Czech
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Vybrat jazyk stránek

Ulunar Breezhaler (glycopyrronium bromide / indacaterol...) – Souhrn údajů o přípravku - R03AL04

Updated on site: 10-Oct-2017

Název léku Ulunar Breezhaler
Kód ATCR03AL04
Látkaglycopyrronium bromide / indacaterol maleate
VýrobceNovartis Europharm Ltd

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1.NÁZEV PŘÍPRAVKU

Ulunar Breezhaler 85 mikrogramů/43 mikrogramů, prášek k inhalaci v tvrdé tobolce

2.KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tobolka obsahuje indacateroli maleas 143 mikrogramů, odpovídající indacaterolum 110 mikrogramů a glycopyrronii bromidum 63 mikrogramů, odpovídající glycopyrronium 50 mikrogramů.

Jedna uvolněná dávka (dávka, která opouští ústí inhalátoru) obsahuje 110 mikrogramů indacateroli maleas, což odpovídá indacaterolum 85 mikrogramů a 54 µg mikrogramů glycopyrronii bromidum, což odpovídá 43 µg mikrogramům glycopyrronium.

Pomocná látka/Pomocné látky se známým účinkem

Jedna tobolka obsahuje 23,5 mg laktosy (jako monohydrátu).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.LÉKOVÁ FORMA

Prášek k inhalaci v tvrdé tobolce

Tobolky s průhledným žlutým víčkem a průhledným tělem obsahující bílý až téměř bílý prášek,

s kódem přípravku „IGP110.50“ vytištěným modře pod dvěma modrými proužky na těle tobolky a logem společnosti () vytištěným černě na víčku.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikace

Ulunar Breezhaler je indikován jako udržovací bronchodilatační léčba k úlevě od příznaků u dospělých pacientů s chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN).

4.2Dávkování a způsob podání

Dávkování

Doporučená dávka je inhalace obsahu jedné tobolky jednou denně s použitím inhalátoru Ulunar Breezhaler.

Léčba přípravkem Ulunar Breezhaler by měla být podávána každý den ve stejnou dobu. Pokud dojde k vynechání dávky, další dávka by měla být použita co nejdříve týž den. Pacienti by měli být poučeni, aby nepoužívali více než jednu dávku denně.

Zvláštní populace

Starší populace

Ulunar Breezhaler může být podáván v doporučené dávce starším pacientům (75 let a více).

Porucha funkce ledvin

Ulunar Breezhaler může být podáván v doporučené dávce pacientům s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo s onemocněním ledvin v konečném stadiu vyžadujícím dialýzu, by měl být podáván pouze tehdy, pokud očekávaný přínos převáží potenciální riziko léčby (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce jater

Ulunar Breezhaler může být podáván v doporučené dávce pacientům s lehkou a středně těžkou poruchou funkce jater. Údaje o použití přípravku Ulunar Breezhaler u pacientů s těžkou poruchou funkce jater nejsou k dispozici, proto by měl být přípravek u těchto pacientů používán s opatrností (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Neexistuje žádné relevantní použití přípravku Ulunar Breezhaler u pediatrické populace (ve věku

do 18 let) v indikaci CHOPN. Bezpečnost a účinnost přípravku Ulunar Breezhaler u dětí nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Pouze k inhalačnímu podání. Tobolky se nesmí polykat.

Tobolky musí být podány pouze s použitím inhalátoru Ulunar Breezhaler (viz bod 6.6).

Pacienty je třeba poučit, jak přípravek správně používat. Pacientů, kteří nepozorují zlepšené dýchání, je nutno se zeptat, zda přípravek nepolykají namísto inhalace.

Návod k použití tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Přípravek Ulunar Breezhaler nesmí být používán souběžně s léčivými přípravky s obsahem beta- adrenergních agonistů s dlouhodobým účinkem nebo s léčivými přípravky s obsahem muskarinových antagonistů s dlouhodobým účinkem, což jsou farmakoterapeutické skupiny, do nichž patří složky přípravku Ulunar Breezhaler (viz bod 4.5).

Astma

Přípravek Ulunar Breezhaler se nemá používat k léčbě astmatu kvůli absenci údajů v této indikaci.

Použití dlouhodobě působících beta2-adrenergních agonistů k léčbě astmatu může zvyšovat riziko závažných nežádoucích účinků spojených s astmatem, včetně úmrtí spojených s astmatem.

Není určen pro akutní použití

Přípravek Ulunar Breezhaler není určen k léčbě akutních epizod bronchospasmu.

Hypersensitivita

Po podání indakaterolu nebo glykopyrronia, které jsou složkami přípravku Ulunar Breezhaler, byly hlášeny okamžité reakce z přecitlivělosti. Pokud se objeví příznaky svědčící o alergických reakcích, zejména angioedém (obtíže při dýchání nebo polykání, otoky jazyka, rtů a tváře), kopřivka nebo kožní vyrážka, je nutné okamžitě přerušit léčbu a zahájit alternativní léčbu.

Paradoxní bronchospasmus

Tak jako u jiné inhalační léčby, podání přípravku Ulunar Breezhaler může vést k paradoxnímu bronchospasmu, který může být život ohrožující. Proto pokud dojde k paradoxnímu bronchospasmu, musí být léčba okamžitě přerušena a nahrazena jinou léčbou.

Anticholinergní účinky vztahující se ke glykopyrroniu

Glaukom s uzavřeným úhlem

Údaje o použití u pacientů s glaukomem s uzavřeným úhlem nejsou k dispozici, proto musí být přípravek Ulunar Breezhaler u těchto pacientů používán s opatrností.

Pacienti by měli být informováni o příznacích akutního glaukomu s uzavřeným úhlem a měli by být poučeni, aby přestali používat Ulunar Breezhaler, jakmile se objeví jakékoli příznaky tohoto onemocnění.

Retence moči

Údaje o použití u pacientů s retencí moči nejsou k dispozici, proto musí být přípravek Ulunar Breezhaler u těchto pacientů používán s opatrností.

Pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin

Průměrná celková systémová expozice (AUClast) glykopyrronia stoupla u pacientů s lehkou a středně těžkou poruchou funkce ledvin až na 1,4násobek a u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin

a onemocněním ledvin v konečném stadiu až na 2,2násobek. Přípravek Ulunar Breezhaler by měl být u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (odhadovaná rychlost glomerulární filtrace méně než

30 ml/min/1,73 m2) a u pacientů s onemocněním ledvin v konečném stadiu vyžadujícím dialýzu podáván pouze tehdy, pokud očekávaný přínos převáží potenciální riziko léčby (viz bod 5.2). Tito pacienti by měli být pečlivě sledováni s ohledem na výskyt potenciálních nežádoucích účinků.

Kardiovaskulární účinky

Při podávání přípravku Ulunar Breezhaler je nutná opatrnost u pacientů s kardiovaskulárními poruchami (onemocnění koronárních tepen, akutní infarkt myokardu, srdeční arytmie, hypertenze).

Beta2-adrenergní agonisté mohou vyvolat klinicky významné kardiovaskulární účinky měřitelné jako zrychlený puls, zvýšený krevní tlak a/nebo jiné příznaky. Pokud se takové účinky objeví při podávání tohoto léčivého přípravku, může být nutné léčbu přerušit. Kromě toho byly hlášeny změny elektrokardiogramu (EKG) vyvolané beta-adrenergními agonisty, jako jsou oploštění vlny T, prodloužení QT intervalu a deprese úseku ST, i když klinický význam těchto pozorování není znám. Proto je nutné používat dlouhodobě působící beta2-adrenergní agonisty s opatrností u pacientů se známým nebo předpokládaným prodloužením QT intervalu nebo u pacientů léčených léčivými přípravky ovlivňujícími QT interval

Pacienti s nestabilní ischemickou chorobou srdeční, levostranným srdečním selháním, infarktem myokardu v anamnéze, arytmií (kromě chronické stabilní fibrilace síní), syndromem prodlouženého QT intervalu v anamnéze nebo pacienti, jejichž QTc interval (použita metoda podle Fridericii) byl prodloužen (>450 ms) byli vyloučeni z klinických studií, a proto nejsou zkušenosti s touto skupinou pacientů. Přípravek Ulunar Breezhaler by měl být u těchto skupin pacientů podáván s opatrností.

Hypokalémie

Beta2-adrenergní agonisté mohou u některých pacientů způsobit významnou hypokalemii, která je schopna vyvolat nežádoucí kardiovaskulární účinky. Pokles sérového draslíku je obvykle přechodný, nevyžadující jeho suplementaci. U pacientů s těžkou CHOPN může být hypokalémie potencována hypoxií a současnou léčbou, což může zvýšit náchylnost k srdečním arytmiím (viz bod 4.5).

Klinicky významné projevy hypokalémie nebyly v klinických studiích s přípravkem Ulunar Breezhaler v doporučené terapeutické dávce pozorovány (viz bod 5.1).

Hyperglykémie

Inhalace vysokých dávek beta2-adrenergních agonistů může zvýšit hladiny glukózy v plazmě. U diabetických pacientů je nutné po zahájení léčby přípravkem Ulunar Breezhaler mnohem bedlivěji monitorovat glukózu v plazmě.

Během dlouhodobých klinických studií zaznamenalo při podání doporučené dávky více pacientů s přípravkem Ulunar Breezhaler klinicky pozorovatelné změny glykémie (4,9 %) v porovnání

s placebem (2,7 %). Přípravek Ulunar Breezhaler nebyl studován u pacientů se špatně kontrolovaným diabetes mellitus

Celkové poruchy

Přípravek Ulunar Breezhaler musí být podáván s opatrností pacientům s konvulzívními poruchami nebo thyreotoxikózou a u pacientů s neobvyklou odpovědí na beta2-adrenergní agonisty.

Pomocné látky

Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli používat.

4.5Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Souběžné podání perorálně inhalovaného indakaterolu a glykopyrronia v rovnovážném stavu obou složek přípravku neovlivňovalo farmakokinetiku ani jedné složky.

Specifické interakční studie přípravku Ulunar Breezhaler nebyly provedeny. Informace o možných interakcích je založena na interakčním potenciálu každé z obou složek.

Souběžné podávání se nedoporučuje

Beta-adrenergní blokátory

Beta-adrenergní blokátory mohou zeslabovat nebo antagonizovat účinek beta2-adrenergních agonistů.

Proto nesmí být přípravek Ulunar Breezhaler podáván společně s beta2-adrenergními blokátory (včetně očních kapek), pokud pro jejich podání nejsou závažné důvody. Kde je to zapotřebí, je nutné dát přednost kardioselektivním beta-adrenergním blokátorům, ačkoliv i ty je nutno podávat s opatrností.

Anticholinergika

Souběžné podání přípravku Ulunar Breezhaler s jinými léčivými přípravky s obsahem anticholinergik nebylo studováno a proto se nedoporučuje (viz bod 4.4).

Sympatomimetika

Souběžné podávání jiných sympatomimetik (samotných nebo jako součást kombinované léčby) může potencovat nežádoucí účinky indakaterolu (viz bod 4.4).

Při souběžném podávání je nutná opatrnost

Hypokalemická léčba

Souběžná hypokalemická léčba metylxanthinovými deriváty, steroidy nebo diuretiky nešetřícími draslík může potencovat možný hypokalemický účinek beta2-adrenergních agonistů, je tedy nutná opatrnost (viz bod 4.4).

Při souběžném podávání je nutno vzít v úvahu

Interakce založené na metabolizmu nebo transportu

Inhibice klíčových součástí eliminace indakaterolu, CYP3A4 a P-glykoproteinu (P-gp), zvyšuje systémovou expozici indakaterolu až na dvojnásobek. Velikost nárůstu expozice díky interakcím nevyvolává obavy ohledně bezpečnosti vzhledem k poznatkům o bezpečnosti získaných během klinických studií s indakaterolem v délce až jeden rok a s dávkami činícími až dvojnásobek maximální doporučené dávky indakaterolu.

Cimetidin nebo jiné inhibitory transportu organických kationtů

V klinické studii se zdravými dobrovolníky zvýšilo podávání cimetidinu, inhibitoru transportu organických kationtů, který pravděpodobně přispívá k renální exkreci glykopyrronia, celkovou expozici (AUC) glykopyrroniu o 22 % a snížilo renální clearance o 23 %. Vzhledem k velikosti těchto změn se nepředpokládá žádná klinicky významná léková interakce při podání glykopyrronia souběžně s cimetidinem nebo jinými inhibitory transportu organických kationtů.

4.6Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o podávání přípravku Ulunar Breezhaler těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky při klinicky relevantních expozicích (viz bod 5.3).

Indakaterol může zpomalovat porod díky relaxačnímu účinku na hladkou svalovinu dělohy. Proto má být přípravek Ulunar Breezhaler během těhotenství používán pouze tehdy, pokud předpokládaný přínos pro pacientku převáží potenciální riziko pro plod.

Kojení

Není známo, zda se indakaterol, glykopyrronium a jejich metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Dostupné farmakokinetické/toxikologické údaje prokázaly vylučování indakaterolu, glykopyrronia a jejich metabolitů do mateřského mléka potkanů. Použití přípravku Ulunar Breezhaler by u kojících žen mělo být zvažováno pouze tehdy, pokud je očekávaný přínos pro pacientku větší než možné riziko pro dítě (viz bod 5.3).

Fertilita

Reprodukční studie a další data u zvířat nenaznačují ovlivnění fertility u mužského ani ženského pohlaví.

4.7Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Tento léčivý přípravek nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Nicméně, výskyt závratí může ovlivnit schopnost řídit nebo obsluhovat stroje (viz bod 4.8).

4.8Nežádoucí účinky

Uvedený bezpečnostní profil je založen na zkušenostech s přípravkem Ulunar Breezhaler a jeho jednotlivými složkami.

Souhrn bezpečnostního profilu

Údaje o bezpečnosti přípravku Ulunar Breezhaler se odvíjí od expozice až 15 měsíců v doporučené terapeutické dávce.

U přípravku Ulunar Breezhaler se projevily podobné nežádoucí účinky jako u jednotlivých složek. Protože obsahuje indakaterol a glykopyrronium, stejný typ a závažnost nežádoucích účinků spojených s jednotlivými složkami lze očekávat u kombinace.

Bezpečnostní profil je charakterizován typickými anticholinergními a beta-adrenergními příznaky se vztahem k jednotlivým složkám této kombinace. Další nejčastější nežádoucí účinky se vztahem

k přípravku (nejméně u 3 % pacientů léčených přípravkem Ulunar Breezhaler a četnější než u placeba) byly kašel, nazofaryngitida a bolest hlavy.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky zjištěné během prvních šesti měsíců v klinických studiích a z postmarketingových zdrojů jsou seřazeny podle systémově-orgánové klasifikace MedDRA (Tabulka 1). V každé systémově-orgánové třídě jsou nežádoucí účinky řazeny podle četnosti tak, že nejčastější nežádoucí účinek je na prvním místě. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Četnost přiřazená ke každému nežádoucímu účinku je založena na následujících kategoriích: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1000 až <1/100), vzácné (≥1/10000 až <1/1000), velmi vzácné (<1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 1 Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky

Frekvence výskytu

Infekce a infestace

 

Infekce horních cest dýchacích

Velmi časté

Nazofaryngitida

Časté

Infekce močových cest

Časté

Sinusitida

Časté

Rinitida

Časté

Poruchy imunitního systému

 

Hypersenzitivita

Časté

Angioedém2

Méně časté

Poruchy metabolismu a výživy

 

Hyperglykemie a diabetes mellitus

Časté

Psychiatrické poruchy

 

Nespavost

Méně časté

Poruchy nervového systému

 

Závratě

Časté

Bolest hlavy

Časté

Parestezie

Vzácné

Poruchy oka

 

Glaukom1

Méně časté

Srdeční poruchy

 

Ischemická choroba srdeční

Méně časté

Fibrilace síní

Méně časté

Tachykardie

Méně časté

Palpitace

Méně časté

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

 

Kašel

Časté

Orofaryngeální bolest včetně podráždění hrdla

Časté

Paradoxní bronchospasmus

Méně časté

Dysfonie2

Méně časté

Epistaxe

Méně časté

Gastrointestinální poruchy

 

Dyspepsie

Časté

Zubní kazy

Časté

Gastroenteritida

Méně časté

Sucho v ústech

Méně časté

Poruchy kůže a podkožní tkáně

 

Pruritus/vyrážka

Méně časté

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

 

Muskuloskeletární bolest

Méně časté

Svalové křeče

Méně časté

Myalgie

Méně časté

Bolest končetin

Méně časté

Poruchy ledvin a močových cest

 

Obstrukce močového měchýře a retence moči

Časté

 

 

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

 

Pyrexie1

Časté

Bolest na hrudi

Časté

Periferní edém

Méně časté

Únava

Méně časté

1Nežádoucí účinek pozorovaný upřípravku Ulunar Breezhaler, nikoliv však u jednotlivých složek.

Hlášení získaná po uvedení na trh; četnosti výskytu jsou však vypočteny na základě údajů z klinických studií.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Kašel byl častý, avšak obvykle mírný.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9Předávkování

Informace o klinicky relevantním předávkování přípravkem Ulunar Breezhaler nejsou k dispozici.

Předávkování může vést k zesíleným projevům typickým pro beta2-adrenergní stimulanty, tj. Tachykardie, třes, palpitace, bolest hlavy, nauzea, zvracení, ospalost, komorové arytmie, metabolická acidóza, hypokalemie a hyperglykemie nebo může vyvolat anticholinergní účinky jako zvýšený nitrooční tlak (působící bolest, poruchy zraku nebo zrudnutí oka), zácpu nebo obtížné vyprazdňování. Indikována je podpůrná a symptomatická léčba. Ve vážných případech je nutná hospitalizace pacienta. Při léčbě beta2-adrenergních účinků je možné zvážit podání kardioselektivních betablokátorů, vždy však pod dohledem lékaře a s extrémní opatrností, protože užití beta-adrenergních blokátorů může vyvolat bronchospazmus.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii onemocnění spojených s obstrukcí dýchacích cest, adrenergika v kombinaci s anticholinergiky, ATC kód: R03AL04

Mechanismus účinku

Ulunar Breezhaler

Pokud jsou indakaterol a glykopyrronium podávány souběžně jako přípravek Ulunar Breezhaler, vykazují aditivní účinek díky jejich rozdílnému mechanizmu účinku cílenému na různé receptory a cesty k dosažení relaxace hladké svaloviny. Vzhledem k rozdílné hustotě beta2-adrenoceptorů a M3-receptorů v centrálních a periferních dýchacích cestách, beta2-agonisté by měli být účinnější při relaxaci periferních dýchacích cest, zatímco anticholinergní složka může být účinnější u centrálních dýchacích cest. Proto může být pro bronchodilataci periferních i centrálních dýchacích cest v plicích

člověka prospěšná kombinace beta2-adrenergních agonistů a muskarinových antagonistů.

Indakaterol

Indakaterol je dlouhodobě působící beta2-adrenergní agonista k podávání jednou denně. Farmakologické účinky beta2-adrenergních agonistů, včetně indakaterolu, se alespoň zčásti připisují stimulaci nitrobuněčné adenylcyklázy, enzymu, který katalyzuje konverzi adenosin trifosfátu (ATP) na cyklický 3’, 5’-adenosin monofosfát (cyklický AMP). Zvýšené hladiny cyklického AMP působí relaxaci bronchiální hladké svaloviny. In vitro studie ukázaly, že indakaterol vykazuje vícenásobně větší agonistickou aktivitu vůči beta2-receptorům v porovnání s beta1-receptory a beta3-receptory.

Při inhalaci působí indakaterol lokálně v plicích jako bronchodilatátor. Indakaterol je částečný agonista beta2-adrenergních receptorů u člověka účinkující v nanomolárním množství.

Ačkoliv jsou beta2-adrenergní receptory predominantní v bronchiální hladké svalovině a beta1- adrenergní receptory jsou predominantní v lidském srdci, beta2-adrenergní receptory se vyskytují i

v lidském srdci a představují 10-50 % celkového množství adrenergních receptorů. Jejich přítomnost zvyšuje pravděpodobnost, že i vysoce selektivní beta2-adrenergní agonisté mohou působit na srdce.

Glykopyrronium

Glykopyrronium je inhalační dlouhodobě působící antagonista muskarinových receptorů (anticholinergikum) určený pro udržovací bronchodilatační léčbu CHOPN podávanou jednou denně. Parasympatická inervace je hlavní bronchokonstrikční nervový systém v dýchacích cestách

a cholinergní tonus představuje klíčovou reverzibilní složku obstrukce dýchacích cest u CHOPN. Glykopyrronium blokuje bronchokonstrikční účinek acetylcholinu na buňky hladkých svalů dýchacích cest, a tím dochází k dilataci dýchacích cest.

Glykopyrronium-bromid je antagonista muskarinových receptorů s vysokou afinitou. Při studiích s ligandy značenými radionuklidy byla prokázána více než 4násobná selektivita pro lidský M3 receptor v porovnání s lidským M2 receptorem.

Farmakodynamické účinky

Kombinace indakaterolu a glykopyrronia v přípravku Ulunar Breezhaler vykázala rychlý nástup

účinku během 5 minut po podání dávky. Účinek zůstává konstantní během celého 24hodinového dávkovacího intervalu.

Průměrný bronchodilatační účinek odvozený od sériového měření FEV1 během 24 hodin byl 320 ml po 26 týdnech léčby. Účinek u přípravku Ulunar Breezhaler byl signifikantně větší v porovnání se samotným indakaterolem, glykopyrroniem nebo tiotropiem (rozdíl 110 ml pro každé porovnání).

V porovnání s placebem nebo jednotlivými složkami v monoterapii nebyla u přípravku Ulunar Breezhaler pozorována tachyfylaxe.

Účinek na srdeční rytmus

Účinek na srdeční rytmus byl sledován u zdravých dobrovolníků po jednorázovém podání čtyřnásobku doporučené terapeutické dávky přípravku Ulunar Breezhaler podávané ve čtyřech dávkovacích krocích vždy po jedné hodině a porovnáván s účinkem placeba, indakaterolu, glykopyrronia a salmeterolu.

Největší nárůst srdečního rytmu v čase v porovnání s placebem +5,69 tepů za minutu (90% CI [2,71; 8,66]), největší pokles byl -2,51 tepů za minutu (90% CI [-5,48; 0,47]). Celkový účinek na srdeční rytmus v čase neukázal konzistentní farmakodynamický účinek přípravku Ulunar Breezhaler.

Byl zkoumán srdeční rytmus pacientů s CHOPN při supraterapeutických dávkách. Nebyl prokázán relevantní účinek přípravku Ulunar Breezhaler na průměrný srdeční rytmus během 24 hodin a srdeční rytmus hodnocený po 30 minutách, 4 hodinách a 24 hodinách.

QT interval

Není známo, že by složky přípravku Ulunar Breezhaler měly v klinických dávkách potenciál prodlužovat QT interval. Studie s průběžným měřením QT (TQT) na zdravých dobrovolnících

s vysokými dávkami inhalovaného indakaterolu (až dvojnásobek maximální doporučené terapeutické dávky) neprokázala klinicky významný vliv na QT interval. Podobně nebylo u glykopyrronia pozorováno prodloužení QT intervalu v TQT studii po inhalaci osminásobku doporučené terapeutické dávky.

Účinek přípravku Ulunar Breezhaler na QTc interval byl zkoumán u zdravých dobrovolníků po inhalaci přípravku Ulunar Breezhaler až do 4násobku doporučené terapeutické dávky ve čtyřech dávkovacích krocích v odstupu jedné hodiny. Největší nárůst v čase v porovnání s placebem byl 4,62 ms (90% CI 0,40; 8,85 ms), největší pokles v čase byl -2,71 ms (90% CI -6,97; 1,54 ms), což naznačuje, že přípravek Ulunar Breezhaler nemá relevantní vliv na QT interval, jak by mohlo být očekáváno dle vlastností jeho jednotlivých složek.

U pacientů s CHOPN byl při použití supraterapeutických dávek mezi 116 mikrogramů/86 mikrogramů a 464 mikrogramů/86 mikrogramů přípravku Ulunar Breezhaler vyšší podíl pacientů s nárůstem QTcF v porovnání se základními hodnotami mezi 30 ms a 60 ms (v rozmezí od 16,0 % do 21,6 % vs. 1,9 % u placeba), neobjevil se však nárůst QTcF >60 ms nad základní hodnoty. Nejvyšší dávkovací hladina 464 mikrogramů /86 mikrogramů přípravku Ulunar Breezhaler rovněž vykázala vyšší podíl absolutních hodnot QTcF >450 ms (12,2 % vs. 5,7 % u placeba).

Sérový draslík a glukóza v krvi

U zdravých dobrovolníků byl po podání 4násobku doporučené terapeutické dávky přípravku Ulunar Breezhaler vliv na sérový draslík velmi malý (maximální rozdíl –0,14 mmol/l při porovnání

s placebem). Maximální účinek na glukózu v krvi činil 0,67 mmol/l.

Klinická účinnost a bezpečnost

Vývojový program fáze III přípravku Ulunar Breezhaler zahrnoval šest studií s více než

8000 zařazených pacientů: 1) 26týdenní studii s placebem a aktivním komparátorem (indakaterol jednou denně, glykopyrronium jednou denně, open-label tiotropium jednou denně); 2) 26týdenní studie s aktivním komparátorem (flutikason/salmeterol dvakrát denně); 3) 64týdenní studii s aktivním komparátorem (glykopyrronium jednou denně, open-label tiotropium jednou denně); 4) 52týdenní placebem kontrolovaná studie; 5) 3týdenní studii tolerance zátěže s placebem a aktivním komparátorem (tiotropium jednou denně); a 6) 52týdenní studii s aktivním komparátorem

(flutikason/salmeterol dvakrát denně).

Ve čtyřech z těchto studií byli zařazení pacienti s klinickou diagnózou středně těžké až těžké CHOPN. V 64týdenní studii byli zařazení pacienti s těžkou až velmi těžkou CHOPN, kteří měli v anamnéze ≥1 středně těžkou nebo těžkou exacerbaci CHOPN v předešlém roce. V 52týdenní studii s aktivním komparátorem byli zařazení pacienti se středně těžkou až velmi těžkou CHOPN, kteří měli

v anamnéze ≥1 středně těžkou nebo těžkou exacerbaci CHOPN v předešlém roce.

Účinky na plicní funkce

Ulunar Breezhaler vykázal klinicky významé zlepšení funkce plic (měřeno jako usilovně vydechnutý objem za 1 sekundu, FEV1) v řadě klinických studií. Ve studiích fáze III byl pozorován bronchodilatační účinek během 5 minut po první dávce a přetrval během 24hodinového dávkovacího intervalu od podání první dávky. Bronchodilatační účinek se v čase nesnižoval.

Rozsah účinku závisel na stupni reverzibility omezení průchodnosti dýchacích cest před zahájením léčby (testované podáním krátkodobě bronchodilatačně působícího muskarinového antagonisty a krátkodobě bronchodilatačně působícího beta2-agonisty): Pacienti s nejnižším stupněm reversibility na začátku léčby (<5%) obceně vykazovali nižší bronchodilatační odezvu než pacienti s vyšším stupněm reverzibility na začátku léčby (≥5%). Po 26 týdnech (primární cílový parametr) zvyšoval přípravek

Ulunar Breezhaler nejnižší (trough) FEV1 o 80 ml u pacientů (Ulunar Breezhaler n=82; placebo n=42) s nejnižším stupněm reverzibility (<5%) (p=0,053) a o 220 ml u pacientů (Ulunar Breezhaler n=392, placebo n=190) s vyšším stupněm reverzibility na začátku léčby (≥5%) v porovnání s placebem (p<0,001).

Prebronchodilatační trough a vrcholové FEV1:

Přípravek Ulunar Breezhaler zvyšoval prebronchodilatační trough FEV1 po podání dávky o 200 ml v porovnání s placebem po 26 týdnech jako primární cílový parametr (p<0,001) a vykázal statisticky významné zvýšení v porovnání s rameny s monoterapií každou složkou (indakaterol a glykopyrronium) i s ramenem s tiotropiem, jak je uvedeno v tabulce níže.

Prebronchodilatační trough FEV1 po podání dávky (průměr nejmenších čtverců) v den 1 a týdnu 26 (primární cílový parametr)

Rozdíl v léčbě

Den 1

Týden 26

Ulunar Breezhaler – placebo

190 ml (p<0,001)

200 ml (p<0,001)

Ulunar Breezhaler – indakaterol

80 ml (p<0,001)

70 ml (p<0,001)

Ulunar Breezhaler – glykopyrronium

80 ml (p<0,001)

90 ml (p<0,001)

Ulunar Breezhaler – tiotropium

80 ml (p<0,001)

80 ml (p<0,001)

Průměrné FEV1 před podáním dávky (průměr hodnot naměřených 45 a 15 minut před podáním ranní dávky studijní medikace) bylo statisticky významné ve prospěch přípravku Ulunar Breezhaler

v týdnu 26 v porovnání s kombinací flutikason/salmeterol (léčebný rozdíl vyjádřený metodou nejmenších čtverců 100 ml, p<0,001), v týdnu 52 v porovnání s placebem (léčebný rozdíl vyjádřený metodou nejmenších čtverců 189 ml, p<0,001) a při všech návštěvách do týdne 64 v porovnání

s glykopyrroniem (léčebný rozdíl vyjádřený metodou nejmenších čtverců 70-80 ml, p <0,001) a tiotropiem (léčebný rozdíl vyjádřený metodou nejmenších čtverců 60-80 ml, p <0,001). V 52týdenní studii s aktivním komparátorem bylo průměrné FEV1 před podáním dávky statisticky významné

ve prospěch přípravku Ulunar Breezhaler při všech návštěvách až do týdne 52 v porovnání

s flutikason/salmeterolem (léčebný rozdíl vyjádřený metodou nejmenších čtverců 62-86 ml, p<0,001). V týdnu 26 vykázal přípravek Ulunar Breezhaler statisticky významné zlepšení vrcholového FEV1

v porovnání s placebem během prvních 4 hodin po podání dávky (léčebný rozdíl vyjádřený metodou nejmenších čtverců 330 ml) ( p<0,001).

FEV1 AUC:

Přípravek Ulunar Breezhaler zvyšoval FEV1 AUC0-12 po podání dávky (primární cílový parametr) o 140 ml po 26 týdnech (p<0,001) v porovnání s kombinací flutikazon/salmeterol.

Výsledky léčby příznaků

Dušnost:

Přípravek Ulunar Breezhaler statisticky významně snižoval dušnost hodnocenou prostřednictvím přechodného indexu dušnosti (TDI); což bylo demonstrováno statisticky významným zlepšením TDI skóre v týdnu 26 v porovnání s placebem (léčebný rozdíl vyjádřený metodou nejmenších čtverců 1,09; p<0,001), tiotropiem (léčebný rozdíl vyjádřený metodou nejmenších čtverců 0,51; p=0,007) a kombinací flutikason/salmeterol (léčebný rozdíl vyjádřený metodou nejmenších čtverců 0,76; p=0,003). Zlepšení v porovnání s indakaterolem a glykopyrroniem bylo 0,26, respektive 0,21.

Statisticky významně vyšší procento pacientů léčených přípravkem Ulunar Breezhaler odpovědělo zlepšením o 1 bod TDI skóre nebo vyšším v týdnu 26 v porovnání s placebem (681 % a 57,5 %; p=0,004). Vyšší podíl pacientů demonstroval klinicky významnou odpověď v týdnu 26 s přípravkem

Ulunar Breezhaler v porovnání s tiotropiem (68,1 % Ulunar Breezhaler versus 59,2 % tiotropium; p=0,016) a kombinací flutikason/salmeterol (65,1 % Ulunar Breezhaler versus 55,5 % flutikason/salmeterol; p=0,088).

Kvalita života vztažená k zdravotnímu stavu:

Přípravek Ulunar Breezhaler rovněž vykázal statisticky významný vliv na kvalitu života vztaženou

k zdravotnímu stavu měřenou pomocí St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ), jak naznačuje snížení SGRQ celkového skóre v týdnu 26 v porovnání s placebem (léčebný rozdíl vyjádřený metodou nejmenších čtverců -3,01; p=0,002) a tiotropiem (léčebný rozdíl vyjádřený metodou nejmenších čtverců -2,13; p=0,009) a snížení v porovnání s indakaterolem a glykopyrroniem činilo -1,09 resp. - 1,18. V týdnu 64 bylo snížení v porovnání s tiotropiem statisticky významné (léčebný rozdíl vyjádřený metodou nejmenších čtverců -2,69; p<0,001). V týdnu 52 bylo snížení v porovnání

s flutikason/salmeterolem statisticky významné (léčebný rozdíl vyjádřený metodou nejmenších čtverců -1,3, p=0,003).

Vyšší procento pacientů léčených přípravkem Ulunar Breezhaler odpovědělo klinicky významným zlepšením SGRQ skóre (definovaným jako pokles o nejméně 4 jednotky základních hodnot)

v týdnu 26 v porovnání s placebem (63,7 % a 56,6 %; p=0,088) a tiotropiem (63,7 % Ulunar Breezhaler vs. 56,4 % tiotropium; p=0,047), v týdnu 64 v porovnání s glykopyrroniem a tiotropiem (57,3 % Ulunar Breezhaler versus 51,8 % glykopyrronium; p=0,055; versus 50,8 % tiotropium; p=0,051), a v týdnu 52 v porovnání s flutikason/salmeterolem (49,2 % Ulunar Breezhaler versus 43,7 % flutikason/salmeterol, poměr šancí [odds ratio]: 1,30; p<0,001).

Denní aktivity

Přípravek Ulunar Breezhaler vykázal statisticky významně vyšší zlepšení procenta “dní se schopností vykonávat běžné denní aktivity” po 26 týdnech (léčebný rozdíl vyjádřený metodou nejmenších čtverců

8,45 %; p<0,001) v porovnání s tiotropiem. V týdnu 64 přípravek Ulunar Breezhaler vykázal zlepšení v absolutních číslech oproti glykopyrroniu (léčebný rozdíl vyjádřený metodou nejmenších čtverců

1,95 %; p=0,175) a statisticky významné zlepšení v porovnání s tiotropiem (léčebný rozdíl vyjádřený metodou nejmenších čtverců 4,96 %; p=0,001).

Exacerbace CHOPN

V 64týdenní studii srovnávající přípravek Ulunar Breezhaler (n=729), glykopyrronium (n=739) a tiotropium (n=737) přípravek Ulunar Breezhaler snižoval roční četnost středně těžkých nebo těžkých exacerbací CHOPN o 12 % v porovnání s glykopyrroniem (p=0,038) a o 10 % v porovnání s tiotropiem (p=0,096). Počet středně těžkých nebo těžkých exacerbací CHOPN na pacienta a rok během léčebné periody byl 0,94 u přípravku Ulunar Breezhaler (812 příhod), 1,07 u glykopyrronia (900 příhod) a 1,06 u tiotropia (898 příhod). Přípravek Ulunar Breezhaler rovněž statisticky významně snižoval roční počet všech exacerbací CHOPN (lehkých, středně těžkých nebo těžkých) o 15 %

v porovnání s glykopyrroniem (p=0,001) a o 14 % v porovnání s tiotropiem (p=0,002). Počet všech exacerbací CHOPN na pacienta a rok byl 3,34 u přípravku Ulunar Breezhaler (2893 příhod), 3,92 u glykopyrronia (3294 příhod) a 3,89 u tiotropia (3301 příhod).

V 52týdenní studii srovnávající Ulunar Breezhaler (n=1 675) a flutikason/salmeterol (n= 1 679) dosáhl přípravek Ulunar Breezhaler primárního cíle studie non-inferiority v poměru ke všem exacerbacím CHOPN (mírné, středně těžké nebo těžké) v porovnání s flutikason/salmeterolem. Počet všech exacerbací CHOPN/paciento-roků byl 3,59 u přípravku Ulunar Breezhaler (4 531 příhod) a 4,03

u flutikason/salmeterolu (4 969 příhod). Ulunar Breezhaler dále prokázal superioritu ve snížení ročního výskytu všech exacerbací o 11 % versus flutikason/salmeterol (p=0,003).

V porovnání s flutikason/salmeterolem Ulunar Breezhaler snížil roční výskyt středně těžkých nebo těžkých exacerbací o 17 % (p<1,001), a těžkých exacerbací (vyžadujících hospitalizaci) o 13 % (statisticky nevýznamné, p=0.231). Počet středně těžkých nebo těžkých exacerbací CHOPN/ paciento- roků byl 0,98 u přípravku Ulunar Breezhaler (1 265 příhod) a 1,19 u flutikason/salmeterolu

(1 452 příhod). Ulunar Breezhaler prodloužil dobu do nástupu první středně těžké nebo těžké exacerbace s 22 % snížením rizika těchto exacerbací (p<0,001) a prodloužil dobu do nástupu první těžké exacerbace s 19 % snížením rizika těžké exacerbace (p=0,046).

Výskyt pneumonie byl 3,2 % v rameni studie s přípravkem Ulunar Breezhaler v porovnání se 4,8 % v rameni s flutikason/salmeterolem (p=0,017). Doba do nástupu první pneumonie byla prodloužena u přípravku Ulunar Breezhaler v porovnání s flutikason/ salmeterolem (p=0,013).

V jiné studii srovnávající přípravek Ulunar Breezhaler (n=258) a kombinaci flutikason/salmeterol (n=264) po dobu 26 týdnů byl počet středně těžkých nebo těžkých exacerbací CHOPN na pacienta a rok 0,15 versus 0,18 (18 příhod oproti 22 příhodám) (p=0,512) a počet všech exacerbací CHOPN na pacienta a rok (mírných, středně těžkých nebo těžkých) byl 0,72 versus 0,94 (86 příhod oproti

113 příhodám) (p=0,098).

Použití záchranné medikace

Během 26 týdnů přípravek Ulunar Breezhaler statisticky významně snižoval použití záchranné medikace (salbutamol) o 0,96 inhalace denně (p<0,001) v porovnání s placebem, 0,54 inhalace denně (p <0,001) v porovnání s tiotropiem a 0,39 inhalace denně (p=0,019) v porovnání s kombinací flutikazon/salmeterol. Po 64 týdnech činila tato redukce 0,76 inhalace denně (p<0,001) v porovnání s tiotropiem. Během 52 týdnů přípravek Ulunar Breezhaler snižoval použití záchranné medikace

o 0,25 vdechů za den v porovnání s flutikason/salmeterolem (p<0,001).

Tolerance zátěže

Přípravek Ulunar Breezhaler podávaný ráno snižoval dynamickou hyperinflaci a od první dávky prodlužoval možnou dobu zátěže. První den léčby se významně zlepšila inspirační kapacita při zátěži (léčebný rozdíl vyjádřený metodou nejmenších čtverců 250 ml; p<0,001) v porovnání s placebem. Po třech týdnech léčby bylo zlepšení inspirační kapacity u přípravku Ulunar Breezhaler větší (léčebný rozdíl vyjádřený metodou nejmenších čtverců 320 ml; p<0,001) a doba tolerance zátěže vzrostla (léčebný rozdíl vyjádřený metodou nejmenších čtverců 59,5 sekund; p=0,006) v porovnání

s placebem.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Ulunar Breezhaler u všech podskupin pediatrické populace s chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN) (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Ulunar Breezhaler

Po inhalaci přípravku Ulunar Breezhaler činil medián doby k dosažení vrcholových plazmatických koncentrací indakaterolu a glykopyrronia přibližně 15 minut, respektive 5 minut.

Na základě in vitro dat o účinnosti se předpokládá, že dávka indakaterolu uvolněná do plic je podobná u přípravku Ulunar Breezhaler a indakaterolu v monoterapii. Expozice indakaterolu v ustáleném stavu po inhalaci přípravku Ulunar Breezhaler byla buď podobná nebo mírně nižší než systémová expozice po inhalačním podání indakaterolu v monoterapii.

Po inhalaci přípravku Ulunar Breezhaler byla absolutní biologická dostupnost indakaterolu stanovena na 61-85 % uvolněné dávky a u glykopyrronia činila přibližně 47 % uvolněné dávky.

Expozice glykopyrroniu v rovnovážném stavu po inhalaci přípravku Ulunar Breezhaler byla podobná systémové expozici po inhalačním podání glykopyrronia v monoterapii.

Indakaterol

Rovnovážných koncentrací indakaterolu bylo dosaženo během 12 až 15 dnů po podávání jednou denně. Průměrná míra akumulace indakaterolu, tj. AUC během 24hodinového dávkovacího intervalu v den 14 nebo den 15 v porovnání se dnem 1, byla v rozmezí 2,9-3,8 pro jednou denně inhalované dávky mezi 60 mikrogramy a 480 mikrogramy (uvolněná dávka).

Glykopyrronium

U pacientů s CHOPN byl farmakokinetický rovnovážný stav glykopyrronia dosažen během jednoho týdne od začátku léčby. Průměrné maximální (peak) a minimální (trough) plazmatické koncentrace glykopyrronia v rovnovážném stavu při doporučeném dávkování jednou denně byly

166 pikogramů/ml resp. 8 pikogramů/ml. Expozice glykopyrroniu v rovnovážném stavu (AUC během

24hodinového dávkovacího intervalu) byla přibližně 1,4krát až 1,7krát vyšší než po první dávce.

Distribuce

Indakaterol

Po intravenózní infuzi byl distribuční objem indakaterolu během terminální fáze eliminace 2557 litrů, což naznačuje značnou distribuci. Vazba na lidské sérové a plazmatické bílkoviny in vitro byla přibližně 95 %.

Glykopyrronium

Za rovnovážného stavu byl po intravenózním podání distribuční objem glykopyrronia 83 litrů a distribuční objem v terminální fázi byl 376 litrů. Zdánlivý distribuční objem v terminální fázi

po inhalaci byl téměř 20násobně větší, což odráží mnohem pomalejší eliminaci po inhalaci. Vazba glykopyrronia na lidské plazmatické bílkoviny byla in vitro 38 % až 41 % při koncentracích 1 až

10 nanogramů/ml.

Biotransformace

Indakaterol

Po perorálním podání indakaterolu lidem ve studii ADME (absorpce, distribuce, metabolismus, exkrece) byl nezměněný indakaterol hlavní složkou v séru, tvořil přibližně třetinu celkové AUC0-24 léku. Nejvýznamnějším metabolitem v séru byl hydroxylovaný derivát. Dalšími významnými metabolity byly fenolické O-glukuronidy indakaterolu a hydroxylovaný indakaterol. Diastereomer hydoxylovaného derivátu, N-glukuronidu indakaterolu, a C- a N-dealkylované produkty byly dalšími nalezenými metabolity.

In vitro je UGT1A1 izoforma hlavním prvkem metabolické eliminace of indakaterolu. Jak bylo nicméně prokázáno v klinické studii v populacích s rozdílnými UGT1A1 genotypy, systémová expozice indakaterolu není významně ovlivněna genotypem UGT1A1.

Oxidativní metabolity byly nalezeny při inkubaci s rekombinantním CYP1A1, CYP2D6 a CYP3A4.

CYP3A4 je považován za hlavní izoenzym zodpovědný za hydroxylaci indakaterolu. In vitro zkoušky dále prokázaly, že indakaterol je substrátem efluxní pumpy P-gp s nízkou afinitou.

Glykopyrronium

Metabolické studie in vitro ukázaly shodné metabolické cesty glykopyrronium-bromidu u zvířat a lidí.

Hydroxylací vzniká řada mono- a bis-hydroxylovaných metabolitů a přímá hydrolýza vede ke vzniku derivátu karboxylové kyseliny (M9). In vivo je M9 tvořen z té frakce dávky, která byla po inhalaci glykopyrronium-bromidu spolknuta. Glukuronidové a/nebo sulfátové konjugáty glykopyrronia byly detekovány v lidské moči po opakované inhalaci a představují přibližně 3 % podané dávky.

K oxidativní biotransformaci glykopyrronia přispívá několik CYP izoenzymů. Proto není pravděpodobné, že by inhibice nebo indukce metabolismu glykopyrronia vedla k významné změně v systémové expozici léčivé látce.

Inhibiční studie in vitro prokázaly, že glykopyrronium-bromid nemá významný potenciál inhibovat CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 nebo CYP3A4/5, efluxní transportéry MDR1, MRP2 nebo MXR a přenašeče organických kationtů OCT1 nebo OCT2. Indukční studie enzymů in vitro nenaznačovaly klinicky významnou indukci zkoumaných izoenzymů cytochromu P450 nebo UGT1A1 a transportérů MDR1 a MRP2 glykopyrronium-bromidem.

Eliminace

Indakaterol

V klinických studiích, které zahrnovaly sběr moči, bylo množství indakaterolu vyloučeného

v nezměněné formě močí obecně nižší než 2,5 % uvolněné dávky. Renální clearance indakaterolu byla v průměru mezi 0,46 a 1,20 l/hod. Při porovnání se sérovou clearance indakaterolu 23,3 l/hod je zřejmé, že renální clearance hraje v eliminaci systémově dostupného indakaterolu pouze malou roli

(přibližně 2 až 5 % systémové clearance).

V lidské ADME studii indakaterol podáváný perorálně byl stolicí vylučován převážně jako nezměněná mateřská látka (54 % dávky) a v menším rozsahu jako hydroxylované metabolity indakaterolu (23 % dávky).

Sérové koncentrace indakaterolu klesaly vícefázově s průměrným terminálním poločasem v rozmezí od 45,5 do 126 hodin. Efektivní poločas vypočtený z akumulace indakaterolu po opakovaných dávkách byl v rozmezí od 40 do 52 hodin, což je ve shodě s pozorovaným ustáleným stavem po přibližně 12-15 dnech.

Glykopyrronium

Po intravenózním podání [3H]-značeného glykopyrronium-bromidu dosáhla průměrná exkrece radioaktivity močí za 48 hodin 85 % podané dávky. Dalších 5 % podané dávky bylo zjištěno ve žluči.

Renální eliminace mateřské látky představuje přibližně 60 až 70 % celkové clearance systémově dostupného glykopyrronia, zatímco ostatní cesty eliminace představují přibližně 30 až 40 %. Biliární vylučování sice k mimorenální exkreci přispívá, ale větší část mimorenální eliminace je pravděpodobně důsledkem metabolismu.

Průměrná renální clearance glykopyrronia po inhalaci se pohybovala v rozsahu 17,4

až 24,4 litrů/hodinu. Aktivní tubulární sekrece přispívá k renální eliminaci glykopyrronia. Až 23 % podané dávky bylo detekováno v moči v podobě mateřské látky.

Pokles plazmatických koncentrací glykopyrronia má multifázický charakter. Průměrný terminální eliminační poločas byl mnohem delší po inhalaci (33 až 57 hodin) než po intravenózním (6,2 hodiny) a perorálním (2,8 hodiny) podání. Charakter eliminace naznačuje prodlouženou plicní absorpci a/nebo transfer glykopyrronia do systémové cirkulace během 24 hodin i déle po inhalaci.

Linearita/nelinearita

Indakaterol

Systémová expozice indakaterolu se zvyšuje proporcionálně se zvyšující se (uvolněnou) dávkou (120 mikrogramů – 480 mikrogramů).

Glykopyrronium

U pacientů s CHOPN se ve farmakokinetickém rovnovážném stavu zvyšovala systémová expozice a celková exkrece glykopyrronia močí přibližně lineárně v rozmezí dávek 44 až 176 mikrogramů.

Zvláštní populace

Ulunar Breezhaler

Populační farmakokinetická analýza dat u pacientů s CHOPN po inhalaci přípravku Ulunar Breezhaler neprokázala klinicky relevantní vliv věku, pohlaví a tělesné hmotnosti (netukové tělesné hmotnosti) na systémovou expozici indakaterolu a glykopyrronia. Netuková tělesná hmotnost (LBW, lean body weight) (která je funkcí tělesné hmotnosti a výšky) byla identifikována jako proměnná. Byla pozorována negativní korelace mezi systémovou expozicí a netukovou tělesnou hmotností (nebo tělesnou hmotností), nicméně vzhledem k rozsahu změny nebo prediktivní přesnosti netukové tělesné hmotnosti není doporučena úprava dávky.

Stav kouření a hodnota FEV1 před léčbou neměly patrný vliv na systémovou expozici indakaterolu a glykopyrronia po inhalaci přípravku Ulunar Breezhaler.

Indakaterol

Farmakokinetická analýza populace neprokázala klinicky relevantní vliv věku (dospělí do 88 let), pohlaví, tělesné hmotnosti (32-168 kg) nebo rasy na farmakokinetiku indakaterolu. Nenaznačila jakékoliv rozdíly mezi etnickými podskupinami této populace.

Glykopyrronium

Populační farmakokinetická analýza dat u pacientů s CHOPN zjistila, že tělesná hmotnost a věk jsou faktory přispívající k interindividuální variabilitě systémové expozice. Glykopyrronium v doporučené dávce může být bezpečně podáván ve všech věkových a hmotnostních skupinách.

Pohlaví, kouření a vstupní FEV1 nemělo vliv na systémovou expozici.

Pacienti s poruchou funkce jater

Ulunar Breezhaler:

Na základě klinických farmakokinetických charakteristik jednotlivých složek v monoterapii mohou přípravek Ulunar Breezhaler v doporučené dávce používat pacienti s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater. Údaje o subjektech s těžkou poruchou funkce jater nejsou k dispozici.

Indakaterol:

Pacienti s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater nevykazovali relevantní změny Cmax nebo AUC indakaterolu, ani se nelišila vazba na bílkoviny mezi subjekty s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater a zdravými kontrolními subjekty. Studie u subjektů s těžkou poruchou funkce jater nebyly provedeny.

Glykopyrronium:

U pacientů s poruchou funkce jater nebyly provedeny klinické studie. Glykopyrronium je odstraňováno ze systémové cirkulace zejména renální exkrecí. Alterace jaterního metabolismu glykopyrronia pravděpodobně nevede ke klinicky významnému vzestupu systémové expozice.

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Ulunar Breezhaler:

Na základě klinických farmakokinetických charakteristik jednotlivých složek v monoterapii mohou přípravek Ulunar Breezhaler v doporučené dávce používat pacienti s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin. Pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin nebo v konečné fázi choroby ledvin vyžadující dialýzu smí používat přípravek Ulunar Breezhaler pouze tehdy, pokud očekávaný prospěch vyváží možné riziko.

Indakaterol:

Vzhledem k velmi nízkému příspěvku vylučování ledvinami k celkové eliminaci z těla nebyly studie u subjektů s poruchou funkce ledvin provedeny.

Glykopyrronium:

Porucha funkce ledvin ovlivňuje systémovou expozici glykopyrronium-bromidu. Průměrná celková systémová expozice (AUClast) stoupla až 1,4násobně u pacientů s lehkou a středně těžkou poruchou funkce ledvin a u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin a onemocněním ledvin v konečném stadiu až 2,2násobně. U pacientů s CHOPN a lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin (odhadovaná glomerulární filtrace, eGFR ≥30 ml/min/1,73 m2) může být glykopyrronium-bromid užíván v doporučené dávce.

Etnicita

Ulunar Breezhaler:

Nebyly zjištěny výrazné rozdíly mezi celkovou systémovou expozicí (AUC) obou složek u japonských a bělošských subjektů. Pro další rasy a etnika nejsou k dispozici dostatečná farmakokinetická data.

Indakaterol:

Nebyly pozorovány rozdíly mezi etnickými podskupinami. Pro černošskou populaci jsou k dispozici pouze omezené zkušenosti s léčbou.

Glykopyrronium:

Nebyly zjištěny větší rozdíly mezi celkovou systémovou expozicí (AUC) u subjektů bílé rasy

a japonského etnika. Pro další rasy a etnika nejsou k dispozici dostatečná farmakokinetická data.

5.3Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ulunar Breezhaler

Předklinické studie zahrnovaly in vitro a in vivo farmakologické hodnocení bezpečnosti, inhalační studie toxicity po opakovaných dávkách u potkanů a psů a inhalační studii embryo-fetálního vývoje u potkanů.

Zvýšená srdeční frekvence byla pozorována u psů po všech dávkách přípravku Ulunar Breezhaler a u všech jeho složek v monoterapii. Vliv na srdeční frekvenci u přípravku Ulunar Breezhaler byl vyšší rozsahem i dobou trvání v porovnání se změnami pozorovanými pro každou ze složek samostatně, což je v souladu s aditivní odpovědí. Bylo též pozorováno zkrácení elektrokardiografických intervalů a snížení systolického a diastolického krevního tlaku. Indakaterol podávaný psům samostatně nebo

v přípravku Ulunar Breezhaler byl spojen s podobným výskytem a závažností myokardiálních lézí. Systémové expozice (AUC) obou složek přípravku v dávce nevyvolávající pozorovatelné nežádoucí účinky (no-observed-adverse-effect level – NOAEL) pro myokardiální léze byly 64- a 59násobně vyšší než u člověka.

Během studie embryo-fetálního vývoje u potkanů nebyl při žádné dávce přípravku Ulunar Breezhaler pozorován vliv na embryo nebo plod. Systémové expozice (AUC) indakaterolu a glykopyrronia

v dávce nevyvolávající pozorovatelné nežádoucí účinky (no-observed-adverse-effect level – NOAEL) byly 79- a 126násobně vyšší než u člověka.

Indakaterol

Účinky na kardiovaskulární systém, které lze přičíst beta2-agonistickým vlastnostem indakaterolu, zahrnovaly tachykardii, arytmie a léze myokardu u psů. Mírné podráždění dutiny nosní a hrtanu bylo pozorováno u hlodavců. Všechny tyto nálezy se objevily po expozicích dostatečně vyšších, než jsou předpokládané expozice u člověka.

Ačkoliv indakaterol neovlivňoval celkovou reprodukční výkonnost ve fertilitní studii u potkanů, bylo v před- a povývojových studiích u potkanů pozorováno snížení počtu březích potomků první generace při expozici 14krát vyšší než u lidí léčených přípravkem Ulunar Breezhaler. Indakaterol a jeho metabolity rychle přecházely do mléka laktujících potkanů. Indakaterol nebyl embryotoxický nebo teratogenní u potkanů nebo králíků.

Studie genotoxicity neprokázaly mutagenní nebo klastogenní potenciál. Karcinogenita byla posuzována v dvouleté studii na potkanech a šestiměsíční studii na transgenních myších. Zvýšený výskyt benigního ovariálního leiomyomu a místní hyperplazie hladké svaloviny ovarií u potkanů byl v souladu s podobnými nálezy hlášenými u jiných beta2-adrenergních agonistů. U myší nebyla karcinogenita prokázána. Systémová expozice (AUC) u myší a potkanů na hladinách bez pozorovaných nežádoucích účinků byla v těchto studiích nejméně 7krát, respektive 49krát vyšší než u člověka léčeného indakaterolem jednou denně maximální doporučenou terapeutickou dávkou.

Glykopyrronium

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční

a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Účinky, které lze přičíst antimuskarinovým účinkům glykopyrronium-bromidu zahrnovaly mírný až střední vzestup srdeční frekvence u psů, opacity čočky u potkanů a reverzibilní změny spojené se sníženou sekrecí žláz u potkanů a psů. Mírná podrážděnost a adaptivní změny respiračního traktu byly pozorovány u potkanů. Všechny tyto nálezy byly pozorovány při expozicích významně vyšších, než jsou ty očekávané u člověka.

Glykopyrronium nemělo po inhalačním podání teratogenní účinek u potkanů nebo králíků. Fertilita a prenatální a postnatální vývoj nebyly u potkanů ovlivněny. Glykopyrronium-bromid a jeho metabolity neprocházely významně přes placentární bariéru březích myší, králíků a psů. Glykopyrronium-bromid (včetně jeho metabolitů) byl vylučován do mateřského mléka potkanů

a dosahoval až 10násobně vyšších koncentrací v mateřském mléce než v krvi samic.

Studie genotoxicity neodhalily žádný mutagenní ani klastogenní účinek glykopyrronium-bromidu. Studie kancerogenního potenciálu u transgenních myší při perorálním podání a u potkanů

při inhalačním podání neprokázaly kancerogenní účinek při systémové expozici (AUC) přibližně 53násobně vyšší u myší a přibližně 75násobně vyšší u potkanů než při maximální doporučené dávce jednou denně u člověka.

6.FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1Seznam pomocných látek

Obsah tobolky

Monohydrát laktosy

Magnesium-stearát

6.2Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3Doba použitelnosti

2 roky

Každý inhalátor je třeba zlikvidovat po 30 dnech používání.

6.4Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

Tobolky musí být uchovávány v původním blistru, aby byly chráněny před vlhkostí, a vyjímají se teprve bezprostředně před použitím.

6.5Druh obalu a obsah balení

Ulunar Breezhaler je jednodávkový inhalátor. Tělo inhalátoru a víčko jsou vyrobeny z akrylonitril- butadien-styrenu, tlačítka jsou vyrobena z metylmetakrylát-akrylonitril-butadien-styrenu. Jehly

a pružiny jsou vyrobeny z nerezavějící oceli. Jeden blistr obsahuje buď 6 nebo 10 tvrdých tobolek.

PA/Al/PVC – Al perforovaný jednodávkový blistr.

Jednotlivé balení, které obsahuje 6x1, 10x1, 12x1 nebo 30x1 tvrdých tobolek, spolu s jedním inhalátorem.

Multipack, který obsahuje 90 (3 balení po 30x1) tvrdých tobolek a 3 inhalátory. Multipack, který obsahuje 96 (4 balení po 24x1) tvrdých tobolek a 4 inhalátory. Multipack, který obsahuje 150 (15 balení po 10x1) tvrdých tobolek a 15 inhalátorů. Multipack, který obsahuje 150 (25 balení po 6x1) tvrdých tobolek a 25 inhalátorů.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Pro každé balení použijte přiložený nový inhalátor. Každý inhalátor je třeba zlikvidovat po 30 dnech používání.

Návod a způsob použití

Jak používat inhalátor

Sejměte víčko.

Otevřete inhalátor:

Držte pevně tělo inhalátoru a odklopte náustek.

Tím inhalátor otevřete.

Připravte tobolku:

Odtrhněte podél perforace z karty blistru jeden blistr obsahující tobolku.

Vezměte tento blistr a ze zadní strany stáhněte ochrannou fólii, abyste odkryl(a) tobolku.

Neprotlačujte tobolku skrz krycí fólii.

Vyjměte tobolku:

Tobolky by měly být vždy uchovávány v blistru a vyjmuty až bezprostředně před použitím. Suchýma rukama vyjměte tobolku z blistru. Tobolku nepolykejte.

Vložte tobolku:

Vložte tobolku do komůrky pro tobolky.

Nikdy nevkládejte tobolku přímo do náustku.

Uzavřete inhalátor:

Uzavřete inhalátor, dokud neuslyšíte „cvaknutí“.

Propíchněte tobolku:

Držte inhalátor ve vzpřímené poloze s náustkem nahoru.

Propíchněte tobolku současným pevným stiskem obou postranních tlačítek.

Udělejte to pouze jednou.

Při propichování tobolky byste měl(a) slyšet „cvaknutí“.

Uvolněte zcela postranní tlačítka.

Vydechněte:

Před vložením náustku do úst zhluboka vydechněte.

Do náustku nefoukejte.

Inhalujte lék:

K vdechnutí léku hluboko do dýchacích cest:

Držte inhalátor tak jako na obrázku. Postranní tlačítka by měla směřovat vlevo a vpravo. Postranní tlačítka nemačkejte.

Vložte náustek do úst a pevně kolem něho stiskněte rty.

Vdechujte rychle, ale stejně silně a co nejhlouběji můžete. Nemačkejte postranní tlačítka.

Poznámka:

Jak vdechujete přes inhalátor, tobolka se

v komůrce otáčí kolem dokola a měl(a) byste slyšet hrčení. Pocítíte sladkou příchuť jak lék vstupuje do Vašich plic.

Pokud neslyšíte hrčení:

Tobolka se mohla v komůrce vzpříčit. Pokud k tomu dojde:

Otevřete inhalátor a opatrně uvolněte tobolku poklepáváním na tělo inhalátoru.

Nemačkejte postranní tlačítka.

Opakujte kroky 9 a 10 a znovu inhalujte lék.

Opakujte kroky 9 až 12.

Zadržte dech:

Poté, co jste inhaloval(a) lék:

Zadržte dech na nejméně 5-10 sekund nebo co nejdéle je to pro Vás pohodlné

a současně vyjměte náustek z úst.Potom vydechněte.

Otevřete inhalátor a zjistěte, zda nějaký prášek nezůstal v tobolce.

Pokud v tobolce zůstal nějaký prášek:

Uzavřete inhalátor.

Většina lidí je schopna vyprázdnit tobolku jednou nebo dvěma inhalacemi.

Doplňující informace

Občas mohou některé osoby záhy po inhalaci krátce kašlat. Pokud k tomu dojde, není se čeho obávat. Pokud je tobolka prázdná, přijal(a) jste dostatek léku.

Poté co ukončíte podávání Vaší denní dávky přípravku Ulunar Breezhaler:

Odklopte opět náustek a vyjměte prázdnou tobolku jejím vyklepnutím z komůrky. Prázdnou tobolku odložte do domovního odpadu.

Uzavřete inhalátor a nasaďte víčko.

Neuchovávejte neporušené tobolky v inhalátoru.

7.DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Velká Británie

8.REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/14/917/001-008

9.DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

23. dubna 2014

10.DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

Komentáře

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Nápověda
  • Get it on Google Play
  • O těchto stránkách
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    uvedeny léky na předpis