Obsahy článků
- 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
- 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
- 3. LÉKOVÁ FORMA
- 4. KLINICKÉ ÚDAJE
- 4.1 Terapeutické indikace
- 4.2 Dávkování a způsob podání
- 4.3 Kontraindikace
- 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
- 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
- 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
- 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
- 4.8 Nežádoucí účinky
- 4.9 Předávkování
- 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
- 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
- 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
- 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
- 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
- 10. DATUM REVIZE TEXTU
1.NÁZEV PŘÍPRAVKU
Valdoxan 25 mg potahované tablety
2.KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna potahovaná tableta obsahuje agomelatinum 25 mg.
Pomocná látka se známým účinkem: jedna tableta obsahuje 61,84 mg monohydrátu laktosy Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3.LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta [tableta].
Oranžovožlutá podlouhlá 9,5 mm dlouhá, 5,1 mm široká potahovaná tableta s modrým potiskem firemního loga na jedné straně.
4.KLINICKÉ ÚDAJE
4.1Terapeutické indikace
Léčba depresivních epizod.
Valdoxan je indikován k léčbě dospělých.
4.2Dávkování a způsob podání
Dávkování
Doporučená dávka je 25 mg jednou denně užitá perorálně před spaním.
Po dvou týdnech léčby, pokud nenastane zlepšení příznaků, může být dávka zvýšena na 50 mg jednou denně, tedy dvě 25 mg tablety, užité najednou před spaním.
Rozhodnutí zvýšit dávku musí být učiněno s přihlédnutím k vyššímu riziku zvýšení transamináz. Jakékoliv zvýšení dávky na 50 mg by mělo být provedeno na základě zhodnocení poměru přínos/riziko pro pacienta a s pečlivým monitorováním jaterních funkcí.
U všech pacientů by měly být provedeny testy jaterních funkcí před zahájením léčby. Léčba nemá být zahájena, pokud transaminázy dosahují 3násobku horního limitu normálního rozmezí (viz body 4.3 a
4.4). Během léčby mají být transaminázy pravidelně monitorovány po přibližně třech týdnech, šesti týdnech léčby (konec akutní fáze), dvanácti týdnech a dvaceti čtyřech týdnech (konec udržovací fáze) a poté, pokud je to klinicky indikováno (viz také bod 4.4). Léčba má být zastavena, pokud transaminázy dosáhnou 3násobku horního limitu normálního rozmezí (viz body 4.3 a 4.4).
Při zvýšení dávky by měly být znovu provedeny testy jaterních funkcí se stejnou četností, jako při zahájení léčby.
Trvání léčby
Pacienti trpící depresí by měli být léčeni dostatečně dlouhou dobu, nejméně 6 měsíců, aby bylo dosaženo remise.
Převedení léčby ze SSRI/SNRI na agomelatin
Po vysazení antidepresiva ze skupiny SSRI/SNRI mohou pacienti zaznamenat příznaky z vysazení. O ukončení léčby je třeba se poradit v SPC aktuálního SSRI/SNRI, aby se těmto příznakům předešlo. Léčba agomelatinem může být zahájena ihned, jakmile se začne s postupným vysazováním SSRI/SNRI (viz bod 5.1).
Ukončení léčby
Při ukončení léčby není nutné postupné snižování dávky.
Zvláštní populace
Starší pacienti
Účinnost a bezpečnost agomelatinu (25 až 50 mg/den) byla stanovena u starších depresivních pacientů
(< 75 let). U pacientů starších ≥75 let nebyl účinek agomelatinu prokázán. Proto by pacienti této věkové skupiny neměli agomelatin užívat (viz body 4.4 a 5.1). Není třeba úprava dávkování
v souvislosti s věkem (viz bod 5.2).
Porucha funkce ledvin
U pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin nebyly pozorovány významné změny farmakokinetických parametrů agomelatinu. Existují však pouze omezené údaje o použití Valdoxanu u depresivních pacientů se závažnou nebo středně závažnou poruchou funkce ledvin. Proto je nutná opatrnost,
Porucha funkce jater
Valdoxan je kontraindikován u pacientů s poruchou funkce jater (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost Valdoxanu u dětí pokračujících v léčbě depresivních epizod od 2 let věku nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje (viz bod 4.4).
Neexistuje žádné relevantní použití Valdoxanu u dětí od narození do věku 2 let při léčbě depresivních epizod.
Způsob podání
Perorální podání.
Potahované tablety Valdoxanu mohou být užívány nezávisle na jídle.
4.3Kontraindikace
Hypersensitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Porucha funkce jater (tj. cirhóza nebo aktivní jaterní onemocnění) nebo transaminázy převyšující
3násobek horního limitu normálního rozmezí (viz body 4.2 a 4.4).
Souběžné podávání silných inhibitorů CYP1A2 (např. fluvoxamin, ciprofloxacin) (viz bod 4.5).
4.4Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Monitorování jaterních funkcí
Po uvedení na trh byly u pacientů léčených přípravkem Valdoxan hlášeny případy poškození jater včetně jaterního selhání (u pacientů s jaterními rizikovými faktory bylo výjimečně hlášeno několik případů s fatálním důsledkem nebo transplantací jater), zvýšení hladiny jaterních enzymů na více než
10násobek horní hranice normálního rozmezí, hepatitidy a žloutenky (viz bod 4.8). K většině případů došlo během prvních měsíců léčby. Forma jaterního poškození je převážně hepatocelulární s koncentrací transamináz v séru, které se obvykle vrátí k normálním hodnotám po ukončení léčby přípravkem Valdoxan.
Opatrnosti je třeba před zahájením léčby a pečlivé monitorování má být prováděno po celou dobu léčby u všech pacientů, zvláště u pacientů s rizikovými faktory poškození jater nebo se současným užíváním léčivých přípravků spojených s rizikem poškození jater.
•Před zahájením léčby
Léčba přípravkem Valdoxan má být předepsána pouze po pečlivém zvážení přínosu a rizika u pacientů s rizikovými faktory poškození jater např. s:
-obezitou/ nadváhou/ nealkoholickým steatotickým postižením jater, diabetem

-abúzem alkoholu/značným příjmem alkoholu
a u pacientů současně užívající léčivé přípravky spojené s rizikem poškození jater.
Vstupní testy jaterních funkcí mají být provedeny u všech pacientů a léčba nemá být zahájena u pacientů se vstupními hodnotami ALT a/nebo AST >3násobek horního limitu normálního rozmezí (viz bod 4.3). Opatrnosti je třeba při podávání přípravku Valdoxan pacientům se zvýšenými transaminázami před léčbou (>horní limit normálního rozmezí a ≤3násobek horního limitu normálního rozmezí).
•Frekvence jaterních testů
-před zahájením léčby
-a poté:
-po přibližně 3 týdnech,
-po přibližně 6 týdnech (konec akutní fáze),
-po přibližně 12 a 24 týdnech (konec udržovací fáze)
- Thymanax - agomelatine
Uvedeny léky na předpis . Látka: "Agomelatine"
-a poté, pokud je to klinicky indikováno.
-Při zvýšení dávky by měly být znovu provedeny testy jaterních funkcí se stejnou četností, jako při zahájení léčby.
U každého pacienta, u něhož dojde ke zvýšení koncentrací sérových transamináz, by měly být testy jaterních funkcí opakovány do 48 hodin.
•Během léčby
Léčba přípravkem Valdoxan má být okamžitě ukončena, jestliže:
-se u pacienta objeví symptomy nebo projevy možného jaterního poškození (např. tmavá moč, světlé zbarvení stolice, zežloutnutí kůže/očí, bolest v pravé horní části břicha, neustupující nově vzniklá a nevysvětlitelná únava).
-zvýšení koncentrací sérových transamináz převýší 3násobek horního limitu normálního rozmezí.
Po ukončení léčby přípravkem Valdoxan by měly být opakovány testy jaterních funkcí do té doby, dokud se hladiny sérových transamináz nevrátí do normálního rozmezí.
Použití u pediatrické populace
Valdoxan se nedoporučuje k léčbě deprese u pacientů mladších 18 let, jelikož bezpečnost a účinnost přípravku Valdoxan v této věkové skupině nebyla stanovena. V klinických studiích u dětí a dospívajících, léčených jinými antidepresivy, bylo častěji pozorováno suicidální chování (sebevražedné pokusy a myšlenky na sebevraždu) a hostilní chování (především agresivita, projevy odporu a hněv) ve srovnání s těmi, kteří byli léčeni placebem (viz bod 4.2).
Starší pacienti
U pacientů starších ≥75 let nebyl účinek agomelatinu prokázán, proto by pacienti této věkové skupiny neměli agomelatin užívat (viz také body 4.2 a 5.1).
Použití u starších pacientů s demencí
Valdoxan by neměl být užíván k léčbě depresivních epizod u starších pacientů trpících demencí vzhledem k tomu, že u těchto pacientů nebyla stanovena bezpečnost a účinnost Valdoxanu.
Bipolární porucha / mánie / hypománie
Valdoxan by měl být používán s opatrností u pacientů s bipolární poruchou, manickou nebo hypomanickou epizodou v anamnéze a měl by být vysazen, pokud se u pacienta rozvinou manické příznaky (viz bod 4.8).
Sebevražda / myšlenky na sebevraždu
Depresivní porucha je spojena se zvýšeným rizikem myšlenek na sebevraždu, sebepoškozování a sebevraždy (příhody související se sebevraždou). Toto riziko přetrvává až do nástupu významné remise depresivní poruchy. Jelikož ke zlepšení nemusí dojít během několika prvních týdnů léčby nebo
déle, pacienti by měli být pečlivě sledováni, dokud k takovému zlepšení nedojde. Všeobecná klinická zkušenost je, že riziko sebevraždy se může zvýšit v časných fázích uzdravování.
Pacienti, kteří mají v anamnéze před zahájením léčby příhody související se sebevraždou, nebo ti, kteří vykazují významný stupeň sebevražedných představ, mají vyšší riziko myšlenek na sebevraždu nebo pokusů o sebevraždu a musí být během léčby pečlivě sledováni. Metaanalýza placebem kontrolovaných klinických studií prováděných na dospělých pacientech trpících psychiatrickými poruchami prokázala u antidepresiv vyšší riziko sebevražedného chování u pacientů do 25 let ve srovnání s placebem.
Pacienti a zvláště ti, kteří mají vysoké riziko, by měli být během léčby pečlivě sledováni, a to především na začátku léčby a po změně dávkování. Pacienti (a jejich ošetřovatelé) by měli být upozorněni na to, že je nutné sledovat jakékoliv zhoršení jejich stavu, známky sebevražedného chování nebo myšlenek na sebevraždu a neobvyklé změny chování, a že pokud se tyto příznaky objeví, musí okamžitě vyhledat lékařskou pomoc.
Kombinace s inhibitory CYP1A2 (viz body 4.3 a 4.5)
Opatrnosti je třeba, pokud je Valdoxan předepsán se středně silnými inhibitory CYP1A2 (např. propranolol, enoxacin), což může vést ke zvýšení expozice agomelatinu.
Intolerance laktosy
Valdoxan obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnou dědičnou intolerancí galaktosy, s vrozeným deficitem laktázy nebo
4.5Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Možné interakce ovlivňující agomelatin
Agomelatin je metabolizován zejména prostřednictvím cytochromu P450, izoenzymu 1A2 (CYP1A2) (90 %) a CYP2C9/19 (10 %). Léčiva, která interagují s těmito izoenzymy, mohou snížit nebo zvýšit biologickou dostupnost agomelatinu.
Fluvoxamin, což je silný inhibitor CYP1A2 a středně silný inhibitor CYP2C9, významně inhibuje metabolismus agomelatinu, což vede k 60násobnému (rozmezí
Proto je současné podávání Valdoxanu se silnými inhibitory CYP1A2 (např. fluvoxamin, ciprofloxacin) kontraindikováno.
Kombinace agomelatinu s estrogeny (středně silnými inhibitory CYP1A2) vede k několikanásobnému zvýšení expozice agomelatinu. Ačkoli se u 800 pacientů léčených v kombinaci s estrogeny neobjevily specifické bezpečnostní signály, je potřeba opatrnosti, pokud je předepsán agomelatin s ostatními středně silnými inhibitory CYP1A2 (např. propranolol, enoxacin), a to až do doby, kdy bude získáno více zkušeností (viz bod 4.4).
Rifampicin, který je induktorem všech tří cytochromů podílejících se na metabolismu agomelatinu, může snížit biologickou dostupnost agomelatinu.
Kouření indukuje CYP1A2 a bylo prokázáno, že snižuje biologickou dostupnost agomelatinu, zejména u těžkých kuřáků (> 15 cigaret/den) (viz bod 5.2).
Potenciál agomelatinu ovlivňovat jiné léčivé přípravky
In vivo agomelatin neindukuje izoenzymy cytochromu P450. Agomelatin neinhibuje in vivo CYP1A2 ani ostatní izoenzymy cytochromu P450 in vitro. Proto agomelatin neovlivňuje expozici léčivých přípravků metabolizovaných prostřednictvím cytochromu P450.
Léčivé přípravky s vysokou vazbou na proteiny krevní plazmy
Agomelatin nemění koncentrace volné frakce léčivých přípravků s vysokou vazbou na plazmatické bílkoviny a naopak.
Ostatní léčivé přípravky
V cílové populaci v I. fázi klinického hodnocení nebyly zjištěny důkazy o farmakokinetické nebo farmakodynamické interakci s léčivými přípravky, které by mohly být předepsány současně
s Valdoxanem: benzodiazepiny, lithium, paroxetin, flukonazol a theofylin.
Alkohol
Kombinace Valdoxanu a alkoholu se nedoporučuje.
Elektrokonvulzivní terapie (ECT)
Nejsou zkušenosti se současným používáním agomelatinu a ECT. Studie na zvířatech neprokázaly prokonvulzivní vlastnosti (viz bod 5.3). Z toho důvodu jsou klinické dopady současné léčby ECT s Valdoxanem považovány za nepravděpodobné.
Pediatrická populace
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.
4.6Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Údaje o podávání agomelatinu těhotným ženám jsou omezené (méně než 300 ukončených těhotenství) nebo nejsou k dispozici.
Studie na zvířatech nenaznačují přímé ani nepřímé škodlivé účinky na průběh těhotenství, embryonální/fetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj (viz bod 5.3).
Podávání přípravku Valdoxan v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje.
Kojení
Není známo, zda se agomelatin/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvířat prokázaly vylučování agomelatinu/metabolitů do mléka (viz bod 5.3). Riziko pro novorozence /kojence nelze vyloučit. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání Valdoxanu.
Fertilita
Reprodukční studie na potkanech a králících neprokázaly žádný účinek agomelatinu na fertilitu (viz bod 5.3).
4.7Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny.
Nicméně, vzhledem k tomu, že závratě a ospalost jsou časté nežádoucí účinky, pacienti by měli být upozorněni, aby sledovali svou schopnost řídit vozidla nebo obsluhovat stroje.
4.8Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
V klinických studiích Valdoxan užívalo více než 8000 pacientů s depresí.
Nežádoucí účinky byly obvykle mírné nebo středně závažné a vyskytovaly se v průběhu prvních dvou týdnů léčby. Nejčastějšími nežádoucími účinky byly bolest hlavy, nauzea a závratě. Tyto nežádoucí účinky byly obvykle přechodné a obecně nevedly k ukončení léčby.
- Procoralan - Les Laboratoires Servier
- Osseor - Les Laboratoires Servier
- Protelos - Les Laboratoires Servier
- Lonsurf - Les Laboratoires Servier
- Corlentor - Les Laboratoires Servier
Uvedeny léky na předpis . Výrobce: "Les Laboratoires Servier"
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky uvedené v tabulce níže byly pozorovány v placebem kontrolovaných nebo aktivně kontrolovaných klinických studiích.
Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže pomocí následujícího systému: velmi časté (≥ 1/10); časté
(≥ 1/100 až <1/10); méně časté (≥ 1/1000 až <1/100); vzácné (≥ 1/10000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). Četnosti nebyly upraveny pro placebo.
Třídy orgánových | Frekvence |
| Nežádoucí účinek |
systémů |
|
|
|
Psychiatrické poruchy | Časté |
| Úzkost |
|
|
| Abnormální sny* |
|
|
|
| Méně časté |
| Sebevražedné myšlenky nebo chování (viz | |||
|
|
| bod 4.4) |
|
|
|
|
|
| Agitovanost a související symptomy* (jako | |||
|
|
| podrážděnost a neklid) |
|
| |
|
|
| Agresivita* |
|
|
|
|
|
| Noční můry* |
|
|
|
|
|
| Mánie/hypománie* |
|
| |
|
|
| Tyto symptomy mohou být také způsobeny | |||
|
|
| základním onemocněním (viz bod 4.4). | |||
|
|
| Stav zmatenosti* |
|
| |
| Vzácné |
| Halucinace* |
|
|
|
Poruchy nervového | Velmi časté |
| Bolest hlavy |
|
|
|
systému | Časté |
| Závrať |
|
|
|
|
|
| Ospalost |
|
|
|
|
|
| Nespavost |
|
|
|
| Méně časté |
| Migréna |
|
|
|
|
|
| Parestézie |
|
|
|
|
|
| Syndrom neklidných nohou* |
| ||
| Vzácné |
| Neklid* |
|
|
|
Poruchy oka | Méně časté |
| Rozmazané vidění |
|
| |
Poruchy ucha a labyrintu | Méně časté |
| Tinitus* |
|
|
|
Gastrointestinální | Časté |
| Nauzea |
|
|
|
poruchy |
|
| Průjem |
|
|
|
|
|
| Zácpa |
|
|
|
|
|
| Bolest břicha |
|
|
|
|
|
| Zvracení* |
|
|
|
Poruchy jater a žlučových | Časté |
| Zvýšené hladiny ALT a/nebo AST (v | |||
cest |
|
| klinických | studiích, | vyšší | hodnoty |
|
|
| než>3násobek | horní | hranice | normálních |
|
|
| hodnot pro ALT a /nebo AST byly | |||
|
|
| zaznamenány u 1,2 % pacientů léčených | |||
|
|
| agomelatinem v dávce 25 mg/den a u 2,6 % | |||
|
|
| pacientů léčených agomelatinem v dávce 50 | |||
|
|
| mg/den versus 0,5 % pacientů užívajících | |||
|
|
| placebo. |
|
|
|
| Méně časté |
| Zvýšení hladiny gamaglutamyltransferázy* | |||
|
|
| (GGT) (>3násobek horní hranice normálních | |||
|
|
| hodnot) |
|
|
|
| Vzácné |
| Hepatitida |
|
|
|
|
|
| Zvýšení hladiny alkalické fosfatázy* | |||
|
|
| (>3násobek horní hranice normálních hodnot) | |||
|
|
| Jaterní selhání*(1) |
|
| |
|
|
| Žloutenka* |
|
|
|
Poruchy kůže a podkožní | Méně časté |
| Hyperhidróza |
|
|
|
tkáně |
|
|
|
|
|
|
|
| Ekzém |
|
|
| |
|
|
| Svědění* |
|
|
|
|
|
| Kopřivka* |
|
|
|
| Vzácné |
| Erytematózní vyrážka |
|
| |
|
|
| Otok obličeje a angioedém* |
| ||
Poruchy svalové a | Časté |
| Bolest zad |
|
|
|
kosterní soustavy a |
|
|
|
|
|
|
pojivové tkáně |
|
|
|
|
|
|
Poruchy ledvin a | Vzácné |
| Retence moči |
|
|
|
močových cest |
|
|
|
|
|
|
Celkové poruchy a reakce | Časté |
| Únava |
|
|
|
|
|
|
|
|
|

v místě aplikace |
|
|
Vyšetření | Časté | Zvýšení tělesné hmotnosti* |
| Méně časté | Snížení tělesné hmotnosti* |
*Frekvence je vypočtena z klinických studií na nežádoucí účinky zjištěných ze spontánního hlášení
(1) U pacientů s jaterními rizikovými faktory bylo výjimečně hlášeno několik případů s fatálním důsledkem nebo transplantací jater.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.
4.9Předávkování
Symptomy
Existují pouze omezené zkušenosti s předávkováním agomelatinem. Zkušenosti ukázaly, že při předávkování agomelatinem byly hlášeny bolesti epigastria, somnolence, únava, agitovanost, úzkost, napětí, závrať, cyanóza nebo malátnost.
Jedna osoba, která užila 2450 mg agomelatinu, se spontánně uzdravila bez kardiovaskulárních a biologických abnormalit.
Léčba předávkování
Specifické antidotum agomelatinu není známo. Léčba předávkování by měla spočívat v léčbě klinických symptomů a v běžném monitorování. Doporučuje se lékařský dohled na specializovaném pracovišti.
5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Psychoanaleptika, jiná antidepresiva, ATC kód: N06AX22
Mechanismus účinku
Agomelatin je melatoninergní agonista (receptorů MT1 a MT2) a antagonista serotoninergních
monoaminů a nemá afinitu vůči α, β adrenergním, histaminergním, cholinergním, dopaminergním a benzodiazepinovým receptorům.
Agomelatin resynchronizuje cirkadiánní rytmy u zvířecích modelů s narušením cirkadiánní rytmicity. Agomelatin zvyšuje uvolňování noradrenalinu a dopaminu specificky ve frontální kůře a nemá žádný vliv na extracelulární hladiny serotoninu.
Farmakodynamické účinky
Agomelatin prokázal antidepresivům podobný účinek na zvířecích modelech deprese (test naučené bezmocnosti, test beznaděje, chronický mírný stres) i na modelech s desynchronizací cirkadiánního rytmu a na modelech souvisejících se stresem a úzkostí.
U lidí má Valdoxan pozitivní vliv na posun fází; vyvolává předsunutí fáze spánku, pokles tělesné teploty a uvolňování melatoninu.
Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost a bezpečnost Valdoxanu u depresivních epizod byla testována v klinickém programu zahrnujícím 7 900 pacientů léčených Valdoxanem.
Bylo provedeno deset placebem kontrolovaných studií ke zhodnocení krátkodobé účinnosti Valdoxanu u depresivních poruch u dospělých, s fixní dávkou a/nebo zvýšením dávky. Na konci léčby (6 nebo 8 týdnů) byla v šesti z deseti krátkodobých, dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných studií prokázána signifikantní účinnost agomelatinu v dávce
proti placebu, v těchto dvou studiích prokázal aktivní komparátor paroxetin a fluoxetin citlivost vůči testu. Agomelatin nebyl přímo porovnán s paroxetinem a fluoxetinem, protože tito komparátoři byly přidány, aby zajistily zkoušku sensitivity ve studii. V dalších dvou studiích nebylo možno dospět
k žádnému závěru, jelikož aktivní komparátoři, paroxetin a fluoxetin, neprokázaly rozdíl oproti placebu. Nicméně, v těchto studiích nebylo povoleno zvýšit počáteční dávku agomelatinu, paroxetinu nebo fluoxetinu, i když odpověď nebyla adekvátní.
Účinnost byla také prokázána u pacientů s těžšími depresivními epizodami (vstupní
Procenta terapeutických odpovědí byla statisticky signifikantně vyšší u Valdoxanu v porovnání s placebem.
Superiorita (2 studie) nebo noninferiorita (4 studie) byly prokázány v šesti ze sedmi studií účinnosti u heterogenní populace depresivních dospělých pacientů versus SSRI/SNRI (sertralin, escitalopram, fluoxetin, venlafaxin nebo duloxetin). Antidepresivní účinek byl zhodnocen pomocí
Zachování antidepresivní účinnosti bylo prokázáno ve studii prevence relapsu. Pacienti odpovídající na akutní otevřenou léčbu Valdoxanem v dávce
Valdoxan nemění bdělost během dne a paměť u zdravých dobrovolníků. U pacientů s depresí léčba Valdoxanem v dávce 25 mg zvýšila pomalovlnnou fázi spánku bez ovlivnění zastoupení a latence
REM spánku (Rapid Eye Movement). Valdoxan v dávce 25 mg také vyvolal zvýšení rychlosti nástupu spánku a v minimální míře zvýšení srdeční frekvence. Na základě hodnocení pacientů Valdoxan od prvního týdne léčby významně zkrátil spánkovou latenci, zlepšil kvalitu spánku, a to bez výskytu ospalosti během dne.
Ve specifické srovnávací studii sexuálních dysfunkcí, kde bylo porovnáváno skóre navození vzrušení nebo orgasmu pomocí stupnice SEXFX (Sex Effects Scale), byl u pacientů v remisi deprese léčených Valdoxanem zjištěn numerický trend (ne statisticky signifikantní) k nižšímu výskytu sexuálních dysfunkcí oproti pacientům léčeným venlafaxinem. Souhrnná analýza studií pomocí stupnice ASEX
(Arizona Sexual Experience Scale) prokázala, že Valdoxan nezpůsoboval sexuální dysfunkce. U zdravých dobrovolníků Valdoxan zachovával sexuální funkce ve srovnání s paroxetinem.
Valdoxan měl v klinických studiích neutrální účinek na srdeční frekvenci a krevní tlak.
Ve studii navržené ke zhodnocení symptomů z vysazení pomocí seznamu Discontinuation Emergent Signs and Symptoms (DESS) u pacientů v remisi deprese Valdoxan nevyvolal syndrom z vysazení po náhlém ukončení léčby.
Valdoxan nemá potenciál k tomu, aby byl zneužíván, na základě hodnocení studií na zdravých dobrovolnících pomocí zvláštní vizuální analogové stupnice nebo podle dotazníku ARCI (Addiction Research Center Inventory 49
Placebem kontrolovaná 8týdenní studie s agomelatinem
Specifická, kontrolovaná, 3týdenní studie byla provedena u pacientů trpících depresivním onemocněním, u nichž nedošlo k dostatečnému zlepšení při léčbě paroxetinem (SSRI) nebo venlafaxinem (SNRI). Pokud byla léčba převedena z těchto antidepresiv na agomelatin, po ukončení léčby SSRI nebo SNRI se objevují příznaky z vysazení, a to po náhlém ukončení nebo postupném vysazování předchozí léčby. Tyto příznaky z vysazení mohou být zaměněny s nedostatečnou ranou účinností agomelatinu.
Procento pacientů s nejméně jedním příznakem z vysazení za jeden týden po ukončení léčby SSRI/SNRI bylo nižší ve skupině s dlouhým vysazováním (postupné vysazování předchozího SSRI/SNRI během 2 týdnů) než ve skupině s krátkým vysazováním (postupné vysazování předchozího SSRI/SNRI během 1 týdne) a ve skupině s náhlou změnou léčby (náhlé vysazení): 56,1
%, 62,6 % a 79,8 %, v daném pořadí.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Valdoxan u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě depresivních epizod (informace o použití u dětí viz bod 4.2).
5.2Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce a biologická dostupnost
Po perorálním podání je agomelatin rychle a dobře (≥ 80 %) absorbován. Absolutní biologická dostupnost je nízká (< 5 % v terapeutické perorální dávce) a interindividuální variabilita je značná.
Biologická dostupnost je vyšší u žen ve srovnání s muži. Biologická dostupnost se zvyšuje užíváním perorálních kontraceptiv a snižuje kouřením. Maximálních plazmatických koncentrací je dosaženo za
1 až 2 hodiny.
V terapeutickém dávkovacím rozmezí se systémová expozice agomelatinu zvyšuje proporcionálně s dávkou. Při vyšších dávkách dochází k saturaci efektu prvního průchodu játry.
Příjem potravy (běžné jídlo nebo jídlo s vysokým obsahem tuku) nemění biologickou dostupnost nebo rychlost absorpce. Variabilita je zvýšená s hodně tučným jídlem.
Distribuce
Distribuční objem v ustáleném stavu je přibližně 35 litrů a vazba na proteiny krevní plazmy je 95 % bez ohledu na koncentraci a nemění se s věkem ani u pacientů s poškozením funkce ledvin, ale volná frakce je dvojnásobná u pacientů s poškozením funkce jater.
Biotransformace
Po perorálním podání je agomelatin rychle metabolizován, především cestou jaterního CYP1A2; izoenzymy CYP2C9 a CYP2C19 jsou také zahrnuty, ale s nízkým přispěním.
Hlavní metabolity, hydroxylovaný a demetylovaný agomelatin, jsou neúčinné, rychle se konjugují a vylučují močí.
Eliminace
Eliminace je rychlá, průměrný plazmatický poločas činí 1 až 2 hodiny a clearance je vysoká (přibližně 1100 ml/min) a převážně metabolická.
- Thymanax - N06AX22
Uvedeny léky na předpis . Kód ATC: "N06AX22"
Exkrece probíhá převážně močí (80 %), a to ve formě metabolitů, zatímco množství nezměněného agomelatinu v moči je zanedbatelné.
Kinetika se při opakovaném podávání nemění.
Renální poškození
U pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin nebyly pozorovány významné změny farmakokinetických parametrů agomelatinu (n=8, jediná dávka 25 mg), ale opatrnost je nutná u pacientů se závažnou nebo středně závažnou poruchou funkce ledvin, protože jsou u těchto pacientů k dispozici pouze omezené klinické údaje (viz bod 4.2).
Poškození funkce jater
Ve specifické studii zahrnující cirhotické pacienty s chronickou mírnou
Starší pacienti
Ve farmakokinetické studii u starších pacientů (≥65 let) bylo prokázáno, že v dávce 25 mg byly průměrné hodnoty AUC a průměrné hodnoty Cmax 4krát vyšší a 13krát vyšší u starších pacientů ≥75 let v porovnání s pacienty mladšími <75 let. Celkový počet pacientů užívajících dávku 50 mg byl příliš nízký na vyvození jakýchkoliv závěrů. Není třeba žádná úprava dávkování u starších pacientů.
Etnické skupiny
Nejsou k dispozici údaje o vlivu rasy na farmakokinetiku agomelatinu.
5.3Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Po jednorázovém a opakovaném podání vysokých dávek byly pozorovány sedativní účinky u myší, potkanů a opic.
U hlodavců byla pozorována výrazná indukce CYP2B a středně silná indukce CYP1A a CYP3A od dávky 125 mg/kg/den, zatímco u opic byla indukce mírná u CYP2B a CYP3A v dávce 375 mg/kg/den.
Ve studiích toxicity po opakovaném podávání nebyla u hlodavců ani u opic pozorována hepatotoxicita.
Agomelatin prostupuje do placenty a plodů březích potkaních samic.
Reprodukční studie provedené na potkanech a králících neprokázaly žádný účinek agomelatinu na plodnost, embryofetální vývoj a prenatální a postnatální vývoj.
Řada standardních in vitro a in vivo testů genotoxicity neprokázala mutagenní nebo klastogenní potenciál agomelatinu.
Ve studiích kancerogenity agomelatin vyvolal zvýšení výskytu jaterních nádorů u potkanů a myší
v dávce nejméně 110krát vyšší, než je terapeutická dávka. Jaterní nádory nejpravděpodobněji souvisí s indukcí enzymů specifickou pro hlodavce. Četnost benigních fibroadenomů mammy pozorovaná u potkanů byla zvýšená u vysokých expozicí (60násobek expozice terapeutické dávky), ale zůstala ve stejných rozmezích jako u kontrol.
Farmakologické studie bezpečnosti neprokázaly účinek agomelatinu na hERG (human Ether
Nebyly pozorovány žádné účinky agomelatinu na chování mláďat, na zrakové a reprodukční funkce. Byly zaznamenány mírné na dávce nezávislé poklesy tělesné hmotnosti v závislosti na farmakologických vlastnostech a zanedbatelné vlivy na mužský reprodukční systém bez poškození reprodukční schopnosti.
6.FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1Seznam pomocných látek
Jádro tablety:
−Monohydrát laktosy
−Kukuřičný škrob
−Povidon K30
−Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A)
−Kyselina stearová
−
−Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Potahová vrstva:
−Hypromelosa
−Žlutý oxid železitý (E172)
−Glycerol
−Makrogol 6000
−
−Oxid titaničitý (E171)
Černý inkoust obsahující šelak, propylenglykol a hlinitý lak indigokarmínu (E132).
6.2Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3Doba použitelnosti
3 roky.
6.4Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5Druh obalu a obsah balení
Al/PVC blistr balený v lepenkových krabičkách (kalendář).
Balení obsahující 7, 14, 28, 42, 56, 84 a 98 potahovaných tablet.
Balení obsahující 100 potahovaných tablet pro nemocniční použití.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Žádné zvláštní požadavky pro likvidaci.
7.DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Les Laboratoires Servier 50, rue Carnot
92284 Suresnes cedex Francie
8.REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
9.DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 19. února 2009
Datum posledního prodloužení registrace: 13. listopadu 2013
10.DATUM REVIZE TEXTU
- Zoledronic acid teva pharma
- Lyxumia
- Lixiana
- Xyrem
- Relvar ellipta
- Leflunomide ratiopharm
Uvedeny léky na předpis :
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
Komentáře