Czech
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Tractocile (atosiban acetate) – Souhrn údajů o přípravku - G02CX01

Updated on site: 10-Oct-2017

Název léku Tractocile
Kód ATCG02CX01
Látkaatosiban acetate
VýrobceFerring Pharmaceuticals A/S

1.NÁZEV PŘÍPRAVKU

Tractocile 6,75 mg/0,9 ml injekční roztok

2.KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna lahvička 0,9 ml roztoku obsahuje 6,75 mg atosibanum (ve formě acetátu).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok (injekce).

Čirý, bezbarvý roztok bez částic

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikace

Přípravek Tractocile je indikovaný k oddálení hrozícího předčasného porodu u těhotných, dospělých žen, které splňují následující podmínky:

-pravidelné kontrakce dělohy trvající aspoň 30 sekund a vyskytující se s frekvencí ≥ 4 za 30 minut

-dilatace cervixu v rozmezí 1 až 3 cm (0-3 cm u nullipar) a zkrácení čípku ≥ 50 %

-gestační věk od 24 do 33 ukončených týdnů

-normální tepová frekvence plodu

4.2Dávkování a způsob podání

Dávkování

Léčbu přípravkem Tractocile by měl zahájit a vést lékař se zkušenostmi s léčbou předčasného porodu.

Přípravek Tractocile se podává intravenózně ve 3 po sobě následujících krocích: iniciální bolusová dávka (6,75 mg) injekčního roztoku přípravku Tractocile 6,75 mg/0,9 ml, po které ihned následuje tříhodinová kontinuální infúze vysoké dávky (úvodní saturační infúze 300 mikrogramů/min) přípravku

Tractocile 37,5 mg/5 ml koncentrát pro přípravu infuzního roztoku, a dále následovaná infúzí nižší dávky přípravku Tractocile 37,5 mg/5 ml koncentrát pro přípravu infuzního roztoku rychlostí 100 mikrogramů/min a trváním až do 45 hodin. Trvání léčby nemá přesáhnout 48 hodin. Celková aplikovaná dávka v průběhu jednoho plného cyklu léčby by neměla překročit 330,75 mg atosibanu.

Intravenózní léčba aplikací iniciálního bolu by měla být zahájená co nejdříve po stanovení diagnózy hrozícího předčasného porodu. Po aplikaci bolu pokračuje infúzní podání (viz Souhrn údajů o přípravku Tractocile 37,5 mg/5 ml, koncentrát pro přípravu infuzního roztoku). V případě přetrvávání děložních kontrakcí během léčby přípravkem Tractocile je třeba zvážit možnosti alternativní léčby.

Následující tabulka ukazuje úplné schéma dávkování ve formě bolusové injekce následované infúzemi:

Krok

Režim

Rychlost infúze

Dávka atosibanu

Intravenózní bolus se injekčně podává v

neuplatňuje se

6,75 mg

 

množství 0.9 ml za minutu

 

 

3 hodinová úvodní intravenózní saturační

24 ml/hodinu (300 μg/min)

54 mg

 

infúze

 

 

následná intravenózní infúze po dobu až

8 ml/hodinu (100 μg/min)

až do 270 mg

 

45 hodin

 

 

Opakování léčby:

V případě potřeby opakování léčby atosibanem by měla být léčba opět zahájená intravenózním bolem injekčního roztoku přípravku Tractocile 6,75 mg/0,9 ml, následovaným infúzí přípravku Tractocile 37,5 mg/5 ml, koncentrát pro přípravu infúzního roztoku.

Pacienti s poškozením ledvin a jater

Dosud chybí zkušenosti s podáváním atosibanu pacientkám se sníženou funkcí jater nebo ledvin.

Zhoršení renálních funkcí pravděpodobně nebude důvodem k úpravě dávkování, neboť se močí vylučuje jen malé množství atosibanu. U pacientek se zhoršenou funkcí jater je nutno používat atosiban s opatrností.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Tractocile u těhotných žen mladších 18 let nebyla stanovena.

Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Návod k přípravě tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3Kontraindikace

Tractocile se nesmí použít v těchto případech:

-Gestační věk <24 nebo >33 ukončených týdnů

-Předčasné prasknutí vaku blan po 30. týdnu gestace

-Abnormální tepová frekvence plodu

-Předporodní děložní krvácení vyžadující okamžitý porod

-Eklampsie a závažná pre-eklampsie vyžadující porod

-Intrauterinní úmrtí plodu

-Podezření na intrauterinní infekci plodu

-Placenta praevia

-Abruptio placentae

-Jakýkoliv stav matky nebo plodu, u kterého by pokračování těhotenství představovalo nepřijatelné riziko

-Hypersenzitivita na léčivou látku(y) nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Při použití atosibanu v případech, kdy nelze vyloučit předčasné prasknutí vaku blan, je třeba důkladně zvážit prospěch oddálení porodu vůči možnému riziku chorioamnionitidy.

Dosud chybí zkušenosti s podáváním atosibanu pacientkám se sníženou funkcí jater nebo ledvin.

Zhoršení renálních funkcí pravděpodobně nebude důvodem k úpravě dávkování, neboť se močí vylučuje jen malé množství atosibanu. U pacientek se zhoršenou funkcí jater je nutno používat atosiban s opatrností (viz bod 4.2 a 5.2).

Vzhledem k nízkému počtu léčených pacientek existují pouze omezené klinické zkušenosti s použitím atosibanu u vícečetné gravidity a v gestačním věku mezi 24. a 27. týdnem. Přínos atosibanu je proto pro tyto pacientky nejistý.

Opakování léčby přípravkem Tractocile je možné, ale klinické zkušenosti s vícečetným opakováním léčby (do 3 opakování) jsou omezené (viz bod 4.2).

V případě intrauterinní růstové retardace plodu závisí rozhodnutí o pokračovaní nebo opakovaní léčby přípravkem Tractocile na zhodnocení zralosti plodu.

Během podávání atosibanu a v případě přetrvávajících děložních kontrakcí je třeba zvážit vhodnost monitorace děložních kontrakcí a tepové frekvence plodu.

Jakožto antagonista oxytocinu může atosiban teoreticky podporovat relaxaci dělohy a poporodní krvácení. Z tohoto důvodu je vhodné monitorovat ztrátu krve rodičky po porodu.

V průběhu klinických studií však nebyla neadekvátní poporodní kontrakce dělohy pozorována.

Mnohočetné těhotenství a léčivé přípravky s tokolytickými účinky jako blokátory kalciových kanálů a betamimetika jsou známy tím, že jsou spojeny se zvýšeným rizikem plicního edému. Proto by měl být atosiban v případě mnohočetného těhotenství a/nebo při současném podání dalších léčivých přípravků s tokolytickými účinky užíván s opatrností ( viz bod 4.8).

4.5Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Je nepravděpodobné, že by se atosiban podílel na interakcích mezi dvěma léky zprostředkovaných cytochromem P450, protože výzkumy prováděné in vitro ukázaly, že atosiban není substrátem pro systém cytochromu P450 a nepůsobí jako inhibitor enzymů cytochromu P450 metabolizujících léčebnou látku.

Studie interakcí s použitím labetalolu a betametasonu byly provedeny u zdravých dobrovolnic. Mezi atosibanem a betametasonem popř. labetalolem nebyla zjištěna žádná klinicky relevantní interakce.

4.6Fertilita, těhotenství a kojení

Atosiban je možno aplikovat jen v případě, že hrozící předčasný porod byl diagnostikovaný mezi ukončeným 24. a 33. gestačním týdnem. Jestliže během těhotenství žena dosud kojí své předchozí dítě, je nutno při léčbě přípravkem Tractocile kojení ukončit, protože oxytocin uvolňovaný při kojení může zvětšit děložní kontraktilitu a tak působit proti účinkům tokolytické léčby.

Při klinických studiích s atosibanem nebyl pozorovaný žádný vliv na kojení. Byl zjištěný průnik malého množství atosibanu z plazmy do mléka kojících žen.

Studie embryo – fetální toxicity nezjistily žádný toxický efekt atosibanu. Nebyly prováděny žádné studie týkající se fertility a časného embryonálního vývoje ( viz bod 5.3).

4.7Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Není relevantní.

4.8Nežádoucí účinky

Případné nežádoucí účinky atosibanu byly popsány u matek, které se zúčastnily klinických studií s atosibanem. Pozorované nežádoucí účinky byly celkově mírné intenzity a byly zaznamenány u 48% pacientek léčených atosibanem během klinických studií. Nežádoucí účinky přitom pozorované byly většinou mírného rázu. U matek byla nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem nevolnost

(14%).

U novorozenců neodhalily klinické studie žádné specifické nežádoucí účinky atosibanu. Nežádoucí účinky u kojenců měly normální variabilitu a jejich incidence byla srovnatelná s incidencí nežádoucích účinků při použití placeba nebo léků ze skupiny beta-mimetik.

Frekvence nežádoucích účinků uvedených níže je definována podle následujících pravidel: velmi

časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100); vzácné (≥1/10000 až < 1/1000).

V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky uváděny v pořadí klesající závažnosti.

MedDRA systémová orgánová

Velmi časté

Časté

Méně časté

Vzácné

třída (SOC)

 

 

 

 

Poruchy imunitního systému

 

 

 

Alergické reakce

Poruchy metabolismu a výživy

 

Hyperglykémie

 

 

Psychiatrické poruchy

 

 

Nespavost

 

Poruchy nervového systému

 

Bolest hlavy,

 

 

 

 

závratě

 

 

Srdeční poruchy

 

Tachykardie

 

 

Cévní poruchy

 

Hypotenze,

 

 

 

 

návaly horka

 

 

Gastrointestinální poruchy

Nevolnost

Zvracení

 

 

Poruchy kůže a podkožní

 

 

Svědění, vyrážka

 

tkáně

 

 

 

 

Poruchy reprodukčního

 

 

 

Děložní

systému a prsu

 

 

 

krvácení, atonie

 

 

 

 

dělohy

Celkové poruchy a reakce v

 

Místní reakce

Pyrexie

 

místě aplikace

 

na injekci

 

 

 

 

 

 

 

Zkušenosti po uvedení přípravku na trh:

Respirační příhody jako dyspnoe a plicní edém byly hlášeny po uvedení přípravku na trh zejména v souvislosti se současným podáním dalších léčivých přípravků s tokolytickými účinky jako jsou blokátory kalciových kanálů a betamimetika, anebo v souvislosti s mnohočetným těhotenstvím.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9Předávkování

Bylo hlášeno několik případů předávkování atosibanem, bez specifických známek či symptomů. Není známá žádná specifická léčba v případě předávkování.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakologická skupina: jiná gynekologika, ATC kód: G02CX01

Přípravek Tractocile obsahuje atosibanum (INN), syntetický peptid ([Mpa1,D-Tyr(Et)2,Thr4,Orn8]- oxytocin), který je kompetitivním antagonistou lidského oxytocinu na receptorové úrovni. U potkanů a morčat byla prokázána vazba na oxytocinové receptory, snížení frekvence kontrakcí a tonu svaloviny dělohy, výsledkem čehož bylo potlačení děložních kontrakcí. Rovněž byla prokázána vazba na receptory vazopresinu, čímž docházelo k inhibici efektu vazopresinu. U zvířat nevykazoval atosiban žádné účinky na kardiovaskulární systém.

Při předčasném porodu u lidí atosiban v doporučených dávkách antagonizoval kontrakce dělohy a navozoval její nečinnost. Začátek relaxace dělohy po podání atosibanu je rychlý, děložní kontrakce se

významně zmírní v průběhu 10 minut a děložní nečinnost (4 kontrakce za hodinu) přetrvává po dobu 12 hodin.

Klinické studie fáze III. (CAP-001) zahrnují údaje od 742 žen, u kterých byl diagnostikován hrozící předčasný porod mezi 23.- 33. týdnem gestace a které z tohoto důvodu dostávaly buď atosiban (v dávkování, které je uvedené v tomto dokumentu) nebo lék ze skupiny β-agonistů (dávkově titrovaný).

Primární cíl: primárním kritériem účinnosti v uvedených studiích bylo procento žen, u kterých nedošlo k porodu a které přitom nevyžadovaly alternativní způsob tokolýzy v následujících 7 dnech po zahájení léčby. Údaje ukazují, že 59,6% (n=201) žen léčených atosibanem a 47,7% (n=163) žen léčených β-agonistou (p=0,0004) neporodilo a nevyžadovalo alternativní způsob tokolýzy v následujících 7 dnech po zahájení léčby. Většina selhání léčby ve studiích CAP-001 byla způsobená špatnou snášenlivostí léčby. Selhání léčby způsobené nedostatečnou účinností bylo signifikantně (p=0,0003) častější u atosibanu (n=48, 14,2%) než v případě β-agonistou léčených žen (n=20, 5,8%)Ve studiích CAP-001 zjištěná pravděpodobnost, že žena neporodí a zároveň nevyžaduje alternativní způsob tokolýzy v následujících 7 dnech po zahájení léčby, byla podobná pro atosibanem i beta-mimetikem léčené ženy v gestačním věku 24-28 týdnů. Tento nález je však založený na velmi malém vzorku pacientek (n=129 pacientek).

Sekundární cíl: sekundárním kritériem účinnosti bylo procento žen, které neporodily do 48 hodin po zahájení léčby. V tomto parametru nebyl zjištěný žádný rozdíl mezi skupinou žen léčených atosibanem a skupinou žen léčených beta-mimetikem.

Průměrný (SD) gestační věk v době porodu byl stejný ve skupině atosibanu 35,6 (3,9) týdnů i ve skupině beta-mimetika 35,3 (4,2) týdnů (p=0,37). Počet novorozenců přijatých na novorozeneckou jednotku intenzivní péče byl též podobný pro obě skupiny (přibližně 30%). Stejně byla podobná délka pobytu na jednotce intenzivní péče i počet novorozenců na ventilační terapii. Průměrná (SD) porodní hmotnost byla 2491 (813) gramů v atosibanové skupině a 2461 (831) gramů ve skupině léčené β- agonistou (p=0,58).

Nebyl zjištěný rozdíl mezi stavem plodu ani matky na konci studií v obou skupinách, ovšem klinické studie neměly dostatečnou sílu, aby mohly případný rozdíl vyloučit.

Z celkového počtu 361 žen, které byly léčeny atosibanem ve studiích fáze III byla u 73 léčba opakovaná minimálně 1krát, u 8 žen minimálně 2krát a u 2 žen byla léčba opakovaná 3krát (viz bod

4.4).

Vzhledem k tomu, že bezpečnost a účinnost atosibanu nebyla u žen s dobou těhotenství kratší než 24 dokončených týdnů potvrzena kontrolovanými randomizovanými studiemi, léčba této skupiny pacientů atosibanem se nedoporučuje (viz bod 4.3).

Ve studii, kde bylo podáváno placebo, činila fetální/dětská úmrtnost 5/295 (1,7%) ve skupině placebo a 15/288 (5,2%) ve skupině atosiban, z čehož ke dvěma úmrtím došlo v pátém a osmém měsíci věku

dítěte. K 11 z 15 úmrtí ve skupině atosiban došlo u těhotných žen s dobou těhotenství 20 až 24 týdnů, i když v této podskupině bylo rozložení pacientek nerovnoměrné (19 žen bralo atosiban, 4 placebo). U žen s dobou těhotenství delší než 24 týdnů nenastal žádný rozdíl v úmrtnosti (1,7% ve skupině placebo a 1,5% ve skupině atosiban).

5.2Farmakokinetické vlastnosti

U zdravých netěhotných subjektů, které dostávaly atosiban infúze (10 až 300 mikrogramů/min po dobu 12 hodin) se plazmatické koncentrace v ustáleném stavu zvyšovaly úměrně v závislosti na dávce.

Clearance, distribuční objem a poločas byly nezávislé na podané dávce.

U žen s hrozícím předčasným porodem léčených infúzemi atosibanu (300 mikrogramů/min po dobu 6 až 12 hodin), bylo dosáhnuto ustálené plazmatické koncentrace do 1 hodiny po zahájení infúze (průměr 442 ± 73 ng/ml, rozsah od 298 do 533 ng/ml).

Po ukončení infúze došlo k rychlému poklesu plazmatické koncentrace atosibanu s iniciálním poločasem (tα) 0,21 ± 0,01 hodiny a terminálním poločasem (tβ) 1,7 ± 0,3 hodiny. Průměrná hodnota clearance byla 41,8 ± 8,2 litrů/h. Průměrný distribuční objem byl 18,3 ± 6,8 litrů.

Vazba atosibanu na plazmatické bílkoviny u těhotných žen se pohybovala od 46 do 48%. Není známo, zda je významný rozdíl mezi volnou frakcí atosibanu v děložním a fetálním kompartmentu. Atosiban neproniká do červených krvinek.

Atosiban prochází placentou. Po infúzi atosibanu 300 mikrogramů/min u zdravých těhotných žen v době porodu byl poměr fetální a mateřské plazmatické koncentrace atosibanu 0,12.

U lidí byly identifikovány 2 metabolity atosibanu v plazmě a moči. Poměr koncentrace hlavního metabolitu M1 (des-(Orn8, Gly-NH29)-[Mpa1, D-Tyr(Et)2, Thr4]-oxytocin) ke koncentraci atosibanu v plazmě byl 1,4 v druhé hodině infúze a 2,8 na konci podané infúze. Není známo, zda se M1 kumuluje v tělesných tkáních. Atosiban v moči byl zjištěný jen v malých množstvích, jeho koncentrace v moči byla asi 50-krát nižší než koncentrace M1. Poměr atosibanu vyloučeného stolicí není známý. Hlavní metabolit M1 je přibližně 10 krát méně účinný než atosiban v inhibici oxytocinem indukovaných děložních kontrakcí in vitro. Metabolit M1 se vylučuje do mateřského mléka (viz.bod 4.6).

Dosud chybí zkušenosti s podáváním atosibanu pacientkám se sníženou funkcí jater nebo ledvin.

Zhoršení renálních funkcí pravděpodobně nebude důvodem k úpravě dávkování, neboť se močí vylučuje jen malé množství atosibanu. U pacientek se zhoršenou funkcí jater je nutno používat atosiban s opatrností (viz bod 4.2 a 4.4).

Není známo, zda atosiban inhibuje izoformy jaterního cytochromu P450 u lidí (viz bod 4.5 ).

5.3Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Během 2-týdenních i.v. studií toxicity (u potkanů a psů) v dávkách přibližně 10-krát vyšších než je terapeutická dávka u lidí, ani během 3-měsíčních studií toxicity u potkanů psů (do 20 mg/kg/den s.c.) nebyly pozorovány žádné systémové toxické účinky. Nejvyšší subkutánně podaná dávka atosibanu, která nezpůsobovala žádné nežádoucí účinky byla přibližně 2krát vyšší než terapeutická dávka u lidí.

Nebyly prováděny žádné studie týkající se fertility a časného embryonálního vývoje. Studie reprodukční toxicity s dávkováním od oplodnění až do pozdního stadia těhotenství neukázaly žádný vliv na matky a plody. Expozice plodů potkanů byla přibližně 4krát vyšší než expozice, které je vystavený lidský plod během intravenózní infúze u žen. Studie na zvířatech ukázaly inhibici laktace, jak lze očekávat od inhibitora účinku oxytocinu.

Atosiban nebyl ani onkogenní ani mutagenní při in vitro a in vivo testech.

6.FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1Seznam pomocných látek

Mannitol, roztok kyseliny chlorovodíkové 1 M, voda na injekci.

6.2Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto tento léčivý přípravek nesmí být mísen s žádnými dalšími léčivými přípravky.

6.3Doba použitelnosti

4 roky.

Po otevření lahvičky musí být lék okamžitě spotřebován.

6.4Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2°C - 8°C)

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho prvním otevření jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5Druh obalu a velikost balení

Jedna lahvička injekčního roztoku obsahuje 0,9 ml což odpovídá 6,75 mg atosibanu.

Skleněná, bezbarvá lahvička, čistý borosilikát (typ I) uzavřená šedou silikonizovanou bromobutylovou zátkou, typ I a PP/Al víčkem.

6.6Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Před použitím je třeba lahvičky opticky zkontrolovat, zda neobsahují volné částice, nebo zda roztok nezměnil barvu.

Příprava iniciální intravenózní injekce:

Odeberte 0,9 ml z 0,9 mililitrové lahvičky přípravku Tractocile 6,75 mg/0,9 ml, injekční roztok,

a aplikujte pomalu jako intravenózní bolus po dobu 1 minuty, na porodnické jednotce za příslušného lékařského dohledu. Přípravek Tractocile 6,75 mg/0,9 ml injekční roztok musí být po otevření lahvičky okamžitě použitý.

7.DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Ferring Pharmaceuticals A/S

Kay Fiskers Plads 11

2300 København S

Dánsko

Tel: +45 88 33 88 34

8.REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/99/124/001

9.DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 20 leden 2000

Datum posledního prodloužení: 20leden 2010

10.DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Tractocile 37,5 mg/5 ml koncentrát pro přípravu infuzního roztoku

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna 5 ml lahvička roztoku obsahuje 37,5 mg atosibanum ( ve formě acetátu). Jeden ml roztoku obsahuje 7,5 mg atosibanum.

Po rozpuštění je koncentrace atosibanum 0,75 mg/ml.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro přípravu infuzního roztoku (sterilní koncentrát). Čirý,bezbarvý roztok bez částic

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Tractocile je indikovaný k oddálení hrozícího předčasného porodu u těhotných, dospělých žen, které splňují následující podmínky:

-pravidelné kontrakce dělohy trvající aspoň 30 sekund a vyskytující se s frekvencí ≥ 4 za 30 minut

-dilatace cervixu v rozmezí 1 až 3 cm (0-3 cm u nullipar) a zkrácení čípku ≥ 50 %

-gestační věk od 24 do 33 ukončených týdnů

-normální tepová frekvence plodu

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Léčbu přípravkem Tractocile by měl zahájit a vést lékař se zkušenostmi s léčbou předčasného porodu.

Přípravek Tractocile se podává intravenózně ve 3 po sobě následujících krocích: iniciální bolusová dávka (6,75 mg) injekčního roztoku přípravku Tractocile 6,75 mg/0,9 ml, po které ihned následuje tříhodinová kontinuální infúze vysoké dávky (úvodní saturační infúze 300 mikrogramů/min) přípravku Tractocile 37,5 mg/5 ml koncentrát pro přípravu infuzního roztoku, dále následovaná infúzí nižší dávky přípravku Tractocile 37,5 mg/5 ml koncentrát pro přípravu infuzního roztoku rychlostí 100 mikrogramů/min a trváním až do 45 hodin. Trvání léčby nemá přesáhnout 48 hodin. Celková aplikovaná dávka v průběhu jednoho plného cyklu léčby by neměla překročit 330,75 mg atosibanu.

Intravenózní léčba aplikací iniciálního bolu přípravkem Tractocile 6,75 mg/0,9 ml injekčního roztoku (viz Souhrn údajů o přípravku) by měla být zahájená co nejdříve po stanovení diagnózy hrozícího předčasného porodu. Po aplikaci bolu pokračuje infúzní podání. V případě přetrvávání děložních kontrakcí během léčby přípravkem Tractocile je třeba zvážit možnosti alternativní léčby.

Následující tabulka ukazuje úplné schéma dávkování ve formě bolusové injekce následované infúzemi:

Krok

Režim

Rychlost injekce/infúze

Dávka atosibanu

Intravenózní bolus se injekčně podává v

neuplatňuje se

6,75 mg

 

množství 0.9 ml za minutu

 

 

3 hodinová úvodní intravenózní

24 ml/hodinu (300 µg/min)

54 mg

 

saturační infúze

 

 

následná intravenózní infúze po dobu

8 ml/hodinu (100 µg/min)

až do 270 mg

 

až 45 hodin

 

 

Opakování léčby:V případě potřeby opakování léčby atosibanem by měla být léčba opět zahájena intravenózním bolem injekčního roztoku přípravku Tractocile 6,75 mg/0,9 ml, následovaným infúzí přípravku Tractocile 37,5 mg/5 ml, koncentrát pro přípravu infúzního roztoku.

Pacienti s poškozením ledvin a jater

Dosud chybí zkušenosti s podáváním atosibanu pacientkám se sníženou funkcí jater nebo ledvin.

Zhoršení renálních funkcí pravděpodobně nebude důvodem k úpravě dávkování, neboť se močí vylučuje jen malé množství atosibanu. U pacientek se zhoršenou funkcí jater je nutno používat atosiban s opatrností.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Tractocile u těhotných žen mladších 18 let nebyla stanovena.

Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Návod k přípravě tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

Přípravek Tractocile se nesmí použít v těchto případech:

-Gestační věk <24 anebo >33 ukončených týdnů

-Předčasné prasknutí vaku blan po 30. týdnu gestace

-Abnormální tepová frekvence plodu

-Předporodní děložní krvácení vyžadující okamžitý porod

-Eklampsie a závažná pre-eklampsie vyžadující porod

-Intrauterinní úmrtí plodu

-Podezření na intrauterinní infekci plodu

-Placenta praevia

-Abruptio placentae

-Jakýkoliv stav matky nebo plodu, u kterého by pokračování těhotenství představovalo nepřijatelné riziko

-Hypersenzitivita na léčivou látku(y) nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití

Při použití atosibanu v případech, kdy nelze vyloučit předčasné prasknutí vaku blan, je třeba důkladně zvážit prospěch oddálení porodu vůči možnému riziku chorioamnionitidy.

Dosud chybí zkušenosti s podáváním atosibanu pacientkám se sníženou funkcí jater nebo ledvin.

Zhoršení renálních funkcí pravděpodobně nebude důvodem k úpravě dávkování, neboť se močí vylučuje jen malé množství atosibanu. U pacientek se zhoršenou funkcí jater je nutno používat atosiban s opatrností (viz bod 4.2 a 5.2).

Atosiban nebyl použit u pacientek s abnormální polohou placenty.

Vzhledem k nízkému počtu léčených pacientek existují pouze omezené klinické zkušenosti s použitím atosibanu u vícečetné gravidity a v gestačním věku mezi 24. a 27. týdnem. Přínos atosibanu je proto pro tyto pacientky nejistý.

Opakování léčby přípravkem Tractocile je možné, ale klinické zkušenosti s vícečetným opakováním léčby (do 3 opakování) jsou omezené (viz bod 4.2).

V případě intrauterinní růstové retardace plodu závisí rozhodnutí o pokračování nebo opakování léčby přípravkem Tractocile na zhodnocení zralosti plodu.

Během podávání atosibanu a v případě přetrvávajících děložních kontrakcí je třeba zvážit vhodnost monitorace děložních kontrakcí a tepové frekvence plodu.

Jako antagonista oxytocinu může atosiban teoreticky podporovat relaxaci dělohy a poporodní krvácení. Z tohoto důvodu je vhodné monitorovat ztrátu krve rodičky po porodu.

V průběhu klinických studií však nebyla neadekvátní poporodní kontrakce dělohy pozorována.

Mnohočetné těhotenství a a léčivé přípravky s tokolytickými účinky jako blokátory kalciových kanálů a betamimetika jsou známy tím, že jsou spojeny se zvýšeným rizikem plicního edému. Proto by měl být atosiban v případě mnohočetného těhotenství a/nebo při současném podání dalších léčivých přípravků s tokolytickými účinky užíván s opatrností (viz bod 4.8).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Je nepravděpodobné, že by se atosiban podílel na interakcích mezi dvěma léky zprostředkovaných cytochromem P450, protože výzkumy prováděné in vitro ukázaly, že atosiban není substrátem pro systém cytochromu P450 a nepůsobí jako inhibitor enzymů cytochromu P450 metabolizujících léčebnou látku.

Studie interakcí s použitím labetalolu a betametasonu byly provedeny u zdravých dobrovolnic. Mezi atosibanem a betametasonem popř. labetalolem nebyla zjištěna žádná klinicky relevantní interakce.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Atosiban je možno aplikovat jen v případě, že hrozící předčasný porod byl diagnostikovaný mezi ukončeným 24. a 33. gestačním týdnem. Jestliže během těhotenství žena dosud kojí své předchozí dítě, je nutno při léčbě přípravkem Tractocile kojení ukončit, protože oxytocin uvolňovaný při kojení může zvětšit děložní kontraktilitu a tak působit proti účinkům tokolytické léčby.

Při klinických studiích s atosibanem nebyl pozorovaný žádný vliv na kojení. Byl zjištěný průnik malého množství atosibanu z plazmy do mléka kojících žen.

Studie embryo – fetální toxicity nezjistily žádný toxický efekt atosibanu. Nebyly prováděny žádné studie týkající se fertility a časného embryonálního vývoje ( viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Není relevantní.

4.8 Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky atosibanu byly popsány u matek, které se zúčastnily klinických studií s atosibanem. Pozorované nežádoucí účinky byly celkově mírné intenzity a byly zaznamenány u 48% pacientek léčených atosibanem během klinických studií. Nežádoucí účinky přitom pozorované byly

většinou mírného rázu. U matek byla nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem nevolnost

(14%).

U novorozenců neodhalily klinické studie žádné specifické nežádoucí účinky atosibanu. Nežádoucí příhody u kojenců měly normální variabilitu a jejich incidence byla srovnatelná s incidencí nežádoucích příhod při použití placeba nebo léku ze skupiny beta-mimetik.

Frekvence nežádoucích účinků uvedených níže je definována podle následujících pravidel: velmi

časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100); vzácné (≥1/10000 až < 1/1000).

Uvnitř každé skupiny četnosti jsou nežádoucí účinky uváděny v pořadí klesající závažnosti.

MedDRA systémová orgánová

Velmi časté

Časté

Méně časté

Vzácné

třída (SOC)

 

 

 

 

Poruchy imunitního systému

 

 

 

Alergické reakce

Poruchy metabolismu a výživy

 

Hyperglykémie

 

 

Psychiatrické poruchy

 

 

Nespavost

 

Poruchy nervového systému

 

Bolest hlavy,

 

 

 

 

závratě

 

 

Srdeční poruchy

 

Tachykardie

 

 

Cévní poruchy

 

Hypotenze,

 

 

 

 

návaly horka

 

 

Gastrointestinální poruchy

Nevolnost

Zvracení

 

 

Poruchy kůže a podkožní

 

 

Svědění, vyrážka

 

tkáně

 

 

 

 

Poruchy reprodukčního

 

 

 

Děložní

systému a prsu

 

 

 

krvácení, atonie

 

 

 

 

dělohy

Celkové poruchy a reakce v

 

Místní reakce

Pyrexie

 

místě aplikace

 

na injekci

 

 

 

 

 

 

 

Zkušenosti po uvedení přípravku na trh:

Respirační příhody jako dyspnoe a plicní edém byly hlášeny po uvedení přípravku na trh zejména v souvislosti se současným podáním dalších léčivých přípravků s tokolytickými účinky jako jsou blokátory kalciových kanálů a betamimetika, anebo v souvislosti s mnohočetným těhotenstvím.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Bylo hlášeno několik případů předávkování atosibanem, bez specifických známek či symptomů. Není známá žádná specifická léčba v případě předávkování.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakologická skupina: jiná gynekologika, ATC kód: G02CX01

Přípravek Tractocile obsahuje atosibanum (INN), syntetický peptid ([Mpa1,D-Tyr(Et)2,Thr4,Orn8]- oxytocin), který je kompetitivním antagonistou lidského oxytocinu na receptorové úrovni. U potkanů a morčat byla prokázána vazba na oxytocinové receptory, snížení frekvence kontrakcí a tonu svaloviny dělohy, výsledkem čehož bylo potlačení děložních kontrakcí. Rovněž byla prokázána vazba na receptory vazopresinu, čímž docházelo k inhibici efektu vazopresinu. U zvířat nevykazoval atosiban žádné účinky na kardiovaskulární systém.

Při předčasném porodu u lidí atosiban v doporučených dávkách antagonizoval kontrakce dělohy a navozoval její nečinnost. Začátek relaxace dělohy po podání atosibanu je rychlý, děložní kontrakce se

významně zmírní v průběhu 10 minut a děložní nečinnost (4 kontrakce za hodinu) přetrvává po dobu 12 hodin.

Klinické studie fáze III. (CAP-001) zahrnují údaje od 742 žen, u kterých byl diagnostikován hrozící předčasný porod mezi 23.- 33. týdnem gestace a které z tohoto důvodu dostávaly buď atosiban (v dávkování, které je uvedené v tomto dokumentu) nebo lék ze skupiny β-agonistů (dávkově titrovaný).

Primární cíl: primárním kritériem účinnosti v uvedených studiích bylo procento žen, u kterých nedošlo k porodu a které přitom nevyžadovaly alternativní způsob tokolýzy v následujících 7 dnech po zahájení léčby. Údaje ukazují, že 59,6% (n=201) žen léčených atosibanem a 47,7% (n=163) žen léčených β-agonistou (p=0,0004) neporodilo a nevyžadovalo alternativní způsob tokolýzy v následujících 7 dnech po zahájení léčby. Většina selhání léčby ve studiích CAP-001 byla způsobená špatnou snášenlivostí léčby. Selhání léčby způsobené nedostatečnou účinností bylo signifikantně (p=0,0003) častější u atosibanu (n=48, 14,2%) než v případě β-agonistou léčených žen (n=20, 5,8%). Ve studiích CAP-001 zjištěná pravděpodobnost, že žena neporodí a zároveň nevyžaduje alternativní způsob tokolýzy v následujících 7 dnech po zahájení léčby, byla podobná pro atosibanem i beta- mimetikem léčené ženy v gestačním věku 24-28 týdnů. Tento nález je však založený na velmi malém vzorku pacientek (n=129 pacientek).

Sekundární cíl: sekundárním kritériem účinnosti bylo procento žen, které neporodily do 48 hodin po zahájení léčby. V tomto parametru nebyl zjištěný žádný rozdíl mezi skupinou žen léčených atosibanem a skupinou žen léčených beta-mimetikem.

Průměrný (SD) gestační věk v době porodu byl stejný ve skupině atosibanu 35,6 (3,9) týdnů i ve skupině beta-mimetika 35,3 (4,2) týdnů (p=0,37). Počet novorozenců přijatých na novorozeneckou jednotku intenzivní péče byl též podobný pro obě skupiny (přibližně 30%). Stejně byla podobná délka pobytu na jednotce intenzivní péče i počet novorozenců na ventilační terapii. Průměrná (SD) porodní hmotnost byla 2491 (813) gramů v atosibanové skupině a 2461 (831) gramů ve skupině léčené β- agonistou (p=0,58).

Nebyl zjištěný rozdíl mezi stavem plodu ani matky na konci studií v obou skupinách, ovšem klinické studie neměly dostatečnou sílu, aby mohly případný rozdíl vyloučit.

Z celkového počtu 361 žen, které byly léčeny atosibanem ve studiích fáze III byla u 73 léčba opakovaná minimálně 1krát, u 8 žen minimálně 2krát a u 2 žen byla léčba opakovaná 3krát (viz bod

4.4).

Vzhledem k tomu, že bezpečnost a účinnost atosibanu nebyla u žen s dobou těhotenství kratší než 24 dokončených týdnů potvrzena kontrolovanými randomizovanými studiemi, léčba této skupiny pacientů atosibanem se nedoporučuje (viz bod 4.3).

Ve studii, kde bylo podáváno placebo, činila fetální/dětská úmrtnost 5/295 (1,7%) ve skupině placebo a 15/288 (5,2%) ve skupině atosiban , z čehož ke dvěma úmrtím došlo v pátém a osmém měsíci věku dítěte. K 11 z 15 úmrtí ve skupině atosiban došlo u těhotných žen s dobou těhotenství 20 až 24 týdnů, i když v této podskupině bylo rozložení pacientek nerovnoměrné (19 žen bralo atosiban , 4 placebo).

U žen s dobou těhotenství delší než 24 týdnů nenastal žádný rozdíl v úmrtnosti (1,7% ve skupině placebo a 1,5% v skupině atosiban ).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

U zdravých netěhotných subjektů, které dostávaly atosibanové infúze (10 až 300 mikrogramů/min po dobu 12 hodin) se plazmatické koncentrace v ustáleném stavu zvyšovaly úměrně v závislosti na dávce. Clearance, distribuční objem a poločas byly nezávislé na podané dávce.

U žen s hrozícím předčasným porodem léčených infúzemi atosibanu (300 mikrogarmů/min po dobu 6 až 12 hodin), bylo dosáhnuto ustálené plazmatické koncentrace do 1 hodiny po zahájení infúze (průměr 442 ± 73 ng/ml, rozsah od 298 do 533 ng/ml).

Po ukončení infúze došlo k rychlému poklesu plazmatické koncentrace atosibanu s iniciálním poločasem (tα) 0,21 ± 0,01 hodiny a terminálním poločasem (tβ) 1,7 ± 0,3 hodiny. Průměrná hodnota clearance byla 41,8 ± 8,2 litrů/h. Průměrný distribuční objem byl 18,3 ± 6,8 litrů.

Vazba atosibanu na plazmatické bílkoviny u těhotných žen se pohybovala od 46 do 48%. Není známo, zda je významný rozdíl mezi volnou frakcí atosibanu v děložním a fetálním kompartmentu. Atosiban neproniká do červených krvinek.

Atosiban prochází placentou. Po infúzi atosibanu 300 µg/min u zdravých těhotných žen v době porodu byl poměr fetální a mateřské plazmatické koncentrace atosibanu 0,12.

U lidí byly identifikovány 2 metabolity atosibanu v plazmě a moči. Poměr koncentrace hlavního metabolitu M1 (des-(Orn8, Gly-NH29)-[Mpa1, D-Tyr(Et)2, Thr4]-oxytocin) ke koncentraci atosibanu v plazmě byl 1,4 v druhé hodině infúze a 2,8 na konci podané infúze. Není známo, zda se M1 kumuluje v tělesných tkáních. Atosiban v moči byl zjištěný jen v malých množstvích, jeho koncentrace v moči byla asi 50-krát nižší než koncentrace M1. Poměr atosibanu vyloučeného stolicí není známý. Hlavní metabolit M1 je zjevně stejně účinný jako původní látka v inhibici oxytocinem indukovaných děložních kontrakcí in vitro. Metabolit M1 se vylučuje do mateřského mléka (viz odstavec 4.6).

Dosud chybí zkušenosti s podáváním atosibanu pacientkám se sníženou funkcí jater nebo ledvin.

Zhoršení renálních funkcí pravděpodobně nebude důvodem k úpravě dávkování, neboť se močí vylučuje jen malé množství atosibanu. U pacientek se zhoršenou funkcí jater je nutno používat atosiban s opatrností (viz bod 4.2 a 4.4).

Není známo, zda atosiban inhibuje izoformy jaterního cytochromu P450 u lidí (viz bod 4.5 ).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Během 2-týdenních i.v. studií toxicity (u potkanů a psů) v dávkách přibližně 10-krát vyšších než je terapeutická dávka u lidí, ani během 3-měsíčních studií toxicity u potkanů a psů (do 20 mg/kg/den s.c.) nebyly pozorovány žádné systémové toxické účinky Nejvyšší subkutánně podaná dávka atosibanu, která nezpůsobovala žádné nežádoucí účinky byla přibližně 2krát vyšší než terapeutická dávka u lidí.

Nebyly prováděny žádné studie týkající se fertility a časného embryonálního vývoje. Studie reprodukční toxicity s dávkováním od oplodnění až do pozdního stadia těhotenství neukázaly žádný

vliv na matky a plody. Expozice plodů potkanů byla přibližně 4krát vyšší než expozice, které je vystavený lidský plod během intravenózní infúze u žen. Studie na zvířatech ukázaly inhibici laktace, tak, jak ji lze očekávat od inhibitora účinku oxytocinu.

Atosiban nebyl ani onkogenní ani mutagenní při in vitro a in vivo testech.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Mannitol, roztok kyseliny chlorovodíkové 1 M, voda na injekci

6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto tento léčivý přípravek nesmí být mísen s žádnými dalšími léčivými přípravky kromě těch uvedených v bodě 6.6..

6.3 Doba použitelnosti

4 roky.

Po otevření lahvičky musí být lék okamžitě spotřebován.

Naředěný roztok pro intravenózní aplikaci musí být použit do 24 hodin po přípravě.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2°C- 8°C).

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho prvním otevření jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a velikost balení

Jedna lahvička koncentrátu pro přípravu infúze obsahuje 5 ml což odpovídá 37,5 mg atosibanu. Skleněná, bezbarvá lahvička, čistý borosilikát (typ I) uzavřená šedou silikonizovanou bromobutylovou zátkou, typ I a PP/Al víčkem

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Před použitím je třeba lahvičky opticky zkontrolovat, zda neobsahují volné částice, nebo zda roztok nezměnil barvu.

Příprava infúzního roztoku pro intravenózní podání:

Pro přípravu infúzního intravenózního roztoku, který následuje po bolusové dávce musí být přípravek Tractocile 37,5 mg/5 ml, koncentrát pro přípravu infúzního roztoku, zředěný jedním z následujících roztoků:

-Injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9% )

-Ringer-laktátovým roztokem

-5% roztokem glukózy

Ze 100 ml infúzního roztoku se odstraní 10 ml roztoku a tento odebraný objem se nahradí 10 ml přípravkem Tractocile 37,5 mg/5 ml, koncentrát na přípravu infúzí, ze dvou 5 ml lahviček, čímž je dosaženo koncentrace 75 mg atosibanu v 100 ml infúze.

Naředěný roztok je čirý, bezbarvý a bez částic.

Připravený roztok se aplikuje rychlostí 24 ml/hodinu (tj. 18 mg/h) po dobu 3 hodin, za adekvátního lékařského dohledu na porodnické jednotce. Po 3 hodinách se rychlost infúze sníží na 8 ml/hodinu.

Aby mohla infúze pokračovat, připraví se nových 100 ml stejným způsobem, jak je popsáno výše.

Při použití infúzního roztoku jiných objemů musí být množství ředěného přípravku Tractocile proporcionálně upraveno.

K dosáhnutí přesného dávkování je doporučeno použít infúzní dávkovač, který nastaví adekvátně rychlost v kapkách za minutu. Intravenózní mikrodávkovač poskytuje rozmezí infúzních rychlostí, vhodných pro dávkovací režimy přípravkem Tractocile.

Pokud je nutné intravenózně podat jiný přípravek ve stejné době jako přípravek Tractocile , je možné použít k podání jednu kanylu, případně aplikovat další přípravek v jiném místě. Toto opatření umožňuje trvalé nezávislé řízení rychlosti infúze.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Ferring Pharmaceuticals A/S

Kay Fiskers Plads 11

2300 København S

Dánsko

Tel: +45 88 33 88 34

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/99/0124/002

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace:20leden 2000

Datum posledního prodloužení: 20 leden2010

10.DATUM POSLEDNÍ REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu.

Komentáře

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Nápověda
  • Get it on Google Play
  • O těchto stránkách
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    uvedeny léky na předpis