Czech
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Taxotere (docetaxel) – Souhrn údajů o přípravku - L01CD02

Updated on site: 10-Oct-2017

Název léku Taxotere
Kód ATCL01CD02
Látkadocetaxel
VýrobceAventis Pharma S.A.

1.NÁZEV PŘÍPRAVKU

TAXOTERE 20 mg/0,5 ml koncentrát a rozpouštědlo pro infuzní roztok

2.KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna jednodávková injekční lahvička TAXOTERE 20 mg/0,5 ml koncentrát obsahuje docetaxelum (ve formě docetaxelum trihydricum) v množství odpovídajícím docetaxelum 20 mg (anhydricum). Viskózní roztok obsahuje docetaxelum 40 mg/ml (anhydricum)..

Pomocné látky se známým účinkem:

Jedna jednodávková injekční lahvička rozpouštědla obsahuje 13 % (hm.) 95% obj. ethanolu ve vodě na injekci (252 mg 95% obj. ethanolu).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát a rozpouštědlo pro infuzní roztok.

Koncentrát je čirý viskózní, žlutý až hnědožlutý roztok.

Rozpouštědlo je bezbarvý roztok.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikace

Karcinom prsu

TAXOTERE v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem je indikován k adjuvantní léčbě nemocných:

s operabilním karcinomem prsu s pozitivními uzlinami

s operabilním karcinomem prsu s negativními uzlinami.

U operabilního karcinomu prsu s negativními uzlinami je možné zahájit adjuvantní léčbu pouze u těch pacientek, které splňují podmínky pro chemoterapii v souladu s mezinárodně uznávanými kritérii pro primární léčbu časného stádia karcinomu prsu (viz bod 5.1).

TAXOTERE v kombinaci s doxorubicinem je indikován k léčbě nemocných s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu, kteří nebyli pro toto onemocnění dosud léčení cytotoxickou léčbou.

TAXOTERE v monoterapii je indikován k léčbě nemocných s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu po selhání předchozí cytotoxické léčby. Předchozí léčba by měla zahrnovat antracyklin nebo alkylační látku.

TAXOTERE v kombinaci s trastuzumabem je indikován k léčbě nemocných s metastatickým karcinomem prsu, u něhož je prokázána overexprese HER2 a kteří dosud nebyli léčeni chemoterapií pro metastatické onemocnění.

TAXOTERE v kombinaci s kapecitabinem je indikován k léčbě nemocných s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu po selhání předchozí cytotoxické léčby. Předchozí léčba by měla zahrnovat antracyklin.

Nemalobuněčný karcinom plic

TAXOTERE je indikován k léčbě nemocných s lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic po selhání předchozí chemoterapie.

TAXOTERE v kombinaci s cisplatinou je indikován k léčbě nemocných s neresekovatelným, lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic, kteří dosud proto toto onemocnění nebyli léčení chemoterapií.

Karcinom prostaty

TAXOTERE v kombinaci s prednizonem nebo prednizolonem je indikován k léčbě nemocných s metastatickým karcinomem prostaty neodpovídajícím na hormonální léčbu.

Adenokarcinom žaludku

TAXOTERE v kombinaci s cisplatinou a 5-fluoruracilem je indikován k léčbě nemocných

s metastatickým adenokarcinomem žaludku včetně adenokarcinomu gastroesofageálního spojení, kteří dosud pro metastatické onemocnění nebyli léčeni chemoterapií.

Karcinom hlavy a krku

TAXOTERE je v kombinaci s cisplatinou a 5-fluoruracilem indikován k indukční léčbě pacientů s lokálně pokročilým dlaždicobuněčným karcinomem hlavy a krku.

4.2Dávkování a způsob podání

Použití docetaxelu by mělo být omezeno pro jednotky specializované na podání cytotoxické chemoterapie. Docetaxel by se měl podávat pouze pod dohledem kvalifikovaného onkologa (viz bod 6.6).

Doporučená dávka

Při léčbě karcinomu prsu, nemalobuněčného karcinomu plic, karcinomů žaludku a hlavy a krku je možno užít, pokud není kontraindikována, premedikaci sestávající z perorálního kortikosteroidu, jako například dexametazon 16 mg denně (to je 8 mg dvakrát denně) po dobu 3 dnů počínaje jeden den před aplikací docetaxelu (viz bod 4.4). Za účelem zmírnění hematologické toxicity může být profylakticky podán G-CSF. U karcinomu prostaty je při současném podávání prednizonu nebo prednizolonu doporučena premedikace perorálním dexametazonem 8 mg 12 hodin, 3 hodiny a 1 hodinu před infuzí docetaxelu (viz bod 4.4).

Docetaxel je podáván v jednohodinové infuzi jednou za 3 týdny.

Karcinom prsu

V adjuvantní léčbě operabilního karcinomu prsu s pozitivními uzlinami a negativními uzlinami je doporučená dávka docetaxelu 75 mg/m2 podaného v jednohodinové infuzi po doxorubicinu 50 mg/m2 a cyklofosfamidu 500 mg/m2 jednou za 3 týdny, 6 cyklů (TAC režim) (viz též Úprava dávky

v průběhu léčby).

K léčbě nemocných s lokálně pokročilým nebo metastatickým onemocněním je doporučená dávka docetaxelu 100 mg/m2 v monoterapii. Při léčbě v první linii je docetaxel v dávce 75 mg/m2 podáván v kombinaci s doxorubicinem (50 mg/m2).

V kombinaci s trastuzumabem je doporučená dávka docetaxelu 100 mg/m2 jednou za 3 týdny, trastuzumab je podáván týdně. V klíčové studii byla úvodní infuze docetaxelu podána následující den po první dávce trastuzumabu. Následující dávky docetaxelu byly podány bezprostředně po ukončení infuze trastuzumabu, pokud byla předchozí dávka trastuzumabu dobře tolerována. Dávka a aplikace trastuzumabu viz souhrn údajů o přípravku trastuzumab.

V kombinaci s kapecitabinem je doporučená dávka docetaxelu 75 mg/m2 každé tři týdny, kapecitabin se podává v dávce 1250 mg/m2 dvakrát denně (do 30 minut po jídle) po dobu 2 týdnů, po nichž následuje týdenní přestávka. Viz souhrn údajů o přípravku kapecitabin pro výpočet dávky kapecitabinu podle plochy povrchu těla.

Nemalobuněčný karcinom plic

Pro nemocné léčené pro nemalobuněčný karcinom plic bez předchozí chemoterapie je doporučen docetaxel v dávce 75 mg/m2 bezprostředně následovaný cisplatinou v dávce 75 mg/m2 po dobu 30– 60 minut. K léčně po selhání předchozí chemoterapie obsahující platinu je doporučena dávka docetaxelu 75 mg/m2 v monoterapii.

Karcinom prostaty

Doporučená dávka docetaxelu je 75 mg/m2. Prednizon nebo prednizolon v dávce 5 mg dvakrát denně perorálně je podáván kontinuálně (viz bod 5.1).

Adenokarcinom žaludku

Doporučená dávka docetaxelu je 75 mg/m2 ve formě jednohodinové infuze, následované cisplatinou 75 mg/m2 ve formě 1–3 hodiny trvající infuze (obě pouze v den 1). Dále pak 5-fluoruracil 750 mg/m2 za den podávaný formou 24hodinové kontinuální infuze po dobu 5 dní, počínaje koncem infuze cisplatiny. Léčba se opakuje každé tři týdny. Pacienti musí být před podáním cisplatiny premedikováni antiemetiky a náležitě hydratováni. Ke snížení rizika hematologické toxicity, by měl být profylakticky použit G-CSF (viz také Úprava dávky v průběhu léčby).

Karcinom hlavy a krku

Pacienti musí být premedikováni antiemetiky a řádně hydratováni (před a po podání cisplatiny). Pro snížení rizika hematologické toxicity může být profylakticky použit G-CSF. Všichni pacienti, léčení docetaxelem ve studiích TAX 323 a TAX 324, dostali profylakticky antibiotika.

Indukční chemoterapie, následovaná radioterapií (TAX 323)

Pro indukční léčbu inoperabilního lokálně pokročilého dlaždicobuněčného karcinomu hlavy a krku (SCCHN) je doporučená dávka TAXOTERE 75 mg/m2 v podobě 1-hodinové infuze následované více než hodinu trvající infuzí cisplatiny 75 mg/m2 první den léčby, následované kontinuální infuzí 5-fluoruracilu 750 mg/m2 za den po dobu pěti dní. Tento režim je podáván každé 3 týdny ve 4 cyklech. Po skončení chemoterapie by pacienti měli podstoupit radioterapii.

Indukční chemoterapie, následovaná chemoradioterapií (TAX 324)

Pro indukční léčbu pacientů s lokálně pokročilým spinocelulárním karcinomem hlavy a krku

(SCCHN), (s technicky neresekabilním nádorem, s nízkou pravděpodobností vyléčení operací a s cílem zachovat orgán), je doporučená dávka docetaxelu 75 mg/m2 jako 1 hodinová intravenózní infuze 1. den, následovaná cisplatinou 100 mg/m2 podanou jako 30-minutová až 3 hodinová infuze, následovaná 5-fluoruracilem 1000 mg/m2/den, formou kontinuální infuze ve dnech 1 až 4. Toto schéma se aplikuje každé 3 týdny po 3 cykly. Po chemoterapii by pacienti měli dostat chemoradioterapii.

Pro úpravu dávek cisplatiny a 5-fluoruracilu viz příslušný souhrn údajů o přípravku.

Úprava dávky v průběhu léčby

Obecně

Docetaxel lze podávat jen při počtu neutrofilů 1500 buněk/mm3.

U pacientů, u kterých došlo k febrilní neutropenii, k poklesu počtu neutrofilů < 500 buněk/mm3 po dobu delší než jeden týden, k závažným nebo rozsáhlým kožním reakcím nebo závažné periferní neuropatii v průběhu léčby docetaxelem, by mělo být dávkování docetaxelu sníženo ze 100 mg/m2 na 75 mg/m2 nebo ze 75 mg/m2 na 60 mg/m2. Pokud i po snížení dávky na 60 mg/m2 reaguje pacient stejně, měla by být léčba ukončena.

Adjuvantní léčba karcinomu prsu

U nemocných s karcinomem prsu, kterým bude podávána adjuvantní léčba docetaxel, doxorubicin a cyklofosfamid (TAC), je zapotřebí uvážit primární profylaxi G-CSF. Pacientkám, které prodělaly febrilní neutropenii a/nebo neutropenickou infekci, by měla být snížena dávka docetaxelu na 60 mg/m2 ve všech následujících cyklech (viz body 4.4 a 4.8). U nemocných se stomatitidou stupně 3 nebo 4 by měla být dávka redukována na 60 mg/m2.

V kombinaci s cisplatinou

U nemocných léčených počáteční dávkou 75 mg/m2 v kombinaci s cisplatinou, jejichž nejnižší hodnota počtu trombocytů v předcházejícím cyklu chemoterapie je < 25 000 buněk/mm3, nebo u nemocných s výskytem febrilní neutropenie, nebo u nemocných se závažnou ne-hematologickou toxicitou, je doporučeno snížení dávky docetaxelu v následujících cyklech na 65 mg/m2. Pro úpravu dávek cisplatiny viz příslušný souhrn údajů o přípravku.

V kombinaci s kapecitabinem

Úprava dávek kapecitabinu viz souhrn údajů o přípravku kapecitabin.

Pokud se u nemocného poprvé objeví toxicita stupně 2, která přetrvává v době podání další série docetaxelu a kapecitabinu, je nutno odložit podání dávky do ústupu projevů na stupeň 0-1 a poté pokračovat 100 % původní dávky.

Pokud se u nemocného podruhé objeví toxicita stupně 2 nebo poprvé toxicita stupně 3 kdykoliv

v průběhu léčebného cyklu, je nutno následující cyklus odložit do ústupu projevů na stupeň 0-1 a poté pokračovat redukovanou dávkou docetaxelu 55 mg/m2.

V případě každého dalšího projevu toxicity nebo při jakékoli toxicitě stupně 4 ukončete podávání docetaxelu.

Úpravy dávky trastuzumabu viz souhrn údajů o přípravku pro trastuzumab.

V kombinaci s cisplatinou a 5-fluoruracilem

Pokud dojde navzdory použití G-CSF k epizodě febrilní neutropenie, prolongované neutropenie nebo infekce na základě neutropenie, dávka docetaxelu by měla být snížena ze 75 na 60 mg/m2. Pokud dojde i následně k epizodám komplikované neutropenie, dávka docetaxelu by měla být snížena ze 60 na 45 mg/m2. V případě trombocytopenie stupně 4 by měla být dávka docetaxelu snížena ze 75 na 60 mg/m2. Pacienti by neměli být léčeni následujícími cykly docetaxelu, dokud se počet neutrofilů nevrátí na hodnotu > 1500 buněk/mm3 a destiček na hodnotu > 100 000 buněk/mm3. Pokud tyto toxicity přetrvávají, ukončete léčbu (viz bod 4.4).

Doporučené úpravy dávky při toxicitách u pacientů léčených docetaxelem v kombinaci s cisplatinou a 5-fluoruracilem (5-FU):

Toxicita

Úprava dávky

Průjem stupeň 3

První epizoda: zredukujte dávku 5-FU o 20%.

 

Druhá epizoda: dále zredukujte docetaxel o 20%.

Průjem stupeň 4

První epizoda: zredukujte dávku docetaxelu a 5-FU o 20%.

 

Druhá epizoda: přerušte léčbu.

Stomatitida/mukositida

První epizoda: zredukujte dávku 5-FU o 20%.

stupeň 3

Druhá epizoda: ve všech následujících cyklech přestaňte

 

podávat pouze 5-FU.

 

Třetí epizoda: zredukujte dávku docetaxelu o 20%.

Stomatitida/mukositida

První epizoda: ve všech následujících cyklech přestaňte

stupeň 4

podávat pouze 5-FU.

 

Druhá epizoda: zredukujte dávku docetaxelu o 20%.

Pro úpravu dávky cisplatiny a 5-fluoruracilu se řiďte příslušným souhrnem údajů o přípravku.

V úvodních SCCHN studiích u pacientů, u kterých se vyskytla komplikovaná neutropenie (včetně prolongované neutropenie, febrilní neutropenie nebo infekce), bylo doporučeno použití G-CSF

k profylaktickému pokrytí (např. den 6-15) ve všech následujících cyklech.

Zvláštní skupiny:

Nemocní s poškozením jater

Na základě farmakokinetických údajů s léčbou docetaxelem dávkou 100 mg/m2 v monoterapii, je u pacientů se zvýšenou hladinou transaminázy (ALT a/nebo AST) na více než 1,5násobek horní hranice normy (HHN) a současného zvýšení alkalické fosfatázy na více než 2,5násobek HHN doporučená dávka docetaxelu 75 mg/m2 (viz body 4.4 a 5.2). U pacientů s hladinou sérového bilirubinu vyšší než HHN a/nebo hladinou ALT a AST vyšší než 3,5násobek HHN ve spojení s hladinou alkalické fosfatázy vyšší než 6násobek HHN nelze doporučit ani snížení dávky a docetaxel, mimo přísně odůvodněné případy, nelze podávat. O nemocných s jaterním poškozením léčených docetaxelem

v kombinaci nejsou k dispozici žádné údaje.

V klíčové klinické studii v léčbě pacientů s adenokarcinomem žaludku kombinací s cisplatinou a 5- fluoruracilem byli vyloučeni pacienti s ALT a/nebo AST > 1,5 x ULN společně s alkalickou fosfatázou > 2,5 x ULN a bilirubinem > 1 x ULN; u těchto pacientů nelze doporučit žádné snížení dávky a docetaxel by neměl být použit, pokud není přísně indikován. V dalších indikacích nejsou pro pacienty s jaterní nedostatečností léčené docetaxelem v kombinaci k dispozici žádná data.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku TAXOTERE v léčbě nasofaryngeálního karcinomu u dětí ve věku od 1 měsíce do méně než 18 let nebyla stanovena.

U pediatrické populace není použití přípravku TAXOTERE relevantní v indikacích karcinom prsu, nemalobuněčný karcinom plic, karcinom prostaty, karcinom žaludku a karcinom hlavy a krku nezahrnující nasofaryngeální karcinom typu II a III méně diferencovaný.

Starší pacienti

Na základě analýzy farmakokinetiky u této skupiny pacientů nejsou pro podávání u starších osob žádné zvláštní pokyny.

Při užití kombinace s kapecitabinem se u nemocných ve věku 60 let a starších doporučuje snížení úvodní dávky kapecitabinu na 75 % (viz souhrn údajů o přípravku kapecitabin).

4.3Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.1.

Docetaxel se nesmí podávat pacientům s výchozím počtem neutrofilů < 1 500 buněk/mm3.

Docetaxel se nesmí podávat pacientům s těžkým poškozením jater, protože zde nejsou k dispozici žádné údaje (viz body 4.2 a 4.4).

V platnosti jsou kontraindikace ostatních přípravků, pokud jsou s docetaxelem kombinovány.

4.4Zvláštní upozornění a opatření pro použití

U nemocných s karcinomem prsu a nemalobuněčným karcinomem plic může premedikace perorálně podaným kortikosteroidem, jako je dexametazon v dávce 16 mg denně (to je 8 mg dvakrát denně) po dobu 3 dnů s počátkem 1 den před podáním docetaxelu, pokud není kontraindikována, snížit výskyt a závažnost retence tělesných tekutin a závažnost hypersenzitivních reakcí. U nemocných

s karcinomem prostaty se premedikuje dexametazonem 8 mg perorálně 12 hodin, 3 hodiny a 1 hodinu před infuzí docetaxelu (viz bod 4.2).

Hematologie

Nejčastějším nežádoucím účinkem docetaxelu je neutropenie. K největšímu poklesu počtu neutrofilů dochází v průměru 7 dnů po podání docetaxelu, tento interval však může být kratší u pacientů

s předchozí intenzivní chemoterapií. U pacientů, kterým je podáván docetaxel, by se mělo provádět časté monitorování úplného krevního obrazu. Pacientům by se měl docetaxel podávat znovu až po vzestupu počtu neutrofilů na 1500 buněk/mm3 (viz bod 4.2).

V případě závažné neutropenie ( 500 buněk/mm3 po dobu sedmi nebo více dnů) v průběhu léčby docetaxelem se doporučuje pro další cykly snížení dávky nebo použití příslušných symptomatických opatření (viz bod 4.2).

U pacientů léčených docetaxelem v kombinaci s cisplatinou a 5-fluoruracilem (TCF) se febrilní neutropenie a infekce na základě neutropenie vyskytovaly v menší míře, pokud tito pacienti dostávali profylakticky G-CSF. Pacienti léčení TCF by měli profylakticky dostávat G-CSF, aby se snížilo riziko komplikované neutropenie (febrilní neutropenie, prolongovaná neutropenie a infekce na základě neutropenie). Pacienti dostávající TCF by měli být pečlivě monitorováni (viz bod 4.2 a 4.8).

U pacientek léčených docetaxelem v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem (TAC) se febrilní neutropenie a/nebo neutropenická infekce vyskytla s menší frekvencí, pokud pacientky dostaly primární profylaxi G-CSF. Kvůli zmenšení rizika komplikované neutropenie (febrilní neutropenie, dlouhodobé febrilní neutropenie nebo neutropenické infekce) je třeba uvážit primární profylaxi G-CSF u pacientek s karcinomem prsu, kterým je podávána adjuvantní terapie TAC. Pacientky s léčebným režimem TAC mají být pečlivě monitorovány (viz bod 4.2 a 4.8).

Hypersenzitivní reakce

Pacienti by měli být pozorně sledováni, zda u nich zejména v průběhu první a druhé infuze nedochází k hypersenzitivním reakcím. Hypersenzitivní reakce se mohou vyskytnout v průběhu několika málo minut po počátku infuze docetaxelu. Měly by proto být k dispozici prostředky pro léčbu hypotenze

a bronchospasmu. Pokud dojde k hypersenzitivní reakci s lehčími symptomy, jako je zarudnutí nebo lokalizovaná kožní reakce, není to důvodem k přerušení léčby. Těžké reakce, jako je těžká hypotenze, bronchospasmus nebo generalizovaná vyrážka či erytém, však vyžadují okamžité přerušení léčby docetaxelem a zahájení odpovídající léčby. Pacientům, u kterých se vyvinula závažná hypersenzitivní reakce, by neměl být docetaxel znovu podáván.

Kožní reakce

Byl popsán lokalizovaný kožní erytém na končetinách (dlaně a chodidla) spolu s edémem s následnou deskvamací. Byly pozorovány závažné symptomy jako je vyrážka s následnou deskvamací vedoucí

k přerušení nebo ukončení léčby docetaxelem (viz bod 4.2).

Retence tekutin

Pacienty s těžkou retencí tekutin ve formě pleurálního výpotku, perikardiálního výpotku nebo ascitu je nutno pečlivě monitorovat.

Respirační poruchy

Byly hlášeny případy syndromu akutní dechové tísně, intersticiální pneumonie/pneumonitidy, intersticiálního plicního onemocnění, plicní fibrózy a respiračního selhání, které mohou být fatální. U pacientů léčených současně radioterapií byla hlášena radiační pneumonitida.

V případě nového výskytu nebo zhoršení plicních příznaků má být pacient pečlivě monitorován, neodkladně vyšetřen a léčen odpovídajícím způsobem. Doporučuje se přerušit léčbu docetaxelem, dokud není stanovena diagnóza. Včasné zahájení podpůrné léčby může zlepšit stav onemocnění. Přínos opětovného zahájení léčby musí být důkladně zvážen.

Pacienti s poškozením jater

U pacientů léčených docetaxelem v dávce 100 mg/m2 v monoterapii, kteří mají hodnoty sérových transamináz (ALT a/nebo AST) vyšší než 1,5násobek HHN a současně hladinu alkalické fosfatázy více než 2,5násobek HHN, existuje vyšší riziko rozvoje závažných nežádoucích účinků, jako jsou toxická úmrtí včetně sepse a krvácení ze zažívacího traktu, které může být fatální; dále febrilní neutropenie, infekce, trombocytopenie, stomatitida a astenie. Proto je u pacientů se zvýšenými hodnotami jaterních testů (JT) doporučená dávka docetaxelu 75 mg/m2. Hodnoty JT by se měly stanovit jak před zahájením terapie, tak před každým dalším cyklem (viz bod 4.2).

U pacientů s hladinou sérového bilirubinu vyšší než HHN a/nebo s hodnotami ALT a AST 3,5krát vyššími než HHN se současnými hodnotami alkalické fosfatázy 6násobně vyššími než HHN nelze již doporučit ani snížení dávky a docetaxel mimo přísně odůvodněné případy nelze podávat.

V klíčové klinické studie v léčbě pacientů s adenokarcinomem žaludku kombinací s cisplatinou a 5-fluoruracilem byli vyloučeni pacienti s ALT a/nebo AST > 1,5 x ULN společně s alkalickou fosfatázou > 2,5 x ULN a bilirubinem > 1 x ULN; u těchto pacientů nelze doporučit žádné snížení dávky a docetaxel by neměl být použit, pokud není přísně indikován. V dalších indikacích nejsou dostupné žádné údaje pro pacienty s poškozením jater léčené docetaxelem v kombinaci.

Nemocní s poškozením ledvin

Nejsou k dispozici žádné údaje o nemocných s těžkým poškozením ledvin léčených docetaxelem.

Nervový systém

Rozvoj závažné periferní neurotoxicity vyžaduje snížení dávky (viz bod 4.2).

Kardiotoxicita

U nemocných léčených docetaxelem v kombinaci s trastuzumabem bylo pozorováno srdeční selhání, zejména po léčbě obsahující antracykliny (doxorubicin nebo epirubicin). Selhání může být středně těžké až těžké a bylo spojeno s úmrtím (viz bod 4.8).

Pokud je nemocná kandidátkou léčby docetaxelem v kombinaci s trastuzumabem, měla by podstoupit vyšetření srdce. Srdeční funkce by dále měly být monitorovány v průběhu léčby (každé 3 měsíce), což pomůže identifikovat nemocné, u kterých se může objevit srdeční dysfunkce. Podrobnosti viz souhrn údajů o přípravku pro trastuzumab.

Poruchy oka

U pacientů léčených docetaxelem byl hlášen cystoidní makulární otok (CMO). Pacienti s poruchami zraku mají neprodleně podstoupit kompletní oftalmologické vyšetření. Pokud je diagnostikován CMO, má být léčba docetaxelem ukončena a zahájena příslušná léčba (viz bod 4.8).

Ostatní

V průběhu terapie musí ženy i muži používat účinnou antikoncepci, muži pak ještě alespoň 6 měsíců po skončení léčby (viz bod 4.6).

Je třeba se vyvarovat současného podávání silných inhibitorů CYP3A4 (např. ketokonazol, itrakonazol, klaritromycin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sachinavir, telitromycin a vorikonazol) (viz bod 4.5).

Další opatření při adjuvantní léčbě karcinomu prsu

Komplikovaná neutropenie

Pokud se u nemocných projeví komplikovaná neutropenie (prolongovaná neutropenie, febrilní neutropenie nebo infekce), je nutno zvážit podání G-CSF a redukci dávky (viz bod 4.2).

Gastrointestinální reakce

Symptomy jako časná bolest a citlivost břicha, horečka, průjem s neutropenií nebo bez neutropenie mohou být časnou manifestací závažné gastrointestinální toxicity a musí být neodkladně vyhodnoceny a léčeny.

Městnavé srdeční selhání (CHF)

V průběhu léčby a dalšího sledování musí být nemocné monitorovány na přítomnost symptomů městnavého srdečního selhání. U pacientek s karcinomem prsu s pozitivními uzlinami, které byly léčeny režimem TAC, bylo prokázáno vyšší riziko CHF během prvního roku po léčbě (viz body 4.8 a 5.1).

Leukemie

U pacientů léčených docetaxelem, doxorubicinem a cyklofosfamidem (TAC) je kvůli riziku pozdní myelodysplasie nebo myeloidní leukemie doporučeno následné hematologické sledování.

Pacientky s pozitivními 4 a více uzlinami

Vzhledem k tomu, že přínos pozorovaný u pacientek s pozitivními 4 a více uzlinami nebyl statisticky významný z hlediska doby přežití bez onemocnění (DFS) a celkové doby přežití (OS), nebyl při konečné analýze plně potvrzen pozitivní poměr prospěch/riziko kombinace TAC u pacientek s pozitivními 4 a více uzlinami (viz bod 5.1).

Starší pacienti

Pro použití docetaxelu v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem u nemocných > 70 let jsou k dispozici omezené údaje.

Ve studii s karcinomem prostaty bylo léčeno docetaxelem jednou za 3 týdny 333 nemocných, z toho 209 nemocných bylo ve věku 65 let a více a 68 nemocných bylo starších 75 let. U nemocných léčených docetaxelem jednou za 3 týdny je incidence poškození nehtů o ≥ 10 % vyšší u nemocných ve věku 65 let a více ve srovnání s mladšími pacienty. Incidence horečky, průjmu, anorexie a periferních otoků byla o ≥ 10 % vyšší u nemocných ve věku 75 let a více ve srovnání s mladšími než 65 let.

Ve studii s karcinomem žaludku bylo mezi 300 pacienty (221 pacientů v části studie III. fáze a 79 pacientů v části studie II. fáze) léčenými docetaxelem v kombinaci s cisplatinou a 5-fluoruracilem, 74 pacientů bylo ve věku 65 let nebo starší a 4 pacienti byli ve věku 75 nebo starší. V porovnání s mladšími pacienty byla incidence závažných nežádoucích účinků u starších pacientů vyšší. Incidence následujících nežádoucích účinků (všech stupňů): letargie, stomatitis, infekce na základě neutropenie s frekvencí ≥ 10 % byla vyšší u pacientů ve věku 65 let nebo starších v porovnání s mladšími pacienty. Starší pacienti léčení TCF by měli být pečlivě monitorováni.

Pomocné látky

Tento léčivý přípravek obsahuje 13 % (hm.) 95% obj. ethanolu (alkohol), tj. až 252 mg 95% obj. ethanolu v jedné lahvičce s rozpouštědlem, což odpovídá 6 ml piva nebo 2,6 ml vína na lahvičku.

Škodlivý pro osoby závislé na alkoholu.

Je třeba brát v úvahu u těhotných a kojících žen, dětí a vysoce rizikových skupin, jako jsou pacienti s onemocněním jater nebo epilepsií.

Pozornost by měla být věnována možným účinkům na centrální nervovou soustavu.

Množství alkoholu v tomto léčivém přípravku může změnit účinky jiných léčivých přípravků.

Množství alkoholu v tomto léčivém přípravku může ovlivnit schopnost pacientů řídit a obsluhovat stroje (viz bod 4.7).

4.5Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie in vitro ukázaly, že metabolismus docetaxelu se může změnit současným podáváním látek, které indukují nebo inhibují cytochrom P450-3A nebo jsou jím metabolizovány (a tudíž jsou schopny kompetitivní inhibice enzymu), jako jsou cyklosporin, ketokonazol a erytromycin. Při léčbě pacientů těmito léčivými přípravky je třeba zvýšené opatrnosti, protože existuje potenciální nebezpečí významné interakce.

V případě kombinace s inhibitory CYP3A4 se může zvýšit výskyt nežádoucích účinků docetaxelu v důsledku sníženého metabolismu. Pokud se současnému podávání se silným inhibitorem CYP3A4

(např. ketokonazol, itrakonazol, klaritromycin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sachinavir, telitromycin a vorikonazol) nelze vyhnout, je zapotřebí přísný klinický dohled a může být vhodné upravit dávku docetaxelu po dobu léčby silným inhibitorem CYP3A4 (viz bod 4.4). Ve farmakokinetické studii zahrnující 7 pacientů vedlo současné podávání docetaxelu a ketokonazolu, který je silným inhibitorem CYP3A4, k významnému snížení clearance docetaxelu o 49 %. Farmakokinetika docetaxelu za přítomnosti prednizonu byla sledována u nemocných s metastatickým karcinomem prostaty. Docetaxel je metabolizován CYP3A4 a o prednizonu je známo, že CYP3A4 indukuje. Nebyl pozorován statisticky významný efekt prednizonu na farmakokinetiku docetaxelu.

Docetaxel se silně váže na proteiny (více než 95 %). Ačkoliv možné interakce docetaxelu se současně podávanými léčivými přípravky nebyly in vivo oficiálně zkoumány, in vitro interakce s látkami pevně vázanými na proteiny, jako je erytromycin, difenhydramin, propranolol, propafenon, fenytoin, salicyláty, sulfametoxazol a valproát sodný, neovlivnily vazbu docetaxelu na proteiny. Podání dexametazonu navíc neovlivnilo vazbu docetaxelu na proteiny. Docetaxel neovlivňuje vazbu digitoxinu.

Farmakokinetika docetaxelu, doxorubicinu a cyklofosfamidu nebyla ovlivněna jejich současným podáním. Dle omezeného množství dat z jedné nekontrolované studie je možná interakce mezi docetaxelem a karboplatinou. Při kombinaci s docetaxelem byla clearance karboplatiny asi o 50 % vyšší než hodnoty dříve uváděné pro karboplatinu v monoterapii.

4.6Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

O podávání docetaxelu těhotným ženám nejsou žádné informace. Bylo prokázáno, že docetaxel je u potkanů a králíků jak embryotoxický, tak fetotoxický, a že u potkanů snižuje plodnost. Stejně jako jiné cytotoxické léčivé přípravky může docetaxel způsobit poškození plodu, pokud je podáván těhotným ženám. Z tohoto důvodu nelze docetaxel v průběhu těhotenství podávat, pokud není jasná indikace.

Ženy ve fertilním věku, kterým je docetaxel podáván, by měly být informovány, že je nutno zabránit otěhotnění a že v případě, kdy k otěhotnění dojde, musí ihned informovat ošetřujícího lékaře.

Kojení

Docetaxel je lipofilní látka, není však známo, zda je vylučována do mateřského mléka. Vzhledem k potenciálnímu nebezpečí nežádoucích účinků u kojenců je tudíž třeba po dobu trvání terapie docetaxelem kojení přerušit.

Antikoncepce u mužů a žen

Během léčby je zapotřebí používat účinnou metodu antikoncepce.

Fertilita

Během léčby musí být užívána účinná antikoncepce.

V neklinických studiích má docetaxel genotoxické účinky a může ovlivnit mužskou plodnost (viz bod 5.3). Proto by muži léčení docetaxelem neměli během léčby a ještě dalších 6 měsíců po ukončení léčby počít dítě, a před léčbou by měli zvážit možnost konzervace spermatu.

4.7Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Množství ethanolu v přípravku Taxotere může ovlivnit schopnost řídit a obsluhovat stroje (viz bod 4.4).

4.8Nežádoucí účinky

Souhrnný bezpečnostní profil pro všechny indikace

Nežádoucí účinky možná či pravděpodobně související s podáním docetaxelu byly hodnoceny u:

1312 a 121 nemocných léčených pouze docetaxelem v dávce 100 mg/m2, respektive 75 mg/m2.

258 nemocných léčených docetaxelem v kombinaci s doxorubicinem.

406 nemocných léčených docetaxelem v kombinaci s cisplatinou.

92 nemocných léčených docetaxelem v kombinaci s trastuzumabem.

255 nemocných léčených docetaxelem v kombinaci s kapecitabinem.

332 nemocných léčených docetaxelem v kombinaci s prednizonem nebo prednizolonem (jsou uvedeny klinicky významné nežádoucí účinky související s léčbou).

1276 nemocných (744 pacientek v TAX 316 a 532 pacientek v GEICAM 9805), které dostaly docetaxel v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem (jsou uvedeny klinicky významné nežádoucí účinky související s léčbou).

300 nemocných s adenokarcinomem žaludku (221 pacientů v části studie III. fáze a 79 pacientů v části studie II. fáze) léčených docetaxelem v kombinaci s cisplatinou a 5-fluoruracilem (jsou uvedeny klinicky významné nežádoucí účinky související s léčbou).

174 a 251 pacientů s karcinomem hlavy a krku léčených docetaxelem v kombinaci s cisplatinou a 5-fluoruracilem (jsou uvedeny klinicky významné nežádoucí účinky související s léčbou).

Byly popsány následující reakce, k jejichž hodnocení byla použita „Obecná kritéria toxicity Národního ústavu pro zhoubné nádory“ (NCI Common Toxicity Criteria) (stupeň 3 = G3, stupeň 3-4 = G3/4, stupeň 4 = G4), terminologie COSTART a MedDRA. Frekvence jsou definovány následovně: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až

< 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Nejčastěji uváděné nežádoucí účinky samotného docetaxelu jsou: neutropenie (která byla reverzibilní a nebyla kumulativní; střední doba do dosažení minimálních hodnot byla 7 dní a střední doba trvání těžké neutropenie (< 500 buněk/mm3) byla 7 dní), anemie, alopecie, nausea, zvracení, stomatitis, průjem a astenie. Pokud je docetaxel podáván v kombinaci s dalšími chemoterapeutiky, závažnost nežádoucích účinků docetaxelu může být zvýšena.

Pro kombinaci s trastuzumabem jsou uvedeny všechny nežádoucí účinky (všech stupňů), které se vyskytly ve ≥ 10 %. Byla zvýšená incidence závažných nežádoucích účinků (40 % versus 31 %) a nežádoucích účinků stupně 4 (34 % versus 23 %) při kombinaci s trastuzumabem ve srovnání s léčbou docetaxelem v monoterapii.

Pro kombinaci s kapecitabinem ve studii fáze III u nemocných s karcinomem prsu po selhání léčby antracykliny jsou prezentovány následující nejčastější ( 5 %) nežádoucí účinky související s léčbou (viz Souhrn údajů o přípravku kapecitabin).

U docetaxelu jsou často pozorovány následující nežádoucí účinky:

Poruchy imunitního systému

Hypersenzitivní reakce se zpravidla vyskytly během několika minut po zahájení infuze docetaxelu

a obvykle byly mírné až středně závažné. Nejčastěji hlášené symptomy byly: návaly horka, vyrážka se svěděním nebo bez svědění, pocit tlaku na hrudi, bolest zad, dušnost a horečka nebo třesavka. Závažné reakce byly charakterizovány hypotenzí a/nebo bronchospasmem nebo generalizovanou vyrážkou či erytémem (viz bod 4.4).

Poruchy nervového systému

Rozvoj těžké periferní neurotoxicity vyžaduje snížení dávky (viz body 4.2 a 4.4). Mírné až střední neurosenzorické příznaky se projevují parestéziemi, dysestéziemi nebo bolestí včetně pálení. Neuromotorické příznaky jsou charakterizovány hlavně slabostí.

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Byly pozorovány reverzibilní kožní reakce vesměs hodnocené jako mírné až středně těžké. Reakce byly charakterizovány vyrážkou včetně lokalizovaných erupcí zejména na nohou a rukou (včetně syndromu těžkých rukou a nohou), ale též na pažích, obličeji nebo hrudníku, často doprovázené svěděním. Erupce se zpravidla objevily během jednoho týdne po infuzi docetaxelu. Méně často byly zaznamenány těžké reakce, jako erupce s následným odlupováním kůže, které výjimečně vedly

k přerušení nebo ukončení léčby docetaxelem (viz body 4.2 a 4.4). Těžké poškození nehtů se vyznačuje hypo- nebo hyperpigmentací a někdy bolestí a onycholýzou.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Lokální reakce v místě infuze byly většinou mírné a vyskytly se ve formě hyperpigmentace, zánětu, zarudnutí nebo suchosti pokožky, flebitis nebo extravazátu a otoku žil.

Retence tekutin zahrnuje případy jako je periferní edém a méně často pohrudniční výpotek, perikardiální výpotek, ascites a přírůstek hmotnosti. Periferní edém se obvykle objevuje nejprve na dolních končetinách s možností generalizace spolu s přírůstkem hmotnosti o 3 kg nebo více. Retence tekutin je kumulativní co do výskytu a závažnosti (viz bod 4.4).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků přípravku TAXOTERE 100 mg/m² podávaného samostatně u karcinomu prsu

MedDRA třídy orgánových

Velmi časté

Časté nežádoucí

Méně časté nežádoucí

systémů

nežádoucí účinky

účinky

účinky

 

 

 

 

Infekce a infestace

Infekce (G3/4: 5,7 %;

Infekce spojená s

 

 

včetně sepse a

G4 neutropenií

 

 

pneumonie, fatální

(G3/4: 4,6 %)

 

 

v 1,7 %)

 

 

Poruchy krve a lymfatického

Neutropenie (G4:

Trombocytopenie

 

systému

76,4 %);

(G4: 0,2 %)

 

 

Anemie (G3/4: 8,9

 

 

 

%);

 

 

 

Febrilní neutropenie

 

 

Poruchy imunitního systému

Hypersenzitivita

 

 

 

(G3/4: 5,3 %)

 

 

Poruchy metabolismu

Anorexie

 

 

a výživy

 

 

 

Poruchy nervového systému

Periferní senzorická

 

 

 

neuropatie

 

 

 

(G3: 4,1 %);

 

 

 

Periferní motorická

 

 

MedDRA třídy orgánových

Velmi časté

Časté nežádoucí

Méně časté nežádoucí

systémů

nežádoucí účinky

účinky

účinky

 

 

 

 

 

neuropatie

 

 

 

(G3/4: 4 %)

 

 

 

Dysgeusie (závažná

 

 

 

0,07 %)

 

 

Srdeční poruchy

 

Arytmie (G3/4: 0,7

Srdeční selhání

 

 

%)

 

Cévní poruchy

 

Hypotenze;

 

 

 

Hypertenze;

 

 

 

Hemorhagie

 

Respirační, hrudní a

Dyspnoe (závažná:

 

 

mediastinální poruchy

2,7 %)

 

 

Gastrointestinální poruchy

Stomatitida (G3/4:

Zácpa (těžká 0,2

Esofagitida (těžká:

 

5,3 %);

%); bolest břicha

0,4 %)

 

Průjem (G3/4: 4 %);

(těžká 1 %);

 

 

Nausea (G3/4: 4 %);

Gastrointestinální

 

 

Zvracení (G3/4: 3 %)

krvácení (těžké 0,3

 

 

 

%)

 

Poruchy kůže a podkožní

Alopecie;

 

 

tkáně

Kožní reakce (G3/4:

 

 

 

5,9 %);

 

 

 

Poruchy nehtů (těžké

 

 

 

2,6 %)

 

 

Poruchy svalové a kosterní

Myalgie (závažná

Artralgie

 

soustavy a pojivové tkáně

1,4 %)

 

 

 

 

 

 

Celkové poruchy a reakce v

Retence tekutin

Lokální reakce po

 

místě aplikace

(závažná: 6,5 %)

podání;

 

 

Astenie (těžká 11,2

Bolest na hrudi

 

 

%);

nekardiálního

 

 

Bolest

původu (závažná

 

 

 

0,4 %)

 

Vyšetření

 

G3/4 Vzestup

 

 

 

bilirubinu v krvi

 

 

 

(< 5 %);

 

 

 

G3/4 Vzestup

 

 

 

alkalické fosfatázy

 

 

 

v krvi (< 4 %);

 

 

 

G3/4 Vzestup AST

 

 

 

(< 3 %);

 

 

 

G3/4 Vzestup ALT

 

 

 

(< 2 %)

 

Popis vybraných nežádoucích účinků přípravku TAXOTERE 100 mg/m² podávaného samostatně u karcinomu prsu

Poruchy krve a lymfatického systému

Vzácné: Epizody krvácení spojené s trombocytopenií G3/4.

Poruchy nervového systému

Údaje o reverzibilitě jsou známy u 35,3 % nemocných s projevy neurotoxicity po léčbě docetaxelem v dávce 100 mg/m2 v monoterapii. Projevy vymizely spontánně v průběhu 3 měsíců.

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi vzácné: jeden případ alopecie, která po ukončení studie nebyla reverzibilní. Celkem 73 % kožních reakcí bylo reverzibilních v během 21 dní.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Střední kumulativní dávka, při které bylo nutno léčbu přerušit, byla více než 1 000 mg/m2 a střední doba do vymizení retence tekutin byla 16,4 týdne (0 až 42 týdnů). Nástup středně těžké a těžké retence je pozdější (střední kumulativní dávka: 818,9 mg/m2) u nemocných s premedikací, v porovnání

s nemocnými bez premedikace (střední kumulativní dávka: 489,7 mg/m2); retence byla však popsána také u některých pacientů v časném stadiu léčby.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků přípravku TAXOTERE 75 mg/m² podávaného samostatně u nemalobuněčného karcinomu plic.

MedDRA třídy orgánových

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

systémů

 

 

 

 

 

Infekce a infestace

Infekce (G3/4: 5 %)

 

Poruchy krve a lymfatického

Neutropenie (G4: 54,2 %);

Febrilní neutropenie

systému

Anemie (G3/4: 10,8 %);

 

 

Trombocytopenie (G4: 1,7 %)

 

Poruchy imunitního systému

 

Hypersenzitivita (nezávažná)

Poruchy metabolismu a výživy

Anorexie

 

Poruchy nervového systému

Periferní senzorická neuropatie

Periferní motorická neuropatie

 

(G3/4: 0,8 %)

(G3/4: 2,5 %)

Srdeční poruchy

 

Arytmie (nezávažná)

Cévní poruchy

 

Hypotenze

Gastrointestinální poruchy

Nausea (G3/4: 3,3 %);

Zácpa

 

Stomatitida (G3/4: 1,7 %);

 

 

Zvracení (G3/4: 0,8 %);

 

 

Průjem (G3/4: 1,7 %)

 

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Alopecie;

Poruchy nehtů (závažné 0,8 %)

 

Kožní reakce (G3/4: 0,8 %)

 

Poruchy svalové a kosterní

 

Myalgie

soustavy a pojivové tkáně

 

 

Celkové poruchy a reakce

Astenie (závažná 12,4 %);

 

v místě aplikace

Retence tekutin (závažná 0,8 %);

 

 

Bolest

 

Vyšetření

 

G3/4 Vzestup bilirubinu v krvi

 

 

(<2 %)

Tabulkový přehled nežádoucích účinků přípravku TAXOTERE 75 mg/m² podávaného v kombinaci s doxorubicinem u karcinomu prsu

MedDRA třídy

Velmi časté nežádoucí

Časté nežádoucí

MedDRA třídy

orgánových systémů

účinky

účinky

orgánových systémů

 

 

 

 

Infekce a infestace

Infekce (G3/4: 7,8 %)

 

 

Poruchy krve a

Neutropenie (G4:

 

 

lymfatického systému

91,7 %); Anemie (G3/4:

 

 

 

9,4 %);

 

 

 

Febrilní neutropenie;

 

 

 

Trombocytopenie (G4:

 

 

 

0,8 %)

 

 

MedDRA třídy

Velmi časté nežádoucí

Časté nežádoucí

MedDRA třídy

orgánových systémů

účinky

účinky

orgánových systémů

 

 

 

 

Poruchy imunitního

 

Hypersenzitivita (G3/4:

 

systému

 

1,2 %)

 

Poruchy metabolismu

 

Anorexie

 

a výživy

 

 

 

Poruchy nervového

Periferní senzorická

Periferní motorická

 

systému

neuropatie (G3: 0,4 %)

neuropatie (G3/4:

 

 

 

0,4 %)

 

Srdeční poruchy

 

Srdeční selhání;

 

 

 

Arytmie (nezávažná)

 

Cévní poruchy

 

 

Hypotenze

Gastrointestinální

Nausea (G3/4: 5 %);

 

 

poruchy

Stomatitida (G3/4:

 

 

 

7,8 %); Průjem (G3/4:

 

 

 

6,2 %); Zvracení (G3/4:

 

 

 

5 %);

 

 

 

Zácpa

 

 

Poruchy kůže

Alopecie;

 

 

a podkožní tkáně

Poruchy nehtů (závažné

 

 

 

0,4 %); Kožní reakce

 

 

 

(nezávažné)

 

 

Poruchy svalové a

 

Myalgie

 

kosterní soustavy a

 

 

 

pojivové tkáně

 

 

 

Celkové poruchy a

Astenie (závažná

Lokální reakce po

 

reakce v místě aplikace

8,1 %);

podání

 

 

Retence tekutin (těžká

 

 

 

1,2 %);

 

 

 

Bolest

 

 

Vyšetření

 

G3/4 Vzestup bilirubinu

G3/4 Vzestup AST

 

 

v krvi (< 2,5 %);

(< 1 %);

 

 

G3/4 Vzestup alkalické

G3/4 Vzestup ALT

 

 

fosfatázy v krvi

(< 1 %)

 

 

(< 2,5 %)

 

Tabulkový přehled nežádoucích účinků přípravku TAXOTERE 75 mg/m² podávaného v kombinaci s cisplatinou u nemalobuněčného karcinomu plic.

MedDRA třídy

Velmi časté nežádoucí

Časté nežádoucí

Méně časté nežádoucí

orgánových systémů

účinky

účinky

účinky

 

 

 

 

Infekce a infestace

Infekce (G3/4: 5,7 %)

 

 

Poruchy krve a

Neutropenie (G4:

Febrilní neutropenie

 

lymfatického systému

51,5 %); Anemie (G3/4:

 

 

 

6,9 %);

 

 

 

Trombocytopenie

 

 

 

(G4:0,5 %)

 

 

Poruchy imunitního

Hypersenzitivita (G3/4:

 

 

systému

2,5 %)

 

 

Poruchy metabolismu

Anorexie

 

 

a výživy

 

 

 

Poruchy nervového

Periferní senzorická

 

 

systému

neuropatie (G3: 3,7 %);

 

 

 

Periferní motorická

 

 

 

neuropatie (G3/4: 2 %)

 

 

Srdeční poruchy

 

Arytmie (G3/4: 0,7 %)

Srdeční selhání

Cévní poruchy

 

Hypotenze (G3/4:

 

 

 

0,7 %)

 

Gastrointestinální

Nausea (G3/4: 9,6 %);

Zácpa

 

poruchy

Zvracení (G3/4: 7,6 %);

 

 

 

Průjem (G3/4: 6,4 %);

 

 

 

Stomatitida (G3/4: 2 %)

 

 

Poruchy kůže

Alopecie;

 

 

a podkožní tkáně

Poruchy nehtů (závažné

 

 

 

0,7 %); Kožní reakce

 

 

 

(G3/4: 0,2 %)

 

 

Poruchy svalové a

Myalgie (závažná:

 

 

kosterní soustavy a

0,5 %)

 

 

pojivové tkáně

 

 

 

Celkové poruchy a

Astenie (těžká: 9,9 %);

Lokální reakce po

 

reakce v místě aplikace

Retence tekutin

podání;

 

 

(závažná: 0,7 %);

Bolest

 

 

Horečka (G3/4: 1,2 %)

 

 

Vyšetření

 

G3/4 Vzestup bilirubinu

G3/4 Vzestup AST

 

 

v krvi (2,1 %);

(0,5 %);

 

 

G3/4 Vzestup ALT

G3/4 Vzestup alkalické

 

 

(1,3 %)

fosfatázy v krvi (0,3 %)

Tabulkový přehled nežádoucích účinků přípravku TAXOTERE 100 mg/m² podávaného v kombinaci s trastuzumabem u karcinomu prsu

MedDRA třídy orgánových

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

systémů

 

 

 

 

 

Poruchy krve a lymfatického

Neutropenie (G3/4: 32 %);

 

systému

Febrilní neutropenie (včetně

 

 

neutropenie spojené s horečkou

 

 

a užíváním antibiotik) nebo

 

 

neutropenická sepse

 

Poruchy metabolismu a výživy

Anorexie

 

Psychiatrické poruchy

Nespavost

 

Poruchy nervového systému

Paresthesie; Bolest hlavy;

 

 

Dysgeusie; Hypoaesthesie

 

Poruchy oka

Zvýšené slzení; Konjunktivitida

 

Srdeční poruchy

 

Srdeční selhání

Cévní poruchy

Lymfedém

 

Respirační, hrudní a

Epistaxe; Faryngolaryngeální

 

mediastinální poruchy

bolest; Nasofaryngitida;

 

 

Dyspnoe;

 

 

Kašel; Rýma

 

Gastrointestinální poruchy

Nausea; Průjem; Zvracení;

 

 

Zácpa; Stomatitida; Dyspepsie;

 

 

Bolest břicha

 

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Alopecie; Erytém; Vyrážka;

 

 

Poruchy nehtů

 

Poruchy svalové a kosterní

Myalgie; Artralgie; Bolest v

 

soustavy a pojivové tkáně

končetinách; Bolest kostí; Bolest

 

 

zad

 

Celkové poruchy a reakce

Astenie; Periferní edém;

Letargie

v místě aplikace

Pyrexie; Únava; Zánět sliznice;

 

 

Bolest; Onemocnění podobné

 

 

chřipce; Bolest na hrudi;

 

 

Třesavka

 

Vyšetření

Přírůstek tělesné hmotnosti

 

Popis vybraných nežádoucích účinků přípravku TAXOTERE 100 mg/m² podávaného v kombinaci s trastuzumabem u karcinomu prsu

Srdeční poruchy

Symptomatické srdeční selhání bylo hlášeno u 2,2 % nemocných, kteří dostali docetaxel

s trastuzumabem v porovnání s 0 % u nemocných léčených samotným docetaxelem. V rameni

s docetaxelem a trastuzumabem mělo 64 % nemocných předchozí adjuvantní léčbu antracykliny, v rameni se samotným docetaxelem to bylo 55 % nemocných.

Poruchy krve a lymfatického systému

Velmi časté: Hematologická toxicita byla u nemocných léčených trastuzumabem a docetaxelem zvýšena ve srovnání se samotným docetaxelem (neutropenie stupně 3/4 32 % versus 22 % - dle NCI- CTC kritérií). Toto je pravděpodobně podhodnocený výsledek, protože je známo, že docetaxel podávaný samostatně v dávce 100 mg/m2 způsobuje neutropenii u 97 % pacientů, z toho u 76 % stupně 4, vezme-li se v úvahu krevní obraz s nejnižšími hodnotami. Incidence febrilní neutropenie/neutropenické sepse byla rovněž zvýšena u nemocných léčených trastuzumabem a docetaxelem (23 % versus 17 % u pacientů léčených samotným docetaxelem).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků přípravku TAXOTERE 75 mg/m² podávaného v kombinaci s kapecitabinem u karcinomu prsu

MedDRA třídy orgánových

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

systémů

 

 

 

 

 

Infekce a infestace

 

Kandidóza úst (G3/4: < 1 %)

Poruchy krve a lymfatického

Neutropenie (G3/4: 63 %);

Trombocytopenie (G3/4: 3 %)

systému

Anemie (G3/4: 10 %)

 

Poruchy metabolismu a výživy

Anorexie (G3/4: 1 %);

Dehydratace (G3/4: 2 %);

 

Snížení chuti k jídlu

 

Poruchy nervového systému

Dysgeusie (G3/4: < 1 %);

Závrať;

 

Parestesie (G3/4: < 1 %)

Bolest hlavy (G3/4: < 1 %);

 

 

Periferní neuropatie

Poruchy oka

Zvýšené slzení

 

Respirační, hrudní a

Faryngolaryngeální bolest

Dyspnoe (G3/4: 1 %);

mediastinální poruchy

(G3/4: 2 %)

Kašel (G3/4: < 1 %);

 

 

Epistaxe (G3/4: < 1 %)

Gastrointestinální poruchy

Stomatitida (G3/4: 18 %);

Bolest v nadbřišku;

 

Průjem (G3/4: 14 %);

Sucho v ústech

 

Nausea (G3/4: 6 %);

 

 

Zvracení (G3/4: 4 %);

 

 

Zácpa (G3/4: 1 %); Bolest břicha

 

 

(G3/4: 2 %); Dyspepsie

 

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Syndrom “ruka-noha“ (G3/4:

Dermatitida;

 

24 %)

Erytematózní vyrážka (G3/4:

 

Alopecie (G3/4: 6 %);

<1 %); Zabarvení nehtů;

 

Poruchy nehtů (G3/4: 2 %)

Onycholýza (G3/4: 1 %)

Poruchy svalové a kosterní

Myalgie (G3/4: 2 %);

Bolest končetin (G3/4: < 1 %);

soustavy a pojivové tkáně

Artralgie (G3/4: 1 %)

Bolest zad (G3/4: 1 %);

Celkové poruchy a reakce

Astenie (G3/4: 3 %);

Letargie;

v místě aplikace

Pyrexie (G3/4: 1 %);

Bolest

 

Únava/slabost (G3/4: 5 %);

 

 

Periferní edém (G3/4: 1 %);

 

Vyšetření

 

Úbytek hmotnosti;

 

 

G3/4 Vzestup bilirubinu v krvi

 

 

(9 %)

Tabulkový přehled nežádoucích účinků přípravku TAXOTERE 75 mg/m² podávaného v kombinaci s prednizonem nebo prednizolonem u karcinomu prostaty

MedDRAřídy orgánových

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

systémů

 

 

 

 

 

Infekce a infestace

Infekce (G3/4: 3,3 %)

 

Poruchy krve a lymfatického

Neutropenie (G3/4: 32 %);

Trombocytopenie; (G3/4:

systému

Anemie (G3/4: 4,9 %)

0,6 %); Febrilní neutropenie

Poruchy imunitního systému

 

Hypersenzitivita (G3/4: 0,6 %)

Poruchy metabolismu a výživy

Anorexie (G3/4: 0,6 %)

 

Poruchy nervového systému

Periferní senzorická neuropatie

Periferní motorická neuropatie

 

(G3/4: 1,2 %);

(G3/4: 0 %)

 

Dysgeusie (G3/4: 0 %)

 

Poruchy oka

 

Zvýšené slzení (G3/4: 0,6 %)

Srdeční poruchy

 

Snížení funkce levé komory

 

 

srdeční (G3/4: 0,3 %)

Respirační, hrudní a

 

Epistaxe (G3/4: 0 %);

mediastinální poruchy

 

Dyspnoe (G3/4: 0,6 %);

 

 

Kašel (G3/4: 0 %)

Gastrointestinální poruchy

Nausea (G3/4: 2,4 %);

 

 

Průjem (G3/4: 1,2 %);

 

 

Stomatitida/Faryngitida (G3/4:

 

 

0,9 %);

 

 

Zvracení (G3/4: 1,2 %)

 

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Alopecie;

Exfoliativní vyrážka (G3/4:

 

Poruchy nehtů (nezávažné)

0,3 %)

Poruchy svalové a kosterní

 

Arthralgie (G3/4: 0,3 %);

soustavy a pojivové tkáně

 

Myalgie (G3/4: 0,3 %)

Celkové poruchy a reakce

Únava (G3/4: 3,9 %);

 

v místě aplikace

Retence tekutin (těžká 0,6 %)

 

Tabulkový přehled nežádoucích účinků adjuvantní léčby přípravkem TAXOTERE 75 mg/m² v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem u pacientek s karcinomem prsu a pozitivními uzlinami (TAX 316) a s negativními uzlinami (GEICAM 9805) – souhrnná data

MedDRA třídy

Velmi časté nežádoucí

Časté nežádoucí

Méně časté nežádoucí

orgánových systémů

účinky

účinky

účinky

 

 

 

 

Infekce a infestace

Infekce (G3/4: 2,4 %);

 

 

 

Neutropenická infekce

 

 

 

(G3/4: 2,6 %)

 

 

 

 

 

 

Poruchy krve a

Anemie (G3/4: 3 %);

 

 

lymfatického systému

Neutropenie (G3/4:

 

 

 

59,2 %);

 

 

 

Trombocytopenie

 

 

 

(G3/4: 1,6 %);

 

 

 

Febrilní neutropenie

 

 

 

(G3/4: NA)

 

 

Poruchy imunitního

 

Hypersenzitivita (G3/4:

 

systému

 

0,6 %)

 

Poruchy metabolismu

Anorexie (G3/4: 1,5%)

 

 

a výživy

 

 

 

Poruchy nervového

Dysgeusie (G3/4:

Periferní motorická

Synkopa (G3/4: 0 %);

systému

0,6 %);

neuropatie (G3/4: 0 %)

Neurotoxicita (G3/4:

 

Periferní senzorická

 

0 %);

 

neuropatie (G3/4:

 

Somnolence (G3/4:

 

<0,1 %)

 

0 %)

Poruchy oka

Konjunktivitida (G3/4:

Zvýšené slzení (G3/4:

 

 

<0,1 %)

<0,1 %)

 

 

 

 

 

Srdeční poruchy

 

Arytmie (G3/4: 0,2 %)

 

Cévní poruchy

Návaly horka (G3/4:

Hypotenze (G3/4: 0 %);

Lymfedém (G3/4: 0 %)

 

0,5 %)

Flebitida (G3/4: 0 %)

 

Respirační, hrudní a

 

Kašel (G3/4: 0 %)

 

mediastinální poruchy

 

 

 

Gastrointestinální

Nausea (G3/4: 5,0 %);

Bolest břicha (G3/4:

 

poruchy

Stomatitida (G3/4:

0,4 %)

 

 

6.0 %);

 

 

 

Zvracení (G3/4: 4,2 %);

 

 

 

Průjem (G3/4: 3,4 %);

 

 

 

Zácpa (G3/4: 0,5 %)

 

 

Poruchy kůže a

Alopecie (přetrvávající

 

 

podkožní tkáně

<3 %);

 

 

 

Poruchy kůže (G3/4:

 

 

 

0,6 %);

 

 

 

Poruchy nehtů (G3/4:

 

 

 

0,4 %)

 

 

Poruchy svalové a

Myalgie (G3/4: 0,7 %);

 

 

kosterní soustavy a

Artralgie (G3/4: 0,2 %)

 

 

pojivové tkáně

 

 

 

Poruchy reprodukčního

Amenorea (G3/4: NA)

 

 

systému a prsu

 

 

 

Celkové poruchy a

Asténie (G3/4: 10,0 %);

 

 

reakce v místě aplikace

Pyrexie (G3/4: NA);

 

 

 

Periferní edém (G3/4:

 

 

MedDRA třídy

Velmi časté nežádoucí

Časté nežádoucí

Méně časté nežádoucí

orgánových systémů

účinky

účinky

účinky

 

 

 

 

 

0,2 %)

 

 

Vyšetření

 

Zvýšení tělesné

 

 

 

hmotnosti (G3/4: 0 %);

 

 

 

Snížení tělesné

 

 

 

hmotnosti (G3/4: 0,2 %)

 

Popis vybraných nežádoucích účinků adjuvantní léčby přípravkem TAXOTERE 75 mg/m²

v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem u pacientek s karcinomem prsu a pozitivními uzlinami (TAX 316) a s negativními uzlinami (GEICAM 9805)

Poruchy nervového systému

Periferní senzorická neuropatie přetrvávala během sledování po léčbě u 10 z 84 nemocných, u kterých byla přítomna při ukončení chemoterapie v rámci studie karcinomu prsu s pozitivními uzlinami (TAX316).

Srdeční poruchy

Ve studii TAX316 bylo u 26 pacientek (3,5 %) ve skupině léčené TAC a u 17 pacientek (2,3 %) ve skupině léčené FAC hlášeno městnavé srdeční selhání. S výjimkou jedné pacientky v každé skupině byla diagnóza CHF stanovena ve všech případech déle než 30 dní po ukončení léčby. Dvě pacientky ve skupině TAC a 4 pacientky ve skupině FAC zemřely na srdeční selhání.

Ve studii GEICAM 9805 se u 3 pacientek (0,6 %) ze skupiny TAC a 3 pacientek (0,6 %) ze skupiny FAC rozvinulo městnavé srdeční selhání během sledování po léčbě. Jedna pacientka z TAC skupiny zemřela v důsledku dilatační kardiomyopatie.

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Ve studii TAX316 byla u 678 ze 744 pacientek ve skupině léčené TAC a u 645 ze 736 pacientek ve skupině léčené FAC hlášena alopecie přetrvávající během sledování po ukončení chemoterapie.

Na konci sledování (skutečný medián doby sledování 96 měsíců) byla alopecie nadále pozorována u 29 pacientek ve skupině léčené TAC (3,9 %) a u 16 pacientek ve skupině FAC (2,2 %).

Ve studii GEICAM 9805 přetrvávala alopecie až do sledování po léčbě (medián sledování 10 let a 5 měsíců) a bylo pozorováno, že přetrvává u 49 pacientek (9,2 %) ve skupině TAC a u 35 pacientek (6,7 %) ve skupině FAC. Alopecie spojená se studovanou léčivou látkou se objevila či zhoršila během sledování po léčbě u 42 pacientek (7,9 %) ze skupiny TAC a u 30 pacientek (5,8 %) ze skupiny FAC.

Poruchy reprodukčního systému a choroby prsu

Amenorhea přetrvávala během sledování po léčbě u 121 z 202 nemocných, které měly amenorheu při ukončení chemoterapie v rámci studie TAX316.

Ve studii GEICAM 9805 přetrvávala amenorhea až do doby sledování po ukončení léčby (medián sledování 10 let a 5 měsíců) a bylo pozorováno, že přetrvává u 18 pacientek (3,4 %) ve skupině TAC a u 5 pacientek (1,0 %) ve skupině FAC.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Ve studii TAX316 byl přetrvávající periferní edém pozorován u 19 ze 119 pacientek s periferním edémem ve skupině léčené TAC. Ve skupině léčené FAC byl přetrvávající periferní edém pozorován u 4 z 23 pacientek s periferním edémem.

Ve studii GEICAM 9805 byl zaznamenán lymfedém, který přetrvával u 4 z 5 pacientek ze skupiny TAC a u 1 ze 2 pacientek z FAC skupiny na konci chemoterapie a nebyl vyléčen během sledování po ukončení léčby (medián sledování 10 let a 5 měsíců). Astenie přetrvávala až do doby sledování po ukončení léčby (medián sledování 10 let a 5 měsíců) a bylo pozorováno, že přetrvává u 12 pacientek (2,3 %) ze skupiny TAC a u 4 pacientek (0,8 %) ze skupiny FAC.

Akutní leukemie / Myelodysplastický syndrom

Po 10 letech sledování ve studii TAX316 byla hlášena akutní leukemie u 4 ze 744 pacientek ve skupině TAC a u 1 ze 736 pacientek ve skupině FAC. Myelodysplastický syndrom byl hlášen u 2 ze 744 pacientek ve skupině léčené TAC a u 1 ze 736 pacientek ve skupině léčené FAC.

Po 10 letech sledování po léčbě ve studii GEICAM 9805 se vyskytla akutní leukemie u 1 pacientky z 532 pacientek (0,2 %) ze skupiny TAC. Ve skupině FAC nebyly hlášeny žádné případy. U žádné pacientky nebyl diagnostikován myeloplastický syndrom ani v jedné léčebné skupině.

Neutropenické komplikace

Následující tabulka ukazuje snížení incidence neutropenie 4. stupně, febrilní neutropenie a neutropenické infekce u pacientek, které dostaly primární profylaxi G-CSF poté, co byla v léčebné skupině TAC ve studii GEICAM povinná.

Neutropenické komplikace u pacientek s režimem TAC s primární profylaxí G-CSF nebo bez ní (GEICAM 9805)

 

Bez primární profylaxe

S primární profylaxí

 

G-CSF (n = 111)

G-CSF

 

n (%)

(n = 421)

 

 

 

n (%)

 

 

 

 

Neutropenie (stupeň 4)

104 (93,7)

(32,1)

 

 

 

 

 

Febrilní neutropenie

(25,2)

(5,5)

 

 

 

 

 

Neutropenická infekce

(12.6)

(5,0)

 

 

 

 

Neutropenická infekce

(1,8)

5 (1,2)

(stupeň 3-4)

 

 

 

 

Tabulkový přehled nežádoucích účinků přípravku TAXOTERE 75 mg/m² podávaného v kombinaci s cisplatinou a 5-fluoruracilem u adenokarcinomu žaludku

MedDRAřídy orgánových

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

systémů

 

 

 

 

 

Infekce a infestace

Neutropenická infekce;

 

 

Infekce (G3/4: 11,7 %).

 

Poruchy krve a lymfatického

Anemie (G3/4: 20,9 %);

 

systému

Neutropenie (G3/4: 83,2 %);

 

 

Trombocytopenie (G3/4: 8,8 %);

 

 

Febrilní neutropenie

 

Poruchy imunitního systému

Hypersenzitivita (G3/4: 1,7 %)

 

 

 

 

Poruchy metabolismu a výživy

Anorexie (G3/4: 11,7 %)

 

 

 

 

Poruchy nervového systému

Periferní senzorická neuropatie

Závrať (G3/4: 2,3 %);

 

(G3/4: 8,7 %)

Periferní motorická neuropatie

 

 

(G3/4: 1,3 %)

 

 

 

Poruchy oka

 

Zvýšená slzivost (G3/4: 0 %)

Poruchy ucha a labyrintu

 

Poruchy sluchu (G3/4: 0 %)

Srdeční poruchy

 

Arytmie (G3/4: 1,0 %)

Gastrointestinální poruchy

Průjem (G3/4: 19,7 %);

Zácpa (G3/4: 1,0 %);

 

Nausea (G3/4: 16 %);

Bolest břicha (G3/4: 1,0 %);

 

Stomatitida (G3/4: 23,7 %);

Esofagitida/porucha

MedDRAřídy orgánových

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

systémů

 

 

 

 

 

 

Zvracení (G3/4: 14,3 %)

polykání/bolesti při polykání

 

 

(G3/4: 0,7 %)

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Alopecie (G3/4: 4,0 %)

Svědivá vyrážka (G3/4: 0,7 %);

 

 

Poruchy nehtů (G3/4: 0,7 %);

 

 

Exfoliace kůže (G3/4: 0 %)

 

 

 

Celkové poruchy a reakce

Letargie (G3/4: 19,0 %);

 

v místě aplikace

Horečka (G3/4: 2,3 %);

 

 

Retence tekutin (závažná/život

 

 

ohrožující: 1 %)

 

Popis vybraných nežádoucích účinků přípravku TAXOTERE 75 mg/m² podávaného v kombinaci s cisplatinou a 5-fluoruracilem u adenokarcinomu žaludku

Poruchy krve a lymfatického systému

Bez ohledu na použití G-CSF se febrilní neutropenie a infekce na základě neutropenie vyskytly

u 17,2 % respektive 13,5 % pacientů. Pro sekundární profylaxi byl G-CSF použit u 19,3 % pacientů (10,7 % cyklů). Febrilní neutropenie a infekce na základě neutropenie se vyskytly u 12,1 % a 3,4 % pacientů, kteří dostávali profylakticky G-CSF, respektive u 15,6 % a 12,9 % pacientů bez profylaxe G-CSF (viz bod 4.2).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků přípravku TAXOTERE 75 mg/m² podávaného v kombinaci s cisplatinou a 5-fluoruracilem u karcinomu hlavy a krku

Indukční chemoterapie následovaná radioterapií (TAX 323)

MedDRA třídy

Velmi časté nežádoucí

Časté nežádoucí

Méně časté nežádoucí

orgánových systémů

účinky

účinky

účinky

 

 

 

 

Infekce a infestace

Infekce (G3/4: 6,3 %);

 

 

 

Neutropenická infekce

 

 

Novotvary benigní,

 

Nádorová bolest (G3/4:

 

maligní a blíže neurčené

 

0,6 %)

 

(zahrnující cysty a

 

 

 

polypy)

 

 

 

Poruchy krve a

Neutropenie (G3/4:

 

 

lymfatického systému

76,3 %);

 

 

 

Anemie (G3/4: 9,2 %);

 

 

 

Trombocytopenie

 

 

 

(G3/4: 5,2 %)

 

 

Poruchy imunitního

 

Hypersenzitivita

 

systému

 

(nezávažná)

 

Poruchy metabolismu

Anorexie (G3/4: 0,6 %)

 

 

a výživy

 

 

 

Poruchy nervového

Dysgeusie/Parosmie

Závrať

 

systému

Periferní senzorická

 

 

 

neuropatie (G3/4:

 

 

 

0,6 %)

 

 

Poruchy oka

 

Zvýšená tvorba slz

 

 

 

Zánět spojivek

 

Poruchy ucha

 

Poruchy slyšení

 

a labyrintu

 

 

 

MedDRA třídy

Velmi časté nežádoucí

Časté nežádoucí

Méně časté nežádoucí

orgánových systémů

účinky

účinky

účinky

 

 

 

 

Srdeční poruchy

 

Ischemie myokardu

Arytmie (G3/4: 0,6 %)

 

 

(G3/4: 1,7 %)

 

Cévní poruchy

 

Žilní poruchy (G3/4:

 

 

 

0,6 %)

 

Gastrointestinální

Nausea (G3/4: 0,6 %);

Zácpa

 

poruchy

Stomatitida (G3/4:

Esofagitida/porucha

 

 

4,0 %);

polykání/bolesti při

 

 

Průjem (G3/4: 2,9 %);

polykání (G3/4: 0,6 %);

 

 

Zvracení (G3/4: 0,6 %)

Bolest břicha;

 

 

 

Dyspepsie;

 

 

 

Gastrointestinální

 

 

 

krvácení (G3/4: 0,6 %)

 

Poruchy kůže a

Alopecie (G3/4:

Svědivá vyrážka;

 

podkožní tkáně

10,9 %)

Suchá kůže;

 

 

 

Olupování kůže (G3/4:

 

 

 

0,6 %)

 

Poruchy svalové

 

Myalgie (G3/4: 0,6 %)

 

a kosterní soustavy

 

 

 

a pojivové tkáně

 

 

 

Celkové poruchy a

Letargie, ( G3/4:3,4);

 

 

reakce v místě aplikace

Pyrexie (G3/4: 0,6 %);

 

 

 

Retence tekutin;

 

 

 

Edém

 

 

Vyšetření

 

Přírůstek hmotnosti

 

Indukční chemoterapie následovaná chemoradioterapií (TAX 324)

MedDRA třídy

Velmi časté nežádoucí

Časté nežádoucí

Méně časté nežádoucí

orgánových systémů

účinky

účinky

účinky

 

 

 

 

Infekce a infestace

Infekce (G3/4: 3,6 %)

Neutropenická infekce

 

 

 

 

 

Novotvary benigní,

 

Rakovinná bolest

 

maligní a blíže

 

(G3/4: 1,2 %)

 

neurčené (zahrnující

 

 

 

cysty a polypy)

 

 

 

Poruchy krve a

Neutropenie (G3/4:

 

 

lymfatického systému

83,5 %);

 

 

 

Anemie (G3/4:

 

 

 

12,4 %);

 

 

 

Thrombocytopenie

 

 

 

(G3/4: 4,0 %);

 

 

 

Febrilní neutropenie

 

 

Poruchy imunitního

 

 

Hypersenzitivita

systému

 

 

 

Poruchy nervového

Dysgeusie/Parosmie

Závrať (G3/4: 2,0 %);

 

systému

(G3/4: 0,4 %);

Periferní motorická

 

 

Periferní senzorická

neuropatie (G3/4:

 

 

neuropatie (G3/4:

0,4 %)

 

 

1,2%)

 

 

Poruchy oka

 

Zvýšená tvorba slz

Zánět spojivek

MedDRA třídy

Velmi časté nežádoucí

Časté nežádoucí

Méně časté nežádoucí

orgánových systémů

účinky

účinky

účinky

 

 

 

 

Poruchy ucha

Poruchy sluchu

 

 

a labyrintu

(G3/4: 1,2 %)

 

 

Srdeční poruchy

 

Arytmie (G3/4:

Ischemie myokardu

 

 

2,0 %)

 

Cévní poruchy

 

 

Žilní poruchy

Gastrointestinální

Nausea (G3/4: 13,9 %);

Dyspepsie (G3/4:

 

poruchy

Stomatitida (G3/4:

0,8 %);

 

 

20,7 %);

Gastrointestinální

 

 

Zvracení (G3/4:

bolest (G3/4: 1,2 %);

 

 

8,4 %);

Gastrointestinální

 

 

Diarhea (G3/4: 6,8%);

hemorhagie (G3/4:

 

 

Esofagitida/dysfagie/

0,4 %)

 

 

odynofagie (G3/4:

 

 

 

12,0 %);

 

 

 

Zácpa (G3/4: 0,4 %)

 

 

Poruchy kůže a

Alopecie (G3/4:

Suchá pokožka;

 

podkožní tkáně

4,0 %);

Deskvamace

 

 

Svědivá vyrážka

 

 

Poruchy svalové a

 

Myalgie (G3/4: 0,4 %)

 

kosterní soustavy a

 

 

 

pojivové tkáně

 

 

 

Celkové poruchy a

Letargie (G3/4: 4,0 %);

 

 

reakce v místě aplikace

Pyrexie (G3/4: 3,6 %);

 

 

 

Retence tekutin (G3/4:

 

 

 

1,2 %);

 

 

 

Edém (G3/4: 1,2 %)

 

 

Vyšetření

Úbytek hmotnosti

 

Přírůstek hmotnosti

Postmarketingové zkušenosti

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)

V souvislosti s docetaxelem užívaným v kombinaci s jinými chemoterapeutiky a/nebo radioterapií byly zaznamenány případy akutní myeloidní leukemie a myelodysplastického syndromu.

Poruchy krve a lymfatického systému

Byl zaznamenán útlum kostní dřeně a další hematologické nežádoucí účinky. Byla hlášena diseminovaná intravaskulární koagulace (DIC), často spojená se sepsí nebo se selháním více orgánů.

Poruchy imunitního systému

Bylo hlášeno několik případů anafylaktického šoku, někdy fatálního.

Poruchy nervového systému

Vzácně byly při aplikaci docetaxelu pozorovány křeče nebo přechodné poruchy vědomí. Tyto reakce se někdy mohou objevit v průběhu infuze léčivého přípravku.

Poruchy oka

Byly hlášeny velmi vzácné případy přechodných poruch zraku (jiskření, záblesky světla, skotom), které se typicky objevují během infuze léčivého přípravku a v souvislosti s reakcemi z přecitlivělosti. Tyto poruchy byly po ukončení infuze reverzibilní. Vzácně byly zaznamenány případy slzení

s konjunktivitidou nebo bez ní a případy obstrukce slzných kanálků s výrazně zvýšeným slzením. U pacientů léčených docetaxelem byly hlášeny případy cystoidního makulárního otoku (CMO).

Poruchy ucha a labyrintu

Ve vzácných případech byly hlášeny ototoxicita, poruchy sluchu a/nebo ztráta sluchu.

Srdeční poruchy

Byly zaznamenány vzácné případy infarktu myokardu.

Cévní poruchy

Vzácně byly hlášeny žilní tromboembolické příhody.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Vzácně byl zaznamenán syndrom akutní dechové tísně a případy intersticiální pneumonie/pneumonitidy, intersticiálního plicního onemocnění, plicní fibrózy a respiračního selhání, které mohou být někdy fatální. U pacientů léčených současně radioterapií byly vzácně zaznamenány případy radiační pneumonie.

Gastrointestinální poruchy

Vzácně výskyt dehydratace v důsledku poruchy zažívacího traktu, gastrointestinální perforace, ischemická kolitis, kolitis a neutropenická enterokolitis. Vzácně byly zaznamenány případy ileu nebo střevní obstrukce.

Poruchy jater a žlučových cest

Velmi vzácně byly zaznamenány případy hepatitidy, někdy fatální, hlavně u pacientů s již existující jaterní poruchou.

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi vzácně byly při léčbě docetaxelem popsány kožní lupus erythematodes, bulózní erupce jako erythema multiforme, Stevens-Johnsonův syndrom, toxická kožní nekrolýza, na jejichž vzniku se však mohou v některých případech podílet další souběžné faktory. U docetaxelu byly hlášeny změny podobné sklerodermii, kterým obvykle předcházel periferní lymfedém. Byly hlášeny případy výskytu trvalé alopecie (frekvence není známa).

Poruchy ledvin a močových cest

Byly hlášeny případy renální insuficience a selhání ledvin. Přibližně u 20 % těchto případů nebyly přítomny žádné rizikové faktory pro akutní selhání ledvin, jako například současné podávání nefrotoxických léčivých přípravků a gastrointestinální poruchy.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Vzácně byla zaznamenána „recall“ reakce.

Retence tekutin nebyla doprovázena akutními epizodami oligurie nebo hypotenze. Dehydratace a plicní edém byly zaznamenány výjimečně.

Poruchy metabolismu a výživy

Byly hlášeny případy nerovnováhy elektrolytů.Většinou v souvislosti s dehydratací, zvracením a pneumonií byly hlášeny případy hyponatremie. Hypokalémie, hypomagnezémie a hypokalcémie byly pozorovány obvykle ve spojení s gastrointestinálními poruchami a zejména s průjmem.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9Předávkování

Bylo hlášeno málo zpráv o předávkování. Proti předávkování docetaxelem není známo antidotum. V případě předávkování je nutno pacienta hospitalizovat na specializované jednotce a pečlivě monitorovat vitální funkce. V případech předávkování lze očekávat zvýšený výskyt nežádoucích

účinků. Hlavní komplikace, které lze při předávkování předpokládat, jsou útlum kostní dřeně, periferní neurotoxicita a mukozitida. Pacient by měl být léčen G-CSF co nejrychleji po zjištění předávkování. V případě potřeby by měla být nasazena jiná potřebná symptomatická léčba.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Taxany, kód ATC: L01CD02.

Mechanismus účinku

Docetaxel je cytostatikum podporující zabudovávání tubulinu do stabilních mikrotubulů a zabraňující jejich depolymerizaci, což vede k výraznému poklesu volného tubulinu. Vazba docetaxelu na mikrotubuly nemění počet protofilament.

Bylo prokázáno, že docetaxel in vitro narušuje mikrotubulární síť v buňkách, která je nezbytná pro vitální mitotické a interfázové buněčné funkce.

Farmakodynamické účinky

In vitro byla u docetaxelu v klonovacích testech zjištěna cytotoxicita vůči různým myším a lidským nádorovým buněčným řadám a proti čerstvě excidovaným lidským nádorovým buňkám. Docetaxel dosahuje vysokých nitrobuněčných koncentrací s dlouhým buněčným residenčním časem. Navíc bylo zjištěno, že docetaxel působí na některé, ale ne všechny, buněčné linie produkující nadměrné množství p-glykoproteinu kódovaného genem "multidrug" resistence. In vivo je docetaxel nezávislý na dávkovacím schématu a má široké spektrum experimentální protinádorové aktivity proti pokročilým myším a lidským transplantovaným tumorům.

Klinická účinnost a bezpečnost

Karcinom prsu

TAXOTERE v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem: adjuvantní léčba

Pacientky s operabilním karcinomem prsu s pozitivními uzlinami (TAX 316)

Data z multicentrické otevřené randomizované studie podporují užití docetaxelu v adjuvantní léčbě nemocných s operabilním karcinomem prsu s pozitivními uzlinami a celkovým stavem tělesné výkonnosti dle Karnovského (KPS) ≥ 80 %, ve věku mezi 18 a 70 lety. Po stratifikaci dle počtu pozitivních uzlin (1-3, 4+) bylo randomizováno 1491 pacientek, které byly léčeny buď docetaxelem 75 mg/m2 v jednohodinové infuzi po doxorubicinu 50 mg/m2 a cyklofosfamidu 500 mg/m2 (rameno TAC), nebo doxorubicinem 50 mg/m2 následovaným fluoruracilem 500 mg/m2 a cyklofosfamidem 500 mg/m2 (rameno FAC). Oba režimy byly aplikovány jednou za 3 týdny, 6 cyklů. Docetaxel byl aplikován v jednohodinové infuzi, ostatní léčivé přípravky byly podány jako intravenozní bolus v den 1. G-CSF byl podáván jako sekundární profylaxe u nemocných s komplikovanou neutropenií (febrilní neutropenie, prolongovaná neutropenie nebo infekce). Nemocné v rameni TAC dostávaly antibiotickou profylaxi – ciprofloxacin 500 mg p.o. dvakrát denně (nebo ekvivalent), po dobu deseti dní od pátého dne každého cyklu. V obou ramenech po ukončení chemoterapie nemocné s pozitivitou estrogenních a/nebo progesteronových receptorů dostaly tamoxifen 20 mg denně po dobu 5 let. Adjuvantní radioterapie byla zařazena dle směrnic příslušné instituce a byla provedena u 69 % nemocných v rameni TAC a 72 % nemocných v rameni FAC. Byly provedeny dvě průběžné a jedna finální analýza. První průběžná analýza byla naplánována 3 roky poté, co byla do studie zařazena polovina pacientek. Druhá průběžná analýza se uskutečnila po zaznamenání celkem 400 DFS případů, což znamenalo medián sledování 55 měsíců. Finální analýza byla provedena poté, co všechny pacientky absolvovaly návštěvu lékaře po 10 letech sledování (pokud u nich nedošlo k DFS příhodě

anebo nebylo sledování ukončeno dříve). Doba přežití bez onemocnění (DFS) byla primárním koncovým parametrem studie a celková doba přežití (OS) byla sekundárním koncovým parametrem studie z hlediska účinnosti.

Finální analýza byla provedena při aktuálním mediánu sledování v délce 96 měsíců. Významně delší beznádorové přežití bylo prokázáno v rameni TAC ve srovnání s ramenem FAC. Incidence relapsů během 10 let byla nižší u nemocných, které dostávaly TAC ve srovnání s těmi, které měly FAC (39 % versus 45 %), to znamená snížení absolutního rizika o 6 % (p = 0,0043). Celkové přežití 10 let bylo rovněž významně vyšší v rameni TAC ve srovnání s FAC (76 versus 69 %), to znamená snížení absolutního rizika úmrtí o 7 % (p = 0,002). Vzhledem k tomu, že přínos pozorovaný u pacientek s pozitivními 4 a více uzlinami nebyl statisticky významný z hlediska DFS a OS, nebyl při konečné analýze plně potvrzen pozitivní poměr prospěch/riziko kombinace TAC u pacientek s pozitivními 4 a více uzlinami.

Výsledky studie celkově prokázaly pozitivní poměr prospěchu a rizika režimu TAC ve srovnání s režimem FAC.

Byly analyzovány podskupiny nemocných v rameni TAC podle prospektivně definovaných hlavních prognostických faktorů:

 

 

Beznádorové přežití

 

Celkové přežití

 

Podskupina

Počet

Poměr

95% CI

p =

Poměr

95% CI

p =

nemocných

nemocných

rizik*

 

 

rizik*

 

 

Počet pozitivních

 

 

 

 

 

 

 

uzlin

 

 

 

 

 

 

 

Celkem

0,80

0,68-0,93

0,0043

0,74

0,61-0,90

0,0020

0,72

0,58-0,91

0,0047

0,62

0,46-0,82

0,0008

4+

0,87

0,70-1,09

0,2290

0,87

0,67-1,12

0,2746

*poměr rizik menší než 1 znamená, že TAC je spojen s delším beznádorovým a celkovým přežitím ve srovnání s FAC.

Pacientky s operabilním karcinomem prsu s negativními uzlinami, splňující kritéria pro chemoterapii (GEICAM 9805)

Údaje z multicentrické otevřené randomizované klinické studie podporují použití přípravku TAXOTERE v adjuvantní léčbě pacientek s operabilním karcinomem prsu s negativními uzlinami, pro které je vhodná chemoterapie.

Celkem 1060 pacientek bylo randomizováno buď do skupiny léčené přípravkem TAXOTERE 75 mg/m2 podávaným 1 hodinu po doxorubicinu 50 mg/m2 a cyklofosfamidu 500 mg/m2 (539 pacientek v léčebné skupině TAC), nebo do skupiny léčené doxorubicinem 50 mg/m2 a následně fluoruracilem 500 mg/m2 a cyklofosfamidem 500 mg/m2 (521 pacientek v léčebné skupině FAC), v rámci adjuvantní léčby operabilního karcinomu prsu s negativními uzlinami a vysokým rizikem relapsu podle kritérií St. Gallen 1998 (velikost nádoru > 2 cm a/nebo negativní ER a PR a/nebo vysoký histologický/jaderný stupeň (stupeň 2 až 3) a/nebo věk < 35 let). Oba léčebné režimy byly podávány jednou za 3 týdny celkem v 6 cyklech. TAXOTERE byl podáván v 1-hodinové infuzi, všechny ostatní léčivé přípravky byly podávány intravenózně v den 1 jednou za 3 týdny. Primární

profylaxe G-CSF byla povinná v léčebné skupině TAC po randomizaci 230 pacientek. U pacientek, které dostávaly primární profylaxi G-CSF, se snížila incidence neutropenie 4. stupně, febrilní neutropenie a neutropenické infekce (viz bod 4.8). V obou léčebných skupinách po posledním cyklu chemoterapie dostávaly pacientky s nádory ER+ a/nebo PgR+ tamoxifen 20 mg jednou denně po dobu až 5 let. Adjuvantní radioterapie byla podávána podle postupů zavedených ve zúčastněných zdravotnických zařízeních a byla podávána u 57,3 % pacientek, které dostávaly TAC a u 51,2 % pacientek, které dostávaly FAC.

Byla provedena jedna primární analýza a jedna aktualizovaná analýza. Primární analýza byla provedena poté, co všechny pacientky dosáhly více než 5 let sledování po léčbě (medián sledování 77 měsíců). Aktualizovaná analýza byla provedena poté, co všechny pacientky absolvovaly návštěvu lékaře po 10 letech sledování (medián sledování 10 let a 5 měsíců) (pokud se nevyskytla DFS příhoda

nebo nebylo sledování ukončeno dříve). Doba přežití bez onemocnění (DFS) byla primárním cílovým parametrem studie a celková doba přežití (OS) byla sekundárním cílovým parametrem studie

z hlediska účinnosti.

Při mediánu sledování po léčbě 77 měsíců byla ve skupině TAC prokázána signifikantně delší doba přežití bez onemocnění než ve skupině FAC. U pacientek ve skupině TAC bylo zjištěno 32% snížení rizika relapsu ve srovnání s léčbou FAC (poměr rizika = 0,68, 95% CI (0,49-0,93), p = 0,01). Při mediánu sledování po léčbě 10 let a 5 měsíců měly pacientky ve skupině TAC o 16,5 % nižší riziko relapsu v porovnání s pacientkami ve skupině FAC (poměr rizika = 0,84, 95% CI (0,65-1,08), (p=0,1646). Mezi údaji o době přežití bez onemocnění nebyl shledán statisticky významný rozdíl, ale byl patrný pozitivní trend ve prospěch TAC.

Při mediánu sledování 77 měsíců byla celková doba přežití (OS) delší ve skupině TAC, kde u pacientek s režimem TAC došlo ke 24% snížení rizika úmrtí v porovnání s FAC (poměr rizika = 0,76, 95% CI (0,46-1,26), p = 0,29). Distribuce OS mezi 2 léčebnými skupinami se však významně nelišila. Při mediánu sledování 10 let a 5 měsíců bylo u pacientek léčených TAC bylo zjištěno 9% snížení rizika úmrtí v porovnání s pacientkami léčenými FAC (poměr rizika = 0,91, 95% CI (0,63-1,32)). Míra přežití byla 93,7 % ve skupině TAC a 91,4 % ve skupině FAC při dovršení 8 let sledování, a 91,3 % ve skupině TAC a 89 % ve skupině FAC při dovršení 10 let sledování po léčbě.

Pozitivní poměr přínosů a rizik pro TAC v porovnání s FAC zůstal zachován.

Na základě prospektivně definovaných hlavních prognostických faktorů byly analyzovány podskupiny pacientek léčených TAC v primární analýze (s mediánem sledování 77 měsíců) (viz tabulka níže):

Analýza podskupin - adjuvantní léčba pacientek s karcinomem prsu s negativními uzlinami (analýza populace Intent-to-Treat)

Podskupina pacientek

Počet pacientek ve

Doba přežití bez onemocnění

Poměr rizika*

95% CI

 

skupině TAC

 

 

Celkem

0,68

0,49-0,93

Věková kategorie 1

 

 

 

<50 let

0,67

0,43-1,05

≥50 let

0,67

0,43-1,05

Věková kategorie 2

 

 

 

<35 let

0,31

0,11-0,89

≥35 let

0,73

0,52-1,01

Stav hormonálních

 

 

 

receptorů

 

 

 

Negativní

0,7

0,45-1,1

Pozitivní

0,62

0,4-0,97

Velikost nádoru

0,69

0,43-1,1

2 cm

>2 cm

0,68

0,45-1,04

Histologický stupeň

 

 

 

Stupeň 1 (včetně stupně

0,79

0,24-2,6

“nehodnoceno”)

 

 

 

Stupeň 2

0,77

0,46-1,3

Stupeň 3

0,59

0,39-0,9

Stav menopauzy

 

 

 

Pre-menopauzální

0,64

Post-menopauzální

0,72

0,47-1,12

* poměr rizika (TAC/FAC) menší než 1 značí, že léčba TAC je spojena s delší dobou přežití bez onemocnění ve srovnání s FAC

Explorativní analýzy podskupin z hlediska doby přežití bez onemocnění u pacientek, které splnily kritéria pro chemoterapii dle St. Gallen 2009 (ITT populace) jsou uvedeny níže:

 

 

 

Poměr rizika

 

 

TAC

FAC

(TAC/FAC)

 

Podskupiny

(n=539)

(n=521)

(95% CI)

hodnota p

Vyhovuje relativní indikaci

 

 

 

 

pro chemoterapii a

 

 

 

 

Ne

18/214

26/227

0,796 (0,434 – 1,459)

0,4593

 

(8,4%)

(11,5%)

 

 

Ano

48/325

69/294

0,606 (0,42 – 0,877)

0,0072

 

(14,8%)

(23,5%)

 

 

TAC = docetaxel, doxorubicin a cyklofosfamid FAC = 5-fluoruracil, doxorubicin a cyklofosfamid

CI = interval spolehlivosti; ER = receptor pro estrogen PR = receptor pro progesteron

a ER/PR-negativní nebo stupeň 3 nebo velikost nádoru >5 cm

Odhadovaný poměr rizik byl stanoven s využitím Coxova modelu proporcionálního rizika s léčebnou skupinou jako faktorem.

TAXOTERE v monoterapii

Byly provedeny dvě randomizované srovnávací studie fáze III, do nichž bylo zařazeno celkem 326 pacientek po selhání alkylačních látek a 392 pacientek po selhání antracyklinů v léčbě metastazujícího karcinomu prsu. Docetaxel byl aplikován v doporučené dávce a schématu 100 mg/m2 každé 3 týdny.

U nemocných po selhání alkylačních látek byl docetaxel srovnáván s doxorubicinem (75 mg/m2 každé 3 týdny). Docetaxel neovlivnil celkovou dobu přežití (docetaxel 15 měsíců, doxorubicin 14 měsíců,

p = 0,38) ani dobu do progrese (docetaxel 27 týdnů, doxorubicin 23 týdnů, p = 0,54), zvýšil však procento odpovědi (52 % versus 37 %, p = 0,01) a zkrátil dobu do odpovědi (12 týdnů versus 23 týdnů, p = 0,007). U tří nemocných (2 %) byla ukončena léčba docetaxelem pro retenci tekutin, u 15 nemocných byla ukončena léčba doxorubicinem pro srdeční toxicitu (tři případy fatálního srdečního selhání).

U nemocných po selhání antracyklinů byl docetaxel porovnáván s kombinací mitomycin C

a vinblastin (12 mg/m2 každých 6 týdnů a 6 mg/m2 každé 3 týdny). Docetaxel zvýšil procento odpovědi (33 % versus 12 %, p < 0,0001), prodloužil dobu do progrese (19 týdnů versus 11 týdnů, p = 0,0004) a prodloužil celkovou dobu přežití (11 měsíců versus 9 měsíců, p = 0,01).

V těchto dvou studiích fáze III odpovídal bezpečnostní profil docetaxelu bezpečnostnímu profilu zaznamenanému ve studiích fáze II (viz bod 4.8).

Otevřená, multicentrická randomizovaná studie fáze III srovnávala monoterapii docetaxelu s paklitaxelem v léčbě pokročilého karcinomu prsu. Před zahájením studie byli pacienti předléčeni antracykliny. Randomizováno bylo celkem 449 nemocných. Dostali buď docetaxel v monoterapii 100 mg/m2 jako 1 hodinovou infuzi, nebo paklitaxel 175 mg/m2 v 3 hodinové infuzi. Oba režimy byly podávány každé 3 týdny.

Třebaže primární cíl, celková léčebná odpověď, nebyl rozdílně ovlivněn (32 % vs. 25 %, p = 0;10), docetaxel prodloužil medián doby do progrese (24,6 týdnů proti 15,6 týdnům, p < 0,01) a medián přežití (15,3 měsíce vs. 12,7 měsíce, p = 0,03)

Při monoterapii docetaxelem bylo pozorováno více nežádoucích účinků stupně 3/4 (55,4 %) ve srovnání s paklitaxelem (23,0 %).

TAXOTERE v kombinaci s doxorubicinem

Byla provedena velká randomizovaná studie fáze III zahrnující 429 nemocných s dosud neléčeným metastazujícím onemocněním. Byla porovnávána kombinace doxorubicin (50 mg/m2) a docetaxel (75 mg/m2) (rameno AT) proti kombinaci doxorubicinu (60 mg/m2) s cyklofosfamidem (600 mg/m2) (rameno AC). Oba režimy byly podávány v den 1 každé 3 týdny.

Doba do progrese (time to progression – TTP) byla signifikantně delší v rameni AT proti rameni AC, p = 0,0138. Střední hodnota TTP byla 37,3 týdne (95 %CI: 33,4 – 42,1) v rameni AT a 31,9 týdne (95 %CI 27,4 – 36,0) v rameni AC.

Celkové procento odpovědí (overall response rate – ORR) bylo signifikantně vyšší v rameni AT než rameni AC, p = 0,009. ORR bylo 59,3 % (95 %CI: 52,8 – 65,9) v rameni AT a 46,5 %

(95 %CI: 39,8 – 53,2) v rameni AC.

V této studii byla v rameni AT pozorována vyšší incidence těžké neutropenie (90 % versus 68,6 %), febrilní neutropenie (33,3 % versus 10 %), infekce (8 % versus 2,4 %), průjmu (7,5 % versus 1,4 %) astenie (8,5 % versus 2,4 %) a bolesti (2,8 % versus 0 %) než v rameni AC. Naproti tomu v rameni AC byla vyšší incidence těžké anemie (15,8 % versus 8,5 %) než v rameni AT; rovněž byla vyšší incidence těžké kardiální toxicity: městnavé srdeční selhání (3,8 % versus 2,8 %), absolutní pokles ejekční frakce levé srdeční komory (LVEF) o 20 % (13,1 % versus 6,1 %) absolutní pokles LVEF o 30 % (6,2 % versus 1,1 %). Toxické úmrtí bylo pozorováno u jedné nemocné v rameni AT

(městnavé srdeční selhání) a u 4 nemocných v rameni AC (1 pro septický šok a 3 pro městnavé srdeční selhání).

V obou ramenech byla sledována kvalita života dotazníkem EORTC a byla po dobu léčby a následného sledování porovnatelná a stabilní.

TAXOTERE v kombinaci s trastuzumabem

Docetaxel v kombinaci s trastuzumabem byl sledován při léčbě nemocných s karcinomem prsu

s overexpresí HER2, které neměly předchozí léčbu chemoterapií pro metastatické onemocnění. Bylo randomizováno 186 nemocných, které dostávaly docetaxel 100 mg/m2 s trastuzumabem nebo bez něj; 60 % nemocných dostávalo předchozí adjuvantní léčbu zahrnující antracykliny. Docetaxel

s trastuzumabem byly u nemocných účinné bez ohledu na to, zda měly či neměly předchozí adjuvantní léčbu antracykliny. Hlavní testovací metodou určující pozitivitu HER 2 v této klíčové studii byla imunohistochemie (IHC). Menší část nemocných byla testována fluorescenční in situ hybridizací (FISH). V této studii bylo 87 % nemocných s nádorem IHC 3+ a 95 % nemocných s nádorem IHC 3+ a/nebo FISH pozitivním. Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce:

Parametr

 

Docetaxel plus trastuzumab1

 

Docetaxel

 

 

n = 92

 

n = 94

Procento odpovědi

 

61 %

 

34 %

(95 % CI)

 

(50-71)

 

(25-45)

Střední doba trvání odpovědi

 

 

 

 

(měsíce)

 

11,4

 

5,1

(95 % CI)

 

(9,2-15,0)

 

(4,4-6,2)

Střední doba do progrese

 

10.6

 

5.7

(TTP) (měsíce)

 

(7,6-12,9)

 

(5,0-6,5)

(95 % CI)

 

 

 

 

Střední doba přežití (měsíce)

 

30.52

 

22.12

(95 % CI)

 

(26,8-ne)

 

(17,6-28,9)

TTP = doba do progrese; “ne” – nestanoveno nebo dosud nedosaženo.

 

1 Analýza celého souboru (intent-to-treat)

 

2 Odhadovaná střední doba přežití

 

 

 

 

 

 

 

TAXOTERE v kombinaci s kapecitabinem

Data jedné multicentrické mezinárodní srovnávací studie fáze III podporují použití docetaxelu v kombinaci s kapecitabinem pro léčbu nemocných s lokálně pokročilým nebo metastazujícím

karcinomem prsu po selhání předchozí léčby zahrnující antracyklin. Do studie bylo randomizováno 255 pacientek do ramene docetaxel (75 mg/m2 v jednohodinové intravenózní infuzi každé 3 týdny) a kapecitabin (1250 mg/m2 dvakrát denně po dobu dvou týdnů s následnou pauzou 1 týden). 256 nemocných bylo randomizováno k léčbě samotným docetaxelem (100 mg/m2 v jednohodinové intravenózní infuzi každé 3 týdny). Přežití bylo vyšší v rameni kombinujícím docetaxel a kapecitabin (p = 0,0126). Střední doba přežití byla 442 dní (docetaxel + kapecitabin) versus 352 dní (docetaxel samotný). Celkové procento odpovědi u všech randomizovaných nemocných (hodnoceno řešitelem) bylo 41,6 % (docetaxel + kapecitabin) versus 29,7 % (docetaxel samotný); p = 0,0058. Doba do progrese onemocnění byla delší u kombinace docetaxel + kapecitabin (p < 0,0001). Střední doba do progrese byla 186 dní (docetaxel + kapecitabin) versus 128 dní (docetaxel samotný).

Nemalobuněčný karcinom plic

Nemocní dříve léčení chemoterapií s radioterapií nebo bez radioterapie

Ve studii fáze III u dříve léčených nemocných byla doba do progrese (12,3 týdne versus 7 týdnů) a celkové přežití významně delší při léčbě docetaxelem v dávce 75 mg/m2 než u nejlepší podpůrné léčby (best supportive care – BSC). Rovněž procento jednoletého přežití bylo signifikantně vyšší u docetaxelu (40 %) než u BSC (16 %).

U nemocných léčených docetaxelem v dávce 75 mg/m2 byla při porovnání s BSC nižší spotřeba morfinových analgetik (p < 0,01), analgetik nemorfinových (p < 0,01), jiné medikace ve vztahu k onemocnění (p = 0,06) a radioterapie (p < 0,01).

Celkové procento odpovědi bylo 6,8 % u hodnotitelných nemocných a střední doba trvání odpovědi byla 26,1 týdne.

TAXOTERE v kombinaci s platinou u nemocných dříve chemoterapií neléčených

Do studie fáze III bylo zařazeno 1218 nemocných s neresekovatelným NSCLC stádia IIIB nebo stádia IV, s koeficientem tělesné výkonnosti dle Karnovského (KPS) 70 % a více, kteří dosud nebyli léčeni chemoterapií pro toto onemocnění. Randomizováni byli buď k léčbě docetaxelem (T) 75 mg/m2

v jednohodinové infuzi bezprostředně následované cisplatinou (Cis) 75 mg/m2 podané během 30 – 60 minut každé tři týdny (TCis), nebo k léčbě docetaxelem 75 mg/m2 v jednohodinové infuzi

v kombinaci s karboplatinou (plocha pod křivkou – AUC 6 mg/ml.min) po dobu 30 – 60 minut každé tři týdny, nebo k léčbě vinorelbinem (V) 25 mg/m2 aplikovaným po dobu 6 –10 minut v den 1, 8, 15, 22 s následnou aplikací cisplatiny 100 mg/m2 v den 1 s opakováním každé 4 týdny (VCis).

Data o přežití, střední doba do progrese a procento odpovědi dvou ramen studie jsou dokumentovány v tabulce:

 

TCis

VCis

Statistická analýza

 

n = 408

n = 404

 

 

Celkové přežití (primární cíl):

 

 

Poměr rizika: 1,122

Střední doba přežití (měsíce)

11,3

10,1

[97,2% CI: 0,937`; 1,342]*

 

 

 

jednoleté přežití (%)

Léčebný rozdíl: 5,4 %

[95 % CI: -1.1; 12,0]

 

 

 

dvouleté přežití (%)

Léčebný rozdíl: 6,2 %

[95 % CI: 0,2; 12,3]

 

 

 

Střední doba do progrese (týdny):

22,0

23,0

Poměr rizika: 1,032

[95 % CI: 0,876; 1,216]

 

 

 

Celkové procento odpovědi (%):

31,6

24,5

Léčebný rozdíl: 7,1 %

[95 % CI: 0,7; 13,5]

 

 

 

*: Korigováno pro vícenásobné porovnávání a upraveno pro stratifikační faktory (stádium onemocnění

a oblast, kde probíhala léčba), založených na populaci hodnotitelných pacientů.

Sekundární cíle zahrnovaly: změnu bolesti, celkové hodnocení kvality života pomocí dotazníků EuroQoL-5D, LCSS (Lung Cancer Symptom Scale) a změny koeficientu celkové výkonnosti dle Karnovského (KPS). Výsledky těchto hodnocení podporovaly výsledky primárního cíle.

Pro rameno docetaxel/karboplatina nebyla ve srovnání s kombinací VCis prokázána ani ekvivalence, ani horší efektivita.

Karcinom prostaty

Bezpečnost a účinnost docetaxelu v kombinaci s prednizonem nebo prednizolonem u nemocných s karcinomem prostaty neodpovídajícím na hormonální léčbu byla hodnocena v randomizované multicentrické studii fáze III. Ve studii bylo randomizováno 1006 nemocných s koeficientem tělesné výkonnosti dle Karnovského (KPS) ≥ 60 % do následujících ramen:

Docetaxel 75 mg/m2 každé 3 týdny, 10 cyklů.

Docetaxel 30 mg/m2 týdně, prvních pět týdnů v šestitýdenním cyklu, 5 cyklů.

Mitoxantron 12 mg/m2 každé 3 týdny, 10 cyklů.

Ve všech třech režimech byla léčba kombinována s prednizonem nebo prednizolonem 5 mg dvakrát denně podávaným kontinuálně.

U nemocných, kteří byli léčeni docetaxelem každé tři týdny, bylo zaznamenáno signifikantně delší celkové přežití ve srovnání s nemocnými léčenými mitoxantronem. Prodloužení přežití pozorované v rameni s týdenním docetaxelem nebylo statisticky významné při srovnání s kontrolním ramenem s mitoxantronem. Výsledky efektivity docetaxelu versus kontrolní rameno jsou shrnuty v následující tabulce:

Cílová hodnota

Docetaxel každé

Docetaxel

Mitoxantron

 

3 týdny

každý týden

každé 3 týdny

Počet pacientů

Střední doba přežití (měsíce)

18,9

17,4

16,5

95 % CI

(17,0-21,2)

(15,7-19,0)

(14,4-18,6)

Poměr rizik

0,761

0,912

--

95 % CI

(0,619-0,936)

(0,747-1,113)

--

Hodnota p*

0,0094

0,3624

--

Počet pacientů

Procento PSA** odpovědi

45,4

47,9

31,7

95 % CI

(39,5-51,3)

(41,9-53,9)

(26,4-37,3)

Hodnota p*

0,0005

< 0,0001

--

Počet pacientů

Procento snížení bolesti (%)

34,6

31,2

21,7

95 % CI

(27,1-42,7)

(24,0-39,1)

(15,5-28,9)

Hodnota p*

0,0107

0,0798

--

Počet pacientů

Procento odpovědi nádoru (%)

12,1

8,2

6,6

95 % CI

(7,2-18,6)

(4,2-14,2)

(3,0-12,1)

Hodnota p*

0,1112

0,5853

--

Stratifikovaný log rank test

 

 

 

*Práh statistické významnosti = 0,0175 **PSA: Prostatický specifický antigen

Vzhledem k tomu, že při podávání docetaxelu každý týden byl zaznamenán mírně lepší bezpečnostní profil než při podávání docetaxelu jedenkrát za 3 týdny, je možné, že pro některé nemocné bude podávání docetaxelu každý týden přínosnější.

V celkové kvalitě života nebyly mezi léčebnými rameny pozorovány statisticky významné rozdíly.

Adenokarcinom žaludku

Ke zhodnocení bezpečnosti a účinnosti docetaxelu v léčbě pacientů s metastatickým adenokarcinomem žaludku, včetně adenokarcinomu gastroesofageálního spojení, kteří nebyli předléčeni chemoterapií pro metastatické onemocnění, byla provedena multicentrická otevřená randomizovaná studie. Celkem bylo léčeno 445 pacientů s KPS > 70, a to buď docetaxelem (T) (75 mg/m2 v den 1) v kombinaci s cisplatinou (C) (75 mg/m2 v den 1) a 5-fluoruracilem (F) (1000 mg/m2 denně po dobu 5 dní) nebo cisplatinou (100 mg/m2 v den 1) a 5-fluoruracilem

(1000 mg/m2 denně po dobu 5 dní). Délka cyklu léčby byla 3 týdny v rámci TCF a 4 týdny v rámci CF. Medián počtu léčebných cyklů na 1 pacienta byl 6 (v rozmezí 1-16) v rámci TCF a 4 (v rozmezí 1-12) v CF rameni. Doba do progrese (TTP) byla primárním endpointem Snížení rizika u progrese bylo 32,1 % a bylo spojeno s výrazně delším TTP (p = 0,0004) ve prospěch TCF ramene. Celková doba přežití byla také výrazně delší (p = 0,0201) ve prospěch TCF ramene se snížením rizika úmrtnosti o 22,7 %. Výsledky účinnosti jsou shrnuty v následující tabulce:

Účinnost docetaxelu v léčbě pacientů s adenokarcinomem žaludku

Cílová hodnota

TCF

 

CF

 

n= 221

 

n = 224

Medián TTP (měsíce)

5,6

 

3,7

(95 %CI)

(4,86-5,91)

 

(3,45-4,47)

Podíl rizika

 

1,473

(95 %CI)

(1,189-1,825)

*p-hodnota

0,0004

Medián přežití (měsíce)

9,2

 

8,6

(95 %CI)

(8,38-10,58)

 

(7,16-9,46)

2letý předodhad (%)

18,4

 

8,8

Podíl rizika

 

1,293

(95 %CI)

(1,041-1,606)

*p-hodnota

0,0201

Poměr celkové odpovědi (CR+PR) (%)

36,7

 

25,4

p-value

0,0106

Progresivní onemocnění jako nejlepší

16,7

 

25,9

celková odpověď (%)

 

 

 

 

* Nestratifikovaný log rank test

 

 

 

Analýzy podskupin podle věku, pohlaví a rasy jsou vždy ve prospěch TCF ramene v porovnání s CF ramenem.

Analýza aktualizace doby přežití provedená a při follow-upu s mediánem doby 41,6 měsíců, dále neprokázala žádný statisticky významný rozdíl, přesto byl jasně prokázán benefit ve prospěch TCF režimu, a ukázala, že benefit TCF oproti CF byl zřetelný mezi 18 a 30 měsícem follow-upu.

Celková kvalita života (QoL) a výsledky klinického zlepšení soustavně ukazují zlepšení ve prospěch TCF ramene. U pacientů léčených TCF byla prodloužena doba do dosažení 5 % konečné deteriorace celkového zdravotního stavu v dotazníku QLQ-C30 (p = 0,0121) a prodloužena doba k definitivnímu zhoršení KPS (p = 0,0088) ve srovnání s pacienty léčenými CF.

Karcinom hlavy a krku

Indukční chemoterapie následovaná radioterapií (TAX323)

Účinnost a bezpečnost docetaxelu v indukční léčbě pacientů s dlaždicobuněčným karcinomem hlavy a krku (SCCHN) byly hodnoceny v multicentrické, otevřené, randomizované studii fáze III (TAX323). V této studii bylo 358 pacientů s inoperabilním lokálně pokročilým SCCHN a WHO výkonnostním stavem 0 nebo 1 randomizováno do dvou léčebných ramen. Pacienti v rameni s docetaxelem byli léčeni docetaxelem (T) 75 mg/m2 následovaným cisplatinou (P) 75 mg/m2 následovanou 5-fuorouracilem (F) 750 mg/m2 na den ve formě 5 dní trvající kontinuální infuze. Toto schéma bylo aplikováno každé 3 týdny ve 4 cyklech, pokud byla po 2. cyklu zjištěna alespoň malá odpověď

(≥ 25 % redukce v dvojdimenzionálně měřené velikosti nádoru). Po skončení chemoterapie, s odstupem nejméně 4 týdny a nejdéle 7 týdnů, pacienti, u nichž nemoc neprogredovala, byli ozářeni. Radioterapie (RT) byla provedena podle místních postupů v průběhu 7 týdnů (TPF/RT). Pacienti v kontrolním rameni dostali 1. den cisplatinu (P) 100 mg/m2 následovanou 5-fuorouracilem (F)

1000 mg/m2 na den po dobu 5 dní. Tyto režimy byly podávány každé tři týdny ve 4 cyklech v případě,

že byla po 2 cyklech pozorována alespoň minimální odpověď (25 % redukce velikosti dvojdimenzionálně měřeného nádoru). Na konci chemoterapie, po minimální přestávce 4 týdnů a maximální přestávce 7 týdnů, podstoupili pacienti, jejichž onemocnění neprogredovalo, po dobu 7 týdnů radioterapii (RT) podle postupů pracoviště (PF/RT). Lokální radiační terapie byla provedena buď s konvenční frakcí (1,8 Gy-2 Gy jednou denně, 5 dní v týdnu s celkovou dávkou 66 – 70 Gy) nebo akcelerovaným/hyperfrakcionovaným režimem radiační terapie (dvakrát denně s minimálním interfrakčním intervalem 6 hodin, 5 dní v týdnu). Pro akcelerovaný režim byla doporučena celková dávka 70 Gy a pro hyperfrakcionované schéma 74 Gy. Chirurgická resekce byla povolena po

chemoterapii, před nebo po radioterapii. Pacienti v TPF větvi obdrželi antibiotickou profylaxi ciprofloxacinem 500 mg perorálně dvakrát denně (nebo ekvivalent) po dobu 10 dní počínaje dnem 5 každého cyklu. Primární cíl této studie, přežití pacientů bez další progrese (PFS), byl signifikantně delší v TPF větvi v porovnání s PF větví, p = 0,0042 (medián OS: 11,4 vs. 8,3 měsíců) s celkovým mediánem doby sledování 33,7 měsíců. Medián celkového přežití byl také signifikantně delší ve prospěch TPF větve v porovnání s PF větví (medián OS: 18,6 vs. 14,5 měsíců) s 28 % snížením rizika mortality, p = 0,0128. Výsledky účinnosti jsou popsány v následující tabulce:

Účinnost docetaxelu v indukční léčbě pacientů s inoperabilním lokálně pokročilým SCCHN (Intent-to-treat analýza)

Cílová hodnota

Docetaxel +

 

Cis + 5-FU

 

Cis + 5-FU

 

 

 

n = 177

 

n = 181

Medián přežití bez další progrese (měsíce)

11,4

 

8,3

(95 % CI)

(10,1-14,0)

 

(7,4-9,1)

Upravený poměr rizika

 

0,70

(95 % CI)

(0,55-0,89)

*p- hodnota

 

0,0042

Medián přežití (měsíce)

18,6

 

14,5

(95 % CI)

(15,7-24,0)

 

(11,6-18,7)

Poměr rizika

 

0,72

(95 % CI)

(0,56-0,93)

**p- hodnota

 

0,0128

Nejlepší celková odpověď na chemoterapii (%)

67,8

 

53,6

(95 % CI)

(60,4-74,6)

 

(46,0-61,0)

***p- hodnota

 

0,006

Nejlepší celková odpověď po léčbě ve studii

 

 

 

[chemoterapie +/- radioterapie] (%)

72,3

 

58,6

(95% CI)

(65,1-78,8)

 

(51,0-65,8)

***p- hodnota

 

0,006

Medián doby trvání odpovědi na chemoterapii

n = 128

 

n = 106

radioterapii (měsíce)

15,7

 

11,7

(95 % CI)

(13,4-24,6)

 

(10,2-17,4)

Poměr rizika

 

0,72

(95 % CI)

(0,52-0,99)

**p-hodnota

 

0,0457

Poměr rizika menší než 1 je ve prospěch kombinace docetaxel + cisplatina + 5-FU

*Coxův model (s ohledem na lokalizaci primárního nádoru, klinická stadia T a N a výkonnostní stav (PS) WHO)

**Logrank test

*** Chí-kvadrát test

Parametry kvality života

U nemocných, léčených TPF, se jejich Celkové zdravotní skóre signifikantně méně zhoršilo, v porovnání s pacienty léčenými PF (p = 0,01, použita EORTC QLQ-C30 hodnotící škála).

Parametry klinického přínosu

Hodnotící škála pro rakovinu hlavy a krku s podskupinami, navržená, aby měřila srozumitelnost řeči, schopnost jíst na veřejnosti a stav potřebné diety, dopadly jednoznačně ve prospěch TPF v porovnání s PF.

Medián času do prvního zhoršení WHO výkonnostního stavu byl signifikantně delší v TPF větvi

v porovnání s PF větví. Skóre intenzity bolesti se během léčby zlepšilo u obou skupin a vykazovalo adekvátní zvládnutí bolesti.

Indukční chemoterapie, následovaná chemoradioterapií (TAX324)

V randomizované, multicentrické, otevřené studii III. fáze (TAX324) byla sledována bezpečnost a účinnost docetaxelu v indukční léčbě pacientů s lokálně pokročilým spinocelulárním karcinomem hlavy a krku. V této studii bylo 501 pacientů s lokálně pokročilým nádorem (SCCHN) a WHO výkonnostním stavem 0 až 1 randomizováno do dvou ramen. Populace pacientů se skládala z pacientů, jejichž onemocnění bylo technicky neresekovatelné, pacientů s nízkou pravděpodobností, že budou operací vyléčeni a pacientů, u nichž byl záměr zachovat orgán. Při sledování účinnosti a bezpečnosti bylo výhradně sledováno přežití a úspěchy v zachování orgánu nebyly hlavním cílem. Pacienti v rameni s docetaxelem dostali docetaxel (T) 75 mg/m² 1. den v intravenózní infuzi, následovaný cisplatinou (P) 100 mg/m², podanou jako 30-minutová až tříhodinová infuze, následovanou kontinuální intravenózní infuzí 5-fluoruracilu (F) 1000 mg/m²/den od 1. dne do 4. dne. Cykly se opakovaly každé 3 týdny do celkem 3 cyklů. Všichni pacienti, u nichž nemoc neprogradovala, dostali chemoradioterapii (CRT) podle protokolu (TPF/CRT). Pacienti v kontrolním rameni dostali cisplatinu (P) 100 mg/m² v 30-minutové až tříhodinové infuzi 1. den, následovanou kontinuální intravenózní infuzí 5- fluoruracilu (F) 1000 mg/m²/den od 1. dne do 5. dne. Cykly byly opakovány každé 3 týdny celkem třikrát. Všichni nemocní, kteří neprogredovali, byli podle protokolu (PF/CRT) léčeni chemoradioterapií.

Pacienti v obou léčebných ramenech dostali po úvodní chemoterapii s minimálním odstupem 3 týdny a ne později než 8 týdnů (den 22 až den 56 posledního cyklu indukční chemoterapie) 7-týdenní chemoradioterapii. Během radioterapie byla podávána karboplatina (AUC 1,5) formou jednohodinové infuze do maximálního počtu 7 dávek. Radioterapie byla provedena megavoltážním přístrojem s použitím denní frakcionace (2 Gy denně, 5 dní v týdnu, 7 týdnů, do celkové dávky 70-72 Gy). Kdykoliv po ukončení chemoradioterapie (CRT) bylo možno zvážit operaci primárního nádoru a/nebo krční dissekci. Všichni pacienti ve studii v rameni s docetaxelem dostávali profylakticky antibiotika. Primární cíl studie, celkové přežití,(OS), byl významně delší (log-rank test, p = 0,0058)v rameni s docetaxelem než v rameni PF (medián OS: 70,6 versus 30,1 měsíců), s 30 % redukcí rizika smrti v porovnání s PF (hazard ratio (HR) = 0,70, 95% confidence interval (CI) = 0,54-0,90) v celkovém mediánu doby sledování 41,9 měsíců. Sekundární cíl, doba do progrese (PFS), prokázal 29 % redukci rizika progrese nebo smrti a 22 měsíční prodloužení mediánu doby do progrese (PFS) (35,5 měsíců po TPF a 13,1 po PF). Toto bylo opět statisticky významné, HR 0,71; 95 % CI 0,56-0,90; log-rank test

p = 0,004. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v následující tabulce.

Účinnost docetaxelu v indukční léčbě pacientů s lokálně pokročilým spinocelulárním karcinomem hlavy a krku, SCCHN (Intent-to-Treat Analýza)

Cílová hodnota

Docetaxel + Cis + 5-FU

 

Cis + 5-FU

 

n = 255

 

n = 246

 

 

 

 

 

Medián celkového přežití (měsíce)

70,6

 

 

30,1

(95 % CI)

(49,0-NA)

 

(20,9-51,5)

Poměr rizika:

0,70

 

(95 % CI)

(0,54-0,90)

 

*p - hodnota

0,0058

 

Medián PFS (měsíce)

35,5

 

 

13,1

(95 % CI)

(19,3-NA)

 

(10,6 - 20,2)

Poměr rizika:

0,71

 

(95 % CI)

(0,56 – 0,90)

 

**p - hodnota

0,004

 

Nejlepší celková odpověď (CR + PR)

71,8

 

 

64,2

na chemoterapii (%)

(65,8-77,2)

 

 

(57,9-70,2)

(95 % CI)

 

 

 

 

***p -hodnota

0,070

 

Nejlepší celková odpověď (CR + PR)

76,5

 

 

71,5

na léčbu ve studii [chemoterapie +/-

(70,8-81,5)

 

 

(65,5-77,1)

chemoradioterapie] (%)

 

 

 

 

(95 %CI)

 

 

 

 

***p - hodnota

0,209

 

Poměr rizika menší než 1 hovoří ve prospěch docetaxel + cisplatina + fluoruracil * nepřizpůsobený log-rank test

** nepřizpůsobený log-rank test, nepřizpůsobený mnohonásobnému porovnávání

***Chí-kvadrát test, nepřizpůsobený mnohonásobnému porovnávání NA-neuvádí se

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem TAXOTERE u všech podskupin pediatrické populace v indikacích karcinom prsu, nemalobuněčný karcinom plic, karcinom prostaty, karcinom žaludku a karcinom hlavy a krku, nezahrnující nasofaryngeální karcinom typu II a III méně diferencovaný (viz bod 4.2 pro informace o použití u dětí).

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Farmakokinetika docetaxelu byla hodnocena ve studiích fáze I u pacientů s tumory po aplikaci dávky 20 až 115 mg/m2. Kinetický profil docetaxelu je nezávislý na dávce a odpovídá tříkompartmentovému farmakokinetickému modelu s poločasy fází alfa 4 minuty, beta 36 minut a gama 11,1 hodiny. Dlouhá třetí fáze je částečně dána relativně pomalým výstupem docetaxelu z periferního kompartmentu.

Distribuce

Po podání dávky 100 mg/m2 jednohodinovou infuzí bylo dosaženo střední hodnoty vrcholu plazmatické hladiny 3,7 μg/ml spolu s odpovídající plochou pod křivkou (AUC) 4,6 h.μg/ml. Střední hodnoty celotělové clearance byly 21 l/h/m2 a distribuční objem v ustáleném stavu 113 l. Rozptyl celotělové clearance byl mezi jedinci zhruba 50 %. Docetaxel je vázán z více než 95 % na proteiny plazmy.

Eliminace

U tří pacientů s nádorem byla provedena studie pomocí docetaxelu značeného uhlíkem 14C. Docetaxel byl vylučován v průběhu sedmi dnů močí i stolicí po oxidativní metabolizaci terciální butylesterové skupiny zprostředkované cytochromem P450. Vylučování močí představovalo zhruba 6 %, stolicí asi 75 % podané radioaktivity. Kolem 80 % radioaktivity detekované ve stolici se vyloučí v průběhu prvních 48 hodin jako jeden hlavní neaktivní metabolit a tři méně významné neaktivní metabolity

a velmi malé množství ve formě nezměněného léčivého přípravku.

Zvláštní populace

Věk a pohlaví

Populační farmakokinetická analýza docetaxelu byla provedena u 577 pacientů. Farmakokinetické parametry stanovené pomocí modelu se velmi blížily těm, které byly stanoveny na základě studií fáze I. Farmakokinetika docetaxelu nebyla ovlivněna věkem nebo pohlavím pacienta.

Porucha funkce jater

U malého počtu pacientů (n = 23) s biochemickými hodnotami, svědčícími pro lehké nebo středně těžké poškození jaterních funkcí (hodnoty ALT, AST 1,5násobek horní hranice normy a současně hodnota alkalické fosfatázy 2,5násobek horní hranice normy), se snížila celková clearance

v průměru o 27 % (viz bod 4.2).

Retence tekutin

Clearance docetaxelu se nezměnila u pacientů s lehkou nebo středně těžkou retencí tekutin a pro pacienty se závažnou retencí tekutin nejsou žádné údaje k dispozici.

Kombinovaná léčba

Doxorubicin

Pokud byl podán v kombinaci, neovlivňoval docetaxel clearance doxorubicinu ani plazmatické hladiny doxorubicinolu (metabolit doxorubicinu). Farmakokinetika docetaxelu, doxorubicinu a cyklofosfamidu nebyla ovlivněna jejich současným podáním.

Kapecitabin

Studie fáze I hodnotící efekt kapecitabinu na farmakokinetiku docetaxelu a opačně neprokázaly žádný vliv kapecitabinu na farmakokinetiku docetaxelu (Cmax a plocha pod křivkou - AUC) ani vliv docetaxelu na farmakokinetiku významného metabolitu kapecitabinu 5’-DFUR.

Cisplatina

Clearance docetaxelu v kombinované léčbě s cisplatinou byla obdobná jako clearance při monoterapii. Farmakokinetický profil cisplatiny podané krátce po docetaxelu byl obdobný jako clearance při podání samotné cisplatiny.

Cisplatina a 5-fluoruracil

Kombinované podání docetaxelu, cisplatiny a 5-fluoruracilu u 12 pacientů se solidními nádory nemělo vliv na farmakokinetiku žádného léčivého přípravku.

Prednizon a dexametazon

Vliv prednizonu na farmakokinetiku docetaxelu aplikovaného se standardní premedikací dexametazonem byl studován u 42 nemocných.

Prednizon

Nebyl zaznamenán žádný vliv prednizonu na farmakokinetiku docetaxelu.

5.3Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Kancerogenní potenciál docetaxelu nebyl studován.

Bylo prokázáno, že docetaxel je mutagenní v mikronukleolárním testu in vitro a v testu aberace chromozómů na buňkách CHO-K1 a v mikronukleolárním testu in vivo u myší. V Amesově testu nebo ve zkoušce genové mutace CHO/HGPRT však docetaxel mutagenitu neindukoval. Tyto výsledky jsou v souladu s farmakologickou aktivitou docetaxelu.

Nežádoucí účinky na varlatech pozorované ve studiích toxicity u hlodavců naznačují, že docetaxel může poškozovat samčí plodnost.

6.FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1Seznam pomocných látek

Injekční lahvička s koncentrátem: polysorbát 80

kyselina citronová.

Injekční lahvička s rozpouštědlem: ethanol 95%

voda na injekci.

6.2Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

6.3

Doba použitelnosti

 

2 roky.

 

Roztok premixu: Roztok premixu obsahuje 10 mg/ml docetaxelu a měl by být použit okamžitě

 

po přípravě. Byla ale prokázána chemická i fyzikální stabilita roztoku premixu po dobu 8 hodin,

 

pokud je uchováván buď při teplotě mezi 2 °C a 8 °C nebo při pokojové teplotě (do 25 °C).

 

Infuzní roztok: Infuzní roztok je nutno použít během 4 hodin při pokojové teplotě (do 25 °C).

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Neuchovávejte při teplotě nad 25 °C nebo pod 2 °C.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání naředěného léčivého přípravku viz bod 6.3.

6.5Druh obalu a obsah balení

Jedno balení s blistrem obsahuje:

jednu jednodávkovou injekční lahvičku koncentrátu a

jednu jednodávkovou injekční lahvičku rozpouštědla.

Injekční lahvička s koncentrátem pro infuzní roztok TAXOTERE 20 mg/0,5 ml

Injekční lahvička o objemu 7 ml z čirého skla třídy I opatřena zeleným odtrhávacím víčkem.

Tato injekční lahvička obsahuje 0,5 ml roztoku docetaxelu v polysorbátu 80 o koncentraci 40 mg/ml (plnicí objem 24,4 mg/0,61 ml). Tento plnicí objem byl stanoven v průběhu vývoje přípravku TAXOTERE, aby byly nahrazeny ztráty při přípravě premixu, které jsou způsobeny zpěněním

roztoku, adhezí na stěnách lahvičky a „mrtvým objemem“. Toto přeplnění lahvičky zaručuje, že po naředění celým obsahem rozpouštědla přiloženého k TAXOTERE je minimální aspirovaný objem 2 ml roztoku premixu s obsahem docetaxelu 10 mg/ml, což odpovídá udávanému množství

20 mg/0,5 ml na lahvičku.

Injekční lahvička s rozpouštědlem

Injekční lahvička o obsahu 7 ml z čirého skla typu I opatřena průhledným bezbarvým odtrhávacím víčkem.

Injekční lahvička s rozpouštědlem obsahuje 1,5 ml 13 % (hm.) roztoku ethanolu 95 % ve vodě na injekci (plnicí objem 1,98 ml). Přidáním celého objemu lahvičky s rozpouštědlem k obsahu lahvičky s koncentrátem pro infuzní roztok TAXOTERE 20 mg/0,5 ml je zaručena koncentrace premixu docetaxelu 10 mg/ml.

6.6Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

TAXOTERE je cytostatikum a vzhledem k tomu, že se jedná o potenciálně toxickou látku, je nutno zachovávat při manipulaci a přípravě roztoků TAXOTERE příslušnou opatrnost. Doporučuje se používání rukavic.

Pokud se koncentrát TAXOTERE, roztok premixu nebo infuzní roztok dostane do kontaktu s pokožkou, ihned ji omyjte důkladně mýdlem a vodou. Pokud se koncentrát TAXOTERE, roztok premixu nebo infuzní roztok dostane do kontaktu se sliznicí, ihned ji opláchněte důkladně vodou.

Příprava k intravenóznímu podání

a)Příprava premixu roztoku TAXOTERE (10 mg docetaxelu/ml)

Pokud uchováváte TAXOTERE v chladničce, vyjměte z ní požadované množství balení a ponechte je po dobu 5 minut při pokojové teplotě (pod 25 °C).

Injekční stříkačkou s jehlou asepticky aspirujte z nakloněné lahvičky celý obsah rozpouštědla pro TAXOTERE.

Vstříkněte celý obsah injekční stříkačky do odpovídající lahvičky TAXOTERE.

Vyjměte stříkačku s jehlou a promíchejte opakovaným překlápěním lahvičky v ruce po dobu nejméně 45 sekund. Netřepejte.

Ponechte lahvičku s premixem stát po dobu 5 minut při pokojové teplotě (pod 25 °C) a pak zkontrolujte, zda je roztok homogenní a čirý. (Napěnění je normální i po 5 minutách vzhledem k přítomnosti polysorbátu 80 ve směsi.)

Roztok premixu obsahuje docetaxel o koncentraci 10 mg/ml a měl by být použit okamžitě po přípravě. Byla ale prokázána chemická i fyzikální stabilita roztoku premixu po dobu 8 hodin, pokud je uchováván buď při teplotě mezi 2 °C a 8 °C nebo při pokojové teplotě (pod 25 °C).

b)Příprava infuzního roztoku

Požadovaná dávka docetaxelu pro pacienta může vyžadovat více než 1 lahvičku s premixem. Na základě požadované dávky pro pacienta vyjádřené v mg, aspirujte za aseptických podmínek kalibrovanou injekční stříkačkou s jehlou odpovídající objem premixu, obsahující koncentraci docetaxelu 10 mg/ml z odpovídajícího počtu lahviček s premixem. Například dávka 140 mg docetaxelu vyžaduje 14 ml roztoku premixu.

Požadovaný objem premixu vstříkněte do 250 ml infuzního vaku nebo lahve, obsahující buď 5 % roztok glukosy nebo 0,9 % injekční roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%).

Je-li požadována dávka vyšší než 200 mg docetaxelu, použijte větší objem infuzního nosiče tak, aby nebyla překročena koncentrace docetaxelu 0,74 mg/ml.

Ručně promíchejte infuzní vak nebo lahev otáčivým pohybem.

Infuzní roztok TAXOTERE je třeba použít v průběhu 4 hodin. Podává se intravenózně za aseptických podmínek v jednohodinové infuzi při pokojové teplotě (pod 25 °C) a normálních světelných podmínkách.

Stejně jako u všech parenterálních přípravků je třeba roztok premixu i infuzní roztok TAXOTERE před použitím vizuálně zkontrolovat. Roztoky obsahující sraženiny je nutno vyřadit.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Aventis Pharma S.A., 20 avenue Raymond Aron, 92165, Antony Cedex, Francie

8.REGISTRAČNÍ ČÍSLO

EU/1/95/002/001

9.DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 27. listopadu 1995

Datum posledního prodloužení registrace: 27. listopadu 2005

10.DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

TAXOTERE 80 mg/2 ml koncentrát a rozpouštědlo pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna jednodávková injekční lahvička TAXOTERE 80 mg/2 ml koncentrát obsahuje docetaxelum (ve formě docetaxelum trihydricum) v množství odpovídajícím docetaxelum 80 mg (anhydricum). Viskózní roztok obsahuje docetaxelum 40 mg/ml (anhydricum).

Pomocné látky se známým účinkem:

Jedna jednodávková injekční lahvička rozpouštědla obsahuje 13 % (hm.) 95% obj. ethanolu ve vodě na injekci (932 mg 95% obj. ethanolu).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát a rozpouštědlo pro infuzní roztok

Koncentrát je čirý viskózní, žlutý až hnědožlutý roztok

Rozpouštědlo je bezbarvý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Karcinom prsu

TAXOTERE v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem je indikován k adjuvantní léčbě nemocných:

s operabilním karcinomem prsu s pozitivními uzlinami

s operabilním karcinomem prsu s negativními uzlinami.

U operabilního karcinomu prsu s negativními uzlinami je možné zahájit adjuvantní léčbu pouze u těch pacientek, které splňují podmínky pro chemoterapii v souladu s mezinárodně uznávanými kritérii pro primární léčbu časného stádia karcinomu prsu (viz bod 5.1).

TAXOTERE v kombinaci s doxorubicinem je indikován k léčbě nemocných s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu, kteří nebyli pro toto onemocnění dosud léčení cytotoxickou léčbou.

TAXOTERE v monoterapii je indikován k léčbě nemocných s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu po selhání předchozí cytotoxické léčby. Předchozí léčba by měla zahrnovat antracyklin nebo alkylační látku.

TAXOTERE v kombinaci s trastuzumabem je indikován k léčbě nemocných s metastatickým karcinomem prsu, u něhož je prokázána overexprese HER2 a kteří dosud nebyli léčeni chemoterapií pro metastatické onemocnění.

TAXOTERE v kombinaci s kapecitabinem je indikován k léčbě nemocných s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu po selhání předchozí cytotoxické léčby. Předchozí léčba by měla zahrnovat antracyklin.

Nemalobuněčný karcinom plic

TAXOTERE je indikován k léčbě nemocných s lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic po selhání předchozí chemoterapie.

TAXOTERE v kombinaci s cisplatinou je indikován k léčbě nemocných s neresekovatelným, lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic, kteří dosud proto toto onemocnění nebyli léčení chemoterapií.

Karcinom prostaty

TAXOTERE v kombinaci s prednizonem nebo prednizolonem je indikován k léčbě nemocných s metastatickým karcinomem prostaty neodpovídajícím na hormonální léčbu.

Adenokarcinom žaludku

TAXOTERE v kombinaci s cisplatinou a 5-fluoruracilem je indikován k léčbě nemocných

s metastatickým adenokarcinomem žaludku včetně adenokarcinomu gastroesofageálního spojení, kteří dosud pro metastatické onemocnění nebyli léčeni chemoterapií.

Karcinom hlavy a krku

TAXOTERE je v kombinaci s cisplatinou a 5-fluoruracilem indikován k indukční léčbě pacientů s lokálně pokročilým dlaždicobuněčným karcinomem hlavy a krku.

4.2 Dávkování a způsob podání

Použití docetaxelu by mělo být omezeno pro jednotky specializované na podání cytotoxické chemoterapie. Docetaxel by se měl podávat pouze pod dohledem kvalifikovaného onkologa (viz bod 6.6).

Doporučená dávka

Při léčbě karcinomu prsu, nemalobuněčného karcinomu plic, karcinomů žaludku a hlavy a krku je možno užít, pokud není kontraindikována, premedikaci sestávající z perorálního kortikosteroidu, jako například dexametazon 16 mg denně (to je 8 mg dvakrát denně) po dobu 3 dnů počínaje 1 den před aplikací docetaxelu (viz bod 4.4). Za účelem zmírnění hematologické toxicity může být profylakticky podán G-CSF. U karcinomu prostaty je vzhledem na současné podávání prednizonu nebo prednizolonu doporučena premedikace perorálním dexametazonem 8 mg 12 hodin, 3 hodiny a 1 hodinu před infuzí docetaxelu (viz bod 4.4).

Docetaxel je podáván v jednohodinové infuzi jednou za 3 týdny.

Karcinom prsu

V adjuvantní léčbě operabilního karcinomu prsu s pozitivními uzlinami a negativními uzlinami je doporučená dávka docetaxelu 75 mg/m2 podaného v jednohodinové infuzi po doxorubicinu 50 mg/m2 a cyklofosfamidu 500 mg/m2 jednou za 3 týdny, 6 cyklů (TAC režim) (viz též Úprava dávky v průběhu léčby).

K léčbě nemocných s lokálně pokročilým nebo metastatickým onemocněním je doporučená dávka docetaxelu 100 mg/m2 v monoterapii. Při léčbě v první linii je docetaxel v dávce 75 mg/m2 podáván v kombinaci s doxorubicinem (50 mg/m2).

V kombinaci s trastuzumabem je doporučená dávka docetaxelu 100 mg/m2 jednou za 3 týdny, trastuzumab je podáván týdně. V klíčové studii byla úvodní infuze docetaxelu podána následující den po první dávce trastuzumabu. Následující dávky docetaxelu byly podány bezprostředně po ukončení infuze trastuzumabu, pokud byla předchozí dávka trastuzumabu dobře tolerována. Dávka a aplikace trastuzumabu viz souhrn údajů o přípravku trastuzumab.

V kombinaci s kapecitabinem je doporučená dávka docetaxelu 75 mg/m2 každé tři týdny, kapecitabin se podává v dávce 1250 mg/m2 dvakrát denně (do 30 minut po jídle) po dobu 2 týdnů, po nichž následuje týdenní přestávka. Viz souhrn údajů o přípravku kapecitabin pro výpočet dávky kapecitabinu podle plochy povrchu těla.

Nemalobuněčný karcinom plic

Pro nemocné léčené pro nemalobuněčný karcinom plic bez předchozí chemoterapie je doporučen docetaxel v dávce 75 mg/m2 bezprostředně následovaný cisplatinou v dávce 75 mg/m2 po dobu 30-60 minut. K léčně po selhání předchozí chemoterapie obsahující platinu je doporučena dávka docetaxelu 75 mg/m2 v monoterapii.

Karcinom prostaty

Doporučená dávka docetaxelu je 75 mg/m2. Prednizon nebo prednizolon v dávce 5 mg dvakrát denně perorálně je podáván kontinuálně (viz bod 5.1).

Adenokarcinom žaludku

Doporučená dávka docetaxelu je 75 mg/m2 ve formě jednohodinové infuze, následované cisplatinou 75 mg/m2 ve formě 1-3 hodiny trvající infuze (obě pouze v den 1). Dále pak 5-fluoruracil 750 mg/m2 za den podávaný formou 24hodinové kontinuální infuze po dobu 5 dní, počínaje koncem infuze cisplatiny. Léčba se opakuje každé tři týdny. Pacienti musí být před podáním cisplatiny premedikováni antiemetiky a náležitě hydratováni. Ke snížení rizika hematologické toxicity, by měl být profylakticky použit G-CSF (viz také Úprava dávky v průběhu léčby).

Karcinom hlavy a krku

Pacienti musí být premedikováni antiemetiky a řádně hydratováni (před a po podání cisplatiny). Pro snížení rizika hematologické toxicity může být profylakticky použit G-CSF. Všichni pacienti, léčení docetaxelem ve studiích TAX 323 a TAX 324, dostali profylakticky antibiotika..

Indukční chemoterapie, následovaná radioterapií (TAX 323)

Pro indukční léčbu inoperabilního lokálně pokročilého dlaždicobuněčného karcinomu hlavy a krku (SCCHN) je doporučená dávka TAXOTERE 75 mg/m2 v podobě 1-hodinové infuze následované více než hodinu trvající infuzí cisplatiny 75 mg/m2 první den léčby, následované kontinuální infuzí 5-fluoruracilu 750 mg/m2 za den po dobu pěti dní. Tento režim je podáván každé 3 týdny ve 4 cyklech. Po skončení chemoterapie by pacienti měli podstoupit radioterapii.

Indukční chemoterapie, následovaná chemoradioterapií (TAX 324)

Pro indukční léčbu pacientů s lokálně pokročilým spinocelulárním karcinomem hlavy a krku

(SCCHN), (s technicky neresekabilním nádorem, s nízkou pravděpodobností vyléčení operací a s cílem zachovat orgán), je doporučená dávka docetaxelu 75 mg/m2 jako 1 hodinová intravenózní infuze 1. den, následovaná cisplatinou 100 mg/m2 podanou jako 30-minutová až 3 hodinová infuze, následovanou 5-fluoruracilem 1000 mg/m2/den, formou kontinuální infuze ve dnech 1 až 4. Toto schéma se aplikuje každé 3 týdny po 3 cykly. Po chemoterapii by pacienti měli dostat chemoradioterapii.

Pro úpravu dávek cisplatiny a 5-fluoruracilu viz příslušný souhrn údajů o přípravku.

Úprava dávky v průběhu léčby

Obecně

Docetaxel lze podávat jen při počtu neutrofilů 1500 buněk/mm3.

U pacientů, u kterých došlo k febrilní neutropenii, k poklesu počtu neutrofilů 500 buněk/mm3 po dobu delší než jeden týden, k závažným nebo rozsáhlým kožním reakcím nebo závažné periferní neuropatii v průběhu léčby docetaxelem, by mělo být dávkování docetaxelu sníženo ze 100 mg/m2 na 75 mg/m2 nebo ze 75 mg/m2 na 60 mg/m2. Pokud i po snížení dávky na 60 mg/m2 reaguje pacient stejně, měla by být léčba ukončena.

Adjuvantní léčba karcinomu prsu

U nemocných s karcinomem prsu, kterým bude podávána adjuvantní léčba docetaxel, doxorubicin a cyklofosfamid (TAC), je zapotřebí uvážit primární profylaxi G-CSF. Pacientkám, které prodělaly febrilní neutropenii a/nebo neutropenickou infekci, by měla být snížena dávka docetaxelu na 60 mg/m2 ve všech následujících cyklech (viz body 4.4 a 4.8). U nemocných se stomatitidou stupně 3 nebo 4 by měla být dávka redukována na 60 mg/m2.

V kombinaci s cisplatinou

U nemocných léčených počáteční dávkou 75 mg/m2 v kombinaci s cisplatinou, jejichž nejnižší hodnota počtu trombocytů v předcházejícím cyklu chemoterapie je <25 000 buněk/mm3, nebo u nemocných s výskytem febrilní neutropenie, nebo u nemocných se závažnou ne-hematologickou toxicitou, je doporučeno snížení dávky docetaxelu v následujících cyklech na 65 mg/m2. Pro úpravu dávek cisplatiny viz příslušný souhrn údajů o přípravku.

V kombinaci s kapecitabinem

Úprava dávek kapecitabinu viz souhrn údajů o přípravku kapecitabin.

Pokud se u nemocného poprvé objeví toxicita stupně 2, která přetrvává v době podání další série docetaxelu a kapecitabinu, je nutno odložit podání dávky do ústupu projevů na stupeň 0-1 a po té pokračovat 100 % původní dávky.

Pokud se u nemocného podruhé objeví toxicita stupně 2 nebo poprvé toxicita stupně 3 kdykoliv

v průběhu léčebného cyklu, je nutno následující cyklus odložit do ústupu projevů na stupeň 0-1 a po té pokračovat redukovanou dávkou docetaxelu 55 mg/m2.

V případě každého dalšího projevu toxicity, nebo při jakékoli toxicitě stupně 4 ukončete podávání docetaxelu.

Úpravy dávky trastuzumabu viz souhrn údajů o přípravku pro trastuzumab.

V kombinaci s cisplatinou a 5-fluoruracilem

Pokud dojde navzdory použití G-CSF k epizodě febrilní neutropenie, prolongované neutropenie nebo infekce na základě neutropenie, dávka docetaxelu by měla být snížena ze 75 na 60 mg/m2. Pokud dojde i následně k epizodám komplikované neutropenie, dávka docetaxelu by měla být snížena ze 60 na 45 mg/m2. V případě trombocytopenie stupně 4 by měla být dávka docetaxelu snížena ze 75 na 60 mg/m2. Pacienti by neměli být léčeni následujícími cykly docetaxelu, dokud se počet neutrofilů nevrátí na hodnotu > 1500 buněk/mm3 a destiček na hodnotu > 100 000 buněk/mm3. Pokud tyto toxicity přetrvávají, ukončete léčbu (viz bod 4.4).

Doporučené úpravy dávky při toxicitách u pacientů léčených docetaxelem v kombinaci s cisplatinou a 5-fluoruracilem (5-FU):

Toxicita

Úprava dávky

Průjem stupeň 3

První epizoda: zredukujte dávku 5-FU o 20 %.

 

Druhá epizoda: dále zredukujte docetaxel o 20 %.

Průjem stupeň 4

První epizoda: zredukujte dávku docetaxelu a 5-FU o 20 %.

 

Druhá epizoda: přerušte léčbu.

Stomatitida a mukositida

První epizoda: zredukujte dávku 5-FU o 20 %.

stupeň 3

Druhá epizoda: ve všech následujících cyklech přestaňte

 

podávat pouze 5-FU.

 

Třetí epizoda: zredukujte dávku docetaxelu o 20 %.

Stomatitida a mukositida

První epizoda: ve všech následujících cyklech přestaňte

stupeň 4

podávat pouze 5-FU.

 

Druhá epizoda: zredukujte dávku docetaxelu o 20 %.

Pro úpravu dávky cisplatiny a 5-fluoruracilu se řiďte souhrnem údajů o přípravku od výrobce.

V pivotních studiích u pacientů u kterých se vyskytla komplikovaná neutropénie (včetně prolongované neutropénie, febrilní neutropénie nebo infekce), bylo doporučeno použití G-CSF k profylaktickému pokrytí (např. den 6-15) ve všech následujících cyklech.

Zvláštní skupiny:

Nemocní s poškozením jater

Na základě farmakokinetických údajů s léčbou docetaxelem dávkou 100 mg/m2 v monoterapii, je u pacientů se zvýšenou hladinou transaminázy (ALT a/nebo AST) na více než 1,5násobek horní hranice normy (HHN) a současného zvýšení alkalické fosfatázy na více než 2,5násobek HHN doporučená dávka docetaxelu 75 mg/m2 (viz body 4.4 a 5.2). U pacientů s hladinou sérového bilirubinu vyšší než HHN a/nebo hladinou ALT a AST vyšší než 3,5násobek HHN ve spojení s hladinou alkalické fosfatázy vyšší než 6násobek HHN nelze doporučit ani snížení dávky a docetaxel, mimo přísně odůvodněné případy, nelze podávat. O nemocných s jaterním poškozením léčených docetaxelem

v kombinaci nejsou k dispozici žádné údaje.

V klíčové klinické studie v léčbě pacientů s adenokarcinomem žaludku kombinací s cisplatinou a 5- fluoruracilem byli vyloučeni pacienti s ALT a/nebo AST > 1,5 x ULN společně s alkalickou fosfatázou > 2,5 x ULN a bilirubinem > 1 x ULN; u těchto pacientů nelze doporučit žádné snížení dávky a docetaxel by neměl být použit, pokud není přísně indikován. V dalších indikacích nejsou pro pacienty s jaterní nedostatečností léčené docetaxelem v kombinaci k dispozici žádná data.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku TAXOTERE v léčbě nasofaryngeálního karcinomu u dětí ve věku od 1 měsíce do méně než 18 let nebyla stanovena.

U pediatrické populace není použití přípravku TAXOTERE relevantní v indikacích karcinom prsu, nemalobuněčný karcinom plic, karcinom prostaty, karcinom žaludku a karcinom hlavy a krku nezahrnující nasofaryngeální karcinom typu II a III méně diferencovaný.

Starší pacienti

Na základě analýzy farmakokinetiky u této skupiny pacientů nejsou pro podávání u starších osob žádné zvláštní pokyny.

Při užití kombinace s kapecitabinem se u nemocných ve věku 60 let a starších doporučuje snížení úvodní dávky kapecitabinu na 75 % (viz souhrn údajů o přípravku kapecitabin).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.1.

Docetaxel se nesmí podávat pacientům s výchozím počtem neutrofilů < 1 500 buněk/mm3.

Docetaxel se nesmí podávat pacientům s těžkým poškozením jater, protože zde nejsou k dispozici žádné údaje (viz body 4.4 a 4.2).

V platnosti jsou kontraindikace ostatních přípravků, pokud jsou s docetaxelem kombinovány.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

U nemocných s karcinomem prsu a nemalobuněčným karcinomem plic může premedikace perorálně podaným kortikosteroidem, jako je dexametazon v dávce 16 mg denně (to je 8 mg dvakrát denně) po dobu 3 dnů s počátkem 1 den před podáním docetaxelu, pokud není kontraindikována, snížit výskyt a závažnost retence tělesných tekutin a závažnost hypersenzitivních reakcí. U nemocných

s karcinomem prostaty se premedikuje dexametazonem 8 mg perorálně 12 hodin, 3 hodiny a 1 hodinu před infuzí docetaxelu (viz bod 4.2).

Hematologie

Nejčastějším nežádoucím účinkem docetaxelu je neutropenie. K největšímu poklesu počtu neutrofilů dochází v průměru 7 dnů po podání docetaxelu, tento interval však může být kratší u pacientů

s předchozí intenzivní chemoterapií. U pacientů, kterým je podáván docetaxel, by se mělo provádět časté monitorování úplného krevního obrazu. Pacientům by se měl docetaxel podávat znovu až po vzestupu počtu neutrofilů na 1500 buněk/mm3 (viz bod 4.2).

V případě závažné neutropenie ( 500 buněk/mm3 po dobu sedmi nebo více dnů) v průběhu léčby docetaxelem se doporučuje pro další cykly snížení dávky nebo použití příslušných symptomatických opatření (viz bod 4.2).

U pacientů léčených docetaxelem v kombinaci s cisplatinou a 5-fluoruracilem (TCF) se febrilní neutropenie a infekce na základě neutropenie vyskytovaly v menší míře, pokud tito pacienti dostávali profylakticky G-CSF. Pacienti léčení TCF by měli profylakticky dostávat G-CSF, aby se snížilo riziko komplikované neutropenie (febrilní neutropenie, prolongovaná neutropenie a infekce na základě neutropenie). Pacienti dostávající TCF by měli být pečlivě monitorováni (viz bod 4.2 a 4.8).

U pacientek léčených docetaxelem v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem (TAC) se febrilní neutropenie a/nebo neutropenická infekce vyskytla s menší frekvencí, pokud pacientky dostaly primární profylaxi G-CSF. Kvůli zmenšení rizika komplikované neutropenie (febrilní neutropenie, dlouhodobé febrilní neutropenie nebo neutropenické infekce) je třeba uvážit primární profylaxi G-CSF u pacientek s karcinomem prsu, kterým je podávána adjuvantní terapie TAC. Pacientky s léčebným režimem TAC by měly být pečlivě monitorovány (viz bod 4.2 a 4.8).

Hypersenzitivní reakce

Pacienti by měli být pozorně sledováni, zda u nich zejména v průběhu první a druhé infuze nedochází k hypersenzitivním reakcím. Hypersenzitivní reakce se mohou vyskytnout v průběhu několika málo minut po počátku infuze docetaxelu. Měly by proto být k dispozici prostředky pro léčbu hypotenze

a bronchospasmu. Pokud dojde k hypersenzitivní reakci s lehčími symptomy, jako je zarudnutí nebo lokalizovaná kožní reakce, není to důvodem k přerušení léčby. Těžké reakce, jako je těžká hypotenze, bronchospasmus nebo generalizovaná vyrážka či erytém, však vyžadují okamžité přerušení léčby docetaxelem a zahájení odpovídající léčby. Pacientům, u kterých se vyvinula závažná hypersenzitivní reakce, by neměl být docetaxel znovu podáván.

Kožní reakce

Byl popsán lokalizovaný kožní erytém na končetinách (dlaně a chodidla spolu s edémem s následnou deskvamací. Byly pozorovány závažné symptomy jako je vyrážka s následnou deskvamací vedoucí k přerušení nebo ukončení léčby docetaxelem (viz bod 4.2).

Retence tekutin

Pacienty s těžkou retencí tekutin ve formě pleurálního výpotku, perikardiálního výpotku nebo ascitu je nutno pečlivě monitorovat.

Respirační poruchy

Byly hlášeny případy syndromu akutní dechové tísně, intersticiální pneumonie/pneumonitidy, intersticiálního plicního onemocnění, plicní fibrózy a respiračního selhání, které mohou být fatální. U pacientů léčených současně radioterapií byla hlášena radiační pneumonitida.

V případě nového výskytu nebo zhoršení plicních příznaků má být pacient pečlivě monitorován, neodkladně vyšetřen a léčen odpovídajícím způsobem. Doporučuje se přerušit léčbu docetaxelem, dokud není stanovena diagnóza. Včasné zahájení podpůrné léčby může zlepšit stav onemocnění. Přínos opětovného zahájení léčby musí být důkladně zvážen.

Pacienti s poškozením jater

U pacientů léčených docetaxelem v dávce 100 mg/m2 v monoterapii, kteří mají hodnoty sérových transamináz (ALT a/nebo AST) vyšší než 1,5násobek HHN a současně hladinu alkalické fosfatázy více než 2,5násobek HHN, existuje vyšší riziko rozvoje závažných nežádoucích účinků, jako jsou toxická úmrtí včetně sepse a krvácení ze zažívacího traktu, které může být fatální; dále febrilní neutropenie, infekce, trombocytopenie, stomatitida a astenie. Proto je u pacientů se zvýšenými hodnotami jaterních testů (JT) doporučená dávka docetaxelu 75 mg/m2. Hodnoty JT by se měly stanovit jak před zahájením terapie, tak před každým dalším cyklem (viz bod 4.2).

U pacientů s hladinou sérového bilirubinu vyšší než HHN a/nebo s hodnotami ALT a AST 3,5krát vyššími než HHN se současnými hodnotami alkalické fosfatázy 6násobně vyššími než HHN nelze již doporučit ani snížení dávky a docetaxel mimo přísně odůvodněné případy nelze podávat.

V klíčové klinické studie v léčbě pacientů s adenokarcinomem žaludku kombinací s cisplatinou a 5- fluoruracilem byli vyloučeni pacienti s ALT a/nebo AST > 1,5 x ULN společně s alkalickou fosfatázou > 2,5 x ULN a bilirubinem > 1 x ULN; u těchto pacientů nelze doporučit žádné snížení dávky a docetaxel by neměl být použit, pokud není přísně indikován. V dalších indikacích nejsou dostupné žádné údaje pro pacienty s poškozením jater léčené docetaxelem v kombinaci.

Nemocní s poškozením ledvin

Nejsou k dispozici žádné údaje o nemocných s těžkým poškozením ledvin léčených docetaxelem.

Nervový systém

Rozvoj závažné periferní neurotoxicity vyžaduje snížení dávky (viz bod 4.2).

Kardiotoxicita

U nemocných léčených docetaxelem v kombinaci s trastuzumabem bylo pozorováno srdeční selhání, zejména po léčbě obsahující antracykliny (doxorubicin nebo epirubicin). Selhání může být středně těžké až těžké a bylo spojeno s úmrtím (viz bod 4.8).

Pokud je nemocná kandidátkou léčby docetaxelem v kombinaci s trastuzumabem, měla by podstoupit vyšetření srdce. Srdeční funkce by dále měly být monitorovány v průběhu léčby (každé 3 měsíce), což pomůže identifikovat nemocné, u kterých se může objevit srdeční dysfunkce. Podrobnosti viz souhrn údajů o přípravku pro trastuzumab.

Poruchy oka

U pacientů léčených docetaxelem byl hlášen cystoidní makulární otok (CMO). Pacienti s poruchami zraku mají neprodleně podstoupit kompletní oftalmologické vyšetření. Pokud je diagnostikován CMO, má být léčba docetaxelem ukončena a zahájena příslušná léčba (viz bod 4.8).

Ostatní

V průběhu terapie musí ženy i muži používat účinnou antikoncepci, muži pak ještě alespoň 6 měsíců po skončení léčby (viz bod 4.6).

Je třeba se vyvarovat současného podávání silných inhibitorů CYP3A4 (např. ketokonazol, itrakonazol, klaritromycin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sachinavir, telitromycin a vorikonazol) (viz bod 4.5).

Další opatření při adjuvantní léčbě karcinomu prsu

Komplikovaná neutropenie

Pokud se u nemocných projeví komplikovaná neutropenie (prolongovaná neutropenie, febrilní neutropenie nebo infekce), je nutno zvážit podání G-CSF a redukci dávky (viz bod 4.2).

Gastrointestinální reakce

Symptomy jako časná bolest a citlivost břicha, horečka, průjem s neutropenií nebo bez neutropenie mohou být časnou manifestací závažné gastrointestinální toxicity a musí být neodkladně vyhodnoceny a léčeny.

Městnavé srdeční selhání (CHF)

V průběhu léčby a dalšího sledování musí být nemocné monitorovány na přítomnost symptomů městnavého srdečního selhání. U pacientek s karcinomem prsu s pozitivními uzlinami, které byly léčeny režimem TAC, bylo prokázáno vyšší riziko CHF během prvního roku po léčbě (viz body 4.8 a 5.1).

Leukemie

U pacientů léčených docetaxelem, doxorubicinem a cyklofosfamidem (TAC) je kvůli riziku pozdní myelodysplasie nebo myeloidní leukemie doporučeno následné hematologické sledování.

Pacientky s pozitivními 4 a více uzlinami

Vzhledem k tomu, že přínos pozorovaný u pacientek s pozitivními 4 a více uzlinami nebyl statisticky významný z hlediska doby přežití bez onemocnění (DFS) a celkové doby přežití (OS), nebyl při konečné analýze plně potvrzen pozitivní poměr prospěch/riziko kombinace TAC u pacientek s pozitivními 4 a více uzlinami (viz bod 5.1).

Starší pacienti

Pro použití docetaxelu v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem u nemocných > 70 let jsou k dispozici omezené údaje.

Ve studii s karcinomem prostaty bylo léčeno docetaxelem jednou za 3 týdny 333 nemocných, z toho 209 nemocných bylo ve věku 65 let a více a 68 nemocných bylo starších 75 let. U nemocných léčených docetaxelem jednou za 3 týdny je incidence poškození nehtů o ≥ 10 % vyšší u nemocných ve věku 65 let a více ve srovnání s mladšími pacienty. Incidence horečky, průjmu, anorexie a periferních otoků byla o ≥ 10 % vyšší u nemocných ve věku 75 let a více ve srovnání s mladšími než 65 let.

Ve studii s karcinomem žaludku bylo mezi 300 pacienty (221 pacientů v části studie III. fáze a 79 pacientů v části studie II. fáze) léčenými docetaxelem v kombinaci s cisplatinou a 5-fluoruracilem, 74 pacientů bylo ve věku 65 let nebo starší a 4 pacienti byli ve věku 75 nebo starší. V porovnání s mladšími pacienty byla incidence závažných nežádoucích účinků u starších pacientů vyšší. Incidence následujících nežádoucích účinků (všech stupňů): letargie, stomatitis, infekce na základě neutropenie s frekvencí ≥ 10 % byla vyšší u pacientů ve věku 65 let nebo starších v porovnání s mladšími pacienty. Starší pacienti léčení TCF by měli být pečlivě monitorováni.

Pomocné látky

Tento léčivý přípravek obsahuje 13 % (hm.) 95% obj. ethanolu (alkohol), tj. až 932 mg 95% obj. ethanolu v jedné lahvičce s rozpouštědlem, což odpovídá 23 ml piva nebo 9,5 ml vína na lahvičku.

Škodlivý pro osoby závislé na alkoholu.

Je třeba brát v úvahu u těhotných a kojících žen, dětí a vysoce rizikových skupin, jako jsou pacienti s onemocněním jater nebo epilepsií.

Pozornost by měla být věnována možným účinkům na centrální nervovou soustavu.

Množství alkoholu v tomto léčivém přípravku může změnit účinky jiných léčivých přípravků.

Množství alkoholu v tomto léčivém přípravku může ovlivnit schopnost pacientů řídit a obsluhovat stroje (viz bod 4.7).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie in vitro ukázaly, že metabolismus docetaxelu se může změnit současným podáváním látek, které indukují nebo inhibují cytochrom P450-3A nebo jsou jím metabolizovány (a tudíž jsou schopny kompetitivní inhibice enzymu), jako jsou cyklosporin, ketokonazol a erytromycin. Při léčbě pacientů těmito léčivými přípravky je třeba zvýšené opatrnosti, protože existuje potenciální nebezpečí významné interakce.

V případě kombinace s inhibitory CYP3A4 se může zvýšit výskyt nežádoucích účinků docetaxelu v důsledku sníženého metabolismu. Pokud se současnému podávání se silným inhibitorem CYP3A4

(např. ketokonazol, itrakonazol, klaritromycin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sachinavir, telitromycin a vorikonazol) nelze vyhnout, je zapotřebí přísný klinický dohled a může být vhodné upravit dávku docetaxelu po dobu léčby silným inhibitorem CYP3A4 (viz bod 4.4). Ve farmakokinetické studii zahrnující 7 pacientů vedlo současné podávání docetaxelu a ketokonazolu, který je silným inhibitorem CYP3A4, k významnému snížení clearance docetaxelu o 49 %. Farmakokinetika docetaxelu za přítomnosti prednizonu byla sledována u nemocných s metastatickým karcinomem prostaty. Docetaxel je metabolizován CYP3A4 a o prednizonu je známo, že CYP3A4 indukuje. Nebyl pozorován statisticky významný efekt prednizonu na farmakokinetiku docetaxelu.

Docetaxel se silně váže na proteiny (více než 95 %). Ačkoliv možné interakce docetaxelu se současně podávanými léčivými přípravky nebyly in vivo oficiálně zkoumány, in vitro interakce s látkami pevně vázanými na proteiny, jako je erytromycin, difenhydramin, propranolol, propafenon, fenytoin, salicyláty, sulfametoxazol a valproát sodný, neovlivnily vazbu docetaxelu na proteiny. Podání dexametazonu navíc neovlivnilo vazbu docetaxelu na proteiny. Docetaxel neovlivňuje vazbu digitoxinu.

Farmakokinetika docetaxelu, doxorubicinu a cyklofosfamidu nebyla ovlivněna jejich současným podáním. Dle omezeného množství dat z jedné nekontrolované studie je možná interakce mezi docetaxelem a karboplatinou. Při kombinaci s docetaxelem byla clearance karboplatiny asi o 50 % vyšší než hodnoty dříve uváděné pro karboplatinu v monoterapii.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

O podávání docetaxelu těhotným ženám nejsou žádné informace. Bylo prokázáno, že docetaxel je u potkanů a králíků jak embryotoxický, tak fetotoxický, a že u potkanů snižuje plodnost. Stejně jako jiné cytotoxické léčivé přípravky může docetaxel způsobit poškození plodu, pokud je podáván těhotným ženám. Z tohoto důvodu nelze docetaxel v průběhu těhotenství podávat, pokud není jasná indikace.

Ženy ve fertilním věku, kterým je docetaxel podáván, by měly být informovány, že je nutno zabránit otěhotnění a že v případě, kdy k otěhotnění dojde, musí ihned informovat ošetřujícího lékaře.

Kojení

Docetaxel je lipofilní látka, není však známo, zda je vylučována do mateřského mléka. Vzhledem k potenciálnímu nebezpečí nežádoucích účinků u kojenců je tudíž třeba po dobu trvání terapie docetaxelem kojení přerušit.

Antikoncepce u mužů a žen

Během léčby je zapotřebí používat účinnou metodu antikoncepce.

Fertilita

Během léčby musí být užívána účinná antikoncepce.

V neklinických studiích má docetaxel genotoxické účinky a může ovlivnit mužskou plodnost (viz bod 5.3). Proto by muži léčení docetaxelem neměli během léčby a ještě dalších 6 měsíců po ukončení léčby počít dítě, a před léčbou by měli zvážit možnost konzervace spermatu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Množství ethanolu v přípravku Taxotere může ovlivnit schopnost řídit a obsluhovat stroje (viz bod 4.4).

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrnný bezpečnostní profil pro všechny indikace

Nežádoucí účinky možná či pravděpodobně související s podáním docetaxelu byly hodnoceny u:

1312 a 121 nemocných léčených pouze docetaxelem v dávce 100 mg/m2, respektive 75 mg/m2.

258 nemocných léčených docetaxelem v kombinaci s doxorubicinem.

406 nemocných léčených docetaxelem v kombinaci s cisplatinou.

92 nemocných léčených docetaxelem v kombinaci s trastuzumabem.

255 nemocných léčených docetaxelem v kombinaci s kapecitabinem.

332 nemocných léčených docetaxelem v kombinaci s prednizonem nebo prednizolonem (jsou uvedeny klinicky významné nežádoucí účinky související s léčbou).

1276 nemocných (744 pacientek v TAX 316 a 532 pacientek v GEICAM 9805), které dostaly docetaxel v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem (jsou uvedeny klinicky významné nežádoucí účinky související s léčbou).

300 nemocných s adenokarcinomem žaludku (221 pacientů v části studie III. fáze a 79 pacientů v části studie II. fáze) léčených docetaxelem v kombinaci s cisplatinou a 5-fluoruracilem (jsou uvedeny klinicky významné nežádoucí účinky související s léčbou).

174 a 251 pacientů s karcinomem hlavy a krku léčených docetaxelem v kombinaci s cisplatinou a 5-fluoruracilem (jsou uvedeny klinicky významné nežádoucí účinky související s léčbou).

Byly popsány následující reakce, k jejichž hodnocení byla použita „Obecná kritéria toxicity Národního ústavu pro zhoubné nádory“ (NCI Common Toxicity Criteria) (stupeň 3 = G3, stupeň 3-4 = G3/4, stupeň 4 = G4), terminologie COSTART a MedDRA. Frekvence jsou definovány následovně: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až

< 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Nejčastěji uváděné nežádoucí účinky samotného docetaxelu jsou: neutropenie (která byla reverzibilní a nebyla kumulativní; střední doba do dosažení minimálních hodnot byla 7 dní a střední doba trvání těžké neutropenie (< 500 buněk/mm3) byla 7 dní), anemie, alopecie, nausea, zvracení, stomatitis, průjem a astenie. Pokud je docetaxel podáván v kombinaci s dalšími chemoterapeutiky, závažnost nežádoucích účinků docetaxelu může být zvýšena.

Pro kombinaci s trastuzumabem jsou uvedeny všechny nežádoucí účinky (všech stupňů), které se vyskytly ve ≥ 10 %. Byla zvýšená incidence závažných nežádoucích účinků (40 % versus 31 %) a nežádoucích účinků stupně 4 (34 % versus 23 %) při kombinaci s trastuzumabem ve srovnání s léčbou docetaxelem v monoterapii.

Pro kombinaci s kapecitabinem ve studii fáze III u nemocných s karcinomem prsu po selhání léčby antracykliny jsou prezentovány následující nejčastější ( 5 %) nežádoucí účinky související s léčbou (viz Souhrn údajů o přípravku kapecitabin).

U docetaxelu jsou často pozorovány následující nežádoucí účinky:

Poruchy imunitního systému

Hypersenzitivní reakce se zpravidla vyskytly během několika minut po zahájení infuze docetaxelu

a obvykle byly mírné až středně závažné. Nejčastěji hlášené symptomy byly: návaly horka, vyrážka se svěděním nebo bez svědění, pocit tlaku na hrudi, bolest zad, dušnost a horečka nebo třesavka. Závažné reakce byly charakterizovány hypotenzí a/nebo bronchospasmem nebo generalizovanou vyrážkou či erytémem (viz bod 4.4).

Poruchy nervového systému

Rozvoj těžké periferní neurotoxicity vyžaduje snížení dávky (viz body 4.2 a 4.4). Mírné až střední neurosenzorické příznaky se projevují parestéziemi, dysestéziemi nebo bolestí včetně pálení. Neuromotorické příznaky jsou charakterizovány hlavně slabostí.

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Byly pozorovány reverzibilní kožní reakce vesměs hodnocené jako mírné až středně těžké. Reakce byly charakterizovány vyrážkou včetně lokalizovaných erupcí zejména na nohou a rukou (včetně syndromu těžkých rukou a nohou), ale též na pažích, obličeji nebo hrudníku, často doprovázené svěděním. Erupce se zpravidla objevily během jednoho týdne po infuzi docetaxelu. Méně často byly zaznamenány těžké reakce, jako erupce s následným odlupováním kůže, které výjimečně vedly

k přerušení nebo ukončení léčby docetaxelem (viz body 4.2 a 4.4). Těžké poškození nehtů se vyznačuje hypo- nebo hyperpigmentací a někdy bolestí a onycholýzou.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Lokální reakce v místě infuze byly většinou mírné a vyskytly se ve formě hyperpigmentace, zánětu, zarudnutí nebo suchosti pokožky, flebitis nebo extravazátu a otoku žil.

Retence tekutin zahrnuje případy jako je periferní edém a méně často pohrudniční výpotek, perikardiální výpotek, ascites a přírůstek hmotnosti. Periferní edém se obvykle objevuje nejprve na dolních končetinách s možností generalizace spolu s přírůstkem hmotnosti o 3 kg nebo více. Retence tekutin je kumulativní co do výskytu a závažnosti (viz bod 4.4).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků přípravku TAXOTERE 100 mg/m² podávaného samostatně u karcinomu prsu

MedDRA třídy

Velmi časté

Časté nežádoucí

Méně časté nežádoucí

orgánových systémů

nežádoucí účinky

účinky

účinky

 

 

 

 

Infekce a infestace

Infekce (G3/4: 5,7 %;

Infekce spojená s G4

 

 

včetně sepse a

neutropenií (G3/4:

 

 

pneumonie, fatální

4,6 %)

 

 

v 1,7 %)

 

 

Poruchy krve a

Neutropenie (G4:

Trombocytopenie

 

lymfatického systému

76,4 %);

(G4: 0,2 %)

 

 

Anemie (G3/4:

 

 

 

8,9 %);

 

 

 

Febrilní neutropenie

 

 

Poruchy imunitního

Hypersenzitivita

 

 

systému

(G3/4: 5,3 %)

 

 

Poruchy metabolismu

Anorexie

 

 

a výživy

 

 

 

Poruchy nervového

Periferní senzorická

 

 

systému

neuropatie

 

 

 

(G3: 4,1 %);

 

 

 

Periferní motorická

 

 

MedDRA třídy

Velmi časté

Časté nežádoucí

Méně časté nežádoucí

orgánových systémů

nežádoucí účinky

účinky

účinky

 

 

 

 

 

neuropatie

 

 

 

(G3/4: 4 %)

 

 

 

Dysgeusie (závažná

 

 

 

0,07 %)

 

 

Srdeční poruchy

 

Arytmie (G3/4:

Srdeční selhání

 

 

0,7 %)

 

Cévní poruchy

 

Hypotenze;

 

 

 

Hypertenze;

 

 

 

Hemorhagie

 

Respirační, hrudní a

Dyspnoe (závažná

 

 

mediastinální poruchy

2,7 %)

 

 

Gastrointestinální

Stomatitida (G3/4:

Zácpa (těžká 0,2 %);

Esofagitida (těžká: 0,4 %)

poruchy

5,3 %);

bolest břicha (těžká

 

 

Průjem (G3/4: 4 %);

1 %);

 

 

Nausea (G3/4: 4 %);

Gastrointestinální

 

 

Zvracení (G3/4: 3 %)

krvácení (těžké 0,3

 

 

 

%)

 

Poruchy kůže

Alopecie;

 

 

a podkožní tkáně

Kožní reakce (G3/4:

 

 

 

5,9 %);

 

 

 

Poruchy nehtů (těžké

 

 

 

2,6 %)

 

 

Poruchy svalové a

Myalgie (závažná

Artralgie

 

kosterní soustavy a

1,4 %)

 

 

pojivové tkáně

 

 

 

Celkové poruchy a

Retence tekutin

Lokální reakce po

 

reakce v místě

(závažná: 6,5 %)

podání;

 

aplikace

Astenie (těžká

Bolest na hrudi

 

 

11,2 %);

nekardiálního původu

 

 

Bolest

(závažná 0,4 %)

 

 

 

 

 

Vyšetření

 

G3/4 Vzestup

 

 

 

bilirubinu v krvi

 

 

 

(< 5 %);

 

 

 

G3/4 Vzestup

 

 

 

alkalické fosfatázy v

 

 

 

krvi (< 4 %);

 

 

 

G3/4 Vzestup AST

 

 

 

(< 3 %);

 

 

 

G3/4 Vzestup ALT

 

 

 

(< 2 %)

 

Popis vybraných nežádoucích účinků přípravku TAXOTERE 100 mg/m² podávaného samostatně u karcinomu prsu

Poruchy krve a lymfatického systému

Vzácné: Epizody krvácení spojené s trombocytopenií G3/4.

Poruchy nervového systému

Údaje o reverzibilitě jsou známy u 35,3 % nemocných s projevy neurotoxicity po léčbě docetaxelem v dávce 100 mg/m2 v monoterapii. Projevy vymizely spontánně v průběhu 3 měsíců.

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi vzácné: jeden případ alopecie, která po ukončení studie nebyla reverzibilní. Celkem 73 % kožních reakcí bylo reverzibilních v během 21 dní.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Střední kumulativní dávka, při které bylo nutno léčbu přerušit, byla více než 1 000 mg/m2 a střední doba do vymizení retence tekutin byla 16,4 týdne (0 až 42 týdnů). Nástup středně těžké a těžké retence je pozdější (střední kumulativní dávka: 818,9 mg/m2) u nemocných s premedikací, v porovnání

s nemocnými bez premedikace (střední kumulativní dávka: 489,7 mg/m2); retence byla však popsána také u některých pacientů v časném stadiu léčby.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků přípravku TAXOTERE 75 mg/m² podávaného samostatně u nemalobuněčného karcinomu plic.

MedDRA třídy orgánových

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

systémů

 

 

 

 

 

Infekce a infestace

Infekce (G3/4: 5 %)

 

Poruchy krve a lymfatického

Neutropenie (G4: 54,2 %);

Febrilní neutropenie

systému

Anemie (G3/4: 10,8 %);

 

 

Trombocytopenie (G4: 1,7 %)

 

Poruchy imunitního systému

 

Hypersenzitivita (nezávažná)

Poruchy metabolismu a výživy

Anorexie

 

Poruchy nervového systému

Periferní senzorická neuropatie

Periferní motorická neuropatie

 

(G3/4: 0,8 %)

(G3/4: 2,5 %)

Srdeční poruchy

 

Arytmie (nezávažná)

Cévní poruchy

 

Hypotenze

Gastrointestinální poruchy

Nausea (G3/4: 3,3 %);

Zácpa

 

Stomatitida (G3/4: 1,7 %);

 

 

Zvracení (G3/4: 0,8 %);

 

 

Průjem (G3/4: 1,7 %)

 

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Alopecie;

Poruchy nehtů (závažné 0,8 %)

 

Kožní reakce (G3/4: 0,8 %)

 

Poruchy svalové a kosterní

 

Myalgie

soustavy a pojivové tkáně

 

 

Celkové poruchy a reakce

Astenie (závažná 12,4 %);

 

v místě aplikace

Retence tekutin (závažná 0,8 %);

 

 

Bolest

 

Vyšetření

 

G3/4 Vzestup bilirubinu v krvi

 

 

(<2 %)

Tabulkový přehled nežádoucích účinků přípravku TAXOTERE 75 mg/m² podávaného v kombinaci s doxorubicinem u karcinomu prsu

MedDRA třídy

Velmi časté nežádoucí

Časté nežádoucí

MedDRA třídy

orgánových systémů

účinky

účinky

orgánových systémů

 

 

 

 

Infekce a infestace

Infekce (G3/4: 7,8 %)

 

 

Poruchy krve a

Neutropenie (G4:

 

 

lymfatického systému

91,7 %); Anemie (G3/4:

 

 

 

9,4 %);

 

 

 

Febrilní neutropenie;

 

 

 

Trombocytopenie (G4:

 

 

 

0,8 %)

 

 

MedDRA třídy

Velmi časté nežádoucí

Časté nežádoucí

MedDRA třídy

orgánových systémů

účinky

účinky

orgánových systémů

 

 

 

 

Poruchy imunitního

 

Hypersenzitivita (G3/4:

 

systému

 

1,2 %)

 

Poruchy metabolismu

 

Anorexie

 

a výživy

 

 

 

Poruchy nervového

Periferní senzorická

Periferní motorická

 

systému

neuropatie (G3: 0,4 %)

neuropatie (G3/4:

 

 

 

0,4 %)

 

Srdeční poruchy

 

Srdeční selhání;

 

 

 

Arytmie (nezávažná)

 

Cévní poruchy

 

 

Hypotenze

Gastrointestinální

Nausea (G3/4: 5 %);

 

 

poruchy

Stomatitida (G3/4:

 

 

 

7,8 %); Průjem (G3/4:

 

 

 

6,2 %); Zvracení (G3/4:

 

 

 

5 %);

 

 

 

Zácpa

 

 

Poruchy kůže

Alopecie;

 

 

a podkožní tkáně

Poruchy nehtů (závažné

 

 

 

0,4 %); Kožní reakce

 

 

 

(nezávažné)

 

 

Poruchy svalové a

 

Myalgie

 

kosterní soustavy a

 

 

 

pojivové tkáně

 

 

 

Celkové poruchy a

Astenie (závažná

Lokální reakce po

 

reakce v místě aplikace

8,1 %);

podání

 

 

Retence tekutin (těžká

 

 

 

1,2 %);

 

 

 

Bolest

 

 

Vyšetření

 

G3/4 Vzestup bilirubinu

G3/4 Vzestup AST

 

 

v krvi (< 2,5 %);

(< 1 %);

 

 

G3/4 Vzestup alkalické

G3/4 Vzestup ALT

 

 

fosfatázy v krvi

(< 1 %)

 

 

(< 2,5 %)

 

Tabulkový přehled nežádoucích účinků přípravku TAXOTERE 75 mg/m² podávaného v kombinaci s cisplatinou u nemalobuněčného karcinomu plic

MedDRA třídy

Velmi časté nežádoucí

Časté nežádoucí

Méně časté nežádoucí

orgánových systémů

účinky

účinky

účinky

 

 

 

 

Infekce a infestace

Infekce (G3/4: 5,7 %)

 

 

Poruchy krve a

Neutropenie (G4:

Febrilní neutropenie

 

lymfatického systému

51,5 %); Anemie (G3/4:

 

 

 

6,9 %);

 

 

 

Trombocytopenie

 

 

 

(G4:0,5 %)

 

 

Poruchy imunitního

Hypersenzitivita (G3/4:

 

 

systému

2,5 %)

 

 

Poruchy metabolismu

Anorexie

 

 

a výživy

 

 

 

Poruchy nervového

Periferní senzorická

 

 

systému

neuropatie (G3: 3,7 %);

 

 

 

Periferní motorická

 

 

 

neuropatie (G3/4: 2 %)

 

 

Srdeční poruchy

 

Arytmie (G3/4: 0,7 %)

Srdeční selhání

Cévní poruchy

 

Hypotenze (G3/4:

 

 

 

0,7 %)

 

Gastrointestinální

Nausea (G3/4: 9,6 %);

Zácpa

 

poruchy

Zvracení (G3/4: 7,6 %);

 

 

 

Průjem (G3/4: 6,4 %);

 

 

 

Stomatitida (G3/4: 2 %)

 

 

Poruchy kůže

Alopecie;

 

 

a podkožní tkáně

Poruchy nehtů (závažné

 

 

 

0,7 %); Kožní reakce

 

 

 

(G3/4: 0,2 %)

 

 

Poruchy svalové a

Myalgie (závažná

 

 

kosterní soustavy a

0,5 %)

 

 

pojivové tkáně

 

 

 

Celkové poruchy a

Astenie (těžká 9,9 %);

Lokální reakce po

 

reakce v místě aplikace

Retence tekutin

podání;

 

 

(závažná 0,7 %);

Bolest

 

 

Horečka (G3/4: 1,2 %)

 

 

Vyšetření

 

G3/4 Vzestup bilirubinu

G3/4 Vzestup AST

 

 

v krvi (2,1 %);

(0,5 %);

 

 

G3/4 Vzestup ALT

G3/4 Vzestup alkalické

 

 

(1,3 %)

fosfatázy v krvi (0,3 %)

Tabulkový přehled nežádoucích účinků přípravku TAXOTERE 100 mg/m² podávaného v kombinaci s trastuzumabem u karcinomu prsu

MedDRA třídy orgánových

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

systémů

 

 

 

 

 

Poruchy krve a lymfatického

Neutropenie (G3/4: 32 %);

 

systému

Febrilní neutropenie (včetně

 

 

neutropenie spojené s horečkou

 

 

a užíváním antibiotik) nebo

 

 

neutropenická sepse

 

Poruchy metabolismu a výživy

Anorexie

 

Psychiatrické poruchy

Nespavost

 

Poruchy nervového systému

Paresthesie; Bolest hlavy;

 

 

Dysgeusie; Hypoaesthesie

 

Poruchy oka

Zvýšené slzení; Konjunktivitida

 

Srdeční poruchy

 

Srdeční selhání

Cévní poruchy

Lymfedém

 

Respirační, hrudní a

Epistaxe; Faryngolaryngeální

 

mediastinální poruchy

bolest; Nasofaryngitida;

 

 

Dyspnoe;

 

 

Kašel; Rýma

 

Gastrointestinální poruchy

Nausea; Průjem; Zvracení;

 

 

Zácpa; Stomatitida; Dyspepsie;

 

 

Bolest břicha

 

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Alopecie; Erytém; Vyrážka;

 

 

Poruchy nehtů

 

Poruchy svalové a kosterní

Myalgie; Artralgie; Bolest v

 

soustavy a pojivové tkáně

končetinách; Bolest kostí; Bolest

 

 

zad

 

Celkové poruchy a reakce

Astenie; Periferní edém;

Letargie

v místě aplikace

Pyrexie; Únava; Zánět sliznice;

 

 

Bolest; Onemocnění podobné

 

 

chřipce; Bolest na hrudi;

 

 

Třesavka

 

Vyšetření

Přírůstek tělesné hmotnosti

 

Popis vybraných nežádoucích účinků přípravku TAXOTERE 100 mg/m² podávaného v kombinaci s trastuzumabem u karcinomu prsu

Srdeční poruchy

Symptomatické srdeční selhání bylo hlášeno u 2,2 % nemocných, kteří dostali docetaxel

s trastuzumabem v porovnání s 0 % u nemocných léčených samotným docetaxelem. V rameni

s docetaxelem a trastuzumabem mělo 64 % nemocných předchozí adjuvantní léčbu antracykliny, v rameni se samotným docetaxelem to bylo 55 % nemocných.

Poruchy krve a lymfatického systému

Velmi časté: Hematologická toxicita byla u nemocných léčených trastuzumabem a docetaxelem zvýšena ve srovnání se samotným docetaxelem (neutropenie stupně 3/4 32 % versus 22 % - dle NCI- CTC kritérií). Toto je pravděpodobně podhodnocený výsledek, protože je známo, že docetaxel podávaný samostatně v dávce 100 mg/m2 způsobuje neutropenii u 97 % pacientů, z toho u 76 % stupně 4, vezme-li se v úvahu krevní obraz s nejnižšími hodnotami. Incidence febrilní neutropenie/neutropenické sepse byla rovněž zvýšena u nemocných léčených trastuzumabem a docetaxelem (23 % versus 17 % u pacientů léčených samotným docetaxelem).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků přípravku TAXOTERE 75 mg/m² podávaného v kombinaci s kapecitabinem u karcinomu prsu

MedDRA třídy orgánových

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

systémů

 

 

 

 

 

Infekce a infestace

 

Kandidóza úst (G3/4: < 1 %)

Poruchy krve a lymfatického

Neutropenie (G3/4: 63 %);

Trombocytopenie (G3/4: 3 %)

systému

Anemie (G3/4: 10 %)

 

Poruchy metabolismu a výživy

Anorexie (G3/4: 1 %);

Dehydratace (G3/4: 2 %);

 

Snížení chuti k jídlu

 

Poruchy nervového systému

Dysgeusie (G3/4: < 1 %);

Závrať;

 

Parestesie (G3/4: < 1 %)

Bolest hlavy (G3/4: < 1 %);

 

 

Periferní neuropatie

Poruchy oka

Zvýšené slzení

 

Respirační, hrudní a

Faryngolaryngeální bolest

Dyspnoe (G3/4: 1 %);

mediastinální poruchy

(G3/4: 2 %)

Kašel (G3/4: < 1 %);

 

 

Epistaxe (G3/4: < 1 %)

Gastrointestinální poruchy

Stomatitida (G3/4: 18 %);

Bolest v nadbřišku;

 

Průjem (G3/4: 14 %);

Sucho v ústech

 

Nausea (G3/4: 6 %);

 

 

Zvracení (G3/4: 4 %);

 

 

Zácpa (G3/4: 1 %); Bolest břicha

 

 

(G3/4: 2 %); Dyspepsie

 

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Syndrom “ruka-noha“ (G3/4:

Dermatitida;

 

24 %)

Erytematózní vyrážka (G3/4:

 

Alopecie (G3/4: 6 %);

<1 %); Zabarvení nehtů;

 

Poruchy nehtů (G3/4: 2 %)

Onycholýza (G3/4: 1 %)

Poruchy svalové a kosterní

Myalgie (G3/4: 2 %);

Bolest končetin (G3/4: < 1 %);

soustavy a pojivové tkáně

Artralgie (G3/4: 1 %)

Bolest zad (G3/4: 1 %);

Celkové poruchy a reakce

Astenie (G3/4: 3 %);

Letargie;

v místě aplikace

Pyrexie (G3/4: 1 %);

Bolest

 

Únava/slabost (G3/4: 5 %);

 

 

Periferní edém (G3/4: 1 %);

 

Vyšetření

 

Úbytek hmotnosti;

 

 

G3/4 Vzestup bilirubinu v krvi

 

 

(9 %)

Tabulkový přehled nežádoucích účinků přípravku TAXOTERE 75 mg/m² podávaného v kombinaci s prednizonem nebo prednizolonem u karcinomu prostaty

MedDRAřídy orgánových

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

systémů

 

 

 

 

 

Infekce a infestace

Infekce (G3/4: 3,3 %)

 

Poruchy krve a lymfatického

Neutropenie (G3/4: 32 %);

Trombocytopenie; (G3/4:

systému

Anemie (G3/4: 4,9 %)

0,6 %); Febrilní neutropenie

Poruchy imunitního systému

 

Hypersenzitivita (G3/4: 0,6 %)

Poruchy metabolismu a výživy

Anorexie (G3/4: 0,6 %)

 

Poruchy nervového systému

Periferní senzorická neuropatie

Periferní motorická neuropatie

 

(G3/4: 1,2 %);

(G3/4: 0 %)

 

Dysgeusie (G3/4: 0 %)

 

Poruchy oka

 

Zvýšené slzení (G3/4: 0,6 %)

Srdeční poruchy

 

Snížení funkce levé komory

 

 

srdeční (G3/4: 0,3 %)

Respirační, hrudní a

 

Epistaxe (G3/4: 0 %);

mediastinální poruchy

 

Dyspnoe (G3/4: 0,6 %);

 

 

Kašel (G3/4: 0 %)

Gastrointestinální poruchy

Nausea (G3/4: 2,4 %);

 

 

Průjem (G3/4: 1,2 %);

 

 

Stomatitida/Faryngitida (G3/4:

 

 

0,9 %);

 

 

Zvracení (G3/4: 1,2 %)

 

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Alopecie;

Exfoliativní vyrážka (G3/4:

 

Poruchy nehtů (nezávažné)

0,3 %)

Poruchy svalové a kosterní

 

Arthralgie (G3/4: 0,3 %);

soustavy a pojivové tkáně

 

Myalgie (G3/4: 0,3 %)

Celkové poruchy a reakce

Únava (G3/4: 3,9 %);

 

v místě aplikace

Retence tekutin (těžká 0,6 %)

 

Tabulkový přehled nežádoucích účinků adjuvantní léčby přípravkem TAXOTERE 75 mg/m² v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem u pacientek s karcinomem prsu a pozitivními uzlinami (TAX 316) a s negativními uzlinami (GEICAM 9805) – souhrnná data

MedDRA třídy

Velmi časté nežádoucí

Časté nežádoucí

Méně časté nežádoucí

orgánových systémů

účinky

účinky

účinky

 

 

 

 

Infekce a infestace

Infekce (G3/4: 2,4 %);

 

 

 

Neutropenická infekce

 

 

 

(G3/4: 2,6 %)

 

 

 

 

 

 

Poruchy krve a

Anemie (G3/4: 3 %);

 

 

lymfatického systému

Neutropenie (G3/4:

 

 

 

59,2 %);

 

 

 

Trombocytopenie

 

 

 

(G3/4: 1,6 %);

 

 

 

Febrilní neutropenie

 

 

 

(G3/4: NA)

 

 

Poruchy imunitního

 

Hypersenzitivita (G3/4:

 

systému

 

0,6 %)

 

Poruchy metabolismu

Anorexie (G3/4: 1,5 %)

 

 

a výživy

 

 

 

Poruchy nervového

Dysgeusie (G3/4:

Periferní motorická

Synkopa (G3/4: 0 %);

systému

0,6 %);

neuropatie (G3/4: 0 %)

Neurotoxicita (G3/4:

 

Periferní senzorická

 

0 %);

 

neuropatie (G3/4:

 

Somnolence (G3/4: 0%)

 

<0,1 %)

 

 

Poruchy oka

Konjunktivitida (G3/4:

Zvýšené slzení (G3/4:

 

 

<0,1 %)

<0,1 %)

 

 

 

 

 

Srdeční poruchy

 

Arytmie (G3/4: 0,2%)

 

Cévní poruchy

Návaly horka (G3/4:

Hypotenze (G3/4: 0 %);

Lymfedém (G3/4: 0 %)

 

0,5 %)

Flebitida (G3/4: 0 %)

 

Respirační, hrudní a

 

Kašel (G3/4: 0%)

 

mediastinální poruchy

 

 

 

Gastrointestinální

Nausea (G3/4: 5,0 %);

Bolest břicha (G3/4:

 

poruchy

Stomatitida (G3/4:

0,4 %)

 

 

6.0 %);

 

 

 

Zvracení (G3/4: 4,2 %);

 

 

 

Průjem (G3/4: 3,4 %);

 

 

 

Zácpa (G3/4: 0,5 %)

 

 

Poruchy kůže a

Alopecie (přetrvávající

 

 

podkožní tkáně

<3 %);

 

 

 

Poruchy kůže (G3/4:

 

 

 

0,6 %);

 

 

 

Poruchy nehtů (G3/4:

 

 

 

0,4 %)

 

 

Poruchy svalové a

Myalgie (G3/4: 0,7 %);

 

 

kosterní soustavy a

Artralgie (G3/4: 0,2 %)

 

 

pojivové tkáně

 

 

 

Poruchy reprodukčního

Amenorea (G3/4: NA)

 

 

systému a prsu

 

 

 

Celkové poruchy a

Asténie (G3/4: 10,0 %);

 

 

reakce v místě aplikace

Pyrexie (G3/4: NA);

 

 

 

Periferní edém (G3/4:

 

 

MedDRA třídy

Velmi časté nežádoucí

Časté nežádoucí

Méně časté nežádoucí

orgánových systémů

účinky

účinky

účinky

 

 

 

 

 

0,2 %)

 

 

Vyšetření

 

Zvýšení tělesné

 

 

 

hmotnosti (G3/4: 0 %);

 

 

 

Snížení tělesné

 

 

 

hmotnosti (G3/4: 0,2 %)

 

Popis vybraných nežádoucích účinků adjuvantní léčby přípravkem TAXOTERE 75 mg/m²

v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem u pacientek s karcinomem prsu a pozitivními uzlinami (TAX 316) a s negativními uzlinami (GEICAM 9805)

Poruchy nervového systému

Periferní senzorická neuropatie přetrvávala během sledování po léčbě u 10 z 84 nemocných, u kterých byla přítomna při ukončení chemoterapie v rámci studie karcinomu prsu s pozitivními uzlinami (TAX316).

Srdeční poruchy

Ve studii TAX316 bylo u 26 pacientek (3,5 %) ve skupině léčené TAC a u 17 pacientek (2,3 %) ve skupině léčené FAC hlášeno městnavé srdeční selhání. S výjimkou jedné pacientky v každé skupině byla diagnóza CHF stanovena ve všech případech déle než 30 dní po ukončení léčby. Dvě pacientky ve skupině TAC a 4 pacientky ve skupině FAC zemřely na srdeční selhání.

Ve studii GEICAM 9805 se u 3 pacientek (0,6 %) ze skupiny TAC a 3 pacientek (0,6 %) ze skupiny FAC rozvinulo městnavé srdeční selhání během sledování po léčbě. Jedna pacientka z TAC skupiny zemřela v důsledku dilatační kardiomyopatie.

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Ve studii TAX316 byla u 678 ze 744 pacientek ve skupině léčené TAC a u 645 ze 736 pacientek ve skupině léčené FAC hlášena alopecie přetrvávající během sledování po ukončení chemoterapie.

Na konci sledování (skutečný medián doby sledování 96 měsíců) byla alopecie nadále pozorována u 29 pacientek ve skupině léčené TAC (3,9 %) a u 16 pacientek ve skupině FAC (2,2 %).

Ve studii GEICAM 9805 přetrvávala alopecie až do sledování po léčbě (medián sledování 10 let a 5 měsíců) a bylo pozorováno, že přetrvává u 49 pacientek (9,2 %) ve skupině TAC a u 35 pacientek (6,7 %) ve skupině FAC. Alopecie spojená se studovanou léčivou látkou se objevila či zhoršila během sledování po léčbě u 42 pacientek (7,9 %) ze skupiny TAC a u 30 pacientek (5,8 %) ze skupiny FAC.

Poruchy reprodukčního systému a choroby prsu

Amenorhea přetrvávala během sledování po léčbě u 121 z 202 nemocných, které měly amenorheu při ukončení chemoterapie v rámci studie TAX316.

Ve studi GEICAM 9805 přetrvávala amenorhea až do doby po ukončení léčby (medián sledování 10 let a 5 měsíců) a bylo pozorováno, že přetrvává u 18 pacientek (3,4 %) ve skupině TAC a u 5 pacientek (1,0 %) ve skupině FAC.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Ve studii TAX316 byl přetrvávající periferní edém pozorován u 19 ze 119 pacientek s periferním edémem ve skupině léčené TAC. Ve skupině léčené FAC byl přetrvávající periferní edém pozorován u 4 z 23 pacientek s periferním edémem.

Ve studii GEICAM 9805 byl zaznamenán lymfedém, který přetrvával u 4 z 5 pacientek ze skupiny TAC a u 1 ze 2 pacienbtek z FAC skupiny na konci chemoterapie a nebyl vyléčen během sledování po ukončení léčby (medián sledování 10 let a 5 měsíců). Astenie přetrvávala až do doby sledování po ukončení léčby (medián sledování 10 let a 5 měsíců) a bylo pozorováno, že přetrvává u 12 pacientek (2,3 %) ze skupiny TAC a u 4 pacientek (0,8 %) ze skupiny FAC.

Akutní leukemie / Myelodysplastický syndrom

Po 10 letech sledování ve studii TAX316 byla hlášena akutní leukemie u 4 ze 744 pacientek ve skupině TAC a u 1 ze 736 pacientek ve skupině FAC. Myelodysplastický syndrom byl hlášen u 2 ze 744 pacientek ve skupině léčené TAC a u 1 ze 736 pacientek ve skupině léčené FAC.

Po 10 letech sledování po léčbě ve studii GEICAM 9805 se vyskytla akutní leukemie u 1 pacientky z 532 pacientek (0,2 %) ze skupiny TAC. Ve skupině FAC nebyly hlášeny žádné příprady. U žádné paientky nebyl diagnostikován myeloplastický syndrom ani v jedné léčebné skupině.

Neutropenické komplikace

Následující tabulka ukazuje snížení incidence neutropenie 4. stupně, febrilní neutropenie a neutropenické infekce u pacientek, které dostaly primární profylaxi G-CSF poté, co byla v léčebné skupině TAC ve studii GEICAM povinná.

Neutropenické komplikace u pacientek s režimem TAC s primární profylaxí G-CSF nebo bez ní (GEICAM 9805)

 

Bez primární profylaxe

S primární profylaxí

 

G-CSF (n = 111)

G-CSF

 

n (%)

(n = 421)

 

 

 

n (%)

 

 

 

 

Neutropenie (stupeň 4)

104 (93,7)

(32,1)

 

 

 

 

 

Febrilní neutropenie

(25,2)

(5,5)

 

 

 

 

 

Neutropenická infekce

(12,6)

(5,0)

 

 

 

 

Neutropenická infekce

(1,8)

5 (1,2)

(stupeň 3-4)

 

 

 

 

Tabulkový přehled nežádoucích účinků přípravku TAXOTERE 75 mg/m² podávaného v kombinaci s cisplatinou a 5-fluoruracilem u adenokarcinomu žaludku

MedDRAřídy orgánových

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

systémů

 

 

 

 

 

Infekce a infestace

Neutropenická infekce;

 

 

Infekce (G3/4: 11,7 %).

 

Poruchy krve a lymfatického

Anemie (G3/4: 20,9 %);

 

systému

Neutropenie (G3/4: 83,2 %);

 

 

Trombocytopenie (G3/4: 8,8 %);

 

 

Febrilní neutropenie

 

Poruchy imunitního systému

Hypersenzitivita (G3/4: 1,7 %)

 

 

 

 

Poruchy metabolismu a výživy

Anorexie (G3/4: 11,7 %)

 

 

 

 

Poruchy nervového systému

Periferní senzorická neuropatie

Závrať (G3/4: 2,3 %);

 

(G3/4: 8,7 %)

Periferní motorická neuropatie

 

 

(G3/4: 1,3 %)

 

 

 

Poruchy oka

 

Zvýšená slzivost (G3/4: 0%)

Poruchy ucha a labyrintu

 

Poruchy sluchu (G3/4: 0%)

Srdeční poruchy

 

Arytmie (G3/4: 1,0 %)

Gastrointestinální poruchy

Průjem (G3/4: 19,7 %);

Zácpa (G3/4: 1,0 %);

 

Nausea (G3/4: 16 %);

Bolest břicha (G3/4: 1,0 %);

 

Stomatitida (G3/4: 23,7 %);

Esofagitida/porucha

MedDRAřídy orgánových

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

systémů

 

 

 

 

 

 

Zvracení (G3/4: 14,3 %)

polykání/bolesti při polykání

 

 

(G3/4: 0,7 %)

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Alopecie (G3/4: 4,0%)

Svědivá vyrážka (G3/4: 0,7%);

 

 

Poruchy nehtů (G3/4: 0,7%);

 

 

Exfoliace kůže (G3/4: 0%)

 

 

 

Celkové poruchy a reakce

Letargie (G3/4: 19,0 %);

 

v místě aplikace

Horečka (G3/4: 2,3 %);

 

 

Retence tekutin (závažná/život

 

 

ohrožující: 1 %)

 

Popis vybraných nežádoucích účinků přípravku TAXOTERE 75 mg/m² podávaného v kombinaci s cisplatinou a 5-fluoruracilem u adenokarcinomu žaludku

Poruchy krve a lymfatického systému

Bez ohledu na použití G-CSF se febrilní neutropenie a infekce na základě neutropenie vyskytly

u 17,2 % respektive 13,5 % pacientů. Pro sekundární profylaxi byl G-CSF použit u 19,3 % pacientů (10,7 % cyklů). Febrilní neutropenie a infekce na základě neutropenie se vyskytly u 12,1 % a 3,4 % pacientů, kteří dostávali profylakticky G-CSF, respektive u 15,6 % a 12,9 % pacientů bez profylaxe G-CSF (viz bod 4.2).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků přípravku TAXOTERE 75 mg/m² podávaného v kombinaci s cisplatinou a 5-fluoruracilem u karcinomu hlavy a krku

Indukční chemoterapie následovaná radioterapií (TAX 323)

MedDRA třídy

Velmi časté nežádoucí

Časté nežádoucí

Méně časté nežádoucí

orgánových systémů

účinky

účinky

účinky

 

 

 

 

Infekce a infestace

Infekce (G3/4: 6,3 %);

 

 

 

Neutropenická infekce

 

 

Novotvary benigní,

 

Nádorová bolest (G3/4:

 

maligní a blíže neurčené

 

0,6 %)

 

(zahrnující cysty a

 

 

 

polypy)

 

 

 

Poruchy krve a

Neutropenie (G3/4:

 

 

lymfatického systému

76,3 %);

 

 

 

Anemie (G3/4: 9,2 %);

 

 

 

Trombocytopenie

 

 

 

(G3/4: 5,2 %)

 

 

Poruchy imunitního

 

Hypersenzitivita

 

systému

 

(nezávažná)

 

Poruchy metabolismu

Anorexie (G3/4: 0,6 %)

 

 

a výživy

 

 

 

Poruchy nervového

Dysgeusie/Parosmie

Závrať

 

systému

Periferní senzorická

 

 

 

neuropatie (G3/4:

 

 

 

0,6 %)

 

 

Poruchy oka

 

Zvýšená tvorba slz

 

 

 

Zánět spojivek

 

Poruchy ucha

 

Poruchy slyšení

 

a labyrintu

 

 

 

MedDRA třídy

Velmi časté nežádoucí

Časté nežádoucí

Méně časté nežádoucí

orgánových systémů

účinky

účinky

účinky

 

 

 

 

Srdeční poruchy

 

Ischemie myokardu

Arytmie (G3/4: 0,6 %)

 

 

(G3/4: 1,7 %)

 

Cévní poruchy

 

Žilní poruchy (G3/4:

 

 

 

0,6 %)

 

Gastrointestinální

Nausea (G3/4: 0,6 %);

Zácpa

 

poruchy

Stomatitida (G3/4:

Esofagitida/porucha

 

 

4,0 %);

polykání/bolesti při

 

 

Průjem (G3/4: 2,9 %);

polykání (G3/4: 0,6 %);

 

 

Zvracení (G3/4: 0,6 %)

Bolest břicha;

 

 

 

Dyspepsie;

 

 

 

Gastrointestinální

 

 

 

krvácení (G3/4: 0,6 %)

 

Poruchy kůže a

Alopecie (G3/4:

Svědivá vyrážka;

 

podkožní tkáně

10,9 %)

Suchá kůže;

 

 

 

Olupování kůže (G3/4:

 

 

 

0,6 %)

 

Poruchy svalové

 

Myalgie (G3/4: 0,6 %)

 

a kosterní soustavy

 

 

 

a pojivové tkáně

 

 

 

Celkové poruchy a

Letargie, ( G3/4:3,4);

 

 

reakce v místě aplikace

Pyrexie (G3/4: 0,6 %);

 

 

 

Retence tekutin;

 

 

 

Edém

 

 

Vyšetření

 

Přírůstek hmotnosti

 

Indukční chemoterapie následovaná chemoradioterapií (TAX 324)

MedDRA třídy

Velmi časté nežádoucí

Časté nežádoucí

Méně časté nežádoucí

orgánových systémů

účinky

účinky

účinky

 

 

 

 

Infekce a infestace

Infekce (G3/4: 3,6 %)

Neutropenická infekce

 

 

 

 

 

Novotvary benigní,

 

Rakovinná bolest

 

maligní a blíže

 

(G3/4: 1,2 %)

 

neurčené (zahrnující

 

 

 

cysty a polypy)

 

 

 

Poruchy krve a

Neutropenie (G3/4:

 

 

lymfatického systému

83,5 %);

 

 

 

Anemie (G3/4:

 

 

 

12,4 %);

 

 

 

Thrombocytopenie

 

 

 

(G3/4: 4,0 %);

 

 

 

Febrilní neutropenie

 

 

Poruchy imunitního

 

 

Hypersenzitivita

systému

 

 

 

Poruchy nervového

Dysgeusie/Parosmie

Závrať (G3/4: 2,0 %);

 

systému

(G3/4: 0,4 %);

Periferní motorická

 

 

Periferní senzorická

neuropatie (G3/4:

 

 

neuropatie (G3/4:

0,4 %)

 

 

1,2%)

 

 

Poruchy oka

 

Zvýšená tvorba slz

Zánět spojivek

MedDRA třídy

Velmi časté nežádoucí

Časté nežádoucí

Méně časté nežádoucí

orgánových systémů

účinky

účinky

účinky

 

 

 

 

Poruchy ucha

Poruchy sluchu

 

 

a labyrintu

(G3/4: 1,2 %)

 

 

Srdeční poruchy

 

Arytmie (G3/4:

Ischemie myokardu

 

 

2,0 %)

 

Cévní poruchy

 

 

Žilní poruchy

Gastrointestinální

Nausea (G3/4: 13,9 %);

Dyspepsie (G3/4:

 

poruchy

Stomatitida (G3/4:

0,8 %);

 

 

20,7 %);

Gastrointestinální

 

 

Zvracení (G3/4:

bolest (G3/4: 1,2 %);

 

 

8,4 %);

Gastrointestinální

 

 

Diarhea (G3/4: 6,8%);

hemorhagie (G3/4:

 

 

Esofagitida/dysfagie/

0,4 %)

 

 

odynofagie (G3/4:

 

 

 

12,0 %);

 

 

 

Zácpa (G3/4: 0,4 %)

 

 

Poruchy kůže a

Alopecie (G3/4:

Suchá pokožka;

 

podkožní tkáně

4,0 %);

Deskvamace

 

 

Svědivá vyrážka

 

 

Poruchy svalové a

 

Myalgie (G3/4: 0,4 %)

 

kosterní soustavy a

 

 

 

pojivové tkáně

 

 

 

Celkové poruchy a

Letargie (G3/4: 4,0 %);

 

 

reakce v místě aplikace

Pyrexie (G3/4: 3,6 %);

 

 

 

Retence tekutin (G3/4:

 

 

 

1,2 %);

 

 

 

Edém (G3/4: 1,2 %)

 

 

Vyšetření

Úbytek hmotnosti

 

Přírůstek hmotnosti

Postmarketingové zkušenosti

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)

V souvislosti s docetaxelem užívaným v kombinaci s jinými chemoterapeutiky a/nebo radioterapií byly zaznamenány případy akutní myeloidní leukemie a myelodysplastického syndromu.

Poruchy krve a lymfatického systému

Byl zaznamenán útlum kostní dřeně a další hematologické nežádoucí účinky. Byla hlášena diseminovaná intravaskulární koagulace (DIC), často spojená se sepsí nebo se selháním více orgánů.

Poruchy imunitního systému

Bylo hlášeno několik případů anafylaktického šoku, někdy fatálního.

Poruchy nervového systému

Vzácně byly při aplikaci docetaxelu pozorovány křeče nebo přechodné poruchy vědomí. Tyto reakce se někdy mohou objevit v průběhu infuze léčivého přípravku.

Poruchy oka

Byly hlášeny velmi vzácné případy přechodných poruch zraku (jiskření, záblesky světla, skotom), které se typicky objevují během infuze léčivého přípravku a v souvislosti s reakcemi z přecitlivělosti. Tyto poruchy byly po ukončení infuze reverzibilní. Vzácně byly zaznamenány případy slzení

s konjunktivitidou nebo bez ní a případy obstrukce slzných kanálků s výrazně zvýšeným slzením. U pacientů léčených docetaxelem byly hlášeny případy cystoidního makulárního otoku (CMO).

Poruchy ucha a labyrintu

Ve vzácných případech byly hlášeny ototoxicita, poruchy sluchu a/nebo ztráta sluchu.

Srdeční poruchy

Byly zaznamenány vzácné případy infarktu myokardu.

Cévní poruchy

Vzácně byly hlášeny žilní tromboembolické příhody.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Vzácně byl zaznamenán syndrom akutní dechové tísně a případy intersticiální pneumonie/pneumonitidy, intersticiálního plicního onemocnění, plicní fibrózy a respiračního selhání, které mohou být někdy fatální. U pacientů léčených současně radioterapií byly vzácně zaznamenány případy radiační pneumonie.

Gastrointestinální poruchy

Vzácně výskyt dehydratace v důsledku poruchy zažívacího traktu, gastrointestinální perforace, ischemická kolitis, kolitis a neutropenická enterokolitis. Vzácně byly zaznamenány případy ileu nebo střevní obstrukce.

Poruchy jater a žlučových cest

Velmi vzácně byly zaznamenány případy hepatitidy, někdy fatální, hlavně u pacientů s již existující jaterní poruchou.

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi vzácně byly při léčbě docetaxelem popsány kožní lupus erythematodes, bulózní erupce jako erythema multiforme, Stevens-Johnsonův syndrom, toxická kožní nekrolýza, na jejichž vzniku se však mohou v některých případech podílet další souběžné faktory. U docetaxelu byly hlášeny změny podobné sklerodermii, kterým obvykle předcházel periferní lymfedém. Byly hlášeny případy výskytu trvalé alopecie (frekvence není známa).

Poruchy ledvin a močových cest

Byly hlášeny případy renální insuficience a selhání ledvin. Přibližně u 20 % těchto případů nebyly přítomny žádné rizikové faktory pro akutní selhání ledvin, jako například současné podávání nefrotoxických léčivých přípravků a gastrointestinální poruchy.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Vzácně byla zaznamenána „recall“ reakce.

Retence tekutin nebyla doprovázena akutními epizodami oligurie nebo hypotenze. Dehydratace a plicní edém byly zaznamenány výjimečně.

Poruchy metabolismu a výživy

Byly hlášeny případy nerovnováhy elektrolytů.Většinou v souvislosti s dehydratací, zvracením a pneumonií byly hlášeny případy hyponatremie. Hypokalémie, hypomagnezémie a hypokalcémie byly pozorovány obvykle ve spojení s gastrointestinálními poruchami a zejména s průjmem.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Bylo hlášeno málo zpráv o předávkování. Proti předávkování docetaxelem není známo antidotum. V případě předávkování je nutno pacienta hospitalizovat na specializované jednotce a pečlivě

monitorovat vitální funkce. V případech předávkování lze očekávat zvýšený výskyt nežádoucích účinků. Hlavní komplikace, které lze při předávkování předpokládat, jsou útlum kostní dřeně, periferní neurotoxicita a mukozitida. Pacient by měl být léčen G-CSF co nejrychleji po zjištění předávkování. V případě potřeby by měla být nasazena jiná potřebná symptomatická léčba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Taxany, kód ATC: L01CD02.

Preklinická data

Mechanismus účinku

Docetaxel je cytostatikum podporující zabudovávání tubulinu do stabilních mikrotubulů a zabraňující jejich depolymerizaci, což vede k výraznému poklesu volného tubulinu. Vazba docetaxelu na mikrotubuly nemění počet protofilament.

Bylo prokázáno, že docetaxel in vitro narušuje mikrotubulární síť v buňkách, která je nezbytná pro vitální mitotické a interfázové buněčné funkce.

Farmakodynamické účinky

In vitro byla u docetaxelu v klonovacích testech zjištěna cytotoxicita vůči různým myším a lidským nádorovým buněčným řadám a proti čerstvě excidovaným lidským nádorovým buňkám. Docetaxel dosahuje vysokých nitrobuněčných koncentrací s dlouhým buněčným residenčním časem. Navíc bylo zjištěno, že docetaxel působí na některé, ale ne všechny, buněčné linie produkující nadměrné množství p-glykoproteinu kódovaného genem "multidrug" resistence. In vivo je docetaxel nezávislý na dávkovacím schématu a má široké spektrum experimentální protinádorové aktivity proti pokročilým myším a lidským transplantovaným tumorům.

Klinická účinnost a bezpečnost

Karcinom prsu

TAXOTERE v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem: adjuvantní léčba

Pacientky s operabilním karcinomem prsu s pozitivními uzlinami (TAX 316)

Data z multicentrické otevřené randomizované studie podporují užití docetaxelu v adjuvantní léčbě nemocných s operabilním karcinomem prsu s pozitivními uzlinami a celkovým stavem tělesné výkonnosti dle Karnovského (KPS) ≥ 80 %, ve věku mezi 18 a 70 lety. Po stratifikaci dle počtu pozitivních uzlin (1-3, 4+) bylo randomizováno 1491 pacientek, které byly léčeny buď docetaxelem 75 mg/m2 v jednohodinové infuzi po doxorubicinu 50 mg/m2 a cyklofosfamidu 500 mg/m2 (rameno TAC), nebo doxorubicinem 50 mg/m2 následovaným fluoruracilem 500 mg/m2 a cyklofosfamidem 500 mg/m2 (rameno FAC). Oba režimy byly aplikovány jednou za 3 týdny, 6 cyklů. Docetaxel byl aplikován v jednohodinové infuzi, ostatní léčivé přípravky byly podány jako intravenozní bolus v den 1. G-CSF byl podáván jako sekundární profylaxe u nemocných s komplikovanou neutropenií (febrilní neutropenie, prolongovaná neutropenie nebo infekce). Nemocné v rameni TAC dostávaly antibiotickou profylaxi – ciprofloxacin 500 mg p.o. dvakrát denně (nebo ekvivalent), po dobu deseti dní od pátého dne každého cyklu. V obou ramenech po ukončení chemoterapie nemocné s pozitivitou estrogenních a/nebo progesteronových receptorů dostaly tamoxifen 20 mg denně po dobu 5 let. Adjuvantní radioterapie byla zařazena dle směrnic příslušné instituce a byla provedena u 69 % nemocných v rameni TAC a 72 % nemocných v rameni FAC.

Byly provedeny dvě průběžné a jedna finální analýza. První průběžná analýza byla naplánována 3 roky poté, co byla do studie zařazena polovina pacientek. Druhá průběžná analýza se uskutečnila po zaznamenání celkem 400 DFS případů, což znamenalo medián sledování 55 měsíců. Finální analýza byla provedena poté, co všechny pacientky absolvovaly návštěvu lékaře po 10 letech sledování (pokud u nich nedošlo k DFS příhodě anebo nebylo sledování ukončeno dříve). Doba přežití bez onemocnění (DFS) byla primárním koncovým parametrem studie a celková doba přežití (OS) byla sekundárním koncovým parametrem studie z hlediska účinnosti.

Finální analýza byla provedena při aktuálním mediánu sledování v délce 96 měsíců. Významně delší beznádorové přežití bylo prokázáno v rameni TAC ve srovnání s ramenem FAC. Incidence relapsů během 10 let byla nižší u nemocných, které dostávaly TAC ve srovnání s těmi, které měly FAC (39 % versus 45 %), to znamená snížení absolutního rizika o 6 % (p = 0,0043). Celkové přežití 10 let bylo rovněž významně vyšší v rameni TAC ve srovnání s FAC (76 versus 69 %), to znamená snížení absolutního rizika úmrtí o 7 % (p = 0,002). Vzhledem k tomu, že přínos pozorovaný u pacientek s pozitivními 4 a více uzlinami nebyl statisticky významný z hlediska DFS a OS, nebyl při konečné analýze plně potvrzen pozitivní poměr prospěch/riziko kombinace TAC u pacientek s pozitivními 4 a více uzlinami.

Výsledky studie celkově prokázaly pozitivní poměr prospěchu a rizika režimu TAC ve srovnání s režimem FAC.

Byly analyzovány podskupiny nemocných v rameni TAC podle prospektivně definovaných hlavních prognostických faktorů:

 

 

Beznádorové přežití

 

Celkové přežití

 

Podskupina

Počet

Poměr

95% CI

p=

Poměr

95% CI

p=

nemocných

nemocných

rizik*

 

 

rizik*

 

 

Počet pozitivních

 

 

 

 

 

 

 

uzlin

 

 

 

 

 

 

 

Celkem

0,80

0,68-0,93

0,0043

0,74

0,61-0,90

0,0020

0,72

0,58-0,91

0,0047

0,62

0,46-0,82

0,0008

4+

0,87

0,70-1,09

0,2290

0,87

0,67-1,12

0,2746

*poměr rizik menší než 1 znamená, že TAC je spojen s delším beznádorovým a celkovým přežitím ve srovnání s FAC.

Pacientky s operabilním karcinomem prsu s negativními uzlinami splňující kritéria pro chemoterapii (GEICAM 9805)

Údaje z multicentrické otevřené randomizované klinické studie podporují použití přípravku TAXOTERE v adjuvantní léčbě pacientek s operabilním karcinomem prsu s negativními uzlinami, pro které je vhodná chemoterapie.

Celkem 1060 pacientek bylo randomizováno buď do skupiny léčené přípravkem TAXOTERE 75 mg/m2 podávaným 1 hodinu po doxorubicinu 50 mg/m2 a cyklofosfamidu 500 mg/m2 (539 pacientek v léčebné skupině TAC), nebo do skupiny léčené doxorubicinem 50 mg/m2 a následně fluoruracilem 500 mg/m2 a cyklofosfamidem 500 mg/m2 (521 pacientek v léčebné skupině FAC), v rámci adjuvantní léčby operabilního karcinomu prsu s negativními uzlinami a vysokým rizikem relapsu podle kritérií St. Gallen 1998 (velikost nádoru > 2 cm a/nebo negativní ER a PR a/nebo vysoký histologický/jaderný stupeň (stupeň 2 až 3) a/nebo věk < 35 let). Oba léčebné režimy byly podávány jednou za 3 týdny celkem v 6 cyklech. TAXOTERE byl podáván v 1-hodinové infuzi, všechny ostatní léčivé přípravky byly podávány intravenózně v den 1 jednou za 3 týdny. Primární

profylaxe G-CSF byla povinná v léčebné skupině TAC po randomizaci 230 pacientek. U pacientek, které dostávaly primární profylaxi G-CSF, se snížila incidence neutropenie 4. stupně, febrilní neutropenie a neutropenické infekce (viz bod 4.8). V obou léčebných skupinách po posledním cyklu chemoterapie dostávaly pacientky s nádory ER+ a/nebo PgR+ tamoxifen 20 mg jednou denně po dobu až 5 let. Adjuvantní radioterapie byla podávána podle postupů zavedených ve zúčastněných zdravotnických zařízeních a byla podávána u 57,3 % pacientek, které dostávaly TAC a u 51,2 % pacientek, které dostávaly FAC.

Byla provedena jedna primární analýza a jedna aktualizovaná analýza. Primární analýza byla provedena poté, co všechny pacientky dosáhly více než 5 let sledování po léčbě (medián sledování 77 měsíců). Aktualizovaná analýza byla provedena poté, co všechny pacientky absolvovaly návštěvu lékaře po 10 letech sledování (medián sledování 10 let a 5 měsíců) (pokud se nevyskytla DFS příhoda nebo nebylo sledování ukončeno dříve). Doba přežití bez onemocnění (DFS) byla primárním cílovým parametrem studie a celková doba přežití (OS) byla sekundárním cílovým parametrem studie

z hlediska účinnosti.

Při mediánu sledování po léčbě 77 měsíců byla ve skupině TAC prokázána signifikantně delší doba přežití bez onemocnění než ve skupině FAC. U pacientek ve skupině TAC bylo zjištěno 32% snížení rizika relapsu ve srovnání s léčbou FAC (poměr rizika = 0,68, 95% CI (0,49-0,93), p = 0,01). Při mediánu sledování po léčbě 10 let a 5 měsíců měly pacientky ve skupině TAC o 16,5 % nižší riziko relapsu v porovnání s pacientkami ve skupině FAC (poměr rizika = 0,84, 95% CI (0,65-1,08), (p=0,1646). Mezi údaji o době přežití bez onemocnění nebyl shledán statisticky významný rozdíl, ale byl patrný pozitivní trend ve prospěch TAC.

Při mediánu sledování 77 měsíců byla celková doba přežití (OS) delší ve skupině TAC, kde u pacientek s režimem TAC došlo ke 24% snížení rizika úmrtí v porovnání s FAC (poměr rizika = 0,76, 95 % CI (0,46-1,26), p = 0,29). Distribuce OS mezi 2 léčebnými skupinami se však významně nelišila. Při mediánu sledování 10 let a 5 měsíců bylo u pcientek léčených TAC bylo zjištěno 9 % snížení rizika úmrtí v porovnání s pacientkami léčenými FAC (poměr rizika = 0,91, 95% CI (0,63-1,32)). Míra přežití byla 93,7 % ve skupině TAC a 91,4 % ve skupině FAC při dovršení 8 let sledování, a 91,3 % ve skupině TAC a 89 % ve skupině FAC při dovršení 10 let sledování po léčbě.

Pozitivní poměr přínosů a rizik pro TAC v porovnání s FAC zůstal zachován.

Na základě prospektivně definovaných hlavních prognostických faktorů byly analyzovány podskupiny pacientek léčených TAC v primární analýze (s mediánem sledování 77 měsíců) (viz tabulka níže):

Analýza podskupin - adjuvantní léčba pacientek s karcinomem prsu s negativními uzlinami (analýza populace Intent-to-Treat)

Podskupina pacientek

Počet pacientek ve

Doba přežití bez onemocnění

Poměr rizika*

95% CI

 

skupině TAC

 

 

Celkem

0,68

0,49-0,93

Věková kategorie 1

 

 

 

<50 let

0,67

0,43-1,05

≥50 let

0,67

0,43-1,05

Věková kategorie 2

 

 

 

<35 let

0,31

0,11-0,89

≥35 let

0,73

0,52-1,01

Stav hormonálních

 

 

 

receptorů

 

 

 

Negativní

0,7

0,45-1,1

Pozitivní

0,62

0,4-0,97

Velikost nádoru

0,69

0,43-1,1

2 cm

>2 cm

0,68

0,45-1,04

Histologický stupeň

 

 

 

Stupeň 1 (včetně stupně

0,79

0,24-2,6

“nehodnoceno”)

 

 

 

Stupeň 2

0,77

0,46-1,3

Stupeň 3

0,59

0,39-0,9

Stav menopauzy

 

 

 

Pre-menopauzální

0,64

Post-menopauzální

0,72

0,47-1,12

* poměr rizika (TAC/FAC) menší než 1 značí, že léčba TAC je spojena s delší dobou přežití bez onemocnění ve srovnání s FAC

Explorativní analýzy podskupin z hlediska doby přežití bez onemocnění u pacientek, které splnily kritéria pro chemoterapii dle St. Gallen 2009 (ITT populace) jsou uvedeny níže:

 

 

 

Poměr rizika

 

 

TAC

FAC

(TAC/FAC)

 

Podskupiny

(n=539)

(n=521)

(95% CI)

hodnota p

Vyhovuje relativní indikaci

 

 

 

 

pro chemoterapii a

 

 

 

 

Ne

18/214

26/227

0,796 (0,434 – 1,459)

0,4593

 

(8,4%)

(11,5%)

 

 

Ano

48/325

69/294

0,606 (0,42 – 0,877)

0,0072

 

(14,8%)

(23,5%)

 

 

TAC = docetaxel, doxorubicin a cyklofosfamid FAC = 5-fluoruracil, doxorubicin a cyklofosfamid

CI = interval spolehlivosti; ER = receptor pro estrogen PR = receptor pro progesteron

a ER/PR-negativní nebo stupeň 3 nebo velikost nádoru >5 cm

Odhadovaný poměr rizik byl stanoven s využitím Coxova modelu proporcionálního rizika s léčebnou skupinou jako faktorem.

TAXOTERE v monoterapii

Byly provedeny dvě randomizované srovnávací studie fáze III, do nichž bylo zařazeno celkem 326 pacientek po selhání alkylačních látek a 392 pacientek po selhání antracyklinů v léčbě metastazujícího karcinomu prsu. Docetaxel byl aplikován v doporučené dávce a schématu 100 mg/m2 každé 3 týdny.

U nemocných po selhání alkylačních látek byl docetaxel srovnáván s doxorubicinem (75 mg/m2 každé 3 týdny). Docetaxel neovlivnil celkovou dobu přežití (docetaxel 15 měsíců, doxorubicin 14 měsíců,

p = 0,38) ani dobu do progrese (docetaxel 27 týdnů, doxorubicin 23 týdnů, p = 0,54), zvýšil však procento odpovědi (52 % versus 37 %, p = 0,01) a zkrátil dobu do odpovědi (12 týdnů versus 23 týdnů, p = 0,007). U tří nemocných (2 %) byla ukončena léčba docetaxelem pro retenci tekutin, u 15 nemocných byla ukončena léčba doxorubicinem pro srdeční toxicitu (tři případy fatálního srdečního selhání).

U nemocných po selhání antracyklinů byl docetaxel porovnáván s kombinací mitomycin C

a vinblastin (12 mg/m2 každých 6 týdnů a 6 mg/m2 každé 3 týdny). Docetaxel zvýšil procento odpovědi (33 % versus 12 %, p = < 0,0001), prodloužil dobu do progrese (19 týdnů versus 11 týdnů, p = 0,0004) a prodloužil celkovou dobu přežití (11 měsíců versus 9 měsíců, p = 0,01).

V těchto dvou studiích fáze III odpovídal bezpečnostní profil docetaxelu bezpečnostnímu profilu zaznamenanému ve studiích fáze II (viz bod 4.8).

Otevřená, multicentrická randomizovaná studie fáze III srovnávala monoterapii docetaxelu s paklitaxelem v léčbě pokročilého karcinomu prsu. Před zahájením studie byli pacienti předléčeni antracykliny. Randomizováno bylo celkem 449 nemocných. Dostali buď docetaxel v monoterapii 100 mg/m2 jako 1 hodinovou infuzi, nebo paklitaxel 175 mg/m2 v 3 hodinové infuzi. Oba režimy byly podávány každé 3 týdny. Třebaže primární cíl, celková léčebná odpověď, nebyl rozdílně ovlivněn (32 % vs. 25 %, p = 0,10), docetaxel prodloužil medián doby do progrese (24,6 týdnů proti 15,6 týdnům, p < 0,01) a medián přežití (15,3 měsíce vs. 12,7 měsíce, p = 0,03).

Při monoterapii docetaxelem bylo pozorováno více nežádoucích účinků stupně 3/4 (55,4 %) ve srovnání s paklitaxelem (23,0 %).

TAXOTERE v kombinaci s doxorubicinem

Byla provedena velká randomizovaná studie fáze III zahrnující 429 nemocných s dosud neléčeným metastazujícím onemocněním. Byla porovnávána kombinace doxorubicin (50 mg/m2) a docetaxel (75 mg/m2) (rameno AT) proti kombinaci doxorubicinu (60 mg/m2) s cyklofosfamidem (600 mg/m2) (rameno AC). Oba režimy byly podávány v den 1 každé 3 týdny.

Doba do progrese (time to progression – TTP) byla signifikantně delší v rameni AT proti rameni AC, p = 0,0138. Střední hodnota TTP byla 37,3 týdne (95 %CI: 33,4 – 42,1) v rameni AT

a 31,9 týdne (95 %CI 27,4 – 36,0) v rameni AC.

Celkové procento odpovědí (overall response rate – ORR) bylo signifikantně vyšší v rameni AT než rameni AC. ORR bylo 59,3 % (95 %CI: 52,8 – 65,9) v rameni AT a 46,5 % (95 %CI: 39,8

– 53,2) v rameni AC.

V této studii byla v rameni AT pozorována vyšší incidence těžké neutropenie (90 % versus 68,6 %), febrilní neutropenie (33,3 % versus 10 %), infekce (8 % versus 2,4 %), průjmu (7,5 % versus 1,4 %) astenie (8,5 % versus 2,4 %) a bolesti (2,8 % versus 0 %) než v rameni AC. Naproti tomu v rameni AC byla vyšší incidence těžké anemie (15,8 % versus 8,5 %) než v rameni AT; rovněž byla vyšší incidence těžké kardiální toxicity: městnavé srdeční selhání (3,8 % versus 2,8 %), absolutní pokles ejekční frakce levé srdeční komory (LVEF) o 20% (13,1 % versus 6,1 %) absolutní pokles LVEF o 30 % (6,2 % versus 1,1 %). Toxické úmrtí bylo pozorováno u jedné nemocné v rameni AT

(městnavé srdeční selhání) a u 4 nemocných v rameni AC (1 pro septický šok a 3 pro městnavé srdeční selhání).

V obou ramenech byla sledována kvalita života dotazníkem EORTC a byla po dobu léčby a následného sledování porovnatelná a stabilní.

TAXOTERE v kombinaci s trastuzumabem

Docetaxel v kombinaci s trastuzumabem byl sledován při léčbě nemocných s karcinomem prsu

s overexpresí HER2, které neměly předchozí léčbu chemoterapií pro metastatické onemocnění. Bylo randomizováno 186 nemocných, které dostávaly docetaxel 100 mg/m2 s trastuzumabem nebo bez něj; 60 % nemocných dostávalo předchozí adjuvantní léčbu zahrnující antracykliny. Docetaxel

s trastuzumabem byly u nemocných účinné bez ohledu na to, zda měly či neměly předchozí adjuvantní léčbu antracykliny. Hlavní testovací metodou určující pozitivitu HER 2 v této klíčové studii byla imunohistochemie (IHC). Menší část nemocných byla testována fluorescenční in situ hybridizací (FISH). V této studii bylo 87 % nemocných s nádorem IHC 3+ a 95 % nemocných s nádorem IHC 3+ a/nebo FISH pozitivním. Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce:

Parametr

Docetaxel plus trastuzumab1

Docetaxel1

 

n = 92

n = 94

 

 

Procento odpovědi

61 %

34 %

(95 % CI)

(50-71)

(25-45)

Střední doba trvání odpovědi

 

 

(měsíce)

11,4

5,1

(95 % CI)

(9,2-15,0)

(4,4-6,2)

Střední doba do progrese

10,6

5,7

(TTP) (měsíce)

(7,6-12,9)

(5,0-6,5)

(95 % CI)

 

 

Střední doba přežití (měsíce)

30,52

22,12

(95 % CI)

(26,8-ne)

(17,6-28,9)

TTP = doba do progrese; “ne” – nestanoveno nebo dosud nedosaženo. 1 Analýza celého souboru (intent-to-treat)

2 Odhadovaná střední doba přežití

TAXOTERE v kombinaci s kapecitabinem

Data jedné multicentrické mezinárodní srovnávací studie fáze III podporují použití docetaxelu v kombinaci s kapecitabinem pro léčbu nemocných s lokálně pokročilým nebo metastazujícím

karcinomem prsu po selhání předchozí léčby zahrnující antracyklin. Do studie bylo randomizováno 255 pacientek do ramene docetaxel (75 mg/m2 v jednohodinové intravenózní infuzi každé 3 týdny) a kapecitabin (1250 mg/m2 dvakrát denně po dobu dvou týdnů s následnou pauzou 1 týden). 256 nemocných bylo randomizováno k léčbě samotným docetaxelem (100 mg/m2 v jednohodinové intravenózní infuzi každé 3 týdny). Přežití bylo vyšší v rameni kombinujícím docetaxel a kapecitabin (p = 0,0126). Střední doba přežití byla 442 dní (docetaxel + kapecitabin) versus 352 dní (docetaxel samotný). Celkové procento odpovědi u všech randomizovaných nemocných (hodnoceno řešitelem) bylo 41,6 % (docetaxel + kapecitabin) versus 29,7 % (docetaxel samotný); p = 0,0058. Doba do progrese onemocnění byla delší u kombinace docetaxel + kapecitabin (p < 0,0001). Střední doba do progrese byla 186 dní (docetaxel + kapecitabin) versus 128 dní (docetaxel samotný).

Nemalobuněčný karcinom plic

Nemocní dříve léčení chemoterapií s radioterapií nebo bez radioterapie

Ve studii fáze III u dříve léčených nemocných byla doba do progrese (12,3 týdne versus 7 týdnů) a celkové přežití významně delší při léčbě docetaxelem v dávce 75 mg/m2 než u nejlepší podpůrné léčby (best supportive care – BSC). Rovněž procento jednoletého přežití bylo signifikantně vyšší u docetaxelu (40 %) než u BSC (16 %).

U nemocných léčených docetaxelem v dávce 75 mg/m2 byla při porovnání s BSC nižší spotřeba morfinových analgetik (p < 0,01), analgetik nemorfinových (p < 0,01), jiné medikace ve vztahu k onemocnění (p = 0,06) a radioterapie (p < 0,01).

Celkové procento odpovědi bylo 6,8 % u hodnotitelných nemocných a střední doba trvání odpovědi byla 26,1 týdne.

TAXOTERE v kombinaci s platinou u nemocných dříve chemoterapií neléčených

Do studie fáze III bylo zařazeno 1218 nemocných s neresekovatelným NSCLC stádia IIIB nebo stádia IV, s koeficientem tělesné výkonnosti dle Karnovského (KPS) 70 % a více, kteří dosud nebyli léčeni chemoterapií pro toto onemocnění. Randomizováni byli buď k léčbě docetaxelem (T) 75 mg/m2

v jednohodinové infuzi bezprostředně následované cisplatinou (Cis) 75 mg/m2 podané během 30 – 60 minut každé tři týdny (TCis), nebo k léčbě docetaxelem 75 mg/m2 v jednohodinové infuzi v kombinaci s karboplatinou (plocha pod křivkou – AUC 6 mg/ml.min) po dobu 30 – 60 minut každé tři týdny, nebo k léčbě vinorelbinem (V) 25 mg/m2 aplikovaným po dobu 6 –10 minut v den 1, 8, 15, 22

s následnou aplikací cisplatiny 100 mg/m2 v den 1 s opakováním každé 4 týdny (VCis).

Data o přežití, střední doba do progrese a procento odpovědi dvou ramen studie jsou dokumentovány v tabulce:

 

TCis

VCis

Statistická analýza

 

n = 408

n = 404

 

 

Celkové přežití (primární cíl):

 

 

Poměr rizika: 1,122

Střední doba přežití (měsíce)

11,3

10,1

[97.2 % CI: 0,937; 1,342]*

 

 

 

jednoleté přežití (%)

Léčebný rozdíl: 5,4 %

[95 % CI: -1.1; 12,0]

 

 

 

dvouleté přežití (%)

Léčebný rozdíl: 6,2 %

[95 % CI: 0,2; 12,3]

 

 

 

Střední doba do progrese (týdny):

22,0

23,0

Poměr rizika: 1,032

[95 % CI: 0,876; 1,216]

 

 

 

Celkové procento odpovědi (%):

31,6

24,5

Léčebný rozdíl: 7,1 %

[95 % CI: 0,7; 13,5]

 

 

 

*: Korigováno pro vícenásobné porovnávání a upraveno pro stratifikační faktory (stádium onemocnění

a oblast, kde probíhala léčba), založených na populaci hodnotitelných pacientů.

Sekundární cíle zahrnovaly: změnu bolesti, celkové hodnocení kvality života pomocí dotazníků EuroQoL-5D, LCSS (Lung Cancer Symptom Scale) a změny koeficientu celkové výkonnosti dle Karnovského (KPS). Výsledky těchto hodnocení podporovaly výsledky primárního cíle.

Pro rameno docetaxel/karboplatina nebyla ve srovnání s kombinaci VCis prokázána ani ekvivalence ani horší efektivita.

Karcinom prostaty

Bezpečnost a účinnost docetaxelu v kombinaci s prednizonem nebo prednizolonem u nemocných s karcinomem prostaty neodpovídajícím na hormonální léčbu byla hodnocena v randomizované multicentrické studii fáze III. Ve studii bylo randomizováno 1006 nemocných s koeficientem tělesné výkonnosti dle Karnovského (KPS) ≥ 60 % do následujících ramen:

Docetaxel 75 mg/m2 každé 3 týdny, 10 cyklů.

Docetaxel 30 mg/m2 týdně, prvních pět týdnů v šestitýdenním cyklu, 5 cyklů.

Mitoxantron 12 mg/m2 každé 3 týdny, 10 cyklů.

Ve všech třech režimech byla léčba kombinována s prednizonem nebo prednizolonem 5 mg dvakrát denně podávaným kontinuálně.

U nemocných, kteří byli léčeni docetaxelem každé tři týdny, bylo zaznamenáno signifikantně delší celkové přežití ve srovnání s nemocnými léčenými mitoxantronem. Prodloužení přežití pozorované v rameni s týdenním docetaxelem nebylo statisticky významné při srovnání s kontrolním ramenem s mitoxantronem. Výsledky efektivity docetaxelu versus kontrolní rameno jsou shrnuty v následující tabulce:

 

Docetaxel každé

Docetaxel

Mitoxantron

 

3 týdny

každý týden

každé 3 týdny

Počet pacientů

Střední doba přežití (měsíce)

18,9

17,4

16,5

95 % CI

(17,0-21,2)

(15,7-19,0)

(14,4-18,6)

Poměr rizik

0,761

0,912

--

95 % CI

(0,619-0,936)

(0,747-1,113)

--

Hodnota p*

0,0094

0,3624

--

Počet pacientů

Procento PSA** odpovědi

45,4

47,9

31,7

95 % CI

(39,5-51,3)

(41,9-53,9)

(26,4-37,3)

Hodnota p*

0,0005

< 0,0001

--

Počet pacientů

Procento snížení bolesti (%)

34,6

31,2

21,7

95 % CI

(27,1-42,7)

(24,0-39,1)

(15,5-28,9)

Hodnota p*

0,0107

0,0798

--

Počet pacientů

Procento odpovědi nádoru (%)

12,1

8,2

6,6

95 % CI

(7,2-18,6)

(4,2-14,2)

(3,0-12,1)

Hodnota p*

0,1112

0,5853

--

Stratifikovaný log rank test

*Práh statistické významnosti = 0,0175 **PSA: Prostatický specifický antigen

Vzhledem k tomu, že při podávání docetaxelu každý týden byl zaznamenán mírně lepší bezpečnostní profil než při podávání docetaxelu jedenkrát za 3 týdny, je možné, že pro některé nemocné bude podávání docetaxelu každý týden přínosnější.

V celkové kvalitě života nebyly mezi léčebnými rameny pozorovány statisticky významné rozdíly.

Adenokarcinom žaludku

Ke zhodnocení bezpečnosti a účinnosti docetaxelu v léčbě pacientů s metastatickým adenokarcinomem žaludku, včetně adenokarcinomu gastroesofageálního spojení, kteří nebyli předléčeni chemoterapií pro metastatické onemocnění, byla provedena multicentrická otevřená randomizovaná studie. Celkem bylo léčeno 445 pacientů s KPS > 70, a to buď docetaxelem (T) (75 mg/m2 v den 1) v kombinaci s cisplatinou (C) (75 mg/m2 v den 1) a 5-fluoruracilem (F) (1000 mg/m2 denně po dobu 5 dní) nebo cisplatinou (100 mg/m2 v den 1) a 5-fluoruracilem (1000 mg/m2 denně po dobu 5 dní). Délka cyklu léčby byla 3 týdny v rámci TCF a 4 týdny v rámci CF. Medián počtu léčebných cyklů na 1 pacienta byl 6 (v rozmezí 1-16) v rámci TCF a 4 (v rozmezí 1-12) v CF rameni. Doba do progrese (TTP) byla primárním endpointem Snížení rizika u progrese bylo 32,1 % a bylo spojeno s výrazně delším TTP (p = 0,0004) ve prospěch TCF ramene. Celková doba přežití byla také výrazně delší (p = 0,0201) ve prospěch TCF ramene se snížením rizika úmrtnosti o 22,7 %. Výsledky účinnosti jsou shrnuty v následující tabulce:

Účinnost docetaxelu v léčbě pacientů s adenokarcinomem žaludku

Cílová hodnota

TCF

 

CF

 

n = 221

 

n = 224

Medián TTP (měsíce)

5,6

 

3,7

(95 %CI)

(4,86-5,91)

 

(3,45-4,47)

Podíl rizika

 

1,473

(95 %CI)

(1,189-1,825)

*p-hodnota

0,0004

Medián přežití (měsíce)

9,2

 

8,6

(95 %CI)

(8,38-10,58)

 

(7,16-9,46)

2letý předodhad (%)

18,4

 

8,8

Podíl rizika

 

1,293

(95 %CI)

(1,041-1,606)

*p-hodnota

0,0201

Poměr celkové odpovědi (CR+PR) (%)

36,7

 

25,4

p-value

0,0106

Progresivní onemocnění jako nejlepší

16,7

 

25,9

celková odpověď (%)

 

 

 

 

* Nestratifikovaný log rank test

 

 

 

Analýzy podskupin podle věku, pohlaví a rasy jsou vždy ve prospěch TCF ramene v porovnání s CF ramenem.

Analýza aktualizace doby přežití provedená a při follow-upu s mediánem doby 41,6 měsíců, dále neprokázala žádný statisticky významný rozdíl, přesto byl jasně prokázán benefit ve prospěch TCF režimu, a ukázala, že benefit TCF oproti CF byl zřetelný mezi 18 a 20 měsícem follow-upu.

Celková kvalita života (QoL) a výsledky klinického zlepšení soustavně ukazují zlepšení ve prospěch TCF ramene. U pacientů léčených TCF byla prodloužena doba do dosažení 5 % konečné deteriorace celkového zdravotního stavu v dotazníku QLQ-C30 (p = 0,0121) a prodloužena doba k definitivnímu zhoršení KPS (p = 0,0088) ve srovnání s pacienty léčenými CF.

Karcinom hlavy a krku

Indukční chemoterapie následovaná radioterapií (TAX323)

Účinnost a bezpečnost docetaxelu v indukční léčbě pacientů s dlaždicobuněčným karcinomem hlavy a krku (SCCHN) byly hodnoceny ve fázi III multicentrické, otevřené, randomizované studie (TAX323). V této studii bylo 358 pacientů s inoperabilním lokálně pokročilým SCCHN a WHO výkonnostním stavem 0 nebo 1 randomizováno do dvou léčebných ramen. Pacienti v rameni s docetaxelem byli léčeni buď docetaxelem 75 mg/m2 následovaným cisplatinou (P) 75 mg/m2 následovanou 5- fuorouracilem (F) 750 mg/m2 na den ve formě 5 dní trvající kontinuální infuze. Toto schéma bylo aplikováno každé 3 týdny ve 4 cyklech, pokud byla po 2. cyklu zjištěna alespoň malá odpověď (≥ 25% redukce v dvojdimenzionálně měřeném nádorovém objemu). Po skončení chemoterapie, s odstupem nejméně 4 týdny a nejdéle 7 týdnů, pacienti, u nichž nemoc neprogradovala, byli ozářeni. Radioterapie (RT) byla provedena podle místních postupů v průběhu 7 týdnů (TPF/RT). Pacienti v kontrolním rameni dostali 1. den cisplatinu (P) 100 mg/m2 následovanou 5-fuorouracilem (F) 1000 mg/m2 na den po dobu 5 dní. (TPF) nebo cisplatinou 100 mg/m2 následovanou 5-fuorouracilem 1000 mg/m2 (PF) na den po dobu 5 dní. Tyto režimy byly podávány každé tři týdny ve 4 cyklech v případě, že byla po 2 cyklech pozorována alespoň minimální odpověď (25 % redukce velikosti dvojdimenzionálně měřeného nádoru). Na konci chemoterapie, po minimální přestávce 4 týdnů a maximální přestávce 7 týdnů, podstoupili pacienti, jejichž onemocnění neprogredovalo, po dobu 7 týdnů radioterapii (RT) podle postupů pracoviště (PF/RT). Lokální radiační terapie byla provedena buď s konvenční frakcí (1,8 Gy-2 Gy jednou denně, 5 dní v týdnu s celkovou dávkou 66 – 70 Gy) nebo akcelerovaným/hyperfrakcionovaným režimem radiační terapie (dvakrát denně s minimálním interfrakčním intervalem 6 hodin, 5 dní v týdnu). Pro akcelerovaný režim byla doporučena celková

dávka 70 Gy a pro hyperfrakcionované schéma 74 Gy. Chirurgická resekce byla povolena po chemoterapii, před nebo po radioterapii. Pacienti v TPF větvi obdrželi antibiotickou profylaxi ciprofloxacinem 500 mg perorálně dvakrát denně (nebo ekvivalent) po dobu 10 dní počínaje dnem 5 každého cyklu. Primární cíl této studie, přežití pacientů bez další progrese (PFS), byl signifikantně delší v TPF větvi v porovnání s PF větví, p = 0,0042 (medián OS: 11,4 vs. 8,3 měsíců) s celkovým mediánem doby sledování 33,7 měsíců. Medián celkového přežití byl také signifikantně delší ve prospěch TPF větve v porovnání s PF větví (medián OS: 18,6 vs. 14,5 měsíců) s 28 % snížením rizika mortality, p = 0,0128. Výsledky účinnosti jsou popsány v následující tabulce:

Účinnost docetaxelu v indukční léčbě pacientů s inoperabilním lokálně pokročilým SCCHN (Intent-to-treat analýza)

Cílová hodnota

Docetaxel +

 

Cis + 5-FU

 

Cis + 5-FU

 

 

 

n = 177

 

n = 181

Medián přežití bez další progrese (měsíce)

11,4

 

8,3

(95 %CI)

(10,1-14,0)

 

(7,4-9,1)

Upravený poměr rizika

 

0,70

(95 %CI)

(0,55-0,89)

*p- hodnota

 

0,0042

Medián přežití (měsíce)

18,6

 

14,5

(95 %CI)

(15,7-24,0)

 

(11,6-18,7)

Poměr rizika

 

0,72

(95 %CI)

(0,56-0,93)

**p- hodnota

 

0,0128

Nejlepší celková odpověď na chemoterapii (%)

67,8

 

53,6

(95 %CI)

(60,4-74,6)

 

(46,0-61,0)

***p- hodnota

 

0,006

Nejlepší celková odpověď po léčbě ve studii

 

 

 

[chemoterapie +/- radioterapie] (%)

72,3

 

58,6

(95 %CI)

(65,1-78,8)

 

(51,0-65,8)

***p- hodnota

 

0,006

Medián doby trvání odpovědi na chemoterapii

n = 128

 

n = 106

radioterapii (měsíce)

15,7

 

11,7

(95 %CI)

(13,4-24,6)

 

(10,2-17,4)

Poměr rizika

 

0,72

(95 %CI)

(0,52-0,99)

**p-hodnota

 

0,0457

Poměr rizika menší než 1 je ve prospěch kombinace docetaxel + cisplatina + 5-FU

*Coxův model (s ohledem na lokalizaci primárního nádoru, klinická stadia T a N a výkonnostní stav (PS) WHO)

**Logrank test

*** Chí-kvadrát test

Parametry kvality života

U nemocných, léčených TPF, se jejich Celkové zdravotní skóre signifikantně méně zhoršilo, v porovnání s pacienty léčenými PF (p=0,01, použita EORTC QLQ-C30 hodnotící škála).

Parametry klinického přínosu

Hodnotící škála pro rakovinu hlavy a krku podskupinami, navržená, aby měřila srozumitelnost řeči, schopnost jíst na veřejnosti a stav potřebné diety, dopadly jednoznačně ve prospěch TPF v porovnání s PF.

Medián času do prvního zhoršení WHO výkonnostního stavu byl signifikantně delší v TPF větvi

v porovnání s PF větví. Skóre intenzity bolesti se během léčby zlepšilo u obou skupin a vykazovalo adekvátní zvládnutí bolesti.

Indukční chemoterapie, následovaná chemoradioterapií (TAX324)

V randomizované, multicentrické, otevřené studii III. fáze (TAX324) byla sledována bezpečnost a účinnost docetaxelu v indukční léčbě pacientů s lokálně pokročilým spinocelulárním karcinomem hlavy a krku. V této studii bylo 501 pacientů s lokálně pokročilým nádorem (SCCHN) a WHO výkonnostním stavem 0 až 1 randomizováno do dvou ramen. Populace pacientů se skládala z pacientů, jejichž onemocnění bylo technicky neresekovatelné, pacientů s nízkou pravděpodobností, že budou operací vyléčeni a pacientů, u nichž byl záměr zachovat orgán. Při sledování účinnosti a bezpečnosti byly výhradně sledovány cíle přežití a úspěchy v zachování orgánu nebyly hlavním cílem. Pacienti v rameni s docetaxelem dostali docetaxel (T) 75 mg/m² 1. den v intravenózní infuzi, následovaný cisplatinou (P) 100 mg/m², podanou jako 30-minutová až tříhodinová infuze, následovanou kontinuální intravenózní infuzí 5-fluoruracilu (F) 1000 mg/m²/den od 1. dne do 4. dne. Cykly se opakovaly každé 3 týdny do celkem 3 cyklů. Všichni pacienti, u nichž nemoc neprogradovala, dostali chemoradioterapii (CRT) podle protokolu (TPF/CRT). Pacienti v kontrolním rameni dostali

cisplatinu (P) 100 mg/m² v 30-minutové až tříhodinové infuzi 1. den, následovanou kontinuální intravenózní infuzí 5- fluoruracilu (F) 1000 mg/m²/den od 1. dne do 5. dne. Cykly byly opakovány každé 3 týdny celkem třikrát. Všichni nemocní, kteří neprogredovali, byli podle protokolu (PF/CRT) léčeni chemoradioterapií.

Pacienti v obou léčebných ramenech dostali po úvodní chemoterapii s minimálním odstupem 3 týdny a ne později než 8 týdnů (den 22 až den 56 posledního cyklu indukční chemoterapie) 7-týdenní chemoradioterapii. Během radioterapie byla podávána karboplatina (AUC 1,5) formou jednohodinové infuze do maximálního počtu 7 dávek. Radioterapie byla provedena megavoltážním přístrojem s použitím denní frakcionace (2 Gy denně, 5 dní v týdnu, 7 týdnů, do celkové dávky 70-72 Gy). Kdykoliv po ukončení chemoradioterapie (CRT) bylo možno zvážit operaci primárního nádoru a/nebo krční dissekci. Všichni pacienti ve studii v rameni s docetaxelem dostávali profylakticky antibiotika. Primární cíl studie, celkové přežití,(OS), byl významně delší (log-rank test, p = 0,0058)v rameni s docetaxelem než v rameni PF (medián OS: 70,6 versus 30,1 měsíců), s 30% redukcí rizika smrti v porovnání s PF (hazard ratio (HR) = 0,70, 95 % confidence interval (CI) = 0,54-0,90) v celkovém mediánu doby sledování 41,9 měsíců. Sekundární cíl, doba do progrese (PFS), prokázal 29% redukci rizika progrese nebo smrti a 22 měsíční prodloužení mediánu doby do progrese (PFS) (35,5 měsíců po TPF a 13,1 po PF). Toto bylo opět statisticky signifikantní, HR 0,71; 95 % CI 0,56-0,90; log-rank test p = 0,004. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v následující tabulce.

Účinnost docetaxelu v indukční léčbě pacientů s lokálně pokročilým spinocelulárním karcinomem hlavy a krku, SCCHN (Intent-to-Treat Analýza)

Cílová hodnota

Docetaxel + Cis + 5-FU

 

Cis + 5-FU

 

n = 255

 

n = 246

 

 

 

 

 

Medián celkového přežití (měsíce)

70,6

 

 

30,1

(95 % CI)

(49,0-NA)

 

(20,9-51,5)

Poměr rizika:

0,70

 

(95 % CI)

(0,54-0,90)

 

*p- hodnota

0,0058

 

Medián PFS (měsíce)

35,5

 

 

13,1

(95 % CI)

(19,3-NA)

 

(10,6 - 20,2)

Poměr rizika:

0,71

 

(95 % CI)

(0,56 – 0,90)

 

**p- hodnota

0,004

 

Nejlepší celková odpověď (CR + PR)

71,8

 

 

64,2

na chemoterapii (%)

(65,8-77,2)

 

 

(57,9-70,2)

(95 % CI)

 

 

 

 

***p-hodnota

0,070

 

Nejlepší celková odpověď (CR + PR)

76,5

 

 

71,5

na léčbu ve studii [chemoterapie +/-

(70,8-81,5)

 

 

(65,5-77,1)

chemoradioterapie] (%)

 

 

 

 

(95 %CI)

 

 

 

 

***p- hodnota

0,209

 

Poměr rizika menší než 1 ve prospěch docetaxel + cisplatina + fluoruracil * nepřizpůsobený log-rank test

** nepřizpůsobený log-rank test, nepřizpůsobený mnohonásobnému porovnávání

***Chí-kvadrát test, nepřizpůsobený mnohonásobnému porovnávání NA-neuvádí se

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky netrvá na povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem TAXOTERE u karcinomu prsu, nemalobuněčného karcinomu plic, karcinomu prostaty, karcinomu žaludku a karcinomu hlavy a krku nezahrnujícího nasofaryngeální karcinom typu II a III méně diferencovaný pro všechny podskupiny pediatrické populace (viz bod 4.2 pro informace pediatrickém použití).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Farmakokinetika docetaxelu byla hodnocena ve studiích fáze I u pacientů s tumory po aplikaci dávky 20 až 115 mg/m2. Kinetický profil docetaxelu je nezávislý na dávce a odpovídá tříkompartmentovému farmakokinetickému modelu s poločasy fází alfa 4 minuty, beta 36 minut a gama 11,1 hodiny. Dlouhá třetí fáze je částečně dána relativně pomalým výstupem docetaxelu z periferního kompartmentu.

Distribuce

Po podání dávky 100 mg/m2 jednohodinovou infuzí bylo dosaženo střední hodnoty vrcholu plazmatické hladiny 3,7 μg/ml spolu s odpovídající plochou pod křivkou (AUC) 4,6 h.μg/ml. Střední hodnoty celotělové clearance byly 21 l/h/m2 a distribuční objem v ustáleném stavu 113 l. Rozptyl celotělové clearance byl mezi jedinci zhruba 50 %. Docetaxel je vázán z více než 95 % na proteiny plazmy.

Eliminace

U tří pacientů s nádorem byla provedena studie pomocí docetaxelu značeného uhlíkem 14C. Docetaxel byl vylučován v průběhu sedmi dnů močí i stolicí po oxidativní metabolizaci terciální butylesterové skupiny zprostředkované cytochromem P450. Vylučování močí představovalo zhruba 6 %, stolicí asi 75 % podané radioaktivity. Kolem 80 % radioaktivity detekované ve stolici se vyloučí v průběhu prvních 48 hodin jako jeden hlavní neaktivní metabolit a tři méně významné neaktivní metabolity

a velmi malé množství ve formě nezměněného léčivého přípravku.

Zvláštní populace

Věk a pohlaví

Populační farmakokinetická analýza docetaxelu byla provedena u 577 pacientů. Farmakokinetické parametry stanovené pomocí modelu se velmi blížily těm, které byly stanoveny na základě studií fáze I. Farmakokinetika docetaxelu nebyla ovlivněna věkem nebo pohlavím pacienta.

Porucha funkce jater

U malého počtu pacientů (n = 23) s biochemickými hodnotami, svědčícími pro lehké nebo středně těžké poškození jaterních funkcí (hodnoty ALT, AST 1,5násobek horní hranice normy a současně hodnota alkalické fosfatázy 2,5násobek horní hranice normy), se snížila celková clearance

v průměru o 27 % (viz bod 4.2).

Retence tekutin

Clearance docetaxelu se nezměnila u pacientů s lehkou nebo středně těžkou retencí tekutin a pro pacienty se závažnou retencí tekutin nejsou žádné údaje k dispozici.

Kombinovaná léčba

Doxorubicin

Pokud byl podán v kombinaci, neovlivňoval docetaxel clearance doxorubicinu ani plazmatické hladiny doxorubicinolu (metabolit doxorubicinu). Farmakokinetika docetaxelu, doxorubicinu a cyklofosfamidu nebyla ovlivněna jejich současným podáním.

Kapecitabin

Studie fáze I hodnotící efekt kapecitabinu na farmakokinetiku docetaxelu a opačně neprokázaly žádný vliv kapecitabinu na farmakokinetiku docetaxelu (Cmax a plocha pod křivkou - AUC) ani vliv docetaxelu na farmakokinetiku významného metabolitu kapecitabinu 5’-DFUR.

Cisplatina

Clearance docetaxelu v kombinované léčbě s cisplatinou byla obdobná jako clearance při monoterapii. Farmakokinetický profil cisplatiny podané krátce po docetaxelu byl obdobný jako clearance při podání samotné cisplatiny.

Cisplatina a 5-fluoruracil

Kombinované podání docetaxelu, cisplatiny a 5-fluoruracilu u 12 pacientů se solidními nádory nemělo vliv na farmakokinetiku žádného léčivého přípravku.

Prednizon a dexametazon

Vliv prednizonu na farmakokinetiku docetaxelu aplikovaného se standardní premedikací dexametazonem byl studován u 42 nemocných.

Prednizon

Nebyl zaznamenán žádný vliv prednizonu na farmakokinetiku docetaxelu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Kancerogenní potenciál docetaxelu nebyl studován.

Bylo prokázáno, že docetaxel je mutagenní v mikronukleolárním testu in vitro a v testu aberace chromozómů na buňkách CHO-K1 a v mikronukleolárním testu in vivo u myší. V Amesově testu nebo ve zkoušce genové mutace CHO/HGPRT však docetaxel mutagenitu neindukoval. Tyto výsledky jsou v souladu s farmakologickou aktivitou docetaxelu.

Nežádoucí účinky na varlatech pozorované ve studiích toxicity u hlodavců naznačují, že docetaxel může poškodit samčí plodnost.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Injekční lahvička s koncentrátem: polysorbát 80

kyselina citronová.

Injekční lahvička s rozpouštědlem: ethanol 95%

voda na injekci.

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

6.3

Doba použitelnosti

 

3 roky.

 

Roztok premixu: Roztok premixu obsahuje 10 mg/ml docetaxelu a měl by být použit okamžitě

 

po přípravě. Byla ale prokázána chemická i fyzikální stabilita roztoku premixu po dobu 8 hodin,

 

pokud je uchováván buď při teplotě mezi 2 °C a 8 °C nebo při pokojové teplotě (do 25 °C).

 

Infuzní roztok: Infuzní roztok je nutno použít během 4 hodin při pokojové teplotě (do 25 °C).

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Neuchovávejte při teplotě nad 25 °C nebo pod 2 °C.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání naředěného léčivého přípravku viz bod 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Jedno balení obsahuje:

jednu jednodávkovou injekční lahvičku koncentrátu a

jednu jednodávkovou injekční lahvičku rozpouštědla.

Injekční lahvička s koncentrátem pro infuzní roztok TAXOTERE 80 mg/2 ml

Injekční lahvička o objemu 15 ml z čirého skla třídy I opatřena červeným odtrhávacím víčkem.

Tato injekční lahvička obsahuje 2 ml roztoku docetaxelu v polysorbátu 80 o koncentraci 40 mg/ml (plnicí objem 94,4 mg/2,36 ml). Tento plnicí objem byl stanoven v průběhu vývoje přípravku TAXOTERE, aby byly nahrazeny ztráty při přípravě premixu, které jsou způsobeny zpěněním

roztoku, adhezí na stěnách lahvičky a „mrtvým objemem“. Toto přeplnění lahvičky zaručuje, že po naředění celým obsahem rozpouštědla přiloženého k TAXOTERE je minimální aspirovaný objem 8 ml roztoku premixu s obsahem docetaxelu 10 mg/ml, což odpovídá udávanému množství 80 mg/2 ml na lahvičku.

Injekční lahvička s rozpouštědlem

Injekční lahvička o obsahu 15 ml z čirého skla typu I opatřena průhledným bezbarvým odtrhávacím víčkem.

Injekční lahvička s rozpouštědlem obsahuje 6 ml 13 % (hm.) roztoku ethanolu 95% ve vodě na injekci (plnicí objem 7,33 ml). Přidáním celého objemu lahvičky s rozpouštědlem k obsahu lahvičky

s koncentrátem pro infuzní roztok TAXOTERE 80 mg/2 ml je zaručena koncentrace premixu docetaxelu 10 mg/ml.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

TAXOTERE je cytostatikum a vzhledem k tomu, že se jedná o potenciálně toxickou látku, je nutno zachovávat při manipulaci a přípravě roztoků TAXOTERE příslušnou opatrnost. Doporučuje se používání rukavic.

Pokud se koncentrát TAXOTERE, roztok premixu nebo infuzní roztok dostane do kontaktu s pokožkou, ihned ji omyjte důkladně mýdlem a vodou. Pokud se koncentrát TAXOTERE, roztok premixu nebo infuzní roztok dostane do kontaktu se sliznicí, ihned ji opláchněte důkladně vodou.

Příprava k intravenóznímu podání

a)Příprava premixu roztoku TAXOTERE (10 mg docetaxelu/ml)

Pokud uchováváte TAXOTERE v chladničce, vyjměte z ní požadované množství balení a ponechte je po dobu 5 minut při pokojové teplotě (pod 25 °C).

Injekční stříkačkou s jehlou asepticky aspirujte z nakloněné lahvičky celý obsah rozpouštědla pro TAXOTERE.

Vstříkněte celý obsah injekční stříkačky do odpovídající lahvičky TAXOTERE.

Vyjměte stříkačku s jehlou a promíchejte opakovaným překlápěním lahvičky v ruce po dobu nejméně 45 sekund. Netřepejte.

Ponechte lahvičku s premixem stát po dobu 5 minut při pokojové teplotě (pod 25 °C) a pak zkontrolujte, zda je roztok homogenní a čirý (napěnění je normální i po 5 minutách vzhledem k přítomnosti polysorbátu 80 ve směsi.)

Roztok premixu obsahuje docetaxel o koncentraci 10 mg/ml a měl by být použit okamžitě po přípravě. Byla ale prokázána chemická i fyzikální stabilita roztoku premixu po dobu 8 hodin, pokud je uchováván buď při teplotě mezi 2 °C a 8 °C nebo při pokojové teplotě (pod 25 °C).

b)Příprava infuzního roztoku

Požadovaná dávka docetaxelu pro pacienta může vyžadovat více než 1 lahvičku s premixem. Na základě požadované dávky pro pacienta vyjádřené v mg, aspirujte za aseptických podmínek kalibrovanou injekční stříkačkou s jehlou odpovídající objem premixu, obsahující koncentraci docetaxelu 10 mg/ml z odpovídajícího počtu lahviček s premixem. Například dávka 140 mg docetaxelu vyžaduje 14 ml roztoku premixu.

Požadovaný objem premixu vstříkněte do 250 ml infuzního vaku nebo lahve, obsahující buď 5% roztok glukosy nebo 0,9 % injekční roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%).

Je-li požadována dávka vyšší než 200 mg docetaxelu, použijte větší objem infuzního nosiče tak, aby nebyla překročena koncentrace docetaxelu 0,74 mg/ml.

Ručně promíchejte infuzní vak nebo lahev otáčivým pohybem.

Infuzní roztok TAXOTERE je třeba použít v průběhu 4 hodin. Podává se intravenózně za aseptických podmínek v jednohodinové infuzi při pokojové teplotě (pod 25 °C) a normálních světelných podmínkách.

Stejně jako u všech parenterálních přípravků je třeba roztok premixu i infuzní roztok TAXOTERE před použitím vizuálně zkontrolovat. Roztoky obsahující sraženiny je nutno vyřadit.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Aventis Pharma S.A., 20 avenue Raymond Aron, 92165, Antony Cedex, Francie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

EU/1/95/002/002

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 27. listopadu 1995

Datum posledního prodloužení registrace: 27. listopadu 2005

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

TAXOTERE 20 mg/1 ml koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml koncentrátu obsahuje docetaxelum 20 mg (ve formě docetaxelum trihydricum).

Jedna injekční lahvička s 1 ml koncentrátu obsahuje docetaxelum 20 mg.

Pomocné látky se známým účinkem:

Jedna injekční lahvička s koncentrátem obsahuje 0,5 ml bezvodého ethanolu (395 mg).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok (sterilní koncentrát).

Koncentrát je světle žlutý až hnědožlutý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Karcinom prsu

TAXOTERE v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem je indikován k adjuvantní léčbě nemocných:

s operabilním karcinomem prsu s pozitivními uzlinami

s operabilním karcinomem prsu s negativními uzlinami.

U operabilního karcinomu prsu s negativními uzlinami je možné nasadit adjuvantní léčbu jen těm pacientkám, které splňují podmínky pro chemoterapii v souladu s mezinárodně uznávanými kritérii pro primární léčbu časného stádia karcinomu prsu (viz bod 5.1).

TAXOTERE v kombinaci s doxorubicinem je indikován k léčbě nemocných s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu, kteří nebyli pro toto onemocnění dosud léčeni cytotoxickou léčbou.

TAXOTERE v monoterapii je indikován k léčbě nemocných s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu po selhání předchozí cytotoxické léčby. Předchozí léčba by měla zahrnovat antracyklin nebo alkylační látku.

TAXOTERE v kombinaci s trastuzumabem je indikován k léčbě nemocných s metastatickým karcinomem prsu, u něhož je prokázána overexprese HER2 a kteří dosud nebyli léčeni chemoterapií pro metastatické onemocnění.

TAXOTERE v kombinaci s kapecitabinem je indikován k léčbě nemocných s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu po selhání předchozí cytotoxické léčby. Předchozí léčba by měla zahrnovat antracyklin.

Nemalobuněčný karcinom plic

TAXOTERE je indikován k léčbě nemocných s lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic po selhání předchozí chemoterapie.

TAXOTERE v kombinaci s cisplatinou je indikován k léčbě nemocných s neresekovatelným, lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic, kteří dosud proto toto onemocnění nebyli léčení chemoterapií.

Karcinom prostaty

TAXOTERE v kombinaci s prednizonem nebo prednizolonem je indikován k léčbě nemocných s metastatickým karcinomem prostaty neodpovídajícím na hormonální léčbu.

Adenokarcinom žaludku

TAXOTERE v kombinaci s cisplatinou a 5-fluoruracilem je indikován k léčbě nemocných

s metastatickým adenokarcinomem žaludku včetně adenokarcinomu gastroesofageálního spojení, kteří dosud pro metastatické onemocnění nebyli léčeni chemoterapií.

Karcinom hlavy a krku

TAXOTERE je v kombinaci s cisplatinou a 5-fluoruracilem indikován k indukční léčbě pacientů s lokálně pokročilým dlaždicobuněčným karcinomem hlavy a krku.

4.2 Dávkování a způsob podání

Použití docetaxelu by mělo být omezeno na jednotky specializované na podání cytotoxické chemoterapie. Docetaxel by se měl podávat pouze pod dohledem kvalifikovaného onkologa (viz bod 6.6).

Doporučená dávka

Při léčbě karcinomu prsu, nemalobuněčného karcinomu plic, karcinomů žaludku a hlavy a krku je možno užít, pokud není kontraindikována, premedikaci sestávající z perorálního kortikosteroidu, jako například dexametazon 16 mg denně (to je 8 mg dvakrát denně) po dobu 3 dnů počínaje jeden den před aplikací docetaxelu (viz bod 4.4). Za účelem zmírnění hematologické toxicity může být profylakticky podán G-CSF. U karcinomu prostaty je při současném podávání prednizonu nebo prednizolonu doporučena premedikace perorálním dexametazonem 8 mg 12 hodin, 3 hodiny a 1 hodinu před infuzí docetaxelu (viz bod 4.4).

Docetaxel je podáván v jednohodinové infuzi jednou za 3 týdny.

Karcinom prsu

V adjuvantní léčbě operabilního karcinomu prsu s pozitivními uzlinami a negativními uzlinami je doporučená dávka docetaxelu 75 mg/m2 podaná v jednohodinové infuzi po doxorubicinu 50 mg/m2 a cyklofosfamidu 500 mg/m2 jednou za 3 týdny, 6 cyklů (TAC režim) (viz též Úprava dávky v průběhu léčby).

K léčbě nemocných s lokálně pokročilým nebo metastatickým karcinomem prsu je doporučená dávka docetaxelu 100 mg/m2 v monoterapii. Při léčbě v první linii je docetaxel v dávce 75 mg/m2 podáván v kombinaci s doxorubicinem (50 mg/m2).

V kombinaci s trastuzumabem je doporučená dávka docetaxelu 100 mg/m2 jednou za 3 týdny, trastuzumab je podáván týdně. V klíčové studii byla úvodí infuze docetaxelu podána následující den po první dávce trastuzumabu. Následující dávky docetaxelu byly podány bezprostředně po ukončení infuze trastuzumabu, pokud byla předchozí dávka trastuzumabu dobře tolerována. Dávka a aplikace trastuzumabu viz souhrn údajů o přípravku trastuzumab.

V kombinaci s kapecitabinem je doporučená dávka docetaxelu 75 mg/m2 každé tři týdny, kapecitabin se podává v dávce 1250 mg/m2 dvakrát denně (do 30 minut po jídle) po dobu 2 týdnů, po nichž následuje týdenní přestávka. Viz souhrn údajů o přípravku kapecitabin pro výpočet dávky kapecitabinu podle plochy povrchu těla.

Nemalobuněčný karcinom plic

Pro nemocné léčené pro nemalobuněčný karcinom plic bez předchozí chemoterapie je doporučen docetaxel v dávce 75 mg/m2 bezprostředně následovaný cisplatinou v dávce 75 mg/m2 po dobu 30- 60 minut. K léčbě po selhání předchozí chemoterapie obsahující platinu je doporučena dávka docetaxelu 75 mg/m2 v monoterapii.

Karcinom prostaty

Doporučená dávka docetaxelu je 75 mg/m2. Prednizon nebo prednizolon v dávce 5 mg dvakrát denně perorálně je podáván kontinuálně (viz bod 5.1).

Adenokarcinom žaludku

Doporučená dávka docetaxelu je 75 mg/m2 ve formě jednohodinové infuze, následované cisplatinou 75 mg/m2 ve formě 1-3 hodiny trvající infuze (obě pouze v den 1). Dále pak 5-fluoruracil 750 mg/m2 za den podávaný formou 24hodinové kontinuální infuze po dobu 5 dní, počínaje koncem infuze cisplatiny. Léčba se opakuje každé tři týdny. Pacienti musí být před podáním cisplatiny premedikováni antiemetiky a náležitě hydratováni. Ke snížení rizika hematologické toxicity by měl být profylakticky použit G-CSF (viz také Úprava dávky v průběhu léčby).

Karcinom hlavy a krku

Pacienti musí být premedikováni antiemetiky a řádně hydratováni (před a po podání cisplatiny). Pro snížení rizika hematologické toxicity může být profylakticky použit G-CSF. Všichni pacienti, léčení docetaxelem ve studiích TAX 323 a TAX 324, dostali profylakticky antibiotika.

Indukční chemoterapie, následovaná radioterapií (TAX 323)

Pro indukční léčbu inoperabilního lokálně pokročilého dlaždicobuněčného karcinomu hlavy a krku (SCCHN) je doporučená dávka docetaxelu 75 mg/m2 v podobě 1-hodinové infuze následované více než hodinu trvající infuzí cisplatiny 75 mg/m2 první den léčby, následované kontinuální infuzí 5-fluoruracilu 750 mg/m2 za den po dobu pěti dní. Tento režim je podáván

každé 3 týdny ve 4 cyklech. Po skončení chemoterapie by pacienti měli podstoupit radioterapii.

Indukční chemoterapie, následovaná chemoradioterapií (TAX 324)

Pro indukční léčbu pacientů s lokálně pokročilým spinocelulárním karcinomem hlavy a krku

(SCCHN) (s technicky neresekabilním nádorem, s nízkou pravděpodobností vyléčení operací a s cílem zachovat orgán) je doporučená dávka docetaxelu 75 mg/m2 jako 1 hodinová intravenózní infuze 1. den, následovaná cisplatinou 100 mg/m2 podanou jako 30-minutová až 3 hodinová infuze, následovaná 5-fluoruracilem 1000 mg/m2/den formou kontinuální infuze ve dnech 1 až 4. Toto schéma se aplikuje každé 3 týdny po 3 cykly. Po chemoterapii by pacienti měli dostat chemoradioterapii.

Pro úpravu dávek cisplatiny a 5-fluoruracilu viz příslušný souhrn údajů o přípravku.

Úprava dávky v průběhu léčby

Obecně

Docetaxel lze podávat jen při počtu neutrofilů 1500 buněk/mm3.

U pacientů, u kterých došlo k febrilní neutropenii, k poklesu počtu neutrofilů na < 500 buněk/mm3 po dobu delší než jeden týden, k závažným nebo rozsáhlým kožním reakcím nebo k závažné periferní neuropatii v průběhu léčby docetaxelem, by mělo být dávkování docetaxelu sníženo ze 100 mg/m2 na 75 mg/m2 nebo ze 75 mg/m2 na 60 mg/m2. Pokud i po snížení dávky na 60 mg/m2 reaguje pacient stejně, měla by být léčba ukončena.

Adjuvantní léčba karcinomu prsu

U nemocných, které měly pro karcinom prsu adjuvantní léčbu docetaxelem, doxorubicinem a cyklofosfamidem (TAC), je zapotřebí uvážit primární profylaxi G-CSF. Pacientkám, které prodělaly febrilní neutropenii a/nebo neutropenickou infekci, by měla být dávka docetaxelu snížena na 60 mg/m2 ve všech následujících cyklech (viz body 4.4 a 4.8). U nemocných se stomatitidou stupně 3 nebo 4 by měla být dávka redukována na 60 mg/m2.

V kombinaci s cisplatinou

U nemocných léčených počáteční dávkou docetaxelu 75 mg/m2 v kombinaci s cisplatinou, jejichž nejnižší hodnota počtu trombocytů v předcházejícím cyklu chemoterapie je < 25 000 buněk/mm3, nebo u nemocných s výskytem febrilní neutropenie, nebo u nemocných se závažnou ne-hematologickou toxicitou, je doporučeno snížení dávky docetaxelu v následujících cyklech na 65 mg/m2. Pro úpravu dávek cisplatiny viz příslušný souhrn údajů o přípravku.

V kombinaci s kapecitabinem

Úprava dávek kapecitabinu viz souhrn údajů o přípravku kapecitabin.

Pokud se u nemocného poprvé objeví toxicita stupně 2, která přetrvává v době podání další série docetaxelu a kapecitabinu, je nutno odložit podání dávky do ústupu projevů na stupeň 0-1 a poté pokračovat 100 % původní dávky.

Pokud se u nemocného podruhé objeví toxicita stupně 2 nebo poprvé toxicita stupně 3 kdykoliv

v průběhu léčebného cyklu, je nutno následující cyklus odložit do ústupu projevů na stupeň 0-1 a poté pokračovat redukovanou dávkou docetaxelu 55 mg/m2.

V případě každého dalšího projevu toxicity nebo při jakékoli toxicitě stupně 4 ukončete podávání docetaxelu.

Úpravy dávky trastuzumabu viz souhrn údajů o přípravku pro trastuzumab.

V kombinaci s cisplatinou a 5-fluoruracilem

Pokud dojde navzdory použití G-CSF k epizodě febrilní neutropenie, prolongované neutropenie nebo k infekci na základě neutropenie, dávka docetaxelu by měla být snížena ze 75 na 60 mg/m2. Pokud dojde i následně k epizodám komplikované neutropenie, dávka docetaxelu by měla být snížena ze 60 na 45 mg/m2. V případě trombocytopenie stupně 4 by měla být dávka docetaxelu snížena ze 75 na 60 mg/m2. Pacienti by neměli být léčeni následnými cykly docetaxelu, dokud se počet neutrofilů nevrátí na hodnotu > 1500 buněk/mm3 a destiček na hodnotu > 100 000 buněk/mm3. Pokud tyto toxicity přetrvávají, ukončete léčbu (viz bod 4.4).

Doporučené úpravy dávky při toxicitách u pacientů léčených docetaxelem v kombinaci s cisplatinou a 5-fluoruracilem (5-FU):

Toxicita

Úprava dávky

Průjem stupeň 3

První epizoda: zredukujte dávku 5-FU o 20%.

 

Druhá epizoda: dále zredukujte dávku docetaxelu o 20%.

Průjem stupeň 4

První epizoda: zredukujte dávku docetaxelu a 5-FU o 20%.

 

Druhá epizoda: přerušte léčbu.

Stomatitida/mukositida

První epizoda: zredukujte dávku 5-FU o 20%.

stupeň 3

Druhá epizoda: ve všech následujících cyklech přestaňte

 

podávat pouze 5-FU.

 

Třetí epizoda: zredukujte dávku docetaxelu o 20%.

Stomatitida/mukositida

První epizoda: ve všech následných cyklech přestaňte podávat

stupeň 4

pouze 5-FU.

 

Druhá epizoda: zredukujte dávku docetaxelu o 20%.

Pro úpravu dávky cisplatiny a 5-fluoruracilu se řiďte příslušným souhrnem údajů o přípravku.

V úvodních SCCHN studiích u pacientů, u kterých se vyskytla komplikovaná neutropénie (včetně prolongované neutropénie, febrilní neutropénie nebo infekce), bylo doporučeno použití G-CSF

k profylaktickému pokrytí (např. den 6-15) ve všech následujících cyklech.

Zvláštní skupiny

Nemocní s poškozením jater

Na základě farmakokinetických dat u docetaxelu 100 mg/m2 v monoterapii, je u pacientů se zvýšenou hladinou transaminázy (ALT a/nebo AST) na více než 1,5násobek horní hranice normy (HHN)

a současným zvýšením alkalické fosfatázy na více než 2,5násobek HHN doporučená dávka docetaxelu 75 mg/m2 (viz body 4.4 a 5.2). U pacientů s hladinou sérového bilirubinu >HHN a/nebo hladinou ALT a AST > 3,5násobek HHN ve spojení s hladinou alkalické fosfatázy >6násobek HHN nelze doporučit žádné snížení dávky a docetaxel nelze podávat mimo přísně odůvodněné případy.

V klíčové klinické studii v léčbě pacientů s adenokarcinomem žaludku kombinací s cisplatinou a 5- fluoruracilem byli vyloučeni pacienti s ALT a/nebo AST > 1,5 x HHN společně s alkalickou fosfatázou > 2,5 x ULN a bilirubinem > 1 x HHN; u těchto pacientů nelze doporučit žádné snížení dávky a docetaxel by neměl být použit, pokud není přísně indikován. V dalších indikacích nejsou pro pacienty s jaterní nedostatečností léčené docetaxelem v kombinaci k dispozici žádná data.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku TAXOTERE v léčbě nasofaryngeálního karcinomu u dětí ve věku od 1 měsíce do méně než 18 let nebyla stanovena.

U pediatrické populace není použití přípravku TAXOTERE relevantní v indikacích karcinom prsu, nemalobuněčný karcinom plic, karcinom prostaty, karcinom žaludku a karcinom hlavy a krku nezahrnující nasofaryngeální karcinom typu II a III méně diferencovaný.

Starší pacienti

Na základě populační farmakokinetické analýzy nejsou pro podávání u starších osob žádné zvláštní pokyny.

Při užití kombinace s kapecitabinem se u nemocných ve věku 60 let a starších doporučuje snížení úvodní dávky kapecitabinu na 75 % (viz souhrn údajů o přípravku kapecitabin).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.1.

Pacienti s výchozím počtem neutrofilů < 1 500 buněk/mm3.

Pacienti se závažnou poruchou funkce jater (viz body 4.2 a 4.4).

V platnosti jsou kontraindikace ostatních přípravků, pokud jsou s docetaxelem kombinovány.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

U nemocných s karcinomem prsu a nemalobuněčným karcinomem plic může premedikace perorálně podaným kortikosteroidem, jako je dexametazon v dávce 16 mg denně (to je 8 mg dvakrát denně) po dobu 3 dnů s počátkem 1 den před podáním docetaxelu, pokud není kontraindikována, snížit výskyt a závažnost retence tělesných tekutin a závažnost hypersenzitivních reakcí. U nemocných

s karcinomem prostaty se premedikuje dexametazonem 8 mg perorálně 12 hodin, 3 hodiny a 1 hodinu před infuzí docetaxelu (viz bod 4.2).

Hematologie

Nejčastějším nežádoucím účinkem docetaxelu je neutropenie. K největšímu poklesu počtu neutrofilů dochází v průměru 7 dnů po podání docetaxelu, tento interval však může být kratší u pacientů

s předchozí intenzivní chemoterapií. U pacientů, kterým je podáván docetaxel, by se mělo provádět časté monitorování úplného krevního obrazu. Pacientům by se měl docetaxel podávat znovu až po vzestupu počtu neutrofilů na 1500 buněk/mm3 (viz bod 4.2).

V případě závažné neutropenie ( 500 buněk/mm3 po dobu sedmi nebo více dnů) v průběhu léčby docetaxelem se doporučuje pro další cykly snížení dávky nebo použití příslušných symptomatických opatření (viz bod 4.2).

U pacientů léčených docetaxelem v kombinaci s cisplatinou a 5-fluoruracilem (TCF) se febrilní neutropenie a infekce na základě neutropenie vyskytovaly v menší míře, pokud tito pacienti dostávali profylakticky G-CSF. Pacienti léčení TCF by měli profylakticky dostávat G-CSF, aby se snížilo riziko komplikované neutropenie (febrilní neutropenie, prolongovaná neutropenie a infekce na základě neutropenie). Pacienti dostávající TCF by měli být pečlivě monitorováni (viz bod 4.2 a 4.8).

U pacientek léčených docetaxelem v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem (TAC) se febrilní neutropenie a/nebo neutropenická infekce vyskytla s menší frekvencí, pokud pacientky dostaly primární profylaxi G-CSF. Kvůli zmenšení rizika komplikované neutropenie (febrilní neutropenie, dlouhodobé febrilní neutropenie nebo neutropenické infekce) je třeba uvážit primární profylaxi G-CSF u pacientek, které dostávají u karcinomu prsu adjuvantní terapii TAC. Pacientky s léčebným režimem TAC by měly být pečlivě monitorovány (viz bod 4.2 a 4.8).

Hypersenzitivní reakce

Pacienti by měli být pozorně sledováni, zda u nich zejména v průběhu první a druhé infuze nedochází k hypersenzitivním reakcím. Hypersenzitivní reakce se mohou vyskytnout v průběhu několika málo minut po počátku infuze docetaxelu. Měly by proto být k dispozici prostředky pro léčbu hypotenze

a bronchospasmu. Pokud dojde k hypersenzitivní reakci s lehčími symptomy, jako je zarudnutí nebo lokalizovaná kožní reakce, není to důvodem k přerušení léčby. Těžké reakce, jako je těžká hypotenze, bronchospasmus nebo generalizovaná vyrážka či erytém, však vyžadují okamžité přerušení léčby docetaxelem a zahájení odpovídající léčby. Pacientům, u kterých se vyvinula závažná hypersenzitivní reakce, by neměl být docetaxel znovu podáván.

Kožní reakce

Byl popsán lokalizovaný kožní erytém na končetinách (dlaně a chodidla) spolu s edémem s následnou deskvamací. Byly pozorovány závažné symptomy jako je vyrážka s následnou deskvamací vedoucí

k přerušení nebo ukončení léčby docetaxelem (viz bod 4.2).

Retence tekutin

Pacienty s těžkou retencí tekutin ve formě pleurálního výpotku, perikardiálního výpotku nebo ascitu je nutno pečlivě monitorovat.

Respirační poruchy

Byly hlášeny případy syndromu akutní dechové tísně, intersticiální pneumonie/pneumonitidy, intersticiálního plicního onemocnění, plicní fibrózy a respiračního selhání, které mohou být fatální. U pacientů léčených současně radioterapií byla hlášena radiační pneumonitida.

V případě nového výskytu nebo zhoršení plicních příznaků má být pacient pečlivě monitorován, neodkladně vyšetřen a léčen odpovídajícím způsobem. Doporučuje se přerušit léčbu docetaxelem, dokud není stanovena diagnóza. Včasné zahájení podpůrné léčby může zlepšit stav onemocnění. Přínos opětovného zahájení léčby musí být důkladně zvážen.

Pacienti s poškozením jater

U pacientů léčených docetaxelem v dávce 100 mg/m2 v monoterapii, kteří mají hodnoty sérových transamináz (ALT a/nebo AST) vyšší než 1,5násobek HHN a současně hladinu alkalické fosfatázy

více než 2,5násobek HHN, existuje vyšší riziko rozvoje závažných nežádoucích účinků, jako jsou toxická úmrtí včetně sepse a krvácení ze zažívacího traktu, které může být fatální; dále febrilní neutropenie, infekce, trombocytopenie, stomatitida a astenie. Proto je u pacientů se zvýšenými hodnotami jaterních testů (JT) doporučená dávka docetaxelu 75 mg/m2. Hodnoty JT by se měly stanovit jak před zahájením terapie, tak před každým dalším cyklem (viz bod 4.2).

U pacientů s hladinou sérového bilirubinu vyšší než HHN a/nebo s hodnotami ALT a AST 3,5krát vyššími než HHN se současnými hodnotami alkalické fosfatázy 6násobně vyššími než HHN nelze již doporučit žádné snížení dávky a docetaxel mimo přísně odůvodněné případy nelze podávat.

V klíčové klinické studie v léčbě pacientů s adenokarcinomem žaludku kombinací s cisplatinou a 5-fluoruracilem byli vyloučeni pacienti s ALT a/nebo AST > 1,5 x ULN společně s alkalickou fosfatázou > 2,5 x HHN a bilirubinem > 1 x HHN; u těchto pacientů nelze doporučit žádné snížení dávky a docetaxel by neměl být použit, pokud není přísně indikován. V dalších indikacích nejsou dostupné žádné údaje pro pacienty s poškozením jater léčených docetaxelem v kombinaci.

Pacienti s poškozením ledvin

Nejsou k dispozici žádné údaje o nemocných s těžkým poškozením ledvin léčených docetaxelem.

Nervový systém

Rozvoj závažné periferní neurotoxicity vyžaduje snížení dávky (viz bod 4.2).

Kardiotoxicita

U nemocných léčených docetaxelem v kombinaci s trastuzumabem bylo pozorováno srdeční selhání, zejména po léčbě obsahující antracykliny (doxorubicin nebo epirubicin). Selhání může být středně těžké až těžké a bylo spojeno s úmrtím (viz bod 4.8).

Pokud je nemocný kandidátem léčby docetaxelem v kombinaci s trastuzumabem, měl by podstoupit vyšetření srdce. Srdeční funkce by dále měly být monitorovány v průběhu léčby (každé tři měsíce), což pomůže identifikovat nemocné, u kterých se může objevit srdeční dysfunkce. Podrobnosti viz souhrn údajů o přípravku pro trastuzumab.

Poruchy oka

U pacientů léčených docetaxelem byl hlášen cystoidní makulární otok (CMO). Pacienti s poruchami zraku mají neprodleně podstoupit kompletní oftalmologické vyšetření. Pokud je diagnostikován CMO, má být léčba docetaxelem ukončena a zahájena příslušná léčba (viz bod 4.8).

Ostatní

V průběhu terapie musí ženy i muži používat účinnou antikoncepci, muži pak ještě alespoň 6 měsíců po skončení léčby (viz bod 4.6).

Je třeba se vyvarovat současného podávání silných inhibitorů CYP3A4 (např. ketokonazol, itrakonazol, klaritromycin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sachinavir, telitromycin a vorikonazol) (viz bod 4.5).

Další opatření při adjuvantní léčbě karcinomu prsu

Komplikovaná neutropenie

Pokud se u pacienta projeví komplikovaná neutropenie (prolongovaná neutropenie, febrilní neutropenie nebo infekce), je nutno zvážit podání G-CSF a redukci dávky (viz bod 4.2).

Gastrointestinální reakce

Symptomy jako časná bolest a citlivost břicha, horečka, průjem s neutropenií nebo bez neutropenie mohou být časnou manifestací závažné gastrointestinální toxicity a musí být neodkladně vyhodnoceny a léčeny.

Městnavé srdeční selhání (CHF)

V průběhu léčby a dalšího sledování musí být nemocné monitorovány na přítomnost symptomů městnavého srdečního selhání. U pacientek s karcinomem prsu s pozitivními uzlinami, které byly léčeny režimem TAC, bylo prokázáno vyšší riziko CHF během prvního roku po léčbě (viz body 4.8 a 5.1).

Leukemie

U pacientů léčených docetaxelem, doxorubicinem a cyklofosfamidem (TAC) je kvůli riziku pozdní myelodysplasie nebo myeloidní leukemie doporučeno následné hematologické sledování.

Pacientky s pozitivními 4 a více uzlinami

Vzhledem k tomu, že přínos pozorovaný u pacientek s pozitivními 4 a více uzlinami nebyl statisticky významný z hlediska doby přežití bez onemocnění (DFS) a celkové doby přežití (OS), nebyl při konečné analýze plně potvrzen pozitivní poměr prospěch/riziko kombinace TAC u pacientek s pozitivními 4 a více uzlinami (viz bod 5.1).

Starší pacienti

Pro použití docetaxelu v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem u nemocných > 70 let jsou k dispozici omezené údaje.

Ve studii s karcinomem prostaty bylo léčeno docetaxelem jednou za 3 týdny 333 nemocných, z toho 209 nemocných bylo ve věku 65 let a více a 68 nemocných bylo starších 75 let. U nemocných léčených docetaxelem jednou za 3 týdny je incidence poškození nehtů o ≥ 10 % vyšší u nemocných ve věku 65 let a více ve srovnání s mladšími pacienty. Incidence horečky, průjmu, anorexie a periferních otoků byla o ≥ 10 % vyšší u nemocných ve věku 75 let a více ve srovnání s mladšími než 65 let.

Ve studii s karcinomem žaludku bylo mezi 300 pacienty (221 pacientů v části studie III. fáze a 79 pacientů v části studie II. fáze), léčenými docetaxelem v kombinaci s cisplatinou a 5-fluoruracilem, 74 pacientů ve věku 65 let nebo starších a 4 pacienti byli ve věku 75 nebo starší. V porovnání s mladšími pacienty byla incidence závažných nežádoucích příhod u starších pacientů vyšší. Incidence následujících nežádoucích příhod (všech stupňů): letargie, stomatitida infekce na základě neutropenie s frekvencí ≥ 10 % byla vyšší u pacientů ve věku 65 let nebo starších v porovnání s mladšími pacienty. Starší pacienti léčení TCF by měli být pečlivě monitorováni.

Pomocné látky

Tento léčivý přípravek obsahuje 50 objemových procent bezvodého ethanolu (alkohol), tj. až 395 mg bezvodého ethanolu na jednu injekční lahvičku, což odpovídá 10 ml piva nebo 4 ml vína na jednu injekční lahvičku.

Má škodlivý vliv na osoby trpící alkoholismem.

Tuto skutečnost je třeba brát v úvahu u těhotných nebo kojících žen, dětí a rizikových skupin, jako jsou pacienti s onemocněním jater nebo s epilepsií.

Pozornost by měla být věnována možným účinkům na centrální nervovou soustavu.

Alkohol obsažený v tomto léčivém přípravku může mít vliv na účinky jiných léčivých přípravků.

Alkohol obsažený v tomto léčivém přípravku může zhoršit schopnost pacienta řídit nebo obsluhovat stroje. (viz bod 4.7)

4.5s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie in vitro ukázaly, že metabolismus docetaxelu se může změnit současným podáváním látek, které indukují nebo inhibují cytochrom P450-3A nebo jsou jím metabolizovány (a tudíž jsou schopny kompetitivní inhibice enzymu), jako jsou cyklosporin, ketokonazol a erytromycin. Při léčbě pacientů těmito léčivými přípravky je třeba zvýšené opatrnosti, protože existuje potenciální nebezpečí významné interakce.

V případě kombinace s inhibitory CYP3A4 se může zvýšit výskyt nežádoucích účinků docetaxelu v důsledku sníženého metabolismu. Pokud se současnému podávání se silným inhibitorem CYP3A4

(např. ketokonazol, itrakonazol, klaritromycin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sachinavir, telitromycin a vorikonazol) nelze vyhnout, je zapotřebí přísný klinický dohled a může být vhodné upravit dávku docetaxelu po dobu léčby silným inhibitorem CYP3A4 (viz bod 4.4). Ve farmakokinetické studii zahrnující 7 pacientů vedlo současné podávání docetaxelu a ketokonazolu, který je silným inhibitorem CYP3A4, k významnému snížení clearance docetaxelu o 49 %. Farmakokinetika docetaxelu za přítomnosti prednizonu byla sledována u nemocných s metastatickým karcinomem prostaty. Docetaxel je metabolizován CYP3A4 a o prednizonu je známo, že CYP3A4 indukuje. Nebyl pozorován statisticky významný efekt prednizonu na farmakokinetiku docetaxelu.

Docetaxel se silně váže na proteiny (více než 95 %). Ačkoliv možné interakce docetaxelu se současně podávanými léčivými přípravky nebyly in vivo oficiálně zkoumány, in vitro interakce s látkami pevně vázanými na proteiny, jako je erytromycin, difenhydramin, propranolol, propafenon, fenytoin, salicyláty, sulfametoxazol a valproát sodný, neovlivnily vazbu docetaxelu na proteiny. Podání dexametazonu navíc neovlivnilo vazbu docetaxelu na proteiny. Docetaxel neovlivňuje vazbu digitoxinu.

Farmakokinetika docetaxelu, doxorubicinu a cyklofosfamidu nebyla ovlivněna jejich současným podáním. Dle omezeného množství dat z jedné nekontrolované studie je možná interakce mezi docetaxelem a karboplatinou. Při kombinaci s docetaxelem byla clearance karboplatiny asi o 50 % vyšší než hodnoty dříve uváděné pro karboplatinu v monoterapii.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

O podávání docetaxelu těhotným ženám nejsou žádné informace. Bylo prokázáno, že docetaxel je u potkanů a králíků jak embryotoxický, tak fetotoxický, a že u potkanů snižuje plodnost. Stejně jako jiné cytotoxické léčivé přípravky může docetaxel způsobit poškození plodu, pokud je podáván těhotným ženám. Z tohoto důvodu nelze docetaxel v průběhu těhotenství podávat, pokud není jasná indikace.

Ženy ve fertilním věku, kterým je docetaxel podáván, by měly být informovány, že je nutno zabránit otěhotnění a že v případě, kdy k otěhotnění dojde, musí ihned informovat ošetřujícího lékaře.

Kojení

Docetaxel je lipofilní látka, není však známo, zda je vylučována do mateřského mléka. Vzhledem k potenciálnímu nebezpečí nežádoucích účinků u kojenců je tudíž třeba po dobu trvání terapie docetaxelem kojení přerušit.

Antikoncepce mužů a žen

Během léčby je zapotřebí používat účinnou metodu antikoncepce.

Fertilita

Docetaxel je lipofilní látka, není však známo, zda je vylučován do mateřského mléka. Vzhledem

k potenciálnímu nebezpečí nežádoucích účinků u kojenců je tudíž třeba přerušit kojení po dobu trvání terapie docetaxelem.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Množství ethanolu v přípravku Taxotere může ovlivnit schopnost řídit a obsluhovat stroje (viz bod 4.4).

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrnný bezpečnostní profil pro všechny indikace

Nežádoucí účinky možná či pravděpodobně související s podáním docetaxelu byly hodnoceny u:

1312 a 121 nemocných léčených pouze docetaxelem v dávce 100 mg/m2, respektive 75 mg/m2.

258 nemocných léčených docetaxelem v kombinaci s doxorubicinem.

406 nemocných léčených docetaxelem v kombinaci s cisplatinou.

92 nemocných léčených docetaxelem v kombinaci s trastuzumabem.

255 nemocných léčených docetaxelem v kombinaci s kapecitabinem.

332 nemocných léčených docetaxelem v kombinaci s prednizonem nebo prednizolonem (jsou uvedeny klinicky významné nežádoucí účinky související s léčbou).

1276 nemocných (744 pacientek v TAX 316 a 532 pacientek v GEICAM 9805), které dostaly docetaxel v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem (jsou uvedeny klinicky významné nežádoucí účinky související s léčbou).

300 nemocných s adenokarcinomem žaludku (221 pacientů v části studie III. fáze a 79 pacientů v části studie II. fáze) léčených docetaxelem v kombinaci s cisplatinou a 5-fluoruracilem (jsou uvedeny klinicky významné nežádoucí účinky související s léčbou).

174 a 251 pacientů s karcinomem hlavy a krku léčených docetaxelem v kombinaci s cisplatinou a 5-fluoruracilem (jsou uvedeny klinicky významné nežádoucí účinky související s léčbou).

Byly popsány následující reakce, k jejichž hodnocení byla použita „Obecná kritéria toxicity Národního ústavu pro zhoubné nádory“ (NCI Common Toxicity Criteria) (stupeň 3 = G3, stupeň 3-4 = G3/4, stupeň 4 = G4) a terminologie COSTART a MedDRA. Frekvence jsou definovány následovně: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až

< 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Nejčastěji uváděné nežádoucí účinky samotného docetaxelu jsou: neutropenie (která byla reverzibilní a nebyla kumulativní; střední doba do dosažení minimálních hodnot byla 7 dní a střední doba trvání těžké neutropenie (< 500 buněk/mm3) byla 7 dní), anemie, alopecie, nausea, zvracení, stomatitida, průjem a astenie. Pokud je docetaxel podáván v kombinaci s dalšími chemoterapeutiky, závažnost nežádoucích účinků docetaxelu může být zvýšena.

Pro kombinaci s trastuzumabem jsou uvedeny všechny nežádoucí účinky (všech stupňů), které se vyskytly ve ≥ 10 %. Byla zvýšená incidence závažných nežádoucích účinků (40 % versus 31 %) a nežádoucích účinků stupně 4 (34 % versus 23 %) při kombinaci s trastuzumabem ve srovnání s léčbou docetaxelem v monoterapii.

Pro kombinaci s kapecitabinem ve studii fáze III u nemocných s karcinomem prsu po selhání léčby antracykliny jsou prezentovány následující nejčastější ( 5 %) nežádoucí účinky související s léčbou (viz Souhrn údajů o přípravku kapecitabin).

U docetaxelu jsou často pozorovány následující nežádoucí účinky:

Poruchy imunitního systému

Hypersenzitivní reakce se zpravidla vyskytly během několika minut po zahájení infuze docetaxelu

a obvykle byly mírné až středně závažné. Nejčastěji hlášené symptomy byly: návaly horka, vyrážka se svěděním nebo bez svědění, pocit tlaku na hrudi, bolest zad, dušnost a horečka nebo třesavka. Závažné reakce byly charakterizovány hypotenzí a/nebo bronchospasmem nebo generalizovanou vyrážkou či erytémem (viz bod 4.4).

Poruchy nervového systému

Rozvoj těžké periferní neurotoxicity vyžaduje snížení dávky (viz body 4.2 a 4.4). Mírné až střední neurosenzorické příznaky se projevují parestéziemi, dysestéziemi nebo bolestí včetně pálení. Neuromotorické příznaky jsou charakterizovány hlavně slabostí.

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Byly pozorovány reverzibilní kožní reakce vesměs hodnocené jako mírné až středně těžké. Reakce byly charakterizovány vyrážkou včetně lokalizovaných erupcí zejména na nohou a rukou (včetně syndromu těžkých rukou a nohou), ale též na pažích, obličeji nebo hrudníku, často doprovázené svěděním. Erupce se zpravidla objevily během jednoho týdne po infuzi docetaxelu. Méně často byly zaznamenány těžké reakce, jako erupce s následným odlupováním kůže, které vzácně vedly

k přerušení nebo ukončení léčby docetaxelem (viz body 4.2 a 4.4). Těžké poškození nehtů se vyznačuje hypo- nebo hyperpigmentací a někdy bolestí a onycholýzou.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Lokální reakce v místě infuze byly většinou mírné a vyskytly se ve formě hyperpigmentace, zánětu, zarudnutí nebo suchosti pokožky, flebitidy nebo extravazátu a otoku žil.

Retence tekutin zahrnuje případy jako je periferní edém a méně často pohrudniční výpotek, perikardiální výpotek, ascites a přírůstek hmotnosti. Periferní edém se obvykle objevuje nejprve na dolních končetinách s možností generalizace spolu s přírůstkem hmotnosti o 3 kg nebo více. Retence tekutin je kumulativní co do výskytu a závažnosti (viz bod 4.4).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků přípravku TAXOTERE 100 mg/m² podávaného samostatně u karcinomu prsu

MedDRA třídy

Velmi časté nežádoucí

 

Časté nežádoucí

Méně časté nežádoucí

orgánových systémů

účinky

 

účinky

účinky

 

 

 

 

 

Infekce a infestace

Infekce (G3/4: 5,7 %;

 

Infekce spojená s G4

 

 

včetně sepse a

 

neutropenií (G3/4:

 

 

pneumonie, fatální

 

4,6 %)

 

 

v 1,7 %)

 

 

 

Poruchy krve a

Neutropenie (G4:

 

Trombocytopenie (G4:

 

lymfatického systému

76,4 %);

 

0,2 %)

 

 

Anemie (G3/4: 8,9 %);

 

 

 

 

Febrilní neutropenie

 

 

 

Poruchy imunitního

Hypersenzitivita (G3/4:

 

 

 

systému

5,3 %)

 

 

 

Poruchy metabolismu

Anorexie

 

 

 

a výživy

 

 

 

 

Poruchy nervového

Periferní senzorická

 

 

 

systému

neuropatie (G3: 4,1 %);

 

 

 

 

Periferní motorická

 

 

 

 

neuropatie (G3/4: 4 %)

 

 

 

 

 

 

MedDRA třídy

Velmi časté nežádoucí

Časté nežádoucí

Méně časté nežádoucí

orgánových systémů

účinky

účinky

účinky

 

 

 

 

 

Dysgeusie (závažná:

 

 

 

0,07 %)

 

 

Srdeční poruchy

 

Arytmie (G3/4: 0,7 %)

Srdeční selhání

Cévní poruchy

 

Hypotenze;

 

 

 

Hypertenze;

 

 

 

Hemorhagie

 

Respirační, hrudní a

Dyspnoe (závažná:

 

 

mediastinální poruchy

2,7 %)

 

 

Gastrointestinální

Stomatitida (G3/4:

Zácpa (závažná:

Esofagitida (závažná:

poruchy

5,3 %);

0,2 %); Bolest břicha

0,4 %)

 

Průjem (G3/4: 4 %);

(závažná: 1 %);

 

 

Nausea (G3/4: 4 %);

Gastrointestinální

 

 

Zvracení (G3/4: 3 %)

krvácení (závažné:

 

 

 

0,3 %)

 

Poruchy kůže

Alopecie;

 

 

a podkožní tkáně

Kožní reakce (G3/4:

 

 

 

5,9 %);

 

 

 

Poruchy nehtů

 

 

 

(závažné: 2,6 %)

 

 

Poruchy svalové a

Myalgie (závažná:

Artralgie

 

kosterní soustavy a

1,4 %)

 

 

pojivové tkáně

 

 

 

Celkové poruchy a

Retence tekutin

Lokální reakce po

 

reakce v místě aplikace

(závažná: 6,5 %)

podání;

 

 

Astenie (závažná:

Bolest na hrudi

 

 

11,2 %);

nekardiálního původu

 

 

Bolest

(závažná: 0,4 %)

 

 

 

 

 

Vyšetření

 

G3/4 Vzestup

 

 

 

bilirubinu v krvi

 

 

 

(< 5 %);

 

 

 

G3/4 Vzestup alkalické

 

 

 

fosfatázy v krvi

 

 

 

(< 4 %);

 

 

 

G3/4 Vzestup AST

 

 

 

(< 3 %);

 

 

 

G3/4 Vzestup ALT

 

 

 

(< 2 %)

 

Popis vybraných nežádoucích účinků přípravku TAXOTERE 100 mg/m² podávaného samostatně u karcinomu prsu

Poruchy krve a lymfatického systému

Vzácné: Epizody krvácení spojené s trombocytopenií G3/4.

Poruchy nervového systému

Údaje o reverzibilitě jsou známy u 35,3 % nemocných s projevy neurotoxicity po léčbě docetaxelem v dávce 100 mg/m2 v monoterapii. Projevy vymizely spontánně v průběhu 3 měsíců.

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi vzácné: jeden případ alopecie, která po ukončení studie nebyla reverzibilní. Celkem 73 % kožních reakcí bylo reverzibilních během 21 dní.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Střední kumulativní dávka, při které bylo nutno léčbu přerušit, byla více než 1 000 mg/m2 a střední doba do vymizení retence tekutin byla 16,4 týdne (0 až 42 týdnů). Nástup středně těžké a těžké retence je pozdější (střední kumulativní dávka: 818,9 mg/m2) u nemocných s premedikací, v porovnání

s nemocnými bez premedikace (střední kumulativní dávka: 489,7 mg/m2); retence byla však popsána také u některých pacientů v časném stadiu léčby.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků přípravku TAXOTERE 75 mg/m² podávaného samostatně u nemalobuněčného karcinomu plic

MedDRA třídy orgánových

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

systémů

 

 

 

 

 

Infekce a infestace

Infekce (G3/4: 5 %)

 

Poruchy krve a lymfatického

Neutropenie (G4: 54,2 %);

Febrilní neutropenie

systému

Anemie (G3/4: 10,8 %);

 

 

Trombocytopenie (G4: 1,7 %)

 

Poruchy imunitního systému

 

Hypersenzitivita (nezávažná)

Poruchy metabolismu a výživy

Anorexie

 

Poruchy nervového systému

Periferní senzorická neuropatie

Periferní motorická neuropatie

 

(G3/4: 0,8 %)

(G3/4: 2,5 %)

Srdeční poruchy

 

Arytmie (nezávažná)

Cévní poruchy

 

Hypotenze

Gastrointestinální poruchy

Nausea (G3/4: 3,3 %);

Zácpa

 

Stomatitida (G3/4: 1,7 %);

 

 

Zvracení (G3/4: 0,8 %);

 

 

Průjem (G3/4: 1,7 %)

 

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Alopecie;

Poruchy nehtů (závažné: 0,8 %)

 

Kožní reakce (G3/4: 0,8 %)

 

Poruchy svalové a kosterní

 

Myalgie

soustavy a pojivové tkáně

 

 

Celkové poruchy a reakce

Astenie (závažná: 12,4 %);

 

v místě aplikace

Retence tekutin (závažná:

 

 

0,8 %);

 

 

Bolest

 

Vyšetření

 

G3/4 Vzestup bilirubinu v krvi

 

 

(<2 %)

Tabulkový přehled nežádoucích účinků přípravku TAXOTERE 75 mg/m² podávaného v kombinaci s doxorubicinem u karcinomu prsu

MedDRA třídy

Velmi časté nežádoucí

Časté nežádoucí

MedDRA třídy

orgánových systémů

účinky

účinky

orgánových systémů

 

 

 

 

Infekce a infestace

Infekce (G3/4: 7,8 %)

 

 

Poruchy krve a

Neutropenie (G4:

 

 

lymfatického systému

91,7 %);

 

 

 

Anemie (G3/4: 9,4 %);

 

 

 

Febrilní neutropenie;

 

 

 

Trombocytopenie (G4:

 

 

 

0,8 %)

 

 

Poruchy imunitního

 

Hypersenzitivita (G3/4:

 

systému

 

1,2 %)

 

Poruchy metabolismu

 

Anorexie

 

a výživy

 

 

 

MedDRA třídy

Velmi časté nežádoucí

Časté nežádoucí

MedDRA třídy

orgánových systémů

účinky

účinky

orgánových systémů

 

 

 

 

Poruchy nervového

Periferní senzorická

Periferní motorická

 

systému

neuropatie (G3: 0,4 %)

neuropatie (G3/4:

 

 

 

0,4 %)

 

Srdeční poruchy

 

Srdeční selhání;

 

 

 

Arytmie (nezávažná)

 

Cévní poruchy

 

 

Hypotenze

Gastrointestinální

Nausea (G3/4: 5 %);

 

 

poruchy

Stomatitida(G3/4:

 

 

 

7,8 %); Průjem (G3/4:

 

 

 

6,2 %); Zvracení (G3/4:

 

 

 

5 %);

 

 

 

Zácpa

 

 

Poruchy kůže

Alopecie;

 

 

a podkožní tkáně

Poruchy nehtů

 

 

 

(závažné: 0,4 %);

 

 

 

Kožní reakce

 

 

 

(nezávažné)

 

 

Poruchy svalové a

 

Myalgie

 

kosterní soustavy a

 

 

 

pojivové tkáně

 

 

 

Celkové poruchy a

Astenie (závažná:

Lokální reakce po

 

reakce v místě aplikace

8,1 %);

podání

 

 

Retence tekutin

 

 

 

(závažná: 1,2 %);

 

 

 

Bolest

 

 

Vyšetření

 

G3/4 Vzestup bilirubinu

G3/4 Vzestup AST

 

 

v krvi (< 2,5 %);

(< 1 %);

 

 

G3/4 Vzestup alkalické

G3/4 Vzestup ALT

 

 

fosfatázy v krvi

(< 1 %)

 

 

(< 2,5 %)

 

Tabulkový přehled nežádoucích účinků přípravku TAXOTERE 75 mg/m² podávaného v kombinaci s cisplatinou u nemalobuněčného karcinomu plic

MedDRA třídy

Velmi časté nežádoucí

Časté nežádoucí

Méně časté nežádoucí

orgánových systémů

účinky

účinky

účinky

 

 

 

 

Infekce a infestace

Infekce (G3/4: 5,7 %)

 

 

Poruchy krve a

Neutropenie (G4:

Febrilní neutropenie

 

lymfatického systému

51,5 %);

 

 

 

Anemie (G3/4: 6,9 %);

 

 

 

Trombocytopenie

 

 

 

(G4:0,5 %)

 

 

Poruchy imunitního

Hypersenzitivita (G3/4:

 

 

systému

2,5 %)

 

 

Poruchy metabolismu

Anorexie

 

 

a výživy

 

 

 

Poruchy nervového

Periferní senzorická

 

 

systému

neuropatie (G3: 3,7 %);

 

 

 

Periferní motorická

 

 

 

neuropatie (G3/4: 2 %)

 

 

Srdeční poruchy

 

Arytmie (G3/4: 0,7 %)

Srdeční selhání

MedDRA třídy

Velmi časté nežádoucí

Časté nežádoucí

Méně časté nežádoucí

orgánových systémů

účinky

účinky

účinky

 

 

 

 

Cévní poruchy

 

Hypotenze (G3/4:

 

 

 

0,7 %)

 

Gastrointestinální

Nausea (G3/4: 9,6 %);

Zácpa

 

poruchy

Zvracení (G3/4: 7,6 %);

 

 

 

Průjem (G3/4: 6,4 %);

 

 

 

Stomatitida (G3/4: 2 %)

 

 

Poruchy kůže

Alopecie;

 

 

a podkožní tkáně

Poruchy nehtů

 

 

 

(závažné: 0,7 %);

 

 

 

Kožní reakce (G3/4:

 

 

 

0,2 %)

 

 

Poruchy svalové a

Myalgie (závažná

 

 

kosterní soustavy a

0,5 %)

 

 

pojivové tkáně

 

 

 

Celkové poruchy a

Astenie (závažná:

Lokální reakce po

 

reakce v místě aplikace

9,9 %);

podání;

 

 

Retence tekutin

Bolest

 

 

(závažná: 0,7 %);

 

 

 

Horečka (G3/4: 1,2 %)

 

 

Vyšetření

 

G3/4 Vzestup bilirubinu

G3/4 Vzestup AST

 

 

v krvi (2,1 %);

(0,5 %);

 

 

G3/4 Vzestup ALT

G3/4 Vzestup alkalické

 

 

(1,3 %)

fosfatázy v krvi (0,3 %)

Tabulkový přehled nežádoucích účinků přípravku TAXOTERE 100 mg/m² podávaného v kombinaci s trastuzumabem u karcinomu prsu

MedDRA třídy orgánových

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

systémů

 

 

 

 

 

Poruchy krve a lymfatického

Neutropenie (G3/4: 32 %);

 

systému

Febrilní neutropenie (včetně

 

 

neutropenie spojené s horečkou

 

 

a užíváním antibiotik) nebo

 

 

neutropenická sepse

 

Poruchy metabolismu a výživy

Anorexie

 

Psychiatrické poruchy

Nespavost

 

Poruchy nervového systému

Paresthesie; Bolest hlavy;

 

 

Dysgeusie; Hypoaesthesie

 

Poruchy oka

Zvýšené slzení;

 

 

Konjunktivitida

 

Srdeční poruchy

 

Srdeční selhání

Cévní poruchy

Lymfedém

 

Respirační, hrudní a

Epistaxe; Faryngolaryngeální

 

mediastinální poruchy

bolest; Nasofaryngitida;

 

 

Dyspnoe;

 

 

Kašel; Rýma

 

Gastrointestinální poruchy

Nausea; Průjem; Zvracení;

 

 

Zácpa; Stomatitida;

 

 

Dyspepsie; Bolest břicha

 

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Alopecie; Erytém; Vyrážka;

 

 

Poruchy nehtů

 

MedDRA třídy orgánových

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

systémů

 

 

 

 

 

Poruchy svalové a kosterní

Myalgie; Artralgie; Bolest v

 

soustavy a pojivové tkáně

končetinách; Bolest kostí; Bolest

 

 

zad

 

Celkové poruchy a reakce

Astenie; Periferní edém;

Letargie

v místě aplikace

Pyrexie; Únava; Zánět sliznice;

 

 

Bolest; Onemocnění podobné

 

 

chřipce; Bolest na hrudi;

 

 

Třesavka

 

Vyšetření

Přírůstek tělesné hmotnosti

 

Popis vybraných nežádoucích účinků přípravku TAXOTERE 100 mg/m² podávaného v kombinaci s trastuzumabem u karcinomu prsu

Poruchy krve a lymfatického systému

Velmi časté: Hematologická toxicita byla zvýšena u nemocných léčených trastuzumabem

a docetaxelem ve srovnání se samotným docetaxelem (neutropenie stupně 3/4 32 % versus 22 % - dle NCI-CTC kriterií). Toto je pravděpodobně podhodnocený výsledek, protože je známo, že docetaxel podávaný samostatně v dávce 100 mg/m2 způsobuje neutropenii u 97 % pacientů, z toho u 76 % stupně 4, vezme-li se v úvahu krevní obraz s nejnižšími hodnotami. Incidence febrilní neutropenie/neutropenické sepse byla rovněž zvýšena u nemocných léčených trastuzumabem a docetaxelem (23 % versus 17 % u pacientů léčených samotným docetaxelem).

Srdeční poruchy

Symptomatické srdeční selhání bylo hlášeno u 2,2 % nemocných, kteří dostali docetaxel

s trastuzumabem v porovnání s 0 % u nemocných léčených samotným docetaxelem. V rameni

s docetaxelem a trastuzumabem mělo 64 % nemocných předchozí adjuvantní léčbu antracykliny, v rameni se samotným docetaxelem to bylo 55 % nemocných.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků přípravku TAXOTERE 75 mg/m² podávaného v kombinaci s kapecitabinem u karcinomu prsu

MedDRA třídy orgánových

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí

systémů

 

 

 

 

 

Infekce a infestace

 

Kandidóza úst (G3/4: < 1 %)

Poruchy krve a lymfatického

Neutropenie (G3/4: 63 %);

Trombocytopenie (G3/4: 3 %)

systému

Anemie (G3/4: 10 %)

 

Poruchy metabolismu a výživy

Anorexie (G3/4: 1 %);

Dehydratace (G3/4: 2 %);

 

Snížení chuti k jídlu

 

Poruchy nervového systému

Dysgeusie (G3/4: < 1 %);

Závrať;

 

Parestesie (G3/4: < 1 %)

Bolest hlavy (G3/4: < 1 %);

 

 

Periferní neuropatie

Poruchy oka

Zvýšené slzení

 

Respirační, hrudní a

Faryngolaryngeální bolest

Dyspnoe (G3/4: 1 %);

mediastinální poruchy

(G3/4: 2 %)

Kašel (G3/4: < 1 %);

 

 

Epistaxe (G3/4: < 1 %)

Gastrointestinální poruchy

Stomatitida (G3/4: 18 %);

Bolest v nadbřišku;

 

Průjem (G3/4: 14 %);

Sucho v ústech

 

Nausea (G3/4: 6 %);

 

 

Zvracení (G3/4: 4 %);

 

 

Zácpa (G3/4: 1 %);

 

 

Bolest břicha (G3/4: 2 %);

 

MedDRA třídy orgánových

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí

systémů

 

 

 

 

 

 

Dyspepsie

 

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Syndrom “ruka-noha“ (G3/4:

Dermatitida;

 

24 %)

Erytematózní vyrážka (G3/4:

 

Alopecie (G3/4: 6 %);

<1 %);

 

Poruchy nehtů (G3/4: 2 %)

Zabarvení nehtů;

 

 

Onycholýza (G3/4: 1 %)

Poruchy svalové a kosterní

Myalgie (G3/4: 2 %);

Bolest končetin (G3/4: < 1 %);

soustavy a pojivové tkáně

Artralgie (G3/4: 1 %)

Bolest zad (G3/4: 1 %);

 

 

 

Celkové poruchy a reakce

Astenie (G3/4: 3 %);

Letargie;

v místě aplikace

Pyrexie (G3/4: 1 %);

Bolest

 

Únava/slabost (G3/4: 5 %);

 

 

Periferní edém (G3/4: 1 %);

 

Vyšetření

 

Úbytek hmotnosti;

 

 

G3/4 Vzestup bilirubinu v krvi

 

 

(9 %)

Tabulkový přehled nežádoucích účinků přípravku TAXOTERE 75 mg/m² podávaného v kombinaci s prednizonem nebo prednizolonem u karcinomu prostaty

MedDRAřídy orgánových

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

systémů

 

 

 

 

 

Infekce a infestace

Infekce (G3/4: 3,3 %)

 

Poruchy krve a lymfatického

Neutropenie (G3/4: 32 %);

Trombocytopenie; (G3/4:

systému

Anemie (G3/4: 4,9 %)

0,6 %);

 

 

Febrilní neutropenie

Poruchy imunitního systému

 

Hypersenzitivita (G3/4: 0,6 %)

Poruchy metabolismu a výživy

Anorexie (G3/4: 0,6 %)

 

Poruchy nervového systému

Periferní senzorická neuropatie

Periferní motorická neuropatie

 

(G3/4: 1,2 %);

(G3/4: 0 %)

 

Dysgeusie (G3/4: 0 %)

 

Poruchy oka

 

Zvýšené slzení (G3/4: 0,6 %)

Srdeční poruchy

 

Snížení funkce levé komory

 

 

srdeční (G3/4: 0,3 %)

Respirační, hrudní a

 

Epistaxe (G3/4: 0 %);

mediastinální poruchy

 

Dyspnoe (G3/4: 0,6 %);

 

 

Kašel (G3/4: 0 %)

Gastrointestinální poruchy

Nausea (G3/4: 2,4 %);

 

 

Průjem (G3/4: 1,2 %);

 

 

Stomatitida/Faryngitida (G3/4:

 

 

0,9 %);

 

 

Zvracení (G3/4: 1,2 %)

 

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Alopecie;

Exfoliativní vyrážka (G3/4:

 

Poruchy nehtů (nezávažné)

0,3 %)

Poruchy svalové a kosterní

 

Arthralgie (G3/4: 0,3 %);

soustavy a pojivové tkáně

 

Myalgie (G3/4: 0,3 %)

 

 

 

Celkové poruchy a reakce

Únava (G3/4: 3,9 %);

 

v místě aplikace

Retence tekutin (těžká 0,6 %)

 

Tabulkový přehled nežádoucích účinků adjuvantní léčby přípravkem TAXOTERE 75 mg/m² v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem u pacientek s karcinomem prsu a pozitivními uzlinami (TAX 316) a s negativními uzlinami (GEICAM 9805) – souhrnná data

MedDRA třídy

Velmi časté nežádoucí

Časté nežádoucí

Méně časté nežádoucí

orgánových systémů

účinky

účinky

účinky

 

 

 

 

Infekce a infestace

Infekce (G3/4: 2,4 %);

 

 

 

Neutropenická infekce

 

 

 

(G3/4: 2,6 %)

 

 

 

 

 

 

Poruchy krve a

Anemie (G3/4: 3 %);

 

 

lymfatického systému

Neutropenie (G3/4:

 

 

 

59,2 %);

 

 

 

Trombocytopenie

 

 

 

(G3/4: 1,6 %);

 

 

 

Febrilní neutropenie

 

 

 

(G3/4: NA)

 

 

Poruchy imunitního

 

Hypersenzitivita (G3/4:

 

systému

 

0,6 %)

 

Poruchy metabolismu

Anorexie (G3/4: 1,5 %)

 

 

a výživy

 

 

 

Poruchy nervového

Dysgeusie (G3/4:

Periferní motorická

Synkopa (G3/4: 0 %);

systému

0,6 %);

neuropatie (G3/4: 0 %)

Neurotoxicita (G3/4:

 

Periferní senzorická

 

0 %);

 

neuropatie (G3/4:

 

Somnolence (G3/4:

 

<0,1 %)

 

0 %)

Poruchy oka

Konjunktivitida (G3/4:

Zvýšené slzení (G3/4:

 

 

<0,1 %)

<0,1 %)

 

 

 

 

 

Srdeční poruchy

 

Arytmie (G3/4: 0,2 %)

 

Cévní poruchy

Návaly horka (G3/4:

Hypotenze (G3/4: 0 %);

Lymfedém (G3/4: 0 %)

 

0,5 %)

Flebitida (G3/4: 0 %)

 

Respirační, hrudní a

 

Kašel (G3/4: 0 %)

 

mediastinální poruchy

 

 

 

Gastrointestinální

Nausea (G3/4: 5,0 %);

Bolest břicha (G3/4:

 

poruchy

Stomatitida (G3/4:

0,4 %)

 

 

6,0 %);

 

 

 

Zvracení (G3/4: 4,2 %);

 

 

 

Průjem (G3/4: 3,4 %);

 

 

 

Zácpa (G3/4: 0,5 %)

 

 

Poruchy kůže a

Alopecie (přetrvávající

 

 

podkožní tkáně

<3 %);

 

 

 

Poruchy kůže (G3/4:

 

 

 

0,6 %);

 

 

 

Poruchy nehtů (G3/4:

 

 

 

0,4 %)

 

 

Poruchy svalové a

Myalgie (G3/4: 0,7 %);

 

 

kosterní soustavy a

Artralgie (G3/4: 0,2 %)

 

 

pojivové tkáně

 

 

 

Poruchy reprodukčního

Amenorea (G3/4: NA)

 

 

systému a prsu

 

 

 

Celkové poruchy a

Asténie (G3/4: 10,0 %);

 

 

reakce v místě aplikace

Pyrexie (G3/4: NA);

 

 

 

 

MedDRA třídy

Velmi časté nežádoucí

Časté nežádoucí

Méně časté nežádoucí

orgánových systémů

účinky

účinky

účinky

 

 

 

 

 

Periferní edém (G3/4:

 

 

 

0,2 %)

 

 

Vyšetření

 

Zvýšení tělesné

 

 

 

hmotnosti (G3/4: 0 %);

 

 

 

Snížení tělesné

 

 

 

hmotnosti (G3/4: 0,2 %)

 

Popis vybraných nežádoucích účinků adjuvantní léčby přípravkem TAXOTERE 75 mg/m²

v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem u pacientek s karcinomem prsu a pozitivními uzlinami (TAX 316) a s negativními uzlinami (GEICAM 9805)

Poruchy nervového systému

Periferní senzorická neuropatie přetrvávala během sledování po léčbě u 10 z 84 nemocných, u kterých byla přítomna při ukončení chemoterapie v rámci studie karcinomu prsu s pozitivními uzlinami (TAX316).

Srdeční poruchy

Ve studii TAX316 bylo u 26 pacientek (3,5 %) ve skupině léčené TAC a u 17 pacientek (2,3 %) ve skupině léčené FAC hlášeno městnavé srdeční selhání. S výjimkou jedné pacientky v každé skupině byla diagnóza CHF stanovena ve všech případech déle než 30 dní po ukončení léčby. Dvě pacientky ve skupině TAC a 4 pacientky ve skupině FAC zemřely na srdeční selhání.

Ve studii GEICAM 9805 se u 3 pacientek (0,6 %) ze skupiny TAC a 3 pacientek (0,6 %) ze skupiny FAC rozvinulo městnavé srdeční selhání během sledování po léčbě. Jedna pacientka z TAC skupiny zemřela v důsledku dilatační kardiomyopatie.

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Ve studii TAX316 byla u 678 ze 744 pacientek ve skupině léčené TAC a u 645 ze 736 pacientek ve skupině léčené FAC hlášena alopecie přetrvávající během sledování po ukončení chemoterapie.

Na konci sledování (skutečný medián doby sledování 96 měsíců) byla alopecie nadále pozorována u 29 pacientek ve skupině léčené TAC (3,9 %) a u 16 pacientek ve skupině FAC (2,2 %).

Ve studii GEICAM 9805 přetrvávala alopecie až do sledování po léčbě (medián sledování 10 let a 5 měsíců) a bylo pozorováno, že přetrvává u 49 pacientek (9,2 %) ve skupině TAC a u 35 pacientek (6,7 %) ve skupině FAC. Alopecie spojená se studovanou léčivou látkou se objevila či zhoršila během sledování po léčbě u 42 pacientek (7,9 %) ze skupiny TAC a u 30 pacientek (5,8 %) ze skupiny FAC.

Poruchy reprodukčního systému a choroby prsu

Amenorhea přetrvávala během sledování po léčbě u 121 z 202 nemocných, které měly amenorheu při ukončení chemoterapie v rámci studie TAX316.

Ve studii GEICAM 9805 přetrvávala amenorhea až do doby sledování po ukončení léčby (medián sledování 10 let a 5 měsíců) a bylo pozorováno, že přetrvává u 18 pacientek (3,4 %) ve skupině TAC a u 5 pacientek (1,0 %) ve skupině FAC.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Ve studii TAX316 byl přetrvávající periferní edém pozorován u 19 ze 119 pacientek s periferním edémem ve skupině léčené TAC. Ve skupině léčené FAC byl přetrvávající periferní edém pozorován u 4 z 23 pacientek s periferním edémem.

Ve studii GEICAM 9805 byl zaznamenán lymfedém, který přetrvával u 4 z 5 pacientek ze skupiny TAC a u 1 ze 2 pacientek z FAC skupiny na konci chemoterapie a nebyl vyléčen během sledování po ukončení léčby (medián sledování 10 let a 5 měsíců). Astenie přetrvávala až do doby sledování po ukončení léčby (medián sledování 10 let a 5 měsíců) a bylo pozorováno, že přetrvává u 12 pacientek (2,3 %) ze skupiny TAC a u 4 pacientek (0,8 %) ze skupiny FAC.

Akutní leukemie / Myelodysplastický syndrom

Po 10 letech sledování ve studii TAX316 byla hlášena akutní leukemie u 4 ze 744 pacientek ve skupině TAC a u 1 ze 736 pacientek ve skupině FAC. Myelodysplastický syndrom byl hlášen u 2 ze 744 pacientek ve skupině léčené TAC a u 1 ze 736 pacientek ve skupině léčené FAC.

Po 10 letech sledování po léčbě ve studii GEICAM 9805 se vyskytla akutní leukemie u 1 pacientky z 532 pacientek (0,2 %) ze skupiny TAC. Ve skupině FAC nebyly hlášeny žádné případy. U žádné pacientky nebyl diagnostikován myeloplastický syndrom ani v jedné léčebné skupině.

Neutropenické komplikace

Následující tabulka ukazuje snížení incidence neutropenie 4. stupně, febrilní neutropenie a neutropenické infekce u pacientek, které dostaly primární profylaxi G-CSF poté, co byla v léčebné skupině TAC ve studii GEICAM povinná.

Neutropenické komplikace u pacientek s režimem TAC s primární profylaxí G-CSF nebo bez ní (GEICAM 9805)

 

Bez primární profylaxe

S primární profylaxí

 

G-CSF (n = 111)

G-CSF

 

n (%)

(n = 421)

 

 

 

n (%)

 

 

 

 

Neutropenie (stupeň 4)

104 (93,7)

(32,1)

 

 

 

 

 

Febrilní neutropenie

(25,2)

(5,5)

 

 

 

 

 

Neutropenická infekce

(12,6)

(5,0)

 

 

 

 

Neutropenická infekce

(1,8)

5 (1,2)

(stupeň 3-4)

 

 

 

 

Tabulkový přehled nežádoucích účinků přípravku TAXOTERE 75 mg/m² podávaného v kombinaci s cisplatinou a 5-fluoruracilem u adenokarcinomu žaludku

MedDRAřídy orgánových

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

systémů

 

 

 

 

 

Infekce a infestace

Neutropenická infekce;

 

 

Infekce (G3/4: 11,7 %).

 

 

 

 

Poruchy krve a lymfatického

Anemie (G3/4: 20,9 %);

 

systému

Neutropenie (G3/4: 83,2 %);

 

 

Trombocytopenie (G3/4: 8,8 %);

 

 

Febrilní neutropenie

 

Poruchy imunitního systému

Hypersenzitivita (G3/4: 1,7 %)

 

 

 

 

Poruchy metabolismu a výživy

Anorexie (G3/4: 11,7 %)

 

 

 

 

Poruchy nervového systému

Periferní senzorická neuropatie

Závrať (G3/4: 2,3 %);

 

(G3/4: 8,7 %)

Periferní motorická neuropatie

 

 

(G3/4: 1,3 %)

Poruchy oka

 

Zvýšená slzivost (G3/4: 0%)

Poruchy ucha a labyrintu

 

Poruchy sluchu (G3/4: 0%)

Srdeční poruchy

 

Arytmie (G3/4: 1,0 %).

Gastrointestinální poruchy

Průjem (G3/4: 19,7 %);

Zácpa (G3/4: 1,0 %);

 

Nausea (G3/4: 16 %);

Bolest břicha (G3/4: 1,0 %);

 

Stomatitida (G3/4: 23,7 %);

Esofagitida/porucha

MedDRAřídy orgánových

Velmi časté nežádoucí účinky

Časté nežádoucí účinky

systémů

 

 

 

 

 

 

Zvracení (G3/4: 14,3 %)

polykání/bolesti při polykání

 

 

(G3/4: 0,7 %)

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Alopecie (G3/4: 4,0%)

Svědivá vyrážka (G3/4: 0,7%);

 

 

Poruchy nehtů (G3/4: 0,7%);

 

 

Exfoliace kůže (G3/4: 0%)

 

 

 

Celkové poruchy a reakce v

Letargie (G3/4: 19,0 %);

 

místě aplikace

Horečka (G3/4: 2,3 %);

 

 

Retence tekutin (závažná/život

 

 

ohrožující: 1 %)

 

Popis vybraných nežádoucích účinků přípravku TAXOTERE 75 mg/m² podávaného v kombinaci s cisplatinou a 5-fluoruracilem u adenokarcinomu žaludku

Poruchy krve a lymfatického systému

Bez ohledu na použití G-CSF se febrilní neutropenie a infekce na základě neutropenie vyskytly

u 17,2 % respektive 13,5 % pacientů. Pro sekundární profylaxi byl G-CSF použit u 19,3 % pacientů (10,7 % cyklů). Febrilní neutropenie a infekce na základě neutropenie se vyskytly u 12,1 % a 3,4 % pacientů, kteří dostávali profylakticky G-CSF, respektive u 15,6 % a 12,9 % pacientů bez profylaxe G-CSF (viz bod 4.2).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků přípravku TAXOTERE 75 mg/m² podávaného v kombinaci s cisplatinou a 5-fluoruracilem u karcinomu hlavy a krku

Indukční chemoterapie následovaná radioterapií (TAX 323)

MedDRA třídy

Velmi časté nežádoucí

Časté nežádoucí

Méně časté nežádoucí

orgánových systémů

účinky

účinky

účinky

 

 

 

 

Infekce a infestace

Infekce (G3/4: 6,3 %);

 

 

 

Neutropenická infekce

 

 

Novotvary benigní,

 

Nádorová bolest (G3/4:

 

maligní a blíže neurčené

 

0,6 %)

 

(zahrnující cysty a

 

 

 

polypy)

 

 

 

Poruchy krve a

Neutropenie (G3/4:

Febrilní neutropenie

 

lymfatického systému

76,3 %);

 

 

 

Anemie (G3/4: 9,2 %);

 

 

 

Trombocytopenie

 

 

 

(G3/4: 5,2 %)

 

 

Poruchy imunitního

 

Hypersenzitivita

 

systému

 

(nezávažná)

 

Poruchy metabolismu

Anorexie (G3/4: 0,6 %)

 

 

a výživy

 

 

 

Poruchy nervového

Dysgeusie/Parosmie;

Závrať

 

systému

Periferní senzorická

 

 

 

neuropatie (G3/4:

 

 

 

0,6 %)

 

 

Poruchy oka

 

Zvýšená tvorba slz

 

 

 

Zánět spojivek

 

Poruchy ucha

 

Poruchy slyšení

 

a labyrintu

 

 

 

MedDRA třídy

Velmi časté nežádoucí

Časté nežádoucí

Méně časté nežádoucí

orgánových systémů

účinky

účinky

účinky

 

 

 

 

Srdeční poruchy

 

Ischemie myokardu

Arytmie (G3/4: 0,6 %)

 

 

(G3/4: 1,7 %)

 

Cévní poruchy

 

Žilní poruchy (G3/4:

 

 

 

0,6 %)

 

Gastrointestinální

Nausea (G3/4: 0,6 %);

Zácpa

 

poruchy

Stomatitida (G3/4:

Esofagitida/porucha

 

 

4,0 %);

polykání/bolesti při

 

 

Průjem (G3/4: 2,9 %);

polykání (G3/4: 0,6 %);

 

 

Zvracení (G3/4: 0,6 %)

Bolest břicha;

 

 

 

Dyspepsie;

 

 

 

Gastrointestinální

 

 

 

krvácení (G3/4: 0,6 %)

 

Poruchy kůže a

Alopecie (G3/4:

Svědivá vyrážka;

 

podkožní tkáně

10,9 %)

Suchá kůže;

 

 

 

Olupování kůže (G3/4:

 

 

 

0,6 %)

 

Poruchy svalové

 

Myalgie (G3/4: 0,6 %)

 

a kosterní soustavy

 

 

 

a pojivové tkáně

 

 

 

Celkové poruchy a

Letargie, ( G3/4:3,4);

 

 

reakce v místě aplikace

Pyrexie (G3/4: 0,6 %);

 

 

 

Retence tekutin;

 

 

 

Edém

 

 

Vyšetření

 

Přírůstek hmotnosti

 

Indukční chemoterapie následovaná chemoradioterapií (TAX 324)

MedDRA třídy

Velmi časté nežádoucí

Časté nežádoucí

Méně časté nežádoucí

orgánových systémů

účinky

účinky

účinky

 

 

 

 

Infekce a infestace

Infekce (G3/4: 3,6 %)

Neutropenická infekce

 

 

 

 

 

Novotvary benigní,

 

Rakovinná bolest

 

maligní a blíže

 

(G3/4: 1,2 %)

 

neurčené (zahrnující

 

 

 

cysty a polypy)

 

 

 

Poruchy krve a

Neutropenie (G3/4:

 

 

lymfatického systému

83,5 %);

 

 

 

Anemie (G3/4:

 

 

 

12,4 %);

 

 

 

Trombocytopenie

 

 

 

(G3/4: 4,0 %);

 

 

 

Febrilní neutropenie

 

 

Poruchy imunitního

 

 

Hypersenzitivita

systému

 

 

 

Poruchy metabolismu

Anorexie (G3/4:

 

 

a výživy

12,0 %)

 

 

Poruchy nervového

Dysgeusie/Parosmie

Závrať (G3/4: 2,0 %);

 

systému

(G3/4: 0,4 %);

Periferní motorická

 

 

Periferní senzorická

neuropatie (G3/4:

 

 

neuropatie (G3/4:

0,4 %)

 

 

1,2%)

 

 

MedDRA třídy

Velmi časté nežádoucí

Časté nežádoucí

Méně časté nežádoucí

orgánových systémů

účinky

účinky

účinky

 

 

 

 

Poruchy oka

 

Zvýšená tvorba slz

Zánět spojivek

Poruchy ucha

Poruchy sluchu

 

 

a labyrintu

(G3/4: 1,2 %)

 

 

Srdeční poruchy

 

Arytmie (G3/4:

Ischemie myokardu

 

 

2,0 %)

 

Cévní poruchy

 

 

Žilní poruchy

Gastrointestinální

Nausea (G3/4: 13,9 %);

Dyspepsie (G3/4:

 

poruchy

Stomatitida (G3/4:

0,8 %);

 

 

20,7 %);

Gastrointestinální

 

 

Zvracení (G3/4:

bolest (G3/4: 1,2 %);

 

 

8,4 %);

Gastrointestinální

 

 

Diarhea (G3/4: 6,8%);

hemorhagie (G3/4:

 

 

Esofagitida/dysfagie/

0,4 %)

 

 

odynofagie (G3/4:

 

 

 

12,0 %);

 

 

 

Zácpa (G3/4: 0,4 %)

 

 

Poruchy kůže

Alopecie (G3/4:

Suchá pokožka;

 

a podkožní tkáně

4,0 %);

Deskvamace

 

 

Svědivá vyrážka

 

 

Poruchy svalové a

 

Myalgie (G3/4: 0,4 %)

 

kosterní soustavy a

 

 

 

pojivové tkáně

 

 

 

Celkové poruchy a

Letargie (G3/4: 4,0 %);

 

 

reakce v místě aplikace

Pyrexie (G3/4: 3,6 %);

 

 

 

Retence tekutin (G3/4:

 

 

 

1,2 %);

 

 

 

Edém (G3/4: 1,2 %)

 

 

Vyšetření

Úbytek hmotnosti

 

Přírůstek hmotnosti

Postmarketingové zkušenosti

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)

V souvislosti s docetaxelem užívaným v kombinaci s jinými chemoterapeutiky a/nebo radioterapií byly zaznamenány případy akutní myeloidní leukemie a myelodysplastického syndromu.

Poruchy krve a lymfatického systému

Byl zaznamenán útlum kostní dřeně a další hematologické nežádoucí účinky. Byla hlášena diseminovaná intravaskulární koagulace (DIC), často spojená se sepsí nebo se selháním více orgánů.

Poruchy imunitního systému

Bylo hlášeno několik případů anafylaktického šoku, někdy fatálního.

Poruchy nervového systému

Vzácně byly při aplikaci docetaxelu pozorovány křeče nebo přechodné poruchy vědomí. Tyto reakce se někdy mohou objevit v průběhu infuze léčivého přípravku.

Poruchy oka

Byly hlášeny velmi vzácné případy přechodných poruch zraku (jiskření, záblesky světla, skotom), které se typicky objevují během infuze léčivého přípravku a v souvislosti s reakcemi z přecitlivělosti. Tyto poruchy byly po ukončení infuze reverzibilní. Vzácně byly zaznamenány případy slzení

s konjunktivitidou nebo bez ní a případy obstrukce slzných kanálků s výrazně zvýšeným slzením. U pacientů léčených docetaxelem byly hlášeny případy cystoidního makulárního otoku (CMO).

Poruchy ucha a labyrintu

Ve vzácných případech byla hlášena ototoxicita, poruchy sluchu a/nebo ztráta sluchu.

Srdeční poruchy

Byly zaznamenány vzácné případy infarktu myokardu.

Cévní poruchy

Vzácně byly hlášeny žilní tromboembolické příhody.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Vzácně byl zaznamenán syndrom akutní dechové tísně a případy intersticiální pneumonie/pneumonitidy, intersticiálního plicního onemocnění, plicní fibrózy a respiračního selhání, které mohou být někdy fatální. U pacientů léčených současně radioterapií byly vzácně zaznamenány případy radiační pneumonie.

Gastrointestinální poruchy

Vzácně byla hlášena dehydratace v důsledku poruchy zažívacího traktu, gastrointestinální perforace, ischemická kolitida, kolitida a neutropenická enterokolitida. Vzácně byly zaznamenány případy ileu nebo střevní obstrukce.

Poruchy jater a žlučových cest

Velmi vzácně byly zaznamenány případy hepatitidy, někdy fatální, hlavně u pacientů s již existující jaterní poruchou.

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi vzácně byly při léčbě docetaxelem popsány kožní lupus erythematodes, bulózní erupce jako erythema multiforme, Stevens-Johnsonův syndrom, toxická kožní nekrolýza, na jejichž vzniku se však mohou v některých případech podílet další souběžné faktory. U docetaxelu byly hlášeny změny podobné sklerodermii, kterým obvykle předcházel periferní lymfedém. Byly hlášeny případy výskytu trvalé alopecie (frekvence není známa).

Poruchy ledvin a močových cest

Byly hlášeny případy renální insuficience a selhání ledvin. Přibližně u 20 % těchto případů nebyly přítomny žádné rizikové faktory pro akutní selhání ledvin, jako například současné podávání nefrotoxických léčivých přípravků a gastrointestinální poruchy.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Vzácně byla zaznamenána „recall“ reakce.

Retence tekutin nebyla doprovázena akutními epizodami oligurie nebo hypotenze. Dehydratace a plicní edém byly zaznamenány výjimečně.

Poruchy metabolismu a výživy

Byly hlášeny případy nerovnováhy elektrolytů. Většinou v souvislosti s dehydratací, zvracením a pneumonií byly hlášeny případy hyponatremie. Hypokalémie, hypomagnezémie a hypokalcémie byly pozorovány obvykle ve spojení s gastrointestinálními poruchami a zejména s průjmem.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Bylo hlášeno několik zpráv o předávkování. Proti předávkování docetaxelem není známo antidotum. V případě předávkování je nutno pacienta hospitalizovat na specializované jednotce a pečlivě

monitorovat vitální funkce. V případech předávkování lze očekávat zvýšený výskyt nežádoucích účinků. Hlavní komplikace, které lze při předávkování předpokládat, jsou útlum kostní dřeně, periferní neurotoxicita a mukozitida. Pacient by měl být léčen G–CSF co nejrychleji po zjištění předávkování. V případě potřeby by měla být nasazena jiná potřebná symptomatická léčba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Taxany, kód ATC: L01CD02.

Mechanismus účinku

Docetaxel je cytostatikum podporující zabudovávání tubulinu do stabilních mikrotubulů a zabraňující jejich depolymerizaci, což vede k výraznému poklesu volného tubulinu. Vazba docetaxelu na mikrotubuly nemění počet protofilament.

Bylo prokázáno, že docetaxel in vitro narušuje mikrotubulární síť v buňkách, která je nezbytná pro vitální mitotické a interfázové buněčné funkce.

Farmakodynamické účinky

In vitro byla u docetaxelu v klonovacích testech zjištěna cytotoxicita vůči různým myším a lidským nádorovým buněčným liniím a proti čerstvě excidovaným lidským nádorovým buňkám. Docetaxel dosahuje vysokých nitrobuněčných koncentrací s dlouhým buněčným residenčním časem. Navíc bylo zjištěno, že docetaxel působí na některé, ale ne všechny, buněčné linie produkující nadměrné množství p-glykoproteinu kódovaného genem "multidrug" resistence. In vivo je docetaxel nezávislý na dávkovacím schématu a má široké spektrum experimentální protinádorové aktivity proti pokročilým myším a lidským transplantovaným tumorům.

Klinická účinnost a bezpečnost

Karcinom prsu

TAXOTERE v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem: adjuvantní léčba

Pacientky s operabilním karcinomem prsu s pozitivními uzlinami (TAX 316)

Data z multicentrické otevřené randomizované studie podporují užití docetaxelu v adjuvantní léčbě nemocných s operabilním karcinomem prsu s pozitivními uzlinami a celkovým stavem tělesné výkonnosti dle Karnovského (KPS) ≥ 80 %, ve věku mezi 18 a 70 lety. Po stratifikaci dle počtu pozitivních uzlin (1-3, 4+) bylo randomizováno 1491 pacientek, které byly léčeny buď docetaxelem 75 mg/m2 v jednohodinové infuzi po doxorubicinu 50 mg/m2 a cyklofosfamidu 500 mg/m2 (rameno TAC), nebo doxorubicinem 50 mg/m2 následovaným fluoruracilem 500 mg/m2 a cyklofosfamidem 500 mg/m2 (rameno FAC). Oba režimy byly aplikovány jednou za 3 týdny, 6 cyklů. Docetaxel byl aplikován v jednohodinové infuzi, ostatní léčivé přípravky byly podány jako intravenozní bolus v den 1. G-CSF byl podáván jako sekundární profylaxe u nemocných s komplikovanou neutropenií (febrilní neutropenie, prolongovaná neutropenie nebo infekce). Nemocné v rameni TAC dostávaly antibiotickou profylaxi – ciprofloxacin 500 mg p.o dvakrát denně (nebo ekvivalent), po dobu deseti dní od pátého dne každého cyklu. V obou ramenech po ukončení chemoterapie nemocné s pozitivitou estrogenních a/nebo progesteronových receptorů dostávaly tamoxifen 20 mg denně po dobu až 5 let. Adjuvantní radioterapie byla zařazena dle směrnic příslušné instituce a byla provedena u 69 % nemocných v rameni TAC a 72 % nemocných v rameni FAC.

Byly provedeny dvě průběžné a jedna finální analýza. První průběžná analýza byla naplánována 3 roky poté, co byla do studie zařazena polovina pacientek. Druhá průběžná analýza se uskutečnila po zaznamenání celkem 400 DFS případů, což znamenalo medián sledování 55 měsíců. Finální analýza

byla provedena poté, co všechny pacientky absolvovaly návštěvu lékaře po 10 letech sledování (pokud u nich nedošlo k DFS příhodě anebo nebylo sledování ukončeno dříve). Doba přežití bez onemocnění (DFS) byla primárním koncovým parametrem studie a celková doba přežití (OS) byla sekundárním koncovým parametrem studie z hlediska účinnosti.

Finální analýza byla provedena při aktuálním mediánu sledování v délce 96 měsíců. Významně delší beznádorové přežití bylo prokázáno v rameni TAC ve srovnání s ramenem FAC. Incidence relapsů během 10 let byla nižší u nemocných, které dostávaly TAC ve srovnání s těmi, které měly FAC (39 % versus 45 %), to znamená snížení absolutního rizika o 6 % (p = 0,0043). Celkové přežití 10 let bylo rovněž významně vyšší v rameni TAC ve srovnání s FAC (76 versus 69 %), to znamená snížení absolutního rizika úmrtí o 7 % (p = 0,002). Vzhledem k tomu, že přínos pozorovaný u pacientek s pozitivními 4 a více uzlinami nebyl statisticky významný z hlediska DFS a OS, nebyl při konečné analýze plně potvrzen pozitivní poměr prospěch/riziko kombinace TAC u pacientek s pozitivními 4 a více uzlinami.

Výsledky studie celkově prokázaly pozitivní poměr prospěchu a rizika režimu TAC ve srovnání s režimem FAC.

Byly analyzovány podskupiny nemocných v rameni TAC podle prospektivně definovaných hlavních prognostických faktorů:

 

 

Beznádorové přežití

 

Celkové přežití

 

Podskupina

Počet

Poměr

95% CI

p =

Poměr

95% CI

p =

nemocných

nemocných

rizik*

 

 

rizik*

 

 

Počet pozitivních

 

 

 

 

 

 

 

uzlin

 

 

 

 

 

 

 

Celkem

0,80

0,68-0,93

0,0043

0,74

0,61-0,90

0,0020

0,72

0,58-0,91

0,0047

0,62

0,46-0,82

0,0008

4+

0,87

0,70-1,09

0,2290

0,87

0,67-1,12

0,2746

*poměr rizik menší než 1 znamená, že TAC je spojen s delším beznádorovým a celkovým přežitím ve srovnání s FAC.

Pacientky s operabilním karcinomem prsu s negativními uzlinami splňující kritéria pro chemoterapii (GEICAM 9805)

Údaje z multicentrické otevřené randomizované klinické studie podporují použití přípravku TAXOTERE v adjuvantní léčbě pacientek s operabilním karcinomem prsu s negativními uzlinami, pro které je vhodná chemoterapie.

Celkem 1060 pacientek bylo randomizováno buď do skupiny léčené přípravkem TAXOTERE 75 mg/m2 podávaným 1 hodinu po doxorubicinu 50 mg/m2 a cyklofosfamidu 500 mg/m2 (539 pacientek v léčebné skupině TAC), nebo do skupiny léčené doxorubicinem 50 mg/m2 a následně fluoruracilem 500 mg/m2 a cyklofosfamidem 500 mg/m2 (521 pacientek v léčebné skupině FAC), v rámci adjuvantní léčby operabilního karcinomu prsu s negativními uzlinami a vysokým rizikem relapsu podle kritérií St. Gallen 1998 (velikost nádoru > 2 cm a/nebo negativní ER a PR a/nebo vysoký histologický/jaderný stupeň (stupeň 2 až 3) a/nebo věk < 35 let). Oba léčebné režimy byly podávány jednou za 3 týdny celkem v 6 cyklech. TAXOTERE byl podáván v 1-hodinové infuzi, všechny ostatní léčivé přípravky byly podávány intravenózně v den 1 jednou za 3 týdny. Primární

profylaxe G-CSF byla povinná v léčebné skupině TAC po randomizaci 230 pacientek. U pacientek, které dostávaly primární profylaxi G-CSF, se snížila incidence neutropenie 4. stupně, febrilní neutropenie a neutropenické infekce (viz bod 4.8). V obou léčebných skupinách po posledním cyklu chemoterapie dostávaly pacientky s nádory ER+ a/nebo PgR+ tamoxifen 20 mg jednou denně po dobu až 5 let. Adjuvantní radioterapie byla podávána podle postupů zavedených ve zúčastněných zdravotnických zařízeních a byla podávána u 57,3 % pacientek, které dostávaly TAC a u 51,2 % pacientek, které dostávaly FAC.

Byla provedena jedna primární analýza a jedna aktualizovaná analýza. Primární analýza byla provedena poté, co všechny pacientky dosáhly více než 5 let sledování po léčbě (medián sledování 77

měsíců). Aktualizovaná analýza byla provedena poté, co všechny pacientky absolvovaly návštěvu lékaře po 10 letech sledování (medián sledování 10 let a 5 měsíců) (pokud se nevyskytla DFS příhoda nebo nebylo sledování ukončeno dříve). Doba přežití bez onemocnění (DFS) byla primárním cílovým parametrem studie a celková doba přežití (OS) byla sekundárním cílovým parametrem studie

z hlediska účinnosti.

Při mediánu sledování po léčbě 77 měsíců byla ve skupině TAC prokázána signifikantně delší doba přežití bez onemocnění, než ve skupině FAC. U pacientek ve skupině TAC bylo zjištěno 32% snížení rizika relapsu ve srovnání s léčbou FAC (poměr rizika = 0,68, 95% CI (0,49-0,93), p = 0,01). Při mediánu sledování po léčbě 10 let a 5 měsíců měly pacientky ve skupině TAC o 16,5 % nižší riziko relapsu v porovnání s pacientkami ve skupině FAC (poměr rizika = 0,84, 95% CI (0,65-1,08), (p=0,1646). Mezi údaji o době přežití bez onemocnění nebyl shledán statisticky významný rozdíl, ale byl patrný pozitivní trend ve prospěch TAC.

Při mediánu sledování 77 měsíců byla celková doba přežití (OS) delší ve skupině TAC, kde u pacientek s režimem TAC došlo ke 24% snížení rizika úmrtí v porovnání s FAC (poměr rizika = 0,76, 95% CI (0,46-1,26), p = 0,29). Distribuce OS mezi 2 léčebnými skupinami se však významně nelišila. Při mediánu sledování 10 let a 5 měsíců bylo u pacientek léčených TAC bylo zjištěno 9% snížení rizika úmrtí v porovnání s pacientkami léčenými FAC (poměr rizika = 0,91, 95% CI (0,63-1,32)). Míra přežití byla 93,7 % ve skupině TAC a 91,4 % ve skupině FAC při dovršení 8 let sledování, a 91,3 % ve skupině TAC a 89 % ve skupině FAC při dovršení 10 let sledování po léčbě.

Pozitivní poměr přínosů a rizik pro TAC v porovnání s FAC zůstal zachován.

Na základě prospektivně definovaných hlavních prognostických faktorů byly analyzovány podskupiny pacientek léčených TAC v primární analýze (s mediánem sledování 77 měsíců) (viz tabulka níže):

Analýza podskupin - adjuvantní léčba pacientek s karcinomem prsu s negativními uzlinami (analýza populace Intent-to-Treat)

Podskupina pacientek

Počet pacientek ve

Doba přežití bez onemocnění

Poměr rizika*

95% CI

 

skupině TAC

 

 

Celkem

0,68

0,49-0,93

Věková kategorie 1

 

 

 

<50 let

0,67

0,43-1,05

≥50 let

0,67

0,43-1,05

Věková kategorie 2

 

 

 

<35 let

0,31

0,11-0,89

≥35 let

0,73

0,52-1,01

Stav hormonálních

 

 

 

receptorů

 

 

 

Negativní

0,7

0,45-1,1

Pozitivní

0,62

0,4-0,97

Velikost nádoru

0,69

0,43-1,1

2 cm

>2 cm

0,68

0,45-1,04

Histologický stupeň

 

 

 

Stupeň 1 (včetně stupně

0,79

0,24-2,6

“nehodnoceno”)

 

 

 

Stupeň 2

0,77

0,46-1,3

Stupeň 3

0,59

0,39-0,9

Stav menopauzy

 

 

 

Pre-menopauzální

0,64

Post-menopauzální

0,72

0,47-1,12

* poměr rizika (TAC/FAC) menší než 1 značí, že léčba TAC je spojena s delší dobou přežití bez onemocnění ve srovnání s FAC

Explorativní analýzy podskupin z hlediska doby přežití bez onemocnění u pacientek, které splnily kritéria pro chemoterapii dle St. Gallen 2009 (ITT populace) jsou uvedeny níže:

 

 

 

Poměr rizika

 

 

TAC

FAC

(TAC/FAC)

 

Podskupiny

(n=539)

(n=521)

(95% CI)

hodnota p

Vyhovuje relativní indikaci

 

 

 

 

pro chemoterapii a

 

 

 

 

Ne

18/214

26/227

0,796 (0,434 – 1,459)

0,4593

 

(8,4%)

(11,5%)

 

 

Ano

48/325

69/294

0,606 (0,42 – 0,877)

0,0072

 

(14,8%)

(23,5%)

 

 

TAC = docetaxel, doxorubicin a cyklofosfamid FAC = 5-fluoruracil, doxorubicin a cyklofosfamid

CI = interval spolehlivosti; ER = receptor pro estrogen PR = receptor pro progesteron

a ER/PR-negativní nebo stupeň 3 nebo velikost nádoru >5 cm

Odhadovaný poměr rizik byl stanoven s využitím Coxova modelu proporcionálního rizika s léčebnou skupinou jako faktorem.

TAXOTERE v monoterapii

Byly provedeny dvě randomizované srovnávací studie fáze III, do nichž bylo zařazeno celkem 326 pacientek po selhání alkylačních látek a 392 pacientek po selhání antracyklinů v léčbě metastazujícího karcinomu prsu. Docetaxel byl aplikován v doporučené dávce a schématu 100 mg/m2 každé 3 týdny.

U nemocných po selhání alkylačních látek byl docetaxel srovnáván s doxorubicinem (75 mg/m2 každé 3 týdny). Docetaxel neovlivnil celkovou dobu přežití (docetaxel 15 měsíců, doxorubicin 14 měsíců,

p = 0,38) ani dobu do progrese (docetaxel 27 týdnů, doxorubicin 23 týdnů, p = 0,54), zvýšil však procento odpovědi (52 % versus 37 %, p = 0,01) a zkrátil dobu do odpovědi (12 týdnů versus 23 týdnů, p = 0,007). U tří nemocných (2 %) byla ukončena léčba docetaxelem pro retenci tekutin,

u 15 nemocných (9 %)byla ukončena léčba doxorubicinem pro srdeční toxicitu (tři případy fatálního srdečního selhání).

U nemocných po selhání antracyklinů byl docetaxel porovnáván s kombinací mitomycin C

a vinblastin (12 mg/m2 každých 6 týdnů a 6 mg/m2 každé 3 týdny). Docetaxel zvýšil procento odpovědi (33 % versus 12 %, p < 0,0001), prodloužil dobu do progrese (19 týdnů versus 11 týdnů, p = 0,0004) a prodloužil celkovou dobu přežití (11 měsíců versus 9 měsíců, p = 0,01).

V těchto dvou studiích fáze III odpovídal bezpečnostní profil docetaxelu bezpečnostnímu profilu zaznamenanému ve studiích fáze II (viz bod 4.8).

Otevřená, multicentrická randomizovaná studie fáze III srovnávala monoterapii docetaxelu s paklitaxelem v léčbě pokročilého karcinomu prsu. Před zahájením studie byli pacienti předléčeni antracykliny. Randomizováno bylo celkem 449 nemocných. Dostali buď docetaxel v monoterapii 100 mg/m2 jako 1 hodinovou infuzi, nebo paklitaxel 175 mg/m2 v 3 hodinové infuzi. Oba režimy byly podávány každé 3 týdny.

Třebaže primární cíl, celková léčebná odpověď, nebyl rozdílně ovlivněn (32 % vs. 25 %, p = 0;10), docetaxel prodloužil medián doby do progrese (24,6 týdne proti 15,6 týdne, p < 0,01) a medián přežití (15,3 měsíce vs. 12,7 měsíce, p = 0,03).

Při monoterapii docetaxelem bylo pozorováno více nežádoucích účinků stupně 3/4 (55,4 %) ve srovnání s paklitaxelem (23,0 %).

TAXOTERE v kombinaci s doxorubicinem

Byla provedena velká randomizovaná studie fáze III zahrnující 429 nemocných s dosud neléčeným metastazujícím onemocněním. Byla porovnávána kombinace doxorubicin (50 mg/m2) a docetaxel (75 mg/m2) (rameno AT) proti kombinaci doxorubicinu (60 mg/m2) s cyklofosfamidem (600 mg/m2) (rameno AC). Oba režimy byly podávány v den 1 každé 3 týdny.

Doba do progrese (time to progression – TTP) byla signifikantně delší v rameni AT proti rameni AC, p = 0,0138. Střední hodnota TTP byla 37,3 týdne (95 %CI: 33,4 – 42,1) v rameni AT a 31,9 týdne (95 %CI 27,4 – 36,0) v rameni AC.

Celkové procento odpovědí (overall response rate – ORR) bylo signifikantně vyšší v rameni AT než rameni AC, p = 0,009. ORR bylo 59,3 % (95 %CI: 52,8 – 65,9) v rameni AT a 46,5 %

(95 %CI: 39,8 – 53,2) v rameni AC.

V této studii byla v rameni AT pozorována vyšší incidence těžké neutropenie (90 % versus 68,6 %), febrilní neutropenie (33,3 % versus 10 %), infekce (8 % versus 2,4 %), průjmu (7,5 % versus 1,4 %) astenie (8,5 % versus 2,4 %) a bolesti (2,8 % versus 0 %) než v rameni AC. Naproti tomu v rameni AC byla vyšší incidence těžké anemie (15,8 % versus 8,5 %) než v rameni AT; rovněž byla vyšší incidence těžké kardiální toxicity: městnavé srdeční selhání (3,8 % versus 2,8 %), absolutní pokles ejekční frakce levé srdeční komory (LVEF) o 20 % (13,1 % versus 6,1 %) absolutní pokles LVEF o 30 % (6,2 % versus 1,1 %). Toxické úmrtí bylo pozorováno u jedné nemocné v rameni AT

(městnavé srdeční selhání) a u 4 nemocných v rameni AC (1 pro septický šok a 3 pro městnavé srdeční selhání).

V obou ramenech byla sledována kvalita života dotazníkem EORTC a byla po dobu léčby a následného sledování porovnatelná a stabilní.

TAXOTERE v kombinaci s trastuzumabem

Docetaxel v kombinaci s trastuzumabem byl sledován při léčbě nemocných s karcinomem prsu

s overexpresí HER2, které neměly předchozí léčbu chemoterapií pro metastatické onemocnění. Bylo randomizováno 186 nemocných, které dostávaly docetaxel 100 mg/m2 s trastuzumabem nebo bez něj; 60 % nemocných dostávalo předchozí adjuvantní léčbu zahrnující antracykliny. Docetaxel

s trastuzumabem byly u nemocných účinné bez ohledu na to, zda měly či neměly předchozí adjuvantní léčbu antracykliny. Hlavní testovací metodou určující pozitivitu HER 2 v této klíčové studii byla imunohistochemie (IHC). Menší část nemocných byla testována fluorescenční in situ hybridizací (FISH). V této studii bylo 87 % nemocných s nádorem IHC 3+ a 95 % nemocných s nádorem IHC 3+ a/nebo FISH pozitivním. Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce:

Parametr

Docetaxel plus trastuzumab1

Docetaxel 1

 

n = 92

n = 94

Procento odpovědi

61 %

34 %

(95 % CI)

(50-71)

(25-45)

Střední doba trvání odpovědi

 

 

(měsíce)

11,4

5,1

(95 % CI)

(9,2-15,0)

(4,4-6,2)

Střední doba do progrese

10.6

5.7

(TTP) (měsíce)

(7,6-12,9)

(5,0-6,5)

(95 % CI)

 

 

Střední doba přežití (měsíce)

30.52

22.12

(95 % CI)

(26,8-ne)

(17,6-28,9)

TTP = doba do progrese; “ne” – nestanoveno nebo dosud nedosaženo. 1 Analýza celého souboru (intent-to-treat)

2 Odhadovaná střední doba přežití

TAXOTERE v kombinaci s kapecitabinem

Data jedné multicentrické mezinárodní kontrolované klinické studie fáze III podporují použití docetaxelu v kombinaci s kapecitabinem pro léčbu nemocných s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu po selhání předchozí léčby zahrnující antracyklin. Do studie bylo randomizováno 255 pacientek k léčbě docetaxelem (75 mg/m2 v jednohodinové intravenózní infuzi každé 3 týdny) a kapecitabinem (1250 mg/m2 dvakrát denně po dobu dvou týdnů s následnou pauzou 1 týden). 256 nemocných bylo randomizováno k léčbě samotným docetaxelem (100 mg/m2

v jednohodinové intravenózní infuzi každé 3 týdny). Přežití bylo vyšší v rameni kombinujícím docetaxel a kapecitabin (p = 0,0126). Střední doba přežití byla 442 dní (docetaxel + kapecitabin) versus 352 dní (docetaxel samotný). Celkové procento odpovědi u všech randomizovaných nemocných (hodnoceno řešitelem) bylo 41,6 % (docetaxel + kapecitabin) versus 29,7 % (docetaxel samotný); p = 0,0058. Doba do progrese onemocnění byla delší u kombinace docetaxel + kapecitabin (p < 0,0001). Střední doba do progrese byla 186 dní (docetaxel + kapecitabin) versus 128 dní (docetaxel samotný).

Nemalobuněčný karcinom plic

Nemocní dříve léčení chemoterapií s radioterapií nebo bez radioterapie

Ve studii fáze III u dříve léčených nemocných byla doba do progrese (12,3 týdne versus 7 týdnů) a celkové přežití významně delší při léčbě docetaxelem v dávce 75 mg/m2 než u nejlepší podpůrné léčby (best supportive care – BSC). Rovněž procento jednoletého přežití bylo signifikantně vyšší u docetaxelu (40 %) než u BSC (16 %).

U nemocných léčených docetaxelem v dávce 75 mg/m2 byla při porovnání s BSC nižší spotřeba morfinových analgetik (p < 0,01), analgetik nemorfinových (p < 0,01), jiné medikace ve vztahu k onemocnění (p = 0,06) a radioterapie (p < 0,01).

Celkové procento odpovědi bylo 6,8 % u hodnotitelných nemocných a střední doba trvání odpovědi byla 26,1 týdne.

TAXOTERE v kombinaci s platinou u nemocných dříve chemoterapií neléčených

Do studie fáze III bylo zařazeno 1218 nemocných s neresekovatelným NSCLC stádia IIIB nebo IV, s koeficientem tělesné výkonnosti dle Karnovského (KPS) 70 % a více, kteří dosud nebyli léčeni chemoterapií pro toto onemocnění. Randomizováni byli buď k léčbě docetaxelem (T) 75 mg/m2

v jednohodinové infuzi bezprostředně následované cisplatinou (Cis) 75 mg/m2 podané během 30 – 60 minut každé tři týdny (TCis), nebo k léčbě docetaxelem 75 mg/m2 v jednohodinové infuzi

v kombinaci s karboplatinou (plocha pod křivkou – AUC 6 mg/ml.min) po dobu 30 – 60 minut každé tři týdny, nebo k léčbě vinorelbinem (V) 25 mg/m2 aplikovaným po dobu 6 –10 minut v den 1, 8, 15, 22 s následnou aplikací cisplatiny 100 mg/m2 v den 1 s opakováním každé 4 týdny (VCis).

Data o přežití, střední době do progrese a procentu odpovědí v obou ramenech studie dokumentuje následující tabulka:

 

TCis

VCis

Statistická analýza

 

n = 408

n = 404

 

 

Celkové přežití (primární cíl):

 

 

Poměr rizika: 1,122

Střední doba přežití (měsíce)

11,3

10,1

[97,2% CI: 0,937`; 1,342]*

 

 

 

Jednoleté přežití (%)

Léčebný rozdíl: 5,4 %

[95 % CI: -1.1; 12,0]

 

 

 

Dvouleté přežití (%)

Léčebný rozdíl: 6,2 %

[95 % CI: 0,2; 12,3]

 

 

 

Střední doba do progrese (týdny):

22,0

23,0

Poměr rizika: 1,032

[95 % CI: 0,876; 1,216]

 

 

 

Celkové procento odpovědí (%):

31,6

24,5

Léčebný rozdíl: 7,1 %

[95 % CI: 0,7; 13,5]

 

 

 

*: Korigováno pro vícenásobné porovnávání a upraveno pro stratifikační faktory (stádium onemocnění

a oblast, kde probíhala léčba) na základě populace hodnotitelných pacientů.

Sekundární cíle zahrnovaly: změnu bolesti, celkové hodnocení kvality života pomocí dotazníků EuroQoL-5D, LCSS (Lung Cancer Symptom Scale) a změny koeficientu celkové výkonnosti dle Karnovského (KPS). Výsledky těchto hodnocení podporovaly výsledky primárního cíle.

Pro kombinaci docetaxel/karboplatina nebyla ve srovnání s referenční léčbou VCis prokázána ani ekvivalence, ani neinferiorita.

Karcinom prostaty

Bezpečnost a účinnost docetaxelu v kombinaci s prednizonem nebo prednizolonem u nemocných s karcinomem prostaty neodpovídajícím na hormonální léčbu byla hodnocena v randomizované

multicentrické studii fáze III. Ve studii bylo randomizováno 1006 nemocných s koeficientem tělesné výkonnosti dle Karnovského (KPS) ≥ 60 % do následujících léčebných skupin:

Docetaxel 75 mg/m2 každé 3 týdny, 10 cyklů.

Docetaxel 30 mg/m2 týdně, prvních pět týdnů v šestitýdenním cyklu, 5 cyklů.

Mitoxantron 12 mg/m2 každé 3 týdny, 10 cyklů.

Ve všech třech režimech byla léčba kombinována s prednizonem nebo prednizolonem 5 mg dvakrát denně podávaným kontinuálně.

U nemocných, kteří byli léčeni docetaxelem každé tři týdny, bylo zaznamenáno signifikantně delší celkové přežití ve srovnání s nemocnými léčenými mitoxantronem. Prodloužení přežití pozorované v rameni s týdenním docetaxelem nebylo statisticky významné při srovnání s kontrolním ramenem s mitoxantronem. Výsledky efektivity docetaxelu versus kontrolní rameno jsou shrnuty v následující tabulce:

Cílová hodnota

Docetaxel každé

Docetaxel

Mitoxantron

 

3 týdny

každý týden

každé 3 týdny

Počet pacientů

Střední doba přežití (měsíce)

18,9

17,4

16,5

95% CI

(17,0-21,2)

(15,7-19,0)

(14,4-18,6)

Poměr rizik

0,761

0,912

--

95% CI

(0,619-0,936)

(0,747-1,113)

--

Hodnota p*

0,0094

0,3624

--

Počet pacientů

Procento PSA** odpovědi

45,4

47,9

31,7

95% CI

(39,5-51,3)

(41,9-53,9)

(26,4-37,3)

Hodnota p*

0,0005

< 0,0001

--

Počet pacientů

Procento snížení bolesti (%)

34,6

31,2

21,7

95% CI

(27,1-42,7)

(24,0-39,1)

(15,5-28,9)

Hodnota p*

0,0107

0,0798

--

Počet pacientů

Procento odpovědi nádoru (%)

12,1

8,2

6,6

95% CI

(7,2-18,6)

(4,2-14,2)

(3,0-12,1)

Hodnota p*

0,1112

0,5853

--

Stratifikovaný log rank test

*Práh statistické významnosti = 0,0175 **PSA: Prostatický specifický antigen

Vzhledem k tomu, že při podávání docetaxelu každý týden byl zaznamenán mírně lepší bezpečnostní profil než při podávání docetaxelu jedenkrát za 3 týdny, je možné, že pro některé nemocné bude podávání docetaxelu každý týden přínosnější.

V celkové kvalitě života nebyly mezi léčebnými rameny pozorovány statisticky významné rozdíly.

Adenokarcinom žaludku

Ke zhodnocení bezpečnosti a účinnosti docetaxelu v léčbě pacientů s metastatickým adenokarcinomem žaludku, včetně adenokarcinomu gastroesofageálního spojení, kteří nebyli předléčeni chemoterapií pro metastatické onemocnění, byla provedena multicentrická otevřená randomizovaná studie. Celkem bylo léčeno 445 pacientů s KPS > 70, a to buď docetaxelem (T) (75 mg/m2 v den 1) v kombinaci s cisplatinou (C) (75 mg/m2 v den 1) a 5-fluoruracilem (F) (750 mg/m2 denně po dobu 5 dní) nebo cisplatinou(100 mg/m2 v den 1) a 5-fluoruracilem

(1000 mg/m2 denně po dobu 5 dní). Délka cyklu léčby byla 3 týdny v rámci TCF a 4 týdny v rámci CF. Medián počtu léčebných cyklů na 1 pacienta byl 6 (v rozmezí 1-16) v rámci TCF a 4 (v rozmezí 1-12) v CF rameni. Doba do progrese (TTP) byla primárním cílem. Snížení rizika u progrese bylo 32,1 % a bylo spojeno s výrazně delším TTP (p = 0,0004) ve prospěch TCF ramene. Celková doba přežití byla také výrazně delší (p = 0,0201) ve prospěch TCF ramene se snížením rizika úmrtnosti o 22,7 %. Výsledky účinnosti jsou shrnuty v následující tabulce:

Účinnost docetaxelu v léčbě pacientů s adenokarcinomem žaludku

Cílová hodnota

TCF

 

CF

 

n= 221

 

n = 224

Medián TTP (měsíce)

5,6

 

3,7

(95% CI)

(4,86-5,91)

 

(3,45-4,47)

Poměr rizik

 

1,473

(95% CI)

(1,189-1,825)

*p-hodnota

0,0004

Medián přežití (měsíce)

9,2

 

8,6

(95% CI)

(8,38-10,58)

 

(7,16-9,46)

2letý předodhad (%)

18,4

 

8,8

Poměr rizik

 

1,293

(95% CI)

(1,041-1,606)

*p-hodnota

0,0201

Poměr celkové odpovědi (CR+PR) (%)

36,7

 

25,4

*p-hodnota

0,0106

Progresivní onemocnění jako nejlepší

16,7

 

25,9

celková odpověď (%)

 

 

 

 

* Nestratifikovaný log rank test

 

 

 

Analýzy podskupin podle věku, pohlaví a rasy jsou vždy ve prospěch TCF ramene v porovnání s CF ramenem.

Analýza aktualizace doby přežití provedená a sledování po léčbě s mediánem doby 41,6 měsíců dále neprokázala žádný statisticky významný rozdíl, přesto byl jasně prokázán benefit ve prospěch TCF režimu, a ukázala, že benefit TCF oproti CF byl zřetelný mezi 18 a 30 měsícem sledování.

Celková kvalita života (QoL) a výsledky klinického zlepšení soustavně ukazují zlepšení ve prospěch TCF ramene. U pacientů léčených TCF byla prodloužena doba do dosažení 5 % konečné deteriorace celkového zdravotního stavu v dotazníku QLQ-C30 (p = 0,0121) a prodloužena doba k definitivnímu zhoršení KPS (p = 0,0088) ve srovnání s pacienty léčenými CF.

Karcinom hlavy a krku

Indukční chemoterapie následovaná radioterapií (TAX323)

Účinnost a bezpečnost docetaxelu v indukční léčbě pacientů s dlaždicobuněčným karcinomem hlavy a krku (SCCHN) byly hodnoceny v multicentrické, otevřené, randomizované studii fáze III (TAX323). V této studii bylo 358 pacientů s inoperabilním lokálně pokročilým SCCHN a WHO výkonnostním stavem 0 nebo 1 randomizováno do dvou léčebných ramen. Pacienti v rameni s docetaxelem byli léčeni docetaxelem (T) 75 mg/m2 následovaným cisplatinou (P) 75 mg/m2 následovanou 5-fuorouracilem (F) 750 mg/m2 na den ve formě 5 dní trvající kontinuální infuze. Toto schéma bylo aplikováno každé 3 týdny ve 4 cyklech, pokud byla po 2. cyklu zjištěna alespoň malá odpověď (≥ 25% redukce v dvojdimenzionálně měřené velikosti nádoru). Po skončení chemoterapie, s odstupem nejméně 4 týdny a nejvíce 7 týdnů, byli pacienti, u nichž nemoc neprogredovala, ozářeni. Radioterapie (RT) byla provedena podle místních postupů v průběhu 7 týdnů (TPF/RT). Pacienti v kontrolním rameni dostali 1. den cisplatinu (P) 100 mg/m2 následovanou 5-fuorouracilem (F) 1000 mg/m2 na den po dobu 5 dní. Tyto režimy byly podávány každé tři týdny ve 4 cyklech v případě, že byla po 2

cyklech pozorována alespoň minimální odpověď (25 % redukce velikosti dvojdimenzionálně měřeného nádoru). Na konci chemoterapie, po minimální přestávce 4 týdnů a maximální přestávce 7 týdnů, podstoupili pacienti, jejichž onemocnění neprogredovalo, po dobu 7 týdnů radioterapii (RT) podle postupů pracoviště (PF/RT). Lokální radiační terapie byla provedena buď s konvenční frakcí (1,8 Gy-2 Gy jednou denně, 5 dní v týdnu s celkovou dávkou 66 – 70 Gy) nebo akcelerovaným/hyperfrakcionovaným režimem radiační terapie (dvakrát denně s minimálním interfrakčním intervalem 6 hodin, 5 dní v týdnu). Pro akcelerovaný režim byla doporučena celková dávka 70 Gy a pro hyperfrakcionované schéma 74 Gy. Chirurgická resekce byla povolena po

chemoterapii, před nebo po radioterapii. Pacienti v TPF větvi dostali antibiotickou profylaxi ciprofloxacinem 500 mg perorálně dvakrát denně (nebo ekvivalent) po dobu 10 dní počínaje dnem 5 každého cyklu. Primární cíl této studie, přežití pacientů bez další progrese (PFS), byl signifikantně delší v TPF větvi v porovnání s PF větví, p = 0,0042 (medián PFS: 11,4 vs. 8,3 měsíců) s celkovým mediánem doby sledování 33,7 měsíců. Medián celkového přežití byl také signifikantně delší ve prospěch TPF větve v porovnání s PF větví (medián OS: 18,6 vs. 14,5 měsíců) s 28 % snížením rizika mortality, p = 0,0128. Výsledky účinnosti jsou popsány v následující tabulce:

Účinnost docetaxelu v indukční léčbě pacientů s inoperabilním lokálně pokročilým SCCHN (Intent-to-treat analýza)

Cílová hodnota

Docetaxel +

 

Cis + 5-FU

 

Cis + 5-FU

 

 

 

n = 177

 

n = 181

Medián přežití bez další progrese (měsíce)

11,4

 

8,3

(95 %CI)

(10,1-14,0)

 

(7,4-9,1)

Upravený poměr rizika

 

0,70

(95 %CI)

(0,55-0,89)

*p- hodnota

 

0,0042

Medián přežití (měsíce)

18,6

 

14,5

(95 %CI)

(15,7-24,0)

 

(11,6-18,7)

Poměr rizika

 

0,72

(95 %CI)

(0,56-0,93)

**p- hodnota

 

0,0128

Nejlepší celková odpověď na chemoterapii (%)

67,8

 

53,6

(95 %CI)

(60,4-74,6)

 

(46,0-61,0)

***p- hodnota

 

0,006

Nejlepší celková odpověď po léčbě ve studii

 

 

 

[chemoterapie +/- radioterapie] (%)

72,3

 

58,6

(95% CI)

(65,1-78,8)

 

(51,0-65,8)

***p- hodnota

 

0,006

Medián doby trvání odpovědi na chemoterapii

n = 128

 

n = 106

radioterapii (měsíce)

15,7

 

11,7

(95 % CI)

(13,4-24,6)

 

(10,2-17,4)

Poměr rizika

 

0,72

(95 % CI)

(0,52-0,99)

**p-hodnota

 

0,0457

Poměr rizika menší než 1 je ve prospěch kombinace docetaxel + cisplatina + 5-FU

*Coxův model (s ohledem na lokalizaci primárního nádoru, klinická stadia T a N a výkonnostní stav (PS) WHO)

**Logrank test

*** Chí-kvadrát test

Parametry kvality života

U nemocných, léčených TPF, se jejich Celkové zdravotní skóre signifikantně méně zhoršilo, v porovnání s pacienty léčenými PF (p = 0,01, použita EORTC QLQ-C30 hodnotící škála).

Parametry klinického přínosu

Hodnotící škála pro rakovinu hlavy a krku s podskupinami, navržená, aby měřila srozumitelnost řeči, schopnost jíst na veřejnosti a stav potřebné diety, dopadly jednoznačně ve prospěch TPF v porovnání s PF.

Medián času do prvního zhoršení WHO výkonnostního stavu byl signifikantně delší v TPF větvi

v porovnání s PF větví. Skóre intenzity bolesti se během léčby zlepšilo u obou skupin a vykazovalo adekvátní zvládnutí bolesti.

Indukční chemoterapie, následovaná chemoradioterapií (TAX324)

V randomizované, multicentrické, otevřené studii III. fáze (TAX324) byla sledována bezpečnost a účinnost docetaxelu v indukční léčbě pacientů s lokálně pokročilým spinocelulárním karcinomem hlavy a krku. V této studii bylo 501 pacientů s lokálně pokročilým nádorem (SCCHN) a WHO výkonnostním stavem 0 až 1 randomizováno do dvou ramen. Populace pacientů se skládala z pacientů, jejichž onemocnění bylo technicky neresekovatelné, pacientů s nízkou pravděpodobností, že budou operací vyléčeni a pacientů, u nichž byl záměr zachovat orgán. Při sledování účinnosti a bezpečnosti bylo výhradně sledováno přežití a úspěchy v zachování orgánu nebyly hlavním cílem. Pacienti v rameni s docetaxelem dostali docetaxel (T) 75 mg/m² 1. den v intravenózní infuzi, následovaný cisplatinou (P) 100 mg/m², podanou jako 30-minutová až tříhodinová infuze, následovanou kontinuální intravenózní infuzí 5-fluoruracilu (F) 1000 mg/m²/den od 1. dne do 4. dne. Cykly se opakovaly každé 3 týdny do celkem 3 cyklů. Všichni pacienti, u nichž nemoc neprogradovala, dostali chemoradioterapii (CRT) podle protokolu (TPF/CRT). Pacienti v kontrolním rameni dostali

cisplatinu (P) 100 mg/m² v 30-minutové až tříhodinové infuzi 1. den, následovanou kontinuální intravenózní infuzí 5-fluoruracilu (F) 1000 mg/m²/den od 1. dne do 5. dne. Cykly byly opakovány každé 3 týdny celkem třikrát. Všichni nemocní, kteří neprogredovali, byli podle protokolu (PF/CRT) léčeni chemoradioterapií.

Pacienti v obou léčebných ramenech dostali po úvodní chemoterapii s minimálním odstupem 3 týdny a ne později než 8 týdnů (den 22 až den 56 posledního cyklu indukční chemoterapie) 7-týdenní chemoradioterapii. Během radioterapie byla podávána karboplatina (AUC 1,5) formou jednohodinové infuze do maximálního počtu 7 dávek. Radioterapie byla provedena megavoltážním přístrojem s použitím denní frakcionace (2 Gy denně, 5 dní v týdnu, 7 týdnů, do celkové dávky 70-72 Gy). Kdykoliv po ukončení chemoradioterapie (CRT) bylo možno zvážit operaci primárního nádoru a/nebo krční dissekci. Všichni pacienti ve studii v rameni s docetaxelem dostávali profylakticky antibiotika. Primární cíl studie, celkové přežití,(OS), byl významně delší (log-rank test, p = 0,0058)v rameni s docetaxelem než v rameni PF (medián OS: 70,6 versus 30,1 měsíců), s 30 % redukcí rizika smrti v porovnání s PF (hazard ratio (HR) = 0,70, 95% confidence interval (CI) = 0,54-0,90) v celkovém mediánu doby sledování 41,9 měsíců. Sekundární cíl, doba do progrese (PFS), prokázal 29 % redukci rizika progrese nebo smrti a 22 měsíční prodloužení mediánu doby do progrese (PFS) (35,5 měsíců po TPF a 13,1 po PF). Toto bylo opět statisticky významné, HR 0,71; 95 % CI 0,56-0,90; log-rank test

p = 0,004. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v následující tabulce.

Účinnost docetaxelu v indukční léčbě pacientů s lokálně pokročilým spinocelulárním karcinomem hlavy a krku, SCCHN (Intent-to-Treat Analýza)

Cílová hodnota

Docetaxel + Cis + 5-FU

 

Cis + 5-FU

 

n = 255

 

n = 246

 

 

 

 

 

Medián celkového přežití (měsíce)

70,6

 

 

30,1

(95% CI)

(49,0-NA)

 

(20,9-51,5)

Poměr rizika:

0,70

 

(95% CI)

(0,54-0,90)

 

*p - hodnota

0,0058

 

Medián PFS (měsíce)

35,5

 

 

13,1

(95% CI)

(19,3-NA)

 

(10,6 - 20,2)

Poměr rizika:

0,71

 

(95% CI)

(0,56 – 0,90)

 

**p - hodnota

0,004

 

Nejlepší celková odpověď (CR + PR)

71,8

 

 

64,2

na chemoterapii (%)

(65,8-77,2)

 

 

(57,9-70,2)

(95% CI)

 

 

 

 

***p -hodnota

0,070

 

Nejlepší celková odpověď (CR + PR)

76,5

 

 

71,5

na léčbu ve studii [chemoterapie +/-

(70,8-81,5)

 

 

(65,5-77,1)

chemoradioterapie] (%)

 

 

 

 

(95% CI)

 

 

 

 

***p - hodnota

0,209

 

Poměr rizika menší než 1 vypovídá ve prospěch kombinace docetaxel + cisplatina + fluoruracil * nepřizpůsobený log-rank test

** nepřizpůsobený log-rank test, nepřizpůsobený mnohonásobnému porovnávání

***Chí kvadrát test, nepřizpůsobený mnohonásobnému porovnávání NA-neuvádí se

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem TAXOTERE u všech podskupin pediatrické populace v indikacích karcinom prsu, nemalobuněčný karcinom plic, karcinom prostaty, karcinom žaludku a karcinom hlavy a krku nezahrnující nasofaryngeální karcinom typu II a III méně diferencovaný (viz bod 4.2 pro informace o použití u dětí).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Farmakokinetika docetaxelu byla hodnocena ve studiích fáze I u pacientů s tumory po aplikaci dávky 20 až 115 mg/m2. Kinetický profil docetaxelu je nezávislý na dávce a odpovídá tříkompartmentovému farmakokinetickému modelu s poločasy fází alfa 4 minuty, beta 36 minut a gama 11,1 hodiny. Dlouhá třetí fáze je částečně dána relativně pomalým výstupem docetaxelu z periferního kompartmentu.

Distribuce

Po podání dávky 100 mg/m2 jednohodinovou infuzí bylo dosaženo střední hodnoty vrcholu plazmatické hladiny 3,7 μg/ml spolu s odpovídající plochou pod křivkou (AUC) 4,6 h.μg/ml. Střední hodnoty celotělové clearance byly 21 l/h/m2 a distribuční objem v ustáleném stavu 113 l. Rozptyl celotělové clearance byl mezi jedinci zhruba 50 %. Docetaxel je vázán z více než 95 % na proteiny plazmy.

Eliminace

U tří pacientů s nádorem byla provedena studie pomocí docetaxelu značeného uhlíkem 14C. Docetaxel byl vylučován v průběhu sedmi dnů močí i stolicí po oxidativní metabolizaci terciální butylesterové skupiny zprostředkované cytochromem P450. Vylučování močí představovalo zhruba 6 %, stolicí asi 75 % podané radioaktivity. Kolem 80 % radioaktivity detekované ve stolici se vyloučí v průběhu prvních 48 hodin jako jeden hlavní neaktivní metabolit a tři méně významné neaktivní metabolity

a velmi malé množství ve formě nezměněného léčivého přípravku.

Zvláštní populace

Věk a pohlaví

Populační farmakokinetická analýza docetaxelu byla provedena u 577 pacientů. Farmakokinetické parametry stanovené pomocí modelu se velmi blížily těm, které byly stanoveny na základě studií fáze I. Farmakokinetika docetaxelu nebyla ovlivněna věkem nebo pohlavím pacienta.

Porucha funkce jater

U malého počtu pacientů (n = 23) s biochemickými hodnotami, svědčícími pro lehké nebo středně těžké poškození jaterních funkcí (hodnoty ALT, AST 1,5násobek horní hranice normy a současně hodnota alkalické fosfatázy 2,5násobek horní hranice normy), se snížila celková clearance

v průměru o 27 % (viz bod 4.2).

Retence tekutin

Clearance docetaxelu se nezměnila u pacientů s lehkou nebo středně těžkou retencí tekutin a pro pacienty se závažnou retencí tekutin nejsou žádné údaje k dispozici.

Kombinovaná léčba

Doxorubicin

Pokud byl podán v kombinaci, neovlivňoval docetaxel clearance doxorubicinu ani plazmatické hladiny doxorubicinolu (metabolit doxorubicinu). Farmakokinetika docetaxelu, doxorubicinu a cyklofosfamidu nebyla ovlivněna jejich současným podáním.

Kapecitabin

Studie fáze I, hodnotící efekt kapecitabinu na farmakokinetiku docetaxelu a opačně, neprokázaly žádný vliv kapecitabinu na farmakokinetiku docetaxelu (Cmax a AUC) ani vliv docetaxelu na farmakokinetiku významného metabolitu kapecitabinu 5’-DFUR.

Cisplatina

Clearance docetaxelu v kombinované léčbě s cisplatinou byla obdobná jako clearance při monoterapii. Farmakokinetický profil cisplatiny podané krátce po docetaxelu byl obdobný jako clearance při podání samotné cisplatiny.

Cisplatina a 5-fluoruracil

Kombinované podání docetaxelu, cisplatiny a 5-fluoruracilu u 12 pacientů se solidními nádory nemělo vliv na farmakokinetiku žádného léčivého přípravku.

Prednizon a dexametazon

Vliv prednizonu na farmakokinetiku docetaxelu aplikovaného se standardní premedikací dexametazonem byl studován u 42 nemocných.

Prednizon

Nebyl zaznamenán žádný vliv prednizonu na farmakokinetiku docetaxelu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Kancerogenní potenciál docetaxelu nebyl studován.

Bylo prokázáno, že docetaxel je mutagenní v mikronukleolárním testu in vitro a v testu aberace chromozómů na buňkách CHO-K1 a v mikronukleolárním testu in vivo u myší. V Amesově testu nebo ve zkoušce genové mutace CHO/HGPRT však docetaxel mutagenitu neindukoval. Tyto výsledky jsou v souladu s farmakologickou aktivitou docetaxelu.

Nežádoucí účinky na varlatech pozorované ve studiích toxicity u hlodavců naznačují, že docetaxel může poškozovat samčí plodnost.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Polysorbát 80

Bezvodý ethanol

Kyselina citronová

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička 2 roky

Po otevření injekční lahvičky

Injekční lahvička je určena k jednorázovému použití a má být použita ihned po otevření. Pokud není spotřebována ihned, je doba a podmínky uchovávání v odpovědnosti uživatele.

Po přidání do infuzního vaku

Z mikrobiologického hlediska musí rekonstituce/ředění probíhat za kontrolovaných a aseptických podmínek a léčivý přípravek má být použit okamžitě. Pokud není použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku jsou v odpovědnosti uživatele.

Po přidání do infuzního vaku je infuzní roztok docetaxelu připravený dle doporučení stabilní 6 hodin, pokud je uchováván při teplotě do 25 °C. Má být použit během 6 hodin (včetně jedné hodiny infuze při intravenózním podání).

Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím infuzního roztoku připraveného dle doporučení byla ve vacích z jiného materiálu než PVC prokázána po dobu nejvýše 48 hodin při teplotě uchovávání 2 až 8 °C.

Infuzní roztok docetaxelu je supersaturovaný, proto může během času krystalizovat. Pokud se objeví krystaly, roztok již nesmí být použit a je třeba jej zlikvidovat.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Pro podmínky uchovávání naředěného léčivého přípravku viz bod 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Injekční lahvička o objemu 7 ml obsahující 1 ml koncentrátu je vyrobena z čirého skla třídy I a opatřena zeleným hliníkovým odtrhávacím víčkem a zeleným plastovým víčkem.

Jedna krabička obsahuje jednu injekční lahvičku.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

TAXOTERE je cytostatikum a vzhledem k tomu, že se jedná o potenciálně toxickou látku, je nutno zachovávat při manipulaci a přípravě roztoků TAXOTERE příslušnou opatrnost. Doporučuje se používání rukavic.

Pokud se koncentrát nebo infuzní roztok TAXOTERE dostane do kontaktu s pokožkou, ihned ji omyjte důkladně mýdlem a vodou. Pokud se koncentrát nebo infuzní roztok TAXOTERE dostane do kontaktu se sliznicí, ihned ji opláchněte důkladně vodou.

Příprava k intravenóznímu podání

Příprava infuzního roztoku

NEPOUŽÍVEJTE jiné docetaxelové léčivé přípravky obsahující 2 injekční lahvičky (koncentrát a rozpouštědlo) s tímto léčivým přípravkem (TAXOTERE 20 mg/1 ml koncentrát pro infuzní roztok, který obsahuje pouze 1 injekční lahvičku).

TAXOTERE 20 mg/1 ml koncentrát pro infuzní roztok nevyžaduje ŽÁDNÉ předchozí naředění rozpouštědlem a je připraven přímo pro přidání k infuznímu roztoku.

Injekční lahvička je určena k jednorázovému použití a má být použita okamžitě.

Pokud jsou injekční lahvičky uchovávány v chladničce, ponechte 5 minut před použitím stát požadované množství krabiček přípravku TAXOTERE koncentrát pro infuzní roztok při teplotě do 25 °C.

Požadovaná dávka přípravku TAXOTERE koncentrát pro infuzní roztok pro pacienta může vyžadovat více než jednu injekční lahvičku. Kalibrovanou injekční stříkačkou s jehlou 21G asepticky naberte odpovídající množství přípravku TAXOTERE koncentrát pro infuzní roztok.

Injekční lahvička přípravku TAXOTERE 20 mg/1 ml obsahuje docetaxel v koncentraci 20 mg/ml.

Požadovaný objem přípravku TAXOTERE koncentrát pro infuzní roztok musí být vstříknut jednou injekcí (naráz) do 250 ml infuzního vaku nebo láhve, obsahující buď 5 % roztok glukosy nebo infuzní roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %).

Je-li požadována dávka docetaxelu vyšší než 190 mg, použijte větší objem infuzního nosiče tak, aby nebyla překročena koncentrace docetaxelu 0,74 mg/ml.

Ručně promíchejte infuzní vak nebo lahev otáčivým pohybem.

Infuzní roztok v infuzním vaku je třeba použít při teplotě do 25 °C v průběhu 6 hodin včetně jednohodinové infuze pacientovi.

Stejně jako u všech parenterálních přípravků je třeba infuzní roztok TAXOTERE před použitím vizuálně zkontrolovat. Roztoky obsahující sraženiny je nutno vyřadit.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Aventis Pharma S.A., 20 avenue Raymond Aron, 92165, Antony Cedex, Francie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

EU/1/95/002/003

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 27. listopadu 1995

Datum posledního prodloužení: 27. listopadu 2005

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

TAXOTERE 80 mg/4 ml koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml koncentrátu obsahuje docetaxelum 20 mg (ve formě docetaxelum trihydricum).

Jedna injekční lahvička se 4 ml koncentrátu obsahuje docetaxelum 80 mg.

Pomocné látky se známým účinkem:

Jedna injekční lahvička s koncentrátem obsahuje 2 ml bezvodého ethanolu (1,58 g).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok (sterilní koncentrát).

Koncentrát je světle žlutý až hnědožlutý roztok.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Karcinom prsu

TAXOTERE v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem je indikován k adjuvantní léčbě nemocných:

s operabilním karcinomem prsu s pozitivními uzlinami

s operabilním karcinomem prsu s negativními uzlinami.

U operabilního karcinomu prsu s negativními uzlinami je možné zahájit adjuvantní léčbu pouze u těch pacientek, které splňují podmínky pro chemoterapii v souladu s mezinárodně uznávanými kritérii pro primární léčbu časného stádia karcinomu prsu (viz bod 5.1).

TAXOTERE v kombinaci s doxorubicinem je indikován k léčbě nemocných s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu, kteří nebyli pro toto onemocnění dosud léčeni cytotoxickou léčbou.

TAXOTERE v monoterapii je indikován k léčbě nemocných s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu po selhání předchozí cytotoxické léčby. Předchozí léčba by měla zahrnovat antracyklin nebo alkylační látku.

TAXOTERE v kombinaci s trastuzumabem je indikován k léčbě nemocných s metastatickým karcinomem prsu, u něhož je prokázána overexprese HER2 a kteří dosud nebyli léčeni chemoterapií pro metastatické onemocnění.

TAXOTERE v kombinaci s kapecitabinem je indikován k léčbě nemocných s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu po selhání předchozí cytotoxické léčby. Předchozí léčba by měla zahrnovat antracyklin.

Nemalobuněčný karcinom plic

TAXOTERE je indikován k léčbě nemocných s lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic po selhání předchozí chemoterapie.

TAXOTERE v kombinaci s cisplatinou je indikován k léčbě nemocných s neresekovatelným, lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic, kteří dosud proto toto onemocnění nebyli léčení chemoterapií.

Karcinom prostaty

TAXOTERE v kombinaci s prednizonem nebo prednizolonem je indikován k léčbě nemocných s metastatickým karcinomem prostaty neodpovídajícím na hormonální léčbu.

Adenokarcinom žaludku

TAXOTERE v kombinaci s cisplatinou a 5-fluoruracilem je indikován k léčbě nemocných

s metastatickým adenokarcinomem žaludku včetně adenokarcinomu gastroesofageálního spojení, kteří dosud pro metastatické onemocnění nebyli léčeni chemoterapií.

Karcinom hlavy a krku

TAXOTERE je v kombinaci s cisplatinou a 5-fluoruracilem indikován k indukční léčbě pacientů s lokálně pokročilým dlaždicobuněčným karcinomem hlavy a krku.

4.2 Dávkování a způsob podání

Použití docetaxelu by mělo být omezeno na jednotky specializované na podání cytotoxické chemoterapie. Docetaxel by se měl podávat pouze pod dohledem kvalifikovaného onkologa (viz bod 6.6).

Doporučená dávka

Při léčbě karcinomu prsu, nemalobuněčného karcinomu plic, karcinomů žaludku a hlavy a krku je možno užít, pokud není kontraindikována, premedikaci sestávající z perorálního kortikosteroidu, jako například dexametazon 16 mg denně (to je 8 mg dvakrát denně) po dobu 3 dnů počínaje jeden den před aplikací docetaxelu (viz bod 4.4). Za účelem zmírnění hematologické toxicity může být profylakticky podán G-CSF. U karcinomu prostaty je při současném podávání prednizonu nebo prednizolonu doporučena premedikace perorálním dexametazonem 8 mg 12 hodin, 3 hodiny a 1 hodinu před infuzí docetaxelu (viz bod 4.4).

Docetaxel je podáván v jednohodinové infuzi jednou za 3 týdny.

Karcinom prsu

V adjuvantní léčbě operabilního karcinomu prsu s pozitivními uzlinami a negativními uzlinami je doporučená dávka docetaxelu 75 mg/m2 podaná v jednohodinové infuzi po doxorubicinu 50 mg/m2 a cyklofosfamidu 500 mg/m2 jednou za 3 týdny, 6 cyklů (TAC režim) (viz též Úprava dávky v průběhu léčby).

K léčbě nemocných s lokálně pokročilým nebo metastatickým karcinomem prsu je doporučená dávka docetaxelu 100 mg/m2 v monoterapii. Při léčbě v první linii je docetaxel v dávce 75 mg/m2 podáván v kombinaci s doxorubicinem (50 mg/m2).

V kombinaci s trastuzumabem je doporučená dávka docetaxelu 100 mg/m2 jednou za 3 týdny, trastuzumab je podáván týdně. V klíčové studii byla úvodí infuze docetaxelu podána následující den po první dávce trastuzumabu. Následující dávky docetaxelu byly podány bezprostředně po ukončení infuze trastuzumabu, pokud byla předchozí dávka trastuzumabu dobře tolerována. Dávka a aplikace trastuzumabu viz souhrn údajů o přípravku trastuzumab.

V kombinaci s kapecitabinem je doporučená dávka docetaxelu 75 mg/m2 každé tři týdny, kapecitabin se podává v dávce 1250 mg/m2 dvakrát denně (do 30 minut po jídle) po dobu 2 týdnů, po nichž následuje týdenní přestávka. Viz souhrn údajů o přípravku kapecitabin pro výpočet dávky kapecitabinu podle plochy povrchu těla.

Nemalobuněčný karcinom plic

Pro nemocné léčené pro nemalobuněčný karcinom plic bez předchozí chemoterapie je doporučen docetaxel v dávce 75 mg/m2 bezprostředně následovaný cisplatinou v dávce 75 mg/m2 po dobu 30- 60 minut. K léčbě po selhání předchozí chemoterapie obsahující platinu je doporučena dávka docetaxelu 75 mg/m2 v monoterapii.

Karcinom prostaty

Doporučená dávka docetaxelu je 75 mg/m2. Prednizon nebo prednizolon v dávce 5 mg dvakrát denně perorálně je podáván kontinuálně (viz bod 5.1).

Adenokarcinom žaludku

Doporučená dávka docetaxelu je 75 mg/m2 ve formě jednohodinové infuze, následované cisplatinou 75 mg/m2 ve formě 1-3 hodiny trvající infuze (obě pouze v den 1). Dále pak 5-fluoruracil 750 mg/m2 za den podávaný formou 24hodinové kontinuální infuze po dobu 5 dní, počínaje koncem infuze cisplatiny. Léčba se opakuje každé tři týdny. Pacienti musí být před podáním cisplatiny premedikováni antiemetiky a náležitě hydratováni. Ke snížení rizika hematologické toxicity by měl být profylakticky použit G-CSF (viz také Úprava dávky v průběhu léčby).

Karcinom hlavy a krku

Pacienti musí být premedikováni antiemetiky a řádně hydratováni (před a po podání cisplatiny). Pro snížení rizika hematologické toxicity může být profylakticky použit G-CSF. Všichni pacienti, léčení docetaxelem ve studiích TAX 323 a TAX 324, dostali profylakticky antibiotika.

Indukční chemoterapie, následovaná radioterapií (TAX 323)

Pro indukční léčbu inoperabilního lokálně pokročilého dlaždicobuněčného karcinomu hlavy a krku (SCCHN) je doporučená dávka docetaxelu 75 mg/m2 v podobě 1-hodinové infuze následované více než hodinu trvající infuzí cisplatiny 75 mg/m2 první den léčby, následované kontinuální infuzí 5-fluoruracilu 750 mg/m2 za den po dobu pěti dní. Tento režim je podáván

každé 3 týdny ve 4 cyklech. Po skončení chemoterapie by pacienti měli podstoupit radioterapii.

Indukční chemoterapie, následovaná chemoradioterapií (TAX 324)

Pro indukční léčbu pacientů s lokálně pokročilým spinocelulárním karcinomem hlavy a krku

(SCCHN) (s technicky neresekabilním nádorem, s nízkou pravděpodobností vyléčení operací a s cílem zachovat orgán) je doporučená dávka docetaxelu 75 mg/m2 jako 1 hodinová intravenózní infuze 1. den, následovaná cisplatinou 100 mg/m2 podanou jako 30-minutová až 3 hodinová infuze, následovaná 5-fluoruracilem 1000 mg/m2/den formou kontinuální infuze ve dnech 1 až 4. Toto schéma se aplikuje každé 3 týdny po 3 cykly. Po chemoterapii by pacienti měli dostat chemoradioterapii.

Pro úpravu dávek cisplatiny a 5-fluoruracilu viz příslušný souhrn údajů o přípravku.

Úprava dávky v průběhu léčby

Obecně

Docetaxel lze podávat jen při počtu neutrofilů 1500 buněk/mm3.

U pacientů, u kterých došlo k febrilní neutropenii, k poklesu počtu neutrofilů na < 500 buněk/mm3 po dobu delší než jeden týden, k závažným nebo rozsáhlým kožním reakcím nebo k závažné periferní neuropatii v průběhu léčby docetaxelem, by mělo být dávkování docetaxelu sníženo ze 100 mg/m2 na 75 mg/m2 nebo ze 75 mg/m2 na 60 mg/m2. Pokud i po snížení dávky na 60 mg/m2 reaguje pacient stejně, měla by být léčba ukončena.

Adjuvantní léčba karcinomu prsu

U nemocných s karcinomem prsu, kterým bude podávána adjuvantní léčba docetaxel, doxorubicin a cyklofosfamid (TAC), je zapotřebí uvážit primární profylaxi G-CSF. Pacientkám, které prodělaly febrilní neutropenii a/nebo neutropenickou infekci, by měla být dávka docetaxelu snížena na 60 mg/m2 ve všech následujících cyklech (viz body 4.4 a 4.8). U nemocných se stomatitidou stupně 3 nebo 4 by měla být dávka redukována na 60 mg/m2.

V kombinaci s cisplatinou

U nemocných léčených počáteční dávkou docetaxelu 75 mg/m2 v kombinaci s cisplatinou, jejichž nejnižší hodnota počtu trombocytů v předcházejícím cyklu chemoterapie je < 25 000 buněk/mm3, nebo u nemocných s výskytem febrilní neutropenie, nebo u nemocných se závažnou ne-hematologickou toxicitou, je doporučeno snížení dávky docetaxelu v následujících cyklech na 65 mg/m2. Pro úpravu dávek cisplatiny viz příslušný souhrn údajů o přípravku.

V kombinaci s kapecitabinem

Úprava dávek kapecitabinu viz souhrn údajů o přípravku kapecitabin.

Pokud se u nemocného poprvé objeví toxicita stupně 2, která přetrvává v době podání další série docetaxelu a kapecitabinu, je nutno odložit podání dávky do ústupu projevů na stupeň 0-1 a poté pokračovat 100 % původní dávky.

Pokud se u nemocného podruhé objeví toxicita stupně 2 nebo poprvé toxicita stupně 3 kdykoliv

v průběhu léčebného cyklu, je nutno následující cyklus odložit do ústupu projevů na stupeň 0-1 a poté pokračovat redukovanou dávkou docetaxelu 55 mg/m2.

V případě každého dalšího projevu toxicity nebo při jakékoli toxicitě stupně 4 ukončete podávání docetaxelu.

Úpravy dávky trastuzumabu viz souhrn údajů o přípravku pro trastuzumab.

V kombinaci s cisplatinou a 5-fluoruracilem

Pokud dojde navzdory použití G-CSF k epizodě febrilní neutropenie, prolongované neutropenie nebo k infekci na základě neutropenie, dávka docetaxelu by měla být snížena ze 75 na 60 mg/m2. Pokud dojde i následně k epizodám komplikované neutropenie, dávka docetaxelu by měla být snížena ze 60 na 45 mg/m2. V případě trombocytopenie stupně 4 by měla být dávka docetaxelu snížena ze 75 na 60 mg/m2. Pacienti by neměli být léčeni následnými cykly docetaxelu, dokud se počet neutrofilů nevrátí na hodnotu > 1500 buněk/mm3 a destiček na hodnotu > 100 000 buněk/mm3. Pokud tyto toxicity přetrvávají, ukončete léčbu (viz bod 4.4).

Doporučené úpravy dávky při toxicitách u pacientů léčených docetaxelem v kombinaci s cisplatinou a 5-fluoruracilem (5-FU):

Toxicita

Úprava dávky

Průjem stupeň 3

První epizoda: zredukujte dávku 5-FU o 20%.

 

Druhá epizoda: dále zredukujte dávku docetaxelu o 20%.

Průjem stupeň 4

První epizoda: zredukujte dávku docetaxelu a 5-FU o 20%.

 

Druhá epizoda: přerušte léčbu.

Stomatitida/mukositida

První epizoda: zredukujte dávku 5-FU o 20%.

stupeň 3

Druhá epizoda: ve všech následujících cyklech přestaňte

 

podávat pouze 5-FU.

 

Třetí epizoda: zredukujte dávku docetaxelu o 20%.

Stomatitida/mukositida

První epizoda: ve všech následných cyklech přestaňte podávat

stupeň 4

pouze 5-FU.

 

Druhá epizoda: zredukujte dávku docetaxelu o 20%.

Pro úpravu dávky cisplatiny a 5-fluoruracilu se řiďte příslušným souhrnem údajů o přípravku.

V úvodních SCCHN studiích u pacientů, u kterých se vyskytla komplikovaná neutropénie (včetně prolongované neutropénie, febrilní neutropénie nebo infekce), bylo doporučeno použití G-CSF

k profylaktickému pokrytí (např. den 6-15) ve všech následujících cyklech.

Zvláštní skupiny

Nemocní s poškozením jater

Na základě farmakokinetických dat u docetaxelu 100 mg/m2 v monoterapii, je u pacientů se zvýšenou hladinou transaminázy (ALT a/nebo AST) na více než 1,5násobek horní hranice normy (HHN)

a současným zvýšením alkalické fosfatázy na více než 2,5násobek HHN doporučená dávka docetaxelu 75 mg/m2 (viz body 4.4 a 5.2). U pacientů s hladinou sérového bilirubinu >HHN a/nebo hladinou ALT a AST > 3,5násobek HHN ve spojení s hladinou alkalické fosfatázy >6násobek HHN nelze doporučit žádné snížení dávky a docetaxel nelze podávat mimo přísně odůvodněné případy.

V klíčové klinické studii v léčbě pacientů s adenokarcinomem žaludku kombinací s cisplatinou a 5- fluoruracilem byli vyloučeni pacienti s ALT a/nebo AST > 1,5 x HHN společně s alkalickou fosfatázou > 2,5 x ULN a bilirubinem > 1 x HHN; u těchto pacientů nelze doporučit žádné snížení dávky a docetaxel by neměl být použit, pokud není přísně indikován. V dalších indikacích nejsou pro pacienty s jaterní nedostatečností léčené docetaxelem v kombinaci k dispozici žádná data.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku TAXOTERE v léčbě nasofaryngeálního karcinomu u dětí ve věku od 1 měsíce do méně než 18 let nebyla stanovena.

U pediatrické populace není použití přípravku TAXOTERE relevantní v indikacích karcinom prsu, nemalobuněčný karcinom plic, karcinom prostaty, karcinom žaludku a karcinom hlavy a krku nezahrnující nasofaryngeální karcinom typu II a III méně diferencovaný.

Starší pacienti

Na základě populační farmakokinetické analýzy nejsou pro podávání u starších osob žádné zvláštní pokyny.

Při užití kombinace s kapecitabinem se u nemocných ve věku 60 let a starších doporučuje snížení úvodní dávky kapecitabinu na 75 % (viz souhrn údajů o přípravku kapecitabin).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.1.

Pacienti s výchozím počtem neutrofilů < 1 500 buněk/mm3.

Pacienti se závažnou poruchou funkce jater (viz body 4.2 a 4.4).

V platnosti jsou kontraindikace ostatních přípravků, pokud jsou s docetaxelem kombinovány.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

U nemocných s karcinomem prsu a nemalobuněčným karcinomem plic může premedikace perorálně podaným kortikosteroidem, jako je dexametazon v dávce 16 mg denně (to je 8 mg dvakrát denně) po dobu 3 dnů s počátkem 1 den před podáním docetaxelu, pokud není kontraindikována, snížit výskyt a závažnost retence tělesných tekutin a závažnost hypersenzitivních reakcí. U nemocných

s karcinomem prostaty se premedikuje dexametazonem 8 mg perorálně 12 hodin, 3 hodiny a 1 hodinu před infuzí docetaxelu (viz bod 4.2).

Hematologie

Nejčastějším nežádoucím účinkem docetaxelu je neutropenie. K největšímu poklesu počtu neutrofilů dochází v průměru 7 dnů po podání docetaxelu, tento interval však může být kratší u pacientů

s předchozí intenzivní chemoterapií. U pacientů, kterým je podáván docetaxel, by se mělo provádět časté monitorování úplného krevního obrazu. Pacientům by se měl docetaxel podávat znovu až po vzestupu počtu neutrofilů na 1500 buněk/mm3 (viz bod 4.2).

V případě závažné neutropenie ( 500 buněk/mm3 po dobu sedmi nebo více dnů) v průběhu léčby docetaxelem se doporučuje pro další cykly snížení dávky nebo použití příslušných symptomatických opatření (viz bod 4.2).

U pacientů léčených docetaxelem v kombinaci s cisplatinou a 5-fluoruracilem (TCF) se febrilní neutropenie a infekce na základě neutropenie vyskytovaly v menší míře, pokud tito pacienti dostávali profylakticky G-CSF. Pacienti léčení TCF by měli profylakticky dostávat G-CSF, aby se snížilo riziko komplikované neutropenie (febrilní neutropenie, prolongovaná neutropenie a infekce na základě neutropenie). Pacienti dostávající TCF by měli být pečlivě monitorováni (viz bod 4.2 a 4.8).

U pacientek léčených docetaxelem v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem (TAC) se febrilní neutropenie a/nebo neutropenická infekce vyskytla s menší frekvencí, pokud pacientky dostaly primární profylaxi G-CSF. Kvůli zmenšení rizika komplikované neutropenie (febrilní neutropenie, dlouhodobé febrilní neutropenie nebo neutropenické infekce) je třeba uvážit primární profylaxi G-CSF u pacientek s karcinomem prsu, kterým je podávána adjuvantní terapie TAC. Pacientky s léčebným režimem TAC by měly být pečlivě monitorovány (viz bod 4.2 a 4.8).

Hypersenzitivní reakce

Pacienti by měli být pozorně sledováni, zda u nich zejména v průběhu první a druhé infuze nedochází k hypersenzitivním reakcím. Hypersenzitivní reakce se mohou vyskytnout v průběhu několika málo minut po počátku infuze docetaxelu. Měly by proto být k dispozici prostředky pro léčbu hypotenze

a bronchospasmu. Pokud dojde k hypersenzitivní reakci s lehčími symptomy, jako je zarudnutí nebo lokalizovaná kožní reakce, není to důvodem k přerušení léčby. Těžké reakce, jako je těžká hypotenze, bronchospasmus nebo generalizovaná vyrážka či erytém, však vyžadují okamžité přerušení léčby docetaxelem a zahájení odpovídající léčby. Pacientům, u kterých se vyvinula závažná hypersenzitivní reakce, by neměl být docetaxel znovu podáván.

Kožní reakce

Byl popsán lokalizovaný kožní erytém na končetinách (dlaně a chodidla) spolu s edémem s následnou deskvamací. Byly pozorovány závažné symptomy jako je vyrážka s následnou deskvamací vedoucí

k přerušení nebo ukončení léčby docetaxelem (viz bod 4.2).

Retence tekutin

Pacienty s těžkou retencí tekutin ve formě pleurálního výpotku, perikardiálního výpotku nebo ascitu je nutno pečlivě monitorovat.

Respirační poruchy

Byly hlášeny případy syndromu akutní dechové tísně, intersticiální pneumonie/pneumonitidy, intersticiálního plicního onemocnění, plicní fibrózy a respiračního selhání, které mohou být fatální. U pacientů léčených současně radioterapií byla hlášena radiační pneumonitida.

V případě nového výskytu nebo zhoršení plicních příznaků má být pacient pečlivě monitorován, neodkladně vyšetřen a léčen odpovídajícím způsobem. Doporučuje se přerušit léčbu docetaxelem, dokud není stanovena diagnóza. Včasné zahájení podpůrné léčby může zlepšit stav onemocnění. Přínos opětovného zahájení léčby musí být důkladně zvážen.

Pacienti s poškozením jater

U pacientů léčených docetaxelem v dávce 100 mg/m2 v monoterapii, kteří mají hodnoty sérových transamináz (ALT a/nebo AST) vyšší než 1,5násobek HHN a současně hladinu alkalické fosfatázy

více než 2,5násobek HHN, existuje vyšší riziko rozvoje závažných nežádoucích účinků, jako jsou toxická úmrtí včetně sepse a krvácení ze zažívacího traktu, které může být fatální; dále febrilní neutropenie, infekce, trombocytopenie, stomatitida a astenie. Proto je u pacientů se zvýšenými hodnotami jaterních testů (JT) doporučená dávka docetaxelu 75 mg/m2. Hodnoty JT by se měly stanovit jak před zahájením terapie, tak před každým dalším cyklem (viz bod 4.2).

U pacientů s hladinou sérového bilirubinu vyšší než HHN a/nebo s hodnotami ALT a AST 3,5krát vyššími než HHN se současnými hodnotami alkalické fosfatázy 6násobně vyššími než HHN nelze již doporučit žádné snížení dávky a docetaxel mimo přísně odůvodněné případy nelze podávat.

V klíčové klinické studie v léčbě pacientů s adenokarcinomem žaludku kombinací s cisplatinou a 5-fluoruracilem byli vyloučeni pacienti s ALT a/nebo AST > 1,5 x ULN společně s alkalickou fosfatázou > 2,5 x HHN a bilirubinem > 1 x HHN; u těchto pacientů nelze doporučit žádné snížení dávky a docetaxel by neměl být použit, pokud není přísně indikován. V dalších indikacích nejsou dostupné žádné údaje pro pacienty s poškozením jater léčených docetaxelem v kombinaci.

Pacienti s poškozením ledvin

Nejsou k dispozici žádné údaje o nemocných s těžkým poškozením ledvin léčených docetaxelem.

Nervový systém

Rozvoj závažné periferní neurotoxicity vyžaduje snížení dávky (viz bod 4.2).

Kardiotoxicita

U nemocných léčených docetaxelem v kombinaci s trastuzumabem bylo pozorováno srdeční selhání, zejména po léčbě obsahující antracykliny (doxorubicin nebo epirubicin). Selhání může být středně těžké až těžké a bylo spojeno s úmrtím (viz bod 4.8).

Pokud je nemocný kandidátem léčby docetaxelem v kombinaci s trastuzumabem, měl by podstoupit vyšetření srdce. Srdeční funkce by dále měly být monitorovány v průběhu léčby (každé tři měsíce), což pomůže identifikovat nemocné, u kterých se může objevit srdeční dysfunkce. Podrobnosti viz souhrn údajů o přípravku pro trastuzumab.

Poruchy oka

U pacientů léčených docetaxelem byl hlášen cystoidní makulární otok (CMO). Pacienti s poruchami zraku mají neprodleně podstoupit kompletní oftalmologické vyšetření. Pokud je diagnostikován CMO, má být léčba docetaxelem ukončena a zahájena příslušná léčba (viz bod 4.8).

Ostatní

V průběhu terapie musí ženy i muži používat účinnou antikoncepci, muži pak ještě alespoň 6 měsíců po skončení léčby (viz bod 4.6).

Je třeba se vyvarovat současného podávání silných inhibitorů CYP3A4 (např. ketokonazol, itrakonazol, klaritromycin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sachinavir, telitromycin a vorikonazol) (viz bod 4.5).

Další opatření při adjuvantní léčbě karcinomu prsu

Komplikovaná neutropenie

Pokud se u pacienta projeví komplikovaná neutropenie (prolongovaná neutropenie, febrilní neutropenie nebo infekce), je nutno zvážit podání G-CSF a redukci dávky (viz bod 4.2).

Gastrointestinální reakce

Symptomy jako časná bolest a citlivost břicha, horečka, průjem s neutropenií nebo bez neutropenie mohou být časnou manifestací závažné gastrointestinální toxicity a musí být neodkladně vyhodnoceny a léčeny.

Městnavé srdeční selhání (CHF)

V průběhu léčby a dalšího sledování musí být nemocné monitorovány na přítomnost symptomů městnavého srdečního selhání. U pacientek s karcinomem prsu s pozitivními uzlinami, které byly léčeny režimem TAC, bylo prokázáno vyšší riziko CHF během prvního roku po léčbě (viz body 4.8 a 5.1).

Leukemie

U pacientů léčených docetaxelem, doxorubicinem a cyklofosfamidem (TAC) je kvůli riziku pozdní myelodysplasie nebo myeloidní leukemie doporučeno následné hematologické sledování.

Pacientky s pozitivními 4 a více uzlinami

Vzhledem k tomu, že přínos pozorovaný u pacientek s pozitivními 4 a více uzlinami nebyl statisticky významný z hlediska doby přežití bez onemocnění (DFS) a celkové doby přežití (OS), nebyl při konečné analýze plně potvrzen pozitivní poměr prospěch/riziko kombinace TAC u pacientek s pozitivními 4 a více uzlinami (viz bod 5.1).

Starší pacienti

Pro použití docetaxelu v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem u nemocných > 70 let jsou k dispozici omezené údaje.

Ve studii s karcinomem prostaty bylo léčeno docetaxelem jednou za 3 týdny 333 nemocných, z toho 209 nemocných bylo ve věku 65 let a více a 68 nemocných bylo starších 75 let. U nemocných léčených docetaxelem jednou za 3 týdny je incidence poškození nehtů o ≥ 10 % vyšší u nemocných ve věku 65 let a více ve srovnání s mladšími pacienty. Incidence horečky, průjmu, anorexie a periferních otoků byla o ≥ 10 % vyšší u nemocných ve věku 75 let a více ve srovnání s mladšími než 65 let.

Ve studii s karcinomem žaludku bylo mezi 300 pacienty (221 pacientů v části studie III. fáze a 79 pacientů v části studie II. fáze), léčenými docetaxelem v kombinaci s cisplatinou a 5-fluoruracilem, 74 pacientů ve věku 65 let nebo starších a 4 pacienti byli ve věku 75 nebo starší. V porovnání s mladšími pacienty byla incidence závažných nežádoucích příhod u starších pacientů vyšší. Incidence následujících nežádoucích příhod (všech stupňů): letargie, stomatitida infekce na základě neutropenie s frekvencí ≥ 10 % byla vyšší u pacientů ve věku 65 let nebo starších v porovnání s mladšími pacienty. Starší pacienti léčení TCF by měli být pečlivě monitorováni.

Pomocné látky

Tento léčivý přípravek obsahuje 50 objemových procent bezvodého ethanolu (alkohol), tj. až 1,58 g bezvodého ethanolu na jednu injekční lahvičku, což odpovídá 40 ml piva nebo 17 ml vína na jednu injekční lahvičku.

Má škodlivý vliv na osoby trpící alkoholismem.

Tuto skutečnost je třeba brát v úvahu u těhotných nebo kojících žen, dětí a rizikových skupin, jako jsou pacienti s onemocněním jater nebo s epilepsií.

Pozornost by měla být věnována možným účinkům na centrální nervovou soustavu.

Alkohol obsažený v tomto léčivém přípravku může mít vliv na účinky jiných léčivých přípravků.

Alkohol obsažený v tomto léčivém přípravku může zhoršit schopnost pacienta řídit nebo obsluhovat stroje (viz bod 4.7).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie in vitro ukázaly, že metabolismus docetaxelu se může změnit současným podáváním látek, které indukují nebo inhibují cytochrom P450-3A nebo jsou jím metabolizovány (a tudíž jsou schopny kompetitivní inhibice enzymu), jako jsou cyklosporin, ketokonazol a erytromycin. Při léčbě pacientů těmito léčivými přípravky je třeba zvýšené opatrnosti, protože existuje potenciální nebezpečí významné interakce.

V případě kombinace s inhibitory CYP3A4 se může zvýšit výskyt nežádoucích účinků docetaxelu v důsledku sníženého metabolismu. Pokud se současnému podávání se silným inhibitorem CYP3A4

(např. ketokonazol, itrakonazol, klaritromycin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sachinavir, telitromycin a vorikonazol) nelze vyhnout, je zapotřebí přísný klinický dohled a může být vhodné upravit dávku docetaxelu po dobu léčby silným inhibitorem CYP3A4 (viz bod 4.4). Ve farmakokinetické studii zahrnující 7 pacientů vedlo současné podávání docetaxelu a ketokonazolu, který je silným inhibitorem CYP3A4, k významnému snížení clearance docetaxelu o 49 %. Farmakokinetika docetaxelu za přítomnosti prednizonu byla sledována u nemocných s metastatickým karcinomem prostaty. Docetaxel je metabolizován CYP3A4 a o prednizonu je známo, že CYP3A4 indukuje. Nebyl pozorován statisticky významný efekt prednizonu na farmakokinetiku docetaxelu.

Docetaxel se silně váže na proteiny (více než 95 %). Ačkoliv možné interakce docetaxelu se současně podávanými léčivými přípravky nebyly in vivo oficiálně zkoumány, in vitro interakce s látkami pevně vázanými na proteiny, jako je erytromycin, difenhydramin, propranolol, propafenon, fenytoin, salicyláty, sulfametoxazol a valproát sodný, neovlivnily vazbu docetaxelu na proteiny. Podání dexametazonu navíc neovlivnilo vazbu docetaxelu na proteiny. Docetaxel neovlivňuje vazbu digitoxinu.

Farmakokinetika docetaxelu, doxorubicinu a cyklofosfamidu nebyla ovlivněna jejich současným podáním. Dle omezeného množství dat z jedné nekontrolované studie je mož