Czech
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Wakix (pitolisant) – Souhrn údajů o přípravku - N07XX11

Updated on site: 10-Oct-2017

Název léku Wakix
Kód ATCN07XX11
Látkapitolisant
VýrobceBioprojet Pharma

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Informace o tom, jak hlásit nežádoucí účinky, naleznete v bodě 4.8.

1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Wakix 4,5 mg potahované tablety

Wakix 18 mg potahované tablety

2.KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Wakix 4,5 mg potahované tablety

Každá tableta obsahuje pitolisanti hydrochloridum 5 mg, což odpovídá pitolisantum 4,45 mg.

Wakix 18 mg potahované tablety

Každá tableta obsahuje pitolisanti hydrochloridum 20 mg, což odpovídá pitolisantum 17,8 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Wakix 4,5 mg potahované tablety

Bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety o průměru 3,7 mm označené číslem „5“ na jedné straně.

Wakix 18 mg potahované tablety

Bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety o průměru 7,5 mm označené číslem „20“ na jedné straně.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikace

Přípravek Wakix je indikován u dospělých k léčbě narkolepsie s kataplexií nebo bez kataplexie. (viz také bod 5.1).

4.2Dávkování a způsob podání

Léčbu by měl zahájit lékař se zkušenostmi v léčbě poruch spánku.

Dávkování

Přípravek Wakix by měl být užíván v nejnižší účinné dávce v závislosti na reakci a toleranci pacienta za použití vzestupné titrace a bez překročení dávky 36 mg/den:

-1. týden: počáteční dávka 9 mg (dvě 4,5 mg tablety) denně.

-2. týden: dávku je možné zvýšit na 18 mg (jedna 18 mg tableta) denně, nebo snížit na 4,5 mg (jedna 4,5 mg tableta) denně.

-3. týden: dávku je možné zvýšit na 36 mg (dvě 18 mg tablety) denně.

Dávku je možné kdykoliv snížit (až na 4,5 mg denně) nebo zvýšit (až na 36 mg denně) na základě posudku lékaře a reakce pacienta.

Celková denní dávka by měla být podávána v jedné dávce ráno při snídani.

Udržení účinnosti

Vzhledem k tomu, že údaje o dlouhodobé účinnosti jsou omezené (viz bod 5.1), je nutné, aby pokračující účinnost léčby pravidelně posuzoval lékař.

Zvláštní populace

Starší osoby

U starších osob jsou dostupné pouze omezené údaje. Dávku je tedy nutné upravit v závislosti na stavu ledvin a jater.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin má být maximální denní dávka 18 mg.

Porucha funkce jater

U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (Child Pugh B) je možné dva týdny po zahájení léčby zvýšit denní dávku, která nesmí překročit maximální dávku 18 mg (viz bod 5.2).

Pitolisant je kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child Pugh C) (viz bod 4.3).

U pacientů s mírnou poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost pitolisantu u dětí ve věku 0 až 18 let nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Perorální podání.

4.3Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Těžká porucha funkce jater (Child Pugh C).

Kojení (viz bod 4.6).

4.4Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Psychiatrické poruchy

Při podávání látky pitolisant pacientům, kteří mají v anamnéze psychiatrické poruchy jako je silná úzkost či deprese s rizikem sebevražedných sklonů, je nutné dbát opatrnosti.

Porucha funkce jater nebo ledvin

Je nutné dbát opatrnosti při podávání látky pitolisant pacientům s poruchou funkce ledvin nebo se středně těžkou poruchou funkce jater (Child Pugh B) a upravit dávkovací režim dle pokynů v bodu

4.2.

Gastrointestinální poruchy

U látky pitolisant byly hlášeny reakce gastrických poruch. Je tedy nutné dbát opatrnosti při podávání této látky pacientům s gastrickými obtížemi způsobenými kyselostí (viz bod 4.8) nebo při podávání současně s látkami dráždícími žaludek, jako jsou kortikosteroidy nebo NSAID.

Poruchy výživy

Při podávání látky pitolisant pacientům s těžkými případy obezity či anorexie je třeba dbát opatrnosti (viz bod 4.8). V případě výrazné změny tělesné hmotnosti musí lékař léčbu znovu zvážit.

Srdeční choroby

Během dvou dedikovaných studií QT způsobily dávky nad hranicí léčebného množství pitolisantu (3- 6krát víc než je terapeutická dávka, tj. 108-216 mg) mírné až střední prodloužení intervalu QTc (10- 13 ms). V klinických studiích nebyl při použití terapeutických dávek pitolisantu identifikován žádný konkrétní srdeční bezpečnostní signál. Nicméně, je nutné pozorně sledovat pacienty se srdeční chorobou užívající další přípravky prodlužující QT nebo zvyšující riziko výskytu poruchy repolarizace, pacienty současně užívající léčivé přípravky, které výrazně zvyšují Cmax a AUC poměr pitolisantu (viz bod 4.5) a pacienty s těžkou poruchou funkce ledvin nebo středně těžkou poruchou funkce jater (viz body 4.4 a 4.5).

Epilepsie

Při podávání vysokých dávek byly u zvířecích modelů hlášeny křeče (viz bod 5.3). Během klinických studií bylo hlášeno jedno zhoršení epilepsie u epileptického pacienta. U pacientů s těžkou epilepsií je nutné dbát opatrnosti.

Ženy v plodném věku

Ženy v plodném věku musí v průběhu léčby a nejméně 21 dní po ukončení léčby používat účinnou antikoncepci (na základě poločasu rozpadu pitolisantu/metabolitů). Pitolisant může snižovat účinnost hormonální antikoncepce. Z tohoto důvodu by pacientky užívající hormonální antikoncepci měly používat některou z alternativních metod účinné antikoncepce (viz body 4.5 a 4.6).

Lékové interakce

Je třeba vyhnout se kombinaci pitolisantu se substráty CYP3A4 při nízkém terapeutickém indexu (viz bod 4.5).

Opětovné zhoršení syndromů

V průběhu klinických studií nebylo hlášené žádné opětovné zhoršení syndromů. Nicméně, ukončení léčby by mělo být monitorováno.

4.5Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Antidepresiva

Tri nebo tetracyklická antidepresiva (např. imipramin, clomipramin, mirtazapin) mohou snižovat účinnost pitolisantu, protože působí jako antagonisté histaminového H1 receptoru a mohou rušit účinek endogenního histaminu uvolňovaného v mozku při léčbě.

Antihistaminika

Antihistaminika (antagonisté receptoru H1) prostupující přes hematoencefalickou bariéru (např. feniramin maleát, chlorfeniramin, difenydramin, promethazin, mepyramin) mohou snižovat účinnost pitolisantu.

Přípravky prodlužující QT nebo přípravky zvyšující riziko poruchy repolarizace

Kombinace s pitolisantem by měla probíhat za důkladného monitorování (viz bod 4.4).

Farmakokinetické interakce

Léčivé přípravky ovlivňující metabolismus pitolisantu

-Induktory enzymů

Současné podávání pitolisantu a rifampicinu v několika dávkách výrazně snižuje průměrnou Cmax a poměr AUC o zhruba 39 %, resp. 50 %. Při současném podávání pitolisantu se silnými induktory CYP3A4 (např. rifampicin, fenobarbital, karbamazepin, fenytoin) je tedy nutné dbát zvýšené pozornosti. V případě současného užívání třezalky tečkované (Hypericum Perforatum) a pitolisantu je nutné dbát zvýšené pozornosti vzhledem k silnému indukčnímu účinku třezalky na CYP3A4. Při kombinaci obou léčivých látek je nutné klinické pozorování a následně úprava dávkování v průběhu současného podávání a jeden týden po podávání induktoru.

-Inhibitory CYP2D6

Současné podávání pitolisantu a paroxetinu výrazně zvyšuje průměrnou Cmax pitolisantu a poměr AUC0-72h o zhruba 47 %, resp. 105 %. Vzhledem k dvojnásobnému zvýšení expozice pitolisantu je nutné v případě současného podávání s inhibitory CYP2D6 (např. paroxetin, fluoxetin, venlafaxin, duloxetin, bupropion, chinidin, terbinafin, cinakalcet) dbát zvýšené opatrnosti. V průběhu současného podávání je možné zvážit úpravu dávkování.

Léčivé přípravky, které mohou ovlivnit metabolismus pitolisantu

-Substráty CYP3A4 a CYP2B6

Na základě in vitro údajů může pitolisant a jeho hlavní metabolity indukovat CYP3A4 a CYP2B6 při terapeutických koncentracích a při extrapolaci CYP2C, UGT a P-gp. Nejsou dostupné žádné klinické údaje o rozsahu této interakce. Je tedy třeba vyhnout se kombinaci pitolisantu se substráty CYP3A4 při nízkém terapeutickém indexu (např. imunosupresiva, docetaxel, inhibitory kinázy, cisaprid, pimozid, halofantrin) (viz bod 4.4). U jiných substrátů CYP3A4, CYP2B6 (např. efavirenz, bupropion), CYP2C (např. repaglinid, fenytoin, warfarin), P-gp (např. dabigatran, digoxin) a UGT (např. morfin, paracetamol, irinotekan) je nutné dbát opatrnosti společně s klinickým monitorováním jejich účinnosti.

U perorálně podávaných antikoncepčních přípravků je nutné se vyhnout kombinaci s pitolisantem a použít jinou, spolehlivou antikoncepční metodu.

-Substráty OCT1

Pitolisant vykazuje více než 50% inhibici OCT1 (organický kationtový transportér 1) při 1,33 µM, extrapolovaná IC50 pitolisantu je 0,795 µM.

I v případě, že klinická relevance tohoto účinku nebude stanovena, se doporučuje dbát zvýšené opatrnosti při podávání pitolisantu se substrátem OCT1 (např. metformin (biguanidy)) (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy v plodném věku

Ženy v plodném věku musí v průběhu léčby a nejméně 21 dní po ukončení léčby používat účinnou antikoncepci (na základě poločasu rozpadu pitolisantu/metabolitů). Pitolisant/metabolity mohou snižovat účinnost hormonální antikoncepce. Z tohoto důvodu by pacientky užívající hormonální antikoncepci měly používat některou z alternativních metod účinné antikoncepce (viz bod 4.5).

Těhotenství

Nejsou dostupné žádné údaje nebo jsou dostupné pouze omezené údaje o používání pitolisantu u těhotných žen. Studie u zvířat prokázaly reprodukční toxicitu včetně teratogenicity. U potkanů prostoupil pitolisant/metabolity bariérou placenty (viz bod 5.3).

Pitolisant by během těhotenství neměl být užíván, pokud potenciální přínos nepřevažuje nad potenciálním rizikem pro plod.

Kojení

U zvířat bylo zaznamenáno vylučování pitolisantu/metabolitů do mateřského mléka. Kojení je tedy v průběhu léčby pitolisantem kontraindikováno (viz bod 4.3).

Fertilita

Studie u zvířat ukázaly účinky na parametry spermatu bez závažného dopadu na reprodukční výkonnost samců a na snížení procenta živých plodů u léčených samic (viz bod 5.3).

4.7Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pitolisant má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

Pacienti s abnormální úrovní ospalosti, kteří užívají pitolisant, by měli být upozorněni na to, že jejich úroveň bdělosti se nemusí vrátit do normálu. Pacienti s nadměrnou spavostí během dne včetně těch, kteří užívají pitolisant, by měli pravidelně absolvovat opětovné vyhodnocení úrovně spavosti a v případě potřeby by jim mělo být doporučeno, aby se vyhýbali řízení nebo jakýmkoli jiným potenciálně nebezpečným činnostem.

4.8Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky (ADR) při užívání pitolisantu: nespavost (8,4 %), bolest hlavy (7,7 %), nauzea (4,8 %), úzkost (2,1 %), podrážděnost (1,8 %), točení hlavy (1,4 %), deprese (1,3 %), třes (1,2 %), poruchy spánku (1,1 %), únava (1,1 %), zvracení (1,0 %), závratě (1,0 %), dyspepsie (1,0 %), nárůst tělesné hmotnosti (0,9 %), bolest v horní části břicha (0,9 %). Mezi nejzávažnější nežádoucí účinky patří abnormální úbytek tělesné hmotnosti (0,09 %) a spontánní potrat (0,09 %).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Následující nežádoucí účinky byly hlášeny při užívání pitolisantu v průběhu klinických studií s účastí více než 1094 pacientů s narkolepsií a jinými indikacemi a jsou uvedeny níže dle terminologie MedDRA podle třídy orgánových systémů a četnosti. Četnosti se definují jako: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 to <1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000). V rámci každé skupiny četnosti jsou nežádoucí účinky uvedeny podle závažnosti v sestupném pořadí:

 

Časté

Méně časté

Vzácné

 

 

 

 

Infekce a infestace

 

Pocení

 

Poruchy metabolismu a

 

Snížená chuť k jídlu

Anorexie

příjmu potravy

 

Zvýšená chuť k jídlu

Hyperfagie

 

 

Zadržování tekutin

Poruchy chuti k jídlu

 

 

 

 

Psychiatrické poruchy

Nespavost

Agitovanost

Abnormální chování

 

Úzkost

Halucinace

Zmatený stav

 

Podrážděnost

Vizuální a sluchové

Depresivní nálada

 

Deprese

halucinace

Podrážděnost

 

Poruchy spánku

Afektivní labilita

Obsesivní myšlenky

 

 

Abnormální sny

Dysforie

 

 

Dyssomnie

Hypnopompická

 

 

Noční probouzení

halucinace

 

 

Obtížné noční usínání

Depresivní symptom

 

 

Časné ranní probouzení

Hypnagogická

 

 

Nervozita

halucinace

 

 

Napětí

Mentální porucha

 

 

Apatie

 

 

 

Noční můry

 

 

 

Neklid

 

 

 

Záchvat paniky

 

 

 

Snížení libida

 

 

 

Zvýšení libida

 

Poruchy nervové soustavy

Bolest hlavy

Dyskineze

Ztráta vědomí

 

Točení hlavy

Porucha rovnováhy

Tenzní bolest hlavy

 

Třes

Kataplexie

Porucha paměti

 

 

Narušení pozornosti

Nízká kvalita spánku

 

 

Dystonie

 

 

 

Fluktuace během dne

 

 

 

(„on-off phenomenon“)

 

 

 

Hypersomnie

 

 

 

Migréna

 

 

 

Psychomotorická

 

 

 

hyperaktivita

 

 

 

Syndrom neklidných

 

 

 

nohou

 

 

 

Somnolence

 

 

 

Epilepsie

 

 

 

Bradykineze

 

 

 

Parestezie

 

Oční poruchy

 

Snížená ostrost vidění

 

 

 

Blefarospasmus

 

 

 

 

 

Poruchy sluchu a vnitřního

Závratě

Tinnitus

 

ucha

 

 

 

Srdeční choroby

 

Extrasystoly

 

 

 

Bradykardie

 

 

 

 

 

Vaskulární poruchy

 

Hypertenze

 

 

 

Hypotenze

 

 

 

Návaly horka

 

Poruchy dýchání, hrudníku

 

Zívání

 

a mezihrudí

 

 

 

 

 

 

 

Gastrointestinální poruchy

Nauzea

Sucho v ústech

Distenze břicha

 

Zvracení

Bolest břicha

Dysfagie

 

Dyspepsie

Průjem

Plynatost

 

 

Mírná bolest břicha

Odynofagie

 

 

Bolest horní části

Enterokolitida

 

 

břicha

 

 

 

Zácpa

 

 

 

Gastroezofageální

 

 

 

reflux

 

 

 

Gastritida

 

 

 

Gastrointestinální

 

 

 

bolest

 

 

 

Hyperacidita

 

 

 

Parestezie úst

 

 

 

Bolest žaludku

 

Poruchy kůže a podkožní

 

Erytém

Toxická kožní erupce

tkáně

 

Svědění

Fotosenzitivita

 

 

Vyrážka

 

 

 

Hyperhidróza

 

 

 

 

 

Poruchy muskuloskeletální

 

Bolesti kloubů

Bolest krku

a pojivové tkáně

 

Bolest zad

Muskuloskeletální

 

 

Svalová ztuhlost

bolest hrudníku

 

 

Svalová slabost

 

 

 

Bolest pohybového

 

 

 

ústrojí

 

 

 

Bolesti svalů

 

 

 

Bolest v končetinách

 

Poruchy ledvin a močového

 

Polakisurie

 

ústrojí

 

 

 

Potíže v těhotenství,

 

 

Spontánní potrat

šestinedělí a perinatálním

 

 

 

období

 

 

 

Poruchy rozmnožovací

 

Metroragie

 

soustavy a prsou

 

 

 

 

 

 

 

Obecné poruchy a

Únava

Slabost

Bolest

podmínky spojené s místem

 

Bolest hrudníku

Noční pocení

podání přípravku

 

Abnormální pocity

Pocit útlaku

 

 

Malátnost

 

 

 

Edém

 

 

 

Periferní edém

 

 

 

 

 

Šetření

 

Nárůst tělesné

Zvýšená hladina

 

 

hmotnosti

kreatinfosfokinázy

 

 

Úbytek tělesné

 

 

 

hmotnosti

 

 

 

Zvýšení jaterních

 

 

 

enzymů

 

 

 

Prodloužení QT na

Abnormální celkový

 

 

elektrokardiogramu

fyzický stav

 

 

Zvýšení tepové

Abnormalita

 

 

frekvence

repolarizace na

 

 

Zvýšená hladina gama-

elektrokardiogramu

 

 

glutamyltransferázy

Inverze vlny T na

 

 

 

elektrokardiogramu

Popis vybraných nežádoucích účinků

Bolest hlavy a nespavost

V průběhu klinických studií byly hlášeny epizody bolesti hlavy a nespavosti (7,7 % až 8,4 %). Většina z těchto nežádoucích účinků byla mírné nebo středně těžké intenzity. Pokud symptomy přetrvávají, je nutné zvážit sníženou denní dávku nebo přerušení léčby.

Žaludeční potíže

Žaludeční potíže způsobené hyperaciditou byly hlášeny v průběhu klinických studií u 3,5 % pacientů užívajících pitolisant. Tyto účinky byly většinou mírné až středně těžké intenzity. Pokud symptomy přetrvají, je možné zahájit nápravnou léčbu inhibitorem protonové pumpy.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku č. V.

4.9Předávkování

Symptomy

Symptomy předávkování přípravkem Wakix mohou zahrnovat bolest hlavy, nespavost, podrážděnost, nauzeu a bolest břicha.

Řešení

V případě předávkování je doporučeným postupem hospitalizace a sledování životních funkcí. Nebylo stanoveno žádné jednoznačné antidotum.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná léčiva nervového systému, kód ATC: N07XX11.

Mechanismus účinku

Pitolisant je silný, perorálně aktivní antagonista/inverzní agonista histaminového H3 receptoru, který prostřednictvím zablokování histaminových autoreceptorů zvyšuje aktivitu mozkových histaminergních neuronů, které představují zásadní stimulační systém s rozsáhlým napojením na celý mozek. Pitolisant také moduluje různé systémy neurotransmiterů, zvyšuje uvolňování acetylcholinu, noradrenalinu a dopaminu v mozku. Nicméně, zvýšené uvolňování dopaminu ve striatální oblasti včetně nucleus accumbens nebylo v případě pitolisantu zaznamenáno.

Farmakodynamické účinky

U narkoleptických pacientů s kataplexií nebo bez kataplexie zlepšuje pitolisant úroveň trvání bdělosti a denní pozornosti při hodnocení objektivními prostředky schopnosti udržet bdělost (např. test udržení bdělosti (MWT – Maintenance of Wakefulness Test) a pozornosti (test úkolů na neustálou pozornost

(SART – Sustained Attention to Response Task)).

Klinická účinnost a bezpečnost

Narkolepsie (s kataplexií nebo bez kataplexie) je chronické onemocnění. Účinnost pitolisantu až do 36 mg jedenkrát denně při léčbě narkolepsie s kataplexií nebo bez kataplexie byla stanovena ve dvou hlavních, multicentrických, randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích v paralelních skupinách o délce 8 týdnů (Harmony I a Harmony CTP). Harmony Ibis, studie podobné koncepce, byla omezena na 18 mg jedenkrát denně. K dnešnímu datu je k dispozici pouze omezené množství údajů z otevřené studie o dlouhodobé účinnosti přípravku Wakix u této indikace.

Pivotní studie (Harmony 1), dvojitě zaslepená, randomizovaná, oproti placebu a modafinilu

(400 mg/den), v paralelních skupinách s flexibilní adaptací dávky zahrnovala 94 pacientů (31 pacientů pitolisant, 30 placebo a 33 modafinil). Dávkování bylo zahájeno na 9 mg jedenkrát denně a bylo zvyšováno v závislosti na reakci a toleranci na 18 mg nebo 36 mg jedenkrát denně v týdenním intervalu. Většina pacientů (60 %) dosáhla dávkování 36 mg jedenkrát denně. Jako primární kritérium účinnosti při hodnocení účinku pitolisantu na nadměrnou denní spavost (EDS – Excessive Daxtime Sleepiness) bylo použito skóre na Epworthské škále spavosti (ESS – Epworth Sleepiness Scale). Výsledky při podávání pitolisantu byly výrazně lepší v porovnání s výsledky v placebo skupině (průměrný rozdíl: -3,33; 95 % CI [-5,83-0,83]; p < 0,05), ale nebyly výrazně odlišné od výsledků ve skupině užívající modafinil (průměrný rozdíl: 0,12; 95% CI [-2,5 až 2,7]). Budivý účinek těchto dvou léčivých látek dosahoval podobných hodnot (Obrázek 1).

Obrázek 1: Změny skóre na Epworthské škále spavosti (ESS) (průměr ± SEM) od počátku po 8. týden ve studii Harmony 1

Účinek na Epworthskou škálu byl podpořen ve dvou laboratorních zkouškách bdělosti a pozornosti (Test udržení bdělosti (MWT) (p=0,044) a test úkolů na neustálou pozornost (SART) (p=0,053, téměř významný)).

Četnost atak kataplexie u pacientů vykazujících tento symptom výrazně klesla (p=0,034) při léčbě pitolisantem (-65 %) v porovnání s placebem (-10 %). Denní četnost kataplexie (geometrický průměr) byla 0,52 při zahájení léčby a 0,18 při poslední návštěvě při léčbě pitolisantem a 0,43 při zahájení léčby a 0,39 při poslední návštěvě v případě léčby placebem, s poměrem četností rR=0,38 [0,16; 0,93]

(p=0,034).

Druhá pivotní studie (Harmony Ibis) zahrnovala 165 pacientů (67 pacientů léčených pitolisantem, 33 placebem a 65 modafinilem). Design studie byl podobný studii Harmony I s výjimkou toho, že maximální dávka pitolisantu dosažená 75 % pacientů byla 18 mg jedenkrát denně namísto 36 mg v Harmonii I. Jelikož zásadní nerovnováha vedla k porovnávání výsledků se shlukováním pracovišť nebo bez něj, nejkonzervativnější přístup vykazoval nepodstatné snížení skóre ESS s pitolisantem v porovnání s placebem (pitolisant-placebo=-1,94 s p=0,065). Výsledky četnosti kataplexie při 18 mg denně nebyly konzistentní s výsledky první pivotní studie (36 mg denně).

Zlepšení ve dvou objektivních testech bdělosti a pozornosti, MWT a SART, bylo u pitolisantu významné oproti placebu (p=0,009 a p=0,002) a nepodstatné oproti modafinilu (p=0,713 a p=0,294).

Harmony CTP, podpůrná, dvojitě zaslepená, randomizovaná studie v paralelních skupinách, pitolisant oproti placebu, byla navržena ke stanovení účinnosti pitolisantu u pacientů s vysokou četností kataplexie při narkolepsii. Primárním cílovým bodem pro účinnost byla změna v průměrném počtu atak kataplexie za týden mezi 2 týdny od počátku studie a 4 týdny doby stabilní léčby na konci studie. Studie se zúčastnilo 105 narkoleptických pacientů s vysokou počáteční četností výskytu kataplexie za týden (54 pacientům byl podáván pitolisant a 51 placebo). Dávkování bylo zahájeno na 4,5 mg jedenkrát denně a bylo zvyšováno v závislosti na reakci a toleranci na 9 mg, 18 mg nebo 36 mg jedenkrát denně v týdenním intervalu. Většina pacientů (65 %) dosáhla dávkování 36 mg jedenkrát denně.

Co se týče primárního cílového bodu účinnosti, týdenní četnosti kataplektických epizod (WRC – Weekly Rate of Cataplexy episodes), výsledky při podávání pitolisantu byly výrazně lepší v porovnání s placebo skupinou (p < 0,0001), s progresivním 64% snížením od počátku studie do konce léčby (Obrázek 2). Při zahájení léčby byl geometrický průměr WRC 7,31 (medián=6.5 [4,5; 12]) a 9,15 (medián=8,5 [5,5; 15,5]) ve skupině s placebem, resp. skupině s pitolisantem. V průběhu stabilní doby (do konce léčby) geometrický průměr WRC klesl na 6,79 (medián=6 [3; 15]) a 3,28 (medián=3 [1,3;

6]) v placebo skupině, resp. ve skupině užívající pitolisant u pacientů, kteří zažili nejméně jednu epizodu kataplexie. Pozorovaná WRC ve skupině užívající pitolisant byla zhruba poloviční oproti placebo skupině: velikost účinku pitolisantu v porovnání s placebem byla shrnuta poměrem četností rR(Pt/Pb), rR=0,512; 95 %CI [0,435 až 0,603]; p < 0,0001). Velikost účinku pitolisantu v porovnání s placebem na základě modelu pro WRC na základě BOCF se středem stanoveným jako fixní účinek byla 0,581, 95 %CI [0,493 až 0,686]; p<0,0001.

Obrázek 2: Změny týdenní četnosti kataplektických epizod (geometrický průměr) od počátku studie do 7. týdnu ve studii Harmony CTP

*p<0,0001 vs. placebo

Účinek pitolisantu na EDS byl v této populaci také hodnocen pomocí skóre na ESS. Ve skupině užívající pitolisant skóre na ESS výrazně kleslo mezi počátkem studie a koncem léčby v porovnání s placebem při pozorované průměrné změně -1,9 ± 4,3 a -5,4 ± 4,3 (průměr ± směrodatná odchylka) u placeba, resp. pitolisantu, (p<0,0001) (Obrázek 3). Tento účinek na EDS byl potvrzen výsledky testu udržení bdělosti (MWT). Geometrický průměr poměrů (MWTKonec/MWTPočátek) byl 1,8 (95 % CI 1,19; 2,71, p=0,005). Hodnota MWT ve skupině užívající pitolisant byla o 80 % vyšší než u placebo skupiny.

Obrázek 3: Změny skóre na Epworthské škále spavosti (ESS) (průměr ± SEM) od počátku po 7. týden ve studii Harmony CTP

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Wakix u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s narkolepsií s kataplexií nebo bez kataplexie (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Expozice pitolisantu u zdravých dobrovolníků byla hodnocena v rámci studií s účastí více než 200 subjektů, které dostávaly dávky pitolisantu v jediném podání až do 216 mg po dobu až 28 dnů.

Absorpce

Pitolisant se dobře a rychle vstřebává a maximální koncentrace v plazmě dosahuje zhruba tři hodiny po podání.

Distribuce

Pitolisant vykazuje vysokou míru vazby na bílkoviny v séru (>90 %) se zhruba stejnou distribucí mezi

červenými krvinkami a plazmou.

Biotransformace

Metabolismus pitolisantu u člověka není úplně charakterizován. Dostupné údaje ukazují, že hlavní nekonjugované metabolity jsou hydroxylované deriváty v několika pozicích. 5-aminovalerová kyselina je hlavním neaktivním metabolitem I. fáze a nachází se v moči a v séru. Ke tvorbě dochází za působení CYP3A4 a CYP2D6. Bylo identifikováno několik konjugovaných metabolitů. Nejvýznamnějším z nich (neaktivní) je konjugát glycinu kyselinového metabolitu O-dealkylovaného desaturovaného pitolisantu a glukuronid metabolitu ketonu monohydroxy desaturovaného pitolisantu.

U jaterních mikrozomů pitolisant nezpůsobuje výraznou inhibici činnosti cytochromů CYP1A2,

CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8, CYP2B6, CYP2E1 nebo CYP3A4 a uridin difosfát-glukuronosyl transferázy izoforem UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 a UGT2B7 až do koncentrace 13,3µM, což je úroveň výrazně vyšší než v případě terapeutických dávek. Pitolisant je inhibitor CYP2D6 se střední účinností (IC50 = 2,6 µM).

Pitolisant indukuje CYP3A4, CYP1A2 a CYP2B6 in vitro. Předpokládají se klinicky relevantní interakce se substráty CYP3A4 a CYP2B6 a při extrapolaci substráty UGT, CYP2C a P-gp (viz bod 4.5).

Studie in vitro naznačují, že pitolisant není substrátem ani inhibitorem lidského P-glykoproteinu a proteinu BCRP (breast cancer resistance protein). Pitolisant není substrát OATP1B1, OATP1B3. Při testované koncentraci pitolisant není silným inhibitorem OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3,

MATE1 nebo MATE2K. Pitolisant vykazuje více než 50% inhibici OCT1 (organický kationtový transportér 1) při 1,33 µM, extrapolovaná IC50 pitolisantu je 0,795 µM (viz bod 4.5).

Eliminace

Pitolisant má poločas rozpadu v plazmě 10-12 hodin. Po opakovaném podávání je ustáleného stavu dosaženo po 5-6 dnech podávání, což vede ke zvýšenému množství v séru kolem 100 %. Interindividuální variabilita je poměrně vysoká, u některých dobrovolníků s vysokým profilem (bez potíží s tolerancí).

Eliminace probíhá převážně prostřednictvím moči (zhruba 63 %) přes inaktivní nekonjugovaný metabolit (BP2.951) a glycin konjugovaný metabolit. 25 % dávky je vylučováno ve vydechovaném vzduchu a malý zlomek (<3 %) byl nalezen ve stolici, přičemž množství pitolisantu nebo BP2.951 bylo zanedbatelné.

Linearita/nelinearita

Při zdvojnásobení dávky pitolisantu z 27 na 54 mg se AUC0-∞ zvýšila zhruba o 2,3.

Zvláštní populace

Starší osoby

U pacientů ve věku 68 až 80 let se farmakokinetika pitolisantu nelišila od mladších pacientů (18 až 45 let). Nad 80 let kinetika vykazovala mírné odlišnosti bez klinické relevance. U starších osob jsou dostupné pouze omezené údaje. Dávku je tedy nutné upravit v závislosti na stavu ledvin a jater (viz body 4.2 a 4.4).

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin (fáze 2 až 4 podle mezinárodní klasifikace chronického onemocnění ledvin, tj. rozsah clearance kreatininu 15 až 89 ml/min), Cmax a AUC měly tendenci 2,5 násobného zvyšování bez dopadu na poločas rozpadu (viz bod 4.2).

Porucha funkce jater

U pacientů s mírnou poruchou funkce jater (Child Pugh A) nebyly zaznamenány žádné výrazné změny ve farmakokinetice v porovnání s normální zdravou populací dobrovolníků. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (Child Pugh B) došlo ke 2,4násobnému zvýšení AUC a zdvojnásobení poločasu rozpadu (viz bod 4.2). Farmakokinetika pitolisantu po opakovaném podávání u pacientů s poruchou funkce jater zatím nebyla hodnocena.

Rasa

Vliv rasy na metabolismus pitolisantu nebyl hodnocen.

5.3Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Po 1 měsíci u myší, 6 měsících u potkanů a 9 měsících u opic byla úroveň bez výskytu nežádoucích účinků (NOAEL) 75, resp. 30 a 12 mg/kg/den, p.o., což znamená terapeutický index 9, resp. 1 a 0,4 v porovnání s expozicí přípravku v terapeutických dávkách u lidí. U potkanů se při Tmax vyskytly přechodné reverzibilní křečové epizody, které lze připsat převážně metabolitu, který se hojně vyskytuje u tohoto druhu, ale nikoli u člověka. U opic byly při nejvyšších dávkách zaznamenány

přechodné klinické znaky spojené s CNS jako zvracení, třes a křeče. U nejvyšších dávek nebyly zaznamenány žádné histopatologické změny u opic. U potkanů byly u nejvyšších dávek zaznamenány omezené histopatologické změny v některých orgánech (játra, duodenum, brzlík, nadledviny a plíce).

Pitolisant nebyl genotoxický, ani karcinogenní.

Teratogenní účinek pitolisantu byl pozorován u mateřsky toxických dávek (terapeutický index teratogenity <1 u potkanů a králíků). U vysokých dávek pitolisant indukoval abnormality morfologie spermií a snižoval motilitu bez závažných dopadů na indexy fertility u potkaních samců a snižoval procento živých zárodků a zvyšoval postimplantační ztrátu i potkaních samic (terapeutický index 1). Důsledkem bylo zpoždění postnatálního vývoje (terapeutický index 1).

U zvířat pitolisant/metabolity prostoupily bariérou placenty.

Studie toxicity u potkaních mláďat odhalily, že podávání pitolisantu ve vysokých dávkách vyvolalo mortalitu související s dávkou a křečové epizody, které lze připsat metabolitu vyskytujícímu se hojně u potkanů, ale nikoli u člověka.

Pitolisant blokoval hERG kanál s IC50 překračující terapeutické koncentrace a indukoval mírné prodloužení QTc u psů.

V preklinických studiích byly provedeny studie závislosti a náchylnosti ke zneužívání léčiva u myší, opic a potkanů. Nebylo však možné dosáhnout definitivního závěru u studií tolerance, závislosti a samopodání.

6.FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1Seznam pomocných látek

Jádro tablety

Mikrokrystalická celulóza

Krospovidon typ A

Mastek

Magnesium-stearát

Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Potahová vrstva tablety

Polyvinylalkohol

Oxid titaničitý (E171)

Makrogol 3350

Mastek

6.2Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3Doba použitelnosti

Wakix 4,5 mg tablety 30 měsíců

Wakix 18 mg tablety 3 roky

6.4Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádná zvláštní opatření pro uchovávání.

6.5Druh obalu a obsah balení

Lahvička z polyetylenu s vysokou hustotou (HDPE) s polypropylenovým uzávěrem garantujícím neporušenost obalu, dětskou pojistkou a desikantem (silikagel).

Lahvička s 30 potahovanými tabletami.

6.6Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7.DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bioprojet Pharma 9, rue Rameau 75002 Paris Francie

Tel: +33 (0)1 47 03 66 33 Fax: +33 (0)1 47 03 66 30 e-mail: contact@bioprojet.com

8.REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/15/1068/001

EU/1/15/1068/002

9.DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace:

10.DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

Komentáře

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Nápověda
  • Get it on Google Play
  • O těchto stránkách
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    uvedeny léky na předpis