100 mg v 2. týdnu, poté dále 50 mg každé 4 týdny (viz bod 5.1).
Pacienti s tělesnou hmotností 80 kg nebo více
Simponi podávaný v počáteční dávce 200 mg, poté 100 mg v 2. týdnu, poté dále 100 mg každé 4 týdny (viz bod 5.1).
Během udržovací léčby mohou být dávky kortikosteroidů snižovány v souladu s doporučeními pro klinickou praxi.
Dostupné údaje naznačují, že klinické odpovědi je obvykle dosaženo v průběhu
Vynechaná dávka
Pokud pacient zapomene na aplikaci přípravku Simponi v plánovaný den, vynechaná dávka by se měla aplikovat hned, jakmile si na ni pacient vzpomene. Pacienty je nutno poučit, aby si neaplikovali dvojitou dávku, aby tak nahradili vynechanou dávku.
Následující dávku je nutno aplikovat na základě následujících pokynů:
pokud se aplikace opozdí o méně než 2 týdny, pacient by si měl aplikovat svou vynechanou dávku a setrvat ve svém původním rozvrhu.
pokud se aplikace opozdí o více než 2 týdny, pacient by si měl aplikovat svou vynechanou dávku a měl by si nastavit nový rozvrh dávkování, počínaje datem této injekce.
Zvláštní populace
Starší osoby (≥ 65 let)
U starších osob není nutná žádná úprava dávky.
Porucha funkce ledvin a jater
Simponi nebyl u těchto skupin pacientů studován. Nelze uvést žádná dávkovací doporučení.
Pediatrická populace
Přípravek Simponi 100 mg se u dětí mladších 18 let nedoporučuje.
Způsob podání
Přípravek Simponi je určen k subkutánnímu podání. Po správném vyškolení v technice subkutánní injekce, si pacienti mohou přípravek Simponi aplikovat sami, pokud to jejich lékař uzná za vhodné s tím, že pacienti budou dle potřeby pod lékařským dohledem. Pacienty je nutno poučit, že obsah přípravku Simponi si musí aplikovat celý, podle podrobných pokynů pro podávání uvedených
v příbalové informaci. Pokud je nutné podání několika injekcí, injekce musí být aplikovány do různých míst na těle.
Pokyny k podávání viz bod 6.6.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Aktivní tuberkulóza (TBC) nebo jiné těžké infekce, například sepse, a oportunní infekce (viz bod 4.4).
Středně těžké nebo těžké srdeční selhání (třída III/IV dle NYHA) (viz bod 4.4).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Infekce
Před započetím, v průběhu a po ukončení léčby přípravkem Simponi musí být pacienti pečlivě monitorováni na přítomnost infekce včetně tuberkulózy. Protože eliminace golimumabu může trvat až 5 měsíců, monitorování musí pokračovat po celé toto období. Pokud se u pacienta rozvine závažná infekce nebo sepse, nesmí se další léčba přípravkem Simponi podávat (viz bod 4.3).
Simponi se nesmí podávat pacientům s klinicky významnou aktivní infekcí. Pokud se zvažuje použití přípravku Simponi u pacientů s chronickou infekcí nebo anamnézou rekurentní infekce, musí se postupovat opatrně. Pacienti musí být náležitě poučeni a musí se vyhýbat expozici potenciálním rizikovým faktorům infekce.
Pacienti používající blokátory TNF jsou náchylnější k závažným infekcím.
U pacientů používajících přípravek Simponi byly hlášeny bakteriální infekce (včetně sepse
a pneumonie), infekce mykobakteriální (včetně TBC), invazivní mykotické a oportunní infekce, včetně smrtelných. Některé z těchto závažných infekcí se objevily u pacientů užívajících současně imunosupresivní terapii, která spolu s jejich základním onemocněním mohla zvyšovat jejich náchylnost k infekcím. Pacienti, u kterých se vyvine nová infekce v době, kdy podstupují léčbu přípravkem Simponi, musí být pečlivě monitorováni a musí podstoupit kompletní diagnostické vyšetření. Pokud se u pacienta vyvine nová závažná infekce nebo sepse, podávání přípravku Simponi se musí přerušit a musí se zahájit příslušná antimikrobiální nebo antimykotická léčba, dokud se infekce nedostane pod kontrolu.
Přínos a rizika léčby přípravkem Simponi je nutno pečlivě zvážit ještě před zahájením léčby přípravkem Simponi u pacientů, kteří žili nebo cestovali v oblastech s endemickým výskytem invazivních mykotických infekcí, jako je histoplazmóza, kokcidioidomykóza nebo blastomykóza. Pokud se u rizikových pacientů léčených přípravkem Simponi vyvine závažné systémové onemocnění, mělo by padnout podezření na invazivní mykotickou infekci. Stanovení diagnózy a podávání empirické antimykotické léčby u těchto pacientů by mělo být, pokud je to uskutečnitelné, provedeno po konzultaci s lékařem s odbornými znalostmi v péči o pacienty s invazivní mykotickou infekcí.
Tuberkulóza
U pacientů používajících přípravek Simponi byly hlášeny případy tuberkulózy. Je třeba poznamenat, že ve většině z těchto hlášení byla tuberkulóza extrapulmonální, projevující se jako lokální nebo diseminované onemocnění.
Před zahájením léčby přípravkem Simponi musí být všichni pacienti vyšetřeni na aktivní i inaktivní („latentní“) tuberkulózu. Toto vyšetření musí zahrnovat podrobnou anamnézu s osobní anamnézou tuberkulózy nebo možného dřívějšího kontaktu s tuberkulózou a dřívější a/nebo současné imunosupresivní léčby. U všech pacientů je nutno provést příslušná skríningová vyšetření, tj. tuberkulinový kožní nebo krevní test a RTG hrudníku (mohou platit místní doporučení). Doporučuje se zaznamenávat provádění těchto vyšetření do karty s upozorněním pro pacienta. Předepisující lékaři se upozorňují na riziko falešné negativity výsledků tuberkulinového kožního testu, zvláště u pacientů se závažným onemocněním nebo u imunosuprimovaných pacientů.
Pokud se diagnostikuje aktivní tuberkulóza, léčba přípravkem Simponi nesmí být zahájena (viz bod 4.3).
Při podezření na latentní tuberkulózu musí být konzultován lékař specializovaný na léčbu tuberkulózy. Ve všech níže popsaných situacích je třeba velmi pečlivě zvážit poměr přínosu a rizika terapie přípravkem Simponi.
Jestliže je diagnostikována inaktivní („latentní“) tuberkulóza, musí být před zahájením léčby přípravkem Simponi započata léčba latentní tuberkulózy antituberkulózní terapií podle místních doporučení.
U pacientů s vícečetnými nebo významnými rizikovými faktory tuberkulózy, kteří mají negativní test na latentní tuberkulózu, je třeba před zahájením léčby přípravkem Simponi zvážit antituberkulózní terapie. Použití antituberkulózní terapie je třeba také zvážit před zahájením léčby přípravkem Simponi u pacientů s anamnézou latentní nebo aktivní tuberkulózy, u kterých nelze ověřit, zda byl průběh léčby odpovídající.
U pacientů léčených přípravkem Simponi během léčby latentní tuberkulózy a po této léčbě se objevily případy aktivní tuberkulózy. Pacienti léčení přípravkem Simponi musí být pečlivě sledováni
s ohledem na známky a příznaky aktivní tuberkulózy, a to včetně pacientů s negativním testem na latentní tuberkulózu, pacientů léčených na latentní tuberkulózu či pacientů v minulosti léčených na tuberkulózu.
Všichni pacienti musí být informováni o tom, že mají vyhledat radu lékaře, pokud se v průběhu léčby přípravkem Simponi nebo po jejím skončení objeví známky/příznaky svědčící pro tuberkulózu (např. perzistující kašel, chřadnutí/úbytek tělesné hmotnosti, mírná horečka).
Reaktivace viru hepatitidy B
Reaktivace hepatitidy B se objevovala u pacientů, kterým byl podáván inhibitor TNF, včetně přípravku Simponi, kteří jsou chronickými nosiči viru (tj. s pozitivitou povrchového antigenu). Některé případy skončily fatálně.
Pacienti před zahájením léčby přípravkem Simponi musí být vyšetřeni na HBV infekci. U pacientů s pozitivním výsledkem testu na HBV infekci se doporučuje konzultace s lékařem se zkušenostmi s léčbou hepatitidy B.
Nosiči HBV, u kterých je léčba přípravkem Simponi nezbytná, musí být po celou dobu léčby a po několik měsíců po ukončení terapie pečlivě monitorováni, zda se u nich neobjevují známky a příznaky aktivní infekce HBV. Adekvátní údaje o léčbě pacientů, kteří jsou nosiči HBV a užívají spolu s terapií inhibitorem TNF antivirovou léčbu jako prevenci reaktivace HBV, nejsou k dispozici. U pacientů,
u kterých dojde k reaktivaci HBV, se musí podávání přípravku Simponi ukončit a musí se zahájit účinná antivirová terapie s vhodnou podpůrnou léčbou.
Malignity a lymfoproliferativní onemocnění
Možná úloha léčby blokátory TNF v rozvoji malignit není známa. Na základě současných znalostí nelze vyloučit možné riziko vzniku lymfomů, leukemie nebo jiných malignit u pacientů léčených inhibitory TNF. Obezřetně je třeba postupovat při zvažování léčby blokátory TNF u pacientů se zhoubným nádorovým onemocněním v anamnéze nebo při zvažování pokračování léčby u pacientů, u nichž se zhoubné nádorové onemocnění objevilo.
Malignity v pediatrii
Malignity, některé končící úmrtím, byly po uvedení přípravku na trh hlášeny u dětí, dospívajících a mladých dospělých (až do 22 let věku), kteří byli léčeni blokátory TNF (začátek léčby ≤ 18 let věku). Přibližně polovina případů byly lymfomy. Ostatní případy představovaly různorodé druhy malignit a zahrnovaly vzácné malignity obvykle spojené s imunosupresí. Riziko rozvoje malignit u dětí a dospívajících léčených blokátory TNF nelze vyloučit.
Lymfom a leukemie
V kontrolovaných klinických hodnoceních se všemi látkami blokujícími TNF včetně přípravku Simponi, bylo pozorováno více případů lymfomu mezi pacienty užívajícími
u pacientů s RA, PsA a AS byla incidence lymfomu u pacientů léčených přípravkem Simponi vyšší, než incidence předpokládaná v běžné populaci. U pacientů léčených přípravkem Simponi byly hlášeny případy leukemie. U pacientů s revmatoidní artritidou s dlouhotrvajícím vysoce aktivním zánětlivým onemocněním je riziko vzniku leukemie a lymfomu vyšší, což stanovení rizika komplikuje.
Po uvedení přípravku na trh byly u pacientů léčených jinými látkami blokujícími TNF hlášeny vzácné případy hepatosplenického
Malignity jiné než lymfom
V kontrolovaných částech klinických hodnocení přípravku Simponi fáze IIb a fáze III u pacientů s RA, PsA, AS a UC byla incidence nelymfomových malignit (s výjimkou nemelanomového kožního karcinomu) obdobná ve skupině s přípravkem Simponi i v kontrolní skupině.
Dysplazie/karcinom tračníku
Není známo, zda léčba golimumabem ovlivňuje riziko vzniku dysplazie nebo kolorektálního karcinomu. Všichni pacienti s ulcerózní kolitidou, u kterých existuje zvýšené riziko pro vznik dysplazie nebo kolorektálního karcinomu (např. pacienti s dlouhotrvající ulcerózní kolitidou nebo primární sklerotizující cholangitidou), nebo kteří mají dysplazii nebo kolorektální karcinom
v anamnéze musí podstupovat pravidelné vyšetření na možný rozvoj dysplazie ještě před zahájením léčby a dále pak v jejím průběhu. Toto vyšetření musí, v souladu s místními požadavky, zahrnovat kolonoskopii a biopsie. U pacientů s nově diagnostikovanou dysplazií, kteří jsou léčeni přípravkem Simponi, musí být rizika a přínosy pro jednotlivé pacienty pečlivě zhodnoceny a je nutno zvážit, zda v léčbě pokračovat.
V explorativní klinické studii, hodnotící užívání přípravku Simponi u pacientů se závažným perzistujícím astmatem, bylo u pacientů léčených přípravkem Simponi hlášeno více malignit než u kontrolních pacientů (viz bod 4.8). Význam tohoto nálezu není znám.
V explorativní klinické studii, hodnotící užívání jiného
Nádorová onemocnění kůže
U pacientů, kteří byli léčeni inhibitory TNF včetně přípravku Simponi, byl hlášen výskyt melanomu a karcinomu z Merkelových buněk (viz bod 4.8). Doporučuje se pravidelné kožní vyšetření, zvláště
u pacientů s rizikovými faktory pro vznik rakoviny kůže.
Městnavé srdeční selhání (CHF)
Při léčbě blokátory TNF včetně přípravku Simponi byly popsány případy zhoršení městnavého srdečního selhání (CHF) a nový vznik CHF. Některé případy měly fatální průběh. V jednom klinickém hodnocení s jiným inhibitorem TNF bylo pozorováno zhoršení městnavého srdečního selhání
a zvýšení mortality v důsledku CHF. Simponi nebyl studován u pacientů s CHF. Simponi se musí u pacientů s mírným srdečním selháním (třída I/II dle NYHA) používat opatrně. Pacienti musí být
pečlivě monitorováni a u těch, u kterých se rozvinou nové příznaky srdečního selhání nebo u kterých se zhorší stávající příznaky, se musí léčba přípravkem Simponi přerušit (viz bod 4.3).
Neurologické příhody
Užívání přípravků blokujících TNF, včetně přípravku Simponi, bylo spojeno s případy nového vzniku nebo exacerbace klinických příznaků a/nebo radiografickými nálezy demyelinizačních onemocnění centrálního nervového systému, včetně sklerózy multiplex a periferních demyelizačních onemocnění. U pacientů s preexistujícími nebo nedávno vzniklými demyelinizačními onemocněními je nutné před zahájením podávání přípravku Simponi pečlivě zvážit přínosy a rizika léčby blokátorem TNF.
V případě vzniku těchto onemocnění je třeba zvážit vysazení léčby přípravkem Simponi (viz bod 4.8).
Operace
U pacientů, kteří podstoupili chirurgické zákroky, včetně artroplastik, jsou jen omezené zkušenosti s ohledem na bezpečnost přípravku Simponi. Pokud se plánuje chirurgický zákrok, je třeba brát
v úvahu dlouhý poločas přípravku. Pacient, u něhož je nutná operace při současném užívání přípravku Simponi, musí být pečlivě monitorován na výskyt infekcí a musí být provedena odpovídající opatření.
Imunosuprese
Přípravky blokující TNF, včetně přípravku Simponi, mohou mít vliv na protiinfekční a protinádorovou obranu hostitele, protože TNF je mediátorem zánětu a moduluje buněčnou imunitní odpověď.
Autoimunitní procesy
Relativní deficit TNF způsobený léčbou blokátory TNF může vést ke spuštění autoimunitního procesu. Pokud se u pacienta po léčbě přípravkem Simponi objeví příznaky svědčící pro syndrom podobný lupusu
Hematologické reakce
Po uvedení přípravku na trh byla u pacientů, kterým byly podávány blokátory TNF, hlášena pancytopenie, leukopenie, neutropenie, aplastická anémie a trombocytopenie. Občas byla v klinických hodnoceních s přípravkem Simponi hlášena cytopenie zahrnující pancytopenii. Všichni pacienti musí být poučeni, aby okamžitě vyhledali lékařskou péči, jestliže se u nich objeví známky nebo příznaky připomínající krevní dyskrazii (např. perzistující horečka, podlitiny, krvácení, bledost). Přerušení léčby přípravkem Simponi se musí zvážit u pacientů s potvrzenými významnými hematologickými abnormalitami.
Současné podávání inhibitorů TNF a anakinry
V klinických hodnoceních byly při současném podávání anakinry a jiného blokátoru TNF- etanerceptu zaznamenány závažné infekce a neutropenie, bez aditivního klinického přínosu. Vzhledem k povaze nežádoucích účinků pozorovaných při této kombinované léčbě mohou mít podobné toxické účinky také kombinace anakinry a jiných látek blokujících TNF. Kombinace přípravku Simponi a anakinry se nedoporučuje.
Současné podávání inhibitorů TNF a abataceptu
V klinických hodnoceních bylo současné podávání inhibitorů TNF a abataceptu spojeno s vyšším rizikem infekcí včetně závažných infekcí v porovnání s inhibitory TNF samotnými, bez aditivního klinického přínosu. Kombinace přípravku Simponi a abataceptu se nedoporučuje.
Současné podávání s jinou biologickou léčbou
Informace týkající se současného podávání přípravku Simponi s jinou biologickou léčbou používanou k léčbě stejných stavů jako přípravek Simponi jsou nedostatečné. Současné používání přípravku Simponi s těmito biologiky se nedoporučuje vzhledem k možnosti zvýšeného rizika infekce a dalších potenciálních farmakologických interakcí.
Převedení na jiný biologický přípravek DMARD
V případě převedení léčby z jednoho biologického přípravku na jiný, je nutná zvýšená opatrnost a pacienti musí být i nadále monitorováni, jelikož překrývající se biologická aktivita může dále zvyšovat riziko výskytu nežádoucích účinků, včetně infekce.
Vakcinace/terapeutická infekční agens
Pacienti léčení přípravkem Simponi mohou být současně očkováni, s výjimkou očkování živými vakcínami (viz body 4.5 a 4.6). U pacientů, léčených
Další použití terapeutických infekčních agens, jako jsou živé atenuované bakterie (např. instilace BCG do močového měchýře při léčbě rakoviny), by mohlo způsobit klinické infekce, včetně diseminovaných infekcí. Nedoporučuje se podávat terapeutické infekční agens současně s přípravkem Simponi.
Alergické reakce
Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy závažných systémových reakcí z přecitlivělosti (včetně anafylaktické reakce) po podání přípravku Simponi. Některé z těchto reakcí se vyskytly po
prvním podání přípravku Simponi. Pokud se objeví anafylaktická reakce nebo jiné závažné alergické reakce, podávání přípravku Simponi se musí neprodleně přerušit a musí se zahájit příslušná léčba.
Přecitlivělost na latex
Krytka jehly na předplněném peru nebo na předplněné injekční stříkačce se vyrábí ze suchého přírodního kaučuku obsahujícího latex a může u jedinců citlivých na latex vyvolávat alergické reakce.
Zvláštní populace
Starší osoby (≥ 65 let)
V klinických hodnoceních fáze III u RA, PsA, AS a UC nebyly u pacientů ve věku 65 let nebo starších, kteří používali Simponi, ve srovnání s mladšími pacienty pozorovány žádné celkové rozdíly v nežádoucích příhodách (AEs), závažných nežádoucích příhodách (SAEs) a závažných infekcích. Při léčbě starších osob je však třeba postupovat opatrně a dbát zvýšené pozornosti s ohledem na výskyt infekcí. Ve studii
Porucha funkce ledvin a jater
Nebyla provedena žádná specifická klinická hodnocení přípravku Simponi u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater. Simponi se musí u subjektů s poruchou funkce jater používat opatrně (viz bod 4.2).
Pomocné látky
Simponi obsahuje sorbitol (E420). Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí fruktózy nesmějí přípravek Simponi používat.
Potenciální chyby medikace
Přípravek Simponi je registrován v sílách 50 mg a 100 mg pro subkutánní podání. Je důležité, aby byla pro podání použita správná síla, jak je uvedeno v dávkování (viz bod 4.2). Je třeba dbát na podávání správné dávky, aby bylo zajištěno, že pacient není poddávkován nebo předávkován.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Žádné studie interakcí nebyly provedeny.
Současné podávání s jinou biologickou léčbou
Kombinace přípravku Simponi s jinou biologickou léčbou používanou k léčbě stejných stavů jako přípravek Simponi, včetně anakinry a abataceptu, se nedoporučuje (viz bod 4.4).
Živé vakcíny/terapeutická infekční agens
Živé vakcíny by se neměly podávat souběžně s přípravkem Simponi (viz body 4.4 a 4.6).
Terapeutická infekční agens se nesmí podávat souběžně s přípravkem Simponi (viz bod 4.4).
Methotrexát
Ačkoliv současné užívání MTX vede u pacientů s RA, PsA nebo AS k vyšším minimálním koncentracím přípravku Simponi v ustáleném stavu, údaje nesvědčí pro potřebu úpravy dávky ani u přípravku Simponi, ani u MTX (viz bod 5.2).
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku musí používat přiměřenou antikoncepční metodu, aby se zabránilo otěhotnění, a v jejím používání mají pokračovat ještě nejméně 6 měsíců po poslední injekci golimumabu.
Těhotenství
Adekvátní údaje o podávání golimumabu těhotným ženám nejsou k dispozici. Vzhledem k jeho inhibici TNF může podávání golimumabu v průběhu těhotenství ovlivnit normální imunitní odpovědi

u novorozeného dítěte. Studie na zvířatech nenaznačují přímé ani nepřímé škodlivé účinky na průběh těhotenství, embryonální/fetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj (viz bod 5.3). Podávání golimumabu těhotným ženám se nedoporučuje; golimumab by se měl podávat těhotné ženě pouze
v případě nutné potřeby.
Golimumab prochází placentou. Po léčbě monoklonální protilátkou blokující TNF v době těhotenství jsou po dobu 6 měsíců zachycovány protilátky v séru novorozence narozeného léčené matce. Tito novorozenci následně mohou vykazovat zvýšené riziko infekcí.
Podávání živých vakcín novorozencům vystavených golimumabu v děloze se nedoporučuje po dobu 6 měsíců po podání poslední injekce matce během jejího těhotenství (viz. body 4.4 a 4.5).
Kojení
Není známo, zda se golimumab vylučuje do mateřského mléka, ani zda se po požití systémově vstřebává. U golimumabu se prokázalo, že u opic přestupuje do mateřského mléka, a protože lidské imunoglobuliny se do mléka vylučují, ženy v průběhu léčby golimumabem a po alespoň 6 měsíců po jejím ukončení nesmí kojit.
Fertilita
S golimumabem nebyly prováděny studie fertility na zvířatech. Studie fertility u myší, ve kterých se používala analogní protilátka, která selektivně inhibuje funkční aktivitu myšího TNFα, neprokázala významné účinky na fertilitu (viz bod 5.3).
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Simponi může mít mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Po podání přípravku Simponi se mohou objevit závratě (viz bod 4.8).
4.8 Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem v kontrolovaném období pivotních klinických hodnocení u pacientů s RA, PsA, AS,
u 12,6 % pacientů léčených golimumabem ve srovnání s 11,0 % u kontrolních pacientů. Nejzávažnější nežádoucí účinky, které byly hlášeny při léčbě golimumabem, byly závažné infekce (včetně sepse, pneumonie, tuberkulózy, invazivních mykotických a oportunních infekcí), demyelinizační poruchy, reaktivace HBV, městnavé srdeční selhání, autoimunní procesy
a leukemie (viz bod 4.4).
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky pozorované v klinických hodnoceních a hlášené z celosvětových sledování po uvedení golimumabu na trh jsou uvedené v tabulce 1. V rámci stanovených tříd orgánových systémů jsou nežádoucí účinky uvedeny pod příslušnou skupinou četností a pomocí následující konvence: Velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit). V rámci každé skupiny četností jsou nežádoucí účinky uvedeny podle klesající závažnosti.
Tabulka 1
Seznam nežádoucích účinků
Infekce a infestace
Velmi časté: Infekce horních cest dýchacích (nasofaryngitida, faryngitida, laryngitida a rinitida)
Časté: Bakteriální infekce (jako je celulitida), infekce dolních cest dýchacích (jako je pneumonie), virové infekce (jako je chřipka a herpes), bronchitida, sinusitida, superficiální mykotická infekce, absces
Méně časté: Sepse včetně septického šoku, pyelonefritida
Vzácné: | Tuberkulóza, oportunní infekce (jako jsou invazivní |
| mykotické infekce [histoplazmóza, kokcidioidomykóza, |
| pneumocystóza], bakteriální, atypická mykobakteriální |
| a protozoární infekce), reaktivace hepatitidy B, bakteriální |
| artritida, infekční burzitida |
Novotvary benigní, maligní a blíže |
|
neurčené |
|
Méně časté: | Neoplazmata (jako je nádorové onemocnění kůže, |
| skvamocelulární karcinom a melanocytární névus) |
Vzácné: | Lymfom, leukemie, melanom, karcinom z Merkelových |
| buněk |
Není známo: | Hepatosplenický |
Poruchy krve a lymfatického |
|
systému |
|
Časté: | Anémie |
Méně časté: | Leukopenie, trombocytopenie, pancytopenie |
Vzácné: | Aplastická anémie |
Poruchy imunitního systému |
|
Časté: | Alergické reakce (bronchospazmus, hypersenzitivita, |
| kopřivka), pozitivní autoprotilátky |
Vzácné: | Závažné systémové reakce z přecitlivělosti (včetně |
| anafylaktické reakce), vaskulitida (systémová), sarkoidóza |
Endokrinní poruchy |
|
Méně časté: | Porucha štítné žlázy (jako je hypotyreóza, hypertyreóza |
| a struma) |
Poruchy metabolismu a výživy |
|
Méně časté: | Zvýšení krevní glukózy, zvýšení lipidů |
Psychiatrické poruchy |
|
Časté: | Deprese, insomnie |
Poruchy nervového systému |
|
Časté: | Závrať, bolest hlavy, parestezie |
Méně časté: | Poruchy rovnováhy |
Vzácné: | Demyelinizační onemocnění (centrální a periferní), poruchy |
| chuti |
Poruchy oka |
|
Méně časté: | Poruchy zraku (jako je rozostřené vidění a snížení zrakové |
| ostrosti), konjunktivitida, alergie oka (jako je svědění |
| a podráždění) |
Srdeční poruchy |
|
Méně časté: | Arytmie, ischemická choroba srdeční |
Vzácné: | Městnavé srdeční selhání (nově vzniklé nebo zhoršující se) |
Cévní poruchy |
|
Časté: | Hypertenze |
Méně časté: | Trombóza (jako je hluboká venózní a aortální), |
| návaly/zrudnutí |
Vzácné: | Raynaudův syndrom |
Respirační, hrudní a mediastinální |
|
poruchy |
|
Časté: | Astma a příbuzné symptomy (jako jsou pískoty a bronchiální |
| hyperaktivita) |
Méně časté: | Intersticiální plicní onemocnění |
Gastrointestinální poruchy |
|
Časté: | Dyspepsie, gastrointestinální a abdominální bolest, nauzea, |
| gastrointestinální zánětlivé poruchy (jako je gastritida |
| a kolitida), stomatitida |
Méně časté: | Obstipace, gastroezofageální reflux |
Poruchy jater a žlučových cest |
|
Časté: | Zvýšení alaninaminotransferázy, zvýšení |
| aspartátaminotransferázy |
Méně časté: | Cholelitiáza, porucha jater |
Poruchy kůže a podkožní tkáně |
|
Časté: | Svědění, vyrážka, alopecie, dermatitida |
Méně časté: | Kožní bulózní reakce, psoriáza (nově vzniklá nebo zhoršení |
| preexistující psoriázy, palmární/plantární a pustulózní), |
| kopřivka |
Vzácné: | Exfoliace kůže, vaskulitida (kožní) |
Poruchy svalové a kosterní soustavy |
|
a pojivové tkáně |
|
Vzácné: | |
Poruchy ledvin a močových cest |
|
Vzácné: | Poruchy močového měchýře, poruchy ledvin |
Poruchy reprodukčního systému a |
|
prsu |
|
Méně časté: | Poruchy prsu, menstruační poruchy |
Celkové poruchy a reakce v místě |
|
aplikace |
|
Časté: | Horečka, asténie, reakce v místě vpichu injekce (jako je |
| erytém, kopřivka, zatvrdnutí, bolest, podlitina, svědění, |
| podráždění a parestezie v místě vpichu injekce), hrudní |
| diskomfort |
Vzácné: | Porucha hojení |
Poranění, otravy a procedurální |
|
komplikace |
|
Časté: | Fraktury kostí |
*Pozorováno u jiných látek blokujících TNF.
V celém tomto bodě je pro všechna použití golimumabu medián trvání následného pozorování (přibližně 4 roky) uváděn obecně. Tam, kde je použití golimumabu popsáno pomocí dávky, je medián trvání následného pozorování proměnlivý (přibližně 2 roky u 50mg dávky, přibližně 3 roky u 100mg dávky), protože pacienti mohli přecházet z jedné dávky na druhou.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Infekce
Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem v kontrolovaném období pivotních klinických hodnocení byla infekce horních cest dýchacích, která se vyskytla u 12,6 % pacientů léčených golimumabem (incidence na 100 subjektoroků: 60,8; 95 % interval spolehlivosti: 55,0; 67,1), ve srovnání s 11,0 % u kontrolních pacientů (incidence na 100 subjektoroků: 54,5; 95 % interval spolehlivosti: 46,1; 64,0).
V kontrolovaných i nekontrolovaných částech klinických hodnocení s mediánem následného sledování přibližně 4 roky byla incidence infekcí horních cest dýchacích na 100 subjektoroků 34,9 příhody;
95 % interval spolehlivosti – CI: 33,8; 36,0 u golimumabem léčených pacientů.
V kontrolovaném období pivotních klinických hodnocení byly pozorovány infekce u 23,0 % pacientů léčených golimumabem (incidence na 100 subjektoroků: 132,0; 95 % interval spolehlivosti: 123,3; 141,1), oproti 20,2 % u kontrolních pacientů (incidence na 100 subjektoroků: 122,3; 95 % interval spolehlivosti: 109,5; 136,2). V kontrolovaných i nekontrolovaných částech klinických hodnocení
s mediánem následného sledování přibližně 4 roky byla incidence na 100 subjektoroků 81,1 příhody; 95 % interval spolehlivosti: 79,5; 82,8 u pacientů léčených golimumabem.
V kontrolovaném období pivotních klinických hodnocení RA, PsA, AS a
pacientů ze skupiny léčené golimumabem 100 mg, 2,9; 95 % interval spolehlivosti: 1,2; 6,0 u pacientů ze skupiny léčené golimumabem 50 mg a 3,6; 95 % interval spolehlivosti: 1,5; 7,0 u skupiny s placebem. V kontrolovaném období klinických hodnocení indukce golimumabem u pacientů s UC byly pozorovány závažné infekce u 0,8 % pacientů léčených golimumabem oproti 1,5 % pacientů užívajících kontrolní léčbu. Závažné infekce pozorované u pacientů léčených golimumabem zahrnovaly tuberkulózu, bakteriální infekce zahrnující sepsi a pneumonii, invazivní mykotické infekce a jiné oportunní infekce. Některé z těchto infekcí byly fatální. V kontrolovaných a nekontrolovaných částech pivotních klinických hodnocení s mediánem následného sledování až 3 roky byl pozorován větší výskyt závažných infekcí, včetně oportunních infekcí a tuberkulózy u pacientů léčených golimumabem 100 mg v porovnání s pacienty léčenými golimumabem 50 mg. Incidence všech závažných infekcí na 100 subjektoroků byla 4,1; 95 % interval spolehlivosti: 3,6; 4,5 u pacientů léčených golimumabem 100 mg a 2,5; 95 % interval spolehlivosti: 2,0; 3,1 u pacientů léčených golimumabem 50 mg.
Malignity
Lymfom
Incidence lymfomu u pacientů léčených golimumabem byla v průběhu pivotních klinických hodnocení vyšší, než se očekává v běžné populaci. V kontrolovaných a nekontrolovaných částech těchto klinických hodnocení při mediánu sledování až 3 roky byl pozorován větší výskyt lymfomu u pacientů léčených golimumabem 100 mg v porovnání s pacienty léčenými golimumabem 50 mg. Lymfom byl diagnostikován u 11 subjektů (1 ze skupin léčených golimumabem 50 mg a 10 ze skupin léčených golimumabem 100 mg), s incidencí (95 % interval spolehlivosti) na 100 subjektoroků následného sledování 0,03 (0,00; 0,15) pro golimumab 50 mg a 0,13 (0,06; 0,24) příhody pro golimumab 100 mg a 0,00 (0,00; 0,57) pro placebo. Většina lymfomů se vyskytla v klinickém hodnocení
Malignity jiné než lymfom
V kontrolovaných obdobích pivotních klinických hodnocení a v období přibližně 4 let následného sledování byla incidence nelymfomových malignit (s výjimkou nemelanomové rakoviny kůže) ve skupinách s golimumabem a skupinách kontrolních obdobná. V průběhu přibližně 4 let následného sledování byla incidence nelymfomových malignit (s výjimkou nemelanomové rakoviny kůže) podobná jako u běžné populace.
V kontrolovaných a nekontrolovaných obdobích pivotních klinických hodnocení s mediánem následného sledování až 3 roky byla nemelanomová rakovina kůže diagnostikována u 5 subjektů léčených placebem, 10 subjektů léčených golimumabem 50 mg a 31 subjektů léčených golimumabem 100 mg, s incidencí (95 % interval spolehlivosti) na 100 subjektoroků následného sledování 0,36 (0,26; 0,49) pro kombinovaný golimumab a 0,87 (0,28; 2,04) pro placebo.
V kontrolovaném a nekontrolovaném období pivotních klinických hodnocení s průměrnou dobou následného sledování až 3 roky byly malignity s výjimkou melanomu, nemelanomové rakoviny kůže a lymfomu diagnostikovány u 5 subjektů léčených placebem, 21 subjektů léčených golimumabem
50 mg a 34 subjektů léčených golimumabem 100 mg, s incidencí (95 % interval spolehlivosti) na 100 subjektoroků následného sledování 0,48 (0,36; 0,62) pro kombinovaný golimumab a 0,87 (0,28; 2,04) pro placebo (viz bod 4.4).
Případy hlášené v klinických hodnoceních u astmatu
V jednom explorativním klinickém hodnocení se pacientům se těžkým perzistujícím astmatem
v týdnu 0 podávala subkutánně nasycovací dávka golimumabu (150 % přiřazené léčebné dávky), následovaná golimumabem v dávce 200 mg, 100 mg nebo 50 mg každé 4 týdny subkutánně až do 52. týdne. Ve sloučených skupinách léčených golimumabem (n = 230) bylo hlášeno 8 malignit
a v placebové skupině (n = 79) žádná. Lymfom byl hlášen u 1 pacienta, nemelanomová rakovina kůže u 2 pacientů a další malignity u 5 pacientů. Nebylo pozorováno žádné specifické sdružení některého typu malignity.
V průběhu placebem kontrolovaných částí klinického hodnocení byla incidence (95 % interval spolehlivosti) všech malignit na 100 subjektoroků ve skupině s golimumabem 3,19 (1,38; 6,28). V tomto klinickém hodnocení byla incidence (95 % interval spolehlivosti) lymfomu na
100 subjektoroků následného sledování u subjektů léčených golimumabem 0,40 (0,01; 2,20), u nemelanomové rakoviny kůže to bylo 0,79 (0,10; 2,86) a u jiných malignit 1,99 (0,64, 4,63). U subjektů s placebem byla incidence (95 % interval spolehlivosti) těchto malignit na 100 subjektoroků následného sledování 0,00 (0,00; 2,94). Význam tohoto nálezu není znám.
Neurologické příhody
V kontrolovaných i nekontrolovaných obdobích pivotních klinických hodnocení s průměrnou dobou trvání následného sledování až 3 roky byl u pacientů léčených 100 mg golimumabu pozorován vyšší výskyt demyelinizace oproti pacientům léčeným 50 mg golimumabu (viz bod 4.4).
Zvýšení jaterních enzymů
V kontrolovaném období pivotních klinických hodnocení u RA a PsA se objevovala mírná zvýšení ALT (> 1 a < 3 x horní hranice normy (HHN)), a to u obdobné části pacientů léčených golimumabem a kontrolní skupiny pacientů v klinických hodnoceních s RA a PsA (22,1 % až 27,4 % pacientů);
v klinických hodnoceních s AS a
následného sledování přibližně 5 let byla incidence mírných zvýšení ALT v klinických hodnoceních s RA a PsA obdobná u pacientů léčených golimumabem a kontrolní skupiny pacientů. V kontrolovaném období pivotních klinických hodnocení indukce golimumabem u UC došlo k mírnému zvýšení ALT (> 1 a < 3 x ULN) s podobným poměrem u pacientů léčených golimumabem (8,0 %)
a u kontrolních pacientů (6,9 %). V kontrolovaných a nekontrolovaných obdobích pivotních hodnocení pacientů s UC a mediánem následného sledování přibližně 2 roky byl podíl pacientů s mírným zvýšením ALT 24,7 % u pacientů používajících golimumab během udržovací části studie UC.
V kontrolovaném období pivotních klinických hodnocení s RA a AS byla zvýšení ALT ≥ 5 x HHN méně častá a byla zaznamenávána častěji u pacientů léčených golimumabem (0,4 % až 0,9 %) než u kontrolní skupiny pacientů (0,0 %). Tato tendence nebyla pozorována v populaci s PsA.
V kontrolovaných a nekontrolovaných obdobích pivotních klinických hodnocení s RA, PsA a AS s průměrnou dobou následného sledování přibližně 5 let byla incidence zvýšení ALT ≥ 5 x HHN
obdobná u pacientů léčených golimumabem i kontrolní skupiny pacientů. Tato zvýšení byla vesměs asymptomatická a hladiny se snižovaly nebo upravily při pokračování léčby golimumabem nebo jejím přerušení či úpravě souběžně podávaných léčivých přípravků. V kontrolovaném a nekontrolovaném období studie
s podobným poměrem u pacientů léčených golimumabem (0,3 %) a u kontrolních pacientů (1,0 %). V kontrolovaných a nekontrolovaných obdobích pivotních hodnocení pacientů s UC a mediánem následného sledování přibližně 2 roky byl podíl pacientů se zvýšením ALT ≥ 5 x ULN u pacientů používajících golimumab 0,8 % během udržovací části studie UC.
V rámci pivotních klinických hodnocení u RA, PsA, AS a
v klinickém hodnocení u RA s preexistujícími abnormalitami jaterních testů, léčený dalšími léčivými přípravky s možnými obdobnými účinky, který byl léčen golimumabem, rozvinula neinfekční fatální hepatitida se žloutenkou. Role golimumabu jako přispívajícího nebo zhoršujícího faktoru nemůže být vyloučena.
Reakce v místě vpichu injekce
V kontrolovaných obdobích pivotních klinických hodnocení došlo u 5,4 % pacientů léčených golimumabem k reakcím v místě vpichu injekce, oproti 2,0 % u kontrolní skupiny pacientů. Přítomnost protilátek proti golimumabu může zvyšovat riziko reakcí v místě vpichu injekce. Většina reakcí v místě vpichu injekce byla mírného až středního stupně a nejčastějším projevem byl erytém v místě vpichu injekce. Reakce v místě vpichu injekce všeobecně nevyžadovaly nutnost vysazení léčivého přípravku.

V kontrolovaném klinickém hodnocení fáze IIb a/nebo III u RA, PsA, AS,
Autoimunitní protilátky
V kontrolovaných a nekontrolovaných obdobích pivotních klinických hodnocení se v období 1 roku následného sledování nově objevila pozitivita ANA (v titrech 1:160 nebo více) u 3,5 % pacientů léčených golimumabem a u 2,3 % kontrolní skupiny pacientů. Frekvence
v období 1 roku následného sledování byla u pacientů, kteří byli na počátku
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
4.9 Předávkování
V jednom klinickém hodnocení byly bez toxicity limitující dávku podávány intravenózně jednorázové dávky až 10 mg/kg. V případě předávkování se doporučuje pacienta monitorovat a sledovat, zda se neobjevují jakékoli známky nebo příznaky nežádoucích účinků a neprodleně podat vhodnou symptomatickou léčbu.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru alfa
Mechanizmus účinku
Golimumab je lidská monoklonální protilátka, která vytváří vysoce afinitní, stabilní komplexy se solubilními i transmembránovými bioaktivními formami lidského
Farmakodynamické účinky
Bylo prokázáno, že vazba lidského TNF golimumabem, neutralizuje
Oproti placebu bylo pozorováno snížení hladin
24. týdne.
Klinická účinnost
Revmatoidní artritida
Účinnost přípravku Simponi byla prokázána ve třech multicentrických, randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných klinických hodnoceních u více než 1500 pacientů ve věku ≥ 18 let, se středně těžkou až těžkou aktivní RA diagnostikovanou podle kritérií Americké
revmatologické společnosti (American College of Rheumatology, ACR), která před skríningem trvala alespoň po dobu 3 měsíců. Pacienti měli minimálně 4 oteklé a 4 citlivé klouby. Simponi nebo placebo se podávaly subkutánně každé 4 týdny.
Klinické hodnocení
Klinické hodnocení
Do klinického hodnocení
(Ko)primárním cílovým parametrem klinického hodnocení
Obecně vzato, mezi dávkovacími režimy přípravku Simponi 50 mg a 100 mg se souběžně podávaným MTX nebyly do 104. týdne ve studiích
Známky a příznaky
Klíčové výsledky ACR pro dávku přípravku Simponi 50 mg ve 14., 24. a 52. týdnu klinického hodnocení
V klinickém hodnocení
40 pacientů mělo ve 104. týdnu odpověď ACR 20, 33 pacientů ACR 50 a 24 pacientů ACR 70.
U pacientů setrvávajících ve studii a léčených přípravkem Simponi byly mezi 104. a 256. týdnem pozorovány podobné míry odpovědi ACR 20/50/70.
V klinickém hodnocení
Tabulka 2
Klíčové výsledky účinnosti z kontrolovaných částí klinických hodnocení
|
|
|
|
|
|
| ||
|
| Aktivní RA, dříve | ||||||
|
| Aktivní RA navzdory | léčená jednou nebo více | Aktivní RA, pacienti dosud | ||||
|
|
| MTX | látkami blokujícími | neléčení MTX | |||
|
|
|
|
|
| TNF |
|
|
|
| Placebo |
| Simponi |
|
| Placebo | Simponi |
|
|
| 50 mg |
| Simponi | 50 mg | ||
|
| + |
| Placebo | + | |||
|
|
| + | 50 mg | + | |||
|
| MTX |
|
| MTX | |||
|
|
| MTX |
|
| MTX | ||
|
|
|
|
|
|
| ||
| na |
| ||||||
Respondéři, % pacientů |
|
|
|
| ||||
ACR 20 |
|
|
|
|
|
|
| |
| 14. týden | 33 % |
| 55 %* | 18 % | 35 %* | NA | NA |
| 24. týden | 28 % |
| 60 %* | 16 % | 31 % | 49 % | 62 % |
|
|
|
|
|
| p = 0,002 |
|
|
| 52. týden | NA |
| NA | NA | NA | 52 % | 60 % |
ACR 50 |
|
|
|
|
|
|
| |
| 14. týden | 10 % |
| 35 %* | 7 % | 15 % | NA | NA |
|
|
|
|
|
| p = 0,021 |
|
|
| 24. týden | 14 % |
| 37 %* | 4 % | 16 %* | 29 % | 40 % |
| 52. týden | NA |
| NA | NA | NA | 36 % | 42 % |
ACR 70 |
|
|
|
|
|
|
| |
| 14. týden | 4 % |
| 14 % | 2 % | 10 % | NA | NA |
|
|
|
| p = 0,008 |
| p = 0,005 |
|
|
| 24. týden | 5 % |
| 20 %* | 2 % | 9 % p = 0,009 | 16 % | 24 % |
| 52. týden | NA |
| NA | NA | NA | 22 % | 28 % |
a | n vyjadřuje randomizované pacienty, skutečný počet pacientů hodnotitelných pro každý z cílových parametrů se může | |||||||
|
v časových bodech lišit.
*p ≤ 0,001
NA: Neuplatňuje se
V klinickém hodnocení
v 52. týdnu procento pacientů ve skupině s přípravkem Simponi 50 mg + MTX, kteří dosáhli odpověď ACR, bylo obecně vyšší, avšak nebylo významně odlišné při porovnání se skupinou léčenou monoterapií MTX (viz tabulka 2). Další analýzy byly provedeny v podskupinách reprezentativních pro určenou populaci pacientů s těžkou aktivní a progredující RA. V určené populaci byl pozorován obecně větší efekt léčby přípravkem Simponi 50 mg + MTX než monoterapie MTX.
V klinických hodnoceních
V klinickém hodnocení
Rentgenologická odpověď
V klinickém hodnocení
v 52. týdnu u pacientů léčených přípravkem Simponi 50 mg jsou uvedeny v tabulce 3.
Počet pacientů bez nových erozí nebo se změnou oproti výchozí hodnotě celkového
Tabulka 3
Průměrné (SD) rentgenologické změny celkového
| Placebo + MTX | Simponi 50 mg + MTX | ||
|
|
| ||
n a | ||||
Celkové skóre |
|
|
|
|
Výchozí hodnota | 19,7 | (35,4) | 18,7 | (32,4) |
Změna oproti výchozí |
|
| 0,7 (5,2)* | |
hodnotě | 1,4 | (4,6) | ||
Skóre erozí |
|
|
|
|
Výchozí hodnota | 11,3 | (18,6) | 10,8 | (17,4) |
Změna oproti výchozí |
|
|
|
|
hodnotě | 0,7 | (2,8) | 0,5 | (2,1) |
Skóre JSN |
|
|
|
|
Výchozí hodnota | 8,4 (17,8) | 7,9 (16,1) | ||
Změna oproti výchozí |
|
| 0,2 (2,0)** | |
hodnotě | 0,6 | (2,3) |
a | n = počet randomizovaných pacientů |
|
*p = 0,015
**p = 0,044
Fyzické funkce a kvalita života související se zdravím
V klinických hodnoceních
v HAQ DI podobné.
V klinickém hodnocení
fyzikální složky
V klinických hodnoceních
Psoriatická artritida
Bezpečnost a účinnost přípravku Simponi byla posuzována v multicentrickém, randomizovaném, dvojitě zaslepeném, placebem kontrolovaném klinickém hodnocení
V 52. týdnu pacienti vstoupili do otevřeného dlouhodobého prodloužení klinického hodnocení. Přibližně čtyřicet osm procent pacientů pokračovalo ve stabilní dávce methotrexátu (≤ 25 mg/týden).
24. týdnu.
Obecně vzato, nebyly do 104. týdne pozorovány žádné klinicky významné rozdíly v parametrech účinnosti mezi dávkovacími režimy s přípravkem Simponi 50 mg a 100 mg. Podle designu studie mohli být pacienti v dlouhodobém prodloužení léčby podle rozhodnutí lékaře provádějícího studii převedeni mezi dávkami 50 a 100 mg přípravku Simponi.
Známky a příznaky
Klíčové výsledky pro dávku 50 mg ve 14. a 24. týdnu jsou zobrazeny v tabulce 4 a popsány níže.
Tabulka 4
Klíčové výsledky účinnosti z klinického hodnocení
|
| Simponi |
| Placebo | 50 mg* |
na | ||
Respondéři, % pacientů |
|
|
ACR 20 |
|
|
14. týden | 9 % | 51 % |
24. týden | 12 % | 52 % |
ACR 50 |
|
|
14. týden | 2 % | 30 % |
24. týden | 4 % | 32 % |
ACR 70 |
|
|
14. týden | 1 % | 12 % |
24. týden | 1 % | 19 % |
PASIb 75c |
|
|
14. týden | 3 % | 40 % |
24. týden | 1 % | 56 % |
*p < 0,05 pro všechna porovnávání;
an vyjadřuje randomizované pacienty, skutečný počet pacientů hodnotitelných pro každý cílový parametr se může v časových bodech lišit
bPlocha kůže postižené psoriázou a index závažnosti
cZaloženo na podskupině pacientů se vstupní plochou postižené kůže
Odpovědi byly pozorovány při prvním hodnocení (4. týden) po první aplikaci přípravku Simponi. Obdobné odpovědi ACR 20 byly ve 14. týdnu pozorovány u pacientů s podtypy PsA - polyartikulární artritidou bez revmatoidních uzlíků a asymetrickou periferní artritidou. Počet pacientů s jinými podtypy PsA byl pro smysluplné hodnocení příliš nízký. Odpovědi pozorované ve skupinách léčených přípravkem Simponi byly u pacientů, kteří současně užívali MTX, podobné jako u pacientů, kteří MTX souběžně neužívali. Ze 146 pacientů randomizovaných k přípravku Simponi 50 mg zůstávalo na této léčbě ve 104. týdnu ještě 70 pacientů. Z těchto 70 pacientů mělo odpověď ACR 20/50/70 64, respektive 46 a 31 pacientů. U pacientů setrvávajících ve studii a léčených přípravkem Simponi byly mezi 104. a 256. týdnem pozorovány podobné míry odpovědi ACR 20/50/70.
Statisticky významné odpovědi v DAS28 byly pozorovány také ve 14. a 24. týdnu (p < 0,05).
U pacientů léčených přípravkem Simponi bylo ve 24. týdnu zaznamenáno zlepšení v parametrech periferní aktivity charakteristických pro psoriatickou artritidu (např. v počtu oteklých kloubů, počtu bolestivých/citlivých kloubů, v daktilitidě a entezitidě). Léčba přípravkem Simponi vedla
k významnému zlepšení ve fyzických funkcích posuzovaných pomocí dotazníku HAQ DI i
k významnému zlepšení v kvalitě života související se zdravím, měřené pomocí souhrnného skóre fyzické a duševní složky dotazníku
Rentgenologická odpověď
Strukturální poškození rukou a nohou bylo hodnoceno radiograficky podle změny ve skóre
Léčba přípravkem Simponi 50 mg snižovala podle měření změny celkového modifikovaného
50 mg, byly k dispozici rentgenologické údaje z 52. týdne od 126 pacientů, ze kterých nebyla oproti výchozímu stavu prokázána žádná progrese u 77 %. Ve 104. týdnu byly k dispozici rentgenologické údaje u 114 pacientů, ze kterých nebyla žádná progrese oproti výchozímu stavu prokázána u 77 %.
U pacientů setrvávajících ve studii a léčených přípravkem Simponi nevykázaly mezi 104. a 256. týdnem žádnou progresi od výchozích hodnot podobné podíly pacientů.
Axiální spondylartritida Ankylozující spondylitida
Bezpečnost a účinnost přípravku Simponi se posuzovaly v multicentrickém, randomizovaném, dvojitě zaslepeném, placebem kontrolovaném klinickém hodnocení
s aktivní ankylozující spondylitidou (definovanou indexem aktivity ankylozující spondylitidy (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index, BASDAI) ≥ 4 a VAS (vizuální analogová škála)
u celkové bolesti zad ≥ 4 na škále 0 až 10 cm). Pacienti zařazení do tohoto klinického hodnocení měli aktivní onemocnění navzdory probíhající nebo dřívější léčbě pomocí NSAID či DMARD a dříve nebyli blokátorem TNF léčeni. Simponi nebo placebo se podávaly subkutánně každé 4 týdny. Pacienti byli náhodně přiřazováni do skupiny s placebem, přípravkem Simponi 50 mg a k přípravkem Simponi 100 mg a mohli pokračovat v souběžné terapii DMARD (MTX, SSZ a/nebo HCQ). Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů dosahujících ve 14. týdnu odpovědi ASAS 20 (skóre Skupiny pro hodnocení ankylozující spondylitidy Ankylosing Spondylitis Assessment Study Group). Údaje
o účinnosti kontrolované placebem se shromažďovaly a analyzovaly až do 24. týdne.
Klíčové výsledky pro dávku 50 mg jsou zobrazeny v tabulce 5 a popsány níže. Obecně vzato, nebyly do 24. týdne pozorovány žádné klinicky významné rozdíly v parametrech účinnosti mezi dávkováním přípravku Simponi po 50 mg a dávkováním po 100 mg. Podle designu studie mohli být pacienti
v dlouhodobém prodloužení léčby podle rozhodnutí lékaře provádějícího studii převedeni mezi dávkami 50 a 100 mg přípravku Simponi.
Tabulka 5
Klíčové výsledky účinnosti z klinického hodnocení
|
| Simponi |
| Placebo | 50 mg* |
na | ||
Respondéři, % pacientů |
|
|
ASAS 20 |
|
|
14. týden | 22 % | 59 % |
24. týden | 23 % | 56 % |
ASAS 40 |
|
|
14. týden | 15 % | 45 % |
24. týden | 15 % | 44 % |
|
| |
14. týden | 8 % | 50 % |
24. týden | 13 % | 49 % |
*p < 0,001 pro všechna porovnávání
an vyjadřuje randomizované pacienty, skutečný počet pacientů hodnotitelných pro každý cílový parametr se může v časových bodech lišit.
U pacientů setrvávajících ve studii a léčených přípravkem Simponi byly mezi 24. a 256. týdnem podíly pacientů s odpovědí ASAS 20 a ASAS 40 podobné.
Ve 14. a 24. týdnu byly také zaznamenány statisticky signifikantní odpovědi v BASDAI 50, 70 a 90 (p ≤ 0,017). Zlepšení v klíčových parametrech aktivity onemocnění byla pozorována při prvním hodnocení (4. týden) po první aplikaci přípravku Simponi a přetrvávala až do 24. týdne. U pacientů setrvávajících ve studii a léčených přípravkem Simponi byly mezi 24. a 256. týdnem pozorovány podobné míry změny výchozích hodnot BASDAI. Konzistentní účinnost byla u pacientů při hodnocení ASAS 20 odpovědí ve 14. týdnu patrná bez ohledu na používání DMARDs (MTX, sulfasalazinu a/nebo hydroxychlorochinu), na stav antigenu
Léčba přípravkem Simponi vedla k signifikantnímu zlepšení fyzických funkcí, jak bylo hodnoceno změnami oproti výchozí hodnotě v BASFI ve 14. a 24. týdnu. Kvalita života související se zdravím, měřená pomocí skóre fyzické složky dotazníku
Axiální spondylartritida bez radiologického průkazu
Bezpečnost a účinnost přípravku Simponi byla hodnocena v multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii
s vyhodnocením účinnosti k 52. týdnu a se sledováním bezpečnosti do 60. týdne. Přibližně 93 % pacientů, kteří na začátku otevřené prodloužené fáze (16. týden) dostávali přípravek Simponi, setrvalo na léčbě do konce studie (52. týden). Analýzy byly prováděny jak u populace Všichni léčení (All Treated - AT, N = 197), tak u populace Objektivní známky zánětu (Objective Signs of Inflammation - OSI, N = 158, definováno jako zvýšené CRP a/nebo průkaz sakroiliitidy na NMR při vstupu do studie). Údaje o placebem kontrolované účinnosti byly shromážděny a analyzovány do 16. týdne.

Primárním kritériem hodnocení byl podíl pacientů, kteří v 16. týdnu dosáhli odpovědi ASAS 20. Klíčové výsledky jsou uvedeny v tabulce 6 a jsou popsány níže.
Tabulka 6
Klíčové výsledky účinnosti z klinického hodnocení
Zlepšení známek a příznaků
|
|
| Populace Objektivní známky | ||
| Populace Všichni léčení (AT) | zánětu (OSI) | |||
| Placebo | Simponi 50 mg | Placebo |
| Simponi 50 mg |
na |
| ||||
Respondéři, % pacientů |
|
|
|
|
|
ASAS 20 | 40 % | 71 %** | 38 % |
| 77 %** |
ASAS 40 | 23 % | 57 %** | 23 % |
| 60 %** |
23 % | 54 %** | 23 % |
| 63 %** | |
ASAS částečná remise | 18 % | 33 %* | 19 % |
| 35 %* |
13 % | 33 %* | 16 % |
| 35 %* | |
BASDAI 50 | 30 % | 58 %** | 29 % |
| 59 %** |
Inhibice zánětu v sakroiliakálním (SI) skloubení měřená NMR |
| ||||
| Placebo | Simponi 50 mg | Placebo |
| Simponi 50 mg |
n C |
| ||||
Střední hodnota změny |
|
|
|
|
|
skóre SPARCCd |
|
|
|
|
|
NMR sakroiliakálního |
|
|
|
|
|
skloubení |
|
an odráží randomizované a léčené pacienty
bAnkylosing Spondylitis Disease Activity Score
cn odráží počet pacientů s výchozími údaji NMR a s údaji NMR v 16. týdnu
dSPARCC (Spondylarthritis Research Consortium of Canada)
**p < 0,0001 pro srovnání přípravku Simponi s placebem
*p < 0,05 pro srovnání přípravku Simponi s placebem
U pacientů léčených přípravkem Simponi 50 mg byla v porovnání s placebem v 16. týdnu prokázána statisticky významná zlepšení známek a příznaků těžké aktivní
v porovnání s placebem statisticky významná snížení zánětu sakroiliakálního skloubení (tabulka 6). Celková bolest zad a noční bolest zad hodnocené pomocí VAS a aktivita nemoci měřená pomocí
s placebem statisticky významná zlepšení výchozích hodnot (p < 0,0001).
U pacientů léčených přípravkem Simponi 50 mg v porovnání s pacienty léčenými placebem byla prokázána statisticky významná zlepšení spinální mobility hodnocené pomocí BASMI (Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index) a ve fyzické funkci hodnocené pomocí BASFI (p < 0,0001). U pacientů léčených přípravkem Simponi došlo k významně více zlepšením kvality života souvisejícím se zdravím hodnoceným pomocí ASQoL,
U všech výše popsaných kritérií hodnocení byly v 16. týdnu statisticky významné výsledky rovněž prokázány u populace OSI.
Jak v populaci AT, tak v populaci OSI zlepšení známek a příznaků onemocnění, spinální mobility, tělesných funkcí, kvality života a produktivity, jež byla v 16. týdnu pozorována u pacientů léčených přípravkem Simponi 50 mg, přetrvala i u pacientů, kteří setrvali ve studii do 52. týdne.

Ulcerózní kolitida
Účinnost přípravku Simponi byla hodnocena ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných klinických studiích u dospělých pacientů.
Indukční studie
400 mg přípravku Simponi s.c. v 0. týdnu a 200 mg v 2. týdnu, 200 mg přípravku Simponi s.c.
v 0. týdnu a 100 mg v 2. týdnu, nebo placebo s.c. v 0. a 2. týdnu. Souběžné stabilní dávky perorálních aminosalicylátů, kortikosteroidů a/nebo imunomodulačních látek byly povoleny. V této studii byla hodnocena účinnost přípravku Simponi až do 6. týdne.
Výsledky udržovací studie
Souběžné stabilní dávky perorálních aminosalicylátů a/nebo imunomodulačních látek byly povoleny. Dávky kortikosteroidů se měly snižovat na začátku udržovací studie. V této studii byla hodnocena účinnost přípravku Simponi až do 54. týdne. Pacienti, kteří dokončili udržovací studii do 54. týdne, pokračovali v léčbě v prodloužené fázi, kdy účinnost byla hodnocena do 216. týdne. Hodnocení účinnosti v prodloužené části studie bylo založeno na změnách užívání kortikosteroidů, hodnocení aktivity nemoci pomocí Physician’s Global Assessment (PGA) a na zlepšení kvality života měřené pomocí Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ).
Tabulka 7
Hlavní výsledky účinnosti ze studií
|
| Simponi | ||
| Placebo | 200/100 mg | ||
| N = 251 | N = 253 | ||
Procento pacientů |
|
|
|
|
Pacienti s klinickou odpovědí | 30 % | 51 %** | ||
v 6. týdnua |
|
|
|
|
Pacienti s klinickou remisí | 6 % | 18 %** | ||
v 6. týdnub |
|
|
|
|
Pacienti s hojením sliznic | 29 % |
| 42 %* | |
v 6. týdnuc |
|
|
|
|
|
| |||
| Placebod | Simponi |
| Simponi |
| 50 mg |
| 100 mg | |
| N = 154 | N = 151 |
| N = 151 |
Procento pacientů |
|
|
|
|
Udržování odpovědi (pacienti s |
|
|
|
|
klinickou odpovědí do | 31 % | 47 %* |
| 50 %** |
54. týdne)e |
|
|
|
|
Trvalá remise (pacienti v |
| 23 %g |
|
|
klinické remisi v 30. týdnu i | 16 % |
| 28 %* | |
54. týdnu)f |
|
|
|
|

N = počet pacientů
**p ≤ 0,001
*p ≤ 0,01
adefinováno jako snížení skóre Mayo o ≥ 30 % a ≥ 3 body od výchozího stavu, se současným poklesem podskóre rektálního krvácení o ≥ 1 nebo podskóre rektálního krvácení 0 nebo 1.
bDefinováno jako skóre Mayo ≤ 2 body a žádné jednotlivé podskóre > 1
cDefinováno jako endoskopické podskóre 0 nebo 1 ze skóre Mayo.
dByla pouze provedena indukce přípravkem Simponi.
eU pacientů byla hodnocena aktivita onemocnění UC pomocí částečného skóre Mayo každé
4týdny (ztráta odpovědi byla potvrzena endoskopicky). Tudíž pacient, který si udržel odpověď, byl ve stavu kontinuální klinické odpovědi při každém hodnocení až do 54. týdne.
fPacient musel být v remisi v 30. i v 54. týdnu (aniž by vykazoval ztrátu odpovědi kdykoliv do
54.týdne), aby dosáhl trvalé remise.
gMezi pacienty s nižší hmotností než 80 kg vykazovali trvalou klinickou remisi ve vyšší míře pacienti, kteří dostávali 50mg udržovací léčbu, oproti těm, kteří dostávali placebo.
Více pacientů léčených přípravkem Simponi vykázalo přetrvávající hojení sliznic (pacienti s hojením sliznic v 30. týdnu i v 54. týdnu) ve skupině dostávající 50 mg (42 %, nominální p < 0,05) a skupině dostávající 100 mg (42 %, p < 0,005), než tomu bylo u pacientů ve skupině dostávající placebo
(27 %).
Mezi 54 % pacientů (247/456), kteří dostávali souběžně kortikosteroidy na začátku udržovací studie
pacientů, kteří eliminovali kortikosteroidy do 54. týdne, byl větší ve skupině dostávající 50 mg (41 %, 32/78) a skupině dostávající 100 mg (33 %, 27/82) než ve skupině dostávající placebo (22 %, 19/87). Mezi pacienty, kteří vstoupili do prodloužené fáze studie, byl až do 216. týdne podíl subjektů, které neužívaly kortikosteroidy, obecně zachován.
V 6. týdnu přípravek Simponi výrazně zlepšil kvalitu života měřenou podle změny specifického hodnocení onemocnění od výchozího stavu v dotazníku pro zánětlivé onemocnění střev (IBDQ). Mezi pacienty, kteří dostávali udržovací léčbu Simponi, bylo zlepšení kvality života měřené pomocí IBDQ udržováno do 54. týdne.
Přibližně 63 % pacientů, kteří na začátku prodloužené fáze studie (56. týden) dostávali přípravek Simponi, setrvalo na léčbě do konce studie (poslední podání golimumabu v 212. týdnu).
Imunogenita
V klinických hodnoceních fáze III s RA, PsA a AS byly až do 52. týdne pomocí metody enzymové imunoanalýzy (EIA - Enzyme Immunoassay, ELISA) detekovány protilátky proti golimumabu u 5 % pacientů léčených golimumabem (105/2 062) a v testovaných případech se jednalo téměř u všech o protilátky s neutralizující aktivitou in vitro. U jednotlivých revmatologických indikací byly zaznamenány obdobné frekvence. Podíl pacientů s protilátkami proti golimumabu byl nižší ve skupině, které byl souběžně podáván MTX, ve srovnání s pacienty, kterým byl podáván golimumab bez MTX (přibližně 3 % [41/1 235] versus 8 % [64/827]).
U pacientů s
V klinických hodnoceních fáze II a III s UC byly až do 54. týdne pomocí metody EIA detekovány protilátky proti golimumabu u 3 % pacientů léčených golimumabem (26/946). Šedesát osm procent (21/31) pacientů pozitivních na protilátky mělo protilátky s neutralizující aktivitou in vitro. Podíl pacientů s protilátkami proti golimumabu byl nižší ve skupině, které byly souběžně podávány imunomodulátory (azathioprin,
v prodloužené fázi studie a kteří v 228. týdnu měli vyhodnotitelné vzorky, byly protilátky proti golimumabu detekovány u 4 % (23/604) pacientů léčených golimumabem. Osmdesát dvě procenta (18/22) pacientů pozitivních na protilátky měla in vitro neutralizující protilátky.
Přítomnost protilátek proti golimumabu může zvyšovat riziko infekcí v místě vpichu injekce (viz bod 4.4). Malý počet pacientů pozitivních na protilátky proti golimumabu neumožňuje učinit definitivní závěry ohledně vztahu mezi protilátkami proti golimumabu a klinickými parametry účinnosti nebo bezpečnosti.
Protože analýzy imunogenity jsou specifické pro daný přípravek a daný test, porovnání frekvence výskytu protilátek s příslušnou frekvencí u jiných přípravků není vhodné.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Simponi u pediatrické populace s ulcerózní kolitidou (informace o použití u dětí – viz bod 4.2).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Po jednorázovém subkutánním podání golimumabu zdravým subjektům nebo pacientům s RA činil medián doby do dosažení maximálních sérových koncentrací (Tmax) 2 až 6 dní. Po subkutánní injekci 50 mg golimumabu zdravým subjektům byla střední hodnota maximální sérové koncentrace (Cmax) 3,1 g/ml ± standardní odchylka 1,4 g/ml.
Po jednorázové subkutánní injekci golimumabu 100 mg bylo dosaženo podobné absorpce z horní části paže, břicha i stehna, se střední absolutní biologickou dostupností 51 %. Vzhledem k tomu, že golimumab po subkutánní aplikaci měl farmakokinetické vlastnosti přibližně úměrné dávce, očekává se, že absolutní biologická dostupnost dávky 50 mg nebo 200 mg golimumabu bude podobná.
Distribuce
Po podání jednorázové intravenózní dávky byl střední distribuční objem 115 ± 19 ml/kg.
Eliminace
Systémová clearance golimumabu byla odhadnuta v rozmezí 6,9 ± 2,0 ml/den/kg. Hodnota terminálního poločasu byla stanovena zhruba 12 ± 3 dní u zdravých subjektů a obdobné hodnoty byly pozorovány u pacientů s RA, PsA, AS nebo UC.
Když se 50 mg golimumabu podávalo subkutánně pacientům s RA, PsA nebo AS každé 4 týdny, sérové koncentrace dosahovaly ustáleného stavu do 12. týdne. Při souběžném podávání MTX s 50 mg golimumabu subkutánně každé 4 týdny u pacientů s aktivní RA navzdory léčbě MTX byla střední
hodnota minimální sérové koncentrace v ustáleném stavu přibližně 0,6 g/ml ± standardní odchylka 0,4 g/ml, u pacientů s aktivní PsA to bylo asi 0,5 ± 0,4 g/ml a u pacientů s AS 0,8 ± 0,4 g/ml. Po subkutánním podávání 50 mg golimumabu každé 4 týdny byly střední hodnoty ustálených sérových koncentrací golimumabu u pacientů s
U pacientů s RA, PsA nebo AS, kterým nebyl souběžně podáván MTX, byly oproti těm, kterým byl podáván golimumab s MTX, nalezeny přibližně o 30 % nižší minimální koncentrace golimumabu v ustáleném stavu. U omezeného počtu pacientů s RA léčených golimumabem, podávaným subkutánně po dobu 6 měsíců, snížilo souběžné podávání MTX zdánlivou clearance golimumabu
o přibližně 36 %. Populační farmakokinetická analýza však naznačila, že souběžné užívání NSAIDs, perorálních kortikosteroidů nebo sulfasalazinu neovlivnilo zdánlivou clearance golimumabu.
Po indukčních dávkách 200 mg golimumabu v 0. týdnu a 100 mg golimumabu v 2. týdnu a následných udržovacích dávkách 50 mg nebo 100 mg golimumabu subkutánně každé 4 týdny u pacientů s UC dosáhly sérové koncentrace golimumabu ustáleného stavu přibližně 14 týdnů po zahájení léčby. Léčba
golimumabem podávaným subkutánně každé 4 týdny během udržovacího období vedla ke středním
hodnotám minimálních rovnovážných sérových koncentrací přibližně 0,9 ± 0,5 g/ml pro dávku 50 mg golimumabu a 1,8 ± 1,1 g/ml pro dávku 100 mg golimumabu.
U pacientů s UC léčených 50 mg nebo 100 mg golimumabu podávaného subkutánně každé 4 týdny nemělo souběžné užívání imunomodulátorů zásadní vliv na minimální rovnovážné hladiny golimumabu.
Pacienti, u kterých se vyvinuly protilátky proti golimumabu, měli obecně nízké minimální sérové koncentrace golimumabu v ustáleném stavu (viz bod 5.1).
Linearita
Golimumab u pacientů s RA po podání jednorázové intravenózní dávky v rozmezí 0,1 až 10,0 mg/kg dosáhl farmakokinetiky přibližně úměrné dávce. Po jednorázové s.c. dávce u zdravých subjektů byla také pozorována farmakokinetika přibližně proporční dávce v dávkovém rozmezí 50 mg až 400 mg.
Vliv tělesné hmotnosti na farmakokinetiku
S přibývající hmotností byla tendence ke zvyšování zdánlivé clearance golimumabu (viz bod 4.2).
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání a reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.
S golimumabem nebyly provedeny žádné studie mutagenity, studie fertility na zvířatech ani dlouhodobé studie kancerogenity.
Ve studii fertility a obecné reprodukční funkce u myší se při použití analogní protilátky, která selektivně inhibuje funkční aktivitu myšího TNFα, snižoval počet březích myší. Není známo, zda byl tento nález důsledkem účinku na samce a/nebo samice. Ve studii vývojové toxicity provedené u myší po podání stejné analogní protilátky a u makaka jávského, kterým byl podáván golimumab, nebyly žádné indikace mateřské toxicity, embryotoxicity nebo teratogenního potenciálu.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Sorbitol (E420)
Histidin
Monohydrát
Polysorbát 80
Voda na injekci.
6.2 Inkompatibility
Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto tento léčivý přípravek nesmí být mísen s žádnými dalšími léčivými přípravky.
6.3 Doba použitelnosti
22 měsíců
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C).
Chraňte před mrazem.
Předplněné pero nebo předplněnou injekční stříkačku uchovávejte ve vnějším obalu, aby byly chráněny před světlem.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Simponi 100 mg injekční roztok v předplněném peru
Roztok 1 ml v předplněné injekční stříkačce (sklo typu 1), s fixně připevněnou jehlou (nerezová ocel) a krytkou jehly (kaučuk obsahující latex) v předplněném peru. Přípravek Simponi je dostupný
v baleních obsahujících 1 předplněné pero a v baleních s více kusy obsahujících 3 (3 balení po 1) předplněná pera.
Simponi 100 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce
Roztok 1 ml v předplněné injekční stříkačce (sklo typu 1), s fixně připevněnou jehlou (nerezová ocel) a krytkou jehly (kaučuk obsahující latex). Přípravek Simponi je dostupný v baleních obsahujících
1 předplněnou injekční stříkačku a v baleních s více kusy obsahujících 3 (3 balení po 1) předplněné injekční stříkačky.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Simponi se dodává v předplněném peru na jedno použití nazývaném SmartJect nebo v předplněné injekční stříkačce na jedno použití. Každé balení přípravku Simponi je opatřeno návodem k použití, který podrobně popisuje používání pera nebo injekční stříkačky. Po vyjmutí předplněného pera nebo předplněné injekční stříkačky z chladničky se musí před podáním přípravku Simponi počkat 30 minut, až dosáhne pokojové teploty. Perem ani injekční stříkačkou se nesmí třepat.
Roztok je čirý až mírně opaleskující, bezbarvý až lehce nažloutlý a může obsahovat několik malých, průsvitných nebo bílých částic bílkoviny. Tento vzhled není neobvyklý u roztoků obsahujících bílkovinu. Simponi se nemá podávat, pokud je barva roztoku změněná, roztok je zakalený nebo pokud obsahuje viditelné cizí částice.
Úplné pokyny k přípravě a podávání přípravku Simponi v předplněném peru nebo předplněné injekční stříkačce jsou obsaženy v příbalové informaci.
Všechen nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Janssen Biologics B.V.
Einsteinweg 101
2333 CB Leiden
Nizozemsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
EU/1/09/546/005 1 předplněné pero
EU/1/09/546/006 3 předplněná pera
EU/1/09/546/007 1 předplněná injekční stříkačka
EU/1/09/546/008 3 předplněné injekční stříkačky
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 1. října 2009
Datum posledního prodloužení registrace: 19. června 2014
- Sildenafil teva
- Zoledronic acid teva
- Onglyza
- Cometriq
- Copalia hct
- Xeljanz
Uvedeny léky na předpis :
10. DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
Komentáře