Czech
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Tamiflu (oseltamivir) – Souhrn údajů o přípravku - J05AH02

Updated on site: 10-Oct-2017

Název léku Tamiflu
Kód ATCJ05AH02
Látkaoseltamivir
VýrobceRoche Registration Ltd.

1.NÁZEV PŘÍPRAVKU

Tamiflu 30 mg tvrdé tobolky

Tamiflu 45 mg tvrdé tobolky

Tamiflu 75 mg tvrdé tobolky

2.KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Tamiflu 30 mg tvrdé tobolky

Jedna tvrdá tobolka obsahuje oseltamiviri phosphas v množství odpovídajícím oseltamivirum 30 mg. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

Tamiflu 45 mg tvrdé tobolky

Jedna tvrdá tobolka obsahuje oseltamiviri phosphas v množství odpovídajícím oseltamivirum 45 mg. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

Tamiflu 75 mg tvrdé tobolky

Jedna tvrdá tobolka obsahuje oseltamiviri phosphas v množství odpovídajícím oseltamivirum 75 mg. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.LÉKOVÁ FORMA

Tamiflu 30 mg tvrdé tobolky

Tvrdá tobolka se skládá ze světle žlutého neprůhledného těla s potiskem “ROCHE”, a ze světle žlutého víčka s potiskem “30 mg”. Potisky jsou v modré barvě.

Tamiflu 45 mg tvrdé tobolky

Tvrdá tobolka se skládá z šedého neprůhledného těla s potiskem “ROCHE”, a z šedého neprůhledného víčka s potiskem “45 mg”. Potisky jsou v modré barvě.

Tamiflu 75 mg tvrdé tobolky

Tvrdá tobolka se skládá z šedého neprůhledného těla s potiskem “ROCHE”, a ze světle žlutého víčka s potiskem “75 mg”. Potisky jsou v modré barvě.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikace

Léčba chřipky

Přípravek Tamiflu je indikován k léčbě dospělých a dětí, včetně novorozenců narozených v termínu, u kterých se projeví příznaky typické pro chřipku v době jejího výskytu v okolní populaci. Účinnost byla prokázána v případě, že léčba byla zahájena během dvou dnů po nástupu příznaků.

Prevence chřipky

-Postexpoziční prevence u jedinců ve věku 1 roku nebo starších po kontaktu s klinicky diagnostikovaným případem infekce v době, kdy je virus chřipky přítomen v populaci.

-Odpovídající použití přípravku Tamiflu pro prevenci chřipky by mělo být založeno na individuálním přístupu – v závislosti na konkrétních podmínkách a s ohledem na možnou ochranu určitých skupin pacientů. Ve výjimečných situacích (např. v případě, když se neshoduje kmen viru přítomný v populaci s kmenem použitým pro přípravu vakcíny, a v okamžiku pandemie) by měla být zvážena možnost sezónní prevence u jedinců ve věku jednoho roku a starších.

-Přípravek Tamiflu je v průběhu propuknutí chřipkové pandemie indikován pro prevenci chřipky po kontaktu s infikovaným jedincem u dětí mladších 1 roku (viz bod 5.2).

Tamiflu není náhradou za vakcinaci proti chřipce.

Použití protivirových přípravků pro léčbu a prevenci chřipky by mělo být založeno na oficiálním doporučení. Při rozhodování o užití oseltamiviru pro léčbu a profylaxi by mělo být bráno v úvahu to, co je známo o charakteristice cirkulujících chřipkových virů, zvážit dostupné informace o vzorcích citlivosti viru chřipky na jednotlivé léky pro každou sezónu a dopad nemoci v různých zeměpisných oblastech a v různých skupinách pacientů (viz bod 5.1).

4.2Dávkování a způsob podání

Dávkování

Tamiflu tvrdé tobolky a Tamiflu suspenze jsou bioekvivalentní lékové formy s tím, že dávka 75 mg může být podána ve formě

-jedné tobolky o síle 75 mg nebo

-jedna 30 mg tobolka a jedna 45 mg tobolka nebo

-jako jedna 30 mg dávka a jedna 45 mg dávka suspenze.

Komerčně vyráběný přípravek Tamiflu prášek pro perorální suspenzi (6 mg/ml) je preferovaný přípravek u pediatrických a dospělých pacientů, kteří mají potíže s polykáním tobolek nebo u kterých jsou nutné nižší dávky.

Dospělí a dospívající ve věku 13 let a starší

Léčba: Doporučená perorální dávka je 75 mg oseltamiviru dvakrát denně po dobu 5 dnů pro dospívající (13 až 17 let) a dospělé.

Tělesná hmotnost

Doporučená dávka po dobu 5 dnů

> 40 kg

75 mg dvakrát denně

Léčba má být zahájena co nejdříve během prvních dvou dnů nástupu příznaků chřipky.

Prevence po styku s klinicky diagnostikovaným případem infekce: Doporučená dávka pro prevenci chřipky po kontaktu s infikovaným jedincem je 75 mg oseltamiviru jednou denně po dobu 10 dnů pro dospívající (13 až 17 let) a dospělé.

Tělesná hmotnost

Doporučená dávka po dobu 10 dnů

> 40 kg

75 mg jednou denně

Léčba má být zahájena co nejdříve během dvou dnů po kontaktu s infikovaným jedincem.

Prevence během epidemie chřipky v populaci: Doporučená dávka pro prevenci chřipky během jejího propuknutí v populaci je 75 mg oseltamiviru jednou denně po dobu až 6 týdnů.

Pediatrická populace

Děti ve věku 1 až 12 let

Pro děti ve věku 1 roku nebo starší jsou k dispozici Tamiflu 30 mg, 45 mg a 75 mg tobolky a perorální suspenze.

Léčba: K léčbě dětí ve věku 1 roku nebo starších je doporučena následující úprava dávkovacího režimu dle hmotnosti:

Tělesná hmotnost

Doporučená dávka na 5 dnů

10 kg až 15 kg

30 mg dvakrát denně

> 15 kg až 23 kg

45 mg dvakrát denně

> 23 kg až 40 kg

60 mg dvakrát denně

> 40 kg

75 mg dvakrát denně

Léčba má být zahájena co nejdříve během prvních dvou dnů nástupu příznaků chřipky.

Prevence po styku s klinicky diagnostikovaným případem infekce: Doporučená preventivní dávka přípravku Tamiflu po kontaktu s infekcí je:

Tělesná hmotnost

Doporučená dávka na 10 dnů

10 kg až 15 kg

30 mg jednou denně

> 15 kg až 23 kg

45 mg jednou denně

> 23 kg až 40 kg

60 mg jednou denně

> 40 kg

75 mg jednou denně

Prevence během epidemie chřipky v populaci: Prevence během epidemie chřipky nebyla u dětí mladších 12 let hodnocena.

Děti ve věku 0-12 měsíců

Léčba: Doporučená léčebná dávka pro děti ve věku 0-12 měsíců je 3 mg/kg dvakrát denně. Tato je založena na farmakokinetických a bezpečnostních údajích, naznačujících, že tato dávka u dětí ve věku 0-12 měsíců zabezpečuje plazmatickou koncentraci proléčiva a aktivního metabolitu, která by měla být podle dostupných předpokladů klinicky účinná a s bezpečnostním profilem srovnatelným s údaji zjištěnými u starších dětí a dospělých (viz bod 5.2). Následující dávkovací režim je doporučen pro léčbu dětí ve věku 0-12 měsíců:

Tělesná hmotnost*

Doporučená dávka na 5 dnů

3 kg

9 mg dvakrát denně

4 kg

12 mg dvakrát denně

5 kg

15 mg dvakrát denně

6 kg

18 mg dvakrát denně

7 kg

21 mg dvakrát denně

8 kg

24 mg dvakrát denně

9 kg

27 mg dvakrát denně

10 kg

30 mg dvakrát denně

* Tato tabulka neobsahuje všechny možné tělesné hmotnosti u této populace. U všech pacientů mladších než 1 rok má být použito 3 mg/kg ke stanovení dávky bez ohledu na tělesnou hmotnost pacienta.

Léčba má být zahájena co nejdříve během prvních dvou dnů nástupu příznaků chřipky.

Toto doporučení pro dávkování není určeno pro předčasně narozené děti, tj. narozené

v postkoncepčním věku pod 36 týdnů. Pro tyto pacienty, u kterých může být z důvodu nevyzrálosti fyziologických funkcí zapotřebí odlišné dávkování, je doposud dostupné nedostatečné množství údajů.

Prevence po styku s klinicky diagnostikovaným případem infekce: Doporučená profylaktická dávka podávaná u dětí mladších 1 roku v průběhu propuknutí chřipkové pandemie je polovinou denní léčebné dávky. Tato je založena na klinických údajích získaných u dětí ve věku 1 roku nebo starších a dospělých, které naznačují, že dávka pro profylaxi odpovídající polovině denní léčebné dávky je klinicky účinná pro prevenci chřipky. Následující dávkovací režim v závislosti na věku je doporučen pro profylaxi dětí ve věku 0-12 měsíců (simulace expozice viz bod 5.2):

Věk

Doporučená dávka na 10 dnů

0 - 12 měsíců

3 mg/kg jednou denně

Toto doporučení pro dávkování není určeno pro předčasně narozené děti, tj. narozené

v postkoncepčním věku pod 36 týdnů. Pro tyto pacienty, u kterých může být z důvodu nevyzrálosti fyziologických funkcí zapotřebí odlišné dávkování, je doposud dostupné nedostatečné množství údajů.

Prevence během epidemie chřipky v populaci: Prevence během epidemie chřipky nebyla u dětí ve věku 0-12 měsíců hodnocena.

Instrukce pro přípravu v případě nouze viz bod 6.6.

Zvláštní skupiny pacientů

Zhoršená funkce jater

U pacientů s jaterní dysfunkcí není třeba žádná úprava dávkování jak pro léčbu, tak pro prevenci chřipky. U pediatrických pacientů s jaterní poruchou nebyly provedeny žádné studie.

Zhoršená funkce ledvin

Léčba chřipky: U dospělých a dospívajících (ve věku 13 až 17 let) se středně závažným nebo závažným postižením ledvin je doporučena úprava dávky. Doporučené dávkování u těchto pacientů je uvedeno v následující tabulce.

Clearance kreatininu

Doporučená dávka pro léčbu

> 60 (ml/min)

75 mg dvakrát denně

> 30 až 60 (ml/min)

30 mg (suspenze nebo tobolky) dvakrát denně

> 10 až 30 (ml/min)

30 mg (suspenze nebo tobolky) jednou denně

10 (ml/min)

Nedoporučuje se podávat (nejsou dostupné

údaje)

 

Pacienti na hemodialýze

30 mg po každé hemodialýze

Pacienti na peritoneální

30 mg (suspenze nebo tobolky) jednorázová

dialýze*

dávka

*Údaje odvozené ze studií u pacientů na kontinuální ambulantní peritoneální dialýze (CAPD); očekává se, že clearance oseltamivir-karboxylátu bude vyšší, jestliže je použita automatizovaná peritoneální dialýza (APD). Léčebný režim může být měněn z APD na CAPD, pokud to nefrolog považuje za nutné.

Prevence chřipky: U dospělých a dospívajících (ve věku 13 až 17 let) se středně závažným nebo závažným postižením ledvin je doporučena úprava dávky, jak je uvedeno v následující tabulce.

Clearance kreatininu

Doporučená dávka pro prevenci

> 60 (ml/min)

75 mg jednou denně

> 30 až 60 (ml/min)

30 mg (suspenze nebo tobolky) jednou denně

> 10 až 30 (ml/min)

30 mg (suspenze nebo tobolky) každý druhý

den

 

10 (ml/min)

Nedoporučuje se podávat (nejsou dostupné

údaje)

 

Pacienti na hemodialýze

30 mg po každé druhé hemodialýze

Pacienti na peritoneální

30 mg (suspenze nebo tobolky) jednou týdně

dialýze*

 

*Údaje odvozené ze studií u pacientů na kontinuální ambulantní peritoneální dialýze (CAPD); očekává se, že clearance oseltamivir-karboxylátu bude vyšší, jestliže je použita automatizovaná peritoneální dialýza (APD). Léčebný režim může být měněn z APD na CAPD, pokud to nefrolog považuje za nutné.

Vzhledem k nedostatečným klinickým údajům u dětí (ve věku 12 let a mladších) s poruchou funkce ledvin nelze učinit příslušná dávková doporučení.

Starší pacienti

Není třeba žádná úprava dávkování, v případě, že se u nich nevyskytuje středně závažné nebo závažné postižení ledvin.

Pacienti s oslabeným imunitním systémem

U pacientů s oslabeným imunitním systémem byla hodnocena delší sezónní profylaxe chřipky po dobu až 12 týdnů (viz body 4.4, 4.8. a 5.1).

Způsob podání Perorální podání.

Pacienti, kteří nejsou schopni polykat tobolky, mohou dostávat odpovídající dávky přípravku Tamiflu suspenze.

4.3Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Oseltamivir je účinný pouze u onemocnění způsobeného viry chřipky. Neexistuje žádný důkaz o účinnosti přípravku u jakéhokoli jiného onemocnění způsobeného infekčním agens jiným než jsou viry chřipky (viz bod 5.1).

Tamiflu není náhradou vakcinace proti chřipce. Použití přípravku Tamiflu nesmí ovlivnit zhodnocení jedinců pro každoroční očkování proti chřipce. Ochrana proti chřipce při užití Tamiflu trvá pouze po dobu podávání přípravku Tamiflu. Přípravek Tamiflu má být užíván pro léčbu a prevenci chřipky pouze v případě, když spolehlivé epidemiologické informace naznačují přítomnost viru v populaci. Citlivost cirkulujících virových kmenů chřipky na oseltamivir byla prokázána jako vysoce proměnlivá (viz bod 5.1). Z tohoto důvodu mají předepisující lékaři při rozhodování, zda použít přípravek Tamiflu, vzít v úvahu poslední dostupné informace týkající se vzorců citlivosti současně cirkulujících virů na oseltamivir.

Souběžné závažné onemocnění

Nejsou k dispozici informace o bezpečnosti a účinnosti oseltamiviru u pacientů, jejichž zdravotní stav z důvodů jakékoli nemoci je natolik vážný, že vyžaduje okamžitou hospitalizaci.

Pacienti se sníženou funkcí imunitního systému

Účinnost oseltamiviru při léčbě nebo profylaxi chřipky u pacientů se sníženou funkcí imunitního systému nebyla jednoznačně stanovena (viz bod 5.1).

Kardiální/respirační onemocnění

Účinnost oseltamiviru při léčbě pacientů s chronickým srdečním onemocněním a/nebo s respiračním onemocněním nebyla stanovena. Nebyl pozorován žádný rozdíl v incidenci komplikací při srovnání skupin pacientů léčených přípravkem a placebem (viz bod 5.1).

Pediatrická populace

Žádné údaje, na základě kterých by bylo možné stanovit doporučení pro dávkování u nedonošených dětí (< 36 týdnů postkoncepčního věku), zatím nejsou k dispozici.

Závažné poškození ledvin

U dospívajících (ve věku 13 až 17 let) a dospělých pacientů se závažným poškozením ledvin je doporučena úprava dávkování přípravku jak pro léčbu, tak i prevenci chřipky. Vzhledem k nedostatečným údajům u dětí (ve věku 1 roku nebo starších) s poruchou funkce ledvin nelze učinit příslušná dávková doporučení (viz body 4.2 a 5.2).

Neuropsychiatrické příhody

Neuropsychiatrické příhody byly hlášeny v průběhu podávání přípravku Tamiflu pacientům

s chřipkou, především pak u dětí a dospívajících. Tyto příhody byly také zaznamenány pacienty

s chřipkou, kterým nebyl oseltamivir podáván. Pacienti by měli být pozorně sledováni, pokud jde o změny chování, a u každého pacienta by měl být pečlivě zvážen poměr rizik a prospěchu pokračující léčby (viz bod 4.8).

4.5Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Farmakokinetické vlastnosti oseltamiviru, jako je nízká vazba na bílkoviny a metabolismus nezávislý na systému CYP450 a glukuronidázovém systému (viz bod 5.2) naznačují, že klinicky významné lékové interakce skrze tyto mechanismy jsou nepravděpodobné.

Probenecid

Úprava dávky v případě, že přípravek je současně podáván s probenecidem, není nutná u pacientů s normální funkcí ledvin. Současné podávání probenecidu, účinného inhibitoru aniontové renální tubulární sekrece, vede k přibližně dvojnásobnému zvýšení expozice vůči aktivnímu metabolitu oseltamiviru.

Amoxicilin

Oseltamivir nemá kinetické interakce s amoxicilinem, který je vylučován stejnou cestou, což naznačuje slabou interakci oseltamiviru s tímto systémem.

Vylučování ledvinami

Klinicky významné lékové interakce v důsledku kompetice o renální tubulární sekreci jsou nepravděpodobné vzhledem ke známé bezpečnostní šíři většiny těchto látek, charakteru eliminace účinného metabolitu (glomerulární filtrace a aniontová tubulární sekrece) a exkreční kapacitě vylučovacích cest. Zvýšená pozornost je nicméně doporučena v případě, že s oseltamivirem jsou užívány společně vylučované látky s úzkým terapeutickým rozmezím (např. chlorpropamid, metotrexát, fenylbutazon).

Další informace

Nebyly pozorovány žádné farmakokinetické interakce oseltamiviru, nebo jeho hlavního metabolitu, při současném podávání s paracetamolem, kyselinou acetylsalicylovou, cimetidinem, antacidy (hydroxidy hořčíku a hliníku a uhličitany vápníku), rimantadinem nebo warfarinem (u pacientů stabilních na warfarinu a bez chřipky).

4.6Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

I když doposud nebyly prováděny žádné kontrolované klinické studie týkající se podávání oseltamiviru těhotným ženám, údaje týkající se podání v průběhu těhotenství byly získány z hlášení po uvedení léku na trh a z observačních studií (viz bod 5.1 „Léčba chřipky u těhotných žen“; údaje ve vztahu k expozici u těhotných žen, viz bod 5.2).. Tyto údaje společně s výsledky studií u zvířat nenaznačují přímý nebo nepřímý škodlivý vliv na těhotenství, embryonální/fetální nebo postnatální vývoj (viz bod 5.3). Těhotné ženy mohou užívat Tamiflu po zvážení dostupných informací o bezpečnosti, patogenitě cirkulujícího virového kmene chřipky a zdravotního stavu těhotné ženy.

Kojení

Oseltamivir a jeho aktivní metabolit jsou vylučovány do mléka kojících samic potkanů. Jsou

k dispozici velmi omezené informace o kojených dětech, jejichž matky uživaly oseltamivir a údaje týkající se vylučování oseltamiviru do mateřského mléka. Omezené množství údajů prokázalo, že oseltamivir a jeho aktivní metabolit byly detekovány v mateřském mléce, avšak jejich hladiny byly nízké, což by znamenalo subterapeutickou dávku pro kojence. Vezmeme-li v úvahu tyto informace, patogenitu cirkulujícího virového kmene chřipky a zdravotní stav kojící ženy, může být zváženo podání oseltamiviru v případě zřejmého prospěchu pro kojící matku.

Fertilita

Na základě preklinických údajů není prokázáno, že přípravek Tamiflu má jakýkoli vliv na mužskou nebo ženskou fertilitu (viz bod 5.3).

4.7Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Tamiflu nemá žádný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Celkový bezpečnostní profil přípravku Tamiflu je založený na údajích od 6049 dospělých/dospívajících a 1473 pediatrických pacientů, kterým byl podáván přípravek Tamiflu nebo placebo k léčbě chřipky a na údajích od 3990 dospělých/dospívajících a 253 pediatrických pacientů, kterým byly přípravek Tamiflu nebo placebo/žádná léčba podávány k profylaxi chřipky v klinických studiích. Kromě toho byl přípravek Tamiflu nebo placebo podáván k profylaxi chřipky 475 pacientům s oslabeným imunitním systémem (včetně 18 dětí, z nichž 10 dostávalo přípravek Tamiflu a 8 placebo).

U dospělých/dospívajících byly v léčebných studiích nejčastěji zaznamenanými nežádoucími účinky nauzea a zvracení a ve studiích prevence pak nauzea. Většina těchto nežádoucích účinků byla zaznamenána jako ojedinělá událost první nebo druhý den léčby a odezněla spontánně během 1-2 dní. U dětí bylo nejčastěji zaznamenaným nežádoucím účinkem zvracení. U většiny pacientů nevedly tyto nežádoucí účinky k přerušení léčby přípravkem Tamiflu.

Následující závažné nežádoucí účinky byly vzácně hlášeny od uvedení oseltamiviru na trh: anafylaktické a anafylaktoidní reakce, poruchy jater (fulminantní hepatitida, porucha jaterních funkcí a žloutenka), angioneurotický edém, Stevens-Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza, gastrointestinální krvácení a neuropsychiatrické poruchy.

(Co se týče neuropsychiatrických poruch viz bod 4.4)

Shrnutí nežádoucích účinků do tabulky

Nežádoucí účinky uvedené v tabulce níže jsou rozděleny do následujících kategorií: velmi časté (1/10), časté (1/100 až < 1/10), méně časté (1/1000 až < 1/100), vzácné (1/10 000 až

< 1/1000) a velmi vzácné (< 1/10 000). Nežádoucí účinky jsou zařazené do odpovídajících kategorií v tabulkách podle dat shromážděných z klinických studií.

Léčba a prevence chřipky u dospělých a dospívajících:

Nežádoucí účinky, které se ve studiích hodnotících léčbu a prevenci u dospělých/dospívajících při doporučené dávce (75 mg 2x denně po dobu 5 dnů k léčbě a 75 mg 1x denně po dobu až 6 týdnů k profylaxi) objevovaly nejčastěji, jsou shrnuty v Tabulce 1.

Bezpečnostní profil zaznamenaný u pacientů, kteří dostávali doporučenou dávku přípravku Tamiflu k profylaxi (75 mg 1x denně po dobu až 6 týdnů), byl kvalitativně podobný bezpečnostnímu profilu, který byl pozorován v léčebných studiích, navzdory delšímu trvání podávání přípravku ve studiích profylaxe.

Tabulka 1 Nežádoucí účinky ve studiích zkoumajících přípravek Tamiflu k léčbě a prevenci chřipky u dospělých a dospívajících nebo během postmarketingového sledování

Třídy

 

Nežádoucí účinky podle frekvence

 

orgánových

Velmi časté

Časté

Méně časté

Vzácné

systémů

 

 

 

 

Infekce a

 

Bronchitida,

 

 

infestace

 

Herpes simplex,

 

 

 

 

Nazofaryngitida,

 

 

 

 

Infekce horních

 

 

 

 

cest dýchacích,

 

 

 

 

Sinusitida

 

 

Poruchy krve a

 

 

 

Trombocytopenie

lymfatického

 

 

 

 

systému

 

 

 

 

Poruchy

 

 

Reakce

Anafylaktické reakce,

imunitního

 

 

přecitlivělosti

Anafylaktoidní

systému

 

 

 

reakce

Psychiatrické

 

 

 

Agitovanost,

poruchy

 

 

 

Abnormální chování,

 

 

 

 

Úzkost, Zmatenost,

 

 

 

 

Bludy, Delirium,

 

 

 

 

Halucinace, Noční

 

 

 

 

můry,

 

 

 

 

Sebepoškozování

Poruchy

Bolest hlavy

Insomnie

Změněná míra

 

nervového

 

 

vědomí, Křeče

 

systému

 

 

 

 

Poruchy oka

 

 

 

Porucha zraku

Srdeční poruchy

 

 

Srdeční arytmie

 

Respirační,

 

Kašel,

 

 

hrudní a

 

Bolest v krku,

 

 

mediastinální

 

Rýma

 

 

poruchy

 

 

 

 

Gastrointesti-

Nauzea

Zvracení,

 

Gastrointestinální

nální poruchy

 

Bolest břicha

 

krvácení,

 

 

(včetně bolesti

 

Hemoragická

 

 

horní poloviny

 

kolitida

 

 

břicha),

 

 

 

 

Dyspepsie

 

 

Poruchy jater a

 

 

Zvýšené jaterní

Fulminantní

žlučových cest

 

 

enzymy

hepatitida, Selhání

 

 

 

 

jater, Hepatitida

Třídy

 

Nežádoucí účinky podle frekvence

 

orgánových

Velmi časté

Časté

Méně časté

Vzácné

systémů

 

 

 

 

Poruchy kůže a

 

 

Ekzém,

Angioneurotický

podkožní tkáně

 

 

Dermatitida,

edém, Erythema

 

 

 

Vyrážka,

multiforme,

 

 

 

Kopřivka

Stevens-Johnsonův

 

 

 

 

syndrom, Toxická

 

 

 

 

epidermální

 

 

 

 

nekrolýza

Celkové

 

Bolest,

 

 

poruchy a

 

Závratě (včetně

 

 

reakce v místě

 

vertiga),

 

 

aplikace

 

Únava,

 

 

 

 

Pyrexie,

 

 

 

 

Bolest končetiny

 

 

Léčba a prevence chřipky u dětí:

Klinických studií hodnotících oseltamivir podávaný k léčbě chřipky se účastnilo celkem 1473 dětí (včetně jinak zdravých dětí ve věku 1-12 let a dětí s astmatem ve věku 6-12 let). Z těchto dětí 851 dětí dostávalo léčbu oseltamivirem pomocí suspenze. Celkem 158 dětí dostávalo doporučenou dávku přípravku Tamiflu jednou denně ve studii postexpoziční profylaxe v domácím prostředí (n = 99), 6týdenní pediatrické studii hodnotící sezónní profylaxi (n = 49) a 12týdenní pediatrické studii hodnotící sezónní profylaxi u subjektů s oslabeným imunitním systémem (n = 10).

Tabulka 2 udává nejčastěji hlášené nežádoucí účinky z pediatrických klinických studií.

Tabulka 2 Nežádoucí účinky ve studiích zkoumajících přípravek Tamiflu pro léčbu a prevenci chřipky u dětí (dávkování na základě věku/tělesné hmotnosti [30 mg až 75 mg jednou denně])

Třídy orgánových

 

Nežádoucí účinky podle frekvence

 

systémů

Velmi časté

 

Časté

Méně časté

Vzácné

Infekce a infestace

 

 

Otitis media

 

 

Poruchy nervového

 

 

Bolest hlavy

 

 

systému

 

 

 

 

 

Poruchy oka

 

 

Konjunktivitida

 

 

 

 

 

(včetně zarudnutí

 

 

 

 

 

oka, sekrece z oka a

 

 

 

 

 

bolesti oka)

 

 

Poruchy ucha a

 

 

Bolest ucha

Onemocnění

 

labyrintu

 

 

 

bubínku

 

Respirační, hrudní

Kašel,

 

Rýma

 

 

a mediastinální

Nazální kongesce

 

 

 

 

poruchy

 

 

 

 

 

Gastrointestinální

Zvracení

 

Bolest břicha

 

 

poruchy

 

 

(včetně bolesti

 

 

 

 

 

horní poloviny

 

 

 

 

 

břicha), Dyspepsie,

 

 

 

 

 

Nauzea

 

 

Poruchy kůže a

 

 

 

Dermatitida

 

podkožní tkáně

 

 

 

(včetně

 

 

 

 

 

alergické a

 

 

 

 

 

atopické

 

 

 

 

 

dermatitidy)

 

Popis vybraných nežádoucích účinků

Psychiatrické poruchy a poruchy nervového systému

Chřipka může být spojená s různými neurologickými a behaviorálními příznaky, které mohou zahrnovat příhody, jako jsou halucinace, delirium a abnormální chování, které v některých případech mohou končit úmrtím. Tyto příhody se mohou objevit na pozadí encefalitidy nebo encefalopatie, ale mohou se objevit i bez zřejmého závažného onemocnění.

U pacientů s chřipkou, kteří dostávali přípravek Tamiflu, byly po uvedení přípravku na trh hlášeny křeče a delirium (včetně příznaků, jako jsou změněná míra vědomí, zmatenost, abnormální chování, bludy, halucinace, agitovanost, úzkost, noční můry), které v ojedinělých případech vedly

k sebepoškozování nebo úmrtí. Tyto příhody byly hlášeny primárně mezi pediatrickými a dospívajícími pacienty a často měly náhlý nástup a rychlý průběh. Podíl přípravku Tamiflu na těchto příhodách není znám. Tyto neuropsychiatrické příhody byly rovněž hlášeny u pacientů s chřipkou, kteří přípravek Tamiflu neužívali.

Poruchy jater a žlučových cest

Poruchy jater a žlučových cest, včetně hepatitidy a zvýšených jaterních enzymů, u pacientů s onemocněním podobným chřipce. Tyto případy zahrnují fatální fulminantní hepatitidu/selhání jater.

Další zvláštní populace

Pediatrická populace (děti mladší než jeden rok)

Ve dvou studiích, které si kladly za cíl charakterizovat farmakokinetiku, farmakodynamiku a bezpečnost léčby oseltamivirem u 135 dětí prokazatelně infikovaných chřipkovým virem a mladších jednoho roku, byl bezpečnostní profil podobný v jednotlivých věkových kohortách. Nejčastěji hlášenými nežádoucími příhodami byly zvracení, průjem a opruzeniny (viz bod 5.2). Nejsou k dispozici dostatečné údaje pro předčasně narozené děti v postkoncepčním věku pod 36 týdnů.

Dostupné informace o bezpečnosti podávání oseltamiviru na léčbu chřipky dětem mladším než jeden rok, získané z prospektivních a retrospektivních pozorovacích klinických studií (kterých se zúčastnilo více než 2 400 dětí této věkové kategorie), a na základě průzkumu epidemiologických databází

a hlášení po uvedení léku na trh, naznačují, že bezpečnostní profil u dětí mladších než jeden rok je podobný stanovenému bezpečnostnímu profilu u dětí ve věku jednoho roku a starších.

Starší pacienti a pacienti s chronickým onemocněním srdce a/nebo s chronickým respiračním onemocněním

Populace pacientů zahrnutá ve studiích hodnotících léčbu chřipky je složená z jinak zdravých dospělých/dospívajících a „rizikových“ pacientů (pacienti s vyšším rizikem rozvoje komplikací v souvislosti s chřipkou, např. starší pacienti a pacienti s chronickým onemocněním srdce nebo respiračním onemocněním). Bezpečnostní profil u „rizikových“ pacientů byl obecně kvalitativně podobný tomu, jaký byl pozorovaný u jinak zdravých dospělých/dospívajících.

Pacienti s oslabeným imunitním systémem

Ve 12týdenní studii profylaxe u 475 pacientů s oslabeným imunitním systémem, včetně 18 dětí ve věku od 1 do 12 let a starších, byl bezpečnostní profil u 238 pacientů, kteří dostávali oseltamivir, konzistentní s tím, který byl dříve pozorovaný v klinických studiích hodnotících profylaxi přípravkem Tamiflu.

Děti s preexistujícím astma bronchiale

Profil nežádoucích účinků u dětí s preexistujícím astma bronchiale byl obecně kvalitativně podobný tomu, jaký byl pozorovaný u jinak zdravých dětí.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,

aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9Předávkování

Předávkování přípravkem Tamiflu bylo hlášeno z klinických studií a po uvedení přípravku na trh. Ve většině případů předávkování nebyly hlášeny žádné nežádoucí příhody.

Nežádoucí příhody hlášené po předávkování byly charakterem a distribucí podobné těm, které byly pozorovány při podávání terapeutických dávek přípravku Tamiflu a které jsou popsány v bodě 4.8 Nežádoucí účinky.

Není známo žádné specifické antidotum.

Pediatrická populace

Předávkování bylo častěji hlášeno u dětí než u dospělých a dospívajících. Přípravě perorální suspenze přípravku Tamiflu a podávání přípravků Tamiflu dětem je třeba věnovat pečlivou pozornost.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci, inhibitory neuraminidázy ATC kód: J05AH02

Oseltamivir fosfát je prolék účinného metabolitu (oseltamivir karboxylát). Účinný metabolit je selektivní inhibitor enzymů neuraminidázy chřipkového viru, což jsou glykoproteiny nacházející se na povrchu viru. Aktivita virového enzymu neuraminidázy je důležitá jak pro průnik viru do dosud neinfikovaných buněk, tak pro uvolnění již dříve zformovaných virových částic z infikovaných buněk a pro následné rozšíření infekčního viru v těle.

Oseltamivir karboxylát inhibuje in vitro neuraminidázu viru chřipky typu A i typu B. Oseltamivir fosfát in vitro inhibuje infekci virem chřipky a jeho replikaci. Oseltamivir podaný perorálně inhibuje replikaci viru chřipky typu A i B a jejich patogenní potenciál in vivo na zvířecích modelech chřipkové infekce při antivirové expozici podobné expozici, jaké je dosaženo u člověka při dávce 75 mg dvakrát denně.

Antivirová aktivita oseltamiviru vůči virům chřipky typu A a B byla podpořena experimentálními provokačními studiemi u zdravých dobrovolníků.

Hodnoty IC50 neuraminidázy pro oseltamivir u klinických izolátů viru chřipky typu A se pohybovaly v rozmezí od 0,1 nM do 1,3 nM, pro izoláty virů chřipky typu B je tato hodnota 2,6 nM. Vyšší hodnoty IC50 u izolátů chřipky typu B, dosahující až hodnot mediánu 8,5 nM, byly zjištěny v rámci publikovaných klinických studií.

Klinické studie

Léčba chřipkové infekce

Indikace je založena na klinických studiích běžně se vyskytující chřipky, kdy převládající infekcí byla chřipka typu A.

Oseltamivir je účinný pouze u onemocnění způsobených chřipkovými viry. Statistické analýzy jsou proto uvedeny pouze pro pacienty infikované viry chřipky. V souhrnu populace z léčebné studie, která zahrnovala jak pacienty infikované, tak i neinfikované (ITT), byla primární účinnost léčby redukována proporcionálně k počtu neinfikovaných pacientů. V souhrnné skupině všech léčených jedinců byla infekce chřipky potvrzena u 67 % zařazených pacientů (rozmezí 46 % až 74 %). 64 % starších jedinců bylo infikováno viry chřipky, 62 % jedinců s chronickým srdečním onemocněním a/nebo s

onemocněním dýchacího ústrojí bylo infikováno viry chřipky. Ve všech klinických studiích III. fáze byli pacienti zařazováni pouze v období, kdy chřipka cirkulovala v místní populaci.

Dospělí a dospívající ve věku 13 let a více: Pacienti byli shledáni vhodnými pro zařazení do studií, pokud do 36 hodin nahlásili nástup příznaků typických pro chřipku, měli horečku ≥ 37,8 °C, která byla doprovázena alespoň jedním z respiračních příznaků (kašel, nazální příznaky nebo zduřený krk) a nejméně jedním systémovým příznakem (myalgie, zimnice/pocení, malátnost, únava nebo bolest hlavy). Ve výsledcích souhrnné analýzy dat od všech dospělých pacientů a dospívajících zařazených do léčebných klinických studií (N=2413) a užívajících oseltamivir v dávce 75 mg dvakrát denně po dobu 5 dnů se snížil medián trvání onemocnění chřipkou přibližně o jeden den z hodnoty

5,2 dnů (95 % CI 4,9-5,5 dnů) v placebové skupině na hodnotu 4,2 dny (95 % CI 4,0-4,4 dny; p ≤ 0,0001).

Počet pacientů, u kterých došlo v průběhu léčby k rozvoji specifických komplikací dolních cest dýchacích (především bronchitidy) vyžadujících léčbu antibiotiky, byl snížen z 12,7 % (135/1063) v placebové skupině na 8,6 % (116/1350) ve skupině pacientů léčené oseltamivirem (p = 0,0012).

Léčba chřipky u vysoce rizikových skupin pacientů: Medián trvání onemocnění chřipkou u starších pacientů (≥ 65 let) a u pacientů s chronickým srdečním a/nebo respiračním onemocněním léčených oseltamivirem v dávce 75 mg dvakrát denně po dobu 5 dnů nebyl významně snížen. Celkové trvání horečky bylo sníženo o jeden den ve skupině léčené oseltamivirem. U starších pacientů infikovaných virem chřipky oseltamivir významně snížil incidenci specifických komplikací dolních cest dýchacích (především bronchitidy) léčených antibiotiky z 19 % (52/268) v placebové skupině na 12 % (29/250) ve skupině léčené oseltamivirem (p = 0,0156).

U pacientů infikovaných virem chřipky s chronickým srdečním a/nebo respiračním onemocněním byla hodnota kombinované incidence komplikací onemocnění dolních cest dýchacích (především bronchitidy) vyžadujících léčbu antibiotiky 17 % (22/133) v placebové skupině a 14 % (16/118) ve skupině léčené oseltamivirem (p = 0,5976).

Léčba chřipky u těhotných žen: Nebyly prováděny žádné kontrolované klinické studie týkající se podávání oseltamiviru těhotným ženám, nicméně z hlášení po uvedení léku na trh a z retrospektivních observačních studií je prokázán prospěch současného dávkovacího režimu u této populace pacientů ve vztahu k nižší morbiditě/mortalitě. Výsledky z farmakokinetických analýz ukazují nižší expozici vůči aktivnímu metabolitu, ale úprava dávky při léčbě nebo profylaxi chřipky se u těhotných žen nedoporučuje (viz bod 5.2, Farmakokinetika, Zvláštní populace).

Léčba chřipky u dětí: Ve studii s jinak zdravými dětmi (u 65 % prokázaná infekce viry chřipky) ve věku od 1 roku do 12 let (průměrný věk 5,3 let), které měly horečku (≥ 37,8 °C) doprovázenou kašlem nebo rýmou, bylo 67 % dětí infikováno virem chřipky typu A a 33 % virem chřipky typu B. Léčba oseltamivirem, která byla zahájena do 48 hodin po nástupu příznaků chřipky, významně snížila čas nezbytný k dosažení stavu bez nemoci (definovaný jako současný návrat k normálnímu zdraví a aktivitám, spojený s úlevou od horečky, kašle a rýmy) o 1,5 dne (95 % CI 0,6-2,2 dne; p < 0,0001) ve srovnání se skupinou na placebu. Oseltamivir snížil incidenci akutní otitis media z 26,5 % (53/200) v placebové skupině na 16 % (29/183) ve skupině léčené oseltamivirem (p = 0,013).

Druhá studie byla provedena u 334 dětí s astmatem ve věku od 6 do 12 let, z nichž u 53,6 % byla prokázána infekce viry chřipky. Ve skupině léčené oseltamivirem nebyl medián trvání onemocnění významně snížen. V šestém dni (poslední den léčby) se hodnota FEV1 zvýšila o 10,8 % ve skupině léčené oseltamivirem ve srovnání s hodnotou 4,7 % (p = 0,0148) ve skupině na placebu.

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií

s přípravkem Tamiflu u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě chřipky. Informace o použití u dětí viz bod 4.2.

Indikace u dětí mladších než 1 rok je založena na extrapolaci dat účinnosti od starších dětí a doporučené dávkování je založeno na farmakokinetickém modelování dat (viz bod 5.2).

Léčba chřipky typu B: V populaci, u které byla prokázána chřipka, bylo celkově 15 % infikováno virem chřipky typu B, přičemž tato hodnota kolísá od 1 do 33 % v různých studiích. Medián trvání onemocnění u osob infikovaných virem chřipky typu B se nelišil významně mezi léčenými skupinami v jednotlivých klinických studiích. Data získaná u 504 osob infikovaných virem chřipky typu B byla sdružena ze všech klinických studií pro účely analýzy. Oseltamivir zkrátil čas nezbytný ke zmírnění všech příznaků o 0,7 dne (95 % CI 0,1-1,6 dne, p = 0,022), a dobu trvání horečky (≥ 37,8 °C), kašle a rýmy o jeden den (95 % CI 0,4-1,7 dne, p < 0,001) ve srovnání s placebem.

Prevence chřipky

Účinnost oseltamiviru v prevenci přirozeně se vyskytujícího chřipkového onemocnění byla prokázána ve studii postexpoziční prevence chřipky v domácnostech a ve dvou studiích sezónní prevence. Primárním parametrem účinnosti ve všech těchto studiích byla incidence laboratorně potvrzené chřipky. Protože virulence chřipkové epidemie je nepředvídatelná a liší se v různých oblastech a během různých období, počet léčených osob (NNT) nutný k prevenci jednoho případu onemocnění chřipkou se liší.

Prevence po styku s chřipkovým onemocněním: Ve studii prevence po kontaktu s chřipkovým onemocněním (12,6 % osob očkovaných proti chřipce) byla prevence oseltamivirem v dávce 75 mg jednou denně zahájena během dvou dnů po nástupu příznaků chřipky u nemocné osoby, a trvala sedm dnů. Chřipka byla potvrzena u 163 z celkového počtu 377 nemocných osob. Oseltamivir významně snížil incidenci klinického onemocnění chřipkou u osob po kontaktu s potvrzeným případem chřipky z počtu 24/200 (12 %) případů ve skupině na placebu na 2/205 (1 %) případů ve skupině léčené oseltamivirem (92 % pokles [95 % CI 6-16; p ≤ 0,0001]). Počet osob vyžadujících léčbu (NNT) po kontaktu s potvrzenými případy chřipky byl 10 (95 %, CI 9-12) a v celé populaci 16 (95 %, CI 15-19) (ITT), bez ohledu na fázi onemocnění u nemocné osoby.

Účinnost oseltamiviru v prevenci přirozeně se vyskytující chřipky byla potvrzena v postexpoziční studii prevence v domácnostech, která zahrnovala dospělé, adolescenty a děti ve věku 1 až 12 let, a to jak případy onemocnění, tak kontakty v rodině. Primárním parametrem účinnosti byla v této studii incidence laboratorně potvrzeného klinického onemocnění chřipkou u členů domácnosti. Profylaxe oseltamivirem trvala po dobu 10 dnů. V celkové populaci byla incidence laboratorně potvrzených případů klinicky vyjádřené chřipky u členů domácností 20 % (27/136) ve skupině, kde nebyl preventivně podáván oseltamivir, a 7 % (10/135) ve skupině, které byl oseltamivir preventivně podáván (62,7 % snížení [95 % CI 26,0-81,2; p = 0,0042]). U členů domácnosti, kde se vyskytla laboratorně potvrzená chřipka, byla incidence chřipky 26 % (23/89) ve skupině, kde nebyl preventivně podáván oseltamivir, a 11 % (9/84) ve skupině, kde byl oseltamivir podáván (58,5 % snížení [95 % CI 15,6-79,6; p = 0,0114]).

Podle vybrané analýzy ve skupině dětí ve věku od 1 roku do 12 let byla incidence laboratorně potvrzených případů klinicky vyjádřené chřipky výrazně snížena z 19 % (21/111) ve skupině, kde nebyl preventivně podáván oseltamivir, na 7 % (7/104) ve skupině, kde byl oseltamivir preventivně podáván (64,4 % snížení [95 % CI 15,8-85,0; p = 0,0188]). V této studii u dětí, které ve výchozím bodě studie již nešířily virus, se incidence laboratorně potvrzené chřipky snížila z 21 % (15/70) ve skupině, která nedostávala preventivní léčbu , na 4 % (2/47) ve skupině, která byla preventivně léčena (80,1 % snížení [95 % CI 22,0-94,9; p = 0,0206]). Hodnota NNT pro celkovou pediatrickou populaci byla 9 (95 % CI 7-24), zatímco ve veškeré populaci (ITT) a v pediatrické skupině, jejíž členové byli v přímém kontaktu s prokázanými případy chřipky (ITTII) byla tato hodnota 8 (95 % CI 6, horní limit není odhadnutelný).

Prevence po styku s chřipkovým onemocněním u dětí mladších 1 roku v průběhu propuknutí chřipkové pandemie:

Prevence v době výskytu chřipkové pandemie nebyla v kontrolních klinických studiích u dětí ve věku 0-12 měsíců studována. Další informace týkající se simulace expozice viz bod 5.2.

Prevence v době výskytu chřipkové epidemie v populaci: V souhrnné analýze dvou dalších klinických studií provedených u neočkovaných a jinak zdravých dospělých oseltamivir podávaný v dávce 75 mg jednou denně po dobu 6ti týdnů významně snížil incidenci klinického chřipkového onemocnění z

25/519 (4,8 %) případů ve skupině na placebu na 6/520 (1,2 %) případů ve skupině léčené oseltamivirem (76 % pokles [95 % CI 1,6-5,7; p = 0,0006]) v době propuknutí chřipky v populaci. Hodnota NNT v této studii byla 28 (95 %, CI 24-50).

Ve studii u starších pacientů žijících v domech s pečovatelskou službou, ve které 80 % zařazených osob bylo očkováno v sezóně provedení studie, oseltamivir v dávce 75 mg jednou denně po dobu 6 týdnů významně snížil incidenci klinicky potvrzené chřipky z 12/272 (4,4 %) případů ve skupině na placebu na 1/276 (0,4 %) případů ve skupině léčené oseltamivirem (92 % pokles [95 % CI 1,5-6,6; p = 0,0015]). Hodnota NNT v této studii byla 25 (95 % CI 23-62).

Profylaxe chřipky u pacientů s oslabeným imunitním systémem: Byla provedena dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, randomizovaná studie na sezónní prevenci chřipky u 475 pacientů

s oslabeným imunitním systémem, (388 pacientů po transplantaci solidních orgánů [195 placebo; 193 oseltamivir], 87 pacientů po transplantaci kmenových hemopoetických buněk [43 placebo; 44 oseltamivir;], žádný pacient s dalšími stavy snižujícími imunitu), včetně 18 dětí ve věku od 1 do 12 let. Primárním cílovým ukazatelem v této studii byla incidence laboratorně potvrzené klinické chřipky podle zjištěné virové kultury a/nebo čtyřnásobného vzestupu protilátek HAI. Incidence laboratorně potvrzené klinické chřipky byl 2,9 % (7/238) ve skupině, kde bylo podáváno placebo, a 2,1 % (5/237) ve skupině léčené oseltamivirem (95 % CI -2,3 % – 4,1 %; p = 0,772).

Specifické studie ke zjištění snížení rizika komplikací onemocnění nebyly zatím provedeny.

Rezistence na oseltamivir

Klinické studie: Riziko vzniku virů chřipky se sníženou citlivostí nebo klinicky zjištěné rezistence na oseltamivir byly zkoumány v průběhu klinických studiích podporovaných firmou Roche. Vznik viru rezistentního na oseltamivir v průběhu léčby byl častější u dětí než u dospělých, v rozsahu od méně než 1 % u dospělých do 18 % u dětí ve věku mladších 1 roku. U dětí, u kterých bylo obecně prokázáno nosičství viru rezistentního na oseltamivir, došlo k přetrvávání viru v organismu po delší dobu

v porovnání s pacienty s virem citlivým na oseltamivir. Nicméně urgentní léčba rezistence na oseltamivir neovlivnila odpověď na léčbu a nezpůsobila prodloužení příznaků chřipky.

Populace pacientů

Pacienti s rezistentními mutacemi (%)

Fenotyp*

Geno- a fenotyp*

Dospělí a dospívající

0,62 % (14/2253)

0,67 % (15/2253)

Děti (1 - 12 let)

3,89 % (66/1698)

4,24 % (72/1698)

Kojenci (< 1 rok)

18,31 % (13/71)

18,31 % (13/71)

* Úplná genotypizace nebyla provedena ve všech studiích.

V souvislosti s použitím přípravku Tamiflu nebyl v klinických studiích zjištěn žádný náznak lékové rezistence po léčbě chřipkového onemocnění (7 dní), po léčbě chřipkového onemocnění v domácnostech (10 dní) a při sezónní prevenci chřipky (42 dní) u pacientů s normálním imunitním systémem. V průběhu 12týdenní studie profylaxe u pacientů s oslabeným imunitním systémem nebyla rezistence zaznamenána.

Údaje z klinických studií a sledování: Přirozené mutace spojované se sníženou in vitro citlivostí k oseltamiviru byly detekovány ve virech chřipky A a B izolovaných od pacientů, kteří nebyli vystaveni oseltamiviru. Rezistentní kmeny byly také izolovány jak od pacientů s normálním, tak i oslabeným imunitním systémem, kteří byli léčeni oseltamivirem. U pacientů s oslabeným imunitním systémem a malých dětí je v průběhu léčby vyšší riziko vývoje virů rezistentních na oseltamivir.

Bylo zjištěno, že viry rezistentní na oseltamivir, které byly izolovány od pacientů léčených oseltamivirem a laboratorní kmeny virů chřipky rezistentní na oseltamivir, obsahují mutace neuraminidázy N1 a N2. Rezistentní mutace mají tendenci být specifickým subtypem viru. Přirozeně se vyskytující rezistence spojovaná s mutací H275Y u sezónních kmenů H1N1 byla ojediněle detekována od roku 2007. Citlivost na oseltamivir a prevalence takových virů se zdá být odlišná sezónně i geograficky. V roce 2008 byla substituce H275Y nalezena u > 99 % cirkulujících izolátů chřipky H1N1 v Evropě. V roce 2009 byla chřipka H1N1 („prasečí chřipka“) téměř jednotně na

oseltamivir citlivá, pouze se sporadickými hlášeními týkajícími se rezistence ve spojení jak s léčebným, tak profylaktickým režimem.

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Obecné informace

Absorpce

Po perorálním podání oseltamivir fosfátu (proléčiva) je oseltamivir rychle absorbován

z gastrointestinálního traktu a je extenzivně přeměňován převážně jaterními esterázami na účinný metabolit (oseltamivir karboxylát). Nejméně 75 % perorální dávky se dostává do systémové cirkulace ve formě účinného metabolitu. Expozice proléku je menší než 5 % ve srovnání s účinným metabolitem. Plazmatické koncentrace proléku i jeho účinného metabolitu jsou proporcionální ve vztahu k dávce a nejsou ovlivněny současným příjmem potravy.

Distribuce

Průměrný distribuční objem oseltamivir karboxylátu za rovnovážného stavu je u člověka přibližně 23 litrů, což představuje objem ekvivalentní extracelulární tělesné tekutině. Protože aktivita neuraminidázy je extracelulární, oseltamivir karboxylát se dostává do všech klíčových míst chřipkové infekce.

Vazba oseltamivir karboxylátu na lidské plazmatické proteiny je zanedbatelná (přibližně 3 %).

Biotransformace

Oseltamivir je extenzivně přeměňován na oseltamivir karboxylát esterázami lokalizovanými převážně v játrech. Oseltamivir ani jeho účinný metabolit nejsou substrátem ani inhibitorem nejvýznamnějších izoforem cytochromu P450, jak prokázaly in vitro studie. Žádné konjugáty fáze 2 každé z obou složek nebyly identifikovány in vivo.

Eliminace

Absorbovaný oseltamivir je primárně (> 90 %) eliminován přeměnou na oseltamivir karboxylát. Ten není dále metabolizován a je vylučován močí. Vrcholové plazmatické koncentrace oseltamivir karboxylátu klesají s biologickým poločasem od 6 do 10 hodin u většiny osob. Účinný metabolit je kompletně vylučován renální exkrecí. Renální clearance (18,8 l/hod) překračuje rychlost glomerulární filtrace (7,5 l/hod), což naznačuje, že se na vylučování podílí kromě glomerulární filtrace i tubulární sekrece. Méně než 20 % perorálně podané radioaktivně značené dávky je vyloučeno stolicí.

Další zvláštní populace

Pediatrická populace

Děti mladší než 1 rok: Farmakokinetika, farmakodynamika a bezpečnost přípravku Tamiflu byly hodnoceny ve dvou nekontrolovaných otevřených klinických studiích, do kterých byly rovněž zařazeny děti infikované chřipkovým virem a mladší jednoho roku (n=135). Rychlost clearance aktivního metabolitu, korigovaná na tělesnou hmotnost, se snižovala s věkem nižším než 1 rok. Míra expozice vůči metabolitu rovněž více kolísala u nejmladších dětí. Dostupné údaje naznačují, že míra expozice po dávce 3 mg/kg u dětí ve věku 0-12 měsíců, rezultuje v expozici vůči proléčivu a metabolitu, která by měla být podle dostupných předpokladů účinná s bezpečnostním profilem srovnatelným s údaji zjištěnými u starších dětí a dospělých při použití schválené dávky (viz body 4.1 a 4.2). Hlášené nežádoucí účinky byly v souladu s již prověřeným bezpečnostním profilem dokumentovaným u starších dětí.

Nejsou k dispozici žádné údaje o postexpoziční prevenci chřipky u dětí mladších než 1 rok. Prevence během epidemie chřipky v populaci nebyla u dětí mladších 12 let hodnocena.

Prevence po styku s chřipkovým onemocněním u dětí mladších 1 roku v průběhu propuknutí chřipkové pandemie:

Simulace dávkování jednou denně 3mg/kg u dětí <1 rok ukazují expozici ve stejném rozsahu nebo vyšším než při dávkování 75 mg jednou denně u dospělých. Expozice není vyšší než při léčbě dětí < 1 rok (3 mg/kg dvakrát denně) a předpokládá se, že vede ke srovnatelnému bezpečnostnímu profilu (viz bod 4.8). Nebyly provedeny žádné klinické studie profylaxe u dětí ve věku <1 rok.

Děti ve věku 1 roku nebo starší: Farmakokinetika oseltamiviru byla vyhodnocena u dětí a dospívajících ve věku od 1 roku do 16 let ve farmakokinetické studii po podání jedné dávky. Farmakokinetika po opakovaném podávání oseltamiviru byla studována u malého počtu dětí zařazených do klinické studie účinnosti léčby. U mladších dětí je clearance proléku i jeho aktivního metabolitu rychlejší než u dospělých, což má za následek nižší expozici vůči dané dávce podané

v mg/kg. Dávka 2 mg/kg podaného oseltamiviru vede k expozici vůči oseltamivir karboxylátu srovnatelné s hodnotami dosaženými u dospělých, kteří užili jednorázovou dávku 75 mg (přibližně

1 mg/kg). Farmakokinetika oseltamiviru u dětí a dospívajících ve věku 12 let nebo starších je podobná farmakokinetice u dospělých osob.

Starší pacienti

Expozice účinnému metabolitu v rovnovážném stavu byla u starších pacientů (ve věku 65 až 78 let) o 25 až 35 % vyšší než u dospělých pacientů mladších 65 let při užívání srovnatelných dávek. Biologické poločasy zjištěné u starších pacientů byly podobné poločasům zjištěným u mladších dospělých pacientů. Na základě dostupných údajů o expozici přípravku a jeho snášenlivosti nejsou požadovány úpravy dávkování u starších pacientů, s výjimkou pacientů se středně závažnou nebo závažnou (clearance kreatininu nižší než 60 ml/min) poruchou renálních funkcí (viz bod 4.2).

Poškození ledvin

Podávání 100 mg oseltamivir fosfátu 2krát denně po dobu pěti dnů pacientům s různým stupněm renálního poškození prokázalo, že expozice vůči oseltamivir karboxylátu je nepřímo úměrná snižující se renální funkci. Informace o dávkování viz bod 4.2.

Poškození jater

Na základě studií in vitro lze odvodit, že není pravděpodobná významně zvýšená expozice vůči oseltamiviru ani významně snížená expozice účinnému metabolitu u pacientů s jaterním poškozením (viz bod 4.2).

Těhotné ženy

Sdružená farmakokinetická populační analýza ukazuje, že dávkovací režim přípravku Tamiflu popsaný v bodě 4.2 Dávkování a způsob podání vede u těhotných žen k nižší expozici (30 %

v průměru pro všechny trimestry) na aktivní metabolit ve srovnání s ženami, které nejsou těhotné. Očekávaná nižší expozice však zůstává nad koncentracemi inhibitoru (hodnoty IC95) a na terapeutické úrovni pro řadu kmenů chřipkových virů. Kromě toho je na základě observačních studií prokázán prospěch současného dávkovacího režimu u této populace pacientů. Proto se úprava dávkování při léčbě nebo profylaxi chřipky u těhotných žen nedoporučuje (viz bod 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení).

5.3Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Preklinické údaje získané v rámci konvenčních studií farmakologické bezpečnosti, toxicity při opakovaném podávání a genotoxicity neprokázaly žádné zvláštní nebezpečí pro lidskou populaci. Výsledky konvenčních studií kancerogenity provedené u hlodavců naznačily tendenci zvýšené incidence některých tumorů typických pro studijní druhy hlodavců v závislosti na dávce. Bereme-li v úvahu meze expozice ve vztahu k očekávané expozici při použití u lidí, neovlivňují tato zjištění poměr rizika a prospěchu léčby přípravkem Tamiflu v rámci schválených terapeutických indikací.

Studie teratogenity byly provedeny u potkanů a králíků v dávkách do 1 500 mg/kg/den a

500 mg/kg/den. Žádné účinky na vývoj plodu nebyly pozorovány. Studie fertility u potkanů v dávkách do 1 500 mg/kg/den neprokázaly žádné nežádoucí účinky na obě pohlaví. Ve studiích ovlivnění prenatálního a postnatálního vývoje u potkanů byla zjištěna prodloužená doba vrhnutí při podání

dávek 1 500 mg/kg/den; bezpečné rozmezí mezi expozicí u lidí a nejvyšší dávkou, která neměla žádný účinek (500 mg/kg/den) u potkanů představuje 480ti násobek pro oseltamivir a 44ti násobek pro jeho účinný metabolit. Expozice plodu u potkanů a králíků představovala zhruba 15 až 20 % expozice pro matku.

U kojících samic potkanů byl oseltamivir a jeho účinný metabolit vylučován do mateřského mléka. Omezené údaje naznačují, že oseltamivir a aktivní metabolit jsou vylučovány do lidského mléka. Extrapolací dat získaných na zvířatech lze získat odhad vylučování u člověka v množství 0,01 mg oseltamiviru/den a 0,3 mg účinného metabolitu/den.

Potenciál pro senzitizaci kůže po oseltamiviru byl pozorován u morčat v rámci “testu maximalizace”. Přibližně u 50 % zvířat léčených účinnou látkou v chemicky čisté podobě, byl pozorován erytém. Byla rovněž pozorována reverzibilní iritace očí u králíků.

Zatímco podávání velmi vysokých jednotlivých perorálních dávek oseltamivir-fosfátu až do nejvyšší testované dávky (1310 mg/kg) nemělo na dospělé potkany žádné nežádoucí účinky, stejné dávky u mladých 7-denních mláďat potkanů způsobují toxicitu, včetně uhynutí. Tyto účinky byly pozorovány u dávek 657 mg/kg a vyšších. U dávek 500 mg/kg nebyly žádné nežádoucí účinky pozorovány, a to ani u chronické léčby (500 mg/kg/den podávané od 7 do 21 dní po vrhu).

6.FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1Seznam pomocných látek

Tamiflu 30 mg tvrdé tobolky

Jádro tobolky

Předbobtnalý škrob (odvozený od kukuřičného škrobu)

Mastek

Povidon

Sodná sůl kroskarmelosy

Natrium-stearyl-fumarát

Obal tobolky

Želatina

Žlutý oxid železitý (E172) Červený oxid železitý (E172) Oxid titaničitý (E171)

Inkoust pro potisk

Šelak

Oxid titaničitý (E171) Indigokarmín (E132)

Tamiflu 45 mg tvrdé tobolky

Jádro tobolky

Předbobtnalý škrob (odvozený od kukuřičného škrobu)

Mastek

Povidon

Sodná sůl kroskarmelosy

Natrium-stearyl-fumarát

Obal tobolky

Želatina,

Černý oxid železitý (E172) Oxid titaničitý (E171)

Inkoust pro potisk

Šelak

Oxid titaničitý (E171) Indigokarmín (E132)

Tamiflu 75 mg tvrdé tobolky

Jádro tobolky

Předbobtnalý škrob (odvozený od kukuřičného škrobu) Mastek

Povidon

Sodná sůl kroskarmelosy Natrium-stearyl-fumarát

Obal tobolky

Želatina,

Žlutý oxid železitý (E172) Červený oxid železitý (E172) Černý oxid železitý (E172) Oxid titaničitý (E171)

Inkoust pro potisk

Šelak

Oxid titaničitý (E171) Indigokarmín (E132)

6.2Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3Doba použitelnosti

Tamiflu 30 mg tvrdé tobolky 7 let

Tamiflu 45 mg tvrdé tobolky 7 let

Tamiflu 75 mg tvrdé tobolky 10 let

Uchovávání suspenze připravené v lékárně

Doba použitelnosti 10 dnů, pokud je uchovávána při teplotě do 25 °C.

6.4Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

Podmínky uchovávání suspenze připravené v lékárně viz bod 6.3.

6.5Druh obalu a obsah balení

Trikompozitní blistr (PVC/PE/PVDC, zatavený hliníkovou fólií). Velikost balení 10 tobolek.

6.6Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Příprava v případě nouze

Pokud přípravek Tamiflu prášek pro perorální suspenzi není k dispozici

Komerčně vyráběný přípravek Tamiflu prášek pro perorální suspenzi (6 mg/ml) je preferovaný přípravek u pediatrických a dospělých pacientů, kteří mají potíže s polykáním tobolek nebo u kterých jsou nutné nižší dávky. V případě, že není k dispozici komerčně vyráběný přípravek Tamiflu prášek pro perorální suspenzi, může lékárník namíchat suspenzi (6 mg/ml) z přípravku Tamiflu tobolky nebo pacienti si mohou připravit suspenzi z tobolek doma.

Je třeba dát přednost přípravě v lékárně před přípravou doma. Podrobné informace o přípravě doma lze nalézt v příbalové informaci přípravku Tamiflu tobolky v bodě „Domácí příprava tekuté formy přípravku Tamiflu“.

Pro podávání suspenze připravené v lékárně, stejně jako pro postupy zahrnuté v domácí přípravě, je nutné mít injekční stříkačky odpovídajícího objemu a označení. V obou případech je vhodné na injekčních stříkačkách nejprve označit správné objemy.

Lékárenský postup přípravy

Suspenze o koncentraci 6 mg/ml připravená z tobolek v lékárně

Dospělí, dospívající a děti ve věku 1 roku nebo starší, kteří nejsou schopni polykat celé tobolky

Tento postup popisuje přípravu suspenze o koncentraci 6 mg/ml, která poskytne jednomu pacientovi dostatečné množství léku na dobu 5 dnů léčby nebo 10 dnů profylaxe.

Lékárník může připravit suspenzi o koncentraci 6 mg/ml z Tamiflu 30 mg, 45 mg nebo 75 mg tobolek a vody obsahující 0,05 % w/v natrium-benzoátu jako konzervačního prostředku.

Za prvé, vypočtěte celkový objem potřebný pro smíchání a přípravu dávky pro jednotlivého pacienta na dobu 5 dnů léčby nebo 10 dnů profylaxe. Celkový požadovaný objem se určuje podle tělesné hmotnosti každého pacienta, jak je znázorněno v tabulce níže. Odebrání přesného objemu k přípravě až 10 dávek včetně ztrát (odebrání 2 léčebných dávek denně po dobu 5 dnů), je vyznačeno v posledním sloupci níže uvedené tabulky:

Objem suspenze o koncentraci 6 mg/ml připravené v lékárně podle tělesné hmotnosti pacienta

Tělesná hmotnost

Celkový objem k přípravě podle

Celkový objem k přípravě podle

(kg)

hmotnosti pacienta

hmotnosti pacienta

 

(ml)

(ml)

 

Nejsou zahrnuty ztráty při

Jsou zahrnuty ztráty při

 

odměřování

odměřování

10 kg až15 kg

50 ml

60 ml nebo 75 ml*

> 15 kg až 23 kg

75 ml

90 ml nebo 100 ml*

> 23 kg až 40 kg

100 ml

125 ml

> 40 kg

125 ml

137,5 ml (nebo 150 ml)*

* Záleží na použité síle tobolky.

Za druhé, určete počet tobolek a množství činidla (vody obsahující 0,05 % w/v natrium-benzoátu jako konzervačního prostředku), které je nutné k přípravě celkového objemu (vypočítaného podle tabulky výše) suspenze o koncentraci 6 mg/ml připravené v lékárně, jak ukazuje tabulka níže:

Počet tobolek a množství činidla potřebné k přípravě celkového objemu výsledné suspenze o koncentraci 6 mg/ml připravené v lékárně

Celkový objem

Požadovaný počet tobolek Tamiflu

 

výsledné

 

(mg oseltamiviru)

 

 

suspenze, který

 

 

 

Požadovaný objem

je potřeba

 

 

 

připravit

75 mg

45 mg

30 mg

činidla

60 ml

Prosím,

8 tobolek

12 tobolek

59,5 ml

 

použijte

(360 mg)

(360 mg)

 

 

tobolku jiné

 

 

 

 

síly*

 

 

 

75 ml

6 tobolek

10 tobolek

15 tobolek

74 ml

 

(450 mg)

(450 mg)

(450 mg)

 

90 ml

Prosím,

12 tobolek

18 tobolek

89 ml

 

použijte

(540 mg)

(540 mg)

 

 

tobolku jiné

 

 

 

 

síly*

 

 

 

100 ml

8 tobolek

Prosím, použijte

20 tobolek

98,5 ml

 

(600 mg)

tobolku jiné

(600 mg)

 

 

 

síly*

 

 

125 ml

10 tobolek

Prosím, použijte

25 tobolek

123,5 ml

 

(750 mg)

tobolku jiné

(750 mg)

 

 

 

síly*

 

 

 

 

 

 

 

137,5 ml

11 tobolek

Prosím, použijte

Prosím,

136 ml

 

(825 mg)

tobolku jiné

použijte

 

 

 

síly*

tobolku jiné

 

 

 

 

síly*

 

*Neexistuje žádná kombinace sil tobolek, která umožňuje dosažení této cílové koncentrace; proto, prosím, použijte tobolku jiné síly.

Za třetí, postupujte podle následujících instrukcí pro přípravu suspenze o koncentraci 6 mg/ml z tobolek Tamiflu:

1.Do skleněné kádinky vhodné velikosti nalijte uvedené množství vody obsahující natrium- benzoát 0,05 % w/v jako konzervační prostředek.

2.Otevřete uvedené množství tobolek přípravku Tamiflu a obsah každé tobolky vysypejte přímo do skleněné kádinky s vodou s konzervačním prostředkem.

3.Vhodným nástrojem míchejte po dobu 2 minut.

(Poznámka: Lék, oseltamivir-fosfát, se ve vodě rychle rozpouští. Suspenze je způsobená přítomností některých pomocných látek z tobolek přípravku Tamiflu, které jsou nerozpustné).

4.Přeneste suspenzi do jantarově zbarvené skleněné nebo jantarově zbarvené polyethylentereftalátové (PET) lahvičky. K omezení rozlití je možné použít nálevku.

5.Uzavřete lahvičku dětským bezpečnostním uzávěrem.

6.Na lahvičku nalepte pomocný štítek (etiketu) s nápisem „Před použitím jemně protřepat“. (Poznámka: Tuto složenou suspenzi je třeba před podáním jemně protřepat, aby se minimalizovala tendence k zadržování vzduchu).

7.Poučte rodiče nebo pečovatele, že veškerý zbývající materiál musí být po ukončení léčby zlikvidován. Je doporučeno zajistit tuto informaci buď připojením dodatečného štítku na lahvičku, nebo doplněním instrukcí na lékárnickém informačním štítku.

8.Připevněte příslušný štítek s datem exspirace v souladu s podmínkami uchovávání (viz bod 6.3).

Umístěte na lahvičku lékárenský štítek (etiketu), který obsahuje jméno pacienta, instrukce pro dávkování, datum spotřeby, název léčivého přípravku a jakékoli další vyžadované informace v souladu s místními lékárenskými předpisy. Pro přesné pokyny pro dávkování viz tabulka níže.

Přehledná tabulka dávkování suspenze o koncentraci 6 mg/ml připravené z tobolek Tamiflu v lékárně pro děti ve věku 1 roku nebo starší

Tělesná

 

Objem

 

 

hmotnost

Dávka

jednotlivé dávky

Léčebná dávka

Dávka k profylaxi

(kg)

(mg)

6 mg/ml

(po dobu 5 dnů)

(po dobu 10 dnů)

10 kg až 15 kg

30 mg

5 ml

5 ml dvakrát denně

5 ml jednou denně

> 15 kg až 23 kg

45 mg

7,5 ml

7,5 ml dvakrát denně

7,5 ml jednou denně

> 23 kg až 40 kg

60 mg

10 ml

10 ml dvakrát denně

10 ml jednou denně

> 40 kg

75 mg

12,5 ml

12,5 ml dvakrát denně

12,5 ml jednou denně

Odeberte suspenzi připravenou v lékárně do kalibrované stříkačky pro perorální podání k odměření malého množství suspenze. Pokud je to možné, označte si nebo zvýrazněte značky pro odpovídající dávky (podle dávkovací tabulky výše) na stříkačce pro perorální podání pro každého pacienta.

Odpovídající dávka musí být připravena ošetřovatelem smícháním s odpovídajícím množstvím slazeného pokrmu, jako je sladká voda, čokoládový sirup, třešňový sirup, dezertní polevy (jako je karamelová nebo čokoládová poleva) k překrytí hořké chuti.

Děti mladší než 1 rok

Tento postup popisuje přípravu suspenze o koncentraci 6 mg/ml, která poskytne jednomu pacientovi dostatečné množství léku na dobu 5 dnů léčby nebo 10 dnů profylaxe.

Lékárník může připravit suspenzi o koncentraci 6 mg/ml z Tamiflu 30 mg, 45 mg nebo 75 mg tobolek a vody obsahující 0,05 % w/v natrium-benzoátu jako konzervačního prostředku.

Za prvé, vypočtěte celkový objem potřebný pro smíchání a přípravu dávky pro jednotlivého pacienta. Celkový požadovaný objem se určuje podle tělesné hmotnosti každého pacienta, jak je znázorněno

v tabulce níže. Odebrání přesného objemu k přípravě až 10 dávek včetně ztrát (odebrání 2 léčebných dávek denně po dobu 5 dnů), je vyznačeno v posledním sloupci níže uvedené tabulky:

Objem suspenze o koncentraci 6 mg/ml připravené v lékárně podle tělesné hmotnosti pacienta

Tělesná hmotnost

Celkový objem k přípravě podle

Celkový objem k přípravě podle

(kg)

hmotnosti pacienta

hmotnosti pacienta

 

(ml)

(ml)

 

Nejsou zahrnuty ztráty při

Jsou zahrnuty ztráty při

 

odměřování

odměřování

7 kg

až 40 ml

50 ml

> 7 kg až 10 kg

50 ml

60 ml nebo 75 ml*

* Záleží na použité síle tobolky.

Za druhé, určete počet tobolek a množství činidla (vody obsahující 0,05 % w/v natrium-benzoátu jako konzervačního prostředku), které je nutné k přípravě celkového objemu (vypočítaného podle tabulky výše) suspenze o koncentraci 6 mg/ml připravené v lékárně, jak ukazuje tabulka níže:

Počet tobolek a množství činidla potřebné k přípravě celkového objemu výsledné suspenze o koncentraci 6 mg/ml připravené v lékárně

Celkový objem

Požadovaný počet tobolek Tamiflu

 

výsledné

 

(mg oseltamiviru)

 

 

suspenze, který

 

 

 

Požadovaný objem

je potřeba

 

 

 

připravit

75 mg

45 mg

30 mg

činidla

50 ml

4 tobolky

Prosím, použijte

10 tobolek

49,5 ml

 

(300 mg)

tobolku jiné

(300 mg)

 

 

 

síly*

 

 

60 ml

Prosím,

8 tobolek

12 tobolek

59,5 ml

 

použijte

(360 mg)

(360 mg)

 

 

tobolku jiné

 

 

 

 

síly*

 

 

 

75 ml

6 tobolek

10 tobolek

15 tobolek

74 ml

 

(450 mg)

(450 mg)

(450 mg)

 

*Neexistuje žádná kombinace sil tobolek, která umožňuje dosažení této cílové koncentrace; proto, prosím, použijte tobolku jiné síly.

Za třetí, postupujte podle následujících instrukcí pro přípravu suspenze o koncentraci 6 mg/ml z tobolek Tamiflu:

1.Do skleněné kádinky vhodné velikosti nalijte uvedené množství vody obsahující natrium- benzoát 0,05% w/v jako konzervační prostředek.

2.Otevřete uvedené množství tobolek přípravku Tamiflu a obsah každé tobolky vysypejte přímo do skleněné kádinky s vodou s konzervačním prostředkem.

3.Vhodným nástrojem míchejte po dobu 2 minut.

(Poznámka: Lék, oseltamivir-fosfát, se ve vodě rychle rozpouští. Suspenze je způsobená přítomností některých pomocných látek z tobolek přípravku Tamiflu, které jsou nerozpustné).

4.Přeneste suspenzi do jantarově zbarvené skleněné nebo jantarově zbarvené polyethylentereftalátové (PET) lahvičky. K omezení rozlití je možné použít nálevku.

5.Uzavřete lahvičku dětským bezpečnostním uzávěrem.

6.Na lahvičku nalepte pomocný štítek (etiketu) s nápisem „Před použitím jemně protřepat“. (Poznámka: Tuto složenou suspenzi je třeba před podáním jemné protřepat, aby se minimalizovala tendence k zadržování vzduchu).

7.Poučte rodiče nebo pečovatele, že veškerý zbývající materiál musí být po ukončení léčby zlikvidován. Je doporučeno zajistit tuto informaci buď připojením dodatečného štítku na lahvičku, nebo doplněním instrukcí na lékárnickém informačním štítku.

8.Připevněte příslušný štítek s datem exspirace v souladu s podmínkami uchovávání (viz bod 6.3).

Umístěte na lahvičku lékárenský štítek, který obsahuje jméno pacienta, instrukce pro dávkování, datum spotřeby, název léčivého přípravku a jakékoli další vyžadované informace v souladu s místními lékárenskými předpisy. Pro přesné pokyny pro dávkování viz tabulka níže.

Přehledná tabulka dávkování suspenze o koncentraci 6 mg/ml připravené z tobolek Tamiflu v lékárně pro děti mladší než 1 rok

Tělesná

 

 

 

 

Velikost

hmotnost

 

Objem

 

 

dávkovače, který

(zaokrouhlení

 

jednotlivé

 

Profylaktická

je třeba použít

na nejbližší

Dávka

dávky

Léčebná dávka

dávka

(měřítko po 0,1

0,5 kg)

(mg)

(6 mg/ml)

(po dobu 5 dnů)

(po dobu 10 dnů)

ml)

3 kg

9 mg

1,5 ml

1,5 ml dvakrát

1,5 ml jednou

2,0 ml nebo 3,0 ml

 

 

 

denně

denně

 

3,5 kg

10,5 mg

1,8 ml

1,8 ml dvakrát

1,8 ml jednou

2,0 ml nebo 3,0 ml

 

 

 

denně

denně

 

4 kg

12 mg

2,0 ml

2,0 ml dvakrát

2,0 ml jednou

3,0 ml

 

 

 

denně

denně

 

4,5 kg

13,5 mg

2,3 ml

2,3 ml dvakrát

2,3 ml jednou

3,0 ml

 

 

 

denně

denně

 

5 kg

15 mg

2,5 ml

2,5 ml dvakrát

2,5 ml jednou

3,0 ml

 

 

 

denně

denně

 

5,5 kg

16,5 mg

2,8 ml

2,8 ml dvakrát

2,8 ml jednou

3,0 ml

 

 

 

denně

denně

 

6 kg

18 mg

3,0 ml

3,0 ml dvakrát

3,0 ml jednou

3,0 ml (nebo

 

 

 

denně

denně

5,0 ml)

6,5 kg

19,5 mg

3,3 ml

3,3 ml dvakrát

3,3 ml jednou

5,0 ml

 

 

 

denně

denně

 

7 kg

21 mg

3,5 ml

3,5 ml dvakrát

3,5 ml jednou

5,0 ml

 

 

 

denně

denně

 

7,5 kg

22,5 mg

3,8 ml

3,8 ml dvakrát

3,8 ml jednou

5,0 ml

 

 

 

denně

denně

 

8 kg

24 mg

4,0 ml

4,0 ml dvakrát

4,0 ml jednou

5,0 ml

 

 

 

denně

denně

 

8,5 kg

25,5 mg

4,3 ml

4,3 ml dvakrát

4,3 ml jednou

5,0 ml

 

 

 

denně

denně

 

9 kg

27 mg

4,5 ml

4,5 ml dvakrát

4,5 ml jednou

5,0 ml

 

 

 

denně

denně

 

9,5 kg

28,5 mg

4,8 ml

4,8 ml dvakrát

4,8 ml jednou

5,0 ml

 

 

 

denně

denně

 

10 kg

30 mg

5,0 ml

5,0 ml dvakrát

5,0 ml jednou

5,0 ml

 

 

 

denně

denně

 

Odeberte suspenzi připravenou v lékárně do kalibrované stříkačky pro perorální podání k odměření malého množství suspenze. Pokud je to možné, označte si nebo zvýrazněte značky pro odpovídající dávky (podle dávkovací tabulky výše) na stříkačce pro perorální podání pro každého pacienta.

Odpovídající dávka musí být připravena ošetřovatelem smícháním s odpovídajícím množstvím slazeného pokrmu, jako je sladká voda, čokoládový sirup, třešňový sirup, dezertní polevy (jako je karamelová nebo čokoládová poleva) k překrytí hořké chuti.

Domácí příprava

Pokud není k dispozici komerčně vyráběný přípravek Tamiflu perorální suspenze, musí být použita suspenze připravená v lékárně z přípravku Tamiflu tobolky (podrobný postup výše). Pokud není k dispozici komerčně vyráběný přípravek Tamiflu perorální suspenze ani suspenze připravená v lékárně, lze suspenzi přípravku Tamiflu připravit doma.

Pokud jsou pro požadovanou dávku k dispozici odpovídající síly tobolek, podá se dávka tak, že se otevře tobolka a její obsah se smíchá s ne více než jednou čajovou lžičkou vhodného slazeného pokrmu. Hořkou chuť lze zamaskovat pokrmy, jako jsou sladká voda, čokoládový sirup, třešňový

sirup nebo dezertní polevy (jako např. karamelová nebo čokoládová). Směs je třeba smíchat a veškerý obsah podat pacientovi. Směs se musí spolknout okamžitě poté, co je připravena.

Pokud jsou k dispozici pouze 75 mg tobolky a je třeba podat dávku 30 nebo 45 mg, příprava suspenze přípravku Tamiflu zahrnuje další kroky. Podrobný postup lze nalézt v příbalové informaci přípravku Tamiflu tobolky v bodě „Domácí příprava tekuté formy přípravku Tamiflu“.

7.DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Velká Británie

8.REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Tamiflu 30 mg tvrdé tobolky

EU/1/02/222/003

Tamiflu 45 mg tvrdé tobolky

EU/1/02/222/004

Tamiflu 75 mg tvrdé tobolky

EU/1/02/222/001

9.DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 20. června 2002

Datum posledního prodloužení registrace: 22. května 2012

10.DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Tamiflu 6 mg/ml prášek pro perorální suspenzi

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml rekonstituované suspenze obsahuje oseltamiviri phosphas v množství odpovídajícím oseltamivirum 6 mg.

Jedna lahev rekonstituované suspenze (65 ml) obsahuje oseltamivirum 390 mg.

Pomocné látky se známým účinkem:

5 ml oseltamiviru suspenze dodává 0,9 g sorbitolu.

7,5 ml oseltamiviru suspenze dodává 1,3 g sorbitolu.

10 ml oseltamiviru suspenze dodává 1,7 g sorbitolu.

12,5 ml oseltamiviru suspenze dodává 2,1 g sorbitolu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro perorální supenzi

Prášek je granulát nebo shluklý granulát bílé až světle žluté barvy.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba chřipky

Přípravek Tamiflu je indikován k léčbě dospělých a dětí, včetně novorozenců narozených v termínu, u kterých se projeví příznaky typické pro chřipku v době jejího výskytu v okolní populaci. Účinnost byla prokázána v případě, že léčba byla zahájena během dvou dnů po nástupu příznaků.

Prevence chřipky

-Postexpoziční prevence u jedinců ve věku 1 roku nebo starších po kontaktu s klinicky diagnostikovaným případem infekce v době, kdy je virus chřipky přítomen v populaci.

-Odpovídající použití přípravku Tamiflu pro prevenci chřipky by mělo být založeno na individuálním přístupu – v závislosti na konkrétních podmínkách a s ohledem na možnou ochranu určitých skupin pacientů. Ve výjimečných situacích (např. v případě, když se neshoduje kmen viru přítomný v populaci s kmenem použitým pro přípravu vakcíny, a v okamžiku pandemie) by měla být zvážena možnost sezónní prevence u jedinců ve věku jednoho roku a starších.

-Přípravek Tamiflu je v průběhu propuknutí chřipkové pandemie indikován pro prevenci chřipky po kontaktu s infikovaným jedincem u dětí mladších 1 roku (viz bod 5.2).

Tamiflu není náhradou za vakcinaci proti chřipce.

Použití protivirových přípravků pro léčbu a prevenci chřipky by mělo být založeno na oficiálním doporučení. Při rozhodování o užití oseltamiviru pro léčbu a profylaxi by mělo být bráno v úvahu to, co je známo o charakteristice cirkulujících chřipkových virů, zvážit dostupné informace o vzorcích citlivosti viru chřipky na jednotlivé léky pro každou sezónu a dopad nemoci v různých zeměpisných oblastech a v různých skupinách pacientů (viz bod 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Tamiflu tvrdé tobolky a Tamiflu suspenze jsou bioekvivalentní lékové formy s tím, že dávka 75 mg může být podána ve formě

-jedné tobolky o síle 75 mg nebo

-jedné 30 mg tobolky a jedné 45 mg tobolky nebo

-jako jedna 30 mg dávka a jedna 45 mg dávka suspenze.

Dospělí, dospívající nebo děti (> 40 kg), kteří jsou schopni polykat tobolky, mohou užít odpovídající dávky Tamiflu tobolek.

Léčba

Léčba má být zahájena co nejdříve během prvních dvou dnů nástupu příznaků chřipky.

Pro dospívající (13 až 17 let) a dospělé: Doporučená perorální dávka je 75 mg oseltamiviru dvakrát denně po dobu 5 dnů.

Pediatrická populace

Pro děti ve věku 1 roku nebo starší: Doporučená dávka Tamiflu 6 mg/ml perorální suspenze je uvedena v tabulce níže. Tamiflu tobolky o síle 30 mg a 45 mg jsou dostupné jako alternativa k užívání doporučených dávek Tamiflu 6 mg/ml suspenze.

Pro děti ve věku 1 roku nebo starší je doporučeno následující dávkování v závislosti na tělesné hmotnosti:

Tělesná hmotnost

Doporučená dávka na 5 dnů

Množství perorální suspenze,

 

 

které má být nabráno

10 kg až 15 kg

30 mg dvakrát denně

5 ml dvakrát denně

> 15 kg do 23 kg

45 mg dvakrát denně

7,5 ml dvakrát denně

> 23 kg do 40 kg

60 mg dvakrát denně

10 ml dvakrát denně

> 40 kg

75 mg dvakrát denně

12,5 ml dvakrát denně

Děti, které váží > 40 kg a které jsou schopny polykat tobolky, mohou být léčeny tobolkami v dávkování doporučeném pro dospělé pacienty, tj. 75 mg dvakrát denně po dobu 5 dnů, jako alternativa užívání doporučených dávek Tamiflu suspenze.

Pro děti mladší než 1 rok: Doporučená léčebná dávka pro děti ve věku 0-12 měsíců je 3 mg/kg dvakrát denně. To je založeno na farmakokinetických a bezpečnostních údajích, které ukazují, že tato dávka u dětí ve věku 0-12 měsíců zabezpečuje plazmatickou koncentraci proléčiva a aktivního metabolitu, která by měla být podle dostupných předpokladů klinicky účinná a s bezpečnostním profilem srovnatelným s údaji zjištěnými u starších dětí a dospělých (viz bod 5.2).

Pro dávkování u dětí ve věku 0-12 měsíců, které potřebují dávku 1 ml až 3 ml přípravku Tamiflu 6 mg/ml perorální suspenze, je třeba použít perorální dávkovač o objemu 3 ml (s měřítkem po 0,1 ml). Pro vyšší dávky je třeba použít injekční stříkačku o objemu 10 ml. Následující dávkovací režim je doporučen pro léčbu dětí mladších než 1 rok:

Tabulka dávkování oseltamiviru pro děti mladší než 1 rok: 3 mg/kg dvakrát denně

Tělesná

Doporučená dávka

Množství perorální suspenze,

Velikost

hmotnost*

na 5 dnů

které má být nabráno

dávkovače, který

 

 

 

je třeba použít

3 kg

9 mg dvakrát denně

1,5 ml dvakrát denně

3 ml

3,5 kg

10,5 mg dvakrát denně

1,8 ml dvakrát denně

3 ml

4 kg

12 mg dvakrát denně

2,0 ml dvakrát denně

3 ml

4,5 kg

13,5 mg dvakrát denně

2,3 ml dvakrát denně

3 ml

5 kg

15 mg dvakrát denně

2,5 ml dvakrát denně

3 ml

5,5 kg

16,5 mg dvakrát denně

2,8 ml dvakrát denně

3 ml

6 kg

18 mg dvakrát denně

3,0 ml dvakrát denně

3 ml

> 6 -7 kg

21 mg dvakrát denně

3,5 ml dvakrát denně

10 ml

> 7 - 8 kg

24 mg dvakrát denně

4,0 ml dvakrát denně

10 ml

> 8 - 9 kg

27 mg dvakrát denně

4,5 ml dvakrát denně

10 ml

> 9 - 10 kg

30 mg dvakrát denně

5,0 ml dvakrát denně

10 ml

* Tato tabulka neobsahuje všechny možné tělesné hmotnosti u této populace.

Toto doporučení pro dávkování není určeno pro předčasně narozené děti, tj. narozené

v postkoncepčním věku pod 36 týdnů. Pro tyto pacienty jsou k dispozici nedostatečné údaje a může být u nich vyžadováno rozdílné dávkování z důvodu nezralosti fyziologických funkcí.

Prevence

Prevence po styku s klinicky diagnostikovaným případem infekce

Pro dospívající (13 až 17 let) a dospělé: Doporučená dávka pro prevenci chřipky po kontaktu s infikovaným jedincem je 75 mg oseltamiviru jednou denně po dobu 10 dnů. Léčba má být zahájena co nejdříve během dvou dnů po kontaktu s infikovaným jedincem.

Pro děti ve věku 1 roku nebo starší: Tamiflu tobolky o síle 30 mg a 45 mg jsou dostupné jako alternativa k doporučené profylaktické dávce přípravku Tamiflu 6 mg/ml suspenze.

Doporučená dávka Tamiflu pro prevenci chřipky po kontaktu s klinicky diagnostikovaným případem infekce je:

Tělesná hmotnost

Doporučená dávka na 10 dnů

Množství perorální suspenze,

 

 

které má být nabráno

10 kg až 15 kg

30 mg jednou denně

5 ml jednou denně

> 15 kg do 23 kg

45 mg jednou denně

7,5 ml jednou denně

> 23 kg do 40 kg

60 mg jednou denně

10 ml jednou denně

> 40 kg

75 mg jednou denně

12,5 ml jednou denně

Dětem, které váží > 40 kg a které jsou schopny polykat tobolky, mohou být preventivně podávány také 75 mg tobolky jednou denně po dobu 10 dnů jako alternativa k užívání doporučených dávek Tamiflu suspenze.

Pro děti mladší než 1 rok: Doporučená profylaktická dávka pro děti mladší než 12 měsíců v průběhu propuknutí chřipkové pandemie je polovinou denní léčebné dávky. To je založeno na klinických údajích u dětí ve věku > 1 rok a u dospělých, které prokazují, že profylaktická dávka ekvivalentní polovině denní léčebné dávky je klinicky účinná pro prevenci chřipky (simulace expozice viz bod 5.2).

V případě pandemie je třeba pro dávkování u dětí mladších než 1 rok, které potřebují dávku 1 ml až 3 ml přípravku Tamiflu 6 mg/ml perorální suspenze, použít perorální dávkovač o objemu 3 ml (s měřítkem po 0,1 ml). Pro vyšší dávky je třeba použít injekční stříkačku o objemu 10 ml.

Pro děti mladší než 1 rok je doporučeno následující dávkování:

Tabulka dávkování oseltamiviru pro děti mladší než 1 rok: 3 mg/kg jednou denně

Tělesná

Doporučená dávka

Množství perorální suspenze,

Velikost

hmotnost*

na 10 dnů

které má být nabráno

dávkovače, který

 

 

 

je třeba použít

3 kg

9 mg jednou denně

1,5 ml jednou denně

3 ml

3,5 kg

10,5 mg jednou denně

1,8 ml jednou denně

3 ml

4 kg

12 mg jednou denně

2,0 ml jednou denně

3 ml

4,5 kg

13,5 mg jednou denně

2,3 ml jednou denně

3 ml

5 kg

15 mg jednou denně

2,5 ml jednou denně

3 ml

5,5 kg

16,5 mg jednou denně

2,8 ml jednou denně

3 ml

6 kg

18 mg jednou denně

3,0 ml jednou denně

3 ml

> 6 - 7 kg

21 mg jednou denně

3,5 ml jednou denně

10 ml

> 7 - 8 kg

24 mg jednou denně

4,0 ml jednou denně

10 ml

> 8 - 9 kg

27 mg jednou denně

4,5 ml jednou denně

10 ml

> 9 - 10 kg

30 mg jednou denně

5,0 ml jednou denně

10 ml

* Tato tabulka neobsahuje všechny možné tělesné hmotnosti u této populace.

Toto doporučení pro dávkování není určeno pro předčasně narozené děti, tj. narozené

v postkoncepčním věku pod 36 týdnů. Pro tyto pacienty jsou k dispozici nedostatečné údaje a může být u nich vyžadováno rozdílné dávkování z důvodu nezralosti fyziologických funkcí.

Prevence během epidemie chřipky v populaci

Prevence během epidemie chřipky nebyla u dětí mladších 12 let hodnocena.

Doporučená dávka pro dospělé a dospívající pro prevenci chřipky během jejího propuknutí v populaci je 75 mg oseltamiviru jednou denně po dobu až 6 týdnů.

Zvláštní skupiny pacientů

Zhoršená funkce jater

U pacientů s jaterní dysfunkcí není třeba žádná úprava dávkování jak pro léčbu, tak pro prevenci chřipky. U pediatrických pacientů s jaterní poruchou nebyly provedeny žádné studie.

Zhoršená funkce ledvin

Léčba chřipky: U dospělých a dospívajících (ve věku 13 až 17 let) se středně závažným nebo závažným postižením ledvin je doporučena úprava dávky. Doporučené dávkování u těchto pacientů je uvedeno v následující tabulce.

Clearance kreatininu

Doporučená dávka pro léčbu

> 60 (ml/min)

75 mg dvakrát denně

> 30 až 60 (ml/min)

30 mg (suspenze nebo tobolky) dvakrát denně

> 10 až 30 (ml/min)

30 mg (suspenze nebo tobolky) jednou denně

≤ 10 (ml/min)

Nedoporučuje se podávat (nejsou dostupné údaje)

Pacienti na hemodialýze

30 mg po každé hemodialýze

Pacienti na peritoneální dialýze*

30 mg (suspenze nebo tobolky) jednorázová dávka

*Údaje odvozené ze studií u pacientů na kontinuální ambulantní peritoneální dialýze (CAPD); očekává se, že clearance oseltamivir-karboxylátu bude vyšší, jestliže je použita automatizovaná peritoneální dialýza (APD). Léčebný režim může být měněn z APD na CAPD, pokud to nefrolog považuje za nutné.

Prevence chřipky: U dospělých a dospívajících (ve věku 13 až 17 let) se středně závažným nebo závažným postižením ledvin je doporučena úprava dávky, jak je uvedeno v následující tabulce.

Clearance kreatininu

Doporučená dávka pro prevenci

> 60 (ml/min)

75 mg jednou denně

> 30 až 60 (ml/min)

30 mg (suspenze nebo tobolky) jednou denně

> 10 až 30 (ml/min)

30 mg (suspenze nebo tobolky) každý druhý den

10 (ml/min)

Nedoporučuje se podávat (nejsou dostupné údaje)

Pacienti na hemodialýze

30 mg po každé druhé hemodialýze

Pacienti na peritoneální dialýze*

30 mg (suspenze nebo tobolky) jednou týdně

*Údaje odvozené ze studií u pacientů na kontinuální ambulantní peritoneální dialýze (CAPD); očekává se, že clearance oseltamivir-karboxylátu bude vyšší, jestliže je použita automatizovaná peritoneální dialýza (APD). Léčebný režim může být měněn z APD na CAPD, pokud to nefrolog považuje za nutné.

Vzhledem k nedostatečným klinickým údajům u dětí (ve věku 12 let a mladších) s poruchou funkce ledvin nelze učinit příslušná dávková doporučení.

Starší pacienti

Není třeba žádná úprava dávkování, v případě, že se u nich nevyskytuje středně závažné nebo závažné postižení ledvin.

Pacienti s oslabeným imunitním systémem

U pacientů s oslabeným imunitním systémem byla hodnocena delší sezónní profylaxe chřipky po dobu až 12 týdnů (viz body 4.4, 4.8. a 5.1).

Způsob podání

Každé balení přípravku obsahuje perorální dávkovač o objemu 3 ml a 10 ml.

Doporučuje se, aby přípravek Tamiflu prášek pro perorální suspenzi byl před výdejem pacientovi připraven lékárníkem (viz bod 6.6).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Oseltamivir je účinný pouze u onemocnění způsobeného viry chřipky. Neexistuje žádný důkaz o účinnosti přípravku u jakéhokoli jiného onemocnění způsobeného infekčním agens jiným než jsou viry chřipky (viz bod 5.1).

Tamiflu není náhradou vakcinace proti chřipce. Použití přípravku Tamiflu nesmí ovlivnit zhodnocení jedinců pro každoroční očkování proti chřipce. Ochrana proti chřipce při užití Tamiflu trvá pouze po dobu podávání přípravku Tamiflu. Přípravek Tamiflu má být užíván pro léčbu a prevenci chřipky pouze v případě, když spolehlivé epidemiologické informace naznačují přítomnost viru v populaci. Citlivost cirkulujících virových kmenů chřipky na oseltamivir byla prokázána jako vysoce proměnlivá (viz bod 5.1). Z tohoto důvodu mají předepisující lékaři při rozhodování, zda použít přípravek Tamiflu, vzít v úvahu poslední dostupné informace týkající se vzorců citlivosti současně cirkulujících virů na oseltamivir.

Souběžné závažné onemocnění

Nejsou k dispozici informace o bezpečnosti a účinnosti oseltamiviru u pacientů, jejichž zdravotní stav z důvodů jakékoli nemoci je natolik vážný, že vyžaduje okamžitou hospitalizaci.

Pacienti se sníženou funkcí imunitního systému

Účinnost oseltamiviru při léčbě nebo profylaxi chřipky u pacientů se sníženou funkcí imunitního systému nebyla jednoznačně stanovena (viz bod 5.1).

Kardiální/respirační onemocnění

Účinnost oseltamiviru při léčbě pacientů s chronickým srdečním onemocněním a/nebo s respiračním onemocněním nebyla stanovena. Nebyl pozorován žádný rozdíl v incidenci komplikací při srovnání skupin pacientů léčených přípravkem a placebem (viz bod 5.1).

Pediatrická populace

Žádné údaje, na základě kterých by bylo možné stanovit doporučení pro dávkování u nedonošených dětí (< 36 týdnů postkoncepčního věku), zatím nejsou k dispozici.

Závažné poškození ledvin

U dospívajících (ve věku 13 až 17 let) a dopělých pacientů se závažným poškozením ledvin je doporučena úprava dávkování přípravku jak pro léčbu, tak i prevenci chřipky. Vzhledem k nedostatečným údajům u dětí (ve věku 1 roku nebo starších) s poruchou funkce ledvin nelze učinit příslušná dávková doporučení (viz body 4.2 a 5.2).

Neuropsychiatrické příhody

Neuropsychiatrické příhody byly hlášeny v průběhu podávání přípravku Tamiflu pacientům

s chřipkou, především pak u dětí a dospívajících. Tyto příhody byly také zaznamenány pacienty

s chřipkou, kterým nebyl oseltamivir podáván. Pacienti by měli být pozorně sledováni, pokud jde o změny chování, a u každého pacienta by měl být pečlivě zvážen poměr rizik a prospěchu pokračující léčby (viz bod 4.8).

Tento léčivý přípravek obsahuje sorbitol. Pacienti s vzácnými dědičnými problémy s intolerancí fruktózy by neměli tento lék užívat.

Sorbitol může mít mírný laxativní účinek.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Farmakokinetické vlastnosti oseltamiviru, jako je nízká vazba na bílkoviny a metabolismus nezávislý na systému CYP450 a glukuronidázovém systému (viz bod 5.2) naznačují, že klinicky významné lékové interakce skrze tyto mechanismy jsou nepravděpodobné.

Probenecid

Úprava dávky v případě, že přípravek je současně podáván s probenecidem, není nutná u pacientů s normální funkcí ledvin. Současné podávání probenecidu, účinného inhibitoru aniontové renální tubulární sekrece, vede k přibližně dvojnásobnému zvýšení expozice vůči aktivnímu metabolitu oseltamiviru.

Amoxicilin

Oseltamivir nemá kinetické interakce s amoxicilinem, který je vylučován stejnou cestou, což naznačuje slabou interakci oseltamiviru s tímto systémem.

Vylučování ledvinami

Klinicky významné lékové interakce v důsledku kompetice o renální tubulární sekreci jsou nepravděpodobné vzhledem ke známé bezpečnostní šíři většiny těchto látek, charakteru eliminace účinného metabolitu (glomerulární filtrace a aniontová tubulární sekrece) a exkreční kapacitě vylučovacích cest. Zvýšená pozornost je nicméně doporučena v případě, že s oseltamivirem jsou užívány společně vylučované látky s úzkým terapeutickým rozmezím (např. chlorpropamid, metotrexát, fenylbutazon).

Další informace

Nebyly pozorovány žádné farmakokinetické interakce oseltamiviru, nebo jeho hlavního metabolitu, při současném podávání s paracetamolem, kyselinou acetylsalicylovou, cimetidinem, antacidy (hydroxidy hořčíku a hliníku a uhličitany vápníku), rimantadinem nebo warfarinem (u pacientů stabilních na warfarinu a bez chřipky).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

I když doposud nebyly prováděny žádné kontrolované klinické studie týkající se podávání oseltamiviru těhotným ženám, údaje týkající se podání v průběhu těhotenství byly získány z hlášení po uvedení léku na trh a z observačních studií (viz bod 5.1 „Léčba chřipky u těhotných žen“; údaje ve vztahu k expozici u těhotných žen, viz bod 5.2). Tyto údaje společně s výsledky studií u zvířat nenaznačují přímý nebo nepřímý škodlivý vliv na těhotenství, embryonální/fetální nebo postnatální vývoj (viz bod 5.3). Těhotné ženy mohou užívat Tamiflu po zvážení dostupných informací o bezpečnosti, patogenitě cirkulujícího virového kmene chřipky a zdravotního stavu těhotné ženy.

Kojení

Oseltamivir a jeho aktivní metabolit jsou vylučovány do mléka kojících samic potkanů. Jsou

k dispozici velmi omezené informace o kojených dětech, jejichž matky uživaly oseltamivir a údaje týkající se vylučování oseltamiviru do mateřského mléka. Omezené množství údajů prokázalo, že oseltamivir a jeho aktivní metabolit byly detekovány v mateřském mléce, avšak jejich hladiny byly nízké, což by znamenalo subterapetickou dávku pro kojence. Vezmeme-li v úvahu tyto informace, patogenitu cirkulujícího virového kmenu chřipky a zdravotní stav kojící ženy, může být zváženo podání oseltamiviru v případě zřejmého prospěchu pro kojící matku.

Fertilita

Na základě preklinických údajů není prokázáno, že přípravek Tamiflu má jakýkoli vliv na mužskou nebo ženskou fertilitu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Tamiflu nemá žádný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Celkový bezpečnostní profil přípravku Tamiflu je založený na údajích od 6049 dospělých/dospívajících a 1473 pediatrických pacientů, kterým byl podáván přípravek Tamiflu nebo placebo k léčbě chřipky a na údajích od 3990 dospělých/dospívajících a 253 pediatrických pacientů dostávajících přípravek Tamiflu nebo placebo/žádná léčba k profylaxi chřipky v klinických studiích. Kromě toho byl přípravek Tamiflu nebo placebo podáván k profylaxi chřipky 475 pacientům

s oslabeným imunitním systémem (včetně 18 dětí, z nichž 10 dostávalo přípravek Tamiflu a 8 placebo).

U dospělých/dospívajících byly v léčebných studiích nejčastěji zaznamenanými nežádoucími účinky nauzea a zvracení a ve studiích prevence pak nauzea. Většina těchto nežádoucích účinků byla zaznamenána jako ojedinělá událost první nebo druhý den léčby a odezněla spontánně během 1-2 dní. U dětí bylo nejčastěji zaznamenaným nežádoucím účinkem zvracení. U většiny pacientů nevedly tyto nežádoucí účinky k přerušení léčby přípravkem Tamiflu.

Následující závažné nežádoucí účinky byly vzácně hlášeny od uvedení oseltamiviru na trh: anafylaktické a anafylaktoidní reakce, poruchy jater (fulminantní hepatitida, porucha jaterních funkcí a žloutenka), angioneurotický edém, Stevens-Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza, gastrointestinální krvácení a neuropsychiatrické poruchy.

(Co se týče neuropsychiatrických poruch viz bod 4.4)

Shrnutí nežádoucích účinků do tabulky

Nežádoucí účinky uvedené v tabulce níže jsou rozděleny do následujících kategorií: velmi časté

(1/10), časté (1/100 až < 1/10), méně časté (1/1000 až < 1/100), vzácné (1/10 000 až < 1/1000) a velmi vzácné (< 1/10 000). Nežádoucí účinky jsou zařazené do odpovídajících kategorií v tabulce podle dat shromážděných z klinických studií.

Léčba a prevence chřipky u dospělých a dospívajících:

Nežádoucí účinky, které se ve studiích hodnotících léčbu a prevenci u dospělých/dospívajících při doporučené dávce (75 mg 2x denně po dobu 5 dnů k léčbě a 75 mg 1x denně po dobu až 6 týdnů k profylaxi) objevovaly nejčastěji, jsou shrnuty v Tabulce 1.

Bezpečnostní profil zaznamenaný u pacientů, kteří dostávali doporučenou dávku přípravku Tamiflu k profylaxi (75 mg 1x denně po dobu až 6 týdnů), byl kvalitativně podobný bezpečnostnímu profilu, který byl pozorován v léčebných studiích, navzdory delšímu trvání podávání přípravku ve studiích profylaxe.

Tabulka 1 Nežádoucí účinky ve studiích zkoumajících přípravek Tamiflu k léčbě a prevenci chřipky u dospělých a dospívajících nebo během postmarketingového sledování

Třídy

 

Nežádoucí účinky podle frekvence

 

orgánových

Velmi časté

Časté

Méně časté

Vzácné

systémů

 

 

 

 

Infekce a

 

Bronchitida,

 

 

infestace

 

Herpes simplex,

 

 

 

 

Nazofaryngitida,

 

 

 

 

Infekce horních

 

 

 

 

cest dýchacích,

 

 

 

 

Sinusitida

 

 

Poruchy krve a

 

 

 

Trombocytopenie

lymfatického

 

 

 

 

systému

 

 

 

 

Poruchy

 

 

Reakce

Anafylaktické reakce,

imunitního

 

 

přecitlivělosti

Anafylaktoidní

systému

 

 

 

reakce

Psychiatrické

 

 

 

Agitovanost,

poruchy

 

 

 

Abnormální chování,

 

 

 

 

Úzkost, Zmatenost,

 

 

 

 

Bludy, Delirium,

 

 

 

 

Halucinace, Noční

 

 

 

 

můry,

 

 

 

 

Sebepoškozování

Poruchy

Bolest hlavy

Insomnie

Změněná míra

 

nervového

 

 

vědomí, Křeče

 

systému

 

 

 

 

Poruchy oka

 

 

 

Porucha zraku

Srdeční poruchy

 

 

Srdeční arytmie

 

Respirační,

 

Kašel,

 

 

hrudní a

 

Bolest v krku,

 

 

mediastinální

 

Rýma

 

 

poruchy

 

 

 

 

Gastrointesti-

Nauzea

Zvracení,

 

Gastrointestinální

nální poruchy

 

Bolest břicha

 

krvácení,

 

 

(včetně bolesti

 

Hemoragická

 

 

horní poloviny

 

kolitida

 

 

břicha),

 

 

 

 

Dyspepsie

 

 

Poruchy jater a

 

 

Zvýšené jaterní

Fulminantní

žlučových cest

 

 

enzymy

hepatitida, Selhání

 

 

 

 

jater, Hepatitida

Poruchy kůže a

 

 

Ekzém,

Angioneurotický

podkožní tkáně

 

 

Dermatitida,

edém, Erythema

 

 

 

Vyrážka,

multiforme,

 

 

 

Kopřivka

Stevens-Johnsonův

 

 

 

 

syndrom, Toxická

 

 

 

 

epidermální

 

 

 

 

nekrolýza

Celkové

 

Bolest,

 

 

poruchy a

 

Závratě (včetně

 

 

reakce v místě

 

vertiga),

 

 

aplikace

 

Únava,

 

 

 

 

Pyrexie,

 

 

 

 

Bolest končetiny

 

 

Léčba a prevence chřipky u dětí:

Klinických studií hodnotících oseltamivir podávaný k léčbě chřipky se účastnilo celkem 1473 dětí (včetně jinak zdravých dětí ve věku 1-12 let a dětí s astmatem ve věku 6-12 let). Z těchto dětí 851 dětí dostávalo léčbu oseltamivirem pomocí suspenze. Celkem 158 dětí dostávalo doporučenou dávku přípravku Tamiflu jednou denně ve studii postexpoziční profylaxe v domácím prostředí (n = 99), 6týdenní pediatrické studii hodnotící sezónní profylaxi (n = 49) a 12týdenní pediatrické studii hodnotící sezónní profylaxi u subjektů s oslabeným imunitním systémem (n = 10).

Tabulka 2 udává nejčastěji hlášené nežádoucí účinky z pediatrických klinických studií.

Tabulka 2 Nežádoucí účinky ve studiích zkoumajících přípravek Tamiflu pro léčbu a prevenci chřipky u dětí (dávkování na základě věku/tělesné hmotnosti [30 mg až 75 mg jednou denně])

Třídy orgánových

 

Nežádoucí účinky podle frekvence

 

systémů

Velmi časté

 

Časté

Méně časté

Vzácné

Infekce a infestace

 

 

Otitis media

 

 

Poruchy nervového

 

 

Bolest hlavy

 

 

systému

 

 

 

 

 

Poruchy oka

 

 

Konjunktivitida

 

 

 

 

 

(včetně zarudnutí

 

 

 

 

 

oka, sekrece z oka a

 

 

 

 

 

bolesti oka)

 

 

Poruchy ucha a

 

 

Bolest ucha

Onemocnění

 

labyrintu

 

 

 

bubínku

 

Respirační, hrudní

Kašel,

 

Rýma

 

 

a mediastinální

Nazální kongesce

 

 

 

 

poruchy

 

 

 

 

 

Gastrointestinální

Zvracení

 

Bolest břicha

 

 

poruchy

 

 

(včetně bolesti

 

 

 

 

 

horní poloviny

 

 

 

 

 

břicha), Dyspepsie,

 

 

 

 

 

Nauzea

 

 

Poruchy kůže a

 

 

 

Dermatitida

 

podkožní tkáně

 

 

 

(včetně

 

 

 

 

 

alergické a

 

 

 

 

 

atopické

 

 

 

 

 

dermatitidy)

 

Popis vybraných nežádoucích účinků

 

 

 

 

Psychiatrické poruchy a poruchy nervového systému

Chřipka může být spojená s různými neurologickými a behaviorálními příznaky, které mohou zahrnovat příhody, jako jsou halucinace, delirium a abnormální chování, které v některých případech mohou končit úmrtím. Tyto příhody se mohou objevit na pozadí encefalitidy nebo encefalopatie, ale mohou se objevit i bez zřejmého závažného onemocnění.

U pacientů s chřipkou, kteří dostávali přípravek Tamiflu, byly po uvedení přípravku na trh hlášeny křeče a delirium (včetně příznaků, jako jsou změněná míra vědomí, zmatenost, abnormální chování, bludy, halucinace, agitovanost, úzkost, noční můry), které v ojedinělých případech vedly

k sebepoškozování nebo úmrtí. Tyto příhody byly hlášeny primárně mezi pediatrickými a dospívajícími pacienty a často měly náhlý nástup a rychlý průběh. Podíl přípravku Tamiflu na těchto příhodách není znám. Tyto neuropsychiatrické příhody byly rovněž hlášeny u pacientů s chřipkou, kteří přípravek Tamiflu neužívali.

Poruchy jater a žlučových cest

Poruchy jater a žlučových cest, včetně hepatitidy a zvýšených jaterních enzymů, u pacientů

s onemocněním podobným chřipce. Tyto případy zahrnují fatální fulminantní hepatitidu/selhání jater.

Další zvláštní populace

Pediatrická populace (děti mladší než jeden rok)

Ve dvou studiích, které si kladly za cíl charakterizovat farmakokinetiku, farmakodynamiku a bezpečnost léčby oseltamivirem u 135 dětí prokazatelně infikovaných chřipkovým virem a mladších jednoho roku, byl bezpečnostní profil podobný v jednotlivých věkových kohortách. Nejčastěji hlášenými nežádoucími příhodami byly zvracení, průjem a opruzeniny (viz bod 5.2). Nejsou k dispozici dostatečné údaje pro předčasně narozené děti v postkoncepčním věku pod 36 týdnů.

Dostupné informace o bezpečnosti podávání oseltamiviru na léčbu chřipky dětem mladším než jeden rok, získané z prospektivních a retrospektivních pozorovacích klinických studií (kterých se zúčastnilo více než 2 400 dětí této věkové kategorie), a na základě průzkumu epidemiologických databází

a hlášení po uvedení léku na trh, naznačují, že bezpečnostní profil u dětí mladších než jeden rok je podobný stanovenému bezpečnostnímu profilu u dětí ve věku jednoho roku a starších.

Starší pacienti a pacienti s chronickým onemocněním srdce a/nebo s chronickým respiračním onemocněním

Populace pacientů zahrnutá ve studiích hodnotících léčbu chřipky je složená z jinak zdravých dospělých/dospívajících a „rizikových“ pacientů (pacienti s vyšším rizikem rozvoje komplikací v souvislosti s chřipkou, např. starší pacienti a pacienti s chronickým onemocněním srdce nebo respiračním onemocněním). Bezpečnostní profil u „rizikových“ pacientů byl obecně kvalitativně podobný tomu, jaký byl pozorovaný u jinak zdravých dospělých/dospívajících.

Pacienti s oslabeným imunitním systémem

Ve 12týdenní studii profylaxe u 475 pacientů s oslabeným imunitním systémem, včetně 18 dětí ve věku od 1 do 12 let a starších, byl bezpečnostní profil u 238 pacientů, kteří dostávali oseltamivir, konzistentní s tím, který byl dříve pozorovaný v klinických studiích hodnotících profylaxi přípravkem Tamiflu.

Děti s preexistujícím astma bronchiale

Profil nežádoucích účinků u dětí s preexistujícím astma bronchiale byl obecně kvalitativně podobný tomu, jaký byl pozorovaný u jinak zdravých dětí.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Předávkování přípravkem Tamiflu bylo hlášeno z klinických studií a po uvedení přípravku na trh. Ve většině případů předávkování nebyly hlášeny žádné nežádoucí příhody.

Nežádoucí příhody hlášené po předávkování byly charakterem a distribucí podobné těm, které byly pozorovány při podávání terapeutických dávek přípravku Tamiflu a které jsou popsány v bodě 4.8 Nežádoucí účinky.

Není známo žádné specifické antidotum.

Pediatrická populace

Předávkování bylo častěji hlášeno u dětí než u dospělých a dospívajících. Přípravě perorální suspenze přípravku Tamiflu a podávání přípravků Tamiflu dětem je třeba věnovat pečlivou pozornost.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci, inhibitory neuraminidázy ATC kód: J05AH02

Oseltamivir fosfát je prolék účinného metabolitu (oseltamivir karboxylát). Účinný metabolit je selektivní inhibitor enzymů neuraminidázy chřipkového viru, což jsou glykoproteiny nacházející se na povrchu viru. Aktivita virového enzymu neuraminidázy je důležitá jak pro průnik viru do dosud neinfikovaných buněk, tak pro uvolnění již dříve zformovaných virových částic z infikovaných buněk a následné rozšíření infekčního viru v těle.

Oseltamivir karboxylát inhibuje in vitro neuraminidázu viru chřipky typu A i typu B. Oseltamivir fosfát in vitro inhibuje infekci virem chřipky a jeho replikaci. Oseltamivir podaný orálně inhibuje replikaci viru chřipky typu A i B a jejich patogenní potenciál in vivo na zvířecích modelech chřipkové infekce při antivirové expozici podobné expozici, jaké je dosaženo u člověka při dávce 75 mg dvakrát denně.

Antivirová aktivita oseltamiviru vůči virům chřipky typu A a B byla podpořena experimentálními provokačními studiemi u zdravých dobrovolníků.

Hodnoty IC50 neuraminidázy pro oseltamivir u klinických izolátů viru chřipky typu A se pohybovaly v rozmezí od 0,1 nM do 1,3 nM, pro izoláty virů chřipky typu B je tato hodnota 2,6 nM. Vyšší hodnoty IC50 u izolátů chřipky typu B, dosahující až hodnot mediánu 8,5 nM, byly zjištěny v rámci publikovaných klinických studií.

Klinické studie

Léčba chřipkové infekce

Indikace je založena na klinických studiích běžně se vyskytující chřipky, kdy převládající infekcí byla chřipka typu A.

Oseltamivir je účinný pouze u onemocnění způsobených chřipkovými viry. Statistické analýzy jsou proto uvedeny pouze pro pacienty infikované viry chřipky. V souhrnu populace z léčebné studie, která zahrnovala jak pacienty infikované, tak i neinfikované (ITT), byla primární účinnost léčby redukována proporcionálně k počtu neinfikovaných pacientů. V souhrnné skupině všech léčených jedinců byla infekce chřipky potvrzena u 67 % zařazených pacientů (rozmezí 46 % až 74 %). 64 % starších jedinců bylo infikováno viry chřipky, 62% jedinců s chronickým srdečním onemocněním a/nebo s onemocněním dýchacího ústrojí bylo infikováno viry chřipky. Ve všech klinických studiích III. fáze byli pacienti zařazováni pouze v období, kdy chřipka cirkulovala v místní populaci.

Dospělí a dospívající ve věku 13 let a více: Pacienti byli shledáni vhodnými pro zařazení do studií, pokud do 36 hodin nahlásili nástup příznaků typických pro chřipku, měli horečku ≥ 37,8 °C, která byla doprovázena alespoň jedním z respiračních příznaků (kašel, nazální příznaky nebo zduřený krk) a nejméně jedním systémovým příznakem (myalgie, zimnice/pocení, malátnost, únava nebo bolest hlavy). Ve výsledcích souhrnné analýzy dat od všech dospělých pacientů a dospívajících zařazených do léčebných klinických studií (N=2413) a užívajících oseltamivir v dávce 75 mg dvakrát denně po dobu 5 dnů se snížil medián trvání onemocnění chřipkou přibližně o jeden den z hodnoty 5,2 dnů (95% CI 4,9-5,5 dnů) v placebové skupině na hodnotu 4,2 dny (95% CI 4,0-4,4 dny;p ≤ 0,0001).

Počet pacientů, u kterých došlo v průběhu léčby k rozvoji specifických komplikací dolních cest dýchacích (především bronchitidy) vyžadujících léčbu antibiotiky, byl snížen z 12,7 % (135/1063) v placebové skupině na 8,6 % (116/1350) ve skupině pacientů léčené oseltamivirem (p = 0,0012).

Léčba chřipky u vysoce rizikových skupin pacientů: Medián trvání onemocnění chřipkou u starších pacientů (65 let) a u pacientů s chronickým srdečním a/nebo respiračním onemocněním léčených oseltamivirem v dávce 75 mg dvakrát denně po dobu 5 dnů nebyl významně snížen.Celkové trvání horečky bylo sníženo o jeden den ve skupině léčené oseltamivirem. U starších pacientů infikovaných virem chřipky oseltamivir významně snížil incidenci specifických komplikací dolních cest dýchacích (především bronchitidy) léčených antibiotiky z 19 % (52/268) v placebové skupině na 12 % (29/250) ve skupině léčené oseltamivirem (p = 0,0156).

U pacientů infikovaných virem chřipky s chronickým srdečním a/nebo respiračním onemocněním byla hodnota kombinované incidence komplikací onemocnění dolních cest dýchacích (především bronchitidy) vyžadujících léčbu antibiotiky 17 % (22/133) v placebové skupině a 14 % (16/118) ve skupině léčené oseltamivirem (p = 0,5976).

Léčba chřipky u těhotných žen: Nebyly prováděny žádné kontrolované klinické studie týkající se podávání oseltamiviru těhotným ženám, nicméně z hlášení po uvedení léku na trh a z retrospektivních observačních studií je prokázán prospěch současného dávkovacího režimu u této populace pacientů ve vztahu k nižší morbiditě/mortalitě. Výsledky z farmakokinetických analýz ukazují nižší expozici vůči aktivnímu metabolitu, ale úprava dávky při léčbě nebo profylaxi chřipky se u těhotných žen nedoporučuje (viz bod 5.2, Farmakokinetika, Zvláštní populace).

Léčba chřipky u dětí: Ve studii s jinak zdravými dětmi (u 65 % prokázaná infekce viry chřipky) ve věku od 1 roku do 12 let (průměrný věk 5,3 let), které měly horečku (37,8 °C) doprovázenou kašlem nebo rýmou, bylo 67 % dětí infikováno virem chřipky typu A a 33 % virem chřipky typu B. Léčba oseltamivirem, která byla zahájena do 48 hodin po nástupu příznaků chřipky, významě snížila čas nezbytný k dosažení stavu bez nemoci (definovaný jako současný návrat k normálnímu zdraví a aktivitám, spojený s úlevou od horečky, kašle a rýmy) o 1,5 dne (95 % CI 0,6-2,2 dne; p < 0,0001) ve srovnání se skupinou na placebu. Oseltamivir snížil incidenci akutní otitis media z 26,5 % (53/200) v placebové skupině na 16 % (29/183) ve skupině léčené oseltamivirem (p = 0,013).

Druhá studie byla provedena u 334 dětí s astmatem ve věku od 6 do 12 let, z nichž u 53,6 % byla prokázána infekce viry chřipky. Ve skupině léčené oseltamivirem nebyl medián trvání onemocnění významě snížen. V šestém dni (poslední den léčby) se hodnota FEV1 zvýšila o 10,8 % ve skupině léčené oseltamivirem ve srovnání s hodnotou 4,7 % (p = 0,0148) ve skupině na placebu.

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií

s přípravkem Tamiflu u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě chřipky. Informace o použití u dětí viz bod 4.2.

Indikace u dětí mladších než 1 rok je založena na extrapolaci dat účinnosti od starších dětí a doporučené dávkování je založeno na farmakokinetickém modelování dat (viz bod 5.2).

Léčba chřipky typu B: V populaci, u které byla prokázána chřipka, bylo celkově 15 % infikováno virem chřipky typu B, přičemž tato hodnota kolísá od 1 do 33 % v různých studiích. Medián trvání onemocnění u osob infikovaných virem chřipky typu B se nelišil významně mezi léčenými skupinami v jednotlivých klinických studiích. Data získaná u 504 osob infikovaných virem chřipky typu B byla sdružena ze všech klinických studií pro účely analýzy. Oseltamivir zkrátil čas nezbytný ke zmírnění všech příznaků o 0,7 dne (95% CI 0,1-1,6 dne; p = 0,022), a dobu trvání horečky (≥ 37,8 °C), kašle a rýmy o jeden den (95% CI 0,4-1,7 dne; p < 0,001) ve srovnání s placebem.

Prevence chřipky

Účinnost oseltamiviru v prevenci přirozeně se vyskytujícího chřipkového onemocnění byla prokázána ve studii postexpoziční prevence chřipky v domácnostech a ve dvou studiích sezónní prevence. Primárním parametrem účinnosti ve všech těchto studiích byla incidence laboratorně potvrzené chřipky. Protože virulence chřipkové epidemie je nepředvídatelná a liší se v různých oblastech a během různých období, počet léčených osob (NNT) nutný k prevenci jednoho případu onemocnění chřipkou se liší.

Prevence po styku s chřipkovým onemocněním: Ve studii prevence po kontaktu s chřipkovým onemocněním (12,6 % osob očkovaných proti chřipce) byla prevence oseltamivirem v dávce 75 mg jednou denně zahájena během dvou dnů po nástupu příznaků chřipky u nemocné osoby a trvala sedm dnů. Chřipka byla potvrzena u 163 z celkového počtu 377 nemocných osob. Oseltamivir významně snížil incidenci klinického onemocnění chřipkou u osob po kontaktu s potvrzeným případem chřipky z počtu 24/200 (12 %) případů ve skupině na placebu na 2/205 (1 %) případů ve skupině léčené oseltamivirem (92 % pokles [95 % CI 6-16; p 0,0001]). Počet osob vyžadujících léčbu (NNT) po kontaktu s potvrzenými případy chřipky byla 10 (95%, CI 9-12) a 16 (95 %, CI 15-19) a v celé populaci (ITT) bez ohledu na fázi onemocnění u nemocné osoby.

Účinnost oseltamiviru v prevenci přirozeně se vyskytující chřipky byla potvrzena v postexpoziční studii prevence v domácnostech, která zahrnovala dospělé, adolescenty a děti ve věku 1 až 12 let, a to jak případy onemocnění, tak kontakty v rodině. Primárním parametrem účinnosti byla v této studii incidence laboratorně potvrzeného klinického onemocnění chřipkou u členů domácnosti. Profylaxe oseltamivirem trvala po dobu 10 dnů. V celkové populaci byla incidence laboratorně potvrzených případů klinicky vyjádřené chřipky u členů domácností 20 % (27/136) ve skupině, kde nebyl preventivně podáván oseltamivir, a 7 % (10/135) ve skupině, kde byl oseltamivir preventivně podáván (62,7 % snížení [95 % CI 26,0-81,2;p = 0,0042]). U členů domácnosti, kde se vyskytla laboratorně potvrzená chřipka, byla incidence chřipky 26 % (23/89) ve skupině, kde nebyl preventivně podáván oseltamivir, a 11 % (9/84) ve skupině, kde byl oseltamivir podáván (58,5 % snížení [95 % CI 15,6-79,6;p = 0,0114]).

Podle vybrané analýzy ve skupině dětí ve věku 1 až 12 let byla incidence laboratorně potvrzených případů klinicky vyjádřené chřipky výrazně snížena z 19 % (21/111) ve skupině, kde nebyl preventivně podáván oseltamivir, na 7 % (7/104) ve skupině, kde byl oseltamivir preventivně podáván (64,4 % snížení [95 % CI 15,8-85,0; p = 0,0188]). V této studii u dětí, které ve výchozím bodě studie již nešířily virus, se incidence laboratorně potvrzené chřipky snížila z 21 % (15/70) ve skupině, která nedostávala preventivní léčbu, na 4 % (2/47) ve skupině, která byla preventivně léčena (80,1 % snížení [95 % CI 22,0-94,9; p = 0,0206]). Hodnota NNT pro celkovou pediatrickou populaci byla 9 (95 % CI 7-24), zatímco ve veškeré populaci (ITT) a v pediatrické skupině, jejíž členové byli v přímém kontaktu s prokázanými případy chřipky (ITTII) byla tato hodnota 8 (95 % CI 6, horní limit není odhadnutelný).

Prevence po styku s chřipkovým onemocněním u dětí mladších 1 roku v průběhu propuknutí chřipkové pandemie:

Prevence v době výskytu chřipkové pandemie nebyla v kontrolních klinických studiích u dětí ve věku 0-12 měsíců studována. Další informace týkající se simulace expozice viz bod 5.2.

Prevence v době výskytu chřipkové epidemie v populaci: V souhrnné analýze dvou dalších klinických studií provedených u neočkovaných a jinak zdravých dospělých oseltamivir podávaný v dávce 75 mg jednou denně po dobu 6 týdnů významně snížil incidenci klinického chřipkového onemocnění z 25/519 (4,8 %) případů ve skupině na placebu na 6/520 (1,2 %) případů ve skupině léčené oseltamivirem (76% pokles [95 % CI 1,6-5,7; p = 0,0006]) v době propuknutí chřipky v populaci. Hodnota NNT v této studii byla 28 (95 %, CI 24-50).

Ve studii u starších pacientů žijících v domech s pečovatelskou službou, ve které 80 % zařazených osob bylo očkováno v sezóně provedení studie, oseltamivir v dávce 75 mg jednou denně po dobu 6 týdnů významně snížil incidenci klinicky potvrzené chřipky z 12/272 (4,4 %) případů ve skupině na placebu na 1/276 (0,4 %) případů ve skupině léčené oseltamivirem (92 % pokles [95 % CI 1,5-6,6; p = 0,0015]). Hodnota NNT v této studii byla 25 (95% CI 23-62).

Profylaxe chřipky u pacientů s oslabeným imunitním systémem: Byla provedena dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, randomizovaná studie na sezónní prevenci chřipky u 475 pacientů

s oslabeným imunitním systémem, (388 pacientů po transplantaci solidních orgánů [195 placebo; 193 oseltamivir], 87 pacientů po transplantaci kmenových hemopoetických buněk [43 placebo; 44 oseltamivir;], žádný pacient s dalšími stavy snižujícími imunitu), včetně 18 dětí ve věku od 1 do 12 let. Primárním cílovým ukazatelem v této studii byla incidence laboratorně potvrzené klinické chřipky podle zjištěné virové kultury a/nebo čtyřnásobného vzestupu protilátek HAI. Incidence laboratorně

potvrzené, klinické chřipky byl 2,9 % (7/238) ve skupině, kde bylo podáváno placebo, a 2,1 % (5/237) ve skupině léčené oseltamivirem (95 % CI -2,3 % – 4,1 %; p = 0,772).

Specifické studie ke zjištění snížení rizika komplikací onemocnění nebyly zatím provedeny.

Rezistence na oseltamivir

Klinické studie: Riziko vzniku virů chřipky se sníženou citlivostí nebo klinicky zjištěné rezistence na oseltamivir byly zkoumány v průběhu klinických studiích podporovaných firmou Roche. Vznik viru rezistentního na oseltamivir v průběhu léčby byl častější u dětí než u dospělých, v rozsahu od méně než 1 % u dospělých do 18 % u dětí ve věku mladších 1 roku. U dětí, u kterých bylo obecně prokázáno nosičství viru rezistentního na oseltamivir, došlo k přetrvávání viru v organismu po delší dobu

v porovnání s pacienty s virem citlivým na oseltamivir. Nicméně urgentní léčba rezistence na oseltamivir neovlivnila odpověď na léčbu a nezpůsobila prodloužení příznaků chřipky.

Populace pacientů

Pacienti s rezistentními mutacemi (%)

Fenotyp*

Geno- a fenotyp*

Dospělí a dospívající

0,62 % (14/2253)

0,67 % (15/2253)

Děti (1 - 12 let)

3,89 % (66/1698)

4,24 % (72/1698)

Kojenci (< 1 rok)

18,31 % (13/71)

18,31 (13/71)

* Úplná genotypizace nebyla provedena ve všech studiích.

V souvislosti s použitím přípravku Tamiflu nebyl v klinických studiích zjištěn žádný náznak lékové rezistence po léčbě chřipkového onemocnění (7 dní), po léčbě chřipkového onemocnění v domácnostech (10 dní) a při sezónní prevenci chřipky (42 dní) u pacientů s normálním imunitním systémem. V průběhu 12týdenní studie profylaxe u pacientů s oslabeným imunitním systémem nebyla rezistence zaznamenána.

Údaje z klinických studií a sledování: Přirozené mutace spojované se sníženou in vitro citlivostí k oseltamiviru byly detekovány ve virech chřipky A a B izolovaných od pacientů, kteří nebyli vystaveni oseltamiviru. Rezistentní kmeny byly také izolovány jak od pacientů s normálním, tak i oslabeným imunitním systémem, kteří byli léčeni oseltamivirem. U pacientů s oslabeným imunitním systémem a malých dětí je v průběhu léčby vyšší riziko vývoje virů rezistentních na oseltamivir.

Bylo zjištěno, že viry rezistentní na oseltamivir, které byly izolovány od pacientů léčených oseltamivirem a laboratorní kmeny virů chřipky rezistentní na oseltamivir, obsahují mutace neuraminidázy N1 a N2. Rezistentní mutace mají tendenci být specifickým subtypem viru. Přirozeně se vyskytující rezistence spojovaná s mutací H275Y u sezónních kmenů H1N1 byla ojediněle detekována od roku 2007. Citlivost na oseltamivir a prevalence takových virů se zdá být odlišná sezónně i geograficky. V roce 2008 byla substituce H275Y nalezena u > 99 % cirkulujících izolátů chřipky H1N1 v Evropě. V roce 2009 byla chřipka H1N1 („prasečí chřipka“) téměř jednotně na oseltamivir citlivá, pouze se sporadickými hlášeními týkajícími se rezistence ve spojení jak

s léčebným, tak profylaktickým režimem.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Obecné informace

Absorpce

Po perorálním podání oseltamivir fosfátu (proléčiva) je oseltamivir rychle absorbován

z gastrointestinálního traktu a je extenzivně přeměňován převážně jaterními esterázami na účinný metabolit (oseltamivir karboxylát). Nejméně 75 % perorální dávky se dostává do systémové cirkulace ve formě účinného metabolitu. Expozice proléku je menší než 5 % ve srovnání s účinným metabolitem. Plazmatické koncentrace proléku i jeho účinného metabolitu jsou proporcionální ve vztahu k dávce a nejsou ovlivněny současným příjmem potravy.

Distribuce

Průměrný distribuční objem oseltamivir karboxylátu za rovnovážného stavu je u člověka přibližně 23 litrů, což představuje objem ekvivalentní extracelulární tělesné tekutině. Protože aktivita neuraminidázy je extracelulární, oseltamivir karboxylát se dostává do všech klíčových míst chřipkové infekce.

Vazba oseltamivir karboxylátu na lidské plazmatické proteiny je zanedbatelná (přibližně 3 %).

Biotransformace

Oseltamivir je extenzivně přeměňován na oseltamivir karboxylát esterázami lokalizovanými převážně v játrech. Oseltamivir ani jeho účinný metabolit nejsou substrátem ani inhibitorem nejvýznamnějších izoforem cytochromu P450, jak prokázaly in vitro studie. Žádné konjugáty fáze 2 každé z obou složek nebyly identifikovány in vivo.

Eliminace

Absorbovaný oseltamivir je primárně (> 90 %) eliminován přeměnou na oseltamivir karboxylát. Ten není dále metabolizován a je vylučován močí. Vrcholové plazmatické koncentrace oseltamivir karboxylátu klesají s biologickým poločasem od 6 do 10 hodin u většiny osob. Účinný metabolit je kompletně vylučován renální exkrecí. Renální clearance (18,8 l/hod) překračuje rychlost glomerulární filtrace (7,5 l/hod), což naznačuje, že se na vylučování podílí kromě glomerulární filtrace i tubulární sekrece. Méně než 20 % perorálně podané radioaktivně značené dávky je vyloučeno stolicí.

Další zvláštní populace

Pediatrická populace

Děti mladší než 1 rok: Farmakokinetika, farmakodynamika a bezpečnost přípravku Tamiflu byly hodnoceny ve dvou nekontrolovaných otevřených klinických studiích, do kterých byly rovněž zařazeny děti infikované chřipkovým virem a mladší jednoho roku (n=135). Rychlost clearance aktivního metabolitu, korigovaná na tělesnou hmotnost, se snižovala s věkem nižším než 1 rok. Míra expozice vůči metabolitu rovněž více kolísala u nejmladších dětí. Dostupné údaje naznačují, že míra expozice po dávce 3 mg/kg u dětí ve věku 0-12 měsíců, rezultuje v expozici vůči proléčivu a metabolitu, která by měla být podle dostupných předpokladů účinná s bezpečnostním profilem srovnatelným s údaji zjištěnými u starších dětí a dospělých při použití schválené dávky (viz body 4.1 a 4.2). Hlášené nežádoucí účinky byly v souladu s již prověřeným bezpečnostním profilem dokumentovaným u starších dětí.

Nejsou k dispozici žádné údaje o postexpoziční prevenci chřipky u dětí mladších než 1 rok. Prevence během epidemie chřipky v populaci nebyla u dětí mladších 12 let hodnocena.

Prevence po styku s chřipkovým onemocněním u dětí mladších 1 roku v průběhu propuknutí chřipkové pandemie:

Simulace dávkování jednou denně 3mg/kg u dětí <1 rok ukazují expozici ve stejném rozsahu nebo vyšším než při dávkování 75 mg jednou denně u dospělých. Expozice není vyšší než při léčbě dětí < 1 rok (3 mg/kg dvakrát denně) a předpokládá se, že vede ke srovnatelnému bezpečnostnímu profilu (viz bod 4.8). Nebyly provedeny žádné klinické studie profylaxe u dětí ve věku <1 rok.

Děti ve věku 1 roku nebo starší: Farmakokinetika oseltamiviru byla vyhodnocena u dětí a dospívajících ve věku od 1 roku do 16 let ve farmakokinetické studii po podání jedné dávky. Farmakokinetika po opakovaném podávání oseltamiviru byla studována u malého počtu dětí zařazených do klinické studie účinnosti léčby. U mladších dětí je clearance proléku i jeho aktivního metabolitu rychlejší než u dospělých, což má za následek nižší expozici vůči dané dávce podané

v mg/kg. Dávka 2 mg/kg podaného oseltamiviru vede k expozici vůči oseltamivir karboxylátu srovnatelné s hodnotami dosaženými u dospělých, kteří užili jednorázovou dávku 75 mg (přibližně 1 mg/kg). Farmakokinetika oseltamiviru u dětí a dospívajích ve věku 12 let nebo starších je podobná farmakokinetice u dospělých osob.

Starší pacienti

Expozice účinnému metabolitu v rovnovážném stavu byla u starších pacientů (ve věku 65 až 78 let) o 25 až 35 % vyšší než u dospělých pacientů mladších 65 let při užívání srovnatelných dávek. Biologické poločasy zjištěné u starších pacientů byly podobné poločasům zjištěným u mladších dospělých pacientů. Na základě dostupných údajů o expozici přípravku a jeho snášenlivosti nejsou požadovány úpravy dávkování u starších pacientů, s výjimkou pacientů se středně závažnou nebo závažnou (clearance kreatininu nižší než 60 ml/min) poruchou renálních funkcí (viz bod 4.2).

Poškození ledvin

Podávání 100 mg oseltamivir fosfátu 2krát denně po dobu pěti dnů pacientům s různým stupněm renálního poškození prokázalo, že expozice vůči oseltamivir karboxylátu je nepřímo úměrná snižující se renální funkci. Informace o dávkování viz bod 4.2.

Poškození jater

Na základě studií in vitro lze odvodit, že není pravděpodobná významně zvýšená expozice vůči oseltamiviru ani významně snížená expozice účinnému metabolitu u pacientů s jaterním poškozením (viz bod 4.2).

Těhotné ženy

Sdružená farmakokinetická populační analýza ukazuje, že dávkovací režim přípravku Tamiflu popsaný v bodě 4.2 Dávkování a způsob podání vede u těhotných žen k nižší expozici (30 %

v průměru pro všechny trimestry) na aktivní metabolit ve srovnání s ženami, které nejsou těhotné. Očekávaná nižší expozice však zůstává nad koncentracemi inhibitoru (hodnoty IC95) a na terapeutické úrovni pro řadu kmenů chřipkových virů. Kromě toho je na základě observačních studií prokázán prospěch současného dávkovacího režimu u této populace pacientů. Proto se úprava dávkování při léčbě nebo profylaxi chřipky u těhotných žen nedoporučuje (viz bod 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické údaje získané v rámci konvenčních studiích farmakologické bezpečnosti, toxicity při opakovaném podávání a genotoxicity neprokázaly žádné zvláštní nebezpečí pro lidskou populaci. Výsledky konvenčních studií kancerogenity provedené u hlodavců naznačily tendenci zvýšené incidence některých tumorů typických pro studijní druhy hlodavců v závislosti na dávce. Bereme-li v úvahu meze expozice ve vztahu k očekávané expozici při použití u lidí, neovlivňují tato zjištění poměr rizika a prospěchu léčby přípravkem Tamiflu v rámci schválených terapeutických indikací.

Studie teratogenity byly provedeny u potkanů a králíků v dávkách do 1 500 mg/kg/den a

500 mg/kg/den. Žádné účinky na vývoj plodu nebyly pozorovány. Studie fertility u potkanů v dávkách do 1 500 mg/kg/den neprokázaly žádné nežádoucí účinky na obě pohlaví. Ve studiích ovlivnění prenatálního a postnatálního vývoje u potkanů byla zjištěna prodloužená doba vrhnutí při podání dávek 1 500 mg/kg/den; bezpečné rozmezí mezi expozicí u lidí a nejvyšší dávkou, která neměla žádný účinek (500 mg/kg/den) u potkanů představuje 480ti násobek pro oseltamivir a 44ti násobek pro jeho účinný metabolit. Expozice plodu u potkanů a králíků představovala zhruba 15 až 20 % expozice pro matku.

U kojících samic potkanů byl oseltamivir a jeho účinný metabolit vylučován do mateřského mléka. Omezené údaje naznačují, že oseltamivir a aktivní metabolit jsou vylučovány do lidského mléka. Extrapolací dat získaných na zvířatech lze získat odhad vylučování u člověka v množství

0,01 mg oseltamiviru/den a 0,3 mg účinného metabolitu/den.

Potenciál pro senzitizaci kůže po oseltamiviru byl pozorován u morčat v rámci “testu maximalizace”. Přibližně u 50 % zvířat, léčených účinnou látkou v chemicky čisté podobě, byl pozorován erytém po zcitlivění pokožky. Byla rovněž pozorována reverzibilní iritace očí u králíků.

Zatímco podávání velmi vysokých jednotlivých perorálních dávek oseltamivir-fosfátu, až do nejvyšší testované dávky (1310 mg/kg) nemělo na dospělé potkany žádné nežádoucí účinky, stejné dávky u mladých 7-denních mláďat potkanů způsobují toxicitu, včetně uhynutí. Tyto účinky byly pozorovány u dávek 657 mg/kg a vyšších. U dávek 500 mg/kg nebyly žádné nežádoucí účinky pozorovány a to ani u chronické léčby (500 mg/kg/den podávané od 7 do 21 dní po vrhu).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Sorbitol (E420)

Dihydrogencitrát sodný (E331[a]) Xanthanová klovatina (E415) Natrium-benzoát (E211)

Sodná sůl sacharinu (E954) Oxid titaničitý (E171)

Ovocné aroma (včetně maltodextrinů [škrob], propylenglykolu, arabské klovatiny E414 a identických přírodních příchutí [především banánová, ananasová a broskvová příchuť]).

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

4 roky

Po rekonstituci uchovávejte při teplotě do 25 °C po dobu 10 dnů.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

Podmínky uchovávání po rekonstituci léčivého přípravku viz bod 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

100 ml lahev z jantarově zbarveného skla (se šroubovacím PP bezpečnostním uzávěrem, vnější část: polyethylen; vnitřní část: polypropylen; vložka: polyethylen) s 13 g prášku pro přípravu perorální suspenze, adaptér z plastické hmoty (polyethylen s nízkou hustotou), perorální dávkovač o objemu 3 ml (měřítko po 0,1 ml) a 10 ml (měřítko po 0,5 ml) z plastické hmoty (tělo a píst: polypropylen, kroužek na bázi křemíku) a odměrka z plastické hmoty (polypropylen).

Velikost balení: jedna lahev.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Je doporučeno, aby Tamiflu perorální suspenze byla připravena lékárníkem před jejím výdejem pacientovi.

Po rekonstituci s 55 ml vody umožní použitelný objem perorální suspenze získat celkem 10 dávek po 30 mg oseltamiviru.

Příprava perorální suspenze

1.Poklepejte jemně několikrát na uzavřenou lahev, aby se prášek uvolnil.

2.Odměřte 55 ml vody naplněním připravené odměrky k odměrné značce (odměrka je součástí balení přípravku).

3.Přidejte 55 ml vody do lahve, znovu ji uzavřete a protřepávejte uzavřenou lahvičku po dobu 15 vteřin.

4.Odstraňte uzávěr a zatlačte adaptér na lahvi do hrdla lahve.

5.Uzavřete pevně lahev uzávěrem (na vrchní část adaptéru lahve). Tento postup zaručí, že adaptér je na lahvi umístěn ve správné poloze.

Tamiflu prášek pro suspenzi je po rekonstituci opalescentní suspenze bílé až světle nažloutlé barvy.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Velká Británie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/02/222/005

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 28. listopadu 2011

Datum posledního prodloužení registrace: 22. května 2012

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Tamiflu 12 mg/ml prášek pro perorální suspenzi

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml rekonstituované suspenze obsahuje oseltamiviri phosphas v množství odpovídajícím oseltamivirum 12 mg.

Jedna lahev rekonstituované suspenze (75 ml) obsahuje oseltamivirum 900 mg.

Pomocné látky se známým účinkem:

30 mg oseltamiviru suspenze dodává 0,9 g sorbitolu.

45 mg oseltamiviru suspenze dodává 1,3 g sorbitolu.

60 mg oseltamiviru suspenze dodává 1,7 g sorbitolu.

75 mg oseltamiviru suspenze dodává 2,1 g sorbitolu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro perorální supenzi

Prášek je granulát nebo shluklý granulát bílé až světle žluté barvy.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba chřipky

Přípravek Tamiflu je indikován k léčbě dospělých a dětí, včetně novorozenců narozených v termínu, u kterých se projeví příznaky typické pro chřipku v době jejího výskytu v okolní populaci. Účinnost byla prokázána v případě, že léčba byla zahájena během dvou dnů po nástupu příznaků.

Prevence chřipky

-Postexpoziční prevence u jedinců ve věku 1 roku nebo starších po kontaktu s klinicky diagnostikovaným případem infekce v době, kdy je virus chřipky přítomen v populaci.

-Odpovídající použití přípravku Tamiflu pro prevenci chřipky by mělo být založeno na individuálním přístupu – v závislosti na konkrétních podmínkách a s ohledem na možnou ochranu určitých skupin pacientů. Ve výjimečných situacích (např. v případě, když se neshoduje kmen viru přítomný v populaci s kmenem použitým pro přípravu vakcíny, a v okamžiku pandemie) by měla být zvážena možnost sezónní prevence u jedinců ve věku jednoho roku a starších.

-Přípravek Tamiflu je v průběhu propuknutí chřipkové pandemie indikován pro prevenci chřipky po kontaktu s infikovaným jedincem u dětí mladších 1 roku (viz bod 5.2).

Tamiflu není náhradou za vakcinaci proti chřipce.

Použití protivirových přípravků pro léčbu a prevenci chřipky by mělo být založeno na oficiálním doporučení. Při rozhodování o užití oseltamiviru pro léčbu a profylaxi by mělo být bráno v úvahu to, co je známo o charakteristice cirkulujících chřipkových virů, zvážit dostupné informace o vzorcích citlivosti viru chřipky na jednotlivé léky pro každou sezónu a dopad nemoci v různých zeměpisných oblastech a v různých skupinách pacientů (viz bod 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Tamiflu tvrdé tobolky a Tamiflu suspenze jsou bioekvivalentní lékové formy s tím, že dávka 75 mg může být podána ve formě

-jedné tobolky o síle 75 mg nebo

-jedné 30 mg tobolky a jedné 45 mg tobolky nebo

-jako jedna 30 mg dávka a jedna 45 mg dávka suspenze.

Dospělí, dospívající nebo děti (> 40 kg), kteří jsou schopni polykat tobolky, mohou užít odpovídající dávky Tamiflu tobolek.

Pro děti mladší než 1 rok: Tato léková forma není vhodná pro podávání u dětí mladších než 1 rok. Pro podrobnější informace viz body níže.

Léčba

Léčba má být zahájena co nejdříve během prvních dvou dnů nástupu příznaků chřipky.

Pro dospívající (13 až 17 let) a dospělé: Doporučená perorální dávka je 75 mg oseltamiviru dvakrát denně po dobu 5 dnů.

Pediatrická populace

Pro děti ve věku 1 roku nebo starší: Doporučená dávka Tamiflu perorální suspenze je uvedena v tabulce níže. Tamiflu tobolky o síle 30 mg a 45 mg jsou dostupné jako alternativa k užívání doporučených dávek Tamiflu suspenze.

Pro děti ve věku 1 roku nebo starší je doporučeno následující dávkování v závislosti na tělesné hmotnosti:

Tělesná hmotnost

Doporučená dávka na 5 dnů

10 kg až 15 kg

30 mg dvakrát denně

> 15 kg do 23 kg

45 mg dvakrát denně

> 23 kg do 40 kg

60 mg dvakrát denně

> 40 kg

75 mg dvakrát denně

Děti, které váží > 40 kg a které jsou schopny polykat tobolky, mohou být léčeny tobolkami v dávkování doporučeném pro dospělé pacienty, tj. 75 mg dvakrát denně po dobu 5 dnů, jako alternativa užívání doporučených dávek Tamiflu suspenze.

Pro děti mladší než 1 rok: Tato léková forma (Tamiflu 12 mg/ml prášek pro perorální suspenzi) není vhodná, protože injekční stříkačka obsažená v balení (s označením v mg) neumožňuje vhodnou úpravu dávky a použití injekčních stříkaček s označením v ml může vést k nepřijatelným nepřesnostem

v dávkování. Pokud není k dispozici léková forma 6 mg/ml perorální suspenze, je třeba dát přednost směsi připravené v lékárně. Další informace naleznete v SPC pro 30 mg, 45 mg a 75 mg tobolky (viz bod 6.6).

Prevence

Prevence po styku s klinicky diagnostikovaným případem infekce

Pro dospívající (13 až 17 let) a dospělé: Doporučená dávka pro prevenci chřipky po kontaktu s infikovaným jedincem je 75 mg oseltamiviru jednou denně po dobu 10 dnů. Léčba má být zahájena co nejdříve během dvou dnů po kontaktu s infikovaným jedincem.

Pro děti ve věku 1 roku nebo starší: Tamiflu tobolky o síle 30 mg a 45 mg jsou dostupné jako alternativa k doporučené profylaktické dávce přípravku Tamiflu suspenze.

Doporučená dávka Tamiflu pro prevenci chřipky po kontaktu s klinicky diagnostikovaným případem infekce je:

Tělesná hmotnost

Doporučená dávka na 10 dnů

10 kg až 15 kg

30 mg jednou denně

> 15 kg do 23 kg

45 mg jednou denně

> 23 kg do 40 kg

60 mg jednou denně

> 40 kg

75 mg jednou denně

Dětem, které váží > 40 kg a které jsou schopny polykat tobolky, mohou být preventivně podávány také 75 mg tobolky jednou denně po dobu 10 dnů jako alternativa k užívání doporučených dávek Tamiflu suspenze.

Pro děti mladší než 1 rok: Tato léková forma (Tamiflu 12 mg/ml prášek pro perorální suspenzi) není vhodná, protože injekční stříkačka obsažená v balení (s označením v mg) neumožňuje vhodnou úpravu dávky a použití injekčních stříkaček s označením v ml může vést k nepřijatelným nepřesnostem

v dávkování. Pokud není k dispozici vhodná léková forma (6 mg/ml perorální suspenze), je třeba dát přednost směsi připravené v lékárně. Další informace naleznete v SPC pro 30 mg, 45 mg a 75 mg tobolky (viz bod 4.2).

Prevence během epidemie chřipky v populaci

Prevence během epidemie chřipky nebyla u dětí mladších 12 let hodnocena. Doporučená dávka pro dospělé a dospívající pro prevenci chřipky během jejího propuknutí v populaci je 75 mg oseltamiviru jednou denně po dobu až 6 týdnů.

Zvláštní skupiny pacientů

Zhoršená funkce jater

U pacientů s jaterní dysfunkcí není třeba žádná úprava dávkování jak pro léčbu, tak pro prevenci chřipky. U pediatrických pacientů s jaterní poruchou nebyly provedeny žádné studie.

Zhoršená funkce ledvin

Léčba chřipky: U dospělých a dospívajících (ve věku 13 až 17 let) se středně závažným nebo závažným postižením ledvin je doporučena úprava dávky. Doporučené dávkování u těchto pacientů je uvedeno v následující tabulce.

Clearance kreatininu

Doporučená dávka pro léčbu

> 60 (ml/min)

75 mg dvakrát denně

> 30 až 60 (ml/min)

30 mg (suspenze nebo tobolky) dvakrát denně

> 10 až 30 (ml/min)

30 mg (suspenze nebo tobolky) jednou denně

≤ 10 (ml/min)

Nedoporučuje se podávat (nejsou dostupné údaje)

Pacienti na hemodialýze

30 mg po každé hemodialýze

Pacienti na peritoneální dialýze*

30 mg (suspenze nebo tobolky) jednorázová dávka

*Údaje odvozené ze studií u pacientů na kontinuální ambulantní peritoneální dialýze (CAPD); očekává se, že clearance oseltamivir-karboxylátu bude vyšší, jestliže je použita automatizovaná peritoneální dialýza (APD). Léčebný režim může být měněn z APD na CAPD, pokud to nefrolog považuje za nutné.

Prevence chřipky: U dospělých a dospívajících (ve věku 13 až 17 let) se středně závažným nebo závažným postižením ledvin je doporučena úprava dávky, jak je uvedeno v následující tabulce.

Clearance kreatininu

Doporučená dávka pro prevenci

> 60 (ml/min)

75 mg jednou denně

> 30 až 60 (ml/min)

30 mg (suspenze nebo tobolky) jednou denně

> 10 až 30 (ml/min)

30 mg (suspenze nebo tobolky) každý druhý den

10 (ml/min)

Nedoporučuje se podávat (nejsou dostupné údaje)

Pacienti na hemodialýze

30 mg po každé druhé hemodialýze

Pacienti na peritoneální dialýze*

30 mg (suspenze nebo tobolky) jednou týdně

*Údaje odvozené ze studií u pacientů na kontinuální ambulantní peritoneální dialýze (CAPD); očekává se, že clearance oseltamivir-karboxylátu bude vyšší, jestliže je použita automatizovaná peritoneální dialýza (APD). Léčebný režim může být měněn z APD na CAPD, pokud to nefrolog považuje za nutné.

Vzhledem k nedostatečným klinickým údajům u dětí (ve věku 12 let a mladších) s poruchou funkce ledvin nelze učinit příslušná dávková doporučení.

Starší pacienti

Není třeba žádná úprava dávkování, v případě, že se u nich nevyskytuje středně závažné nebo závažné postižení ledvin.

Pacienti s oslabeným imunitním systémem

U pacientů s oslabeným imunitním systémem byla hodnocena delší sezónní profylaxe chřipky po dobu až 12 týdnů (viz body 4.4, 4.8. a 5.1).

Způsob podání

Každé balení přípravku obsahuje perorální dávkovač s vyznačenou výší dávky 30 mg, 45 mg a 60 mg. Pro odměření přesné dávky má být používán výhradně tento dávkovač (injekční stříkačku s označením v ml nelze použít).

Doporučuje se, aby přípravek Tamiflu prášek pro perorální suspenzi byl před výdejem pacientovi připraven lékárníkem (viz bod 6.6).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Oseltamivir je účinný pouze u onemocnění způsobeného viry chřipky. Neexistuje žádný důkaz o účinnosti přípravku u jakéhokoli jiného onemocnění způsobeného infekčním agens jiným než jsou viry chřipky (viz bod 5.1).

Tamiflu není náhradou vakcinace proti chřipce. Použití přípravku Tamiflu nesmí ovlivnit zhodnocení jedinců pro každoroční očkování proti chřipce. Ochrana proti chřipce při užití Tamiflu trvá pouze po dobu podávání přípravku Tamiflu. Přípravek Tamiflu má být užíván pro léčbu a prevenci chřipky pouze v případě, když spolehlivé epidemiologické informace naznačují přítomnost viru v populaci. Citlivost cirkulujících virových kmenů chřipky na oseltamivir byla prokázána jako vysoce proměnlivá (viz bod 5.1). Z tohoto důvodu mají předepisující lékaři při rozhodování, zda použít přípravek Tamiflu, vzít v úvahu poslední dostupné informace týkající se vzorců citlivosti současně cirkulujících virů na oseltamivir.

Souběžné závažné onemocnění

Nejsou k dispozici informace o bezpečnosti a účinnosti oseltamiviru u pacientů, jejichž zdravotní stav z důvodů jakékoli nemoci je natolik vážný, že vyžaduje okamžitou hospitalizaci.

Pacienti se sníženou funkcí imunitního systému

Účinnost oseltamiviru při léčbě nebo profylaxi chřipky u pacientů se sníženou funkcí imunitního systému nebyla jednoznačně stanovena (viz bod 5.1).

Kardiální/respirační onemocnění

Účinnost oseltamiviru při léčbě pacientů s chronickým srdečním onemocněním a/nebo s respiračním onemocněním nebyla stanovena. Nebyl pozorován žádný rozdíl v incidenci komplikací při srovnání skupin pacientů léčených přípravkem a placebem (viz bod 5.1).

Pediatrická populace

Žádné údaje, na základě kterých by bylo možné stanovit doporučení pro dávkování u nedonošených dětí (< 36 týdnů postkoncepčního věku), zatím nejsou k dispozici.

Závažné poškození ledvin

U dospívajících (ve věku 13 až 17 let) a dospělých pacientů se závažným poškozením ledvin je doporučena úprava dávkování přípravku jak pro léčbu, tak i prevenci chřipky. Vzhledem k nedostatečným údajům u dětí (ve věku 1 roku nebo starších) s poruchou funkce ledvin nelze učinit příslušná dávková doporučení (viz body 4.2 a 5.2).

Neuropsychiatrické příhody

Neuropsychiatrické příhody byly hlášeny v průběhu podávání přípravku Tamiflu pacientům

s chřipkou, především pak u dětí a dospívajících. Tyto příhody byly také zaznamenány pacienty

s chřipkou, kterým nebyl oseltamivir podáván. Pacienti by měli být pozorně sledováni, pokud jde o změny chování, a u každého pacienta by měl být pečlivě zvážen poměr rizik a prospěchu pokračující léčby (viz bod 4.8).

Tento léčivý přípravek obsahuje sorbitol. Pacienti s vzácnými dědičnými problémy s intolerancí fruktózy by neměli tento lék užívat.

Sorbitol může mít mírný laxativní účinek.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Farmakokinetické vlastnosti oseltamiviru, jako je nízká vazba na bílkoviny a metabolismus nezávislý na systému CYP450 a glukuronidázovém systému (viz bod 5.2) naznačují, že klinicky významné lékové interakce skrze tyto mechanismy jsou nepravděpodobné.

Probenecid

Úprava dávky v případě, že přípravek je současně podáván s probenecidem, není nutná u pacientů s normální funkcí ledvin. Současné podávání probenecidu, účinného inhibitoru aniontové renální tubulární sekrece, vede k přibližně dvojnásobnému zvýšení expozice vůči aktivnímu metabolitu oseltamiviru.

Amoxicilin

Oseltamivir nemá kinetické interakce s amoxicilinem, který je vylučován stejnou cestou, což naznačuje slabou interakci oseltamiviru s tímto systémem.

Vylučování ledvinami

Klinicky významné lékové interakce v důsledku kompetice o renální tubulární sekreci jsou nepravděpodobné vzhledem ke známé bezpečnostní šíři většiny těchto látek, charakteru eliminace účinného metabolitu (glomerulární filtrace a aniontová tubulární sekrece) a exkreční kapacitě vylučovacích cest. Zvýšená pozornost je nicméně doporučena v případě, že s oseltamivirem jsou užívány společně vylučované látky s úzkým terapeutickým rozmezím (např. chlorpropamid, metotrexát, fenylbutazon).

Další informace

Nebyly pozorovány žádné farmakokinetické interakce oseltamiviru, nebo jeho hlavního metabolitu, při současném podávání s paracetamolem, kyselinou acetylsalicylovou, cimetidinem, antacidy (hydroxidy hořčíku a hliníku a uhličitany vápníku), rimantadinem nebo warfarinem (u pacientů stabilních na warfarinu a bez chřipky).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

I když doposud nebyly prováděny žádné kontrolované klinické studie týkající se podávání oseltamiviru těhotným ženám, údaje týkající se podání v průběhu těhotenství byly získány z hlášení po uvedení léku na trh a z observačních studií (viz bod 5.1 „Léčba chřipky u těhotných žen“; údaje ve vztahu k expozici u těhotných žen, viz bod 5.2). Tyto údaje společně s výsledky studií u zvířat nenaznačují přímý nebo nepřímý škodlivý vliv na těhotenství, embryonální/fetální nebo postnatální vývoj (viz bod 5.3). Těhotné ženy mohou užívat Tamiflu po zvážení dostupných informací o bezpečnosti, patogenitě cirkulujícího virového kmene chřipky a zdravotního stavu těhotné ženy.

Kojení

Oseltamivir a jeho aktivní metabolit jsou vylučovány do mléka kojících samic potkanů. Jsou

k dispozici velmi omezené informace o kojených dětech, jejichž matky uživaly oseltamivir a údaje týkající se vylučování oseltamiviru do mateřského mléka. Omezené množství údajů prokázalo, že oseltamivir a jeho aktivní metabolit byly detekovány v mateřském mléce, avšak jejich hladiny byly nízké, což by znamenalo subterapetickou dávku pro kojence. Vezmeme-li v úvahu tyto informace, patogenitu cirkulujícího virového kmenu chřipky a zdravotní stav kojící ženy, může být zváženo podání oseltamiviru v případě zřejmého prospěchu pro kojící matku.

Fertilita

Na základě preklinických údajů není prokázáno, že přípravek Tamiflu má jakýkoli vliv na mužskou nebo ženskou fertilitu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Tamiflu nemá žádný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Celkový bezpečnostní profil přípravku Tamiflu je založený na údajích od 6049 dospělých/dospívajících a 1473 pediatrických pacientů, kterým byl podáván přípravek Tamiflu nebo placebo k léčbě chřipky a na údajích od 3990 dospělých/dospívajících a 253 pediatrických pacientů dostávajících přípravek Tamiflu nebo placebo/žádná léčba k profylaxi chřipky v klinických studiích. Kromě toho byl přípravek Tamiflu nebo placebo podáván k profylaxi chřipky 475 pacientům

s oslabeným imunitním systémem (včetně 18 dětí, z nichž 10 dostávalo přípravek Tamiflu a 8 placebo).

U dospělých/dospívajících byly v léčebných studiích nejčastěji zaznamenanými nežádoucími účinky nauzea a zvracení a ve studiích prevence pak nauzea. Většina těchto nežádoucích účinků byla zaznamenána jako ojedinělá událost první nebo druhý den léčby a odezněla spontánně během 1-2 dní. U dětí bylo nejčastěji zaznamenaným nežádoucím účinkem zvracení. U většiny pacientů nevedly tyto nežádoucí účinky k přerušení léčby přípravkem Tamiflu.

Následující závažné nežádoucí účinky byly vzácně hlášeny od uvedení oseltamiviru na trh: anafylaktické a anafylaktoidní reakce, poruchy jater (fulminantní hepatitida, porucha jaterních funkcí a žloutenka), angioneurotický edém, Stevens-Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza, gastrointestinální krvácení a neuropsychiatrické poruchy.

(Co se týče neuropsychiatrických poruch viz bod 4.4)

Shrnutí nežádoucích účinků do tabulky

Nežádoucí účinky uvedené v tabulce níže jsou rozděleny do následujících kategorií: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 < 1/10), méně časté (1/1000 < 1/100), vzácné (1/10 000

< 1/1000) a velmi vzácné (< 1/10 000). Nežádoucí účinky jsou zařazené do odpovídajících kategorií v tabulce podle dat shromážděných z klinických studií.

Léčba a prevence chřipky u dospělých a dospívajících:

Nežádoucí účinky, které se ve studiích hodnotících léčbu a prevenci u dospělých/dospívajících při doporučené dávce (75 mg 2x denně po dobu 5 dnů k léčbě a 75 mg 1x denně po dobu až 6 týdnů k profylaxi) objevovaly nejčastěji, jsou shrnuty v Tabulce 1.

Bezpečnostní profil zaznamenaný u pacientů, kteří dostávali doporučenou dávku přípravku Tamiflu k profylaxi (75 mg 1x denně po dobu až 6 týdnů), byl kvalitativně podobný bezpečnostnímu profilu, který byl pozorován v léčebných studiích, navzdory delšímu trvání podávání přípravku ve studiích profylaxe.

Tabulka 1 Nežádoucí účinky ve studiích zkoumajících přípravek Tamiflu k léčbě a prevenci chřipky u dospělých a dospívajících nebo během postmarketingového sledování

Třídy

 

Nežádoucí účinky podle frekvence

 

orgánových

Velmi časté

Časté

Méně časté

Vzácné

systémů

 

 

 

 

Infekce a

 

Bronchitida,

 

 

infestace

 

Herpes simplex,

 

 

 

 

Nazofaryngitida,

 

 

 

 

Infekce horních

 

 

 

 

cest dýchacích,

 

 

 

 

Sinusitida

 

 

Poruchy krve a

 

 

 

Trombocytopenie

lymfatického

 

 

 

 

systému

 

 

 

 

Poruchy

 

 

Reakce

Anafylaktické reakce,

imunitního

 

 

přecitlivělosti

Anafylaktoidní

systému

 

 

 

reakce

Psychiatrické

 

 

 

Agitovanost,

poruchy

 

 

 

Abnormální chování,

 

 

 

 

Úzkost, Zmatenost,

 

 

 

 

Bludy, Delirium,

 

 

 

 

Halucinace, Noční

 

 

 

 

můry,

 

 

 

 

Sebepoškozování

Poruchy

Bolest hlavy

Insomnie

Změněná míra

 

nervového

 

 

vědomí, Křeče

 

systému

 

 

 

 

Poruchy oka

 

 

 

Porucha zraku

Srdeční poruchy

 

 

Srdeční arytmie

 

Respirační,

 

Kašel,

 

 

hrudní a

 

Bolest v krku,

 

 

mediastinální

 

Rýma

 

 

poruchy

 

 

 

 

Gastrointesti-

Nauzea

Zvracení,

 

Gastrointestinální

nální poruchy

 

Bolest břicha

 

krvácení,

 

 

(včetně bolesti

 

Hemoragická

 

 

horní poloviny

 

kolitida

 

 

břicha),

 

 

 

 

Dyspepsie

 

 

Poruchy jater a

 

 

Zvýšené jaterní

Fulminantní

žlučových cest

 

 

enzymy

hepatitida, Selhání

 

 

 

 

jater, Hepatitida

Poruchy kůže a

 

 

Ekzém,

Angioneurotický

podkožní tkáně

 

 

Dermatitida,

edém, Erythema

 

 

 

Vyrážka,

multiforme,

 

 

 

Kopřivka

Stevens-Johnsonův

 

 

 

 

syndrom, Toxická

 

 

 

 

epidermální

 

 

 

 

nekrolýza

Celkové

 

Bolest,

 

 

poruchy a

 

Závratě (včetně

 

 

reakce v místě

 

vertiga),

 

 

aplikace

 

Únava,

 

 

 

 

Pyrexie,

 

 

 

 

Bolest končetiny

 

 

Léčba a prevence chřipky u dětí:

Klinických studií hodnotících oseltamivir podávaný k léčbě chřipky se účastnilo celkem 1473 dětí (včetně jinak zdravých dětí ve věku 1-12 let a dětí s astmatem ve věku 6-12 let). Z těchto dětí 851 dětí dostávalo léčbu oseltamivirem pomocí suspenze. Celkem 158 dětí dostávalo doporučenou dávku přípravku Tamiflu jednou denně ve studii postexpoziční profylaxe v domácím prostředí (n = 99), 6týdenní pediatrické studii hodnotící sezónní profylaxi (n = 49) a 12týdenní pediatrické studii hodnotící sezónní profylaxi u subjektů s oslabeným imunitním systémem (n = 10).

Tabulka 2 udává nejčastěji hlášené nežádoucí účinky z pediatrických klinických studií.

Tabulka 2 Nežádoucí účinky ve studiích zkoumajících přípravek Tamiflu pro léčbu a prevenci chřipky u dětí (dávkování na základě věku/tělesné hmotnosti [30 mg až 75 mg jednou denně])

Třídy orgánových

 

Nežádoucí účinky podle frekvence

 

systémů

Velmi časté

 

Časté

Méně časté

Vzácné

Infekce a infestace

 

 

Otitis media

 

 

Poruchy nervového

 

 

Bolest hlavy

 

 

systému

 

 

 

 

 

Poruchy oka

 

 

Konjunktivitida

 

 

 

 

 

(včetně zarudnutí

 

 

 

 

 

oka, sekrece z oka a

 

 

 

 

 

bolesti oka)

 

 

Poruchy ucha a

 

 

Bolest ucha

Onemocnění

 

labyrintu

 

 

 

bubínku

 

Respirační, hrudní

Kašel,

 

Rýma

 

 

a mediastinální

Nazální kongesce

 

 

 

 

poruchy

 

 

 

 

 

Gastrointestinální

Zvracení

 

Bolest břicha

 

 

poruchy

 

 

(včetně bolesti

 

 

 

 

 

horní poloviny

 

 

 

 

 

břicha), Dyspepsie,

 

 

 

 

 

Nauzea

 

 

Poruchy kůže a

 

 

 

Dermatitida

 

podkožní tkáně

 

 

 

(včetně

 

 

 

 

 

alergické a

 

 

 

 

 

atopické

 

 

 

 

 

dermatitidy)

 

Popis vybraných nežádoucích účinků

 

 

 

 

Psychiatrické poruchy a poruchy nervového systému

Chřipka může být spojená s různými neurologickými a behaviorálními příznaky, které mohou zahrnovat příhody, jako jsou halucinace, delirium a abnormální chování, které v některých případech mohou končit úmrtím. Tyto příhody se mohou objevit na pozadí encefalitidy nebo encefalopatie, ale mohou se objevit i bez zřejmého závažného onemocnění.

U pacientů s chřipkou, kteří dostávali přípravek Tamiflu, byly po uvedení přípravku na trh hlášeny křeče a delirium (včetně příznaků, jako jsou změněná míra vědomí, zmatenost, abnormální chování, bludy, halucinace, agitovanost, úzkost, noční můry), které v ojedinělých případech vedly

k sebepoškozování nebo úmrtí. Tyto příhody byly hlášeny primárně mezi pediatrickými a dospívajícími pacienty a často měly náhlý nástup a rychlý průběh. Podíl přípravku Tamiflu na těchto příhodách není znám. Tyto neuropsychiatrické příhody byly rovněž hlášeny u pacientů s chřipkou, kteří přípravek Tamiflu neužívali.

Poruchy jater a žlučových cest

Poruchy jater a žlučových cest, včetně hepatitidy a zvýšených jaterních enzymů, u pacientů

s onemocněním podobným chřipce. Tyto případy zahrnují fatální fulminantní hepatitidu/selhání jater.

Další zvláštní populace

Pediatrická populace (děti mladší než jeden rok)

Ve dvou studiích, které si kladly za cíl charakterizovat farmakokinetiku, farmakodynamiku a bezpečnost léčby oseltamivirem u 135 dětí prokazatelně infikovaných chřipkovým virem a mladších jednoho roku, byl bezpečnostní profil podobný v jednotlivých věkových kohortách. Nejčastěji hlášenými nežádoucími příhodami byly zvracení, průjem a opruzeniny (viz bod 5.2). Nejsou k dispozici dostatečné údaje pro předčasně narozené děti v postkoncepčním věku pod 36 týdnů.

Dostupné informace o bezpečnosti podávání oseltamiviru na léčbu chřipky dětem mladším než jeden rok, získané z prospektivních a retrospektivních pozorovacích klinických studií (kterých se zúčastnilo více než 2 400 dětí této věkové kategorie), a na základě průzkumu epidemiologických databází

a hlášení po uvedení léku na trh, naznačují, že bezpečnostní profil u dětí mladších než jeden rok je podobný stanovenému bezpečnostnímu profilu u dětí ve věku jednoho roku a starších.

Starší pacienti a pacienti s chronickým onemocněním srdce a/nebo s chronickým respiračním onemocněním

Populace pacientů zahrnutá ve studiích hodnotících léčbu chřipky je složená z jinak zdravých dospělých/dospívajících a „rizikových“ pacientů (pacienti s vyšším rizikem rozvoje komplikací v souvislosti s chřipkou, např. starší pacienti a pacienti s chronickým onemocněním srdce nebo respiračním onemocněním). Bezpečnostní profil u „rizikových“ pacientů byl obecně kvalitativně podobný tomu, jaký byl pozorovaný u jinak zdravých dospělých/dospívajících.

Pacienti s oslabeným imunitním systémem

Ve 12týdenní studii profylaxe u 475 pacientů s oslabeným imunitním systémem, včetně 18 dětí ve věku od 1 do 12 let a starších, byl bezpečnostní profil u 238 pacientů, kteří dostávali oseltamivir, konzistentní s tím, který byl dříve pozorovaný v klinických studiích hodnotících profylaxi přípravkem Tamiflu.

Děti s preexistujícím astma bronchiale

Profil nežádoucích účinků u dětí s preexistujícím astma bronchiale byl obecně kvalitativně podobný tomu, jaký byl pozorovaný u jinak zdravých dětí.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Předávkování přípravkem Tamiflu bylo hlášeno z klinických studií a po uvedení přípravku na trh. Ve většině případů předávkování nebyly hlášeny žádné nežádoucí příhody.

Nežádoucí příhody hlášené po předávkování byly charakterem a distribucí podobné těm, které byly pozorovány při podávání terapeutických dávek přípravku Tamiflu a které jsou popsány v bodě 4.8 Nežádoucí účinky.

Není známo žádné specifické antidotum.

Pediatrická populace

Předávkování bylo častěji hlášeno u dětí než u dospělých a dospívajících. Přípravě perorální suspenze přípravku Tamiflu a podávání přípravků Tamiflu dětem je třeba věnovat pečlivou pozornost.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci, inhibitory neuraminidázy ATC kód: J05AH02

Oseltamivir fosfát je prolék účinného metabolitu (oseltamivir karboxylát). Účinný metabolit je selektivní inhibitor enzymů neuraminidázy chřipkového viru, což jsou glykoproteiny nacházející se na povrchu viru. Aktivita virového enzymu neuraminidázy je důležitá jak pro průnik viru do dosud neinfikovaných buněk, tak pro uvolnění již dříve zformovaných virových částic z infikovaných buněk a následné rozšíření infekčního viru v těle.

Oseltamivir karboxylát inhibuje in vitro neuraminidázu viru chřipky typu A i typu B. Oseltamivir fosfát in vitro inhibuje infekci virem chřipky a jeho replikaci. Oseltamivir podaný orálně inhibuje replikaci viru chřipky typu A i B a jejich patogenní potenciál in vivo na zvířecích modelech chřipkové infekce při antivirové expozici podobné expozici, jaké je dosaženo u člověka při dávce 75 mg dvakrát denně.

Antivirová aktivita oseltamiviru vůči virům chřipky typu A a B byla podpořena experimentálními provokačními studiemi u zdravých dobrovolníků.

Hodnoty IC50 neuraminidázy pro oseltamivir u klinických izolátů viru chřipky typu A se pohybovaly v rozmezí od 0,1 nM do 1,3 nM, pro izoláty virů chřipky typu B je tato hodnota 2,6 nM. Vyšší hodnoty IC50 u izolátů chřipky typu B, dosahující až hodnot mediánu 8,5 nM, byly zjištěny v rámci publikovaných klinických studií.

Klinické studie

Léčba chřipkové infekce

Indikace je založena na klinických studiích běžně se vyskytující chřipky, kdy převládající infekcí byla chřipka typu A.

Oseltamivir je účinný pouze u onemocnění způsobených chřipkovými viry. Statistické analýzy jsou proto uvedeny pouze pro pacienty infikované viry chřipky. V souhrnu populace z léčebné studie, která zahrnovala jak pacienty infikované, tak i neinfikované (ITT), byla primární účinnost léčby redukována proporcionálně k počtu neinfikovaných pacientů. V souhrnné skupině všech léčených jedinců byla infekce chřipky potvrzena u 67 % zařazených pacientů (rozmezí 46 % až 74 %). 64 % starších jedinců bylo infikováno viry chřipky, 62% jedinců s chronickým srdečním onemocněním a/nebo s onemocněním dýchacího ústrojí bylo infikováno viry chřipky. Ve všech klinických studiích III. fáze byli pacienti zařazováni pouze v období, kdy chřipka cirkulovala v místní populaci.

Dospělí a dospívající ve věku 13 let a více: Pacienti byli shledáni vhodnými pro zařazení do studií, pokud do 36 hodin nahlásili nástup příznaků typických pro chřipku, měli horečku ≥ 37,8 °C, která byla doprovázena alespoň jedním z respiračních příznaků (kašel, nazální příznaky nebo zduřený krk) a nejméně jedním systémovým příznakem (myalgie, zimnice/pocení, malátnost, únava nebo bolest hlavy). Ve výsledcích souhrnné analýzy dat od všech dospělých pacientů a dospívajících zařazených do léčebných klinických studií (N=2413) a užívajících oseltamivir v dávce 75 mg dvakrát denně po dobu 5 dnů se snížil medián trvání onemocnění chřipkou přibližně o jeden den z hodnoty 5,2 dnů (95% CI 4,9-5,5 dnů) v placebové skupině na hodnotu 4,2 dny (95% CI 4,0-4,4 dny;p ≤ 0,0001).

Počet pacientů, u kterých došlo v průběhu léčby k rozvoji specifických komplikací dolních cest dýchacích (především bronchitidy) vyžadujících léčbu antibiotiky, byl snížen z 12,7 % (135/1063) v placebové skupině na 8,6 % (116/1350) ve skupině pacientů léčené oseltamivirem (p = 0,0012).

Léčba chřipky u vysoce rizikových skupin pacientů: Medián trvání onemocnění chřipkou u starších pacientů (65 let) a u pacientů s chronickým srdečním a/nebo respiračním onemocněním léčených oseltamivirem v dávce 75 mg dvakrát denně po dobu 5 dnů nebyl významně snížen.Celkové trvání horečky bylo sníženo o jeden den ve skupině léčené oseltamivirem. U starších pacientů infikovaných virem chřipky oseltamivir významně snížil incidenci specifických komplikací dolních cest dýchacích (především bronchitidy) léčených antibiotiky z 19 % (52/268) v placebové skupině na 12 % (29/250) ve skupině léčené oseltamivirem (p = 0,0156).

U pacientů infikovaných virem chřipky s chronickým srdečním a/nebo respiračním onemocněním byla hodnota kombinované incidence komplikací onemocnění dolních cest dýchacích (především bronchitidy) vyžadujících léčbu antibiotiky 17 % (22/133) v placebové skupině a 14 % (16/118) ve skupině léčené oseltamivirem (p = 0,5976).

Léčba chřipky u těhotných žen: Nebyly prováděny žádné kontrolované klinické studie týkající se podávání oseltamiviru těhotným ženám, nicméně z hlášení po uvedení léku na trh a z retrospektivních observačních studií je prokázán prospěch současného dávkovacího režimu u této populace pacientů ve vztahu k nižší morbiditě/mortalitě. Výsledky z farmakokinetických analýz ukazují nižší expozici vůči aktivnímu metabolitu, ale úprava dávky při léčbě nebo profylaxi chřipky se u těhotných žen nedoporučuje (viz bod 5.2, Farmakokinetika, Zvláštní populace).

Léčba chřipky u dětí: Ve studii s jinak zdravými dětmi (u 65 % prokázaná infekce viry chřipky) ve věku od 1 roku do 12 let (průměrný věk 5,3 let), které měly horečku (37,8 °C) doprovázenou kašlem nebo rýmou, bylo 67 % dětí infikováno virem chřipky typu A a 33 % virem chřipky typu B. Léčba oseltamivirem, která byla zahájena do 48 hodin po nástupu příznaků chřipky, významě snížila čas nezbytný k dosažení stavu bez nemoci (definovaný jako současný návrat k normálnímu zdraví a aktivitám, spojený s úlevou od horečky, kašle a rýmy) o 1,5 dne (95 % CI 0,6-2,2 dne; p < 0,0001) ve srovnání se skupinou na placebu. Oseltamivir snížil incidenci akutní otitis media z 26,5 % (53/200) v placebové skupině na 16 % (29/183) ve skupině léčené oseltamivirem (p = 0,013).

Druhá studie byla provedena u 334 dětí s astmatem ve věku od 6 do 12 let, z nichž u 53,6 % byla prokázána infekce viry chřipky. Ve skupině léčené oseltamivirem nebyl medián trvání onemocnění významě snížen. V šestém dni (poslední den léčby) se hodnota FEV1 zvýšila o 10,8 % ve skupině léčené oseltamivirem ve srovnání s hodnotou 4,7 % (p = 0,0148) ve skupině na placebu.

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií

s přípravkem Tamiflu u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě chřipky. Informace o použití u dětí viz bod 4.2.

Indikace u dětí mladších než 1 rok je založena na extrapolaci dat účinnosti od starších dětí a doporučené dávkování je založeno na farmakokinetickém modelování dat (viz bod 5.2).

Léčba chřipky typu B: V populaci, u které byla prokázána chřipka, bylo celkově 15 % infikováno virem chřipky typu B, přičemž tato hodnota kolísá od 1 do 33 % v různých studiích. Medián trvání onemocnění u osob infikovaných virem chřipky typu B se nelišil významně mezi léčenými skupinami v jednotlivých klinických studiích. Data získaná u 504 osob infikovaných virem chřipky typu B byla sdružena ze všech klinických studií pro účely analýzy. Oseltamivir zkrátil čas nezbytný ke zmírnění všech příznaků o 0,7 dne (95% CI 0,1-1,6 dne; p = 0,022), a dobu trvání horečky (≥ 37,8 °C), kašle a rýmy o jeden den (95% CI 0,4-1,7 dne; p < 0,001) ve srovnání s placebem.

Prevence chřipky

Účinnost oseltamiviru v prevenci přirozeně se vyskytujícího chřipkového onemocnění byla prokázána ve studii postexpoziční prevence chřipky v domácnostech a ve dvou studiích sezónní prevence. Primárním parametrem účinnosti ve všech těchto studiích byla incidence laboratorně potvrzené chřipky. Protože virulence chřipkové epidemie je nepředvídatelná a liší se v různých oblastech a během různých období, počet léčených osob (NNT) nutný k prevenci jednoho případu onemocnění chřipkou se liší.

Prevence po styku s chřipkovým onemocněním: Ve studii prevence po kontaktu s chřipkovým onemocněním (12,6 % osob očkovaných proti chřipce) byla prevence oseltamivirem v dávce 75 mg jednou denně zahájena během dvou dnů po nástupu příznaků chřipky u nemocné osoby a trvala sedm dnů. Chřipka byla potvrzena u 163 z celkového počtu 377 nemocných osob. Oseltamivir významně snížil incidenci klinického onemocnění chřipkou u osob po kontaktu s potvrzeným případem chřipky z počtu 24/200 (12 %) případů ve skupině na placebu na 2/205 (1 %) případů ve skupině léčené oseltamivirem (92 % pokles [95 % CI 6-16; p 0,0001]). Počet osob vyžadujících léčbu (NNT) po kontaktu s potvrzenými případy chřipky byla 10 (95%, CI 9-12) a 16 (95 %, CI 15-19) a v celé populaci (ITT) bez ohledu na fázi onemocnění u nemocné osoby.

Účinnost oseltamiviru v prevenci přirozeně se vyskytující chřipky byla potvrzena v postexpoziční studii prevence v domácnostech, která zahrnovala dospělé, adolescenty a děti ve věku 1 až 12 let, a to jak případy onemocnění, tak kontakty v rodině. Primárním parametrem účinnosti byla v této studii incidence laboratorně potvrzeného klinického onemocnění chřipkou u členů domácnosti. Profylaxe oseltamivirem trvala po dobu 10 dnů. V celkové populaci byla incidence laboratorně potvrzených případů klinicky vyjádřené chřipky u členů domácností 20 % (27/136) ve skupině, kde nebyl preventivně podáván oseltamivir, a 7 % (10/135) ve skupině, kde byl oseltamivir preventivně podáván (62,7 % snížení [95 % CI 26,0-81,2;p = 0,0042]). U členů domácnosti, kde se vyskytla laboratorně potvrzená chřipka, byla incidence chřipky 26 % (23/89) ve skupině, kde nebyl preventivně podáván oseltamivir, a 11 % (9/84) ve skupině, kde byl oseltamivir podáván (58,5 % snížení [95 % CI 15,6-79,6;p = 0,0114]).

Podle vybrané analýzy ve skupině dětí ve věku 1 až 12 let byla incidence laboratorně potvrzených případů klinicky vyjádřené chřipky výrazně snížena z 19 % (21/111) ve skupině, kde nebyl preventivně podáván oseltamivir, na 7 % (7/104) ve skupině, kde byl oseltamivir preventivně podáván (64,4 % snížení [95 % CI 15,8-85,0; p = 0,0188]). V této studii u dětí, které ve výchozím bodě studie již nešířily virus, se incidence laboratorně potvrzené chřipky snížila z 21 % (15/70) ve skupině, která nedostávala preventivní léčbu, na 4 % (2/47) ve skupině, která byla preventivně léčena (80,1 % snížení [95 % CI 22,0-94,9; p = 0,0206]). Hodnota NNT pro celkovou pediatrickou populaci byla 9 (95 % CI 7-24), zatímco ve veškeré populaci (ITT) a v pediatrické skupině, jejíž členové byli v přímém kontaktu s prokázanými případy chřipky (ITTII) byla tato hodnota 8 (95 % CI 6, horní limit není odhadnutelný).

Prevence v době výskytu chřipkové epidemie v populaci: V souhrnné analýze dvou dalších klinických studií provedených u neočkovaných a jinak zdravých dospělých oseltamivir podávaný v dávce 75 mg jednou denně po dobu 6 týdnů významně snížil incidenci klinického chřipkového onemocnění z 25/519 (4,8 %) případů ve skupině na placebu na 6/520 (1,2 %) případů ve skupině léčené oseltamivirem (76% pokles [95 % CI 1,6-5,7; p = 0,0006]) v době propuknutí chřipky v populaci. Hodnota NNT v této studii byla 28 (95 %, CI 24-50).

Ve studii u starších pacientů žijících v domech s pečovatelskou službou, ve které 80 % zařazených osob bylo očkováno v sezóně provedení studie, oseltamivir v dávce 75 mg jednou denně po dobu 6 týdnů významně snížil incidenci klinicky potvrzené chřipky z 12/272 (4,4 %) případů ve skupině na placebu na 1/276 (0,4 %) případů ve skupině léčené oseltamivirem (92 % pokles [95 % CI 1,5-6,6; p = 0,0015]). Hodnota NNT v této studii byla 25 (95% CI 23-62).

Profylaxe chřipky u pacientů s oslabeným imunitním systémem: Byla provedena dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, randomizovaná studie na sezónní prevenci chřipky u 475 pacientů

s oslabeným imunitním systémem, (388 pacientů po transplantaci solidních orgánů [195 placebo; 193 oseltamivir], 87 pacientů po transplantaci kmenových hemopoetických buněk [43 placebo; 44 oseltamivir;], žádný pacient s dalšími stavy snižujícími imunitu), včetně 18 dětí ve věku od 1 do 12 let. Primárním cílovým ukazatelem v této studii byla incidence laboratorně potvrzené klinické chřipky podle zjištěné virové kultury a/nebo čtyřnásobného vzestupu protilátek HAI. Incidence laboratorně potvrzené, klinické chřipky byl 2,9 % (7/238) ve skupině, kde bylo podáváno placebo, a 2,1 % (5/237) ve skupině léčené oseltamivirem (95 % CI -2,3 % – 4,1 %; p = 0,772).

Specifické studie ke zjištění snížení rizika komplikací onemocnění nebyly zatím provedeny.

Rezistence na oseltamivir

Klinické studie: Riziko vzniku virů chřipky se sníženou citlivostí nebo klinicky zjištěné rezistence na oseltamivir byly zkoumány v průběhu klinických studiích podporovaných firmou Roche. Vznik viru rezistentního na oseltamivir v průběhu léčby byl častější u dětí než u dospělých, v rozsahu od méně než 1 % u dospělých do 18 % u dětí ve věku mladších 1 roku. U dětí, u kterých bylo prokázáno nosičství viru rezistentního na oseltamivir, došlo k přetrvávání viru v organismu po delší dobu

v porovnání s pacienty s virem citlivým na oseltamivir. Nicméně urgentní léčba rezistence na oseltamivir neovlivnila odpověď na léčbu a nezpůsobila prodloužení příznaků chřipky.

Populace pacientů

Pacienti s rezistentními mutacemi (%)

Fenotyp*

Geno- a fenotyp*

Dospělí a dospívající

0,62 % (14/2253)

0,67 % (15/2253)

Děti (1 - 12 let)

3,89 % (66/1698)

4,24 % (72/1698)

Kojenci (< 1 rok)

18,31 % (13/71)

18,31 (13/71)

* Úplná genotypizace nebyla provedena ve všech studiích.

V souvislosti s použitím přípravku Tamiflu nebyl v klinických studiích zjištěn žádný náznak lékové rezistence po léčbě chřipkového onemocnění (7 dní), po léčbě chřipkového onemocnění v domácnostech (10 dní) a při sezónní prevenci chřipky (42 dní) u pacientů s normálním imunitním systémem. V průběhu 12týdenní studie profylaxe u pacientů s oslabeným imunitním systémem nebyla rezistence zaznamenána.

Údaje z klinických studií a sledování: Přirozené mutace spojované se sníženou in vitro citlivostí k oseltamiviru byly detekovány ve virech chřipky A a B izolovaných od pacientů, kteří nebyli vystaveni oseltamiviru. Rezistentní kmeny byly také izolovány jak od pacientů s normálním, tak i oslabeným imunitním systémem, kteří byli léčeni oseltamivirem. U pacientů s oslabeným imunitním systémem a malých dětí je v průběhu léčby vyšší riziko vývoje virů rezistentních na oseltamivir.

Bylo zjištěno, že viry rezistentní na oseltamivir, které byly izolovány od pacientů léčených oseltamivirem a laboratorní kmeny virů chřipky rezistentní na oseltamivir, obsahují mutace neuraminidázy N1 a N2. Rezistentní mutace mají tendenci být specifickým subtypem viru. Přirozeně se vyskytující rezistence spojovaná s mutací H275Y u sezónních kmenů H1N1 byla ojediněle detekována od roku 2007. Citlivost na oseltamivir a prevalence takových virů se zdá být odlišná sezónně i geograficky. V roce 2008 byla substituce H275Y nalezena u > 99 % cirkulujících izolátů chřipky H1N1 v Evropě. V roce 2009 byla chřipka H1N1 („prasečí chřipka“) téměř jednotně na oseltamivir citlivá, pouze se sporadickými hlášeními týkajícími se rezistence ve spojení jak

s léčebným, tak profylaktickým režimem.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Obecné informace

Absorpce

Po perorálním podání oseltamivir fosfátu (proléčiva) je oseltamivir rychle absorbován

z gastrointestinálního traktu a je extenzivně přeměňován převážně jaterními esterázami na účinný metabolit (oseltamivir karboxylát). Nejméně 75 % perorální dávky se dostává do systémové cirkulace ve formě účinného metabolitu. Expozice proléku je menší než 5 % ve srovnání s účinným metabolitem. Plazmatické koncentrace proléku i jeho účinného metabolitu jsou proporcionální ve vztahu k dávce a nejsou ovlivněny současným příjmem potravy.

Distribuce

Průměrný distribuční objem oseltamivir karboxylátu za rovnovážného stavu je u člověka přibližně 23 litrů, což představuje objem ekvivalentní extracelulární tělesné tekutině. Protože aktivita neuraminidázy je extracelulární, oseltamivir karboxylát se dostává do všech klíčových míst chřipkové infekce.

Vazba oseltamivir karboxylátu na lidské plazmatické proteiny je zanedbatelná (přibližně 3 %).

Biotransformace

Oseltamivir je extenzivně přeměňován na oseltamivir karboxylát esterázami lokalizovanými převážně v játrech. Oseltamivir ani jeho účinný metabolit nejsou substrátem ani inhibitorem nejvýznamnějších izoforem cytochromu P450, jak prokázaly in vitro studie. Žádné konjugáty fáze 2 každé z obou složek nebyly identifikovány in vivo.

Eliminace

Absorbovaný oseltamivir je primárně (> 90 %) eliminován přeměnou na oseltamivir karboxylát. Ten není dále metabolizován a je vylučován močí. Vrcholové plazmatické koncentrace oseltamivir karboxylátu klesají s biologickým poločasem od 6 do 10 hodin u většiny osob. Účinný metabolit je kompletně vylučován renální exkrecí. Renální clearance (18,8 l/hod) překračuje rychlost glomerulární filtrace (7,5 l/hod), což naznačuje, že se na vylučování podílí kromě glomerulární filtrace i tubulární sekrece. Méně než 20 % perorálně podané radioaktivně značené dávky je vyloučeno stolicí.

Další zvláštní populace

Pediatrická populace

Děti mladší než 1 rok: Farmakokinetika, farmakodynamika a bezpečnost přípravku Tamiflu byly hodnoceny ve dvou nekontrolovaných otevřených klinických studiích, do kterých byly rovněž zařazeny děti infikované chřipkovým virem a mladší jednoho roku (n=135). Rychlost clearance aktivního metabolitu, korigovaná na tělesnou hmotnost, se snižovala s věkem nižším než 1 rok. Míra expozice vůči metabolitu rovněž více kolísala u nejmladších dětí. Dostupné údaje naznačují, že míra expozice po dávce 3 mg/kg u dětí ve věku 0-12 měsíců, rezultuje v expozici vůči proléčivu a metabolitu, která by měla být podle dostupných předpokladů účinná s bezpečnostním profilem srovnatelným s údaji zjištěnými u starších dětí a dospělých při použití schválené dávky (viz body 4.1 a 4.2). Hlášené nežádoucí účinky byly v souladu s již prověřeným bezpečnostním profilem dokumentovaným u starších dětí.

Nejsou k dispozici žádné údaje o postexpoziční prevenci chřipky u dětí mladších než 1 rok. Prevence během epidemie chřipky v populaci nebyla u dětí mladších 12 let hodnocena.

Děti ve věku 1 roku nebo starší: Farmakokinetika oseltamiviru byla vyhodnocena u dětí a dospívajících ve věku od 1 roku do 16 let ve farmakokinetické studii po podání jedné dávky. Farmakokinetika po opakovaném podávání oseltamiviru byla studována u malého počtu dětí zařazených do klinické studie účinnosti léčby. U mladších dětí je clearance proléku i jeho aktivního metabolitu rychlejší než u dospělých, což má za následek nižší expozici vůči dané dávce podané

v mg/kg. Dávka 2 mg/kg podaného oseltamiviru vede k expozici vůči oseltamivir karboxylátu srovnatelné s hodnotami dosaženými u dospělých, kteří užili jednorázovou dávku 75 mg (přibližně

1 mg/kg). Farmakokinetika oseltamiviru u dětí a dospívajících ve věku 12 let nebo starších je podobná farmakokinetice u dospělých osob.

Starší pacienti

Expozice účinnému metabolitu v rovnovážném stavu byla u starších pacientů (ve věku 65 až 78 let) o 25 až 35 % vyšší než u dospělých pacientů mladších 65 let při užívání srovnatelných dávek. Biologické poločasy zjištěné u starších pacientů byly podobné poločasům zjištěným u mladších dospělých pacientů. Na základě dostupných údajů o expozici přípravku a jeho snášenlivosti nejsou požadovány úpravy dávkování u starších pacientů, s výjimkou pacientů se středně závažnou nebo závažnou (clearance kreatininu nižší než 60 ml/min) poruchou renálních funkcí (viz bod 4.2).

Poškození ledvin

Podávání 100 mg oseltamivir fosfátu 2krát denně po dobu pěti dnů pacientům s různým stupněm renálního poškození prokázalo, že expozice vůči oseltamivir karboxylátu je nepřímo úměrná snižující se renální funkci. Informace o dávkování viz bod 4.2.

Poškození jater

Na základě studií in vitro lze odvodit, že není pravděpodobná významně zvýšená expozice vůči oseltamiviru ani významně snížená expozice účinnému metabolitu u pacientů s jaterním poškozením (viz bod 4.2).

Těhotné ženy

Sdružená farmakokinetická populační analýza ukazuje, že dávkovací režim přípravku Tamiflu popsaný v bodě 4.2 Dávkování a způsob podání vede u těhotných žen k nižší expozici (30 %

v průměru pro všechny trimestry) na aktivní metabolit ve srovnání s ženami, které nejsou těhotné. Očekávaná nižší expozice však zůstává nad koncentracemi inhibitoru (hodnoty IC95) a na terapeutické úrovni pro řadu kmenů chřipkových virů. Kromě toho je na základě observačních studií prokázán prospěch současného dávkovacího režimu u této populace pacientů. Proto se úprava dávkování při léčbě nebo profylaxi chřipky u těhotných žen nedoporučuje (viz bod 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické údaje získané v rámci konvenčních studiích farmakologické bezpečnosti, toxicity při opakovaném podávání a genotoxicity neprokázaly žádné zvláštní nebezpečí pro lidskou populaci. Výsledky konvenčních studií kancerogenity provedené u hlodavců naznačily tendenci zvýšené incidence některých tumorů typických pro studijní druhy hlodavců v závislosti na dávce. Bereme-li v úvahu meze expozice ve vztahu k očekávané expozici při použití u lidí, neovlivňují tato zjištění poměr rizika a prospěchu léčby přípravkem Tamiflu v rámci schválených terapeutických indikací.

Studie teratogenity byly provedeny u potkanů a králíků v dávkách do 1 500 mg/kg/den a

500 mg/kg/den. Žádné účinky na vývoj plodu nebyly pozorovány. Studie fertility u potkanů v dávkách do 1 500 mg/kg/den neprokázaly žádné nežádoucí účinky na obě pohlaví. Ve studiích ovlivnění prenatálního a postnatálního vývoje u potkanů byla zjištěna prodloužená doba vrhnutí při podání dávek 1 500 mg/kg/den; bezpečné rozmezí mezi expozicí u lidí a nejvyšší dávkou, která neměla žádný účinek (500 mg/kg/den) u potkanů představuje 480ti násobek pro oseltamivir a 44ti násobek pro jeho účinný metabolit. Expozice plodu u potkanů a králíků představovala zhruba 15 až 20 % expozice pro matku.

U kojících samic potkanů byl oseltamivir a jeho účinný metabolit vylučován do mateřského mléka. Omezené údaje naznačují, že oseltamivir a aktivní metabolit jsou vylučovány do lidského mléka. Extrapolací dat získaných na zvířatech lze získat odhad vylučování u člověka v množství

0,01 mg oseltamiviru/den a 0,3 mg účinného metabolitu/den.

Potenciál pro senzitizaci kůže po oseltamiviru byl pozorován u morčat v rámci “testu maximalizace”. Přibližně u 50 % zvířat, léčených účinnou látkou v chemicky čisté podobě, byl pozorován erytém po zcitlivění pokožky. Byla rovněž pozorována reverzibilní iritace očí u králíků.

Zatímco podávání velmi vysokých jednotlivých perorálních dávek oseltamivir-fosfátu, až do nejvyšší testované dávky (1310 mg/kg) nemělo na dospělé potkany žádné nežádoucí účinky, stejné dávky u mladých 7-denních mláďat potkanů způsobují toxicitu, včetně uhynutí. Tyto účinky byly pozorovány u dávek 657 mg/kg a vyšších. U dávek 500 mg/kg nebyly žádné nežádoucí účinky pozorovány a to ani u chronické léčby (500 mg/kg/den podávané od 7 do 21 dní po vrhu).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Sorbitol (E420)

Dihydrogencitrát sodný (E331[a]) Xanthanová klovatina (E415) Natrium-benzoát (E211)

Sodná sůl sacharinu (E954) Oxid titaničitý (E171)

Ovocné aroma (včetně maltodextrinů [škrob], propylenglykolu, arabské klovatiny (E414) a identických přírodních příchutí [především banánová, ananasová a broskvová příchuť]).

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky

Po rekonstituci uchovávejte při teplotě do 25 °C po dobu 10 dnů nebo v chladničce (2 °C – 8 °C) po dobu 17 dnů.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

Podmínky uchovávání po rekonstituci léčivého přípravku viz bod 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

100 ml lahev z jantarově zbarveného skla (se šroubovacím PP bezpečnostním uzávěrem, vnější část: polyethylen; vnitřní část: polypropylen; vložka: polyethylen) s 30 g prášku pro přípravu perorální suspenze, adaptér z plastické hmoty (polyethylen s nízkou hustotou), perorální dávkovač (měřítko po 30 mg, 45 mg a 60 mg) z plastické hmoty (tělo a píst: polypropylen, kroužek na bázi křemíku) a odměrka z plastické hmoty (polypropylen).

Velikost balení: jedna lahev.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Je doporučeno, aby Tamiflu perorální suspenze byla připravena lékárníkem před jejím výdejem pacientovi.

Po rekonstituci s 52 ml vody umožní použitelný objem perorální suspenze získat celkem 10 dávek po 75 mg oseltamiviru.

Je nutné použít pouze injekční stříkačku obsaženou v balení, která má označení dávek v mg. Nelze ji nahradit injekční stříkačkou s označením v ml.

Příprava perorální suspenze

1.Poklepejte jemně několikrát na uzavřenou lahev, aby se prášek uvolnil.

2.Odměřte 52 ml vody naplněním připravené odměrky k odměrné značce (odměrka je součástí balení přípravku).

3.Přidejte 52 ml vody do lahve, znovu ji uzavřete a protřepávejte uzavřenou lahvičku po dobu 15 vteřin.

4.Odstraňte uzávěr a zatlačte adaptér na lahvi do hrdla lahve.

5.Uzavřete pevně lahev uzávěrem (na vrchní část adaptéru lahve). Tento postup zaručí, že adaptér je na lahvi umístěn ve správné poloze.

Tamiflu prášek pro suspenzi je po rekonstituci opalescentní suspenze bílé až světle nažloutlé barvy.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Velká Británie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/02/222/002

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 20. června 2002

Datum posledního prodloužení registrace: 22. května 2012

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu

Komentáře

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Nápověda
  • Get it on Google Play
  • O těchto stránkách
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    uvedeny léky na předpis