Czech
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Velcade (bortezomib) – Souhrn údajů o přípravku - L01XX32

Updated on site: 10-Oct-2017

Název léku Velcade
Kód ATCL01XX32
Látkabortezomib
VýrobceJanssen-Cilag International NV

1.NÁZEV PŘÍPRAVKU

VELCADE 1 mg prášek pro injekční roztok

2.KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje bortezomibum 1 mg (jako ester kyseliny boronové s mannitolem).

Po rekonstituci obsahuje 1 ml intravenózního injekčního roztoku bortezomibum 1 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro injekční roztok.

Bílý až šedobílý koláč nebo prášek.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikace

VELCADE je v monoterapii nebo v kombinaci s pegylovaným liposomálním doxorubicinem nebo s dexamethasonem indikován k léčbě dospělých pacientů s progresivním mnohočetným myelomem, kteří již prodělali nejméně jednu předchozí léčbu a kteří již podstoupili transplantaci hematopoetických kmenových buněk nebo jsou pro tuto transplantaci nevhodní.

VELCADE je v kombinaci s melfalanem a prednisonem indikován k léčbě dospělých pacientů s dříve neléčeným mnohočetným myelomem, u kterých není vhodná vysokodávková chemoterapie

s transplantací hematopoetických kmenových buněk.

VELCADE je v kombinaci s dexamethasonem nebo s dexamethasonem a thalidomidem indikován k indukční léčbě dospělých pacientů s dosud neléčeným mnohočetným myelomem, u kterých je vhodná vysokodávková chemoterapie s transplantací hematopoetických kmenových buněk.

VELCADE je v kombinaci s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem indikován k léčbě dospělých pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk, u kterých není vhodná transplantace hematopoetických kmenových buněk.

4.2Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem VELCADE musí být zahájena pod dohledem lékaře se zkušenostmi s léčbou onkologických pacientů, nicméně přípravek může být podáván zdravotnickým pracovníkem se zkušenostmi s použitím chemoterapeutik. Přípravek VELCADE musí být rekonstituován zdravotnickým pracovníkem (viz bod 6.6).

Léčba musí být zahájena a vedena pod dohledem kvalifikovaného lékaře se zkušenostmi

s chemoterapeutickými látkami. Rekonstituci přípravku VELCADE musí provádět zdravotnický pracovník.

Dávkování v léčbě progresivního mnohočetného myelomu (pacienti, kteří dostávali minimálně jednu předchozí terapii)

Monoterapie

VELCADE 1 mg prášek pro injekční roztok se podává intravenózní injekcí, doporučená dávka je

1,3 mg/m2 tělesného povrchu, dvakrát týdně po dobu dvou týdnů, 1., 4., 8. a 11. den během 21denního léčebného cyklu. Toto 3týdenní období je považováno za léčebný cyklus. Doporučuje se, aby pacienti podstoupili 2 léčebné cykly s přípravkem VELCADE po potvrzení kompletní odpovědi. Doporučuje se rovněž, aby pacienti, kteří odpovídají na léčbu a u kterých nebylo dosaženo kompletní remise, podstoupili celkem 8 léčebných cyklů s přípravkem VELCADE. Odstup mezi po sobě jdoucími dávkami přípravku VELCADE musí činit nejméně 72 hodin

Úprava dávkování během léčby a při opětovném zahájení léčby v monoterapii

Léčba přípravkem VELCADE musí být přerušena při výskytu jakékoli nehematologické toxicity stupně 3 nebo hematologické toxicity stupně 4 s výjimkou neuropatie, jak je uvedeno níže (viz také bod 4.4). Jakmile projevy toxicity ustoupí, může být léčba přípravkem VELCADE znovu zahájena dávkou sníženou o 25 % (1,3 mg/m2 snížit na 1,0 mg/m2; 1,0 mg/m2 snížit na 0,7 mg/m2). Jestliže toxicita neodezněla nebo se objeví i při nejnižší dávce, musí se uvažovat o vysazení léčby přípravkem VELCADE, zejména pokud přínos léčby prokazatelně nepřevýší riziko.

Neuropatická bolest a/nebo periferní neuropatie

Pacienti, u kterých se v souvislosti s léčbou bortezomibem objevila neuropatická bolest a/nebo periferní neuropatie, mají být léčeni, jak uvádí tabulka 1 (viz bod 4.4). Pacienti s již existující závažnou neuropatií mohou být léčeni přípravkem VELCADE pouze po pečlivém zhodnocení poměru rizika/přínosu.

Tabulka 1: Doporučené* úpravy dávkování bortezomibu v souvislosti s neuropatií

Závažnost neuropatie

Úprava dávkování

Stupeň 1 (asymptomatická, ztráta hlubokých

Žádná

šlachových reflexů nebo parestezie) bez bolesti

 

nebo ztráty funkce

 

Stupeň 1 s bolestí nebo stupeň 2 [středně

Snížit přípravek VELCADE na 1,0 mg/m2

závažné příznaky, omezení instrumentálních

nebo

aktivit denního života (Activities of Daily

změnit dávkovací režim přípravku VELCADE

Living = ADL)**]

na 1,3 mg/m2 jednou týdně

Stupeň 2 s bolestí nebo stupeň 3 (závažné

Přerušit léčbu přípravkem VELCADE, dokud

příznaky, omezení sebeobslužných ADL***)

projevy toxicity neustoupí. Po ústupu toxicity

 

obnovit léčbu přípravkem VELCADE dávkou

 

sníženou na 0,7 mg/m2 jednou týdně.

Stupeň 4 (život ohrožující následky, nutná

Vysadit léčbu přípravkem VELCADE

okamžitá intervence)

 

a/nebo závažná autonomní neuropatie

 

*Založeno na úpravě dávkování ve studiích mnohočetného myelomu fáze II a III a na postmarketingové zkušenosti. Stupnice podle NCI Common Toxicity Criteria CTCAE v 4.0;

**Instrumentální ADL: vztahuje se k přípravě pokrmů, nákupu potravin nebo oděvů, používání telefonu, zacházení s penězi apod.;

***Sebeobslužné ADL: vztahuje se ke koupání, oblékání a svlékání, konzumaci potravy, použití toalety, užívání léků, nikoli k upoutání na lůžko.

Kombinovaná léčba s pegylovaným liposomálním doxorubicinem

VELCADE 1 mg, prášek pro injekční roztok, se podává formou nitrožilní injekce v doporučené dávce 1,3 mg/m2 povrchu těla, dvakrát týdně po dobu dvou týdnů, 1., 4., 8. a 11. den 21denního léčebného cyklu. Toto 3týdenní období je považováno za jeden léčebný cyklus. Odstup mezi po sobě jdoucími dávkami přípravku VELCADE musí činit nejméně 72 hodin.

Pegylovaný liposomální doxorubicin se podává v dávce 30 mg/m² ve 4. den léčebného cyklu s přípravkem VELCADE ve formě jednohodinové intravenózní infuze podávané po injekci přípravku VELCADE. Této kombinované léčby se může se podat až 8 cyklů, pokud pacient neprogredoval

a toleroval léčbu. Pacienti, kteří dosáhnou kompletní odpovědi, mohou pokračovat v léčbě nejméně

2 cykly po prvním zaznamenání kompletní odpovědi, i když to vyžaduje léčbu delší než 8 cyklů. Pacienti, kterým se hladiny paraproteinů po 8 cyklech nadále snižují, mohou také pokračovat, pokud tolerují léčbu a nadále na ní odpovídají.

Podrobnější informace o pegylovaném liposomálním doxorubicinu jsou uvedené v příslušném souhrnu údajů o přípravku.

Kombinace s dexamethasonem

VELCADE 1 mg, prášek pro injekční roztok, se podává formou nitrožilní injekce v doporučené dávce 1,3 mg/m2 povrchu těla, dvakrát týdně po dobu dvou týdnů 1., 4., 8. a 11. den 21denního léčebného cyklu. Toto 3týdenní období je považováno za jeden léčebný cyklus. Odstup mezi po sobě jdoucími dávkami přípravku VELCADE musí činit nejméně 72 hodin

Dexamethason se podává perorálně v dávce 20 mg 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. a 12. den léčebného cyklu

s přípravkem VELCADE. Pacienti, kteří dosáhnou odpovědi, nebo se jejich onemocnění stabilizuje po 4 cyklech této kombinované léčby, mohou nadále dostávat stejnou kombinaci nejvíce po další 4 cykly. Podrobnější informace o dexamethasonu jsou uvedené v příslušném souhrnu údajů o přípravku.

Úpravy dávkování kombinované léčby u pacientů s progresivním mnohočetným myelomem

Při úpravách dávkování přípravku VELCADE při kombinované léčbě se postupuje podle pokynů k úpravě dávkování, které jsou uvedené u monoterapie výše.

Dávkování u dříve neléčených pacientů s mnohočetným myelomem, u nichž není vhodná transplantace hematopoetických kmenových buněk

Kombinovaná léčba s melfalanem a prednisonem

VELCADE 1 mg prášek pro injekční roztok se podává intravenózní injekcí v kombinaci s perorálním melfalanem a perorálním prednisonem tak, jak je uvedeno v tabulce 2. Za jeden léčebný cyklus se považuje 6týdenní období. V cyklech 1 – 4 se VELCADE podává dvakrát týdně ve dnech 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 a 32. V cyklech 5 – 9 se VELCADE podává jednou týdně ve dnech 1, 8, 22 a 29. Odstup mezi po sobě jdoucími dávkami přípravku VELCADE musí činit nejméně 72 hodin

Jak melfalan tak i prednison se podávají perorálně ve dnech 1, 2, 3 a 4 v prvním týdnu každého cyklu. Podává se devět léčebných cyklů této kombinované léčby.

Tabulka 2: Doporučené dávkování pro VELCADE v kombinaci s melfalanem a prednisonem

VELCADE dvakrát týdně (cykly 1 - 4)

Týden

 

 

 

 

 

 

Vc

Den

--

--

Den

Den

Den

přest

Den

Den

Den

Den

přest

(1,3 mg/m2)

 

 

ávka

ávka

m (9 mg/m2)

Den

Den

Den

Den

--

--

přest

--

--

--

--

přest

p (60 mg/m2)

 

 

ávka

 

 

 

 

ávka

VELCADE jednou týdně (cykly 5 - 9)

Týden

 

 

 

Vc

Den

--

--

--

Den 8

přest

Den 22

Den 29

přest

(1,3 mg/m2)

 

 

 

 

ávka

 

 

ávka

m (9 mg/m2)

Den

Den

De

Den

--

přest

--

--

přest

p (60 mg/m2)

n 3

 

ávka

 

 

ávka

Vc = VELCADE; m = melfalan; p = prednison

Úprava dávkování během léčby a při opakovaném zahájení léčby u kombinované terapie s melfalanem a prednisonem

Před zahájením nového cyklu léčby:

Počet krevních destiček má být ≥ 70 x 109/l a celkový počet neutrofilů má být ≥ 1,0 x 109/l

Nehematologické toxicity mají ustoupit na stupeň 1 nebo se navrátit k výchozímu stavu

Tabulka 3: Úprava dávkování během následujících cyklů přípravku VELCADE v kombinaci s melfalanem a prednisonem

Toxicita

Úprava nebo odložení dávkování

Hematologická toxicita během cyklu:

 

 

V případě výskytu prolongované

Zvážit snížení dávky melfalanu o 25 % v příštím

 

neutropenie stupně 4 nebo

cyklu.

 

trombocytopenie nebo trombocytopenie

 

 

s krvácením v předešlém cyklu

 

 

V případě počtu krevních destiček

Léčbu přípravkem VELCADE vynechat.

 

≤ 30x 109/l nebo ANC ≤ 0,75 x 109/l v den

 

 

podávání přípravku VELCADE (jiný než

 

 

den 1)

 

 

V případě vynechání více dávek přípravku

Dávku přípravku VELCADE je nutno snížit

 

VELCADE v jednom cyklu (≥ 3 dávky při

o 1 dávkovou úroveň (z 1,3 mg/m2 na

 

podávání dvakrát týdně nebo ≥ 2 dávky

1mg/m2 nebo z 1 mg/m2 na 0,7 mg/m2)

 

při podávání jednou týdně)

 

 

 

 

Stupeň nehematologických toxicit ≥ 3

Léčba přípravkem VELCADE se má přerušit do

ustoupení příznaků toxicity na stupeň 1 nebo

 

 

k výchozímu stavu. Poté je možno znovu zahájit

 

 

podání přípravku VELCADE s dávkou o jednu

 

 

úroveň nižší (z 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2 nebo

 

 

z 1 mg/m2 na 0,7 mg/m2). Při neuropatické

 

 

bolesti a/nebo periferní neuropatii spojené

 

 

s přípravkem VELCADE pozastavte nebo

 

 

upravte dávku,, jak je uvedeno v tabulce 1.

Další informace týkající se melfalanu a prednisonu jsou uvedeny v odpovídajících souhrnech údajů o přípravku.

Dávkování u dříve neléčených pacientů s mnohočetným myelomem, u nichž je vhodná transplantace hematopoetických kmenových buněk (indukční terapie)

Kombinovaná léčba s dexamethasonem

VELCADE 1 mg prášek pro injekční roztok se podává intravenózní injekcí v doporučené dávce 1,3 mg/m2 tělesného povrchu dvakrát týdně po dobu dvou týdnů 1., 4., 8. a 11. den 21denního

léčebného cyklu. Toto 3týdenní období se považuje za léčebný cyklus. Podávají se čtyři cykly léčby přípravku VELCADE. Odstup mezi po sobě jdoucími dávkami přípravku VELCADE musí činit nejméně 72 hodin.

Dexamethason se podává perorálně v dávce 40 mg ve dnech 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11 léčebného cyklu přípravku VELCADE.

Podávají se čtyři léčebné cykly této kombinované léčby.

Kombinovaná léčba s dexamethasonem a thalidomidem

VELCADE 1 mg prášek pro injekční roztok se podává intravenózní injekcí v doporučené dávce 1,3 mg/m2 tělesného povrchu dvakrát týdně po dobu dvou týdnů 1., 4., 8. a 11. den 28denního

léčebného cyklu. Toto 4týdenní období se považuje za léčebný cyklus. Odstup mezi po sobě jdoucími dávkami přípravku VELCADE musí činit nejméně 72 hodin.

Dexamethason se podává perorálně v dávce 40 mg ve dnech 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11 léčebného cyklu přípravku VELCADE.

Thalidomid se podává perorálně v dávce 50 mg denně ve dnech 1 – 14 a je-li snášen, dávka se poté zvýší na 100 mg denně ve dnech 15 – 28, a může se poté dále zvyšovat na 200 mg denně od 2. cyklu (viz tabulka 4).

Podávají se čtyři cykly této kombinace. Odstup mezi po sobě jdoucími dávkami přípravku VELCADE musí činit nejméně 72 hodin

Tabulka 4: Dávkování přípravku VELCADE v kombinované léčbě u dříve neléčených pacientů s mnohočetným myelomem, u nichž je vhodná transplantace hematopoetických kmenových buněk

Vc+ Dx

 

 

Cykly 1 až 4

 

 

 

 

 

Týden

 

 

 

 

 

 

Vc (1,3 mg/m2)

Den 1, 4

 

 

Den 8, 11

 

 

Klidové období

 

Dx 40 mg

Den 1, 2, 3, 4

 

 

Den 8, 9, 10, 11

 

 

-

 

Vc+Dx+T

 

 

 

Cyklus 1

 

 

 

 

 

Týden

 

 

 

 

Vc (1,3 mg/m2)

Den 1, 4

 

Den 8, 11

 

Klidové

 

Klidové

 

 

 

 

 

 

 

období

 

období

 

T 50 mg

Denně

 

Denně

 

-

 

 

-

 

T 100 mga

-

 

-

 

 

Denně

 

Denně

 

Dx 40 mg

Den 1, 2, 3, 4

 

Den 8, 9, 10, 11

 

-

 

 

-

 

 

 

Cyklus 2 až 4b

 

 

 

 

 

Vc (1,3 mg/m2)

Den 1, 4

 

Den 8, 11

 

Klidové

 

Klidové

 

 

 

 

 

 

 

období

 

období

 

T 200 mga

Denně

 

Denně

 

Denně

 

Denně

 

Dx 40 mg

Den 1, 2, 3, 4

 

Den 8, 9, 10, 11

 

-

 

 

-

Vc = VELCADE; Dx = dexamethason; T = thalidomid

 

 

 

 

 

 

 

 

aDávka thalidomidu se zvýší na 100 mg od týdne 3 cyklu 1, pouze pokud je tolerována dávka 50 mg, a na 200 mg od cyklu 2, pouze pokud je tolerována dávka 100 mg.

bPacientům, kteří dosáhnou po 4 cyklech alespoň částečné odpovědi, lze podat až 6 cyklů

Úprava dávkování u pacientů vhodných k transplantaci

Pro úpravu dávkování přípravku VELCADE je třeba se řídit pokyny pro úpravu dávek v monoterapii. Je-li VELCADE podáván v kombinaci s dalšími chemoterapeutiky, je dále v případě toxicity nutno zvážit snížení dávky těchto léčivých přípravků podle doporučení v souhrnu údajů o přípravku.

Dávkování u pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk

Kombinovaná léčba s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem (VcR-CAP)

VELCADE 1 mg prášek pro injekční roztok se podává intravenózní injekcí v doporučené dávce

1,3 mg/m2 tělesného povrchu dvakrát týdně po dobu dvou týdnů 1., 4., 8. a 11. den, poté od 12. do 21. dne následuje 10denní klidové období. Toto 3týdenní období se považuje za léčebný cyklus. Doporučuje se šest cyklů léčby přípravkem VELCADE, i když u pacientů s první doloženou odpovědí v 6. cyklu lze podat další 2 cykly léčby přípravkem VELCADE. Mezi dvěma po sobě jdoucími dávkami přípravku VELCADE musí uplynout nejméně 72 hodin.

1. den každého 3týdenního léčebného cyklu přípravkem VELCADE se ve formě intravenózních infuzí podávají následující léčivé přípravky: rituximab v dávce 375 mg/m2, cyklofosfamid v dávce

750 mg/m2 a doxorubicin v dávce 50 mg/m2.

Prednison se podává perorálně v dávce 100 mg/m2 1., 2., 3., 4. a 5. den každého cyklu léčby přípravkem VELCADE.

Úpravy dávkování během léčby pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk: Před zahájením nového cyklu léčby:

počty krevních destiček musí být ≥ 100 000 buněk/μl a absolutní počty neutrofilů (ANC) musí být ≥ 1.500 buněk/μl

u pacientů s infiltrací kostní dřeně nebo se sekvestrací sleziny musí být počty krevních destiček ≥ 75 000 buněk/μl

hemoglobin ≥ 8 g/dl

nehematologické toxicity musí být zlepšeny na stupeň 1 nebo na výchozí hodnoty.

Léčbu přípravkem VELCADE je nutno vysadit při vzniku jakékoli nehematologické toxicity související s přípravkem VELCADE stupně 3 a vyššího (kromě neuropatie) nebo jakékoli hematologické toxicity stupně 3 a vyššího (viz také bod 4.4). Ohledně úpravy dávkování viz tabulka 5 uvedená dále.

Při hematologických toxicitách lze v souladu s místní standardní praxí podávat faktory stimulující kolonie granulocytů. Použití faktorů stimulujících kolonie granulocytů v profylaxi má být zváženo v případě opakovaných prodlev v cyklu dávkování. Je-li to klinicky vhodné, je nutno k léčbě trombocytopenie zvážit transfuzi krevních destiček.

Tabulka 5: Úpravy dávkování během léčby pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk

Toxicita

Úprava nebo odklad dávkování

Hematologická toxicita

 

 

 

Neutropenie stupně 3 nebo vyššího s

Léčbu přípravkem VELCADE je nutno vysadit

 

horečkou, neutropenie stupně 4 trvající

na dobu až 2 týdnů dokud pacient nebude mít

 

déle než 7 dní, počty krevních destiček

ANC ≥ 750 buněk/μl a počty krevních destiček

 

< 10 000 buněk/μl

≥ 25 000 buněk/μl.

 

 

 

Pokud po pozastavení podávání přípravku

 

 

 

VELCADE toxicita neodezní, jak je

 

 

 

definováno výše, musí se léčba

 

 

 

přípravkem VELCADE ukončit.

 

 

Pokud toxicita odezní, tj. pacient má ANC

 

 

 

≥ 750 buněk/μl a počty krevních destiček

 

 

 

≥ 25 000 buněk/μl, lze přípravek

 

 

 

VELCADE znovu nasadit v dávce snížené

 

 

 

o jednu dávkovací úroveň (z 1,3 mg/m2 na

 

 

 

1 mg/m2 nebo z 1 mg/m2 na 0,7 mg/m2).

 

Jsou-li v den podávání přípravku

Léčbu přípravkem VELCADE je nutno vysadit

 

VELCADE (kromě 1. dne každého cyklu)

 

 

 

počty krevních destiček

 

 

 

< 25 000 buněk/μl nebo ANC

 

 

 

< 750 buněk/μl

 

 

Nehematologické toxicity, o nichž se má za to, že

Léčbu přípravkem VELCADE je nutno vysadit

souvisí s přípravkem VELCADE

dokud se symptomy toxicity nezlepší na stupeň

 

 

2 nebo nižší. Poté lze přípravek VELCADE

 

 

znovu nasadit v dávce snížené o jednu

 

 

dávkovací úroveň (z 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2 nebo

 

 

z 1 mg/m2 na 0,7 mg/m2). Při neuropatické

 

 

bolesti a/nebo periferní neuropatii souvisejících

 

 

s přípravkem VELCADE, podávání přípravku

 

 

VELCADE pozastavte a/nebo modifikujte podle

 

 

tabulky 1.

Navíc, pokud se přípravek VELCADE podává v kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky, je nutno v případě toxicit zvážit vhodné snížení dávek těchto léčivých přípravků, a to podle doporučení v příslušném souhrnu údajů o přípravku.

Zvláštní populace

Starší pacienti

Neexistují údaje, které by nasvědčovaly nutnosti úpravy dávkování u pacientů nad 65 let věku s mnohočetným myelomem nebo lymfomem z plášťových buněk.

Neexistují studie o použití přípravku VELCADE u starších pacientů s dříve neléčeným mnohočetným myelomem, u nichž je vhodná vysokodávková chemoterapie s transplantací hematopoetických kmenových buněk. Proto nelze pro tuto populaci uvést žádné doporučení pro dávkování.

Ve studii u dříve neléčených pacientů s lymfomem z plášťových buněk bylo přípravku VELCADE vystaveno 42,9 % a 10,4 % pacientů ve věkovém rozmezí 65 - 74 let a ≥ 75 let, v uvedeném pořadí. U pacientů ve věku ≥ 75 let byly oba režimy jak VcR-CAP tak R-CHOP méně tolerovány (viz bod 4.8).

Porucha funkce jater

Pacienti s lehkou poruchou funkce jater nevyžadují úpravu dávkování a léčí se doporučenou dávkou. U pacientů se středně težkou nebo težkou poruchou funkce jater se léčba zahájí sníženou dávkou přípravku VELCADE 0,7 mg/m2 v injekci během prvního léčebného cyklu; v závislosti na pacientově snášenlivosti je možné zvážit zvýšení dávky na 1,0 mg/m2 nebo další snížení na 0,5 mg/m2 (viz tabulka 6 a body 4.4 a 5.2).

Tabulka 6: Doporučená modifikace počáteční dávky přípravku VELCADE u pacientů s poruchou funkce jater

Stupeň poruchy

Hladina

Hladina

Modifikace počáteční dávky

funkce jater*

bilirubinu

SGOT (AST)

 

Lehká

≤ 1,0x ULN

> ULN

Žádná

> 1,0x 1.5x ULN

Jakákoli

Žádná

 

Středně težká

> 1,5x 3x ULN

Jakákoli

Snižte dávku přípravku VELCADE na

Težká

> 3x ULN

Jakákoli

0,7 mg/m2 v prvním léčebném cyklu.

 

 

 

Podle snášenlivosti pacienta zvažte

 

 

 

v dalších cyklech zvýšení dávky na

 

 

 

1,0 mg/m2 nebo další snížení dávky na

 

 

 

0,5 mg/m2.

Zkratky: SGOT = sérová glutamát-oxalacetotransamináza; AST = aspartátaminotransferáza; ULN = horní hranice normálního rozmezí

*Založeno na klasifikaci NCI Organ Dysfunction Working Group pro kategorizaci poruchy funkce jater (lehká, středně težká, težká).

Porucha funkce ledvin

U pacientů s lehkou nebo středně težkou poruchou funkce ledvin [clearance kreatininu (CrCl)

> 20 ml/min/1,73 m2] není farmakokinetika bortezomibu ovlivněna, proto u těchto pacientů není nutná úprava dávky. Není známo, zda u pacientů s težkou poruchou funkce ledvin

(CrCl < 20 ml/min/1,73 m2), kteří nepodstupují dialýzu, dochází k ovlivnění farmakokinetiky bortezomibu. Protože dialýza může koncentrace bortezomibu snížit, je nutno VELCADE podávat po provedení dialýzy (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku VELCADE u dětí mladších 18 let nebyla stanovena (viz body 5.1 a 5.2). Současně dostupné údaje jsou uvedeny v bodě 5.1, ale doporučení pro dávkování nemohou být stanovena.

Způsob podání

VELCADE 1 mg prášek pro injekční roztok je určen pouze pro intravenózní podání. VELCADE 3,5 mg prášek pro injekční roztok je určen pro intravenózní nebo subkutánní podání.

VELCADE se nesmí podávat jinou cestou. Intratekální podání vedlo k úmrtí.

Intravenózní injekce

VELCADE 1 mg prášek pro injekční roztok je určen pouze pro intravenózní podání. Rekonstituovaný roztok se podává jako 3 – 5sekundový bolus intravenózní injekcí periferním nebo centrálním intravenózním katétrem s následným výplachem injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml

(0,9 %). Mezi 2 dávkami přípravku VELCADE musí být odstup alespoň 72 hodin.

Pokud se přípravek VELCADE podává v kombinaci s dalšími léčivými přípravky, pokyny k jejich podávání naleznete v souhrnech údajů o těchto přípravcích.

4.3Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku, bór nebo kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Akutní difuzní infiltrativní plicní a perikardiální nemoc.

Pokud je VELCADE podáván v kombinaci s jinými léčivými přípravky, je třeba se odkázat na jejich souhrny údajů o přípravku pro další kontraindikace.

4.4Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pokud se VELCADE podává v kombinaci s jinými přípravky, je třeba nahlédnout do jejich souhrnů údajů o přípravku před tím, než bude zahájena léčba přípravkem VELCADE. Pokud je podáván thalidomid, je třeba věnovat zvláštní pozornosti testování těhotenství a jeho předcházení (viz bod 4.6).

Intratekální podání

Při neúmyslném intratekálním podání přípravku VELCADE došlo k úmrtím. VELCADE 1 mg prášek pro injekční roztok je určen pouze pro intravenózní podání, zatímco VELCADE 3,5 mg prášek pro injekční roztok je určen pro intravenózní nebo subkutánní podání. Přípravek VELCADE se nesmí podávat intratekálně.

Gastrointestinální toxicita

Při léčbě přípravkem VELCADE je velmi častá gastrointestinální toxicita zahrnující nauzeu, průjem, zvracení a zácpu. Méně často byly hlášeny případy ileu (viz bod 4.8). Proto by pacienti, kteří trpí zácpou, měli být pečlivě sledováni.

Hematologická toxicita

Léčba přípravkem VELCADE je velmi často provázena hematologickou toxicitou (trombocytopenií, neutropenií a anemií). Ve studiích u pacientů s recidivujícím mnohočetným myelomem, léčených přípravkem VELCADE, a u pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk léčených přípravkem VELCADE v kombinaci s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem (VcR-CAP), byla jednou z nejčastějších hematologických toxicit přechodná trombocytopenie. Počty krevních destiček byly nejnižší 11. den každého cyklu léčby přípravkem VELCADE a obvykle se do dalšího cyklu vrátily na výchozí hodnoty. Nebyla prokázána kumulativní trombocytopenie. Naměřená dolní hodnota průměrného počtu krevních destiček činila ve studiích léčby mnohočetného myelomu jediným léčivem přibližně 40 % výchozí hodnoty a ve studii léčby lymfomu z plášťových buněk to bylo 50 %. U pacientů s pokročilým myelomem souvisela závažnost trombocytopenie s počtem krevních destiček před zahájením léčby; při výchozí hodnotě počtu krevníchdestiček < 75 000/µl,

90 % z 21 pacientů mělo během studie počet ≤ 25 000/µl, včetně 14 % < 10 000/µl; proti tomu při výchozí hodnotě počtu krevních destiček > 75 000/µl, pouze 14 % z 309 pacientů mělo během studie počet krevních destiček ≤ 25 000/ l.

U pacientů s lymfomem z plášťových buněk (studie LYM-3002) byla ve skupině léčené přípravkem VELCADE (VcR-CAP) v porovnání se skupinou přípravkem VELCADE neléčenou (rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin a prednison [R-CHOP]) vyšší incidence (56,7 % versus 5,8 %) trombocytopenie stupně 3 a vyššího. Tyto dvě léčebné skupiny si byly podobné, pokud jde o celkovou incidenci krvácivých příhod všech stupňů (6,3 % ve skupině VcR-CAP a 5,0 % ve skupině R-CHOP) i o krvácivé příhody stupně 3 a vyššího (VcR-CAP: 4 pacienti [1,7 %]; R-CHOP: 3 pacienti [1,2 %]). Ve skupině VcR-CAP dostalo transfuzi krevních destiček 22,5 % pacientů v porovnání se 2,9 % pacientů ve skupině R-CHOP.

V souvislosti s léčbou přípravkem VELCADE bylo hlášeno gastrointestinální a intracerebrální krvácení. Proto je před každou aplikací přípravku VELCADE nutno stanovit počet krevních destiček. Pokud je počet krevních destiček < 25 000/µl nebo, v případě kombinace s melfalanem a prednisonem, pokud je počet krevních destiček ≤ 30 000/µl, léčba přípravkem VELCADE by měla být zastavena (viz bod 4.2). Potenciální přínos léčby musí být pečlivě posouzen proti rizikům, zvláště v případě středně závažné až závažné trombocytopenie s rizikovými faktory krvácení.

V průběhu léčby přípravkem VELCADE musí být často sledován kompletní krevní obraz a diferenciál včetně počtu krevních destiček. Pokud je to klinicky vhodné, je nutno zvážit transfuzi krevních destiček (viz bod 4.2).

U pacientů s lymfomem z plášťových buněk byla pozorována přechodná neutropenie, která byla mezi cykly reverzibilní, přičemž zde nebyl žádný průkaz kumulativní neutropenie. Neutrofily byly nejnižší 11. den každého cyklu léčby přípravkem VELCADE a obvykle se do dalšího cyklu vrátily na výchozí

hodnoty. Ve studii LYM-3002 byla podávána podpora pomocí kolonie stimulujících faktorů 78 % pacientů v rameni VcR-CAP a 61 % pacientů v rameni R-CHOP. Jelikož jsou pacienti s neutropenií více ohroženi infekcemi, je nutno je sledovat na známky a příznaky infekce a bezodkladně léčit. Granulocytární kolonie stimulující faktory lze podávat při hematologické toxicitě podle místní standardní praxe. Použití granulocytární kolonie stimulujících faktorů v profylaxi má být zváženo v případě opakovaných prodlev v cyklu dávkování (viz bod 4.2).

Reaktivace viru herpes zoster

U pacientů léčených přípravkem VELCADE se doporučuje antivirová profylaxe. Ve studii fáze III u pacientů s dříve neléčeným mnohočetným myelomem byl celkový výskyt reaktivace viru herpes zoster častější ve skupině pacientů léčených kombinací VELCADE + melfalan + prednison ve srovnání s kombinací melfalan + prednison (14 % vs. 4 %).

U pacientů s lymfomem z plášťových buněk (studie LYM-3002) byla incidence infekce herpes zoster 6,7 % v rameni VcR-CAP a 1,2 % v rameni R-CHOP (viz bod 4.8).

Reaktivace viru hepatitidy B (HBV) a infekce tímto virem

Pokud se v kombinaci s přípravkem VELCADE používá rituximab, musí se u pacientů ohrožených infekcí HBV před zahájením léčby vždy provést screening na HBV. Přenašeči hepatitidy B a pacienti s hepatitidou B v anamnéze musí být během kombinované léčby rituximabem a přípravkem VELCADE a po ní pečlivě sledováni na klinické a laboratorní známky aktivní infekce HBV. Je nutno zvážit antivirovou profylaxi. Více informací o rituximabu naleznete v jeho souhrnu údajů o přípravku.

Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML)

U pacientů léčených přípravkem VELCADE byly velmi vzácně hlášeny případy infekce John Cunninghamovým virem (JC) s neznámou kauzalitou, které vedly k PML a úmrtí. Pacienti

s diagnostikovanou PML dostávali dříve nebo současně imunosupresivní léčbu. Většina případů PML byla diagnostikována během 12 měsíců po podání první dávky přípravku VELCADE. U pacientů je nutno v pravidelných intervalech monitorovat jakékoli nové nebo zhoršení stávajících neurologických příznaků nebo projevů, které mohou ukazovat na PML jako součást diferenciální diagnostiky problémů CNS. Je-li podezření na diagnózu PML, je nutno pacienty předat specialistovi na PML a zahájit příslušnou diagnostiku PML. Je-li diagnostikována PML, léčbu přípravkem VELCADE ukončete.

Periferní neuropatie

Léčba přípravkem VELCADE je velmi často spojena s výskytem periferní neuropatie, která je převážně senzorická. Byly však hlášeny případy závažné motorické neuropatie s vyjádřenou nebo nevyjádřenou senzorickou periferní neuropatií. Incidence periferní neuropatie se zvyšuje v počátku léčby a dosahuje vrcholu během 5. cyklu.

Doporučuje se, aby pacienti byli pečlivě sledováni pro možné projevy neuropatie, k nimž patří pocit pálení, hyperestezie, hypestezie, parestezie, nepříjemné pocity, neuropatická bolest nebo slabost.

U pacientů s novým výskytem nebo zhoršením stávající periferní neuropatie by mělo být provedeno neurologické vyšetření a může být nutná změna dávky nebo režimu podávání přípravku VELCADE (viz bod 4.2). Neuropatie byla zvládnutelná podpůrnou nebo jinou léčbou.

U pacientů léčených přípravkem VELCADE v kombinaci s léčivými přípravky, o nichž je známo, že jsou spojeny s neuropatií (např. thalidomid), je nutno zvážit včasné a pravidelné monitorování příznaků neuropatie spojené s léčbou spolu s neurologickým zhodnocením, případně příslušné snížení dávky nebo ukončení léčby.

K rozvoji některých nežádoucích účinků, k nimž patří posturální hypotenze a závažná zácpa s ileem, by kromě periferní neuropatie mohla přispívat i autonomní neuropatie. Informace o autonomní neuropatii a jejím podílu na těchto nežádoucích účincích jsou omezené.

Záchvaty

Méně často byly hlášeny záchvaty u pacientů bez předchozího výskytu záchvatů nebo epilepsie. U pacientů s rizikovými faktory pro výskyt záchvatů je zapotřebí zvláštní péče.

Hypotenze

Léčba přípravkem VELCADE je často provázena ortostatickou/posturální hypotenzí. Většina nežádoucích účinků je mírného až středně závažného charakteru a byla pozorována v celém průběhu léčby. U pacientů, u kterých se během léčby (intravenózně podaným) přípravkem VELCADE objevila ortostatická hypotenze, nebyla ortostatická hypotenze pozorována před léčbou přípravkem VELCADE. U většiny pacientů bylo nutné ortostatickou hypotenzi léčit. U menšiny pacientů

s ortostatickou hypotenzí se objevily synkopy. Ortostatická/posturální hypotenze s podáním bolusu přípravku VELCADE bezprostředně nesouvisela. Mechanismus této příhody není znám, ačkoli jedním z důvodů může být autonomní neuropatie. Autonomní neuropatie může souviset s bortezomibem nebo bortezomib může zhoršit základní onemocnění jako je diabetická nebo amyloidózní neuropatie. Opatrnost se doporučuje při léčbě pacientů s anamnézou synkop při podávání léků, u kterých je známa souvislost s hypotenzí, nebo u dehydratovaných pacientů s recidivujícími průjmy nebo zvracením. Zvládnutí ortostatické/posturální hypotenze může vyžadovat úpravu dávkování antihypertenzních léků, rehydrataci nebo podání mineralokortikoidů a/nebo sympatomimetik. Pacienti by měli být informováni o tom, že v případě výskytu závratí, točení hlavy nebo mdloby musejí vyhledat lékaře.

Syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie (PRES)

U pacientů léčených přípravkem VELCADE byly hlášeny případy PRES. PRES je vzácný, často reverzibilní, rychle se vyvíjející neurologický stav, který se může projevit záchvaty, hypertenzí, bolestí hlavy, letargií, zmateností, slepotou a dalšími zrakovými a neurologickými poruchami. Pro potvrzení diagnózy se používá zobrazení mozku, preferenčně magnetická rezonance (MRI). U pacientů,

u kterých se objeví PRES, by měla být léčba přípravkem VELCADE ukončena.

Srdeční selhání

V průběhu léčby bortezomibem byl pozorován akutní rozvoj nebo exacerbace městnavého srdečního selhání a/nebo nový pokles ejekční frakce levé komory. Predisponujícím faktorem pro příznaky a projevy srdečního selhání může být retence tekutin. Pacienti s rizikovými faktory kardiovaskulárního onemocnění nebo se stávající srdeční chorobou by měli být pečlivě sledováni.

Vyšetření elektrokardiogramu

V klinických studiích se vyskytly ojedinělé případy prolongace QT intervalu, kauzalita nebyla stanovena.

Plicní poruchy

U pacientů léčených přípravkem VELCADE (viz bod 4.8) byla vzácně hlášena akutní difuzní infiltrativní choroba plicní neznámé etiologie jako např. pneumonitida, intersticiální pneumonie, plicní infiltrace a syndrom akutní respirační tísně (ARDS). Některé z těchto příhod byly fatální. Před zahájením léčby se doporučuje provést radiologické vyšetření hrudníku, aby se určil výchozí stav pro potenciální změny na plicích po léčbě.

Při objevení se nových nebo při zhoršení stávajících plicních příznaků (např. kašle, dyspnoe) by měla být neprodleně stanovena diagnóza a pacienti by měli podstoupit vhodnou léčbu. Před pokračováním léčby přípravkem VELCADE je nutno zhodnotit poměr prospěch/riziko.

Dva pacienti (ze dvou), kterým byla během klinické studie podána vysoká dávka cytarabinu (2 g/m2 za den) nepřetržitou 24hodinovou infuzí společně s daunorubicinem a přípravkem VELCADE k léčbě relapsu akutní myeloidní leukémie, zemřeli na ARDS krátce po zahájení léčby a studie byla ukončena. Tento zvláštní léčebný režim současného podávání s vysokou dávkou cytarabinu (2 g/m2 za den) nepřetržitou 24hodinovou infuzí se proto nedoporučuje.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s mnohočetným myelomem jsou časté ledvinové komplikace, a proto je nutné pacienty s poruchou funkce ledvin pečlivě sledovat (viz body 4.2 a 5.2).

Porucha funkce jater

Bortezomib je metabolizován jaterními enzymy. Expozice bortezomibu se u pacientů se středně závažnou nebo závažnou poruchou funkce jater zvyšuje; tyto pacienty je nutno léčit sníženými dávkami přípravku VELCADE a pečlivě sledovat, zda u nich nedochází k rozvoji toxicity (viz body 4.2 a 5.2).

Jaterní nežádoucí účinky

U pacientů, kterým byl podáván VELCADE a souběžné léčivé přípravky, a kteří byli ve vážném zdravotním stavu, byly hlášeny vzácné případy jaterního selhání. K dalším hlášeným jaterním nežádoucím účinkům patří zvýšení jaterních enzymů, hyperbilirubinemie a hepatitida. Tyto změny mohou být po vysazení bortezomibu reverzibilní (viz bod 4.8).

Syndrom nádorového rozpadu

Vzhledem ke skutečnosti, že bortezomib je cytotoxická látka a může rychle ničit maligní plazmatické buňky a buňky lymfomu z plášťových buněk, může se jako komplikace objevit syndrom nádorového rozpadu. K pacientům s rizikem syndromu nádorového rozpadu patří pacienti s rozsáhlou nádorovou zátěží před léčbou. Tyto pacienty je nutné pečlivě sledovat a učinit odpovídající opatření.

Současné podávání některých léčiv

Pacienti léčení bortezomibem v kombinaci se silnými inhibitory CYP3A4 by měli být pečlivě sledováni. Při kombinaci bortezomibu se substráty CYP3A4 nebo CYP2C19 je zapotřebí postupovat opatrně (viz bod 4.5).

U pacientů léčených perorálními antidiabetiky mají být potvrzeny normální jaterní funkce a pacientům má být věnována zvýšená pozornost (viz bod 4.5).

Reakce potenciálně zprostředkované imunokomplexy

Méně často byly hlášeny nežádoucí účinky potenciálně související s tvorbou imunokomplexů, jako např. sérová choroba, polyartritida s vyrážkou a proliferativní glomerulonefritida. Pokud se vyskytnou závažné nežádoucí účinky, bortezomib je třeba vysadit.

4.5Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie in vitro naznačují, že bortezomib je slabý inhibitor izoenzymů 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, a 3A4 cytochromu P450 (CYP). Na základě omezeného podílu (7 %) isoenzymu CYP2D6 na

metabolismu bortezomibu nelze očekávat, že by slabý metabolický fenotyp CYP2D6 ovlivnil celkový metabolismus bortezomibu.

Studie lékových interakcí, která posuzovala účinek ketokonazolu, silného inhibitoru CYP3A4, na farmakokinetiku bortezomibu, ukázala, že u bortezomibu (podávaného intravenózně) došlo ke střednímu zvýšení hodnoty AUC o 35 % (CI90 % [1,032 až 1,772]); na základě údajů od 12 pacientů. Proto by pacienti léčení bortezomibem v kombinaci se silnými inhibitory CYP3A4 (např. ketokonazolem, ritonavirem) měli být pečlivě sledováni.

Ve studii lékových interakcí, která posuzovala účinek omeprazolu, silného inhibitoru CYP2C19, na farmakokinetiku bortezomibu (podávaného intravenózně), se neprokázal významný vliv na farmakokinetiku bortezomibu; bylo to založeno na základě údajů od 17 pacientů.

Studie lékových interakcí hodnotící vliv rifampicinu, silného induktoru CYP3A4, na farmakokinetiku bortezomibu (podávaného intravenózně), ukázala na základě údajů od 6 pacientů průměrné snížení AUC bortezomibu o 45 %. Současné používání bortezomibu se silnými induktory CYP3A4 (např. rifampicinem, karbamazepinem, fenytoinem, fenobarbitalem a třezalkou tečkovanou) se tedy nedoporučuje, protože může být snížena účinnost.

V téže studii lékových interakcí byl hodnocen účinek dexamethasonu, slabšího induktoru CYP3A4, na farmakokinetiku bortezomibu (podávaný intravenózně). Na základě údajů od 7 pacientů nebyl pozorován významný vliv na farmakokinetiku bortezomibu.

Studie lékových interakcí hodnotící účinek melfalanu – prednisonu na farmakokinetiku bortezomibu ukázala 17 % zvýšení střední AUC bortezomibu (podávaného intravenózně) na základě údajů od

21 pacientů. Toto není považováno za klinicky významné.

V průběhu klinického hodnocení byly u pacientů s diabetem, kteří užívali perorální antidiabetika, méně často a často hlášeny případy hypoglykemie a hyperglykemie. U pacientů, kteří užívají perorální antidiabetika a jsou léčeni přípravkem VELCADE, je nutné pečlivě sledovat hladinu krevního cukru a upravovat dávkování antidiabetik.

4.6Fertilita, těhotenství a kojení

Antikoncepce u mužů a žen

Muži i ženy v plodném věku musí používat účinnou antikoncepci po dobu léčby a další 3 měsíce po jejím ukončení.

Těhotenství

Pro bortezomib neexistují klinické údaje týkající se expozice v těhotenství. Teratogenní potenciál bortezomibu nebyl plně prozkoumán.

V neklinickém hodnocení nevykazoval bortezomib vliv na embryonální/fetální vývoj u laboratorních potkanů a králíků po podání nejvyšších dávek tolerovaných matkou. Studie se zvířaty zaměřené na vliv bortezomibu na průběh porodu a postnatální vývoj nebyly provedeny (viz bod 5.3). VELCADE by neměl být během těhotenství podáván, pokud klinický stav ženy nevyžaduje léčbu přípravkem VELCADE.

Jestliže je přípravek VELCADE podáván během těhotenství nebo pokud žena během léčby tímto lékem otěhotní, je nutno ji seznámit s možnými riziky pro plod.

Thalidomid je známá lidská teratogenní léčivá látka, která způsobuje těžké a život ohrožující vrozené vady. Thalidomid je kontraindikován v těhotenství a u žen ve fertilním věku, pokud nejsou splněny všechny podmínky programu Celgene prevence početí pro thalidomid. Pacienti léčení přípravkem VELCADE v kombinaci s thalidomidem musí dodržovat program prevence těhotenství thalidomidu. Pro další informace viz Souhrn údajů o přípravku thalidomidu.

Kojení

Není známo, zda je bortezomib vylučován do mateřského mléka. Z důvodu možných závažných nežádoucích účinků přípravku VELCADE pro kojené dítě je nutno v průběhu léčby přípravkem VELCADE ukončit kojení.

Fertilita

S přípravkem VELCADE nebyly provedeny studie fertility (viz bod 5.3).

4.7Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

VELCADE má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Používání přípravku VELCADE může souviset velmi často s únavou, často se závratěmi, méně často se synkopami a ortostatickou/posturální hypotenzí nebo často s neostrým viděním. Pacienti musejí proto být při řízení nebo obsluze strojů opatrní a je nutno je upozornit, aby neřídili motorová vozidla nebo neobsluhovali stroje, pokud se u nich tyto příznaky objeví (viz bod 4.8).

4.8Nežádoucí účinky

Souhrn profilu bezpečnosti

Mezi závažné nežádoucí účinky, které byly při léčbě přípravkem VELCADE hlášeny méně často, patří srdeční selhání, syndrom lýzy nádoru, plicní hypertenze, syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie, akutní difuzní infiltrativní postižení plic a vzácně autonomní neuropatie.

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky během léčby přípravkem VELCADE jsou nauzea, průjem, zácpa, zvracení, únava, pyrexie, trombocytopenie, anemie, neutropenie, periferní neuropatie (včetně senzorické), bolest hlavy, parestezie, snížení chuti k jídlu, dyspnoe, vyrážka, pásový opar a bolest svalů.

Souhrn nežádoucích účinků v tabulce

Mnohočetný myelom

Nežádoucí účinky uvedené v tabulce 7 mají podle hodnocení zkoušejících přinejmenším možný nebo pravděpodobný příčinný vztah k léčbě přípravkem VELCADE. Tyto nežádoucí účinky jsou odvozeny ze sloučených údajů od 5476 pacientů, z nichž 3996 pacientů bylo léčeno přípravkem VELCADE

v dávce 1,3 mg/m2 a jsou zahrnuty v tabulce 7.

Celkem byl VELCADE podán k léčbě mnohočetného myelomu 3974 pacientům.

Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže ve skupinách podle tříd orgánových systémů a četnosti výskytu. Četnosti výskytu jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo

(z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Tabulka 7 byla vytvořena s použitím verze 14.1 MedDRA.

Zahrnuty jsou také nežádoucí účinky zaznamenané po uvedení přípravku na trh, které nebyly pozorovány v klinických studiích.

Tabulka 7: Nežádoucí účinky u pacientů s mnohočetným myelomem léčených přípravkem VELCADE v monoterapii nebo v kombinaci

Třídy

 

 

orgánových

 

 

systémů

Četnost

Nežádoucí účinek

Infekce a

Časté

Pásový opar (vč. diseminovaného a očního), pneumonie*,

infestace

 

infekce*, opar*, mykotické infekce*

 

Méně časté

Infekce*, bakteriální infekce*, virová infekce*, sepse (včetně

 

 

septického šoku)*, bronchopneumonie, infekce herpetickým

 

 

virem*, herpetická meningoencefalitida#, bakteriemie (vč.

 

 

stafylokokové), hordeolum, chřipka, celulitida, infekce spojené

 

 

se zdravotnickým zařízením, infekce kůže*, infekce ucha*,

 

 

stafylokoková infekce*, zubní infekce*

 

Vzácné

Meningitida (vč. bakteriální), infekce virem Epstein-Barrové,

 

 

genitální opar, angína, mastoiditis, únavový syndrom po virové

 

 

infekci

Novotvary

Vzácné

Maligní neoplasma, plasmocytární leukemie, karcinom ledvin,

benigní, maligní a

 

novotvar, mycosis fungoides, benigní neoplasma*

blíže neurčené

 

 

(zahrnující cysty a

 

 

polypy)

 

 

Poruchy krve a

Velmi časté

Trombocytopenie*, neutropenie*, anemie*

lymfatického

Časté

Leukopenie*, lymfopenie*

systému

Méně časté

Pancytopenie*, febrilní neutropenie, koagulopatie*,

 

 

leukocytóza*, lymfadenopatie, hemolytická anemie#

 

Vzácné

Diseminovaná intravaskulární koagulace, trombocytóza*,

 

 

syndrom hyperviskozity, porucha krevních destiček NOS,

 

 

trombocytopenická purpura*, poruchy krve NOS, hemorhagická

 

 

diatéza, lymfocytická infiltrace

Poruchy

Méně časté

Angioedém#, hypersenzitivita*

imunitního

Vzácné

Anafylaktický šok, amyloidóza, reakce typu III zprostředkovaná

systému

 

imunitními komplexy

Endokrinní

Méně časté

Cushingův syndrom*, hypertyreóza*, nepřiměřená sekrece

poruchy

 

antidiuretického hormonu

 

Vzácné

Hypotyreóza

Poruchy

Velmi časté

Snížení chuti k jídlu

metabolismu a

Časté

Dehydratace, hypokalemie*, hyponatremie*, abnormální hladina

výživy

 

glukózy v krvi*, hypokalcemie *, enzymové abnormality*

 

Méně časté

Syndrom lýzy nádoru, neprospívání*, hypomagnesemie*,

 

 

hypofosfatemie*, hyperkalemie*, hyperkalcemie*,

 

 

hypernatremie*, abnormální hodnoty kyseliny močové*, diabetes

 

 

mellitus *, retence tekutin

 

Vzácné

Hypermagnesemie*, acidóza, porucha rovnováhy elektrolytů*,

 

 

přetížení tekutinami, hypochloremie*, hyperfosfatemie*,

 

 

hypovolemie, hyperchloremie, metabolické poruchy, deficience

 

 

vitaminů řady B, deficience vitaminu B12, dna, zvýšení chuti

 

 

k jídlu, intolerance alkoholu

Psychiatrické

Časté

Porucha a narušení nálady*, úzkostná porucha*, porucha a

poruchy

 

narušení spánku*

 

Méně časté

Duševní porucha*, halucinace*, psychotická porucha *,

 

 

zmatenost*, neklid

 

Vzácné

Sebevražedné myšlenky*, porucha přizpůsobení, delirium,

 

 

snížené libido

Poruchy

Velmi časté

Neuropatie*, periferní sensorická neuropatie, dysestesie*,

nervového

 

neuralgie*

systému

Časté

Periferní motorická neuropatie, ztráta vědomí (vč. synkopy),

 

 

bolest hlavy*, závrať*, dysgeusie*, letargie, bolest hlavy*

 

Méně časté

Třes, periferní sensorimotorická neuropatie, dyskineze*, poruchy

 

 

cerebelární koordinace a rovnováhy*, porucha paměti*,

 

 

encefalopatie*, syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie#,

 

 

porucha rovnováhy, neurotoxicita, křečové poruchy*,

 

 

postherpetická neuralgie, porucha řeči*, syndrom neklidných

 

 

nohou, migréna, ischias, porucha pozornosti, abnormální

 

 

reflexy*, parosmie

 

Vzácné

Krvácení do mozku, nitrolební krvácení (vč.

 

 

subarachnoidálního)*, otok mozku, transitorní ischemická ataka,

 

 

kóma, porucha autonomního nervového systému, autonomní

 

 

neuropatie, paréza hlavových nervů*, paralýza*, paréza*,

 

 

presynkopa, syndrom mozkového kmene, cerebrovaskulární

 

 

porucha, léze nervových kořenů, psychomotorická hyperaktivita,

 

 

míšní komprese, kognitivní porucha NOS, motorická dysfunkce,

 

 

porucha nervového systému NOS, radikulitida, slinění, hypotonie

Poruchy oka

Časté

Otok oka*, abnormální vidění*, konjunktivitida*

 

Méně časté

Krvácení oka*, infekce očních víček*, zánět oka*, diplopie,

 

 

suché oko*,podráždění oka*, bolest oka, zvýšená tvorba slz,

 

 

výtok z oka

 

Vzácné

Korneální léze*, exoftalmus, retinitida, skotom, porucha oka (vč.

 

 

očních víček) NOS, získaná dakryoadenitida, fotofobie, fotopsie,

 

 

optická neuropatie#, různé stupně poškození zraku (až po

 

 

slepotu)*

Poruchy ucha a

Časté

Vertigo*

labyrintu

Méně časté

Dysakuze (vč. tinitu)*, poškození sluchu (až po hluchotu),

 

 

dysakuze*, bolest ucha*

 

Vzácné

Krvácení z ucha, vestibulární neuronitida, porucha ucha NOS

Srdeční poruchy

Méně časté

Srdeční tamponáda#, kardio-pulmonární zástava*, srdeční

 

 

fibrilace (vč. síní), srdeční selhání (vč. levého a pravého

 

 

ventrikulárního)*, arytmie*, tachykardie*, palpitace, angina

 

 

pectoris, perikarditida (vč. perikardiální efuze)*,

 

 

kardiomyopatie*, ventrikulární dysfunkce*, bradykardie

 

Vzácné

Flutter síní, srdeční infarkt*, atrioventrikulární blokáda*,

 

 

kardiovaskulární porucha (vč. kardiogenního šoku), Torsade de

 

 

pointes, nestabilní angina pectoris, poruchy srdečních chlopní*,

 

 

nedostatečnost koronárních arterií, selhání levé komory, sinusová

 

 

zástava

Cévní poruchy

Časté

Hypotenze*, ortostatická hypotenze, hypertenze*

 

Méně časté

Cerebrovaskulární příhoda#, hluboká žilní trombóza *,

 

 

hemoragie*, tromboflebitida (vč. povrchové), oběhové selhání

 

 

(vč. hypovolemického šoku), flebitida, návaly*, hematom (vč.

 

 

periferního)*, špatná periferní cirkulace*, vaskulitida, hyperemie

 

 

(vč. oční)*

 

Vzácné

Periferní embolie, lymfedém, bledost, erytromelalgie,

 

 

vazodilatace, změna zbarvení žil, žilní insuficience

Respirační, hrudní

Časté

Dyspnoe*, epistaxe, infekce horních/dolních cest dýchacích*,

a mediastinální

 

kašel*

poruchy

Méně časté

Plicní embolie, pleurální efuze, plicní otok (vč. akutního),

 

 

bronchospasmus, plicní alveolární krvácení#,chronická

 

 

obstrukční plicní nemoc*, hypoxemie*, kongesce respiračního

 

 

traktu*, hypoxie, pleuritida*, škytavka, rhinorea, dysfonie,

 

 

chrapot

 

Vzácné

Respirační selhání, syndrom akutní respirační tísně, apnoe,

 

 

pneumotorax, atelektáza, plicní hypertenze, hemoptýza,

 

 

hyperventilace, ortopnoe, pneumonitida, respirační alkalóza,

 

 

tachypnoe, plicní fibróza, porucha průdušek*, hypokapnie*,

 

 

intersticiální plicní onemocnění, infiltrace plic, stažené hrdlo,

 

 

sucho v hrdle, zvýšená sekrece do horních cest dýchacích,

 

 

podráždění hrdla, syndrom kašle horních cest dýchacích

Gastrointestinální

Velmi časté

Příznaky nauzey a zvracení*, průjem*, zácpa

poruchy

Časté

Krvácení do gastrointestinálního traktu (vč. mukózního)*,

 

 

dyspepsie, stomatitida*, distenze břicha, orofaryngeální bolest*,

 

 

bolest břicha (vč. gastrointestinální bolesti a bolesti v oblasti

 

 

sleziny)*, poruchy v ústech*, flatulence

 

Méně časté

Pankreatitida (vč. chronické) *, hematemeza, otok rtů*,

 

 

gastrointestinální obstrukce (vč. obstrukce tenkého střeva, ileu)*,

 

 

abdominální diskomfort, ulcerace v ústech*, enteritida*,

 

 

gastritida*, krvácení dásní, gastroesofageální reflux*, zánět

 

 

gastrointestinálního traktu*, kolitida (vč. kolitidy způsobené

 

 

clostridium difficile)*, ischemická kolitida#, gastrointestinální

 

 

zánět*, dysfagie, dráždivý tračník, porucha gastrointestinálního

 

 

traktu NOS, povlak jazyka, porucha motility gastrointestinálního

 

 

traktu*, porucha slinných žláz*

 

Vzácné

Akutní pankreatitida, peritonitida*, otok jazyka*, ascites,

 

 

esofagitida, cheilitida, inkontinence stolice, atonie análního

 

 

svěrače, fekalom*, gastrointestinální ulcerace a perforace*,

 

 

gingivální hypertrofie, megakolon, únik stolice, puchýře

 

 

v orofaryngu*, bolest rtů, periodontitida, anální fisura, změna

 

 

vyprazdňovacích návyků, proktalgie, abnormální stolice

Poruchy jater a

Časté

Abnormální hodnoty jaterních enzymů*

žlučových cest

Méně časté

Hepatotoxicita (vč. poruchy jater), hepatitida*, cholestáza

 

Vzácné

Selhání jater, hepatomegalie, Budd-Chiariho syndrom,

 

 

cytomegalovirová hepatitida, krvácení do jater, cholelitiáza

Poruchy kůže a

Časté

Vyrážka*, pruritus*, erytém, suchá kůže

podkožní tkáně

Méně časté

Erythema multiforme, kopřivka, akutní febrilní neutrofilová

 

 

dermatóza, toxické kožní erupce, toxická epidermální nekrolýza#,

 

 

Stevens-Johnsonův syndrom#, dermatitida*, porucha vlasů*,

 

 

petechie, ekchymóza, kožní léze, purpura, kožní noduly*,

 

 

psoriáza, hyperhidróza, noční pocení, dekubitus#, akné*, puchýře,

 

 

porucha pigmentace*

 

Vzácné

Kožní reakce, Jessnerova lymfocytární infiltrace, syndrom

 

 

palmoplantární erytrodysestezie, podkožní krvácení, livedo

 

 

reticularis, zatvrdnutí kůže, papuly, fotosensitivní reakce,

 

 

seborea, studený pot, kožní porucha blíže neurčená, erytróza,

 

 

kožní ulcerace, porucha nehtů

Poruchy svalové a

Velmi časté

Muskuloskeletální bolest*

kosterní soustavy

Časté

Svalové spasmy*, bolest končetin, svalová slabost

a pojivové tkáně

Méně časté

Svalové záškuby, otok kloubů, artritida*, ztuhlost kloubů,

 

 

myopatie*, pocit tíhy

 

Vzácné

Rhabdomyolýza, syndrom temporomandibulárního skloubení,

 

 

fistule, kloubní efuze, bolest čelisti, kostní porucha, infekce a

 

 

zánět svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně*, synoviální

 

 

cysta

Poruchy ledvin a

Časté

Porucha ledvin*

močových cest

Méně časté

Akutní selhání ledvin, chronické selhání ledvin*, infekce

 

 

močových cest*, známky a příznaky v močových cestách*,

 

 

hematurie*, retence moči, porucha mikce*, proteinurie,

 

 

azotemie, oligurie*, polakisurie

 

Vzácné

Podrážděný močový měchýř

Poruchy

Méně časté

Vaginální krvácení, bolest genitálu*, erektilní dysfunkce

reprodukčního

Vzácné

Porucha varlat*, prostatitida, onemocnění prsů u žen, citlivost

systému a prsu

 

nadvarlat, epididymitida, bolest pánve, ulcerace vulvy

Vrozené,

Vzácné

Aplazie, gastrointestinální malformace, ichtyóza

familiální a

 

 

genetické vady

 

 

Celkové poruchy

Velmi časté

Pyrexie*, únava, astenie

a reakce v místě

Časté

Otok (vč. periferního), zimnice, bolest*, malátnost*

aplikace

Méně časté

Narušení celkového fyzického zdraví*, otok obličeje*, reakce

 

 

v místě injekce*, porucha sliznic*, bolest na hrudi, porucha

 

 

chůze, pocit chladu, extravazace*, komplikace spojené se

 

 

zavedením katetru*, změna pocitu žízně, nepříjemmný pocit na

 

 

hrudi, pocit změny tělesné teploty*, bolest v místě injekce*

 

Vzácné

Úmrtí (vč. náhlého), multiorgánové selhání, krvácení v místě

 

 

injekce*, hernie (vč. hiátu)*, špatné hojení*, zánět, flebitida

 

 

v místě injekce*, citlivost, vřed, podráždění, bolest na hrudi

 

 

nekardiálního původu, bolest v místě zavedení katetru, pocit

 

 

cizího tělesa

Vyšetření

Časté

Snížení tělesné hmotnosti

 

Méně časté

Hyperbilirubinemie*, abnormální analýza proteinů*, zvýšení

 

 

tělesné hmotnosti, abnormální krevní testy*, zvýšení

 

 

C-reaktivního proteinu

 

Vzácné

Abnormální krevní plyny*, abnormality EKG (vč. prodloužení

 

 

QT)*, abnormální INR*, snížení pH žaludku, zvýšení agregace

 

 

krevních destiček, zvýšení troponinu I, virová identifikace a

 

 

sérologie*, abnormální analýza moči*

Poranění, otravy a

Méně časté

Pád, zhmoždění

procedurální

Vzácné

Transfuzní reakce, zlomeniny*, rigor*, poranění obličeje,

komplikace

 

poranění kloubů, popáleniny, lacerace, bolest spojená s aplikací,

 

 

radiační poškození*

Chirurgické a

Vzácné

Aktivace makrofágů

léčebné postupy

 

 

NOS = blíže neurčené

* Zahrnutí více než jednoho preferovaného termínu MedDRA

#Postmarketingové hlášení nežádoucího účinku

Lymfom z plášťových buněk (MCL)

Bezpečnostní profil přípravku VELCADE u pacientů s lymfomem z plášťových buněk byly hodnoceny u 240 pacientů léčených přípravkem VELCADE v doporučené dávce 1,3 mg/m2

v kombinaci s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem (VcR-CAP) v porovnání s 242 pacienty léčenými rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem, vinkristinem a prednisonem [R-CHOP] byly relativně konzistentní s bezpečnostním profilem pozorovaným u pacientů s mnohočetným myelomem, přičemž hlavní rozdíly jsou popsány dále. Dalšími zjištěnými nežádoucími účinky spojenými s podáváním kombinované léčby (VcR-CAP) byla infekce virem hepatitidy B

(< 1 %) a ischemie myokardu (1,3 %). Podobné incidence těchto příhod v obou léčebných ramenech naznačily, že nežádoucí účinky nelze přisoudit přípravku VELCADE samotnému. Zaznamenáníhodnými rozdíly u populace pacientů s lymfomem z plášťových buněk v porovnání s pacienty ze studií s mnohočetným myelomem byla o ≥ 5 % vyšší incidence hematologických nežádoucích účinků (neutropenie, trombocytopenie, leukopenie, anemie, lymfopenie), periferní senzorické neuropatie, hypertenze, pyrexie, pneumonie, stomatitidy a poruchy ochlupení. Nežádoucí účinky identifikované s ≥ 1 % incidencí, s podobnou nebo vyšší incidencí v rameni VcR-CAP a s přinejmenším možnou nebo pravděpodobnou příčinnou souvislostí se složkami

použitými v rameni VcR-CAP jsou uvedeny v tabulce 8 dále. Zařazeny jsou rovněž nežádoucí účinky identifikované v rameni VcR-CAP, které zkoušející na základě historických údajů ze studií s mnohočetným myelomem považoval za přinejmenším možná nebo pravděpodobně příčinně související s přípravkem VELCADE.

Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže ve skupinách podle tříd orgánových systémů a četnosti výskytu. Četnosti výskytu jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo

(z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Tabulka 8 byla vytvořena s použitím MedDRA verze 16.

Tabulka 8: Nežádoucí účinky u pacientů s lymfomem z plášťových buněk léčených VcR-CAP

Třída orgánových

 

 

systémů

Četnost

Nežádoucí účinek

Infekce a infestace

Velmi časté

Pneumonie*

 

Časté

Sepse (včetně septického šoku)*, herpes zoster (včetně

 

 

diseminovaného a očního), infekce herpetickým virem*,

 

 

bakteriální infekce*, infekce horních/dolních cest dýchacích*,

 

 

mykotické infekce*, herpes simplex*

 

Méně časté

infekce virem hepatitidy B*, bronchopneumonie

Poruchy krve a

Velmi časté

Trombocytopenie*, febrilní neutropenie, neutropenie*,

lymfatického

 

leukopenie*, anemie*, lymfopenie*

systému

Méně časté

Pancytopenie*

Poruchy

Časté

Hypersenzitivita*

imunitního

Méně časté

Anafylaktická reakce

systému

 

 

Poruchy

Velmi časté

Snížení chuti k jídlu

metabolismu a

Časté

Hypokalemie*, abnormální hladina glukózy v krvi*,

výživy

 

hyponatremie*, diabetes mellitus*, retence tekutin

 

Méně časté

Syndrom lýzy tumoru

Psychiatrické

Časté

Poruchy a narušení spánku*

poruchy

 

 

Poruchy

Velmi časté

Periferní senzorická neuropatie, dysestezie*, neuralgie*

nervového

Časté

Neuropatie*, motorická neuropatie*, ztráta vědomí (včetně

systému

 

synkopy), encefalopatie*, periferní sensorimotorická

 

 

neuropatie, závrať*, dysgeusie*, autonomní neuropatie

 

Méně časté

Nerovnováha autonomního nervového systému

Poruchy oka

Časté

Abnormální vidění*

Poruchy ucha a

Časté

Dysakuzie (včetně tinitu)*

labyrintu

Méně časté

Vertigo*, zhoršení sluchu (až do a včetně hluchoty)

Srdeční poruchy

Časté

srdeční fibrilace (včetně síňové), arytmie*, srdeční selhání

 

 

(včetně selhání levé a pravé komory)*, ischemie myokardu,

 

 

komorová dysfunkce*

 

Méně časté

Kardiovaskulární porucha (včetně kardiogenního šoku)

Cévní poruchy

Časté

Hypertenze*, hypotenze*, ortostatická hypotenze

Respirační, hrudní

Časté

Dušnost*, kašel*, škytavka

a mediastinální

Méně časté

Syndrom akutní respirační tísně, plicní embolie, pneumonitida,

poruchy

 

plicní hypertenze, plicní edém (včetně akutního)

Gastrointestinální

Velmi časté

Symptomy nauzey a zvracení*, průjem*, stomatitida*, zácpa

poruchy

Časté

Gastrointestinální krvácení (včetně slizničního)*, abdominální

 

 

distenze, dyspepsie, orofaryngeální bolesti*, gastritida*, vředy v

 

 

ústech*, abdominální dyskomfort, dysfagie, gastrointestinální

 

 

zánět*, bolesti břicha (včetně gastrointestinálních bolestí a

 

 

bolestí sleziny)*, orální poruchy*

 

Méně časté

Kolitida (včetně Clostridium difficile)*

Poruchy jater a

Časté

Hepatotoxicita (včetně jaterních poruch)

žlučových cest

Méně časté

Selhání jater

Poruchy kůže a

Velmi časté

Poruchy ochlupení *

podkožní tkáně

Časté

Svědění*, dermatitida*, vyrážka*

Poruchy svalové a

Časté

Svalové spasmy*, muskuloskeletální bolesti*, bolesti v

kosterní soustavy a

 

končetinách

pojivové tkáně

 

 

Poruchy ledvin a

Časté

Infekce močových cest*

močových cest

 

 

Celkové poruchy a

Velmi časté

Pyrexie*, únava, slabost

reakce v místě

Časté

Edém (včetně periferního), zimnice, reakce v místě injekce*,

aplikace

 

malátnost*

Vyšetření

Časté

Hyperbilirubinemie*, abnormální výsledky analýz proteinů*,

 

 

snížení tělesné hmotnosti, zvýšení tělesné hmotnosti

*Sloučení více preferovaných termínů MedDRA.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Reaktivace viru herpes zoster

Mnohočetný myelom

Antivirová profylaxe byla podávána 26 % pacientů v rameni Vc+M+P. Incidence herpes zoster mezi pacienty ve skupině Vc+M+P léčby byla 17 % u pacientů, kterým nebyla podávána antivirová profylaxe, ve srovnání s 3 % pacientů, kterým antivirová profylaxe byla podávána.

Lymfom z plášťových buněk

V rameni VcR-CAP byla 137 z 240 pacientům (57 %) podávána antivirová profylaxe. Incidence herpes zoster mezi pacienty v rameni VcR-CAP byla 10,7 % u pacientů, kterým se antivirová profylaxe nepodávala, v porovnání s 3,6 % u pacientů, kterým se antivirová profylaxe podávala (viz bod 4.4).

Reaktivace a infekce virem hepatitidy B (HBV)

Lymfom z plášťových buněk

Infekce HBV s fatálními důsledky se objevila u 0,8 % (n = 2) pacientů ve skupině neléčené přípravkem VELCADE (rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin a prednison; R-CHOP ) a u 0,4 % (n = 1) pacientů léčených přípravkem VELCADE v kombinaci s rituximabem,

cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem (VcR-CAP). Celková incidence infekcí virem hepatitidy B byla u pacientů léčených VcR-CAP nebo R-CHOP podobná (0,8 % vs 1,2 %, v uvedeném pořadí).

Periferní neuropatie u kombinovaných režimů Mnohočetný myelom

Incidence periferní neuropatie u kombinovaných režimů ze studií, kde byl VELCADE podáván jako indukční léčba v kombinaci s dexamethasonem (studie IFM-2005-01) a dexamethasonem - thalidomidem (studie MMY-3010), je uvedena v následující tabulce:

Tabulka 9: Incidence periferní neuropatie během indukční léčby podle toxicity a ukončení léčby kvůli periferní neuropatii

 

IFM-2005-01

MMY-3010

 

VDDx

VcDx

TDx

VcTDx

 

(N = 239)

(N = 239)

(N = 126)

(N = 130)

Incidence PN (%)

 

 

 

 

Všechny stupně PN

≥ stupeň 2 PN

≥ stupen 3 PN

< 1

Ukončení kvůli PN (%)

< 1

VDDx = vinkristin, doxorubicin, dexamethason; VcDx = VELCADE, dexamethason; TDx = thalidomid, dexamethason; VcTDx = VELCADE, thalidomid, dexamethason; PN = periferní neuropatie

Poznámka: Periferní neuropatie zahrnuje preferované termíny: neuropatie periferní, perifení motorická neuropatie, periferní senzorická neuropatie, a polyneuropatie.

Lymfom z plášťových buněk

Ve studii LYM-3002, ve které byl přípravek VELCADE podáván s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem (R-CAP), je incidence periferní neuropatie u kombinovaných režimů uvedena v následující tabulce:

Tabulka 10: incidence periferní neuropatie ve studii LYM-3002 podle toxicity a ukončení léčby v důsledku periferní neuropatie

 

VcR-CAP

R-CHOP

 

(N = 240)

(N = 242)

Incidence PN (%)

 

 

PN všech stupňů

PN stupně 2 a vyššího

PN stupně 3 a vyššího

Ukončení kvůli PN (%)

< 1

VcR-CAP = VELCADE, rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin a prednison; R-CHOP = rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin a prednison; PN = periferní neuropatie

Periferní neuropatie zahrnovala preferované termíny: periferní sensorická neuropatie, neuropatie periferní, periferní motorická neuropatie a periferní sensorimotorická neuropatie

Starší pacienti s lymfomem z plášťových buněk

V rameni VcR-CAP bylo 42,9 % a 10,4 % pacientů ve věkovém rozmezí 65 - 74 let a ≥ 75 let,

v uvedeném pořadí. I když u pacientů ve věku ≥ 75 let byly oba režimy jak VcR-CAP tak R-CHOP méně tolerovány, výskyt závažných nežádoucích účinků ve skupině VcR-CAP byl 68 % v porovnání se 42 % ve skupině R-CHOP.

Opětovná léčba pacientů s relapsem mnohočetného myelomu

Ve studii, ve které byl VELCADE podáván jako opětovná léčba u 130 pacientů s recidivujícím mnohočetným myelomem, u kterých již dříve byla alespoň částečná odpověď na režim obsahující VELCADE obsahující režim, nejčastější nežádoucí účinky všech stupňů vyskytující se nejméně u 25 % pacientů byly trombocytopenie (55 %), neuropatie (40 %), anemie (37 %), průjem (35 %), a zácpa (28 %). Periferní neuropatie všech stupňů byla pozorována u 40 % pacientů a periferní neuropatie ≥ 3 stupně byla pozorována u 8,5 % pacientů.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9Předávkování

Předávkování pacientů více než dvojnásobnou dávkou, než která je doporučena, bylo provázeno akutní symptomatickou hypotenzí a trombocytopenií s fatálními důsledky (Předklinické studie kardiovaskulární bezpečnosti, viz bod 5.3).

Specifické antidotum pro předávkování bortezomibem není známo. V případě předávkování by měly být monitorovány pacientovy vitální funkce a musí mu být poskytnuta podpůrná terapie k udržení krevního tlaku (např. tekutiny, hypertenziva, a/nebo inotropní látky) a tělesné teploty (viz body 4.2 a 4.4).

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, jiná cytostatika, ATC kód: L01XX32.

Mechanismus účinku

Bortezomib je proteazomový inhibitor. Byl specificky navržen tak, aby inhiboval chymotrypsinu podobnou aktivitu proteazomu 26S v savčích bunkách. Proteazom 26S je rozsáhlý proteinový komplex, který odbourává proteiny označné ubikvitinem. Ubikvitin-proteazomová cesta hraje nepostradatelnou úlohu v řízení odbourávání specifických proteinů a tím udržení homeostázy uvnitř buněk. Inhibice proteazomu 26S zabraňuje této cílené proteolýze a ovlivňuje mnohočetnou signalizační kaskádu uvnitř buněk, což nakonec vede k odumření nádorových buněk.

Bortezomib je vysoce selektivní pro proteazom. Při koncentraci 10 M bortezomib neinhibuje žádný ze širokého spektra sledovaných receptorů a proteáz a je více než 1 500krát selektivnější pro proteazom než pro další preferovaný enzym. Kinetika inhibice proteazomu byla hodnocena in vitro a bylo zjištěno, že bortezomib disociuje z proteazomu s t½ 20 minut, což prokazuje, že inhibice proteazomu bortezomibem je reverzibilní.

Inhibice proteazomu vyvolaná bortezomibem ovlivňuje nádorové buňky mnoha způsoby, které zahrnují, ale nejsou omezeny na alteraci regulačních proteinů, které kontrolují progresi buněčného cyklu a aktivaci nukleárního faktoru kappa B (NF-kB). Inhibice proteazomu vede k zastavení buněčného cyklu a apoptóze. NF-kB je transkripční faktor, jehož aktivace je vyžadována pro mnoho aspektů tumorogeneze, včetně buněčného růstu a přežívání, angiogeneze, interakcí mezi buňkami a tvorby metastáz. U myelomu ovlivňuje bortezomib schopnost myelomových buněk interagovat

s mikroprostředím kostní dřeně.

Experimenty ukázaly, že bortezomib je cytotoxický pro různé druhy nádorových buněk a že nádorové buňky jsou citlivější na proapoptotický účinek proteazomové inhibice než buňky normální. Bortezomib vyvolává snížení růstu nádorů in vivo u mnoha modelových nádorů používaných

v preklinických testech včetně mnohočetného myelomu.

Údaje z in vitro, ex-vivo a zvířecích modelů s bortezomibem naznačují, že bortezomib zvyšuje diferenciaci a aktivitu osteoblastů a inhibuje funkci osteoklastů. Tyto účinky byly pozorovány u pacientů s mnohočetným myelomem při pokročilém osteolytickém onemocnění a léčbě bortezomibem.

Klinická účinnost u pacientů s dosud neléčeným mnohočetným myelomem

Prospektivní mezinárodní randomizovaná (1 : 1) otevřená klinická studie (MMY -3002 VISTA) fáze III u 682 pacientů byla provedena, aby se stanovilo, zda u pacientů s dosud neléčeným mnohočetným myelomem při podání přípravku VELCADE (1,3 mg/m2 intravenózně) v kombinaci s melfalanem (9 mg/m2) a prednisonem (60 mg/m2) dojde ve srovnání s melfalanem (9 mg/m2) a prednisonem (60 mg/m2) ke zlepšení času do progrese (time to progression = TTP). Léčba byla podávána po dobu maximálně 9 cyklů (přibližně 54 týdnů) a předčasně byla ukončena z důvodu progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Střední věk pacientů ve studii byl 71 let, 50 % byli muži, 88 % byli běloši a střední hodnota výkonnostního stavu podle Karnofského byla 80. Pacienti trpěli myelomem IgG/IgA/lehkých řetězců v 63 %/25 %/8 % případů se střední hodnotou hemoglobinu 105 g/l a středním počtem krevních destiček 221,5x 109/l. Podobný podíl pacientů měl clearance kreatininu ≤ 30 ml/min (3 % v každém rameni).

V předem specifikované době průběžné analýzy bylo dosaženo primárního cílového parametru, doby do progrese, a pacientům v rameni s M+P byla nabídnuta léčba Vc+M+P. Střední doba dalšího sledování byla 16,3 měsíců. Konečné vyhodnocení přežití bylo provedeno po střední době dalšího sledování 60,1 měsíce. Byl pozorován statisticky signifikantní přínos u přežití ve skupině Vc+M+P (HR = 0,695; p = 0,00043) bez ohledu na další terapie včetně režimů založených na přípravku VELCADE. Medián přežití pro skupinu léčenou Vc+M+P byl 56,4 měsíce ve srovnání s 43,1 měsíce ve skupině M+P. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 11.

Tabulka 11: Výsledky účinnosti po konečném vyhodnocení přežití ve studii VISTA

Cílový parametr účinnosti

Vc+M+P

 

M+P

 

n = 344

 

n = 338

Doba do progrese

 

 

 

 

Příhody n (%)

101 (29)

 

152 (45)

 

Mediána (95 % CI)

20,7 měsíce

 

15,0 měsíce

 

 

(17,6, 24,7)

 

(14,1, 17,9)

 

poměr rizikab

 

0,54

 

 

(95 % CI)

 

(0,42, 0,70)

 

hodnota p c

 

0,000002

 

Přežití bez progrese

 

 

 

 

Příhody n (%)

135 (39)

 

190 (56)

 

Mediána (95 % CI)

18,3 měsíce

 

14,0 měsíce

 

 

(16,6, 21,7)

 

(11,1, 15,0)

 

Poměr rizikab

 

0,61

 

(95 % CI)

 

(0,49, 0,76)

 

hodnota p c

 

0.00001

 

Celkové přežití*

 

 

 

 

Příhody (úmrtí) n (%)

176 (51,2)

 

211 (62,4)

 

Mediána

56,4 měsíce

 

43,1 měsíce

 

(95 % CI)

(52,8, 60,9)

 

(35,3, 48,3)

 

Poměr rizikab

 

0,695

 

(95 % CI)

(0,567, 0,852)

 

hodnota p c

 

0,00043

 

Výskyt odpovědi

n = 337

 

n = 331

 

populacee n = 668

 

 

 

 

CRf n (%)

102 (30)

 

12 (4)

 

PRf n (%)

136 (40)

 

103 (31)

 

nCR n (%)

5 (1)

 

 

CR+PRf n (%)

238 (71)

 

115 (35)

 

hodnota pd

 

< 10-10

 

Snížení sérového M-proteinu

n = 336

 

n = 331

 

populaceg n = 667

 

 

 

 

≥ 90 % n (%)

151 (45)

 

34 (10)

 

Doba do první odezvy u CR + PR

 

 

 

Medián

1,4 měsíce

 

4,2 měsíce

Střednía trvání odezvy

 

 

 

CRf

24,0 měsíce

 

12,8 měsíce

CR+PRf

19,9 měsíce

 

13,1 měsíce

Doba do další léčby

 

 

 

Příhody n (%)

224 (65,1)

 

260 (76,9)

Mediána (95 % CI)

27,0 měsíce

 

19,2 měsíce

 

(24,7, 31,1)

 

(17,0, 21,0)

Poměr rizikab

0,557

 

(95 % CI)

(0,462, 0,671)

 

hodnota p c

≤ 0,000001

 

aodhad podle Kaplan-Meiera.

bOdhad poměru rizika je založen na Coxově modelu proporcionálního rizika přizpůsobeném pro stratifikační faktory: β2-mikroglobulin, albumin a oblast. Poměr rizika menší než 1 naznačuje výhodu pro VMP

cHodnota p založená na stratifikovaném log-rank testu přizpůsobeném pro stratifikační faktory: 2-microglobulin, albumin a oblast

dhodnota p pro výskyt odpovědi (CR+PR) z Cochran-Mantel-Haenszelova chi-kvadrátového testu přizpůsobeného pro stratifikační faktory

eReagující populace zahrnuje pacienty, kteří měli prokazatelné onemocnění na počátku

fCR = úplná odpověď; PR = částečná odpověď. EBMT kritéria

gVšichni randomizovaní pacienti se sekretorickým onemocněním

* Aktualizace přežití je založena na střední době dalšího sledování 60,1 měsíce CI = interval spolehlivosti

Pacienti, u nichž je vhodná transplantace kmenových buněk

K průkazu bezpečnosti a účinnosti přípravku VELCADE ve dvojkombinaci nebo trojkombinaci

s dalšími chemoterapeutiky byly provedeny dvě randomizované otevřené multicentrické studie fáze III (IFM-2005-01, MMY-3010) u pacientů s dříve neléčeným mnohočetným myelomem v indukční léčbě před transplantací kmenových buněk.

Ve studii IFM-2005-01 byl VELCADE v kombinaci s dexamethasonem (VcDx, n = 240) srovnáván s kombinací vinkristin/doxorubicin/dexamethason (VDDx, n = 242). Pacienti ve skupině s VcDx dostali čtyři 21denní cykly, z nichž každý sestával z přípravku VELCADE (1,3 mg/m2 podávaného intravenózně dvakrát týdně ve dnech 1, 4, 8 a 11) a dexamethasonu (40 mg/den ve dnech 1 až 4 a ve dnech 9 až 12 v 1. a 2. cyklu a ve dnech 1 až 4 ve 3. a 4. cyklu).

Autologní transplantáty kmenových buněk byly přijaty u 198 (82 %) pacientů ve skupině VDDx a 208 (87 %) pacientů ve skupině VcDx, velká většina pacientů podstoupila jednu transplantační proceduru. Demografické charakteristiky a počáteční charakteristiky onemocnění byly u obou skupin pacientů podobné. Medián věku pacientů ve studii byl 57 let, 55 % byli muži a 48 % pacientů mělo vysoce rizikovou cytogenetiku. Medián trvání léčby byl 13 týdnů u skupiny s VDDx a 11 týdnů u skupiny

s VcDx. Průměrný počet podaných cyklů byl u obou skupin 4 cykly.

Primárním cílovým parametrem účinnosti studie byl poměr odpovědí CR + nCR po indukci. Statisticky významný rozdíl odpovědí (CR + nCR) byl pozorován ve prospěch skupiny s přípravkem VELCADE v kombinaci s dexamethasonem Sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly výskyt odpovědi (CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR) po transplantaci, PFS a OS. Hlavní výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 12.

Tabulka 12: Výsledky účinnosti ze studie IFM-2005-01

Cílové parametry

VcDx

VDDx

OR; 95 % CI; hodnota

 

 

 

Pa

 

IFM-2005-01

N = 240 (ITT

N = 242 (ITT populace)

 

 

 

populace)

 

 

 

RR (po indukci)

 

 

 

 

*CR + nCR

14,6 (10,4, 19,7)

6,2 (3,5, 10,0)

2,58

(1,37, 4,85); 0,003

CR + nCR + VGPR + PR %

77,1 (71,2, 82,2)

60,7 (54,3, 66,9)

2,18

(1,46, 3,24); < 0,001

(95 % CI)

 

 

 

 

RR (po transplantaci)b

 

 

 

CR + nCR

37,5 (31,4, 44,0)

23,1 (18,0, 29,0)

1,98 (1,33, 2,95); 0,001

CR + nCR + VGPR + PR %

79,6 (73,9, 84,5)

74,4 (68,4, 79,8)

1,34 (0,87, 2,05); 0,179

(95 % CI)

 

 

 

CI = interval spolehlivosti; CR = kompletní odpověď; nCR = téměř kompletní odpověď; ITT= intent to treat; RR=výskyt odpovědi;Vc = VELCADE; VcDx = VELCADE, dexamethason; VDDx = vinkristin, doxorubicin, dexamethason; VGPR = velmi dobrá částečná odpověď; PR = částečná odpověď, OR = odds ratio

*Primární cílový parametr

aOR pro výskyt odpovědi založený na Mantel-Haenszel stanovení poměru rizik pro stratifikované tabulky; p-hodnoty podle Cochran Mantel-Haenszelova testu.

bVýskyt odpovědi po druhé transplantaci u subjektů, ktečí dostali druhou transplantaci (42/240 [18 % ] u VcDx skupiny

a 52/242 [21 %] u skupiny VDDx).

Poznámka: OR > 1 ukazuje na výhodu indukční léčby obsahující Vc.

Ve studii MMY-3010 byla srovnávána indukční léčba přípravkem VELCADE v kombinaci

s thalidomidem a dexamethasonem (VcTDx, n = 130) s kombinací thalidomid/dexamethason (TDx, n = 127). Pacienti ve skupině s VcTDx dostali 6 čtyřtýdenních cyklů, z nichž se každý skládal

z přípravku VELCADE (1,3 mg/m2 podávaného dvakrát týdně ve dnech 1, 4, 8 a 11 s následným 17denním obdobím klidu ode dne 12 do dne 28), dexamethasonu (40 mg podávaných perorálně ve dnech 1 až 4 a dnech 8 až 11) a thalidomidu (podávaného perorálně v dávce 50 mg denně ve dnech 1 – 14, se zvýšením na 100 mg ve dnech 15 – 28 a dále na 200 mg denně).

Jednorázová autologní transplantace kmenových buněk byla podána 105 (81 %) pacientům ve skupině s VcTDx a 78 (61 %) pacientům ve skupině s TDx. Demografické charakteristiky a počáteční charakteristiky onemocnění byly u obou skupin pacientů podobné. Medián pacientů ve skupině

s VcTDx byl 57 let, ve skupině s TDx 56 let, 99 %, resp. 98 % pacientů byli běloši a 58 %, resp. 54 % byli muži. Ve skupině s VcTDx bylo 12 % pacientů cytogeneticky klasifikováno jako vysoce rizikoví oproti 16 % pacientů ve skupině s TDx. Medián trvání léčby byl 24 týdnů a medián počtu přijatých léčebných cyklů byl 6 a byl konzistentní ve všech léčebných skupinách.

Primárním cílovým parametrem účinnosti studie byl výskyt odpovědí po indukci a po transplantaci (CR + nCR). Statisticky významný rozdíl (CR + nCR) byl pozorován ve prospěch skupiny

s přípravkem VELCADE v kombinaci s dexamethasonem a thalidomidem. Sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly PFS a OS. Hlavní výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 13.

Tabulka 13: Výsledky účinnosti ze studie MMY 3010

Cílové parametry

VcTDx

TDx

OR; 95 % CI; P hodnotaa

MMY-3010

N = 130

N = 127

 

 

 

(ITT populace)

(ITT populace)

 

 

*RR (po indukci)

 

 

 

(2,61, 8,22); < 0,001a

CR + nCR

49,2 (40,4, 58,1)

17,3 (11,2, 25,0)

4,63

CR + nCR + PR % (95 % CI)

84,6 (77,2, 90,3)

61,4 (52,4, 69,9)

3,46

(1,90, 6,27); < 0,001a

*RR (po transplantaci)

 

 

 

(1,42, 3,87); 0,001 a

CR + nCR

55,4 (46,4, 64,1)

34,6 (26,4, 43,6)

2,34

CR + nCR + PR % (95 % CI)

77,7 (69,6, 84,5)

56,7 (47,6, 65,5)

2,66

(1,55, 4,57); < 0,001a

CI = interval spolehlivosti; CR = kompletní odpověď; nCR = téměř kompletní odpověď; ITT=intenton to treat; RR = poměr odpovědí;Vc = VELCADE; VcTDx = VELCADE, thalidomid, dexamethason; TDx = thalidomid, dexamethason; PR = částečná odpověď, OR = odds ratio

*Primární cílový parametr

a

OR pro výskyt odpovědi založený na Mantel-Haenszel stanovení poměru rizik pro stratifikované tabulky; p-hodnoty

 

podle Cochran Mantel-Haenszelova testu.

Poznámka: OR > 1 ukazuje na výhodu indukční léčby obsahující Vc.

Klinická účinnost u pacientů s relabujícím nebo refrakterním mnohočetným myelomem Bezpečnost a účinnost přípravku VELCADE (podaného intravenózně) byly hodnoceny ve dvou

studiích při doporučené dávce 1,3 mg/m2: v randomizované, srovnávací studii fáze III (APEX), versus dexamehtason (dex) u 669 pacientů s relabujícím nebo refrakterním mnohočetným myelomem, kteří podstoupili 1 – 3 předchozí léčby a v jednoramenné studii fáze II, do které bylo zahrnuto 202 pacientů s relabujícím nebo refrakterním mnohočetným myelomem, kteří podstoupili nejméně 2 předchozí léčby, a u kterých nastala při poslední léčbě progrese onemocnění.

Ve studii fáze III vedla léčba přípravkem VELCADE k prodloužení doby do progrese onemocnění, významně prodloužila přežití a významně zvýšila výskyt odpovědi ve srovnání s léčbou dexamethasonem (viz tabulka 14) u všech pacientů včetně pacientů, kteří obdrželi jednu předchozí léčbu. Dle výsledku předem plánované průběžné analýzy bylo na doporučení monitorovací komise uzavřeno rameno s dexamethasonem a všem pacientům zařazeným do skupiny s dexamethasonem byla nabídnuta léčba přípravkem VELCADE bez ohledu na stav jejich onemocnění. Z důvodů této časné změny byl medián trvání dalšího sledování (follow-up) žijících pacientů 8,3 měsíce. U obou skupin pacientů, jak u těch, kteří nereagovali na svou poslední předcházející léčbu, tak i těch, kteří byli citliví k léčbě, bylo celkové přežití významně delší a výskyt odpovědi na léčbu byl významně vyšší

v rameni pacientů, kteří dostávali VELCADE.

Z 669 pacientů zařazených do studie bylo 245 (37 %) ve věku 65 let nebo starších. Nezávisle na věku byly parametry odpovědi i TTP významně lepší u přípravku VELCADE. Bez ohledu na výchozí hladiny β2-mikroglobulinu byly všechny parametry účinnosti (čas do progrese, celková doba přežití i výskyt odpovědi) významně zlepšeny v rameni s přípravkem VELCADE.

U refrakterní populace pacientů studie fáze II byly odpovědi hodnoceny nezávislou hodnotitelskou komisí podle kriterií Evropské komise pro transplantaci kostní dřeně, European Bone Marrow Transplant Group. Medián přežití všech zařazených pacientů byl 17 měsíců (rozmezí < 1 až

36+ měsíců). Tato doba přežití byla delší než medián 6 až 9 měsíců předpokládaný pro stejnou populaci pacientů konzultanty zkoušejících. Multivariační analýzou bylo zjištěno, že poměr odpovědí byl nezávislý na typu myelomu, stupni výkonnosti (performance status), stavu delece

13. chromozomu, počtu nebo typu předchozích terapií. U pacientů, kteří dostali 2 až 3 předchozí léčby, byl výskyt odpovědi 32 % (10/32) a u pacientů, kteří dostali více než 7 předchozích terapií, byl výskyt odpovědi 31 % (21/67).

Tabulka 14: Souhrn výsledků onemocnění ze studií fáze III (APEX) a fáze II

 

Fáze III

 

Fáze III

 

 

Fáze III

 

 

Fáze II

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

≥ 2

 

Všichni pacienti

 

1 předchozí léčba

 

> 1 předchozí léčba

předchozí

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

léčby

Události závislé na

Vc

Dex

 

Vc

 

Dex

 

Vc

 

Dex

 

Vc

čase

n = 333a

n = 336a

n = 132a

n = 119a

n = 200a

n = 217a

n = 202a

TTP, dny

189b

106b

 

212d

 

169d

 

148b

 

87b

 

[95 % CI]

[148,

[86, 128]

[188,

 

[105,

 

[129,

 

[84, 107]

[154, 281]

211]

267]

 

191]

 

192]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

přežití 1 rok %

80d

66d

 

89d

 

72d

 

 

 

[95 % CI]

[74,85]

[59,72]

[82,95]

[62,83]

[64,82]

[53,71]

 

Nejlepší odpověď

Vc

Dex

 

Vc

 

Dex

 

Vc

 

Dex

 

Vc n = 193

(%)

n = 315c

n = 312c

n = 128

n = 110

n = 187

n = 202

CR

20 (6) b

2 (< 1) b

8 (6)

 

2 (2)

 

12 (6)

 

0 (0)

 

(4)**

CR + nCR

41 (13) b

5 (2) b

 

16 (13)

4 (4)

 

25 (13)

1 (< 1)

 

(10)**

CR+ nCR + PR

121 (38)

56 (18)

b

57 (45)

d

29 (26)

d

64 (34)

b

27 (13)

b

(27)**

b

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CR + nCR+ PR+MR

146 (46)

108 (35)

66 (52)

45 (41)

80 (43)

63 (31)

(35)**

Medián trvání

242 (8,0)

169 (5,6)

246 (8,1)

189 (6,2)

 

126 (4,1)

385*

Dny (měsíce)

(7,8)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Doba do odpovĚDI

38*

CR + PR (dny)

 

 

 

 

 

 

 

apopulace se záměrem léčení (Intent to treat - ITT)

bhodnota p ze stratifikovaného log-rank testu; analýza podle léčby s vyloučením stratifikace pro léčebnou anamnézu p < 0,0001

creagující populace, včetně pacientů, kteří měli patrné onemocnění na začátku léčby a obdrželi alespoň 1 dávku sledovaného léčivého přípravku

dhodnota p z Cochran-Mentel-Haenszelofa chi-kvadrátového testu přizpůsobeného pro stratifikační faktory; analýza

podle léčby s vyloučením stratifikace pro léčebnou anamnézu * CR+PR+MR **CR = CR, (IF-); nCR = CR (IF+)

NA = neuplatňuje se, NE = nestanoveno TTP = doba do progrese

CI = interval spolehlivosti

Vc = VELCADE; Dex = dexamethason

CR = úplná odpověď; nCR = téměř úplná odpověď PR = částečná odpověď; MR = minimální odpověď

Ve studii fáze II mohli pacienti, u kterých nebylo dosaženo optimální odpovědi při samostatné léčbě přípravkem VELCADE, dostat vysokou dávku dexamethasonu společně s přípravkem VELCADE. Protokol dovoloval, pokud nebylo u pacientů léčených samostatně přípravkem VELCADE dosaženo optimální léčebné odpovědi, přidat dexamethason. Dexamethason v kombinaci s přípravkem VELCADE dostávalo celkem 74 hodnotitelných pacientů. Při kombinované léčbě vykázalo nebo dosáhlo zlepšení odpovědi 18 % pacientů [MR (11 %) nebo PR (7 %)].

Kombinovaná léčba přípravkem VELCADE s pegylovaným liposomálním doxorubicinem (klinické hodnocení DOXIL MMY-3001)

Bylo provedeno randomizované, otevřené, multicentrické klinické hodnocení fáze III s paralelními skupinami, do něhož bylo zařazeno 646 pacientů. V tomto klinickém hodnocení se porovnávala bezpečnost a účinnost přípravku VELCADE plus pegylovaný liposomální doxorubicin a monoterapie přípravku VELCADE u pacientů s mnohočetným myelomem, kteří absolvovali nejméně jednu předchozí léčbu, a u nichž nedocházelo k progresi při léčbě na bázi antracyklinů. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla TTP, sekundární cílové parametry účinnosti byly OS a ORR (CR+PR) za použití kritérií European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT, Evropská skupina pro transplantace krve a kostní dřeně).

Na základě předběžné analýzy definované protokolem (po výskytu 249 příhod TTP) bylo přistoupeno k předčasnému ukončení klinického hodnocení z důvodu účinnosti. Tato předběžná analýza prokázala snížení rizika TTP o 45 % (95 % CI; 29-57 %, p < 0,0001) u pacientů s kombinovanou léčbou přípravkem VELCADE a pegylovaným liposomálním doxorubicinem. Medián TTP byl 6,5 měsíců v případě pacientů na monoterapii přípravkem VELCADE, v porovnání s 9,3 měsíci u pacientů

s kombinovanou terapií přípravkem VELCADE plus pegylovaný liposomální doxorubicin. Tyto výsledky, přestože byly zjištěny před vlastním dokončením, představovaly finální analýzu definovanou protokolem.

Závěrečná analýza u OS byla provedena při mediánu doby sledování 8,6 roku a neprokázala významný rozdíl v OS mezi oběma léčebnými rameny. Medián OS byl 30,8 měsíců (95 % CI; 25,2- 36,5 měsíců) u pacientů na monoterapii přípravkem VELCADE a 33,0 měsíců (95 % CI; 28,9- 37,1 měsíců) s kombinovanou terapií přípravkem VELCADE plus pegylovaný liposomální doxorubicin.

Kombinovaná léčba přípravkem VELCADE s dexamethasonem

Za nepřítomnosti přímého srovnání přípravku VELCADE a přípravku VELCADE v kombinaci s dexamethasonem u pacientů s progresivním mnohočetným myelomem byla za účelem porovnání výsledků z nerandomizovaného ramene přípravkuVELCADE v kombinaci s dexamethasonem (otevřené klinické hodnocení fáze II, MMY-2045) s výsledky z ramen s monoterapií přípravkem VELCADE z různých randomizovaných klinických hodnocení fáze III (M34101-039 [APEX] a DOXIL MMY-3001) při stejné indikaci provedena statistická analýza párové shody.

Analýza párové shody je statistická metoda, jejímž prostřednictvím se dosáhne srovnatelnosti pacientů v léčebné skupině (např. přípravekVELCADE v kombinaci s dexamethasonem) a pacientů ve srovnávací skupině (např. přípravek VELCADE) vůči matoucím faktorům, a sice prostřednictvím

spárování studijních subjektů. Tím dojde k minimalizaci vlivu pozorovaných matoucích faktorů při odhadu účinků léčby za použití nerandomizovaných dat.

Bylo identifikováno sto dvacet sedm párových shod pacientů. Tato analýza prokázala zlepšení ORR (CR+PR) (odds ratio [relativní riziko] 3,769; 95 % CI 2,045-6,947; p < 0,001), PFS (hazard ratio [poměr rizik] 0,511; 95 % CI 0,309-0,845; p = 0,008), TTP (hazard ratio 0,385; 95 % CI 0,212-0,698; p = 0,001) pro VELCADE v kombinaci s dexamethasonem v porovnání s monoterapií přípravkem VELCADE.

Jsou k dispozici omezené informace o opakované léčbě relabujícího mnohočetného myelomu. přípravkem VELCADE. Byla provedena jednoramenná, otevřená klinická studie fáze II MMY-2036 (RETRIEVE) za účelem stanovení účinnosti a bezpečnosti opakované léčby přípravkem VELCADE. Sto třicet pacientů (≥ 18 let věku) s mnohočetným myelomem, kteří již dříve měli alespoň částečnou odpověď na léčebný režim obsahující VELCADE, bylo opakovaně léčeno až do progrese. Nejméně 6 měsíců po předchozí léčbě, byla zahájena léčba přípravkemVELCADE na poslední tolerované dávce 1,3 mg/m2 (n = 93) nebo ≤ 1,0 g/m2 (n = 37), ve dnech 1, 4, 8 a 11 každé 3 týdny pro maximálně 8 cyklů buď jako monoterapie, nebo v kombinaci s dexamethasonem dle standardu péče. Dexamethason byl podáván v kombinaci s přípravkem VELCADE až 83 pacientům v cyklu 1 a dalších 11 pacientů dostávalo dexamethason v průběhu opakovaných cyklů léčby přípravkem VELCADE.

Primárním cílovým parametrem byla nejlepší odpověď na opakovanou léčbu podle hodnocení EMBT kritérií. Celková nejlepší odpověď (CR + PR) na opakovanou léčbu u 130 pacientů byla 38,5 % (95 % CI: 30,1, 47,4).

Klinická účinnost u dosud neléčeného lymfomu z plášťových buněk

Studie LYM-3002 byla randomizovanou, otevřenou studií fáze III porovnávající účinnost a bezpečnost kombinace přípravku VELCADE, rituximabu, cyklofosfamidu, doxorubicinu a prednisonu (VcR-CAP; n = 243) s kombinací rituximabu, cyklofosfamidu, doxorubicinu, vinkristinu a prednisonu (R-CHOP; n = 244) u dospělých pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk

(stádia II, III nebo IV). Pacienti v rameni VcR-CAP dostávali přípravek VELCADE (1,3 mg/m2; 1., 4., 8., 11. den, klidové období bylo mezi 12. a 21. dnem), rituximab 375 mg/m2 i.v. 1. den; cyklofosfamid 750 mg/m2 i.v. 1. den; doxorubicin 50 mg/m2 i.v. 1. den a prednison 100 mg/m2 perorálně 1. až 5. den 21denního léčebného cyklu přípravkem VELCADE. Pacientům s odpovědí poprvé doloženou v 6. cyklu byly podány dva další cykly.

Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo přežití bez progrese nemoci, které bylo založeno na hodnocení nezávislou posudkovou komisí. Sekundární cílové parametry hodnocení zahrnovaly dobu do progrese nemoci (TTP), dobu do další protilymfomové léčby (TNT), trvání intervalu bez léčby (TFI), celkový výskyt odpovědi (ORR) a výskyt úplné odpovědi (CR/CRu), celkové přežití (OS) a trvání odpovědi.

Demografické a výchozí charakteristiky nemoci byly mezi dvěma léčebnými rameny dobře vyváženy: medián věku pacientů byl 66 let, 74 % byli muži, 66 % byli běloši a 32 % Asiaté, 69 % pacientů mělo pozitivní aspirát kostní dřeně a/nebo pozitivní biopsii kostní dřeně pokud jde o lymfom z plášťových buněk, 54 % pacientů mělo skóre mezinárodního prognostického indexu (International Prognostic Index - IPI) ≥ 3 a 76 % mělo nemoc ve stádiu IV. Trvání léčby (medián = 17 týdnů) a trvání následného sledování (medián = 40 měsíců) byly v obou léčebných ramenech srovnatelné. Pacienti

v obou léčebných ramenech dostali léčbu s mediánem 6 cyklů, přičemž 14 % subjektů ve skupině VcR-CAP a 17 % pacientů ve skupině R-CHOP dostalo dva další cykly. Většina pacientů v obou skupinách léčbu dokončila, 80 % ve skupině VcR-CAP a 82 % ve skupině R-CHOP. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 15:

Tabulka 15: výsledky účinnosti ze studie LYM-3002

Cílový parametr účinnosti

VcR-CAP

R-CHOP

 

 

 

 

 

n: všichni zařazení pacienti

 

(ITT)

 

 

 

Přežití bez progrese nemoci (IRC)a

 

 

Příhody n (%)

133 (54,7 %)

165 (67,6 %)

HRb(95 % CI) = 0,63 (0,50;0,79)

Mediánc (95 % CI) (měsíce)

24,7 (19,8; 31,8)

14.4 (12; 16,9)

hodnota pd < 0,001

Výskyt odpovědi

n: pacienti s hodnotitelnou

 

 

 

 

odpovědí

 

 

Celková úplná odpověď

122 (53,3 %)

95(41,7 %)

ORe(95 % CI)=1,688 (1,148; 2,481)

(CR+CRu)f n(%)

 

 

hodnota pg = 0,007

Celková radiologická odpověď

211 (92,1 %)

204 (89,5 %)

ORe(95 % CI)=1,428 (0,749; 2,722)

(CR+CRu+PR)h n(%)

 

 

hodnota pg = 0,275

aNa základě vyhodnocení nezávislou posudkovou komisí (pouze radiologické údaje).

bOdhad poměru rizik je založen na Coxově modelu stratifikovaném podle rizika dle mezinárodního prognostického indexu a stadia choroby. Poměr rizik < 1 ukazuje na výhodu VcR-CAP.

cNa základě Kaplan-Meierova odhadu funkce přežití (odhadu limitním součinem).

dZaloženo na log rank testu stratifikovaném pomocí rizika dle mezinárodního prognostického indexu a stadia choroby.

ePoužil se Mantel-Haenszelův odhad běžného odds ratio pro stratifikované tabulky, s rizikem dle mezinárodního prognostického indexu a stadiem choroby jako stratifikačními faktory. Odds ratio (OR) > 1 ukazuje na výhodu VcR-CAP.

fZahrnuje všechny CR + CRu, podle nezávislé posudkové komise, kostní dřeně a LDH.

gHodnota p z Cochran-Mentel-Haenszelova chi-kvadrátového testu s mezinárodním prognostickým indexem a stadiem choroby jako stratifikačními faktory.

hZahrnuje všechny CR + CRu + PR, podle nezávislé posudkové komise, bez ohledu na verifikaci z kostní dřeně a LDH.

CR = úplná odpověď; CRu = nepotvrzená úplná odpověď; PR = částečná odpověď; CI = interval spolehlivosti, HR = poměr rizik; OR = Odds Ratio; ITT = intent to treat

Medián PFS podle hodnocení zkoušejícího byl 30,7 měsíce ve skupině VcR-CAP a 16,1 měsíců ve skupině R-CHOP (poměr rizik [HR] = 0,51; p < 0,001). Statisticky významný přínos (p< 0,001) ve prospěch skupiny léčené VcR-CAP oproti R-CHOP byl pozorován u TTP (medián 30,5 oproti

16,1 měsíců), TNT (medián 44,5 oproti 24,8 měsíce) a TFI (medián 40,6 oproti 20,5 měsíce). Medián trvání úplné odpovědi byl ve skupině VcR-CAP 42,1 měsíce v porovnání se skupinou R-CHOP 18 měsíců. Trvání celkové odpovědi bylo o 21,4 měsíce delší ve skupině VcR-CAP (medián 36,5 měsíce oproti 15,1 měsice ve skupině R-CHOP. Při mediánu trvání následného sledování 40 měsíců zvýhodňoval medián doby celkového přežití (56,3 měsíce ve skupině R-CHOP a ve skupině VcR-CAP nebyl dosažen) skupinu VcR-CAP, (odhadovaný poměr rizik HR = 0,80; p = 0,173). Byl zde trend k prodlouženému celkovému přežití zvýhodňující skupinu VcR-CAP; odhadovaný výskyt přežití po 4 letech byla 53,9 % ve skupině R-CHOP a 64,4 % ve skupině VcR-CAP.

Pacienti s dříve léčenou amyloidózou s produkcí lehkých řetězců (AL)

Byla provedena otevřená nerandomizovaná studie fáze I/II, aby se stanovila bezpečnost a účinnost přípravku VELCADE u pacientů s dříve léčenou amyloidózou s produkcí lehkých řetězců. Během studie nebyla zaznamenána nová bezpečnostní rizika a VELCADE nezhoršoval poškození cílových orgánů (srdce, ledvin a jater). U 49 hodnotitelných pacientů léčených dávkou 1,6 mg/m2 za týden a 1,3 mg/m2 dvakrát týdně došlo k odpovědi na léčbu, měřené jako hematologická odpověď (M-protein), u 67,3 % pacientů (včetně 28,6 % pacientů s kompletní remisí). Kombinovaná četnost jednoletého přežití byla v těchto kohortách s výše uvedeným dávkováním 88,1 %.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií

s přípravkem VELCADE u všech podskupin pediatrické populace v indikaci mnohočetný myelom a lymfom z plášťových buněk (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

Ve studii fáze II s jedním aktivním ramenem sledující bezpečnost, účinnost a farmakokinetiku, prováděné skupinou Children´s Oncology Group, která hodnotila účinnost způsobenou přidáním boretzomibu ke kombinované reindukční chemoterapii u pediatrických a dospívajících pacientů

s lymfoidními malignitami (pre B-buňková forma akutní lymfoblastické leukemie [ALL], T-buňková ALL a T-lymfoblastická leukemie [LL]). Účinný reindukční kombinovaný chemoterapeutický režim byl podáván ve 3 blocích. Přípravek VELCADE byl podáván pouze v bloku 1 a 2, aby se v bloku 3 předešlo případnému toxickému překrývání se současně podávanými přípravky.

Celková odpověď byla vyhodnocena na konci bloku 1. U pacientů s B-ALL s relapsem v průběhu 18 měsíců od stanovení diagnózy (n = 27) byl poměr CR 67 % (95 % CI: 46, 84); 4měsíční poměr případů celkového přežití byl 44 % (95 % CI: 26, 62). U pacientů s B-ALL s relapsem 18-36 měsíců od stanovení diagnózy (n = 33) byl poměr CR 79 % (95 % CI: 61, 91) a 4měsíční poměr celkového přežití bez onemocnění byl 73 % (95 % CI: 54, 85). CR poměr prvního relapsu u pacientů s T-

buňkovou ALL (n = 22) byl 68 % (95 % CI: 45, 86) a poměr případů 4měsíčního celkového přežití bez onemocnění byl 67 % (95 % CI: 42, 83). Hlášené údaje o účinnosti jsou považovány za neprůkazné (viz bod 4.2).

Bylo přijato140 pacientů s ALL nebo LL hodnocených z hlediska bezpečnosti; medián věku byl 10 let (rozsah 1 až 26). Pokud byl přípravek VELCADE přidán k základní chemoterapeutické léčbě u pediatrických pacientů s preB ALL, nebyla ve srovnání s historickou kontrolní skupinou léčenou pouze touto základní chemoterapií pozorována žádná nová bezpečnostní rizika.

Následující nežádoucí účinky (stupeň ≥ 3) byly pozorovány v této studii s vyšší incidencí v léčbném režimu s přípravkem VELCADE ve srovnání s předchozí kontrolní studií, kde byl režim chemoterapie v první linii léčby podáván samostatně: v bloku 1 periferní senozorická neuropatie (3 % versus 0 %); ileus (2,1 % versus 0 %); hypoxie (8 % versus 2 %). Vyšší incidence byla také zaznamenána

v některých blocích s infekcí se stupněm ≥ 3 pro neutropenii 24 % versus 19 % v Bloku 1 a 22 % versus 11 % v bloku 2), zvýšení ALT (17 % versus 8 % v bloku 2), hypokalemie (18 % versus 6 % v bloku 1 a 21 % versus 12 % v bloku 2) a hyponatremie (12 % versus 5 % v bloku 1 a 4 % versus 0 v bloku 2).

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po podání intravenózního bolusu v dávce 1,0 mg/m2 a 1,3 mg/m2 11 pacientům s mnohočetným myelomem a hodnotami clearance kreatininu vyššími než 50 ml/min byly průměrné vrcholové plazmatické koncentrace bortezomibu po první dávce 57 resp.112 ng/ml. Po následných dávkách se průměrné vrcholové plazmatické koncentrace bortezomibu pohybovaly v rozmezí od 67 do 106 ng/ml pro dávku 1,0 mg/m2 a od 89 do 120 ng/ml pro dávku 1,3 mg/m2.

Distribuce v organismu

Průměrný distribuční objem (Vd) bortezomibu se pohyboval v rozmezí od 1 659 l do 3 294 l po jednorázovém nebo opakovaném intravenózním podání dávek 1,0 mg/m2 nebo

1,3 mg/m2 pacientům s mnohočetným myelomem. Tyto údaje svědčí o tom, že je bortezomib významně distribuován do periferních tkání. V koncentracích bortezomibu v rozmezí od 0,01 do

1,0 μg/ml činila vazba na lidské plazmatické proteiny in vitro v průměru 82,9 %. Frakce bortezomibu vázaného na plazmatické proteiny nebyla závislá na koncentraci.

Biotransformace

Studie in vitro s lidskými jaterními mikrozomy a lidskými izoenzymy cytochromu P450 vzniklými expresí cDNA ukazují, že bortezomib je primárně oxidativně metabolizován enzymy 3A4, 2C19 a 1A2 cytochromu P450. Hlavní metabolickou cestou je deboronace na dva deboronované metabolity, které následně podléhají hydroxylaci na několik metabolitů. Deboronované metabolity bortezomibu nevykazují aktivitu jako inhibitory proteazomu 26S.

Eliminace z organismu

Průměrný eliminační poločas (t1/2) bortezomibu po opakovaném podání se pohyboval v rozmezí 40 - 193 hodiny. Bortezomib je eliminován rychleji po první dávce ve srovnání s následnými dávkami. Průměrná celková tělesná clearance byla 102 a 112 l/h po první dávce u dávek 1,0 mg/m2

resp.1,3 mg/m2 a pohybovala se v rozmezí od 15 do 32 l/h a od 18 do 32 l/h po následných dávkách 1,0 mg/m2 resp.1,3 mg/m2.

Zvláštní populace

Porucha funkce jater

Vliv poruchy funkce jater na farmakokinetiku bortezomibu byl hodnocen ve studii fáze I během prvního léčebného cyklu, do níž bylo zahrnuto 61 pacientů primárně se solidními nádory a různými stupni jaterní poruchy, s dávkami bortezomibu od 0,5 do 1,3 mg/m2.

Ve srovnání s pacienty s normální funkcí jater neměnila lehká porucha funkce jater AUC bortezomibu při normalizované dávce. AUC bortezomibu při normalizované dávce však byly u pacientů se středně težkou nebo těžkou poruchou funkce jater zvýšeny o přibližně 60 %. U pacientů se středně težkou

nebo težkou poruchou funkce jater se doporučuje nižší počáteční dávka a tyto pacienty je nutno pečlivě sledovat (viz bod 4.2 tabulka 6).

Porucha funkce ledvin

U pacientů s různým stupněm poruchy funkce ledvin, kteří byli podle hodnot clearance kreatininu (CrCl) rozděleni do následujících skupin: normální (CrCl ≥ 60 ml/min/1,73 m2, n = 12), lehká porucha (CrCl = 40 – 59 ml/min/1,73 m2, n = 10), středně těžká porucha (CrCl = 20 – 39 ml/min/1,73 m2,

n = 9) a těžká porucha (CrCl < 20 ml/min/1,73 m2, n = 3), byla provedena farmakokinetická studie. Do této studie byla zahrnuta také skupina dialyzovaných pacientů, kterým byl přípravek podáván po dialýze (n = 8). Pacientům byl podáván VELCADE intravenózně v dávkách 0,7 až 1,3 mg/m2 dvakrát týdně. Expozice přípravku VELCADE (dávkou normalizovaná AUC a Cmax) byla srovnatelná mezi všemi skupinami (viz bod 4.2).

Věk

Farmakokinetika bortezomibu byla charakterizována po intravenózním bolusu podávaném dvakrát týdně v dávce 1,3mg/m2 104 pediatrickým pacientům (2-16 let) s akutní lymfoblastickou leukemií (ALL) nebo akutní myeloidní leukemií (MLL). Na základě populační farmakokinetické analýzy se clearance bortezomibu zvyšuje s rostoucí plochou povrchu těla (BSA). Geometrický průměr (% CV) clearance byl 7,79 (25 %)l/hod/m2, distribuční objem v ustáleném stavu byl 834 (39 %)l/m2 a eliminační poločas byl 100 (44 %) hodin. Po korekci vlivu na BSA neměly další demografické ukazatelé, jako je věk, tělesná hmotnost a pohlaví, klinický významný vliv na clearance bortezomibu. Normalizovaná clearance BSA u pediatrických pacientů byla podobné těm, jaké byly pozorovány u dospělých.

5.3Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Bortezomib vykazoval pozitivní klastogenní účinek (strukturální chromozomální aberace) při in vitro stanovení chromozomální aberace na ovariálních buňkách čínských křečků (CHO) v nízkých koncentracích jako je 3,125 μg/ml, která byla nejnižší hodnocenou koncentrací. Při stanovování mutagenicity in vitro (Amesův test) a in vivo mikronukleolárním testem na myších nebyla zjištěna genotoxicita bortezomibu.

Studie vývojové toxicity u laboratorních potkanů a králíků prokázaly embryo-fetální letalitu při toxických dávkách pro matku, avšak nikoli přímou embryo-fetální toxicitu při dávkách nižších než dávkách toxických pro matku. Studie fertility nebyly provedeny, ale hodnocení reprodukčních tkání bylo provedeno při obecných studiích toxicity. V 6měsíční studii s laboratorními potkany bylo pozorováno degenerativní působení na testes i na ovaria. Je proto pravděpodobné, že by bortezomib mohl mít vliv na samčí i samičí fertilitu. Peri a postnatální vývojové studie nebyly provedeny.

Ve studiích celkové toxicity po opakovaném podání s laboratorními potkany a opicemi patřily k základním cílovým orgánům gastrointestinální trakt s výsledným zvracením a/nebo průjmem,

hematopoetická a lymfatická tkáň s výslednou cytopenií v periferní krvi, atrofií lymfatické tkáně a hematopoetickou hypocelularitou kostní dřeně, periferní neuropatie (pozorovaná u opic, myší a psů) postihující senzorická nervová zakončení a mírné změny v ledvinách. Po skončení léčby bylo možné u všech těchto cílových orgánů pozorovat částečnou až úplnou regeneraci.

Na základě studií u zvířat se prostup bortezomibu hematoencefalickou bariérou zdá být omezený, pokud k němu vůbec dochází, a význam tohoto zjištění pro člověka není znám.

Farmakologické studie kardiovaskulární bezpečnosti na opicích a psech ukazují, že intravenózní dávky přibližně dva až třikrát vyšší než doporučené klinické dávky (vztaženo na mg/m2) jsou provázené zvýšenou tepovou frekvencí, snížením kontraktility, hypotenzí a úmrtím. Snížení srdeční kontraktility a hypotenze u psů odpovídaly na akutní léčbu pozitivně inotropními látkami nebo presorickými látkami. U psů byl však pozorován mírný vzestup korigovaného QT intervalu.

6.FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1Seznam pomocných látek

Mannitol (E 421)

Dusík

6.2Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

6.3Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička 3 roky

Roztok po rekonstituci

Rekonstituovaný roztok má být použit okamžitě po přípravě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele. Chemická a fyzikální stabilita však byla prokázána po dobu 8 hodin při teplotě 25 °C při uchovávání v originální injekční lahvičce a/nebo stříkačce. Celková doba uchovávání rekonstituovaného léčivého přípravku nesmí přesáhnout 8 hodin před aplikací.

6.4Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5Druh obalu a obsah balení

5 ml injekční lahvička ze skla třídy 1 s šedou brombutylovou zátkou a hliníkovým víčkem se zeleným krytem obsahující 1 mg bortezomibu.

Injekční lahvička je v průhledném blistru, který sestává z podložky s víčkem. Jedno balení obsahuje 1 injekční lahvičku k jednorázovému použití.

6.6Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Obecná opatření

Bortezomib je cytotoxická látka. Z tohoto důvodu by měla být při manipulaci a přípravě přípravku VELCADE dodržována zvýšená opatrnost. K zamezení kontaktu s kůží se doporučuje používat rukavice a jiné ochranné oděvy.

Při manipulaci s přípravkem VELCADE musí být přísně dodržovány aseptické podmínky, protože přípravek neobsahuje žádné konzervans.

Při neúmyslném intratekálním podání přípravku VELCADE došlo k fatálním případům. VELCADE 1 mg prášek pro injekční roztok je určen pouze k intravenóznímu podání, zatímco VELCADE 3,5 mg prášek pro injekční roztok je k intravenóznímu nebo subkutánnímu podání. VELCADE se nesmí podávat intratekálně.

Návod pro rekonstituci

Rekonstituci přípravku VELCADE musí provádět zdravotnický pracovník.

Každá 5ml lahvička přípravku VELCADE musí být pečlivě rekonstituována 1 ml roztoku chloridu sodného na injekci o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %) za použití 1 ml injekční stříkačky bez odstranění zátky z lahvičkyRozpuštění lyofilizovaného prášku je dokončeno do dvou minut.

Po rekonstituci obsahuje jeden ml roztoku 1 mg bortezomibu. Rekonstituovaný roztok je čirý a bezbarvý s výsledným pH od 4 do 7. Rekonstituovaný roztok musí být před aplikací vizuálně prohlédnut s ohledem na přítomnost částic a zabarvení. Při zabarvení nebo výskytu částic musí být rekonstituovaný roztok zlikvidován.

Likvidace

VELCADE je určen pouze pro jednorázové použití.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgie

8.REGISTRAČNÍ ČÍSLO

EU/1/04/274/002

9.DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 21. dubna 2008

Datum posledního prodloužení registrace: 10. ledna 2014

10.DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

VELCADE 3,5 mg prášek pro injekční roztok.

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje bortezomibum 3,5 mg (jako ester kyseliny boronové s mannitolem).

Po rekonstituci obsahuje 1 ml subkutánního injekčního roztoku bortezomibum 2,5 mg.

Po rekonstituci obsahuje 1 ml intravenózního injekčního roztoku bortezomibum 1 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro injekční roztok.

Bílý až šedobílý koláč nebo prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

VELCADE je v monoterapii nebo v kombinaci s pegylovaným liposomálním doxorubicinem nebo s dexamethasonem indikován k léčbě dospělých pacientů s progresivním mnohočetným myelomem, kteří již prodělali nejméně jednu předchozí léčbu a kteří již podstoupili transplantaci hematopoetických kmenových buněk nebo jsou pro tuto transplantaci nevhodní.

VELCADE je v kombinaci s melfalanem a prednisonem indikován k léčbě dospělých pacientů s dříve neléčeným mnohočetným myelomem, u kterých není vhodná vysokodávková chemoterapie

s transplantací hematopoetických kmenových buněk.

VELCADE je v kombinaci s dexamethasonem nebo s dexamethasonem a tahlidomidem indikován k indukční léčbě dospělých pacientů s dosud neléčeným mnohočetným myelomem, u kterých je vhodná vysokodávková chemoterapie s transplantací hematopoetických krvetvorných buněk.

VELCADE je v kombinaci s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem indikován k léčbě dospělých pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk, u kterých není vhodná transplantace hematopoetických kmenových buněk.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem VELCADE musí být zahájena pod dohledem lékaře se zkušenostmi s léčbou onkologických pacientů, nicméně přípravek může být podáván zdravotnickým pracovníkem se zkušenostmi s použitím chemoterapeutik. Přípravek VELCADE musí být rekonstituován zdravotnickým pracovníkem (viz bod 6.6).

Dávkování v léčbě progresivního mnohočetného myelomu (pacienti, kteří dostávali minimálně jednu předchozí terapii)

Monoterapie

VELCADE 3,5 mg prášek pro injekční roztok se podává intravenózní injekcí nebo subkutánní injekcí s doporučenou dávkou 1,3 mg/m2 tělesného povrchu dvakrát týdně po dobu dvou týdnů, 1., 4., 8. a 11. den během 21denního léčebného cyklu. Toto 3týdenní období je považováno za léčebný cyklus.

Doporučuje se, aby pacienti s potvrzenou kompletní odpovědí podstoupili 2 léčebné cykly

s přípravkem VELCADE. Doporučuje se rovněž, aby pacienti, kteří odpovídají na léčbu a u kterých nebylo dosaženo kompletní remise, podstoupili celkem 8 léčebných cyklů s přípravkem VELCADE. Odstup mezi po sobě jdoucími dávkami přípravku VELCADE musí činit nejméně 72 hodin.

Úprava dávkování během léčby a při opětovném zahájení léčby v monoterapii

Léčba přípravkem VELCADE musí být přerušena při výskytu jakékoli nehematologické toxicity stupně 3 nebo hematologické toxicity stupně 4 s výjimkou neuropatie, jak je uvedeno níže (viz také bod 4.4). Jakmile projevy toxicity ustoupí, může být léčba přípravkem VELCADE znovu zahájena dávkou sníženou o 25 % (1,3 mg/m2 snížit na 1,0 mg/m2; 1,0 mg/m2 snížit na 0,7 mg/m2). Jestliže toxicita neodezněla nebo se objeví i při nejnižší dávce, musí se uvažovat o vysazení léčby přípravkem VELCADE, zejména pokud přínos léčby prokazatelně nepřevýší riziko.

Neuropatická bolest a/nebo periferní neuropatie

Pacienti, u kterých se v souvislosti s léčbou bortezomibem objevila neuropatická bolest a/nebo periferní neuropatie, mají být léčeni, jak uvádí tabulka 1 (viz bod 4.4). Pacienti s již existující závažnou neuropatií mohou být léčeni přípravkem VELCADE pouze po pečlivém zhodnocení poměru rizika/přínosu.

Tabulka 1: Doporučené* úpravy dávkování bortezomibu v souvislosti s neuropatií

Závažnost neuropatie

Úprava dávkování

Stupeň 1 (asymptomatická, ztráta hlubokých

Žádná

šlachových reflexů nebo parestezie) bez bolesti

 

nebo ztráty funkce

 

Stupeň 1 s bolestí nebo stupeň 2 [středně

Snížit přípravek VELCADE na 1,0 mg/m2

závažné příznaky, omezení instrumentálních

nebo

aktivit denního života (Activities of Daily

změnit dávkovací režim přípravku VELCADE

Living = ADL)**]

na 1,3 mg/m2 jednou týdně

Stupeň 2 s bolestí nebo stupeň 3 (závažné

Přerušit léčbu přípravkem VELCADE, dokud

příznaky, omezení sebeobslužných ADL***)

projevy toxicity neustoupí. Po ústupu toxicity

 

obnovit léčbu přípravkem VELCADE dávkou

 

sníženou na 0,7 mg/m2 jednou týdně.

Stupeň 4 (život ohrožující následky, nutná

Vysadit léčbu přípravkem VELCADE

okamžitá intervence)

 

a/nebo závažná autonomní neuropatie

 

*Založeno na úpravě dávkování ve studiích mnohočetného myelomu fáze II a III a na post-marketingové zkušenosti. Stupnice podle NCI Common Toxicity Criteria CTCAE v 4.0;

**Instrumentální ADL: vztahuje se k přípravě pokrmů, nákupu potravin nebo oděvů, používání telefonu, zacházení s penězi apod.;

***Sebeobslužné ADL: vztahuje se ke koupání, oblékání a svlékání, konzumaci potravy, použití toalety, užívání léků, nikoli k upoutání na lůžko.

Kombinovaná léčba s pegylovaným liposomálním doxorubicinem

VELCADE 3,5 mg, prášek pro injekční roztok, se podává formou nitrožilní nebo subkutánní injekce v doporučené dávce 1,3 mg/m2 povrchu těla, dvakrát týdně po dobu dvou týdnů, 1., 4., 8. a 11. den 21denního léčebného cyklu. Toto 3týdenní období je považováno za jeden léčebný cyklus. Odstup mezi po sobě jdoucími dávkami přípravku VELCADE musí činit nejméně 72 hodin.

Pegylovaný liposomální doxorubicin se podává v dávce 30 mg/m² ve 4. Den léčebného cyklu s přípravkem VELCADE ve formě jednohodinové intravenózní infuze podávané po injekci přípravku VELCADE. Této kombinované léčby se může se podat až 8 cyklů, pokud pacient neprogredoval

a toleroval léčbu. Pacienti, kteří dosáhnou kompletní odpovědi, mohou pokračovat v léčbě nejméně 2 cykly po prvním zaznamenání kompletní odpovědi, i když to vyžaduje léčbu delší než 8 cyklů. Pacienti, kterým se hladiny paraproteinů po 8 cyklech nadále snižují, mohou také pokračovat, pokud tolerují léčbu a nadále na ní odpovídají.

Podrobnější informace o pegylovaném liposomálním doxorubicinu jsou uvedené v příslušném souhrnu údajů o přípravku.

Kombinace s dexamethasonem

VELCADE 3,5 mg, prášek pro injekční roztok, se podává formou nitrožilní nebo subkutánní injekce v doporučené dávce 1,3 mg/m2 povrchu těla, dvakrát týdně po dobu dvou týdnů 1., 4., 8. a 11. den 21denního léčebného cyklu. Toto 3týdenní období je považováno za jeden léčebný cyklus. Odstup mezi po sobě jdoucími dávkami přípravku VELCADE musí činit nejméně 72 hodin

Dexamethason se podává perorálně v dávce 20 mg 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. a 12. den léčebného cyklu

s přípravkem VELCADE. Pacienti, kteří dosáhnou odpovědi, nebo se jejich onemocnění stabilizuje po 4 cyklech této kombinované léčby, mohou nadále dostávat stejnou kombinaci nejvíce po další 4 cykly. Podrobnější informace o dexamethasonu jsou uvedené v příslušném souhrnu údajů o přípravku.

Úpravy dávkování kombinované léčby u pacientů s progresivním mnohočetným myelomem

Při úpravách dávkování přípravkuVELCADE při kombinované léčbě se postupuje podle pokynů k úpravě dávkování, které jsou uvedené u monoterapie výše.

Dávkování u dříve neléčených pacientů s mnohočetným myelomem, u nichž není vhodná transplantace hematopoetických kmenových buněk

Kombinovaná léčba s melfalanem a prednisonem

VELCADE 3,5 mg prášek pro injekční roztok se podává intravenózní nebo subkutánní injekcí

v kombinaci s perorálním melfalanem a perorálním prednisonem tak, jak je uvedeno v tabulce 2. Za jeden léčebný cyklus se považuje 6týdenní období. V cyklech 1 – 4 se VELCADE podává dvakrát týdně ve dnech 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 a 32. V cyklech 5 – 9 se VELCADE podává jednou týdně ve dnech 1, 8, 22 a 29. Odstup mezi po sobě jdoucími dávkami přípravku VELCADE musí činit nejméně 72 hodin.

Jak melfalan tak i prednison se podávají perorálně ve dnech 1, 2, 3 a 4 v prvním týdnu každého cyklu. Podává se devět léčebných cyklů této kombinované léčby.

Tabulka 2: Doporučené dávkování pro VELCADE v kombinaci s melfalanem a prednisonem

VELCADE dvakrát týdně (cykly 1 - 4)

Týden

 

 

 

 

 

 

Vc (1,3 mg/m2)

Den 1

--

--

Den 4

Den

Den

přestá

Den

Den

Den

Den

přestá

 

 

 

 

 

vka

vka

m (9 mg/m2)

Den 1

Den

Den

Den 4

--

--

přestá

--

--

--

--

přestá

p (60 mg/m2)

 

 

 

 

vka

 

 

 

 

vka

VELCADE jednou týdně (cykly 5 - 9)

Týden

 

 

 

Vc (1,3 mg/m2)

Den 1

--

--

--

Den 8

přestá

Den 22

Den 29

přestá

 

 

 

 

 

 

vka

 

 

vka

m (9 mg/m2)

Den 1

Den

Den

Den 4

--

přestá

--

--

přestá

p (60 mg/m2)

 

 

 

vka

 

 

vka

Vc = VELCADE; m = melfalan; p = prednison

Úprava dávkování během léčby a při opakovaném zahájení léčby u kombinované terapie s melfalanem a prednisonem

Před zahájením nového cyklu léčby:

Počet krevních destiček má být ≥ 70 x 109/l a celkový počet neutrofilů má být ≥ 1,0 x 109/l

Nehematologické toxicity mají ustoupit na stupeň 1 nebo se navrátit k výchozímu stavu

Tabulka 3: Úprava dávkování během následujících cyklů přípravku VELCADE v kombinaci s melfalanem a prednisonem

Toxicita

Úprava nebo odložení dávkování

Hematologická toxicita během cyklu:

 

 

V případě výskytu prolongované

Zvážit snížení dávky melfalanu o 25 % v příštím

 

neutropenie stupně 4 nebo

cyklu.

 

trombocytopenie nebo trombocytopenie

 

 

s krvácením v předešlém cyklu

 

 

V případě počtu krevních destiček

Léčbu přípravkem VELCADE vynechat.

 

≤ 30x 109/l nebo ANC ≤ 0,75 x 109/l v den

 

 

podávání přípravku VELCADE (jiný než

 

 

den 1)

 

 

V případě vynechání více dávek přípravku

Dávku přípravku VELCADE je nutno snížit

 

VELCADE v jednom cyklu (≥ 3 dávky při

o 1 dávkovou úroveň (z 1,3 mg/m2 na

 

podávání dvakrát týdně nebo ≥ 2 dávky

1mg/m2 nebo z 1 mg/m2 na 0,7 mg/m2)

 

při podávání jednou týdně)

 

 

 

 

Stupeň nehematologických toxicit ≥ 3

Léčba přípravkem VELCADE se má přerušit do

ustoupení příznaků toxicity na stupeň 1 nebo

 

 

k výchozímu stavu. Poté je možno znovu zahájit

 

 

podání přípravku VELCADE s dávkou o jednu

 

 

úroveň nižší (z 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2 nebo

 

 

z 1 mg/m2 na 0,7 mg/m2). Při neuropatické

 

 

bolesti a/nebo periferní neuropatii spojené

 

 

s přípravkem VELCADE pozastavte nebo

 

 

upravte dávku, jak je uvedeno v tabulce 1.

Další informace týkající se melfalanu a prednisonu jsou uvedeny v odpovídajících souhrnech údajů o přípravku.

Dávkování u dříve neléčených pacientů s mnohočetným myelomem, u nichž je vhodná transplantace hematopoetických kmenových buněk (indukční léčba)

Kombinovaná léčba s dexamethasonem

VELCADE 3,5 mg prášek pro injekční roztok se podává intravenózní injekcí nebo subkutánní injekcí v doporučené dávce 1,3 mg/m2 tělesného povrchu dvakrát týdně po dobu dvou týdnů1., 4., 8. a 11. den 21denního léčebného cyklu. Toto 3týdenní období se považuje za léčebný cyklus. Podávají se čtyři cykly léčby přípravkem VELCADE. Odstup mezi po sobě jdoucími dávkami přípravku VELCADE musí činit nejméně 72 hodin.

Dexamethason se podává perorálně v dávce 40 mg ve dnech 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11 léčebného cyklu přípravku VELCADE.

Podávají se čtyři léčebné cykly této kombinované léčby.

Kombinovaná léčba s dexamethasonem a thalidomidem

VELCADE 1 mg prášek pro injekční roztok se podává intravenózní injekcí v doporučené dávce 1,3 mg/m2 tělesného povrchu dvakrát týdně po dobu dvou týdnů 1., 4., 8. a 11. den 28denního

léčebného cyklu. Toto 4týdenní období se považuje za léčebný cyklus. Odstup mezi po sobě jdoucími dávkami přípravku VELCADE musí činit nejméně 72 hodin.

Dexamethason se podává perorálně v dávce 40 mg ve dnech 1, 2, 3, 4 a ve dnech 8, 9, 10, 11 léčebného cyklu přípravku VELCADE.

Thalidomid se podává perorálně v dávce 50 mg denně ve dnech 1 – 14 a je-li snášen, dávka se poté zvýší na 100 mg denně od 2. cyklu (viz tabulka 4).

Podávají se čtyři cykly této kombinace. Odstup mezi po sobě jdoucími dávkami přípravku VELCADE musí činit nejméně 72 hodin.

Tabulka 4: Dávkování přípravku VELCADE v kombinované léčbě u dříve neléčených pacientů s mnohočetným myelomem, u nichž je vhodná transplantace hematopoetických kmenových buněk

Vc+ Dx

 

 

Cykly 1 až 4

 

 

 

 

 

Týden

 

 

 

 

 

 

Vc (1,3 mg/m2)

Den 1, 4

 

 

Den 8, 11

 

 

Klidové období

 

Dx 40 mg

Den 1, 2, 3, 4

 

 

Den 8, 9, 10, 11

 

 

-

 

Vc+Dx+T

 

 

 

Cyklus 1

 

 

 

 

 

Týden

 

 

 

 

Vc (1,3 mg/m2)

Den 1, 4

 

Den 8, 11

Klidové

Klidové

 

 

 

 

 

období

období

 

T 50 mg

Denně

 

Denně

-

-

 

T 100 mga

-

 

-

Denně

Denně

 

Dx 40 mg

Den 1, 2, 3, 4

 

Den 8, 9, 10, 11

-

-

 

 

 

Cyklus 2 až 4b

 

 

 

Vc (1,3 mg/m2)

Den 1, 4

 

Den 8, 11

Klidové

Klidové

 

 

 

 

 

období

období

 

T 200 mga

Denně

 

Denně

Denně

Denně

 

Dx 40 mg

Den 1, 2, 3, 4

 

Den 8, 9, 10, 11

-

-

Vc = VELCADE; Dx = dexamethason; T = thalidomid

aDávka thalidomidu se zvýší na 100 mg od týdne 3 cyklu 1, pouze pokud je tolerována dávka 50 mg, a na 200 mg od cyklu 2, pouze pokud je tolerována dávka 100 mg.

bPacientům, kteří dosáhnou po 4 cyklech alespoň částečné odpovědi, lze podat až 6 cyklů

Úprava dávkování u pacientů vhodných k transplantaci

Pro úpravu dávkování přípravku VELCADE je třeba se řídit pokyny pro úpravu dávek v monoterapii. Je-li VELCADE podáván v kombinaci s dalšími chemoterapeutiky, je dále v případě toxicity nutno zvážit snížení dávky těchto léčivých přípravků podle doporučení v souhrnu údajů o přípravku.

Dávkování u pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk (MCL)

Kombinovaná léčba s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem (VcR-CAP)

VELCADE 3,5 mg prášek pro injekční roztok se podává intravenózní nebo subkutánní injekcí v doporučené dávce 1,3 mg/m2 tělesného povrchu dvakrát týdně po dobu dvou týdnů 1., 4., 8. a 11. den, poté od 12. do 21. dne následuje 10denní klidové období. Toto 3týdenní období se považuje za léčebný cyklus. Doporučuje se šest cyklů léčby přípravkem VELCADE, i když u pacientů s první doloženou odpovědí v 6. cyklu lze podat další 2 cykly léčby přípravkem VELCADE. Mezi dvěma po sobě jdoucími dávkami přípravku VELCADE musí uplynout nejméně 72 hodin.

1. den každého 3týdenního léčebného cyklu přípravkem VELCADE se ve formě intravenózních infuzí podávají následující léčivé přípravky: rituximab v dávce 375 mg/m2, cyklofosfamid v dávce

750 mg/m2 a doxorubicin v dávce 50 mg/m2.

Prednison se podává perorálně v dávce 100 mg/m2 1., 2., 3., 4. a 5. den každého cyklu léčby přípravkem VELCADE.

Úpravy dávkování během léčby pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk: Před zahájením nového cyklu léčby:

počty krevních destiček musí být ≥ 100 000 buněk/μl a absolutní počty neutrofilů (ANC) musí být ≥ 1.500 buněk/μl

u pacientů s infiltrací kostní dřeně nebo se sekvestrací sleziny musí být počty krevních destiček ≥ 75 000 buněk/μl

hemoglobin ≥ 8 g/dl

nehematologické toxicity musí být zlepšeny na stupeň 1 nebo na výchozí hodnoty.

Léčbu přípravkem VELCADE je nutno vysadit při vzniku jakékoli nehematologické toxicity související s přípravkem VELCADE stupně 3 a vyššího (kromě neuropatie) nebo jakékoli hematologické toxicity stupně 3 a vyššího (viz také bod 4.4). Ohledně úpravy dávkování viz tabulka 5 uvedená dále.

Při hematologických toxicitách lze v souladu s místní standardní praxí podávat faktory stimulující kolonie granulocytů. Použití faktorů stimulujících kolonie granulocytů v profylaxi má být zváženo v případě opakovaných prodlev v cyklu dávkování. Je-li to klinicky vhodné, je nutno k léčbě trombocytopenie zvážit transfuzi krevních destiček.

Tabulka 5: Úpravy dávkování během léčby pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových

 

buněk

 

 

Toxicita

Úprava nebo odklad dávkování

Hematologická toxicita

 

 

 

Neutropenie stupně 3 nebo vyššího s

Léčbu přípravkem VELCADE je nutno vysadit

 

horečkou, neutropenie stupně 4 trvající

na dobu až 2 týdnů dokud pacient nebude mít

 

déle než 7 dní, počty krevních destiček

ANC ≥ 750 buněk/μl a počty krevních destiček

 

< 10 000 buněk/μl

≥ 25 000 buněk/μl.

 

 

 

Pokud po pozastavení podávání přípravku

 

 

 

VELCADE toxicita neodezní, jak je

 

 

 

definováno výše, musí se léčba

 

 

 

přípravkem VELCADE ukončit.

 

 

Pokud toxicita odezní, tj. pacient má ANC

 

 

 

≥ 750 buněk/μl a počty krevních destiček

 

 

 

≥ 25 000 buněk/μl, lze přípravek

 

 

 

VELCADE znovu nasadit v dávce snížené

 

 

 

o jednu dávkovací úroveň (z 1,3 mg/m2 na

 

 

 

1 mg/m2 nebo z 1 mg/m2 na 0,7 mg/m2).

 

Jsou-li v den podávání přípravku

Léčbu přípravkem VELCADE je nutno vysadit

 

VELCADE (kromě 1. dne každého cyklu)

 

 

 

počty krevních destiček

 

 

 

< 25 000 buněk/μl nebo ANC

 

 

 

< 750 buněk/μl

 

 

Nehematologické toxicity, o nichž se má za to, že

Léčbu přípravkem VELCADE je nutno vysadit

souvisí s přípravkem VELCADE

dokud se symptomy toxicity nezlepší na stupeň

 

 

2 nebo nižší. Poté lze přípravek VELCADE

 

 

znovu nasadit v dávce snížené o jednu

 

 

dávkovací úroveň (z 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2 nebo

 

 

z 1 mg/m2 na 0,7 mg/m2). Při neuropatické

 

 

bolesti a/nebo periferní neuropatii souvisejících

 

 

s přípravkem VELCADE, podávání přípravku

 

 

VELCADE pozastavte a/nebo modifikujte podle

 

 

tabulky 1.

Navíc, pokud se přípravek VELCADE podává v kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky, je nutno v případě toxicit zvážit vhodné snížení dávek těchto léčivých přípravků, a to podle doporučení v příslušném souhrnu údajů o přípravku.

Zvláštní populace

Starší pacienti

Neexistují údaje, které by nasvědčovaly nutnosti úpravy dávkování u pacientů nad 65 let věku s mnohočetným myelomem nebo lymfomem z plášťových buněk.

Neexistují studie o užití přípravku VELCADE u starších pacientů s dříve neléčeným mnohočetným myelomem, u nichž je vhodná vysokodávková chemoterapie s transplantací hematopoetických kmenových buněk. Proto nelze pro tuto populaci uvést žádné doporučení pro dávkování.

Ve studii u dříve neléčených pacientů s lymfomem z plášťových buněk bylo přípravku VELCADE vystaveno 42,9 % a 10,4 % pacientů ve věkovém rozmezí 65 - 74 let a ≥ 75 let, v uvedeném pořadí. U pacientů ve věku ≥ 75 let byly oba režimy jak VcR-CAP tak R-CHOP méně tolerovány (viz bod 4.8).

Porucha funkce jater

Pacienti s lehkou poruchou funkce jater nevyžadují úpravu dávkování a léčí se doporučenou dávkou. U pacientů se středně težkou nebo težkou poruchou funkce jater se léčba zahájí sníženou dávkou přípravku VELCADE 0,7 mg/m2 v injekci během prvního léčebného cyklu; v závislosti na pacientově snášenlivosti je možné zvážit zvýšení dávky na 1,0 mg/m2 nebo další snížení na 0,5 mg/m2 (viz tabulka 6 a body 4.4 a 5.2).

Tabulka 6: Doporučená modifikace počáteční dávky přípravku VELCADE u pacientů s poruchou funkce jater

Stupeň poruchy

Hladina

Hladina

Modifikace počáteční dávky

funkce jater*

bilirubinu

SGOT (AST)

 

Lehká

≤ 1,0x ULN

> ULN

Žádná

> 1,0x 1.5x ULN

Jakákoli

Žádná

 

Středně težká

> 1,5x 3x ULN

Jakákoli

Snižte dávku přípravku VELCADE na

Težká

> 3x ULN

Jakákoli

0,7 mg/m2 v prvním léčebném cyklu.

 

 

 

Podle snášenlivosti pacienta zvažte

 

 

 

v dalších cyklech zvýšení dávky na

 

 

 

1,0 mg/m2 nebo další snížení dávky na

 

 

 

0,5 mg/m2.

Zkratky: SGOT = sérová glutamát-oxalacetotransamináza; AST = aspartátaminotransferáza; ULN = horní hranice normálního rozmezí

*Založeno na klasifikaci NCI Organ Dysfunction Working Group pro kategorizaci poruchy funkce jater (lehká, středně težká, težká).

Porucha funkce ledvin

U pacientů s lehkou nebo středně težkou poruchou funkce ledvin [clearance kreatininu (CrCl)

> 20 ml/min/1,73 m2] není farmakokinetika bortezomibu ovlivněna, proto u těchto pacientů není nutná úprava dávky. Není známo, zda u pacientů s težkou poruchou funkce ledvin

(CrCl < 20 ml/min/1,73 m2), kteří nepodstupují dialýzu, dochází k ovlivnění farmakokinetiky bortezomibu. Protože dialýza může koncentrace bortezomibu snížit, je nutno VELCADE podávat po provedení dialýzy (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku VELCADE u dětí mladších 18 let nebyla stanovena (viz body 5.1 a 5.2). K dispozici nejsou dostupné údaje. Současně dostupné údaje jsou uvedeny v bodě 5.1, ale doporučení pro dávkování nemohou být stanovena.

Způsob podání

VELCADE 1 mg prášek pro injekční roztok je určen pouze pro intravenózní podání. VELCADE 3,5 mg prášek pro injekční roztok je určen pro intravenózní nebo subkutánní podání.

VELCADE se nesmí podávat jinou cestou. Intratekální podání vedlo k úmrtí.

Intravenózní injekce

Rekonstituovaný roztok přípravku VELCADE 3,5 mg se podává jako 3 – 5sekundový bolus intravenózní injekcí periferním nebo centrálním intravenózním katetrem s následným výplachem injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %). Mezi 2 dávkami přípravku VELCADE musí být odstup alespoň 72 hodin.

Subkutánní injekce

Rekonstituovaný roztok přípravku VELCADE 3,5 mg se podává subkutánně do stehna (pravého nebo levého) nebo do břicha (pravé nebo levé části). Roztok se vstříkne subkutánně pod úhlem 45 - 90°. Při opakovaných injekcích je nutno místa vpichu měnit.

Objeví-li se po subkutánní injekci přípravku VELCADE lokální reakce, lze buď podat subkutánně roztok přípravku VELCADE o nižší koncentraci (VELCADE 3,5 mg se rekonstituuje na 1 mg/ml místo 2,5 mg/ml) nebo se doporučuje přejít k intravenózní injekci.

Pokud se přípravek VELCADE podává v kombinaci s dalšími léčivými přípravky, pokyny k jejich podávání naleznete v souhrnech údajů o těchto přípravcích.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku, bór nebo kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Akutní difuzní infiltrativní plicní a perikardiální nemoc.

Pokud se VELCADE podává v kombinaci s jinými léčivými přípravky, je třeba se odkázat na jejich souhrny údajů o přípravku pro další kontraindikace.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pokud se VELCADE podává v kombinaci s jinými léčivými přípravky, je třeba nahlédnout do jejich souhrnu údajů o přípravku předtím, než bude zahájena léčba přípravkem VELCADE. Pokud je podáván thalidomid, je třeba věnovat zvláštní pozornosti testování těhotenství a jeho předcházení (viz bod 4.6).

Intratekální podání

Při neúmyslném intratekálním podání přípravku VELCADE došlo k úmrtím. VELCADE 1 mg prášek pro injekční roztok je určen pouze pro intravenózní podání, zatímco VELCADE 3,5 mg prášek pro injekční roztok je určen pro intravenózní nebo subkutánní podání. Přípravek VELCADE se nesmí podávat intratekálně.

Gastrointestinální toxicita

Při léčbě přípravkem VELCADE je velmi častá gastrointestinální toxicita zahrnující nauzeu, průjem, zvracení a zácpu. Méně často byly hlášeny případy ileu (viz bod 4.8). Proto by pacienti, kteří trpí zácpou, měli být pečlivě sledováni.

Hematologická toxicita

Léčba přípravkem VELCADE je velmi často provázena hematologickou toxicitou (trombocytopenií, neutropenií a anemií). Ve studiích u pacientů s recidivujícím mnohočetným myelomem, léčených přípravkem VELCADE, a u pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk léčených přípravkem VELCADE v kombinaci s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem (VcR-CAP), byla jednou z nejčastějších hematologických toxicit přechodná trombocytopenie. Počty krevních destiček byly nejnižší 11. den každého cyklu léčby přípravkem VELCADE a obvykle se do dalšího cyklu vrátily na výchozí hodnoty. Nebyla prokázána kumulativní trombocytopenie. Naměřená dolní hodnota průměrného počtu krevních destiček činila ve studiích léčby mnohočetného myelomu jediným léčivem přibližně 40 % výchozí hodnoty a ve studii léčby lymfomu z plášťových buněk to bylo 50 %. U pacientů s pokročilým myelomem souvisela závažnost trombocytopenie s počtem krevních destiček před zahájením léčby; při výchozí hodnotě počtu krevních destiček < 75 000/µl,

90 % z 21 pacientů mělo během studie počet ≤ 25 000/µl, včetně 14 % < 10 000/µl; proti tomu při výchozí hodnotě počtu krevních destiček > 75 000/µl, pouze 14 % z 309 pacientů mělo během studie počet krevních destiček ≤ 25 000/ l.

U pacientů s lymfomem z plášťových buněk (studie LYM-3002) byla ve skupině léčené přípravkem VELCADE (VcR-CAP) v porovnání se skupinou přípravkem VELCADE neléčenou (rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin a prednison [R-CHOP]) vyšší incidence (56,7 % versus 5,8 %) trombocytopenie stupně 3 a vyššího. Tyto dvě léčebné skupiny si byly podobné, pokud jde o celkovou incidenci krvácivých příhod všech stupňů (6,3 % ve skupině VcR-CAP a 5,0 % ve skupině R-CHOP) i o krvácivé příhody stupně 3 a vyššího (VcR-CAP: 4 pacienti [1,7 %]; R-CHOP: 3 pacienti [1,2 %]). Ve skupině VcR-CAP dostalo transfuzi krevních destiček 22,5 % pacientů v porovnání se 2,9 % pacientů ve skupině R-CHOP.

V souvislosti s léčbou přípravkem VELCADE bylo hlášeno gastrointestinální a intracerebrální krvácení. Proto je před každou aplikací přípravku VELCADE nutno stanovit počet krevních destiček. Pokud je počet krevních destiček < 25 000/µl nebo, v případě kombinace s melfalanem a prednisonem, pokud je počet krevních destiček ≤ 30 000/µl, léčba přípravkem VELCADE by měla být zastavena (viz bod 4.2). Potenciální přínos léčby musí být pečlivě posouzen proti rizikům, zvláště v případě středně závažné až závažné trombocytopenie s rizikovými faktory krvácení.

V průběhu léčby přípravkem VELCADE musí být často sledován kompletní krevní obraz a diferenciál včetně počtu krevních destiček. Pokud je to klinicky vhodné, je nutno zvážit transfuzi krevních destiček (viz bod 4.2).

U pacientů s lymfomem z plášťových buněk byla pozorována přechodná neutropenie, která byla mezi cykly reverzibilní, přičemž zde nebyl žádný průkaz kumulativní neutropenie. Neutrofily byly nejnižší 11. den každého cyklu léčby přípravkem VELCADE a obvykle se do dalšího cyklu vrátily na výchozí hodnoty. Ve studii LYM-3002 byla podávána podpora pomocí kolonie stimulujících faktorů 78 % pacientů v rameni VcR-CAP a 61 % pacientů v rameni R-CHOP. Jelikož jsou pacienti s neutropenií více ohroženi infekcemi, je nutno je sledovat na známky a příznaky infekce a bezodkladně léčit. Granulocytární kolonie stimulující faktory lze podávat při hematologické toxicitě podle místní standardní praxe Použití granulocytární kolonie stimulujících faktorů v profylaxi má být zváženo v případě opakovaných prodlev v cyklu dávkování (viz bod 4.2).

Reaktivace viru herpes zoster

U pacientů léčených přípravkem VELCADE se doporučuje antivirová profylaxe. Ve studii fáze III u pacientů s dříve neléčeným mnohočetným myelomem byl celkový výskyt reaktivace viru herpes zoster častější ve skupině pacientů léčených kombinací VELCADE + melfalan + prednison ve srovnání s kombinací melfalan + prednison (14 % vs. 4 %).

U pacientů s lymfomem z plášťových buněk (studie LYM-3002) byla incidence infekce herpes zoster 6,7 % v rameni VcR-CAP a 1,2 % v rameni R-CHOP (viz bod 4.8).

Reaktivace viru hepatitidy B (HBV) a infekce tímto virem

Pokud se v kombinaci s přípravkem VELCADE používá rituximab, musí se u pacientů ohrožených infekcí HBV před zahájením léčby vždy provést screening na HBV. Přenašeči hepatitidy B a pacienti s hepatitidou B v anamnéze musí být během kombinované léčby rituximabem a přípravkem VELCADE a po ní pečlivě sledováni na klinické a laboratorní známky aktivní infekce HBV. Je nutno zvážit antivirovou profylaxi. Více informací o rituximabu naleznete v jeho souhrnu údajů o přípravku.

Ve studii u pacientů s lymfomem z plášťových buněk (studie LYM-3002) se infekce HBV se smrtelnými důsledky objevila u 0,8 % (n = 2) pacientů ve skupině neléčené přípravkem VELCADE (rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin a prednison; R-CHOP ) a u 0,4 % (n = 1) pacientů léčených přípravkem VELCADE v kombinaci s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem (VcR-CAP). Celková incidence infekcí virem hepatitidy B byla u pacientů léčených VcR-CAP nebo R-CHOP podobná (0,8 % vs 1,2 %, v uvedeném pořadí).

Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML)

U pacientů léčených přípravkem VELCADE byly velmi vzácně hlášeny případy infekce John Cunninghamovým virem (JC) s neznámou kauzalitou, které vedly k PML a úmrtí. Pacienti

s diagnostikovanou PML dostávali dříve nebo současně imunosupresivní léčbu. Většina případů PML byla diagnostikována během 12 měsíců po podání první dávky přípravku VELCADE. U pacientů je nutno v pravidelných intervalech monitorovat jakékoli nové nebo zhoršení stávajících neurologických příznaků nebo projevů, které mohou ukazovat na PML jako součást diferenciální diagnostiky problémů CNS. Je-li podezření na diagnózu PML, je nutno pacienty předat specialistovi na PML a zahájit příslušnou diagnostiku PML. Je-li diagnostikována PML, léčbu přípravkem VELCADE ukončete.

Periferní neuropatie

Léčba přípravkem VELCADE je velmi často spojena s výskytem periferní neuropatie, která je převážně senzorická. Byly však hlášeny případy závažné motorické neuropatie s vyjádřenou nebo nevyjádřenou senzorickou periferní neuropatií. Incidence periferní neuropatie se zvyšuje v počátku léčby a dosahuje vrcholu během 5. cyklu.

Doporučuje se, aby pacienti byli pečlivě sledováni pro možné projevy neuropatie, k nimž patří pocit pálení, hyperestezie, hypestezie, parestezie, nepříjemné pocity, neuropatická bolest nebo slabost.

Ve studii fáze III srovnávající VELCADE podávaný intravenózně oproti subkutánnímu podání byla incidence příhod periferní neuropatie stupně ≥ 2 24 % u skupiny se subkutánní injekcí a 41 %

u skupiny s intravenózní injekcí (p = 0,0124). Periferní neuropatie stupně ≥ 3 se vyskytla u 6 % pacientů ve skupině se subkutánní léčbou ve srovnání s 16 % ve skupině s intravenózní léčbou

(p = 0,0246). Výskyt všech stupňů periferní neuropatie po podání přípravku VELCADE intravenózně byl v dřívějších studiích s přípravkem VELCADE nižší než ve studii MMY-3021.

U pacientů s novým výskytem nebo zhoršením stávající periferní neuropatie by mělo být provedeno neurologické vyšetření a může být nutná změna dávky, režimu podávání nebo způsobu podání na subkutánní (viz bod 4.2). Neuropatie byla zvládnutelná podpůrnou nebo jinou léčbou.

U pacientů léčených přípravkem VELCADE v kombinaci s léčivými přípravky, o nichž je známo, že jsou spojeny s neuropatií (např. thalidomid), je nutno zvážit včasné a pravidelné monitorování příznaků neuropatie spojené s léčbou spolu s neurologickým zhodnocením, případně příslušné snížení dávky nebo ukončení léčby.

K rozvoji některých nežádoucích účinků, k nimž patří posturální hypotenze a závažná zácpa s ileem, by kromě periferní neuropatie mohla přispívat i autonomní neuropatie. Informace o autonomní neuropatii a jejím podílu na těchto nežádoucích účincích jsou omezené.

Záchvaty

Méně často byly hlášeny záchvaty u pacientů bez předchozího výskytu záchvatů nebo epilepsie. U pacientů s rizikovými faktory pro výskyt záchvatů je zapotřebí zvláštní péče.

Hypotenze

Léčba přípravkem VELCADE je často provázena ortostatickou/posturální hypotenzí. Většina nežádoucích účinků je mírného až středně závažného charakteru a byla pozorována v celém průběhu léčby. U pacientů, u kterých se během léčby (intravenózně podaným) přípravkem VELCADE objevila ortostatická hypotenze, nebyla ortostatická hypotenze pozorována před léčbou přípravkem VELCADE. U většiny pacientů bylo nutné ortostatickou hypotenzi léčit. U menšiny pacientů

s ortostatickou hypotenzí se objevily synkopy. Ortostatická/posturální hypotenze s podáním bolusu přípravku VELCADE bezprostředně nesouvisela. Mechanismus této příhody není znám, ačkoli jedním z důvodů může být autonomní neuropatie. Autonomní neuropatie může souviset s bortezomibem nebo bortezomib může zhoršit základní onemocnění jako je diabetická nebo amyloidózní neuropatie. Opatrnost se doporučuje při léčbě pacientů s anamnézou synkop při podávání léků, u kterých je známa souvislost s hypotenzí, nebo u dehydratovaných pacientů s recidivujícími průjmy nebo zvracením. Zvládnutí ortostatické/posturální hypotenze může vyžadovat úpravu dávkování antihypertenzních léků, rehydrataci nebo podání mineralokortikoidů a/nebo sympatomimetik. Pacienti by měli být informováni o tom, že v případě výskytu závratí, točení hlavy nebo mdloby musejí vyhledat lékaře.

Syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie (PRES)

U pacientů léčených přípravkem VELCADE byly hlášeny případy PRES. PRES je vzácný, často reverzibilní, rychle se vyvíjející neurologický stav, který se může projevit záchvaty, hypertenzí, bolestí hlavy, letargií, zmateností, slepotou a dalšími zrakovými a neurologickými poruchami. Pro potvrzení diagnózy se používá zobrazení mozku, preferenčně magnetická rezonance (MRI). U pacientů,

u kterých se objeví PRES, by měla být léčba přípravkem VELCADE ukončena.

Srdeční selhání

V průběhu léčby bortezomibem byl pozorován akutní rozvoj nebo exacerbace městnavého srdečního selhání a/nebo nový pokles ejekční frakce levé komory. Predisponujícím faktorem pro příznaky a projevy srdečního selhání může být retence tekutin. Pacienti s rizikovými faktory kardiovaskulárního onemocnění nebo se stávající srdeční chorobou by měli být pečlivě sledováni.

Vyšetření elektrokardiogramu

V klinických studiích se vyskytly ojedinělé případy prolongace QT intervalu, kauzalita nebyla stanovena.

Plicní poruchy

U pacientů léčených přípravkem VELCADE (viz bod 4.8) byla vzácně hlášena akutní difuzní infiltrativní choroba plicní neznámé etiologie jako např. pneumonitida, intersticiální pneumonie, plicní infiltrace a syndrom akutní respirační tísně (ARDS). Některé z těchto příhod byly fatální. Před

zahájením léčby se doporučuje provést radiologické vyšetření hrudníku, aby se určil výchozí stav pro potenciální změny na plicích po léčbě.

Při objevení se nových nebo při zhoršení stávajících plicních příznaků (např. kašle, dyspnoe) by měla být neprodleně stanovena diagnóza a pacienti by měli podstoupit vhodnou léčbu. Před pokračováním léčby přípravkem VELCADE je nutno zhodnotit poměr prospěch/riziko.

Dva pacienti (ze dvou), kterým byla během klinické studie podána vysoká dávka cytarabinu (2 g/m2 za den) nepřetržitou 24hodinovou infuzí společně s daunorubicinem a přípravkem VELCADE k léčbě relapsu akutní myeloidní leukémie, zemřeli na ARDS krátce po zahájení léčby a studie byla ukončena. Tento zvláštní léčebný režim současného podávání s vysokou dávkou cytarabinu (2 g/m2 za den) nepřetržitou 24hodinovou infuzí se proto nedoporučuje.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s mnohočetným myelomem jsou časté ledvinové komplikace, a proto je nutné pacienty s poruchou funkce ledvin pečlivě sledovat (viz body 4.2 a 5.2).

Porucha funkce jater

Bortezomib je metabolizován jaterními enzymy. Expozice bortezomibu se u pacientů se středně závažnou nebo závažnou poruchou funkce jater zvyšuje; tyto pacienty je nutno léčit sníženými dávkami přípravku VELCADE a pečlivě sledovat, zda u nich nedochází k rozvoji toxicity (viz body 4.2 a 5.2).

Jaterní nežádoucí účinky

U pacientů, kterým byl podáván VELCADE a souběžné léčivé přípravky, a kteří byli ve vážném zdravotním stavu, byly hlášeny vzácné případy jaterního selhání. K dalším hlášeným jaterním nežádoucím účinkům patří zvýšení jaterních enzymů, hyperbilirubinemie a hepatitida. Tyto změny mohou být po vysazení bortezomibu reverzibilní (viz bod 4.8).

Syndrom nádorového rozpadu

Vzhledem ke skutečnosti, že bortezomib je cytotoxická látka a může rychle ničit maligní plazmatické buňky a buňky lymfomu z plášťových buněk, může se jako komplikace objevit syndrom nádorového rozpadu. K pacientům s rizikem syndromu nádorového rozpadu patří pacienti s rozsáhlou nádorovou zátěží před léčbou. Tyto pacienty je nutné pečlivě sledovat a učinit odpovídající opatření.

Současné podávání některých léčiv

Pacienti léčení bortezomibem v kombinaci se silnými inhibitory CYP3A4 by měli být pečlivě sledováni. Při kombinaci bortezomibu se substráty CYP3A4 nebo CYP2C19 je zapotřebí postupovat opatrně (viz bod 4.5).

U pacientů léčených perorálními antidiabetiky mají být potvrzeny normální jaterní funkce a pacientům má být věnována zvýšená pozornost (viz bod 4.5).

Reakce potenciálně zprostředkované imunokomplexy

Méně často byly hlášeny nežádoucí účinky potenciálně související s tvorbou imunokomplexů, jako např. sérová choroba, polyartritida s vyrážkou a proliferativní glomerulonefritida. Pokud se vyskytnou závažné nežádoucí účinky, bortezomib je třeba vysadit.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie in vitro naznačují, že bortezomib je slabý inhibitor izoenzymů 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, a 3A4 cytochromu P450 (CYP). Na základě omezeného podílu (7 %) isoenzymu CYP2D6 na

metabolismu bortezomibu nelze očekávat, že by slabý metabolický fenotyp CYP2D6 ovlivnil celkový metabolismus bortezomibu.

Studie lékových interakcí, která posuzovala účinek ketokonazolu, silného inhibitoru CYP3A4, na farmakokinetiku bortezomibu, ukázala, že u bortezomibu (podávaného intravenózně) došlo ke

střednímu zvýšení hodnoty AUC o 35 % (CI90 % [1,032 až 1,772]); na základě údajů od 12 pacientů. Proto by pacienti léčení bortezomibem v kombinaci se silnými inhibitory CYP3A4 (např. ketokonazolem, ritonavirem) měli být pečlivě sledováni.

Ve studii lékových interakcí, která posuzovala účinek omeprazolu, silného inhibitoru CYP2C19, na farmakokinetiku bortezomibu (podávaného intravenózně), se neprokázal významný vliv na farmakokinetiku bortezomibu; bylo to založeno na základě údajů od 17 pacientů.

Studie lékových interakcí hodnotící vliv rifampicinu, silného induktoru CYP3A4, na farmakokinetiku bortezomibu (podávaného intravenózně), ukázala na základě údajů od 6 pacientů průměrné snížení AUC bortezomibu o 45 %. Současné používání bortezomibu se silnými induktory CYP3A4 (např. rifampicinem, karbamazepinem, fenytoinem, fenobarbitalem a třezalkou tečkovanou) se tedy nedoporučuje, protože může být snížena účinnost.

V téže studii lékových interakcí byl hodnocen účinek dexamethasonu, slabšího induktoru CYP3A4, na farmakokinetiku bortezomibu (podávaný intravenózně). Na základě údajů od 7 pacientů nebyl pozorován významný vliv na farmakokinetiku bortezomibu.

Studie lékových interakcí hodnotící účinek melfalanu – prednisonu na farmakokinetiku bortezomibu ukázala 17 % zvýšení střední AUC bortezomibu (podávaného intravenózně) na základě údajů od

21 pacientů. Toto není považováno za klinicky významné.

V průběhu klinického hodnocení byly u pacientů s diabetem, kteří užívali perorální antidiabetika, méně často a často hlášeny případy hypoglykemie a hyperglykemie. U pacientů, kteří užívají perorální antidiabetika a jsou léčeni přípravkem VELCADE, je nutné pečlivě sledovat hladinu krevního cukru a upravovat dávkování antidiabetik.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Antikoncepce u mužů a žen

Muži i ženy v plodném věku musí používat účinnou antikoncepci po dobu léčby a další 3 měsíce po jejím ukončení.

Těhotenství

Pro bortezomib neexistují klinické údaje týkající se expozice v těhotenství. Teratogenní potenciál bortezomibu nebyl plně prozkoumán.

V neklinickém hodnocení nevykazoval bortezomib vliv na embryonální/fetální vývoj u laboratorních potkanů a králíků po podání nejvyšších dávek tolerovaných matkou. Studie se zvířaty zaměřené na vliv bortezomibu na průběh porodu a postnatální vývoj nebyly provedeny (viz bod 5.3). VELCADE by neměl být během těhotenství podáván, pokud klinický stav ženy nevyžaduje léčbu přípravkem VELCADE.

Jestliže je přípravek VELCADE podáván během těhotenství nebo pokud žena během léčby tímto lékem otěhotní, je nutno ji seznámit s možnými riziky pro plod.

Thalidomid je známá lidská teratogenní léčivá látka, která způsobuje těžké a život ohrožující vrozené vady. Thalidomid je kontraindikován v těhotenství a u žen ve fertilním věku, pokud nejsou splněny všechny podmínky programu Celgene prevence početí pro thalidomid. Pacienti léčení přípravkem VELCADE v kombinaci s thalidomidem musí dodržovat program prevence těhotenství thalidomidu. Viz Souhrn údajů o přípravku thalidomid pro další informace.

Kojení

Není známo, zda je bortezomib vylučován do mateřského mléka. Z důvodu možných závažných nežádoucích účinků přípravku VELCADE pro kojené dítě je nutno v průběhu léčby přípravkem VELCADE ukončit kojení.

Fertilita

S přípravkem VELCADE nebyly provedeny studie fertility (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

VELCADE má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Používání přípravku VELCADE může souviset velmi často s únavou, často se závratěmi, méně často se synkopami a ortostatickou/posturální hypotenzí nebo často s neostrým viděním. Pacienti musejí proto být při řízení nebo obsluze strojů opatrní a je nutno je upozornit, aby neřídili motorová vozidla nebo neobsluhovali stroje, pokud se u nich tyto příznaky objeví (viz bod 4.8).

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn profilu bezpečnosti

Mezi závažné nežádoucí účinky, které byly při léčbě přípravkem VELCADE hlášeny méně často, patří srdeční selhání, syndrom lýzy nádoru, plicní hypertenze, syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie, akutní difuzní infiltrativní postižení plic a vzácně autonomní neuropatie.

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky během léčby přípravkem VELCADE jsou nauzea, průjem, zácpa, zvracení, únava, pyrexie, trombocytopenie, anemie, neutropenie, periferní neuropatie (včetně senzorické), bolest hlavy, parestezie, snížení chuti k jídlu, dyspnoe, vyrážka, pásový opar a bolest svalů.

Souhrn nežádoucích účinků v tabulce

Mnohočetný myelom

Nežádoucí účinky uvedené v tabulce 7 mají podle hodnocení zkoušejících přinejmenším možný nebo pravděpodobný příčinný vztah k léčbě přípravkem VELCADE. Tyto nežádoucí účinky jsou odvozeny ze sloučených údajů od 5476 pacientů, z nichž 3996 pacientů bylo léčeno přípravkem VELCADE

v dávce 1,3 mg/m2 a jsou zahrnuty v tabulce 7.

Celkem byl VELCADE podán k léčbě mnohočetného myelomu 3974 pacientům.

Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže ve skupinách podle tříd orgánových systémů a četnosti výskytu. Četnosti výskytu jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo

(z dostupných údajů nelze určit).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Tabulka 7 byla vytvořena s použitím verze 14.1 MedDRA.

Zahrnuty jsou také nežádoucí účinky zaznamenané po uvedení přípravku na trh, které nebyly pozorovány v klinických studiích.

Tabulka 7: Nežádoucí účinky u pacientů s mnohočetným myelomem léčených přípravkem VELCADE v monoterapii nebo v kombinaci

Třídy

 

 

orgánových

 

 

systémů

Četnost

Nežádoucí účinek

Infekce a

Časté

Pásový opar (vč. diseminovaného a očního), pneumonie*,

infestace

 

infekce*, opar*, mykotické infekce*

 

Méně časté

Infekce*, bakteriální infekce*, virová infekce*, sepse (včetně

 

 

septického šoku)*, bronchopneumonie, infekce herpetickým

 

 

virem*, herpetická meningoencefalitida#, bakteriemie (vč.

 

 

stafylokokové), hordeolum, chřipka, celulitida, infekce spojené

 

 

se zdravotnickým zařízením, infekce kůže*, infekce ucha*,

 

 

stafylokoková infekce*, zubní infekce*

 

Vzácné

Meningitida (vč. bakteriální), infekce virem Epstein-Barrové,

 

 

genitální opar, angína, mastoiditis, únavový syndrom po virové

 

 

infekci

Novotvary

Vzácné

Maligní neoplasma, plasmocytární leukemie, karcinom ledvin,

benigní, maligní a

 

novotvar, mycosis fungoides, benigní neoplasma*

blíže neurčené

 

 

(zahrnující cysty a

 

 

polypy)

 

 

Poruchy krve a

Velmi časté

Trombocytopenie*, neutropenie*, anemie*

lymfatického

Časté

Leukopenie*, lymfopenie*

systému

Méně časté

Pancytopenie*, febrilní neutropenie, koagulopatie*,

 

 

leukocytóza*, lymfadenopatie, hemolytická anemie#

 

Vzácné

Diseminovaná intravaskulární koagulace, trombocytóza*,

 

 

syndrom hyperviskozity, porucha krevních destiček NOS,

 

 

trombocytopenická purpura*, poruchy krve NOS, hemorhagická

 

 

diatéza, lymfocytická infiltrace

Poruchy

Méně časté

Angioedém#, hypersenzitivita*

imunitního

Vzácné

Anafylaktický šok, amyloidóza, reakce typu III zprostředkovaná

systému

 

imunitními komplexy

Endokrinní

Méně časté

Cushingův syndrom*, hypertyreóza*, nepřiměřená sekrece

poruchy

 

antidiuretického hormonu

 

Vzácné

Hypotyreóza

Poruchy

Velmi časté

Snížení chuti k jídlu

metabolismu a

Časté

Dehydratace, hypokalemie*, hyponatremie*, abnormální hladina

výživy

 

glukózy v krvi*, hypokalcemie*, enzymové abnormality*

 

Méně časté

Syndrom lýzy nádoru, neprospívání*, hypomagnesemie*,

 

 

hypofosfatemie*, hyperkalemie*, hyperkalcemie*,

 

 

hypernatremie*, abnormální hodnoty kyseliny močové*, diabetes

 

 

mellitus*, retence tekutin

 

Vzácné

Hypermagnesemie*, acidóza, porucha rovnováhy elektrolytů*,

 

 

přetížení tekutinami, hypochloremie*, hyperfosfatemie*,

 

 

hypovolemie, hyperchloremie, metabolické poruchy, deficience

 

 

vitaminů řady B, deficience vitaminu B12, dna, zvýšení chuti

 

 

k jídlu, intolerance alkoholu

Psychiatrické

Časté

Porucha a narušení nálady*, úzkostná porucha*, porucha a

poruchy

 

narušení spánku*

 

Méně časté

Duševní porucha*, halucinace*, psychotická porucha*,

 

 

zmatenost*, neklid

 

Vzácné

Sebevražedné myšlenky*, psychotická porucha*, porucha

 

 

přizpůsobení, delirium, snížené libido

Poruchy

Velmi časté

Neuropatie*, periferní sensorická neuropatie, dysestesie*,

nervového

 

neuralgie*

systému

Časté

Periferní motorická neuropatie, ztráta vědomí (vč. synkopy),

 

 

závrať*, dysgeusie*, letargie, bolest hlavy*

 

Méně časté

Třes, periferní sensorimotorická neuropatie, dyskineze*, poruchy

 

 

cerebelární koordinace a rovnováhy*, porucha paměti (včetně

 

 

demence)*, encefalopatie*, syndrom posteriorní reverzibilní

 

 

encefalopatie#, porucha rovnováhy, neurotoxicita, křečové

 

 

poruchy*, postherpetická neuralgie, porucha řeči*, syndrom

 

 

neklidných nohou, migréna, ischias, porucha pozornosti,

 

 

abnormální reflexy*, parosmie

 

Vzácné

Krvácení do mozku*, nitrolební krvácení (vč.

 

 

subarachnoidálního)*, otok mozku, transitorní ischemická ataka,

 

 

kóma, porucha autonomního nervového systému, autonomní

 

 

neuropatie, paréza hlavových nervů*, paralýza*, paréza*,

 

 

presynkopa, syndrom mozkového kmene, cerebrovaskulární

 

 

porucha, léze nervových kořenů, psychomotorická hyperaktivita,

 

 

míšní komprese, kognitivní porucha NOS, motorická dysfunkce,

 

 

porucha nervového systému NOS, radikulitida, slinění, hypotonie

Poruchy oka

Časté

Otok oka*, abnormální vidění*, konjunktivitida*,

 

Méně časté

Krvácení oka*, infekce očních víček*, zánět oka*,diplopie, suché

 

 

oko*,podráždění oka*, bolest oka, zvýšená tvorba slz, výtok

 

 

z oka

 

Vzácné

Korneální léze*, exoftalmus, retinitida, skotom, porucha oka (vč.

 

 

očních víček) NOS, získaná dakryoadenitida, fotofobie, fotopsie,

 

 

optická neuropatie#, různé stupně poškození zraku (až po

 

 

slepotu)*

Poruchy ucha a

Časté

Vertigo*

labyrintu

Méně časté

Dysakuze (vč. tinitu)*, poškození sluchu (až po hluchotu),

 

 

dysakuze*, bolest ucha*

 

Vzácné

Krvácení z ucha, vestibulární neuronitida, porucha ucha NOS

Srdeční poruchy

Méně časté

Srdeční tamponáda#, kardio-pulmonární zástava*, srdeční

 

 

fibrilace (vč. síní), srdeční selhání (vč. levého a pravého

 

 

ventrikulárního)*, arytmie*, tachykardie*, palpitace, angina

 

 

pectoris, perikarditida (vč. perikardiální efuze)*,

 

 

kardiomyopatie*, ventrikulární dysfunkce*, bradykardie

 

Vzácné

Flutter síní, srdeční infarkt*, atrioventrikulární blokáda*,

 

 

kardiovaskulární porucha (vč. kardiogenního šoku), Torsade de

 

 

pointes, nestabilní angina pectoris, poruchy srdečních chlopní*,

 

 

nedostatečnost koronárních arterií, selhání levé komory, sinusová

 

 

zástava

Cévní poruchy

Časté

Hypotenze*, ortostatická hypotenze, hypertenze*

 

Méně časté

Cerebrovaskulární příhoda#, hluboká žilní trombóza*,

 

 

hemoragie*, tromboflebitida (vč. povrchové), oběhové selhání

 

 

(vč. hypovolemického šoku), flebitida, návaly*, hematom (vč.

 

 

periferního)*, špatná periferní cirkulace*, vaskulitida, hyperemie

 

 

(vč. oční)*

 

Vzácné

Periferní embolie, lymfedém, bledost, erytromelalgie,

 

 

vazodilatace, změna zbarvení žil, žilní insuficience

Respirační, hrudní

Časté

Dyspnoe*, epistaxe, infekce horních/dolních cest dýchacích*,

a mediastinální

 

kašel*

poruchy

Méně časté

Plicní embolie, pleurální efuze, plicní otok (vč. akutního),

 

 

bronchospasmus, plicní alveolární krvácení#,chronická

 

 

obstrukční plicní nemoc*, hypoxemie*, kongesce respiračního

 

 

traktu*, hypoxie, pleuritida*, škytavka, rhinorea, dysfonie,

 

 

chrapot

 

Vzácné

Respirační selhání, syndrom akutní respirační tísně, apnoe,

 

 

pneumotorax, atelektáza, plicní hypertenze, hemoptýza,

 

 

hyperventilace, ortopnoe, pneumonitida, respirační alkalóza,

 

 

tachypnoe, plicní fibróza, porucha průdušek*, hypokapnie*,

 

 

intersticiální plicní onemocnění, infiltrace plic, stažené hrdlo,

 

 

sucho v hrdle, zvýšená sekrece do horních cest dýchacích,

 

 

podráždění hrdla, syndrom kašle horních cest dýchacích

Gastrointestinální

Velmi časté

Příznaky nauzey a zvracení*, průjem*, zácpa

poruchy

Časté

Krvácení do gastrointestinálního traktu (vč. mukózního)*,

 

 

dyspepsie, stomatitida*, distenze břicha, orofaryngeální bolest*,

 

 

bolest břicha (vč. gastrointestinální bolesti a bolesti v oblasti

 

 

sleziny)*, poruchy v ústech*, flatulence

 

Méně časté

Pankreatitida (vč. chronické) *, hematemeza, otok rtů*,

 

 

gastrointestinální obstrukce (vč. obstrukce tenkého střeva, ileu)*,

 

 

abdominální diskomfort, ulcerace v ústech*, enteritida*,

 

 

gastritida*, krvácení dásní, gastroesofageální reflux*, zánět

 

 

gastrointestinálního traktu*, kolitida (vč. kolitidy způsobené

 

 

clostridium difficile)*, ischemická kolitida#, gastrointestinální

 

 

zánět*, dysfagie, dráždivý tračník, esofagitida,porucha

 

 

gastrointestinálního traktu NOS, povlak jazyka, porucha motility

 

 

gastrointestinálního traktu*, porucha slinných žláz*

 

Vzácné

Akutní pankreatitida, peritonitida*, otok jazyka*, ascites,

 

 

esofagitida, cheilitida, inkontinence stolice, atonie análního

 

 

svěrače, fekalom*, gastrointestinální ulcerace a perforace*,

 

 

gingivální hypertrofie, megakolon, únik stolice, puchýře

 

 

v orofaryngu*, bolest rtů, periodontitida, anální fisura, změna

 

 

vyprazdňovacích návyků, proktalgie, abnormální stolice

Poruchy jater a

Časté

Abnormální hodnoty jaterních enzymů*

žlučových cest

Méně časté

Hepatotoxicita (vč. poruchy jater), hepatitida*, cholestáza

 

Vzácné

Selhání jater, hepatomegalie, Budd-Chiariho syndrom,

 

 

cytomegalovirová hepatitida, krvácení do jater, cholelitiáza

Poruchy kůže a

Časté

Vyrážka*, pruritus*, erytém, suchá kůže

podkožní tkáně

Méně časté

Erythema multiforme, kopřivka, akutní febrilní neutrofilová

 

 

dermatóza, toxické kožní erupce, toxická epidermální nekrolýza#,

 

 

Stevens-Johnsonův syndrom#, dermatitida*, porucha vlasů*,

 

 

petechie, ekchymóza, kožní léze, purpura, kožní noduly*,

 

 

psoriáza, hyperhidróza, noční pocení, dekubitus#, akné*, puchýře,

 

 

porucha pigmentace*

 

Vzácné

Kožní reakce, Jessnerova lymfocytární infiltrace, syndrom

 

 

palmoplantární erytrodysestezie, podkožní krvácení, livedo

 

 

reticularis, zatvrdnutí kůže, papuly, fotosensitivní reakce

 

 

seborea, studený pot, kožní porucha blíže neurčená, erytróza,

 

 

kožní ulcerace, porucha nehtů

Poruchy svalové a

Velmi časté

Muskuloskeletální bolest*

kosterní soustavy

Časté

Svalové spasmy*, bolest končetin, svalová slabost

a pojivové tkáně

Méně časté

Svalové záškuby, otok kloubů, artritida*, ztuhlost kloubů,

 

 

myopatie*, pocit tíhy

 

Vzácné

Rhabdomyolýza, syndrom temporomandibulárního skloubení,

 

 

fistule, kloubní efuze, bolest čelisti, porucha kostí, infekce a

 

 

zánět svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně*, synoviální

 

 

cysta

Poruchy ledvin a

Časté

Porucha ledvin*

močových cest

Méně časté

Akutní selhání ledvin, chronické selhání ledvin*, infekce

 

 

močových cest*, známky a příznaky v močových cestách*,

 

 

hematurie*, zadržování moči, porucha mikce*, proteinurie,

 

 

azotemie, oligurie*, polakisurie

 

Vzácné

Podrážděný močový měchýř

Poruchy

Méně časté

Vaginální krvácení, bolest genitálu*, erektilní dysfunkce

reprodukčního

Vzácné

Porucha varlat*, prostatitida, onemocnění prsů u žen, citlivost

systému a prsu

 

nadvarlat, epididymitida, bolest pánve, ulcerace vulvy

Vrozené,

Vzácné

Aplazie, gastrointestinální malformace, ichtyóza

familiální a

 

 

genetické vady

 

 

Celkové poruchy

Velmi časté

Pyrexie*, únava, astenie

a reakce v místě

Časté

Otok (vč. periferního), zimnice, bolest*, malátnost*

aplikace

Méně časté

Narušení celkového fyzického zdraví*, otok obličeje*, reakce

 

 

v místě injekce*, porucha sliznic*, bolest na hrudi, porucha

 

 

chůze, pocit chladu, extravazace*, komplikace spojené se

 

 

zavedením katetru*, změna pocitu žízně, nepříjemný pocit na

 

 

hrudi, pocit změny tělesné teploty*, bolest v místě injekce*

 

Vzácné

Úmrtí (vč. náhlého), multiorgánové selhání, krvácení v místě

 

 

injekce*, hernie (vč. hiátu)*, špatné hojení*, zánět, felbitida v

 

 

místě injekce*, citlivost, vřed, podráždění, bolest na hrudi

 

 

nekardiálního původu, bolest v místě zavedení katetru, pocit

 

 

cizího tělesa

Vyšetření

Časté

Snížení tělesné hmotnosti

 

Méně časté

Hyperbilirubinemie*, abnormální analýza proteinů*, zvýšení

 

 

tělesné hmotnosti, abnormální krevní testy*, zvýšení

 

 

C-reaktivního proteinu

 

Vzácné

Abnormální krevní plyny*, abnormality EKG (vč. prodloužení

 

 

QT)*, abnormální INR*, snížení pH žaludku, zvýšení agregace

 

 

krevních destiček, zvýšení troponinu I, virová identifikace a

 

 

sérologie, abnormální analýza moči*

Poranění, otravy a

Méně časté

Pád, zhmoždění

procedurální

Vzácné

Transfuzní reakce, zlomeniny*, rigor*, poranění obličeje,

komplikace

 

poranění kloubů, popáleniny, lacerace, bolest spojená s aplikací,

 

 

radiační poškození*

Chirurgické a

Vzácné

Aktivace makrofágů

léčebné postupy

 

 

NOS = blíže neurčené

* Zahrnutí více než jednoho preferovaného termínu MedDRA

#Postmarketingové hlášení nežádoucího účinku

Lymfom z plášťových buněk (MCL)

Bezpečnostní profil přípravku VELCADE u pacientů s lymfomem z plášťových buněk byly hodnoceny u 240 pacientů léčených přípravkem VELCADE v doporučené dávce 1,3 mg/m2

v kombinaci s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem (VcR-CAP) v porovnání s 242 pacienty léčenými rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem, vinkristinem a prednisonem [R-CHOP] byly relativně konzistentní s bezpečnostním profilem pozorovaným u pacientů s mnohočetným myelomem, přičemž hlavní rozdíly jsou popsány dále. Dalšími zjištěnými nežádoucími účinky spojenými s podáváním kombinované léčby (VcR-CAP) byla infekce virem hepatitidy B

(< 1 %) a ischemie myokardu (1,3 %). Podobné incidence těchto příhod v obou léčebných ramenech naznačily, že nežádoucí účinky nelze přisoudit přípravku VELCADE samotnému. Zaznamenáníhodnými rozdíly u populace pacientů s lymfomem z plášťových buněk v porovnání s pacienty ze studií s mnohočetným myelomem byla o ≥ 5 % vyšší incidence hematologických nežádoucích účinků (neutropenie, trombocytopenie, leukopenie, anemie, lymfopenie), periferní senzorické neuropatie, hypertenze, pyrexie, pneumonie, stomatitidy a poruchy ochlupení. Nežádoucí účinky identifikované s ≥ 1 % incidencí, s podobnou nebo vyšší incidencí v rameni VcR-CAP a s přinejmenším možnou nebo pravděpodobnou příčinnou souvislostí se složkami

použitými v rameni VcR-CAP jsou uvedeny v tabulce 8 dále. Zařazeny jsou rovněž nežádoucí účinky identifikované v rameni VcR-CAP, které zkoušející na základě historických údajů ze studií s mnohočetným myelomem považoval za přinejmenším možná nebo pravděpodobně příčinně související s přípravkem VELCADE.

Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže ve skupinách podle tříd orgánových systémů a četnosti výskytu. Četnosti výskytu jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo

(z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Tabulka 8 byla vytvořena s použitím MedDRA verze 16.

Tabulka 8: Nežádoucí účinky u pacientů s lymfomem z plášťových buněk léčených VcR-CAP

Třída orgánových

 

 

systémů

Četnost

Nežádoucí účinek

Infekce a infestace

Velmi časté

Pneumonie*

 

Časté

Sepse (včetně septického šoku)*, herpes zoster (včetně

 

 

diseminovaného a očního), infekce herpetickým virem*,

 

 

bakteriální infekce*, infekce horních/dolních cest dýchacích*,

 

 

mykotické infekce*, herpes simplex*

 

Méně časté

infekce virem hepatitidy B*, bronchopneumonie

Poruchy krve a

Velmi časté

Trombocytopenie*, febrilní neutropenie, neutropenie*,

lymfatického

 

leukopenie*, anemie*, lymfopenie*

systému

Méně časté

Pancytopenie*

Poruchy

Časté

Hypersenzitivita*

imunitního

Méně časté

Anafylaktická reakce

systému

 

 

Poruchy

Velmi časté

Snížení chuti k jídlu

metabolismu a

Časté

Hypokalemie*, abnormální hladina glukózy v krvi*,

výživy

 

hyponatremie*, diabetes mellitus*, retence tekutin

 

Méně časté

Syndrom lýzy tumoru

Psychiatrické

Časté

Poruchy a narušení spánku*

poruchy

 

 

Poruchy

Velmi časté

Periferní senzorická neuropatie, dysestezie*, neuralgie*

nervového

Časté

Neuropatie*, motorická neuropatie*, ztráta vědomí (včetně

systému

 

synkopy), encefalopatie*, periferní sensorimotorická

 

 

neuropatie, závrať*, dysgeusie*, autonomní neuropatie

 

Méně časté

Nerovnováha autonomního nervového systému

Poruchy oka

Časté

Abnormální vidění*

Poruchy ucha a

Časté

Dysakuzie (včetně tinitu)*

labyrintu

Méně časté

Vertigo*, zhoršení sluchu (až do a včetně hluchoty)

Srdeční poruchy

Časté

srdeční fibrilace (včetně síňové), arytmie*, srdeční selhání

 

 

(včetně selhání levé a pravé komory)*, ischemie myokardu,

 

 

komorová dysfunkce*

 

Méně časté

Kardiovaskulární porucha (včetně kardiogenního šoku)

Cévní poruchy

Časté

Hypertenze*, hypotenze*, ortostatická hypotenze

Respirační, hrudní

Časté

Dušnost*, kašel*, škytavka

a mediastinální

Méně časté

Syndrom akutní respirační tísně, plicní embolie, pneumonitida,

poruchy

 

plicní hypertenze, plicní edém (včetně akutního)

Gastrointestinální

Velmi časté

Symptomy nauzey a zvracení*, průjem*, stomatitida*, zácpa

poruchy

Časté

Gastrointestinální krvácení (včetně slizničního)*, abdominální

 

 

distenze, dyspepsie, orofaryngeální bolesti*, gastritida*, vředy v

 

 

ústech*, abdominální dyskomfort, dysfagie, gastrointestinální

 

 

zánět*, bolesti břicha (včetně gastrointestinálních bolestí a

 

 

bolestí sleziny)*, orální poruchy*

 

Méně časté

Kolitida (včetně Clostridium difficile)*

Poruchy jater a

Časté

Hepatotoxicita (včetně jaterních poruch)

žlučových cest

Méně časté

Selhání jater

Poruchy kůže a

Velmi časté

Poruchy ochlupení *

podkožní tkáně

Časté

Svědění*, dermatitida*, vyrážka*

Poruchy svalové a

Časté

Svalové spasmy*, muskuloskeletální bolesti*, bolesti v

kosterní soustavy a

 

končetinách

pojivové tkáně

 

 

Poruchy ledvin a

Časté

Infekce močových cest*

močových cest

 

 

Celkové poruchy a

Velmi časté

Pyrexie*, únava, slabost

reakce v místě

Časté

Edém (včetně periferního), zimnice, reakce v místě injekce*,

aplikace

 

malátnost*

Vyšetření

Časté

Hyperbilirubinemie*, abnormální výsledky analýz proteinů*,

 

 

snížení tělesné hmotnosti, zvýšení tělesné hmotnosti

*Sloučení více preferovaných termínů MedDRA.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Reaktivace viru herpes zoster

Mnohočetný myelom

Antivirová profylaxe byla podávána 26 % pacientů v rameni Vc+M+P. Incidence herpes zoster mezi pacienty ve skupině Vc+M+P léčby byla 17 % u pacientů, kterým nebyla podávána antivirová profylaxe, ve srovnání s 3 % pacientů, kterým antivirová profylaxe byla podávána.

Lymfom z plášťových buněk

V rameni VcR-CAP byla 137 z 240 pacientům (57 %) podávána antivirová profylaxe. Incidence herpes zoster mezi pacienty v rameni VcR-CAP byla 10,7 % u pacientů, kterým se antivirová profylaxe nepodávala, v porovnání s 3,6 % u pacientů, kterým se antivirová profylaxe podávala (viz bod 4.4).

Reaktivace a infekce virem hepatitidy B (HBV)

Lymfom z plášťových buněk

Infekce HBV s fatálními důsledky se objevila u 0,8 % (n = 2) pacientů ve skupině neléčené přípravkem VELCADE (rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin a prednison; R-CHOP ) a u 0,4 % (n = 1) pacientů léčených přípravkem VELCADE v kombinaci s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem (VcR-CAP). Celková incidence infekcí virem hepatitidy B byla u pacientů léčených VcR-CAP nebo R-CHOP podobná (0,8 % vs 1,2 %, v uvedeném pořadí)

Periferní neuropatie u kombinovaných režimů Mnohočetný myelom

Incidence periferní neuropatie u kombinovaných režimů ze studií, kde byl VELCADE podáván jako indukční léčba v kombinaci s dexamethasonem (studie IFM-2005-01) a dexamethasonem - thalidomidem (studie MMY-3010), je uvedena v následující tabulce:

Tabulka 9: Incidence periferní neuropatie během indukční léčby podle toxicity a ukončení léčby kvůli periferní neuropatii

 

IFM-2005-01

MMY-3010

 

VDDx

VcDx

TDx

VcTDx

 

(N = 239)

(N = 239)

(N = 126)

(N = 130)

Incidence PN (%)

 

 

 

 

Všechny stupně PN

≥ stupeň 2 PN

≥ stupen 3 PN

< 1

Ukončení kvůli PN (%)

< 1

VDDx = vinkristin, doxorubicin, dexamethason; VcDx = VELCADE, dexamethason; TDx = thalidomid, dexamethason; VcTDx = VELCADE, thalidomid, dexamethason; PN = periferní neuropatie

Poznámka: Periferní neuropatie zahrnuje preferované termíny: neuropatie periferní, perifení motorická neuropatie, periferní senzorická neuropatie, a polyneuropatie.

Lymfom z plášťových buněk

Ve studii LYM-3002, ve které byl přípravek VELCADE podáván s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem (R-CAP), je incidence periferní neuropatie u kombinovaných režimů uvedena v následující tabulce:

Tabulka 10: incidence periferní neuropatie ve studii LYM-3002 podle toxicity a ukončení léčby v důsledku periferní neuropatie

 

VcR-CAP

R-CHOP

 

(N = 240)

(N = 242)

Incidence PN (%)

 

 

PN všech stupňů

PN stupně 2 a vyššího

PN stupně 3 a vyššího

Ukončení kvůli PN (%)

< 1

VcR-CAP = VELCADE, rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin a prednison; R-CHOP = rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin a prednison; PN = periferní neuropatie

Periferní neuropatie zahrnovala preferované termíny: periferní sensorická neuropatie, neuropatie periferní, periferní motorická neuropatie a periferní sensorimotorická neuropatie

Starší pacienti s lymfomem z plášťových buněk

V rameni VcR-CAP bylo 42,9 % a 10,4 % pacientů ve věkovém rozmezí 65 - 74 let a ≥ 75 let,

v uvedeném pořadí. I když u pacientů ve věku ≥ 75 let byly oba režimy jak VcR-CAP tak R-CHOP méně tolerovány, výskyt závažných nežádoucích účinků ve skupině VcR-CAP byl 68 % v porovnání se 42 % ve skupině R-CHOP.

Zaznamenané rozdíly v profilu bezpečnosti přípravku VELCADE podaného subkutánně oproti intravenóznímu podání u monoterapie

Pacienti, kteří dostávali VELCADE ve studii fáze III subkutánně, měli ve srovnání s intravenózním podáním o 13 % nižší celkový výskyt nežádoucích účinků spojených s léčbou stupně 3 nebo vyššího a o 5 % nižší výskyt ukončení léčby přípravkem VELCADE. Celkový výskyt průjmu, gastrointestinální bolesti a bolesti břicha, astenie, infekce horních cest dýchacích a periferní neuropatie byl

o 12 % - 15 % nižší ve skupině se subkutánním podáním než u intravenózního podání. Dále byl výskyt periferní neuropatie stupně 3 nebo vyššího o 10 % nižší a podíl ukončení léčby kvůli periferní neuropatii byl o 8 % nižší u subkutánního podání než u intravenózního podání.

U šesti procent pacientů byly po subkutánním podání hlášeny lokální nežádoucí účinky, většinou zarudnutí. Případy se vrátily k normálu za střední dobu 6 dní; u 2 pacientů bylo nutno změnit dávku. U dvou (1 %) pacientů byly hlášeny závažné reakce; v 1 případě pruritus a v 1 případě zarudnutí.

Výskyt úmrtí během léčby byl 5 % u subkutánního podání a 7 % u intravenózního podání. Incidence úmrtí kvůli progresi onemocnění byla 18 % u subkutánního podání a 9 % u intravenózního podání.

Opětovná léčba pacientů s relapsem mnohočetného myelomu

Ve studii, ve které byl VELCADE podáván jako opětovná léčba u 130 pacientů s recidivujícím mnohočetným myelomem, u kterých již dříve byla alespoň částečná odpověď na režim obsahující VELCADE, nejčastější nežádoucí účinky všech stupňů vyskytující se nejméně u 25 % pacientů byly trombocytopenie (55 %), neuropatie (40 %), anemie (37 %), průjem (35 %), a zácpa (28 %). Periferní neuropatie všech stupňů byla pozorována u 40 % pacientů a periferní neuropatie ≥ 3 stupně byla pozorována u 8,5 % pacientů.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Předávkování pacientů více než dvojnásobnou dávkou, než která je doporučena, bylo provázeno akutní symptomatickou hypotenzí a trombocytopenií s fatálními důsledky (Předklinické studie kardiovaskulární bezpečnosti, viz bod 5.3).

Specifické antidotum pro předávkování bortezomibem není známo. V případě předávkování by měly být monitorovány pacientovy vitální funkce a musí mu být poskytnuta podpůrná terapie k udržení krevního tlaku (např. tekutiny, hypertenziva, a/nebo inotropní látky) a tělesné teploty (viz body 4.2 a 4.4).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, jiná cytostatika, ATC kód: L01XX32.

Mechanismus účinku

Bortezomib je proteazomový inhibitor. Byl specificky navržen tak, aby inhiboval chymotrypsinu podobnou aktivitu proteazomu 26S v savčích buňkách. Proteazom 26S je rozsáhlý proteinový komplex, který odbourává proteiny označené ubikvitinem. Ubikvitin-proteazomová cesta hraje nepostradatelnou úlohu v řízení odbourávání specifických proteinů a tím udržení homeostázy uvnitř buněk. Inhibice proteazomu 26S zabraňuje této cílené proteolýze a ovlivňuje mnohočetnou signalizační kaskádu uvnitř buněk, což nakonec vede k odumření nádorových buněk.

Bortezomib je vysoce selektivní pro proteazom. Při koncentraci 10 M bortezomib neinhibuje žádný ze širokého spektra sledovaných receptorů a proteáz a je více než 1 500krát selektivnější pro proteazom než pro další preferovaný enzym. Kinetika inhibice proteazomu byla hodnocena in vitro a bylo zjištěno, že bortezomib disociuje z proteazomu s t½ 20 minut, což prokazuje, že inhibice proteazomu bortezomibem je reverzibilní.

Inhibice proteazomu vyvolaná bortezomibem ovlivňuje nádorové buňky mnoha způsoby, které zahrnují, ale nejsou omezeny na alteraci regulačních proteinů, které kontrolují progresi buněčného cyklu a aktivaci nukleárního faktoru kappa B (NF-kB). Inhibice proteazomu vede k zastavení buněčného cyklu a apoptóze. NF-kB je transkripční faktor, jehož aktivace je vyžadována pro mnoho aspektů tumorogeneze, včetně buněčného růstu a přežívání, angiogeneze, interakcí mezi buňkami a tvorby metastáz. U myelomu ovlivňuje bortezomib schopnost myelomových buněk interagovat

s mikroprostředím kostní dřeně.

Experimenty ukázaly, že bortezomib je cytotoxický pro různé druhy nádorových buněk a že nádorové buňky jsou citlivější na proapoptotický účinek proteazomové inhibice než buňky normální. Bortezomib vyvolává snížení růstu nádorů in vivo u mnoha modelových nádorů používaných

v preklinických testech včetně mnohočetného myelomu.

Údaje z in vitro, ex-vivo a zvířecích modelů s bortezomibem naznačují, že bortezomib zvyšuje diferenciaci a aktivitu osteoblastů a inhibuje funkci osteoklastů. Tyto účinky byly pozorovány u pacientů s mnohočetným myelomem při pokročilém osteolytickém onemocnění a léčbě bortezomibem.

Klinická účinnost u pacientů s dosud neléčeným mnohočetným myelomem

Prospektivní mezinárodní randomizovaná (1 : 1) otevřená klinická studie (MMY-3002VISTA) fáze III u 682 pacientů byla provedena, aby se stanovilo, zda u pacientů s dosud neléčeným mnohočetným myelomem při podání přípravku VELCADE (1,3 mg/m2 intravenózně) v kombinaci s melfalanem

(9 mg/m2) a prednisonem (60 mg/m2) dojde ve srovnání s melfalanem (9 mg/m2) a prednisonem

(60 mg/m2) ke zlepšení času do progrese (time to progression = TTP). Léčba byla podávána po dobu maximálně 9 cyklů (přibližně 54 týdnů) a předčasně byla ukončena z důvodu progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Střední věk pacientů ve studii byl 71 let, 50 % byli muži, 88 % byli běloši a střední hodnota výkonnostního stavu podle Karnofského byla 80. Pacienti trpěli myelomem IgG/IgA/lehkých řetězců v 63 %/25 %/8 % případů se střední hodnotou hemoglobinu 105 g/l a středním počtem krevních destiček 221,5x 109/l. Podobný podíl pacientů měl clearance kreatininu

≤ 30 ml/min (3 % v každém rameni).

V předem specifikované době průběžné analýzy bylo dosaženo primárního cílového parametru, doby do progrese, a pacientům v rameni s M+P byla nabídnuta léčba Vc+M+P. Střední doba dalšího sledování byla 16,3 měsíců. Konečné vyhodnocení přežití bylo provedeno po střední době dalšího sledování 60,1 měsíce. Byl pozorován statisticky signifikantní přínos u přežití ve skupině Vc+M+P (HR = 0,695; p = 0,00043) bez ohledu na další terapie včetně režimů založených na přípravku

VELCADE. Medián přežití pro skupinu léčenou Vc+M+P byl 56,4 měsíce ve srovnání s 43,1 měsíce ve skupině M+P. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 11.

Tabulka 11: Výsledky účinnosti po konečném vyhodnocení přežití ve studii VISTA

Cílový parametr účinnosti

Vc+M+P

 

M+P

 

 

n = 344

 

n = 338

Doba do progrese

 

 

 

 

Příhody n (%)

101 (29)

 

152 (45)

 

Mediána (95 % CI)

20,7 měsíce

 

15,0 měsíce

 

 

 

(17,6, 24,7)

 

(14,1, 17,9)

 

poměr rizikab

 

0,54

 

 

(95 % CI)

 

(0,42, 0,70)

 

hodnota p c

 

0,000002

 

Přežití bez progrese

 

 

 

 

Příhody n (%)

135 (39)

 

190 (56)

 

Mediána (95 % CI)

18,3 měsíce

 

14,0 měsíce

 

 

 

(16,6, 21,7)

 

(11,1, 15,0)

 

Poměr rizikab

 

0,61

 

(95 % CI)

 

(0,49, 0,76)

 

hodnota p c

 

0.00001

 

Celkové přežití*

 

 

 

 

Příhody (úmrtí) n (%)

176 (51,2)

 

211 (62,4)

 

Mediána

56,4 měsíce

 

43,1 měsíce

 

(95 % CI)

(52,8, 60,9)

 

(35,3, 48,3)

 

Poměr rizikab

 

0,695

 

(95 % CI)

(0,567, 0,852)

 

hodnota p c

 

0,00043

 

Výskyt odpovědi

n = 337

 

n = 331

 

populacee n = 668

 

 

 

 

CRf

n (%)

102 (30)

 

12 (4)

 

PRf

n (%)

136 (40)

 

103 (31)

 

nCR n (%)

5 (1)

 

 

CR + PRf n (%)

238 (71)

 

115 (35)

 

hodnota pd

 

< 10-10

 

Snížení sérového M-proteinu

n = 336

 

n = 331

 

populaceg n = 667

 

 

 

 

≥ 90 % n (%)

151 (45)

 

34 (10)

 

Doba do první odezvy u CR + PR

 

 

 

 

Medián

1,4 měsíce

 

4,2 měsíce

 

Střednía trvání odezvy

 

 

 

 

CRf

 

24,0 měsíce

 

12,8 měsíce

 

CR + PRf

19,9 měsíce

 

13,1 měsíce

 

Doba do další léčby

 

 

 

 

Příhody n (%)

224 (65,1)

 

260 (76,9)

 

Mediána (95 % CI)

27,0 měsíce

 

19,2 měsíce

 

 

 

(24,7, 31,1)

 

(17,0, 21,0)

 

Poměr rizikab

 

0,557

 

(95 % CI)

(0,462, 0,671)

 

hodnota p c

 

< 0,000001

 

aodhad podle Kaplan-Meiera.

bOdhad poměru rizika je založen na Coxově modelu proporcionálního rizika přizpůsobeném pro stratifikační faktory: β2-mikroglobulin, albumin a oblast. Poměr rizika menší než 1 naznačuje výhodu pro VMP

cHodnota p založená na stratifikovaném log-rank testu přizpůsobeném pro stratifikační faktory: 2-microglobulin, albumin a oblast

dhodnota p pro výskyt odpovědi (CR + PR) z Cochran-Mantel-Haenszelova chi-kvadrátového testu přizpůsobeného pro stratifikační faktory

eReagující populace zahrnuje pacienty, kteří měli prokazatelné onemocnění na počátku

fCR = úplná odpověď; PR = částečná odpověď. EBMT kritéria

gVšichni randomizovaní pacienti se sekretorickým onemocněním

* Aktualizace přežití je založena na střední době dalšího sledování 60,1 měsíce CI = interval spolehlivosti

Pacienti, u nichž je vhodná transplantace kmenových buněk

K průkazu bezpečnosti a účinnosti přípravku VELCADE ve dvojkombinaci nebo trojkombinaci

s dalšími chemoterapeutiky byly provedeny dvě randomizované otevřené multicentrické studie fáze III (IFM-2005-01, MMY-3010) u pacientů s dříve neléčeným mnohočetným myelomem v indukční léčbě před transplantací kmenových buněk.

Ve studii IFM-2005-01 byl VELCADE v kombinaci s dexamethasonem (VcDx, n = 240) srovnáván s kombinací vinkristin/doxorubicin/dexamethason (VDDx, n = 242). Pacienti ve skupině s VcDx dostali čtyři 21denní cykly, z nichž každý sestával z přípravku VELCADE (1,3 mg/m2 podávaného intravenózně dvakrát týdně ve dnech 1, 4, 8 a 11) a dexamethasonu (40 mg/den ve dnech 1 až 4 a ve dnech 9 až 12 v 1. a 2. cyklu a ve dnech 1 až 4 ve 3. a 4. cyklu).

Autologní transplantáty kmenových buněk byly přijaty u 198 (82 %) pacientů ve skupině VDDx a 208 (87 %) pacientů ve skupině VcDx, velká většina pacientů podstoupila jednu transplantační proceduru. Demografické charakteristiky a počáteční charakteristiky onemocnění byly u obou skupin pacientů podobné. Medián věku pacientů ve studii byl 57 let, 55 % byli muži a 48 % pacientů mělo vysoce rizikovou cytogenetiku. Medián trvání léčby byl 13 týdnů u skupiny s VDDx a 11 týdnů u skupiny

s VcDx. Medián počtu podaných cyklů byl u obou skupin 4 cykly.

Primárním cílovým parametrem účinnosti studie byl poměr odpovědí CR + nCR po indukci. Statisticky významný rozdíl odpovědí (CR + nCR) byl pozorován ve prospěch skupiny s přípravkem VELCADE v kombinaci s dexamethasonem Sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly výskyt odpovědi (CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR) po transplantaci, PFS a OS. Hlavní výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 12.

Tabulka 12: Výsledky účinnosti ze studie IFM-2005-01

Cílové parametry

VcDx

VDDx

OR; 95 % CI; hodnota

 

 

 

Pa

IFM-2005-01

N = 240 (ITT

N = 242 (ITT populace)

 

 

populace)

 

 

RR (po indukci)

 

 

 

*CR + nCR

14,6 (10,4, 19,7)

6,2 (3,5, 10,0)

2,58 (1,37, 4,85); 0,003

CR + nCR + VGPR + PR %

77,1 (71,2, 82,2)

60,7 (54,3, 66,9)

2,18 (1,46, 3,24); < 0,001

(95 % CI)

 

 

 

RR (po transplantaci)b

 

 

 

CR + nCR

37,5 (31,4, 44,0)

23,1 (18,0, 29,0)

1,98 (1,33, 2,95); 0,001

CR + nCR + VGPR + PR %

79,6 (73,9, 84,5)

74,4 (68,4, 79,8)

1,34 (0,87, 2,05); 0,179

(95 % CI)

 

 

 

CI = interval spolehlivosti; CR = kompletní odpověď; nCR = téměř kompletní odpověď; ITT= intent to treat; RR=výskyt odpovědi;Vc = VELCADE; VcDx = VELCADE, dexamethason; VDDx = vinkristin, doxorubicin, dexamethason; VGPR = velmi dobrá částečná odpověď; PR = částečná odpověď; OR = odds ratio

*Primární cílový parametr

aOR pro výskyt odpovědi založený na Mantel-Haenszel stanovení poměr rizik pro stratifikované tabulky; p-hodnoty podle Cochran Mantel-Haenszelova testu.

bVýskyt odpovědi po druhé transplantaci u subjektů, kteří dostali druhou transplantaci (42/240 [18 % ] u VcDx skupiny

a 52/242 [21 %] u skupiny VDDx).

Poznámka: OR > 1 ukazuje na výhodu indukční léčby obsahující Vc.

Ve studii MMY-3010 byla srovnávána indukční léčba přípravkem VELCADE v kombinaci

s thalidomidem a dexamethasonem (VcTDx, n = 130) s kombinací thalidomid/dexamethason (TDx, n = 127). Pacienti ve skupině s VcTDx dostali 6 čtyřtýdenních cyklů, z nichž se každý skládal

z přípravku VELCADE (1,3 mg/m2 podávaného dvakrát týdně ve dnech 1, 4, 8 a 11 s následným 17denním obdobím klidu ode dne 12 do dne 28), dexamethasonu (40 mg podávaných perorálně ve dnech 1 až 4 a dnech 8 až 11) a thalidomidu (podávaného perorálně v dávce 50 mg denně ve dnech 1 – 14, se zvýšením na 100 mg ve dnech 15 – 28 a dále na 200 mg denně).

Jednorázová autologní transplantace kmenových buněk byla podána 105 (81 %) pacientům ve skupině s VcTDx a 78 (61 %) pacientům ve skupině s TDx. Demografické charakteristiky a počáteční charakteristiky onemocnění byly u obou skupin pacientů podobné. Medián věku pacientů ve skupině s VcTDx byl 57 let, ve skupině s TDx 56 let, 99 %, resp. 98 % pacientů byli běloši a 58 %, resp. 54 % byli muži. Ve skupině s VcTDx bylo 12 % pacientů cytogeneticky klasifikováno jako vysoce rizikoví oproti 16 % pacientů ve skupině s TDx. Medián trvání léčby byl 24 týdnů a medián počtu přijatých léčebných cyklů byl 6 a byl konzistentní ve všech léčebných skupinách.

Primárním cílovým parametrem účinnosti studie byl výskyt odpovědí po indukci a po transplantaci (CR + nCR). Statisticky významný rozdíl (CR + nCR) byl pozorován ve prospěch skupiny

s přípravkem VELCADE v kombinaci s dexamethasonem a thalidomidem. Sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly PFS a OS. Hlavní výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 13.

Tabulka 13: Výsledky účinnosti ze studie MMY 3010

Cílové parametry

VcTDx

TDx

OR; 95 % CI; P hodnotaa

MMY-3010

N = 130

N = 127

 

 

 

(ITT populace)

(ITT populace)

 

 

*RR (po indukci)

 

 

4,63 (2,61, 8,22); < 0,001a

CR + nCR

49,2 (40,4, 58,1)

17,3 (11,2, 25,0)

CR + nCR + PR % (95 % CI)

84,6 (77,2, 90,3)

61,4 (52,4, 69,9)

3,46

(1,90, 6,27); < 0,001a

*RR (po transplantaci)

 

 

 

(1,42, 3,87); 0,001 a

CR + nCR

55,4 (46,4, 64,1)

34,6 (26,4, 43,6)

2,34

CR + nCR + PR % (95 % CI)

77,7 (69,6, 84,5)

56,7 (47,6, 65,5)

2,66

(1,55, 4,57); < 0,001a

CI = interval spolehlivosti; CR = kompletní odpověď; nCR = téměř kompletní odpověď; ITT=intenton to treat; RR = poměr odpovědí;Vc = VELCADE; VcTDx = VELCADE, thalidomid, dexamethason; TDx = thalidomid, dexamethason; PR = částečná odpověď, OR = odds ratio

*Primární cílový parametr

a

OR pro výskyt odpovědi založený na Mantel-Haenszel stanovení poměru rizik pro stratifikované tabulky; p-hodnoty

 

podle Cochran Mantel-Haenszelova testu.

Poznámka: OR > 1 ukazuje na výhodu indukční léčby obsahující Vc.

Klinická účinnost u pacientů s relabujícím nebo refrakterním mnohočetným myelomem Bezpečnost a účinnost přípravku VELCADE (podaného intravenózně) byly hodnoceny ve dvou

studiích při doporučené dávce 1,3 mg/m2: v randomizované, srovnávací studii fáze III (APEX), versus dexamethason (dex) u 669 pacientů s relabujícím nebo refrakterním mnohočetným myelomem, kteří podstoupili 1 – 3 předchozí léčby a v jednoramenné studii fáze II, do které bylo zahrnuto 202 pacientů s relabujícím nebo refrakterním mnohočetným myelomem, kteří podstoupili nejméně 2 předchozí léčby, a u kterých nastala při poslední léčbě progrese onemocnění.

Ve studii fáze III vedla léčba přípravkem VELCADE k prodloužení doby do progrese onemocnění, významně prodloužila přežití a významně zvýšila výskyt odpovědi ve srovnání s léčbou dexamethasonem (viz tabulka 14) u všech pacientů včetně pacientů, kteří obdrželi jednu předchozí léčbu. Dle výsledku předem plánované průběžné analýzy bylo na doporučení monitorovací komise uzavřeno rameno s dexamethasonem a všem pacientům zařazeným do skupiny s dexamethasonem byla nabídnuta léčba přípravkem VELCADE bez ohledu na stav jejich onemocnění. Z důvodů této časné změny byl medián trvání dalšího sledování (follow-up) žijících pacientů 8,3 měsíce. U obou skupin pacientů, jak u těch, kteří nereagovali na svou poslední předcházející léčbu, tak i těch, kteří byli citliví k léčbě, bylo celkové přežití významně delší a výskyt odpovědi na léčbu byl významně vyšší

v rameni pacientů, kteří dostávali VELCADE.

Z 669 pacientů zařazených do studie bylo 245 (37 %) ve věku 65 let nebo starších. Nezávisle na věku byly parametry odpovědi i TTP významně lepší u přípravku VELCADE. Bez ohledu na výchozí

hladiny β2-mikroglobulinu byly všechny parametry účinnosti (čas do progrese, celková doba přežití i výskyt odpovědi) významně zlepšeny v rameni s přípravkem VELCADE.

U refrakterní populace pacientů studie fáze II byly odpovědi hodnoceny nezávislou hodnotitelskou komisí podle kriterií Evropské komise pro transplantaci kostní dřeně, European Bone Marrow Transplant Group. Medián přežití všech zařazených pacientů byl 17 měsíců (rozmezí < 1 až

36+ měsíců). Tato doba přežití byla delší než medián 6 až 9 měsíců předpokládaný pro stejnou populaci pacientů konzultanty zkoušejících. Multivariační analýzou bylo zjištěno, že poměr odpovědí byl nezávislý na typu myelomu, stupni výkonnosti (performance status), stavu delece

13. chromozomu, počtu nebo typu předchozích terapií. U pacientů, kteří dostali 2 až 3 předchozí léčby, byl výskyt odpovědi 32 % (10/32) a u pacientů, kteří dostali více než 7 předchozích terapií, byl výskyt odpovědi 31 % (21/67).

Tabulka 14: Souhrn výsledků onemocnění ze studií fáze III (APEX) a fáze II

 

Fáze III

 

Fáze III

 

 

Fáze III

 

 

Fáze II

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

≥ 2

 

Všichni pacienti

 

1 předchozí léčba

 

> 1 předchozí léčba

předchozí

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

léčby

Události závislé na

Vc

Dex

 

Vc

 

Dex

 

Vc

 

Dex

 

Vc

čase

n = 333a

n = 336a

n = 132a

n = 119a

n = 200a

n = 217a

n = 202a

TTP, dny

189b

106b

 

212d

 

169d

 

148b

 

87b

 

[95 % CI]

[148,

[86, 128]

[188,

 

[105,

 

[129,

 

[84, 107]

[154, 281]

211]

267]

 

191]

 

192]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

přežití 1 rok %

80d

66d

 

89d

 

72d

 

 

 

[95 % CI]

[74,85]

[59,72]

[82,95]

[62,83]

[64,82]

[53,71]

 

Nejlepší odpověď

Vc

Dex

 

Vc

 

Dex

 

Vc

 

Dex

 

Vc n = 193

(%)

n = 315c

n = 312c

n = 128

n = 110

n = 187

n = 202

CR

20 (6) b

2 (< 1) b

8 (6)

 

2 (2)

 

12 (6)

 

0 (0)

 

(4)**

CR + nCR

41 (13) b

5 (2) b

 

16 (13)

4 (4)

 

25 (13)

1 (< 1)

 

(10)**

CR+ nCR + PR

121 (38)

56 (18)

b

57 (45)

d

29 (26)

d

64 (34)

b

27 (13)

b

(27)**

b

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CR + nCR+ PR+MR

146 (46)

108 (35)

66 (52)

45 (41)

80 (43)

63 (31)

(35)**

Medián trvání

242 (8,0)

169 (5,6)

246 (8,1)

189 (6,2)

 

126 (4,1)

385*

Dny (měsíce)

(7,8)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Doba do odpovědi

 

 

 

 

 

38*

CR + PR (dny)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

apopulace se záměrem léčení (Intent to treat - ITT)

bhodnota p ze stratifikovaného log-rank testu; analýza podle léčby s vyloučením stratifikace pro léčebnou anamnézu p < 0,0001

creagující populace, včetně pacientů, kteří měli patrné onemocnění na začátku léčby a obdrželi alespoň 1 dávku sledovaného léčivého přípravku

dhodnota p z Cochran-Mentel-Haenszelofa chi-kvadrátového testu přizpůsobeného pro stratifikační faktory; analýza

podle léčby s vyloučením stratifikace pro léčebnou anamnézu * CR+PR+MR **CR = CR, (IF-); nCR = CR (IF+)

NA = neuplatňuje se, NE = nestanoveno TTP = doba do progrese

CI = interval spolehlivosti

Vc = VELCADE; Dex = dexamethason

CR = úplná odpověď; nCR = téměř úplná odpověď PR = částečná odpověď; MR = minimální odpověď

Ve studii fáze II mohli pacienti, u kterých nebylo dosaženo optimální odpovědi při samostatné léčbě přípravkem VELCADE, dostat vysokou dávku dexamethasonu společně s přípravkem VELCADE. Protokol dovoloval, pokud nebylo u pacientů léčených samostatně přípravkem VELCADE dosaženo optimální léčebné odpovědi, přidat dexamethason. Dexamethason v kombinaci s přípravkem VELCADE dostávalo celkem 74 hodnotitelných pacientů. Při kombinované léčbě vykázalo nebo dosáhlo zlepšení odpovědi 18 % pacientů [MR (11 %) nebo PR (7 %)].

Klinická účinnost přípravku VELCADE po subkutánním podání u pacientů s relabujícím/refrakterním mnohočetným myelomem

Účinnost a bezpečnost subkutánního podání přípravku VELCADE oproti intravenóznímu podání srovnávala otevřená randomizovaná non-inferiorní studie fáze III. Tato studie zahrnovala 222 pacientů s relabujícím/refrakterním mnohočetným myelomem, kteří byli randomizováni v poměru 2 : 1 tak, že dostávali 1,3 mg/m2 přípravku VELCADE buď subkutánně, nebo intravenózně po dobu 8 cyklů.

U pacientů, u kterých nedošlo po 4 cyklech k optimální odpovědi [nižší než kompletní odpověď (Complete response = CR)] na léčbu samotným přípravkem VELCADE, bylo povoleno užívat dexamethason v dávce 20 mg denně v den podání přípravku VELCADE a následující den. Vyloučeni byli pacienti s výchozí periferní neuropatií stupně ≥ 2 nebo počtem krevních destiček < 50 000/μl. Odpověď bylo možné vyhodnotit u 218 pacientů.

Tato studie dosáhla primárního cíle non-inferiority odpovědi (CR + PR) po 4 cyklech monoterapie přípravkem VELCADE jak u subkutánního tak i intravenózního podání, 42 % v obou skupinách. Také sekundární cílové parametry účinnosti související s odpovědí na léčbu a dobou do příhody byly konzistentní pro subkutánní a intravenózní podání (tabulka 15).

Tabulka 15: Souhrn analýzy účinnosti srovnávající subkutánní a intravenózní podání přípravku VELCADE

 

VELCADE intravenózní

VELCADE subkutánní

 

rameno

rameno

Populace s hodnotitelnou odpovědí

n = 73

n = 145

Podíl léčebných odpovědí po 4 cyklech

 

 

 

n (%)

 

 

 

ORR (CR+PR)

31 (42)

(42)

p-hodnotaa

0,00201

 

CR n (%)

6 (8)

(6)

PR n (%)

25 (34)

(36)

nCR n (%)

4 (5)

(6)

Podíl léčebných odpovědí po 8 cyklech

 

 

 

n (%)

 

 

 

ORR (CR+PR)

38(52)

76(52)

p-hodnotaa

0,0001

 

CR n (%)

9 (12)

(10)

PR n (%)

29 (40)

(42)

nCR n (%)

7 (10)

(10)

Populace Intent to Treatb

n = 74

n = 148

TTP, měsíce

9,4

10,4

(95 % CI)

(7,6;10,6)

(8,5;11,7)

poměr rizika (95 % CI)c

0,839 (0,564;1,249)

 

p-hodnotad

0,38657

 

Přežití bez progrese, měsíce

8,0

10,2

(95 % CI)

(6,7;9,8)

(8,1;10,8)

Poměr rizika (95 % CI)c

0,824 (0,574; 1,183)

 

p-hodnotad

0,295

 

Celkové jednoleté přežití (%)e

76,7

72,6

(95 % CI)

(64,1; 85,4)

(63,1; 80,0)

ap-hodnota je pro non-inferioritní hypotézu, že rameno s.c. udrží alespoň 60 % odpovědi ramene i.v.

bStudie se účastnilo 222 pacientů, 221 pacientů bylo léčeno přípravkem VELCADE.

cOdhad poměru rizika je založen na Coxově modelu proporcionálního rizika přizpůsobeném pro stratifikační factory: ISS staging a počet předchozích linií léčby.

dLog rank test přizpůsobený pro stratifikační faktory: ISS staging a počet předchozích linií léčby.

eStřední doba sledování je 11,8 měsíce.

Kombinovaná léčba přípravkem VELCADE s pegylovaným liposomálním doxorubicinem (klinické hodnocení DOXIL MMY-3001)

Bylo provedeno randomizované, otevřené, multicentrické klinické hodnocení fáze III s paralelními skupinami, do něhož bylo zařazeno 646 pacientů. V tomto klinickém hodnocení se porovnávala bezpečnost a účinnost přípravku VELCADE plus pegylovaný liposomální doxorubicin a monoterapie přípravku VELCADE u pacientů s mnohočetným myelomem, kteří absolvovali nejméně jednu předchozí léčbu, a u nichž nedocházelo k progresi při léčbě na bázi antracyklinů. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla TTP, sekundární cílové parametry účinnosti byly OS a ORR (CR+PR) za použití kritérií European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT, Evropská skupina pro transplantace krve a kostní dřeně).

Na základě předběžné analýzy definované protokolem (po výskytu 249 příhod TTP) bylo přistoupeno k předčasnému ukončení klinického hodnocení z důvodu účinnosti. Tato předběžná analýza prokázala snížení rizika TTP o 45 % (95 % CI; 29-57 %, p < 0,0001) u pacientů s kombinovanou léčbou přípravkem VELCADE a pegylovaným liposomálním doxorubicinem. Medián TTP byl 6,5 měsíců v případě pacientů na monoterapii přípravkem VELCADE, v porovnání s 9,3 měsíci u pacientů

s kombinovanou terapií přípravkem VELCADE plus pegylovaný liposomální doxorubicin. Tyto výsledky, přestože byly zjištěny před vlastním dokončením, představovaly finální analýzu definovanou protokolem.

Závěrečná analýza u OS byla provedena při mediánu doby sledování 8,6 roku a neprokázala významný rozdíl v OS mezi oběma léčebnými rameny. Medián OS byl 30,8 měsíců (95 % CI; 25,2- 36,5 měsíců) u pacientů na monoterapii přípravkem VELCADE a 33,0 měsíců (95 % CI; 28,9- 37,1 měsíců) s kombinovanou terapií přípravkem VELCADE plus pegylovaný liposomální doxorubicin.

Kombinovaná léčba přípravkem VELCADE s dexamethasonem

Za nepřítomnosti přímého srovnání přípravku VELCADE a přípravku VELCADE v kombinaci s dexamethasonem u pacientů s progresivním mnohočetným myelomem byla za účelem porovnání výsledků z nerandomizovaného ramene přípravku VELCADE v kombinaci s dexamethasonem (otevřené klinické hodnocení fáze II, MMY-2045) s výsledky z ramen s monoterapií přípravkem VELCADE z různých randomizovaných klinických hodnocení fáze III (M34101-039 [APEX] a DOXIL MMY-3001) při stejné indikaci provedena statistická analýza párové shody.

Analýza párové shody je statistická metoda, jejímž prostřednictvím se dosáhne srovnatelnosti pacientů v léčebné skupině (např. přípravek VELCADE v kombinaci s dexamethasonem) a pacientů ve srovnávací skupině (např. přípravek VELCADE) vůči matoucím faktorům, a sice prostřednictvím spárování studijních subjektů. Tím dojde k minimalizaci vlivu pozorovaných matoucích faktorů při odhadu účinků léčby za použití nerandomizovaných dat.

Bylo identifikováno sto dvacet sedm párových shod pacientů. Tato analýza prokázala zlepšení ORR (CR+PR) (odds ratio [relativní riziko] 3,769; 95 % CI 2,045-6,947; p < 0,001), PFS (hazard ratio [poměr rizik] 0,511; 95 % CI 0,309-0,845; p = 0,008), TTP (hazard ratio 0,385; 95 % CI 0,212-0,698; p = 0,001) pro VELCADE v kombinaci s dexamethasonem v porovnání s monoterapií přípravkem VELCADE

Jsou k dispozici omezené informace o opakované léčbě relabujícího mnohočetného myelomu. přípravkem VELCADE. Byla provedena jednoramenná, otevřená klinická studie fáze II MMY-2036 (RETRIEVE) za účelem stanovení účinnosti a bezpečnosti opakované léčby přípravkem VELCADE. Sto třicet pacientů (≥ 18 let věku) s mnohočetným myelomem, kteří již dříve měli alespoň částečnou odpověď na léčebný režim obsahující VELCADE, bylo opakovaně léčeno až do progrese. Nejméně 6 měsíců po předchozí léčbě, byla zahájena léčba přípravkem VELCADE na poslední tolerované dávce 1,3 mg/m2 (n = 93) nebo ≤ 1,0 g/m2 (n = 37), ve dnech 1, 4, 8 a 11 každé 3 týdny pro maximálně 8 cyklů buď jako monoterapie, nebo v kombinaci s dexamethasonem dle standardu péče. Dexamethason byl podáván v kombinaci s přípravkem VELCADE až 83 pacientům v cyklu 1 a dalších 11 pacientů dostávalo dexamethason v průběhu VELCADE opakovaných cyklů léčby přípravkem VELCADE. Primárním cílovým parametrem byla nejlepší odpověď na opakovanou léčbu podle hodnocení EMBT kritérií. Celková nejlepší odpověď (CR + PR) na opakovanou léčbu u 130 pacientů byla 38,5 % (95 % CI: 30,1, 47,4).

Klinická účinnost u dosud neléčeného lymfomu z plášťových buněk

Studie LYM-3002 byla randomizovanou, otevřenou studií fáze III porovnávající účinnost a bezpečnost kombinace přípravku VELCADE, rituximabu, cyklofosfamidu, doxorubicinu a prednisonu (VcR-CAP; n = 243) s kombinací rituximabu, cyklofosfamidu, doxorubicinu, vinkristinu a prednisonu (R-CHOP; n = 244) u dospělých pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk

(stadia II, III nebo IV). Pacienti v rameni VcR-CAP dostávali přípravek VELCADE (1,3 mg/m2; 1., 4., 8., 11. den, klidové období bylo mezi 12. a 21. dnem), rituximab 375 mg/m2 i.v. 1. den; cyklofosfamid 750 mg/m2 i.v. 1. den; doxorubicin 50 mg/m2 i.v. 1. den a prednison 100 mg/m2 perorálně 1. až 5. den 21denního léčebného cyklu přípravkem VELCADE. Pacientům s odpovědí poprvé doloženou v 6. cyklu byly podány dva další cykly.

Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo přežití bez progrese nemoci, které bylo založeno na hodnocení nezávislou posudkovou komisí. Sekundární cílové parametry hodnocení zahrnovaly dobu do progrese nemoci (TPP), dobu do další protilymfomové léčby (TNT), trvání intervalu bez léčby (TFI), celkový výskyt odpovědi (ORR) a výskyt úplné odpovědi (CR/CRu), celkové přežití (OS) a trvání odpovědi.

Demografické a výchozí charakteristiky nemoci byly mezi dvěma léčebnými rameny dobře vyváženy: medián věku pacientů byl 66 let, 74 % byli muži, 66 % byli běloši a 32 % Asiaté, 69 % pacientů mělo pozitivní aspirát kostní dřeně a/nebo pozitivní biopsii kostní dřeně pokud jde o lymfom z plášťových buněk, 54 % pacientů mělo skóre mezinárodního prognostického indexu (International Prognostic Index - IPI) ≥ 3 a 76 % mělo nemoc ve stadiu IV. Trvání léčby (medián = 17 týdnů) a trvání následného sledování (medián = 40 měsíců) byly v obou léčebných ramenech srovnatelné. Pacienti

v obou léčebných ramenech dostali léčbu s mediánem 6 cyklů, přičemž 14 % subjektů ve skupině VcR-CAP a 17 % pacientů ve skupině R-CHOP dostalo dva další cykly. Většina pacientů v obou skupinách léčbu dokončila, 80 % ve skupině VcR-CAP a 82 % ve skupině R-CHOP.

Ve skupině VcR-CAP bylo v porovnání se skupinou R-CHOP (medián = 14,4 měsíce) pozorováno 59 % zlepšení primárního kritéria hodnocení přežití bez progrese nemoci (poměr rizik [HR] = 0,63; p < 0,001) (medián = 24,7 měsíce). Statisticky významný přínos ve prospěch léčebné skupiny VcR-CAP byl pozorován ohledně doby do progrese nemoci, doby do další protilymfomové léčby, trvání intervalu bez léčby a celkové míry úplné odpovědi. Medián trvání úplné odpovědi byl ve

skupině VcR-CAP (42,1 měsíce) v porovnání se skupinou R-CHOP (18 měsíců) více než dvojnásobný a trvání celkové odpovědi bylo ve skupině VcR-CAP o 21,4 měsíce delší. Při mediánu trvání následného pozorování 40 měsíců zvýhodňoval medián doby celkového přežití (56,3 měsíce ve skupině R-CHOP a ve skupině VcR-CAP nebyl dosažen) skupinu VcR-CAP, (odhadovaný poměr rizik HR = 0,80; p = 0,173). Byl zde trend k prodlouženému celkovému přežití zvýhodňující skupinu VcR-CAP; odhadovaná míra přežití po 4 letech byla 53,9 % ve skupině R-CHOP a 64,4 % ve skupině VcR-CAP. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 16:

Tabulka 16: výsledky účinnosti ze studie LYM-3002

Cílový parametr účinnosti

VcR-CAP

R-CHOP

 

 

 

 

 

 

 

n: všichni zařazení pacienti

 

 

(ITT)

 

 

 

 

Přežití bez progrese nemoci (IRC)a

 

 

 

Příhody n (%)

133 (54,7 %)

165 (67,6 %)

HRdb(95 % CI) = 0,63 (0,50;0,79)

Mediánc (95 % CI) (měsíce)

24,7 (19,8; 31,8)

14.4 (12; 16,9)

hodnota pd < 0,001

Výskyt odpovědi

 

 

 

 

n: pacienti s hodnotitelnou

 

 

 

 

odpovědí

 

 

Celková úplná odpověď

122 (53,3 %)

95(41,7 %)

ORe(95 % CI)=1,688 (1,148; 2,481)

(CR+CRu)f n(%)

 

 

hodnota pg = 0,007

Celková radiologická odpověď

211 (92,1 %)

204 (89,5 %)

ORe(95 % CI)=1,428 (0,749; 2,722)

(CR+CRu+PR)h n(%)

 

 

hodnota pg = 0,275

aNa základě vyhodnocení nezávislou posudkovou komisí (pouze radiologické údaje).

bOdhad poměru rizik je založen na Coxově modelu stratifikovaném podle rizika dle mezinárodního prognostického indexu a stadia choroby. Poměr rizik < 1 ukazuje na výhodu VcR-CAP.

cNa základě Kaplan-Meierova odhadu funkce přežití (odhadu limitním součinem).

dZaloženo na log rank testu stratifikovaném pomocí rizika dle mezinárodního prognostického indexu a stadia choroby.

ePoužil se Mantel-Haenszelův odhad běžného odds ratio pro stratifikované tabulky, s rizikem dle mezinárodního prognostického indexu a stadiem choroby jako stratifikačními faktory. Odds ratio (OR) > 1 ukazuje na výhodu VcR-CAP.

fZahrnuje všechny CR + CRu, podle nezávislé posudkové komise, kostní dřeně a LDH.

gHodnota p z Cochran-Mentel-Haenszelova chi-kvadrátového testu s mezinárodním prognostickým indexem a stadiem choroby jako stratifikačními faktory.

hZahrnuje všechny CR + CRu, podle nezávislé posudkové komise, bez ohledu na verifikaci z kostní dřeně a LDH.

CR = úplná odpověď; CRu = nepotvrzená úplná odpověď; PR = částečná odpověď; CI = interval spolehlivosti, HR = poměr rizik; OR = Odds Ratio; ITT = intent to treat

Medián PFS podle hodnocení zkoušejícího byl 30,7 měsíce ve skupině VcR-CAP a 16,1 měsíců ve skupině R-CHOP (poměr rizik [HR] = 0,51; p < 0,001). Statisticky významný přínos (p< 0,001) ve prospěch skupiny léčené VcR-CAP oproti R-CHOP byl pozorován u TTP (medián 30,5 oproti

16,1 měsíců), TNT (medián 44,5 oproti 24,8 měsíce) a TFI (medián 40,6 oproti 20,5 měsíce). Medián trvání úplné odpovědi byl ve skupině VcR-CAP 42,1 měsíce v porovnání se skupinou R-CHOP 18 měsíců. Trvání celkové odpovědi bylo o 21,4 měsíce delší ve skupině VcR-CAP (medián 36,5 měsíce oproti 15,1 měsice ve skupině R-CHOP. Při mediánu trvání následného sledování 40 měsíců zvýhodňoval medián doby celkového přežití (56,3 měsíce ve skupině R-CHOP a ve skupině VcR-CAP nebyl dosažen) skupinu VcR-CAP, (odhadovaný poměr rizik HR = 0,80; p = 0,173). Byl zde trend k prodlouženému celkovému přežití zvýhodňující skupinu VcR-CAP; odhadovaný výskyt přežití po 4 letech byla 53,9 % ve skupině R-CHOP a 64,4 % ve skupině VcR-CAP.

Pacienti s dříve léčenou amyloidózou s produkcí lehkých řetězců (AL)

Byla provedena otevřená nerandomizovaná studie fáze I/II, aby se stanovila bezpečnost a účinnost přípravku VELCADE u pacientů s dříve léčenou amyloidózou s produkcí lehkých řetězců. Během studie nebyla zaznamenána nová bezpečnostní rizika a VELCADE nezhoršoval poškození cílových orgánů (srdce, ledvin a jater). U 49 hodnotitelných pacientů léčených dávkou 1,6 mg/m2 za týden a 1,3 mg/m2 dvakrát týdně došlo k odpovědi na léčbu, měřené jako hematologická odpověď (M-protein), u 67,3 % pacientů (včetně 28,6 % pacientů s kompletní remisí). Kombinovaná četnost jednoletého přežití byla v těchto kohortách s výše uvedeným dávkováním 88,1 %.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií

s přípravkem VELCADE u všech podskupin pediatrické populace v indikaci mnohočetný myelom a lymfom z plášťových buněk (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

Ve studii fáze II s jedním aktivním ramenem sledující bezpečnost, účinnost a farmakokinetiku, prováděné skupinou Children´s Oncology Group, která hodnotila účinnost způsobenou přidáním boretzomibu ke kombinované reindukční chemoterapii u pediatrických a dospívajících pacientů

s lymfoidními malignitami (pre B-buňková forma akutní lymfoblastické leukemie [ALL], T-buňková ALL a T-lymfoblastická leukemie [LL]). Účinný reindukční kombinovaný chemoterapeutický režim byl podáván ve 3 blocích. Přípravek VELCADE byl podáván pouze v bloku 1 a 2, aby se v bloku 3 předešlo případnému toxickému překrývání se současně podávanými přípravky.

Celková odpověď byla vyhodnocena na konci bloku 1. U pacientů s B-ALL s relapsem v průběhu 18 měsíců od stanovení diagnózy (n = 27) byl poměr CR 67 % (95 % CI: 46, 84); 4měsíční poměr případů celkového přežití byl 44 % (95 % CI: 26, 62). U pacientů s B-ALL s relapsem 18-36 měsíců od stanovení diagnózy (n = 33) byl poměr CR 79 % (95 % CI: 61, 91) a 4měsíční poměr celkového přežití bez onemocnění byl 73 % (95 % CI: 54, 85). CR poměr prvního relapsu u pacientů s T- buňkovou ALL (n = 22) byl 68 % (95 % CI: 45, 86) a poměr případů 4měsíčního celkového přežití bez onemocnění byl 67 % (95 % CI: 42, 83). Hlášené údaje o účinnosti jsou považovány za neprůkazné (viz bod 4.2).

Bylo přijato140 pacientů s ALL nebo LL hodnocených z hlediska bezpečnosti; medián věku byl 10 let (rozsah 1 až 26). Pokud byl přípravek VELCADE přidán k základní chemoterapeutické léčbě u pediatrických pacientů s preB ALL, nebyla ve srovnání s historickou kontrolní skupinou léčenou pouze touto základní chemoterapií pozorována žádná nová bezpečnostní rizika. Následující nežádoucí účinky (stupeň ≥ 3) byly pozorovány v této studii s vyšší incidencí v léčbném režimu s přípravkem VELCADE ve srovnání s předchozí kontrolní studií, kde byl režim chemoterapie v první linii léčby podáván samostatně: v bloku 1 periferní senozorická neuropatie (3 % versus 0 %); ileus (2,1 % versus 0 %); hypoxie (8 % versus 2 %). Vyšší incidence byla také zaznamenána v některých blocích s infekcí se stupněm ≥ 3 pro neutropenii 24 % versus 19 % v Bloku 1 a 22 % versus 11 % v bloku 2), zvýšení ALT (17 % versus 8 % v bloku 2), hypokalemie (18 % versus 6 % v bloku 1 a 21 % versus 12 % v bloku 2) a hyponatremie (12 % versus 5 % v bloku 1 a 4 % versus 0 v bloku 2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po podání intravenózního bolusu v dávce 1,0 mg/m2 a 1,3 mg/m2 11 pacientům s mnohočetným myelomem a hodnotami clearance kreatininu vyššími než 50 ml/min byly průměrné vrcholové plazmatické koncentrace bortezomibu po první dávce 57 resp.112 ng/ml. Po následných dávkách se průměrné vrcholové plazmatické koncentrace bortezomibu pohybovaly v rozmezí od 67 do 106 ng/ml pro dávku 1,0 mg/m2 a od 89 do 120 ng/ml pro dávku 1,3 mg/m2.

Po intravenózním bolusu nebo subkutánní injekci dávky 1,3 mg/m2 pacientům s mnohočetným myelomem (n = 14 v intravenózní skupině, n = 17 v subkutánní skupině) byla celková systémová expozice po opakovaném podání (AUClast) stejná pro subkutánní i intravenózní podání. Cmax po s.c.

podání (20,4 ng/ml) byla nižší než po i.v. (223 ng/ml). Geometrický průměr AUClast byl 0,99 a 90 % CI byl 80,18 % - 122,80 %.

Distribuce v organismu

Průměrný distribuční objem (Vd) bortezomibu se pohyboval v rozmezí od 1 659 l do 3 294 l po jednorázovém nebo opakovaném intravenózním podání dávek 1,0 mg/m2 nebo

1,3 mg/m2 pacientům s mnohočetným myelomem. Tyto údaje svědčí o tom, že je bortezomib významně distribuován do periferních tkání. V koncentracích bortezomibu v rozmezí od 0,01 do

1,0 μg/ml činila vazba na lidské plazmatické proteiny in vitro v průměru 82,9 %. Frakce bortezomibu vázaného na plazmatické proteiny nebyla závislá na koncentraci.

Biotransformace

Studie in vitro s lidskými jaterními mikrozomy a lidskými izoenzymy cytochromu P450 vzniklými expresí cDNA ukazují, že bortezomib je primárně oxidativně metabolizován enzymy 3A4, 2C19 a 1A2 cytochromu P450. Hlavní metabolickou cestou je deboronace na dva deboronované metabolity, které následně podléhají hydroxylaci na několik metabolitů. Deboronované metabolity bortezomibu nevykazují aktivitu jako inhibitory proteazomu 26S.

Eliminace z organismu

Průměrný eliminační poločas (t1/2) bortezomibu po opakovaném podání se pohyboval v rozmezí 40 - 193 hodiny. Bortezomib je eliminován rychleji po první dávce ve srovnání s následnými dávkami. Průměrná celková tělesná clearance byla 102 a 112 l/h po první dávce u dávek 1,0 mg/m2

resp.1,3 mg/m2 a pohybovala se v rozmezí od 15 do 32 l/h a od 18 do 32 l/h po následných dávkách 1,0 mg/m2 resp, 1,3 mg/m2.

Zvláštní populace

Porucha funkce jater

Vliv poruchy funkce jater na farmakokinetiku bortezomibu byl hodnocen ve studii fáze I během prvního léčebného cyklu, do níž bylo zahrnuto 61 pacientů primárně se solidními nádory a různými stupni jaterní poruchy, s dávkami bortezomibu od 0,5 do 1,3 mg/m2.

Ve srovnání s pacienty s normální funkcí jater neměnila lehká porucha funkce jater AUC bortezomibu při normalizované dávce. AUC bortezomibu při normalizované dávce však byly u pacientů se středně

težkou nebo težkou poruchou funkce jater zvýšeny o přibližně 60 %. U pacientů se středně težkou nebo těžkou poruchou funkce jater se doporučuje nižší počáteční dávka a tyto pacienty je nutno pečlivě sledovat (viz bod 4.2 tabulka 6).

Porucha funkce ledvin

U pacientů s různým stupněm poruchy funkce ledvin, kteří byli podle hodnot clearance kreatininu (CrCl) rozděleni do následujících skupin: normální (CrCl ≥ 60 ml/min/1,73 m2, n = 12), lehká porucha (CrCl = 40 – 59 ml/min/1,73 m2, n = 10), středně těžká porucha (CrCl = 20 – 39 ml/min/1,73 m2,

n = 9) a těžká porucha (CrCl < 20 ml/min/1,73 m2, n = 3), byla provedena farmakokinetická studie. Do této studie byla zahrnuta také skupina dialyzovaných pacientů, kterým byl přípravek podáván po dialýze (n = 8). Pacientům byl podáván VELCADE intravenózně v dávkách 0,7 až 1,3 mg/m2 dvakrát týdně. Expozice přípravku VELCADE (dávkou normalizovaná AUC a Cmax) byla srovnatelná mezi všemi skupinami (viz bod 4.2).

Věk

Farmakokinetika bortezomibu byla charakterizována po intravenózním bolusu podávaném dvakrát týdně v dávce 1,3mg/m2 104 pediatrickým pacientům (2-16 let) s akutní lymfoblastickou leukemií (ALL) nebo akutní myeloidní leukemií (MLL). Na základě populační farmakokinetické analýzy se clearance bortezomibu zvyšuje s rostoucí plochou povrchu těla (BSA). Geometrický průměr (% CV) clearance byl 7,79 (25 %)l/hod/m2, distribuční objem v ustáleném stavu byl 834 (39 %)l/m2 a eliminační poločas byl 100 (44 %) hodin. Po korekci vlivu na BSA neměly další demografické ukazatelé, jako je věk, tělesná hmotnost a pohlaví, klinický významný vliv na clearance bortezomibu. Normalizovaná clearance BSA u pediatrických pacientů byla podobné těm, jaké byly pozorovány u dospělých.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Bortezomib vykazoval pozitivní klastogenní účinek (strukturální chromozomální aberace) při in vitro stanovení chromozomální aberace na ovariálních buňkách čínských křečků (CHO) v nízkých koncentracích jako je 3,125 μg/ml, která byla nejnižší hodnocenou koncentrací. Při stanovování mutagenicity in vitro (Amesův test) a in vivo mikronukleolárním testem na myších nebyla zjištěna genotoxicita bortezomibu.

Studie vývojové toxicity u laboratorních potkanů a králíků prokázaly embryo-fetální letalitu při toxických dávkách pro matku, avšak nikoli přímou embryo-fetální toxicitu při dávkách nižších než dávkách toxických pro matku. Studie fertility nebyly provedeny, ale hodnocení reprodukčních tkání bylo provedeno při obecných studiích toxicity. V 6měsíční studii s laboratorními potkany bylo pozorováno degenerativní působení na testes i na ovaria. Je proto pravděpodobné, že by bortezomib mohl mít vliv na samčí i samičí fertilitu. Peri a postnatální vývojové studie nebyly provedeny.

Ve studiích celkové toxicity po opakovaném podání s laboratorními potkany a opicemi patřily k základním cílovým orgánům gastrointestinální trakt s výsledným zvracením a/nebo průjmem,

hematopoetická a lymfatická tkáň s výslednou cytopenií v periferní krvi, atrofií lymfatické tkáně a hematopoetickou hypocelularitou kostní dřeně, periferní neuropatie (pozorovaná u opic, myší a psů) postihující senzorická nervová zakončení a mírné změny v ledvinách. Po skončení léčby bylo možné u všech těchto cílových orgánů pozorovat částečnou až úplnou regeneraci.

Na základě studií u zvířat se prostup bortezomibu hematoencefalickou bariérou zdá být omezený, pokud k němu vůbec dochází, a význam tohoto zjištění pro člověka není znám.

Farmakologické studie kardiovaskulární bezpečnosti na opicích a psech ukazují, že intravenózní dávky přibližně dva až třikrát vyšší než doporučené klinické dávky (vztaženo na mg/m2) jsou provázené zvýšenou tepovou frekvencí, snížením kontraktility, hypotenzí a úmrtním. Snížení srdeční kontraktility a hypotenze u psů odpovídaly na akutní léčbu pozitivně inotropními látkami nebo presorickými látkami. U psů byl však pozorován mírný vzestup korigovaného QT intervalu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Mannitol (E 421)

Dusík

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička 3 roky

Roztok po rekonstituci

Rekonstituovaný roztok má být použit okamžitě po přípravě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele. Chemická a fyzikální stabilita však byla prokázána po dobu 8 hodin při teplotě 25 °C při uchovávání v originální injekční lahvičce a/nebo stříkačce. Celková doba uchovávání rekonstituovaného léčivého přípravku nesmí přesáhnout 8 hodin před aplikací.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

10 ml injekční lahvička ze skla třídy 1, s šedou brombutylovou zátkou a hliníkovým víčkem s modrým krytem obsahující 3,5 mg bortezomibu.

Injekční lahvička je v průhledném blistru, který sestává z podložky s víčkem. Jedno balení obsahuje 1 injekční lahvičku k jednorázovému použití.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Obecná opatření

Bortezomib je cytotoxická látka. Z tohoto důvodu by měla být při manipulaci a přípravě přípravku VELCADE dodržována zvýšená opatrnost. K zamezení kontaktu s kůží se doporučuje používat rukavice a jiné ochranné oděvy.

Při manipulaci s přípravkem VELCADE musí být přísně dodržovány aseptické podmínky, protože přípravek neobsahuje žádné konzervans.

Při neúmyslném intratekálním podání přípravku VELCADE došlo k fatálním případům. VELCADE 1 mg prášek pro injekční roztok je určen pouze k intravenóznímu podání, zatímco VELCADE 3,5 mg prášek pro injekční roztok je k intravenóznímu nebo subkutánnímu podání. VELCADE se nesmí podávat intratekálně.

Návod pro rekonstituci

Rekonstituci přípravku VELCADE musí provádět zdravotnický pracovník.

Intravenózní injekce

Každá 10ml lahvička přípravku VELCADE musí být opatrně rekonstituována 3,5 ml roztoku chloridu sodného na injekci o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %) za použití injekční stříkačky odpovídající velikosti bez odstranění zátky z lahvičky. Rozpuštění lyofilizovaného prášku je dokončeno do dvou minut.

Po rekonstituci obsahuje jeden ml roztoku 1 mg bortezomibu. Rekonstituovaný roztok je čirý a bezbarvý s výsledným pH od 4 do 7. Rekonstituovaný roztok musí být před aplikací vizuálně prohlédnut s ohledem na přítomnost částic a zabarvení. Při zabarvení nebo výskytu částic musí být rekonstituovaný roztok zlikvidován.

Subkutánní injekce

Každá 10ml injekční lahvička přípravku VELCADE musí být opatrně rekonstituována 1,4 ml roztoku chloridu sodného na injekci o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %) za použití injekční stříkačky odpovídající velikosti bez odstranění zátky z lahvičky. Rozpuštění lyofilizovaného prášku je dokončeno do 2 minut. Po rekonstituci obsahuje jeden ml roztoku 2,5 mg bortezomibu. Rekonstituovaný roztok je čirý a bezbarvý s výsledným pH od 4 do 7. Rekonstituovaný roztok musí být před aplikací vizuálně prohlédnut s ohledem na přítomnost částic a zabarvení. Při zabarvení nebo výskytu částic musí být rekonstituovaný roztok zlikvidován.

Likvidace

VELCADE je určen pouze pro jednorázové použití.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

EU/1/04/274/001

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 26. dubna 2004

Datum posledního prodloužení registrace: 10. ledna 2014

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/.

Komentáře

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Nápověda
  • Get it on Google Play
  • O těchto stránkách
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    uvedeny léky na předpis