Czech
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Urorec (silodosin) – Souhrn údajů o přípravku - G04CA04

Updated on site: 10-Oct-2017

Název léku Urorec
Kód ATCG04CA04
Látkasilodosin
VýrobceRecordati Ireland Ltd

1.NÁZEV PŘÍPRAVKU

Urorec 4 mg tvrdé tobolky

2.KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tvrdá tobolka obsahuje silodosinum 4 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka.

Žlutá, neprůhledná, tvrdá želatinová tobolka, velikost 3.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikace

Léčba známek a příznaků benigní hyperplazie prostaty (BHP) u dospělých mužů.

4.2Dávkování a způsob podání

Dávkování

Doporučená dávka je jedna tobolka přípravku Urorec 8 mg denně. Pro zvláštní skupiny pacientů se doporučuje jedna tobolka přípravku Urorec 4 mg denně (viz níže).

Starší pacienti

U starších pacientů není třeba upravovat dávku (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin

U pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin (CLCR ≥ 50 až ≤ 80 ml/min) není třeba upravovat dávku. U pacientů se středně závažnou poruchou funkce ledvin (CLCR ≥ 30 až < 50 ml/min) se doporučuje zahájit léčbu s dávkou 4 mg jednou denně, která se může po jednom týdnu léčby zvýšit na 8 mg,

v závislosti na individuální odpovědi pacienta na léčbu. Pro pacienty se závažnou poruchou funkce ledvin (CLCR < 30 ml/min) se použití tohoto přípravku nedoporučuje (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce jater

U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce jater není třeba upravovat dávku. Jelikož nejsou k dispozici žádné údaje, užívání přípravku u pacientů se závažnou poruchou funkce jater se nedoporučuje (viz body 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace

Neexistuje žádné relevantní použití přípravku Urorec u pediatrické populace v dané indikaci.

Způsob podání

Perorální podání.

Tobolka se má užívat s jídlem, pokud možno ve stejnou denní dobu. Tobolka se nemá rozlamovat ani rozkousávat, ale má se polykat celá a, pokud možno, má se zapít sklenicí vody.

4.3Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Peroperační syndrom plovoucí duhovky (Intraoperative Floppy Iris Syndrome, IFIS)

IFIS (varianta syndromu malé zornice) byl pozorován během operace katarakty u některých pacientů užívajících v době operace nebo v minulosti α1-blokátory. To může vést k nárůstu procedurálních komplikací během operace.

U pacientů s plánovanou operací katarakty se zahájení léčby silodosinem nedoporučuje. Doporučuje se přerušení léčby α1-blokátory 1–2 týdny před operací katarakty, ale přínos a doba trvání přerušení léčby před operací katarakty nebyly dosud stanoveny.

Během preoperačního hodnocení by měl oční chirurg spolu s oftalmologickým týmem vzít v úvahu, zda pacient s plánovanou operací katarakty je nebo byl léčen silodosinem, aby byla zajištěna vhodná opatření k zvládnutí IFIS během operace.

Ortostatické účinky

Četnost výskytu ortostatických účinků souvisejících se silodosinem je velmi nízká. U jednotlivých pacientů se však může vyskytnout snížení krevního tlaku, vedoucí ve vzácných případech až

k synkopě. Při prvních příznacích ortostatické hypotenze (například posturální závratě) si má pacient sednout nebo lehnout, dokud příznaky nezmizí. Pro pacienty s ortostatickou hypotenzí se léčba silodosinem nedoporučuje.

Porucha funkce ledvin

Pro pacienty se závažnou poruchou funkce ledvin (CLCR < 30 ml/min) se používání silodosinu nedoporučuje (viz body 4.2 a 5.2).

Porucha funkce jater

Užívání silodosinu u pacientů se závažnou poruchou funkce jater se nedoporučuje vzhledem k chybějícím údajům (viz body 4.2 a 5.2).

Karcinom prostaty

Jelikož BHP a karcinom prostaty mohou mít stejné příznaky a mohou se vyskytovat současně, mají být pacienti s podezřením na BHP před zahájením terapie silodosinem nejprve vyšetřeni, aby se vyloučila přítomnost karcinomu prostaty. Před léčbou a potom v pravidelných intervalech se má provádět vyšetření per rectum a, je-li to nutné, má se určit hladina prostatického specifického antigenu (PSA).

Léčba silodosinem vede ke snížení objemu spermatu během orgasmu, což může mít dočasný nepříznivý vliv na mužskou fertilitu. Po přerušení léčby silodosinem tento účinek zmizí (viz bod 4.8).

4.5Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Silodosin je ve velké míře metabolizován, zejména prostřednictvím CYP3A4, alkoholdehydrogenázy a UGT2B7. Silodosin je také substrát pro P-glykoprotein. Látky inhibující (jako je ketokonazol, itrakonazol, ritonavir nebo cyklosporin) nebo indukující (jako je rifampicin, barbituráty, karbamazepin, fenytoin) tyto enzymy a transportéry mohou ovlivnit plazmatické koncentrace silodosinu a jeho aktivního metabolitu.

Alfa-blokátory

K dispozici nejsou adekvátní údaje o bezpečném užívání silodosinu ve spojení s dalšími antagonisty α-adrenergních receptorů. Proto se současné používání s jinými antagonisty α-adrenergních receptorů nedoporučuje.

Inhibitory CYP3A4

Ve studii interakcí byly při současném podání silného inhibitoru CYP3A4 (ketokonazol 400 mg) pozorovány 3,7krát vyšší maximální plazmatické koncentrace silodosinu a 3,1krát vyšší expozice silodosinu (tj. AUC). Současné užívání se silnými inhibitory CYP3A4 (například s ketokonazolem, itrakonazolem, ritonavirem nebo cyklosporinem) se nedoporučuje.

Při současném podávání silodosinu se středně silným inhibitorem CYP3A4, například s diltiazemem, byla pozorována zvýšená hodnota AUC silodosinu přibližně o 30 %, ale hodnota Cmax a biologický poločas nebyly ovlivněny. Tato změna není klinicky relevantní a není třeba upravovat dávku.

Inhibitory PDE-5

Mezi silodosinem a maximálními dávkami sildenafilu nebo tadalafilu byly pozorovány minimální farmakodynamické interakce. V placebem kontrolované studii s 24 jedinci ve věku 45-78 let užívajících silodosin nevyvolalo podle vyhodnocení ortostatických testů (ve stoje oproti vleže) současné podávání 100 mg sildenafilu nebo 20 mg tadalafilu klinicky významné snížení hodnot systolického nebo diastolického krevního tlaku. U jedinců starších 65 let bylo průměrné snížení tlaku v různých časech mezi 5 a 15 mmHg (systolický tlak) a 0 a 10 mmHg (diastolický tlak). Pozitivní ortostatické testy byly pouze nepatrně častější během současného podávání; avšak neobjevila se žádná symptomatická ortostáza ani závratě. Pacienti užívající inhibitory PDE-5 současně se silodosinem by měli být sledováni pro možné nežádoucí účinky.

Antihypertenziva

V programu klinických studií byla řada pacientů současně léčena antihypertenzní terapií (většinou

s přípravky působícími na renin-angiotenzinový systém, beta-blokátory, antagonisty kalcia a diuretiky) bez nárůstu četnosti výskytu ortostatické hypotenze. Bez ohledu na to je třeba být při zahájení současné léčby antihypertenzivy opatrný a pacienty je třeba sledovat ohledně výskytu možných nežádoucích účinků.

Digoxin

Ustálené hladiny digoxinu, substrátu P-glykoproteinu, nebyly významně ovlivněny při současném podávání 8 mg silodosinu jednou denně. Dávku není třeba upravovat.

4.6Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství a kojení

Neuplatňuje se, neboť silodosin je indikován pouze pro muže.

Fertilita

V klinických studiích byl pozorován během léčby silodosinem výskyt ejakulace se sníženým objemem spermatu nebo bez spermatu (viz bod 4.8), a to z důvodu farmakodynamických vlastností silodosinu. Před zahájením léčby je nutné pacienta informovat, že k tomuto účinku může docházet, a že může mít dočasný nepříznivý vliv na mužskou fertilitu.

4.7Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Urorec má malý nebo má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienti by však měli být informováni o možném výskytu příznaků souvisejících s posturální hypotenzí (například závratě) a měli by být upozorněni na to, aby byli při řízení a obsluhování strojů opatrní, než zjistí, jak na ně silodosin působí.

4.8Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Bezpečnost silodosinu byla hodnocena ve čtyřech dvojitě zaslepených kontrolovaných klinických studiích fáze II-III (s 931 pacienty užívajícími 8 mg silodosinu jednou denně a 733 pacienty užívajícími placebo) a ve dvou dlouhodobých otevřených navazujících studiích. Celkem

1 581 pacientů užívalo silodosin v dávce 8 mg jednou denně, včetně 961 pacientů užívajících přípravek alespoň 6 měsíců a 384 pacientů užívajících přípravek po dobu 1 roku.

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky spojenými se silodosinem v placebem kontrolovaných studiích a během dlouhodobého užívání byly poruchy ejakulace jako retrográdní ejakulace

a anejakulace (snížený objem ejakulátu nebo bez ejakulátu), s četností výskytu 23 %. Tento účinek může dočasně nepříznivě ovlivnit mužskou fertilitu. Tento účinek zmizí během několika dnů po přerušení léčby (viz bod 4.4).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

V tabulce níže jsou uvedeny nežádoucí účinky hlášené ze všech klinických studií a

z postmarketinkové zkušenosti z celého světa, u kterých existuje náležitá kauzální souvislost

s užíváním přípravku, a které jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů a četnosti výskytu podle databáze MedDRA: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až

< 1 /100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou pozorované nežádoucí účinky seřazeny

podle klesající závažnosti.

 

Velmi

Časté

Méně časté

Vzácné

Velmi vzácné

Není známo

 

časté

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy

 

 

 

 

alergické

 

imunitního systému

 

 

 

 

reakce

 

 

 

 

 

 

zahrnující otok

 

 

 

 

 

 

obličeje,

 

 

 

 

 

 

zduřelý jazyk

 

 

 

 

 

 

a faryngeální

 

 

 

 

 

 

edém1

 

Psychiatrické

 

 

snížení

 

 

 

poruchy

 

 

libida

 

 

 

Poruchy nervového

 

závrať

 

synkopa

 

 

systému

 

 

 

ztráta

 

 

 

 

 

 

vědomí1

 

 

Srdeční poruchy

 

 

tachykardie1

palpitace1

 

 

Cévní poruchy

 

ortostatická

hypotenze1

 

 

 

 

 

hypotenze

 

 

 

 

Respirační, hrudní

 

ucpání nosu

 

 

 

 

a mediastinální

 

 

 

 

 

 

poruchy

 

 

 

 

 

 

Gastrointestinální

 

průjem

nevolnost

 

 

 

poruchy

 

 

sucho

 

 

 

 

 

 

v ústech

 

 

 

Poruchy jater a

 

 

abnormální

 

 

 

žlučových cest

 

 

funkční

 

 

 

 

 

 

jaterní testy1

 

 

 

Poruchy kůže a

 

 

kožní

 

 

 

podkožní tkáně

 

 

vyrážka1

 

 

 

 

 

 

pruritus1

 

 

 

 

 

 

kopřivka1

 

 

 

 

 

 

polékový

 

 

 

 

 

 

kožní výsev1

 

 

 

Poruchy

poruchy

 

erektilní

 

 

 

reprodukčního

ejakulace,

 

dysfunkce

 

 

 

systému a prsu

včetně

 

 

 

 

 

 

retrográdní

 

 

 

 

 

 

ejakulace,

 

 

 

 

 

 

anejakulac

 

 

 

 

 

 

e

 

 

 

 

 

Poranění, otravy

 

 

 

 

 

peroperační

a procedurální

 

 

 

 

 

syndrom

komplikace

 

 

 

 

 

plovoucí

 

 

 

 

 

 

duhovky

1 – nežádoucí účinky ze spontánních hlášení z postmarketinkové zkušenosti z celého světa (četnosti vypočteny z příhod hlášených v klinických studiích fáze I-IV a z neintervenčních studií).

Popis vybraných nežádoucích účinků

Ortostatická hypotenze

Výskyt ortostatické hypotenze v klinických studiích kontrolovaných placebem byl 1,2 % se silodosinem a 1 % s placebem. Ortostatická hypotenze může někdy vést k synkopě (viz bod 4.4).

Peroperační syndrom plovoucí duhovky (IFIS)

IFIS byl hlášen během operací katarakty (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9Předávkování

Silodosin byl hodnocen u zdravých mužů v dávkách až 48 mg/den. Nežádoucím účinkem limitujícím dávku byla posturální hypotenze. Krátce po požití se může zvážit vyvolání zvracení nebo výplach žaludku. Jestliže předávkování silodosinem povede k hypotenzi, je třeba poskytnout kardiovaskulární podporu. Dialýza by pravděpodobně neměla velký přínos, protože silodosin se ve velké míře (96,6 %) váže na proteiny.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Urologika, antagonisté alfa-adrenergních receptorů, ATC kód: G04CA04.

Mechanismus účinku

Silodosin je vysoce selektivní pro α1A-adrenergní receptory, které jsou u lidí primárně lokalizovány v prostatě, bázi a krčku močového měchýře, pouzdru prostaty a prostatické části močové trubice. Blokáda α1A-adrenergních receptorů způsobuje, že se hladké svalstvo v těchto tkáních uvolní, čímž dojde ke snížení odporu výstupu z močového měchýře, a to bez ovlivnění kontraktility hladké svaloviny detrusoru močového měchýře. To má za následek zmírnění obou druhů příznaků, plnění (iritační příznaky) i močení (obstrukční příznaky) (Lower urinary tract symptoms, LUTS, symptomy dolních močových cest), souvisejících s benigní hyperplazií prostaty.

Silodosin má podstatně nižší afinitu pro α1B-adrenergní receptory, které jsou primárně lokalizovány

v kardiovaskulárním systému. In vitro bylo prokázáno, že poměr vazby silodosinu na receptory α1A1B (162:1) je extrémně vysoký.

Klinická účinnost a bezpečnost

V dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii fáze II vyhledávající velikost dávky, provedené s 4 nebo 8 mg silodosinu podávaného jednou denně bylo pozorováno výraznější zlepšení skóre indexu symptomů podle Americké urologické asociace (American Urologic Association, AUA) u 8 mg silodosinu (-6,8 ± 5,8; n = 90; p = 0,0018) a u 4 mg silodosinu (-5,7 ± 5,5; n = 88; p = 0,0355) v porovnání s placebem (-4,0 ± 5,5; n = 83).

Přes 800 pacientů se středně závažnými až závažnými příznaky BHP (International Prostate Symptom Score, IPSS, mezinárodní skóre prostatických symptomů, počáteční hodnota ≥ 13) užívalo 8 mg silodosinu jednou denně ve dvou placebem kontrolovaných klinických studiích fáze III provedených ve Spojených státech amerických a v jedné klinické placebem a aktivně kontrolované studii provedené v Evropě. Ve všech studiích byli pacienti bez odpovědi na placebo během 4-týdenní úvodní fáze

s placebem randomizováni do skupiny užívající studijní léčbu. Ve všech studiích došlo u pacientů užívajících silodosin podle vyhodnocení po 12 týdnech léčby k výraznějšímu zmírnění obou druhů příznaků BHP, plnění (iritační příznaky) a močení (obstrukční příznaky), v porovnání s placebem. Údaje pozorované u populací Intent-to-treat (populace všech randomizovaných pacientů) v každé z těchto studií jsou uvedeny níže:

 

 

 

 

 

IPSS

 

 

IPSS

IPSS

 

Léčebná

Počet

 

Celkové skóre

 

Iritační příznaky

Obstrukční příznaky

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Studie

pacien

Počáteční

 

Změna od

 

Rozdíl

Změna od

Rozdíl

Změna od

Rozdíl

skupina

 

 

 

 

(95 % CI)

(95 % CI)

(95 % CI)

 

 

hodnota

 

počáteční

 

počáteční

 

počáteční

 

 

 

 

 

oproti

 

oproti

oproti

 

 

 

(± SD)

 

hodnoty

 

hodnoty

 

hodnoty

 

 

 

 

 

placebu

 

placebu

placebu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

US-1

Silodosin

22 ± 5

 

-6,5

 

-2,8*

-2,3

 

-0,9*

-4,2

-1,9*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo

21 ± 5

 

-3,6

 

(-3,9; -1,7)

-1,4

 

(-1,4; -0,4)

-2,2

(-2,6; -1,2)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

US-2

Silodosin

21 ± 5

 

-6,3

 

-2,9*

-2,4

 

-1,0*

-3,9

-1,8*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo

21 ± 5

 

-3,4

 

(-4,0; -1,8)

-1,3

 

(-1,5; -0,6)

-2,1

(-2,5; -1,1)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Silodosin

19 ± 4

 

-7,0

 

-2,3*

-2,5

 

-0,7°

-4,5

-1,7*

 

 

 

 

 

 

 

(-3,2; -1,4)

 

 

(-1,1; -0,2)

 

(-2,2; -1,1)

Evropa

Tamsulosin

19 ± 4

 

-6,7

 

-2,0*

-2,4

 

-0,6°

-4,2

-1,4*

 

 

 

 

 

 

 

(-2,9; -1,1)

 

 

(-1,1; -0,2)

 

(-2,0; -0,8)

 

Placebo

19 ± 4

 

-4,7

 

 

-1,8

 

 

-2,9

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

* p < 0,001 oproti placebu; ° p = 0,002 oproti placebu

V aktivně kontrolované studii provedené v Evropě bylo ukázáno, že 8 mg silodosinu jednou denně je srovnatelné s 0,4 mg tamsulosinu jednou denně: upravený průměrný rozdíl (95 % CI) v celkovém skóre IPSS mezi terapiemi byl u populace podle protokolu (per-protocol) 0,4 (-0,4 až 1,1). Míra odpovědí byla (tj. zlepšení celkového skóre IPSS o alespoň 25 %) výrazně vyšší ve skupině se silodosinem (68 %) a s tamsulosinem (65 %) v porovnání se skupinou s placebem (53 %).

V dlouhodobé otevřené navazující fázi těchto kontrolovaných studií se u pacientů užívajících silodosin po dobu až jednoho roku zlepšení příznaků díky léčbě silodosinem v 12. týdnu léčby udržovalo 1 rok.

Ve fázi IV klinického hodnocení prováděného v Evropě u pacientů s průměrným celkovým vstupním skóre IPSS 18,9 bodu, mělo 77,1 % pacientů odezvu na silodosin (posuzováno změnou od výchozího stavu v IPSS celkovém skóre, alespoň o 25 %). Přibližně polovina pacientů hlásila zlepšení nejvíce obtěžujících příznaků udávaných na začátku (tj. noční močení, frekvence močení, oslabení proudu při močení, naléhavost k močení, přerušované močení a neúplné vyprazdňování), jak bylo vyhodnoceno pomocí ICS-male dotazníku.

V žádné klinické studii provedené se silodosinem nebylo pozorováno významné snížení krevního tlaku měřeného vleže.

Denní dávka 8 mg a 24 mg silodosinu neměla ve srovnání s placebem výrazný vliv na intervaly EKG nebo srdeční repolarizaci.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií

s přípravkem Urorec u všech podskupin pediatrické populace s BHP (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika silodosinu a jeho hlavních metabolitů byla hodnocena u dospělých mužů s BHP i bez BHP po jednorázovém a opakovaném podání dávky v rozmezí od 0,1 mg do 48 mg denně. Farmakokinetika silodosinu má v tomto rozmezí dávek lineární průběh.

Expozice hlavnímu metabolitu v plazmě, silodosin-glukuronidu (KMD-3213G), je v ustáleném stavu asi 3krát vyšší než expozice silodosinu. Silodosin a jeho glukuronid dosáhnou ustálené hladiny po 3, resp. po 5 dnech léčby.

Absorpce

Silodosin podáván perorálně se dobře absorbuje a absorpce je přímo úměrná dávce. Absolutní biologická dostupnost je přibližně 32 %.

In vitro studie s buňkami Caco-2 ukázala, že silodosin je substrát pro P-glykoprotein.

Jídlo snižuje hodnotu Cmax o přibližně 30 %, zvyšuje čas tmax o přibližně 1 hodinu a má malý vliv na hodnotu AUC.

U zdravých mužů v cílové věkové skupině (n = 16, průměrný věk 55 ± 8 let) byly po jedné denní perorální dávce 8 mg podávané bezprostředně po snídani po dobu 7 dnů získány následující farmakokinetické parametry: Cmax 87 ± 51 ng/ml (SD), tmax 2,5 hodiny (rozmezí 1,0–3,0), AUC 433 ± 286 ng • h/ml.

Distribuce

Silodosin má distribuční objem 0,81 l/kg a je z 96,6 % vázán na plazmatické proteiny. Nedistribuuje se do krevních buněk.

Vazba silodosin-glukuronidu na proteiny je 91 %.

Biotransformace

Silodosin je ve velké míře metabolizován prostřednictvím glukuronidace (UGT2B7), alkoholdehydrogenázy, aldehyddehydrogenázy a oxidativních cest, hlavně prostřednictvím CYP3A4. Hlavní metabolit v plazmě, glukuronidový konjugát silodosinu (KMD-3213G), který byl in vitro prokázán jako aktivní, má prodloužený poločas (přibližně 24 hodin) a dosahuje plazmatické koncentrace asi čtyřikrát vyšší než silodosin. In vitro údaje naznačují, že silodosin nemá potenciál inhibovat nebo indukovat enzymatické systémy cytochromu P450.

Eliminace

Po perorálním podání 14C-značeného silodosinu bylo vyloučení radioaktivity po 7 dnech přibližně 33,5 % v moči a 54,9 % ve stolici. Tělesná clearance silodosinu byla přibližně 0,28 l/h/kg. Silodosin se vylučuje hlavně ve formě metabolitů, velmi malé množství nezměněného přípravku se vylučuje močí. Konečný poločas původního přípravku a jeho glukuronidu je přibližně 11, resp. 18 hodin.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti

Expozice silodosinu a jeho hlavním metabolitům se s věkem výrazně nemění, a to ani v případě pacientů ve věku nad 75 let.

Pediatrická populace

Silodosin nebyl hodnocen u pacientů mladších než 18 let.

Porucha funkce jater

Ve studii s jednou dávkou se farmakokinetika silodosinu u devíti pacientů se středně závažnou poruchou funkce jater (Child-Pughovo skóre 7 až 9) v porovnání s devíti zdravými jedinci nezměnila. Výsledky této studie je potřeba interpretovat opatrně, jelikož tito pacienti měli normální biochemické

hodnoty, ukazující normální metabolickou funkci, a do skupiny pacientů se středně závažnou poruchou funkce jater byly zařazeni na základě ascitu a hepatické encefalopatie. Farmakokinetika silodosinu se u pacientů se závažnou poruchou funkce jater nestudovala.

Porucha funkce ledvin

Ve studii s jednou dávkou vedla expozice silodosinu (volnému) u jedinců s mírnou (n = 8) a středně závažnou poruchou funkce ledvin (n = 8) v průměru ke zvýšení hodnot Cmax (1,6krát) a AUC (1,7krát) v porovnání s jedinci s normální funkcí ledvin (n = 8). U jedinců se závažnou poruchou funkce ledvin (n = 5) se zvýšila expozice 2,2krát pro hodnotu Cmax a 3,7krát pro hodnotu AUC. Expozice hlavním metabolitům, silodosin-glukuronidu a KMD-3293, byla rovněž zvýšená.

Sledování plazmatické hladiny v klinické studii fáze III ukázalo, že hladiny celkového silodosinu se po 4 týdnech léčby u pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin (n = 70) v porovnání s pacienty

s normální funkcí ledvin (n = 155) nezměnily, zatímco u pacientů se středně závažnou poruchou funkce ledvin (n = 7) se v průměru zdvojnásobily.

Zhodnocení údajů o bezpečnosti u pacientů zařazených ve všech klinických studiích nenaznačuje, že by mírná porucha funkce ledvin (n = 487) znamenala další bezpečnostní riziko během léčby silodosinem (například zvýšený výskyt závratě nebo ortostatické hypotenze) v porovnání s pacienty s normální funkcí ledvin (n = 955). U pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin proto není třeba upravovat dávku. Vzhledem k omezeným zkušenostem s pacienty se středně závažnou poruchou funkce ledvin (n = 35) se doporučuje nižší počáteční dávka 4 mg. U pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin se podávání přípravku Urorec nedoporučuje.

5.3Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, hodnocení kancerogenního, mutagenního a teratogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Účinky na zvířata (ovlivnění štítné žlázy u hlodavců) byly pozorovány pouze po expozicích dostatečně převyšujících maximální expozici u člověka, což svědčí o malém významu při klinickém použití.

U samců potkanů se pozorovala snížená plodnost od úrovně expozice přibližně dvakrát vyšší než je maximální doporučená expozice u lidí. Pozorovaný účinek byl reverzibilní.

6.FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1Seznam pomocných látek

Obsah tobolky

Předbobtnalý (kukuřičný) škrob

Mannitol (E421)

Magnézium-stearát

Natrium-lauryl-sulfát

Obal tobolky Želatina

Oxid titaničitý (E171) Žlutý oxid železitý (E172)

6.2Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3Doba použitelnosti

3 roky.

6.4Zvláštní opatření pro uchovávání

Neuchovávejte při teplotě nad 30°C.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.

6.5Druh obalu a obsah balení

Tobolky se dodávají v blistrech z PVC/PVDC/hliníkové fólie, zabalených v kartónových krabičkách.

Balení po 5, 10, 20, 30, 50, 90, 100 tobolkách.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7.DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Recordati Ireland Ltd.

Raheens East

Ringaskiddy Co. Cork

Irsko

8.REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/09/608/001

EU/1/09/608/002

EU/1/09/608/003

EU/1/09/608/004

EU/1/09/608/005

EU/1/09/608/006

EU/1/09/608/007

9.DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 29/01/2010

Datum posledního prodloužení registrace: 18/09/2014

10.DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Urorec 8 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tvrdá tobolka obsahuje silodosinum 8 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka.

Bílá, neprůhledná, tvrdá želatinová tobolka, velikost 0.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba známek a příznaků benigní hyperplazie prostaty (BHP) u dospělých mužů.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Doporučená dávka je jedna tobolka přípravku Urorec 8 mg denně. Pro zvláštní skupiny pacientů se doporučuje jedna tobolka přípravku Urorec 4 mg denně (viz níže).

Starší pacienti

U starších pacientů není třeba upravovat dávku (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin

U pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin (CLCR ≥ 50 až ≤ 80 ml/min) není třeba upravovat dávku. U pacientů se středně závažnou poruchou funkce ledvin (CLCR ≥ 30 až < 50 ml/min) se doporučuje zahájit léčbu s dávkou 4 mg jednou denně, která se může po jednom týdnu léčby zvýšit na 8 mg,

v závislosti na individuální odpovědi pacienta na léčbu. Pro pacienty se závažnou poruchou funkce ledvin (CLCR < 30 ml/min) se použití tohoto přípravku nedoporučuje (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce jater

U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce jater není třeba upravovat dávku. Jelikož nejsou k dispozici žádné údaje, užívání přípravku u pacientů se závažnou poruchou funkce jater se nedoporučuje (viz body 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace

Neexistuje žádné relevantní použití přípravku Urorec u pediatrické populace v dané indikaci.

Způsob podání

Perorální podání.

Tobolka se má užívat s jídlem, pokud možno ve stejnou denní dobu. Tobolka se nemá rozlamovat ani rozkousávat, ale má se polykat celá a, pokud možno, má se zapít sklenicí vody.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Peroperační syndrom plovoucí duhovky (Intraoperative Floppy Iris Syndrome, IFIS)

IFIS (varianta syndromu malé zornice) byl pozorován během operace katarakty u některých pacientů užívajících v době operace nebo v minulosti α1-blokátory. To může vést k nárůstu procedurálních komplikací během operace.

U pacientů s plánovanou operací katarakty se zahájení léčby silodosinem nedoporučuje. Doporučuje se přerušení léčby α1-blokátory 1–2 týdny před operací katarakty, ale přínos a doba trvání přerušení léčby před operací katarakty nebyly dosud stanoveny.

Během preoperačního hodnocení by měl oční chirurg spolu s oftalmologickým týmem vzít v úvahu, zda pacient s plánovanou operací katarakty je nebo byl léčen silodosinem, aby byla zajištěna vhodná opatření k zvládnutí IFIS během operace.

Ortostatické účinky

Četnost výskytu ortostatických účinků souvisejících se silodosinem je velmi nízká. U jednotlivých pacientů se však může vyskytnout snížení krevního tlaku, vedoucí ve vzácných případech až

k synkopě. Při prvních příznacích ortostatické hypotenze (například posturální závratě) si má pacient sednout nebo lehnout, dokud příznaky nezmizí. Pro pacienty s ortostatickou hypotenzí se léčba silodosinem nedoporučuje.

Porucha funkce ledvin

Pro pacienty se závažnou poruchou funkce ledvin (CLCR < 30 ml/min) se používání silodosinu nedoporučuje (viz body 4.2 a 5.2).

Porucha funkce jater

Užívání silodosinu u pacientů se závažnou poruchou funkce jater se nedoporučuje vzhledem k chybějícím údajům (viz body 4.2 a 5.2).

Karcinom prostaty

Jelikož BHP a karcinom prostaty mohou mít stejné příznaky a mohou se vyskytovat současně, mají být pacienti s podezřením na BHP před zahájením terapie silodosinem nejprve vyšetřeni, aby se vyloučila přítomnost karcinomu prostaty. Před léčbou a potom v pravidelných intervalech se má provádět vyšetření per rectum a, je-li to nutné, má se určit hladina prostatického specifického antigenu (PSA).

Léčba silodosinem vede ke snížení objemu spermatu během orgasmu, což může mít dočasný nepříznivý vliv na mužskou fertilitu. Po přerušení léčby silodosinem tento účinek zmizí (viz bod 4.8).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Silodosin je ve velké míře metabolizován, zejména prostřednictvím CYP3A4, alkoholdehydrogenázy a UGT2B7. Silodosin je také substrát pro P-glykoprotein. Látky inhibující (jako je ketokonazol, itrakonazol, ritonavir nebo cyklosporin) nebo indukující (jako je rifampicin, barbituráty, karbamazepin, fenytoin) tyto enzymy a transportéry mohou ovlivnit plazmatické koncentrace silodosinu a jeho aktivního metabolitu.

Alfa-blokátory

K dispozici nejsou adekvátní údaje o bezpečném užívání silodosinu ve spojení s dalšími antagonisty α-adrenergních receptorů. Proto se současné používání s jinými antagonisty α-adrenergních receptorů nedoporučuje.

Inhibitory CYP3A4

Ve studii interakcí byly při současném podání silného inhibitoru CYP3A4 (ketokonazol 400 mg) pozorovány 3,7krát vyšší maximální plazmatické koncentrace silodosinu a 3,1krát vyšší expozice silodosinu (tj. AUC). Současné užívání se silnými inhibitory CYP3A4 (například s ketokonazolem, itrakonazolem, ritonavirem nebo cyklosporinem) se nedoporučuje.

Při současném podávání silodosinu se středně silným inhibitorem CYP3A4, například s diltiazemem, byla pozorována zvýšená hodnota AUC silodosinu přibližně o 30 %, ale hodnota Cmax a biologický poločas nebyly ovlivněny. Tato změna není klinicky relevantní a není třeba upravovat dávku.

Inhibitory PDE-5

Mezi silodosinem a maximálními dávkami sildenafilu nebo tadalafilu byly pozorovány minimální farmakodynamické interakce. V placebem kontrolované studii s 24 jedinci ve věku 45-78 let užívajících silodosin nevyvolalo podle vyhodnocení ortostatických testů (ve stoje oproti vleže) současné podávání 100 mg sildenafilu nebo 20 mg tadalafilu klinicky významné snížení hodnot systolického nebo diastolického krevního tlaku. U jedinců starších 65 let bylo průměrné snížení tlaku v různých časech mezi 5 a 15 mmHg (systolický tlak) a 0 a 10 mmHg (diastolický tlak). Pozitivní ortostatické testy byly pouze nepatrně častější během současného podávání; avšak neobjevila se žádná symptomatická ortostáza ani závratě. Pacienti užívající inhibitory PDE-5 současně se silodosinem by měli být sledováni pro možné nežádoucí účinky.

Antihypertenziva

V programu klinických studií byla řada pacientů současně léčena antihypertenzní terapií (většinou

s přípravky působícími na renin-angiotenzinový systém, beta-blokátory, antagonisty kalcia a diuretiky) bez nárůstu četnosti výskytu ortostatické hypotenze. Bez ohledu na to je třeba být při zahájení současné léčby antihypertenzivy opatrný a pacienty je třeba sledovat ohledně výskytu možných nežádoucích účinků.

Digoxin

Ustálené hladiny digoxinu, substrátu P-glykoproteinu, nebyly významně ovlivněny při současném podávání 8 mg silodosinu jednou denně. Dávku není třeba upravovat.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství a kojení

Neuplatňuje se, neboť silodosin je indikován pouze pro muže.

Fertilita

V klinických studiích byl pozorován během léčby silodosinem výskyt ejakulace se sníženým objemem spermatu nebo bez spermatu (viz bod 4.8), a to z důvodu farmakodynamických vlastností silodosinu. Před zahájením léčby je nutné pacienta informovat, že k tomuto účinku může docházet, a že může mít dočasný nepříznivý vliv na mužskou fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Urorec má malý nebo má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienti by však měli být informováni o možném výskytu příznaků souvisejících s posturální hypotenzí (například závratě) a měli by být upozorněni na to, aby byli při řízení a obsluhování strojů opatrní, než zjistí, jak na ně silodosin působí.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Bezpečnost silodosinu byla hodnocena ve čtyřech dvojitě zaslepených kontrolovaných klinických studiích fáze II-III (s 931 pacienty užívajícími 8 mg silodosinu jednou denně a 733 pacienty užívajícími placebo) a ve dvou dlouhodobých otevřených navazujících studiích. Celkem

1 581 pacientů užívalo silodosin v dávce 8 mg jednou denně, včetně 961 pacientů užívajících přípravek alespoň 6 měsíců a 384 pacientů užívajících přípravek po dobu 1 roku.

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky spojenými se silodosinem v placebem kontrolovaných studiích a během dlouhodobého užívání byly poruchy ejakulace jako retrográdní ejakulace

a anejakulace (snížený objem ejakulátu nebo bez ejakulátu), s četností výskytu 23 %. Tento účinek může dočasně nepříznivě ovlivnit mužskou fertilitu. Tento účinek zmizí během několika dnů po přerušení léčby (viz bod 4.4).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

V tabulce níže jsou uvedeny nežádoucí účinky hlášené ze všech klinických studií a

z postmarketinkové zkušenosti z celého světa, u kterých existuje náležitá kauzální souvislost

s užíváním přípravku, a které jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů a četnosti výskytu podle databáze MedDRA: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až

< 1 /100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou pozorované nežádoucí účinky seřazeny

podle klesající závažnosti.

 

Velmi

Časté

Méně časté

Vzácné

Velmi vzácné

Není známo

 

časté

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy

 

 

 

 

alergické

 

imunitního systému

 

 

 

 

reakce

 

 

 

 

 

 

zahrnující otok

 

 

 

 

 

 

obličeje,

 

 

 

 

 

 

zduřelý jazyk

 

 

 

 

 

 

a faryngeální

 

 

 

 

 

 

edém1

 

Psychiatrické

 

 

snížení

 

 

 

poruchy

 

 

libida

 

 

 

Poruchy nervového

 

závrať

 

synkopa

 

 

systému

 

 

 

ztráta

 

 

 

 

 

 

vědomí1

 

 

Srdeční poruchy

 

 

tachykardie1

palpitace1

 

 

Cévní poruchy

 

ortostatická

hypotenze1

 

 

 

 

 

hypotenze

 

 

 

 

Respirační, hrudní

 

ucpání nosu

 

 

 

 

a mediastinální

 

 

 

 

 

 

poruchy

 

 

 

 

 

 

Gastrointestinální

 

průjem

nevolnost

 

 

 

poruchy

 

 

sucho

 

 

 

 

 

 

v ústech

 

 

 

Poruchy jater a

 

 

abnormální

 

 

 

žlučových cest

 

 

funkční

 

 

 

 

 

 

jaterní testy1

 

 

 

Poruchy kůže a

 

 

kožní

 

 

 

podkožní tkáně

 

 

vyrážka1

 

 

 

 

 

 

pruritus1

 

 

 

 

 

 

kopřivka1

 

 

 

 

 

 

polékový

 

 

 

 

 

 

kožní výsev1

 

 

 

Poruchy

poruchy

 

erektilní

 

 

 

reprodukčního

ejakulace,

 

dysfunkce

 

 

 

systému a prsu

včetně

 

 

 

 

 

 

retrográdní

 

 

 

 

 

 

ejakulace,

 

 

 

 

 

 

anejakulac

 

 

 

 

 

 

e

 

 

 

 

 

Poranění, otravy

 

 

 

 

 

peroperační

a procedurální

 

 

 

 

 

syndrom

komplikace

 

 

 

 

 

plovoucí

 

 

 

 

 

 

duhovky

1 – nežádoucí účinky ze spontánních hlášení z postmarketinkové zkušenosti z celého světa (četnosti vypočteny z příhod hlášených v klinických studiích fáze I-IV a z neintervenčních studií).

Popis vybraných nežádoucích účinků

Ortostatická hypotenze

Výskyt ortostatické hypotenze v klinických studiích kontrolovaných placebem byl 1,2 % se silodosinem a 1 % s placebem. Ortostatická hypotenze může někdy vést k synkopě (viz bod 4.4).

Peroperační syndrom plovoucí duhovky (IFIS)

IFIS byl hlášen během operací katarakty (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Silodosin byl hodnocen u zdravých mužů v dávkách až 48 mg/den. Nežádoucím účinkem limitujícím dávku byla posturální hypotenze. Krátce po požití se může zvážit vyvolání zvracení nebo výplach žaludku. Jestliže předávkování silodosinem povede k hypotenzi, je třeba poskytnout kardiovaskulární podporu. Dialýza by pravděpodobně neměla velký přínos, protože silodosin se ve velké míře (96,6 %) váže na proteiny.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Urologika, antagonisté alfa-adrenergních receptorů, ATC kód: G04CA04.

Mechanismus účinku

Silodosin je vysoce selektivní pro α1A-adrenergní receptory, které jsou u lidí primárně lokalizovány v prostatě, bázi a krčku močového měchýře, pouzdru prostaty a prostatické části močové trubice. Blokáda α1A-adrenergních receptorů způsobuje, že se hladké svalstvo v těchto tkáních uvolní, čímž dojde ke snížení odporu výstupu z močového měchýře, a to bez ovlivnění kontraktility hladké svaloviny detrusoru močového měchýře. To má za následek zmírnění obou druhů příznaků, plnění (iritační příznaky) i močení (obstrukční příznaky) (Lower urinary tract symptoms, LUTS, symptomy dolních močových cest), souvisejících s benigní hyperplazií prostaty.

Silodosin má podstatně nižší afinitu pro α1B-adrenergní receptory, které jsou primárně lokalizovány

v kardiovaskulárním systému. In vitro bylo prokázáno, že poměr vazby silodosinu na receptory α1A1B (162:1) je extrémně vysoký.

Klinická účinnost a bezpečnost

V dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii fáze II vyhledávající velikost dávky, provedené s 4 nebo 8 mg silodosinu podávaného jednou denně bylo pozorováno výraznější zlepšení skóre indexu symptomů podle Americké urologické asociace (American Urologic Association, AUA) u 8 mg silodosinu (-6,8 ± 5,8; n = 90; p = 0,0018) a u 4 mg silodosinu (-5,7 ± 5,5; n = 88; p = 0,0355) v porovnání s placebem (-4,0 ± 5,5; n = 83).

Přes 800 pacientů se středně závažnými až závažnými příznaky BHP (International Prostate Symptom Score, IPSS, mezinárodní skóre prostatických symptomů, počáteční hodnota ≥ 13) užívalo 8 mg silodosinu jednou denně ve dvou placebem kontrolovaných klinických studiích fáze III provedených ve Spojených státech amerických a v jedné klinické placebem a aktivně kontrolované studii provedené v Evropě. Ve všech studiích byli pacienti bez odpovědi na placebo během 4-týdenní úvodní fáze

s placebem randomizováni do skupiny užívající studijní léčbu. Ve všech studiích došlo u pacientů užívajících silodosin podle vyhodnocení po 12 týdnech léčby k výraznějšímu zmírnění obou druhů příznaků BHP, plnění (iritační příznaky) a močení (obstrukční příznaky), v porovnání s placebem. Údaje pozorované u populací Intent-to-treat (populace všech randomizovaných pacientů) v každé z těchto studií jsou uvedeny níže:

 

 

 

 

 

IPSS

 

 

IPSS

IPSS

 

Léčebná

Počet

 

Celkové skóre

 

Iritační příznaky

Obstrukční příznaky

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Studie

pacien

Počáteční

 

Změna od

 

Rozdíl

Změna od

Rozdíl

Změna od

Rozdíl

skupina

 

 

 

 

(95 % CI)

(95 % CI)

(95 % CI)

 

 

hodnota

 

počáteční

 

počáteční

 

počáteční

 

 

 

 

 

oproti

 

oproti

oproti

 

 

 

(± SD)

 

hodnoty

 

hodnoty

 

hodnoty

 

 

 

 

 

placebu

 

placebu

placebu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

US-1

Silodosin

22 ± 5

 

-6,5

 

-2,8*

-2,3

 

-0,9*

-4,2

-1,9*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo

21 ± 5

 

-3,6

 

(-3,9; -1,7)

-1,4

 

(-1,4; -0,4)

-2,2

(-2,6; -1,2)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

US-2

Silodosin

21 ± 5

 

-6,3

 

-2,9*

-2,4

 

-1,0*

-3,9

-1,8*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo

21 ± 5

 

-3,4

 

(-4,0; -1,8)

-1,3

 

(-1,5; -0,6)

-2,1

(-2,5; -1,1)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Silodosin

19 ± 4

 

-7,0

 

-2,3*

-2,5

 

-0,7°

-4,5

-1,7*

 

 

 

 

 

 

 

(-3,2; -1,4)

 

 

(-1,1; -0,2)

 

(-2,2; -1,1)

Evropa

Tamsulosin

19 ± 4

 

-6,7

 

-2,0*

-2,4

 

-0,6°

-4,2

-1,4*

 

 

 

 

 

 

 

(-2,9; -1,1)

 

 

(-1,1; -0,2)

 

(-2,0; -0,8)

 

Placebo

19 ± 4

 

-4,7

 

 

-1,8

 

 

-2,9

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

* p < 0,001 oproti placebu; ° p = 0,002 oproti placebu

V aktivně kontrolované studii provedené v Evropě bylo ukázáno, že 8 mg silodosinu jednou denně je srovnatelné s 0,4 mg tamsulosinu jednou denně: upravený průměrný rozdíl (95 % CI) v celkovém skóre IPSS mezi terapiemi byl u populace podle protokolu (per-protocol) 0,4 (-0,4 až 1,1). Míra odpovědí byla (tj. zlepšení celkového skóre IPSS o alespoň 25 %) výrazně vyšší ve skupině se silodosinem (68 %) a s tamsulosinem (65 %) v porovnání se skupinou s placebem (53 %).

V dlouhodobé otevřené navazující fázi těchto kontrolovaných studií se u pacientů užívajících silodosin po dobu až jednoho roku zlepšení příznaků díky léčbě silodosinem v 12. týdnu léčby udržovalo 1 rok.

Ve fázi IV klinického hodnocení prováděného v Evropě u pacientů s průměrným celkovým vstupním skóre IPSS 18,9 bodu, mělo 77,1 % pacientů odezvu na silodosin (posuzováno změnou od výchozího stavu v IPSS celkovém skóre, alespoň o 25 %). Přibližně polovina pacientů hlásila zlepšení nejvíce obtěžujících příznaků udávaných na začátku (tj. noční močení, frekvence močení, oslabení proudu při močení, naléhavost k močení, přerušované močení a neúplné vyprazdňování), jak bylo vyhodnoceno pomocí ICS-male dotazníku.

V žádné klinické studii provedené se silodosinem nebylo pozorováno významné snížení krevního tlaku měřeného vleže.

Denní dávka 8 mg a 24 mg silodosinu neměla ve srovnání s placebem výrazný vliv na intervaly EKG nebo srdeční repolarizaci.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií

s přípravkem Urorec u všech podskupin pediatrické populace s BHP (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika silodosinu a jeho hlavních metabolitů byla hodnocena u dospělých mužů s BHP i bez BHP po jednorázovém a opakovaném podání dávky v rozmezí od 0,1 mg do 48 mg denně. Farmakokinetika silodosinu má v tomto rozmezí dávek lineární průběh.

Expozice hlavnímu metabolitu v plazmě, silodosin-glukuronidu (KMD-3213G), je v ustáleném stavu asi 3krát vyšší než expozice silodosinu. Silodosin a jeho glukuronid dosáhnou ustálené hladiny po 3, resp. po 5 dnech léčby.

Absorpce

Silodosin podáván perorálně se dobře absorbuje a absorpce je přímo úměrná dávce. Absolutní biologická dostupnost je přibližně 32 %.

In vitro studie s buňkami Caco-2 ukázala, že silodosin je substrát pro P-glykoprotein.

Jídlo snižuje hodnotu Cmax o přibližně 30 %, zvyšuje čas tmax o přibližně 1 hodinu a má malý vliv na hodnotu AUC.

U zdravých mužů v cílové věkové skupině (n = 16, průměrný věk 55 ± 8 let) byly po jedné denní perorální dávce 8 mg podávané bezprostředně po snídani po dobu 7 dnů získány následující farmakokinetické parametry: Cmax 87 ± 51 ng/ml (SD), tmax 2,5 hodiny (rozmezí 1,0–3,0), AUC 433 ± 286 ng • h/ml.

Distribuce

Silodosin má distribuční objem 0,81 l/kg a je z 96,6 % vázán na plazmatické proteiny. Nedistribuuje se do krevních buněk.

Vazba silodosin-glukuronidu na proteiny je 91 %.

Biotransformace

Silodosin je ve velké míře metabolizován prostřednictvím glukuronidace (UGT2B7), alkoholdehydrogenázy, aldehyddehydrogenázy a oxidativních cest, hlavně prostřednictvím CYP3A4. Hlavní metabolit v plazmě, glukuronidový konjugát silodosinu (KMD-3213G), který byl in vitro prokázán jako aktivní, má prodloužený poločas (přibližně 24 hodin) a dosahuje plazmatické koncentrace asi čtyřikrát vyšší než silodosin. In vitro údaje naznačují, že silodosin nemá potenciál inhibovat nebo indukovat enzymatické systémy cytochromu P450.

Eliminace

Po perorálním podání 14C-značeného silodosinu bylo vyloučení radioaktivity po 7 dnech přibližně 33,5 % v moči a 54,9 % ve stolici. Tělesná clearance silodosinu byla přibližně 0,28 l/h/kg. Silodosin se vylučuje hlavně ve formě metabolitů, velmi malé množství nezměněného přípravku se vylučuje močí. Konečný poločas původního přípravku a jeho glukuronidu je přibližně 11, resp. 18 hodin.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti

Expozice silodosinu a jeho hlavním metabolitům se s věkem výrazně nemění, a to ani v případě pacientů ve věku nad 75 let.

Pediatrická populace

Silodosin nebyl hodnocen u pacientů mladších než 18 let.

Porucha funkce jater

Ve studii s jednou dávkou se farmakokinetika silodosinu u devíti pacientů se středně závažnou poruchou funkce jater (Child-Pughovo skóre 7 až 9) v porovnání s devíti zdravými jedinci nezměnila. Výsledky této studie je potřeba interpretovat opatrně, jelikož tito pacienti měli normální biochemické

hodnoty, ukazující normální metabolickou funkci, a do skupiny pacientů se středně závažnou poruchou funkce jater byly zařazeni na základě ascitu a hepatické encefalopatie. Farmakokinetika silodosinu se u pacientů se závažnou poruchou funkce jater nestudovala.

Porucha funkce ledvin

Ve studii s jednou dávkou vedla expozice silodosinu (volnému) u jedinců s mírnou (n = 8) a středně závažnou poruchou funkce ledvin (n = 8) v průměru ke zvýšení hodnot Cmax (1,6krát) a AUC (1,7krát) v porovnání s jedinci s normální funkcí ledvin (n = 8). U jedinců se závažnou poruchou funkce ledvin (n = 5) se zvýšila expozice 2,2krát pro hodnotu Cmax a 3,7krát pro hodnotu AUC. Expozice hlavním metabolitům, silodosin-glukuronidu a KMD-3293, byla rovněž zvýšená.

Sledování plazmatické hladiny v klinické studii fáze III ukázalo, že hladiny celkového silodosinu se po 4 týdnech léčby u pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin (n = 70) v porovnání s pacienty

s normální funkcí ledvin (n = 155) nezměnily, zatímco u pacientů se středně závažnou poruchou funkce ledvin (n = 7) se v průměru zdvojnásobily.

Zhodnocení údajů o bezpečnosti u pacientů zařazených ve všech klinických studiích nenaznačuje, že by mírná porucha funkce ledvin (n = 487) znamenala další bezpečnostní riziko během léčby silodosinem (například zvýšený výskyt závratě nebo ortostatické hypotenze) v porovnání s pacienty s normální funkcí ledvin (n = 955). U pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin proto není třeba upravovat dávku. Vzhledem k omezeným zkušenostem s pacienty se středně závažnou poruchou funkce ledvin (n = 35) se doporučuje nižší počáteční dávka 4 mg. U pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin se podávání přípravku Urorec nedoporučuje.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, hodnocení kancerogenního, mutagenního a teratogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Účinky na zvířata (ovlivnění štítné žlázy u hlodavců) byly pozorovány pouze po expozicích dostatečně převyšujících maximální expozici u člověka, což svědčí o malém významu při klinickém použití.

U samců potkanů se pozorovala snížená plodnost od úrovně expozice přibližně dvakrát vyšší než je maximální doporučená expozice u lidí. Pozorovaný účinek byl reverzibilní.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky

Předbobtnalý (kukuřičný) škrob

Mannitol (E421)

Magnézium-stearát

Natrium-lauryl-sulfát

Obal tobolky Želatina

Oxid titaničitý (E171)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Neuchovávejte při teplotě nad 30°C.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Tobolky se dodávají v blistrech z PVC/PVDC/hliníkové fólie, zabalených v kartónových krabičkách.

Balení po 5, 10, 20, 30, 50, 90, 100 tobolkách.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Recordati Ireland Ltd.

Raheens East

Ringaskiddy Co. Cork

Irsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/09/608/008

EU/1/09/608/009

EU/1/09/608/010

EU/1/09/608/011

EU/1/09/608/012

EU/1/09/608/013

EU/1/09/608/014

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 29/01/2010

Datum posledního prodloužení registrace: 18/09/2014

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

Komentáře

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Nápověda
  • Get it on Google Play
  • O těchto stránkách
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    uvedeny léky na předpis