Czech
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Xadago (safinamide methanesulfonate) – Souhrn údajů o přípravku - N04B

Updated on site: 10-Oct-2017

Název léku Xadago
Kód ATCN04B
Látkasafinamide methanesulfonate
VýrobceZambon SpA

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1.NÁZEV PŘÍPRAVKU

Xadago 50 mg potahované tablety

Xadago 100 mg potahované tablety

2.KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Xadago 50 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje safinamidi mesilas odpovídající safinamidum 50 mg.

Xadago 100 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje safinamidi mesilas odpovídající safinamidum 100 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta)

Xadago 50 mg potahované tablety

Oranžová až červenohnědá kovově lesklá kulatá bikonkávní potahovaná tableta o průměru 7 mm s vyraženou silou „50“ na jedné straně tablety.

Xadago 100 mg potahované tablety

Oranžová až červenohnědá kovově lesklá kulatá bikonkávní potahovaná tableta o průměru 9 mm s vyraženou silou „100“ na jedné straně tablety.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikace

Přípravek Xadago je indikován k léčbě dospělých pacientů s idiopatickou Parkinsonovou nemocí (PN) jako přídatná léčba k léčbě stabilní dávkou levodopy (L-dopa) v monoterapii nebo kombinované terapii s jiným antiparkinsonikem u pacientů ve středně pokročilém až pokročilém stádiu

s fluktuacemi.

4.2Dávkování a způsob podání

Dávkování

Léčbu přípravkem Xadago je třeba zahájit v dávce 50 mg denně. Tuto denní dávku lze zvýšit na 100 mg/den podle individuální klinické potřeby.

Pokud dojde k vynechání dávky, má se následující dávka užít v obvyklou dobu následující den.

Starší pacienti

Starší pacienti nevyžadují žádnou úpravu dávkování.

Zkušenosti s použitím safinamidu u pacientů starších 75 let jsou omezené.

Porucha funkce jater

Použití přípravku Xadago u pacientů s těžkou poruchou funkce jater je kontraindikováno (viz bod 4.3). Pacienti s mírnou poruchou funkce jater nevyžadují žádnou úpravu dávkování. Nižší dávka o síle

50 mg/den se doporučuje u pacientů se středně těžkou poruchou jater. Pokud u pacientů dojde

k progresi poruchy funkce jater ze středně těžké na těžkou, přípravek Xadago je třeba vysadit (viz bod 4.4).

Porucha funkce ledvin

Pacienti s poruchou funkce ledvin nevyžadují žádnou úpravu dávkování.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost safinamidu u dětí a dospívajících mladších 18 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Perorální podání

Přípravek Xadago se užívá s vodou.

Přípravek Xadago lze užít s jídlem nebo bez něj.

4.3Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Souběžná léčba jinými inhibitory monoaminooxidázy (MAO) (viz body 4.4 a 4.5). Souběžná léčba pethidinem (viz body 4.4 a 4.5).

Použití u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz bod 4.2).

Použití u pacientů s albinismem, degenerací sítnice, uveitidou, vrozenou retinopatií nebo závažnou progresivní diabetickou retinopatií (viz body 4.4 a 5.3).

4.4Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Obecné upozornění

Obecně lze přípravek Xadago užívat se selektivními inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (selective serotonin re-uptake inhibitor, SSRI) při nejnižší účinné dávce, je však třeba postupovat opatrně z hlediska serotoninergních příznaků. Je nutné vyhnout se především souběžnému užívání přípravku Xadago s fluoxetinem nebo fluvoxaminem, nebo pokud je nezbytná souběžná léčba, je třeba tyto přípravky užívat v nízké dávce (viz bod 4.5). Před zahájením léčby přípravkem Xadago je třeba zvážit eliminační období odpovídající 5 poločasům dříve používaného SSRI.

Mezi přerušením léčby přípravkem Xadago a zahájením léčby inhibitory MAO nebo pethidinem musí uplynout nejméně 7 dnů (viz body 4.3 a 4.5).

Porucha funkce jater

Při zahájení léčby přípravkem Xadago u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater je třeba postupovat opatrně. Pokud u pacientů dojde k progresi poruchy jater ze středně těžké na těžkou, přípravek Xadago je třeba vysadit (viz bod 4.2, 4.3 a 5.2).

Potenciál degenerace sítnice u pacientů se současnou/předchozí anamnézou onemocnění sítnice

Přípravek Xadago nesmí užívat pacienti s anamnézou oftalmologického onemocnění, které by je vystavilo vyššímu riziku vzniku možných nežádoucích účinků na sítnici (např. pacienti s albinismem,

rodinná anamnéza dědičného onemocnění sítnice, retinitis pigmentosa, jakákoliv aktivní retinopatie nebo uveitida), viz bod 4.3 a 5.3.

Impulzivní poruchy (Impulse control disorder, ICD)

Impulzivní poruchy se mohou objevit u pacientů léčených agonisty dopaminu a/nebo dopaminergními léčivy. Některé zprávy o ICD byly hlášeny také u jiných inhibitorů MAO. Léčba safinamidem nebyla spojena s žádným zvýšením výskytu ICD.

Pacienti a jejich ošetřovatelé by měli být poučeni o behaviorálních příznacích ICD, které byly pozorovány u pacientů léčených inhibitory MAO a které zahrnují případy kompulzí, obsesivních myšlenek, patologického hráčství, zvýšeného libida, hypersexuality, impulzivního chování a nutkavého utrácení a nakupování.

Dopaminergní nežádoucí účinky

Safinamid použitý jako doplněk k levodopě může potencovat nežádoucí účinky levodopy a mohou se zhoršit preexistující dyskinesie a vyžádat si snížení dávky levodopy. Tento účinek nebyl pozorován, pokud se safinamid používal jako doplněk k agonistům dopaminu u pacientů s časným stadiem PN.

4.5Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Farmakodynamické lékové interakce in vivo a in vitro

Inhibitory MAO a pethidin

Přípravek Xadago nesmí být podáván s jinými inhibitory MAO (včetně moklobemidu), neboť může hrozit riziko neselektivní inhibice MAO, která může vést k hypertenzní krizi (viz bod 4.3).

V souvislosti se souběžným užíváním pethidinu a inhibitorů MAO byly hlášeny závažné nežádoucí účinky. Jelikož se může jednat o skupinový efekt, souběžné podávání přípravku Xadago s pethidinem je kontraindikováno (viz bod 4.3).

V souvislosti se souběžným užíváním inhibitorů MAO a sympatomimetik byly hlášeny lékové interakce. Vzhledem k inhibiční aktivitě safinamidu je třeba postupovat opatrně při souběžném podávání přípravku Xadago a sympatomimetik, jako jsou ta, které jsou obsažena v nosních

a perorálních dekongestivních přípravcích nebo přípravcích proti nachlazení obsahujících efedrin nebo pseudoefedrin (viz bod 4.4).

Dextromethorfan

V souvislosti se souběžným užíváním dextromethorfanu a neselektivních inhibitorů MAO byly hlášeny lékové interakce. Vzhledem k inhibiční aktivitě safinamidu na MAO se souběžné podávání přípravku Xadago a dextromethorfanu nedoporučuje, nebo pokud je nezbytná souběžná léčba, je třeba postupovat opatrně (viz bod 4.4).

Antidepresiva

Souběžné užívání přípravku Xadago s fluoxetinem nebo fluvoxaminem se nedoporučuje (viz bod 4.4); toto opatření je nutné z důvodu výskytu závažných nežádoucích účinků (např. serotoninový syndrom), i když vzácných, které nastaly při podání SSRI a dextromethorfanu s inhibitory MAO. Je-li to nutné, souběžné užívání těchto léčivých přípravků je možné při nejnižší účinné dávce. Před zahájením léčby přípravkem Xadago je nutné zvážit eliminační období odpovídající 5 poločasům dříve užitých SSRI.

Závažné nežádoucí účinky byly hlášeny při souběžném používání selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (serotonin norepinephrine reuptake inhibitors, SNRI), tricyklických/tetracyklických antidepresiv a inhibitorů

MAO (viz bod 4.4). Vzhledem k selektivní a reverzibilní aktivitě safinamidu na MAO-B mohou být antidepresiva užívána pouze v nejnižší nutné dávce.

Interakce tyraminu/safinamidu

Výsledky jedné intravenózní a dvou krátkodobých perorálních expozičních studií s tyraminem a také výsledky domácího monitorování krevního tlaku po jídle během chronického dávkování ve dvou terapeutických hodnoceních u pacientů s PN nezjistily žádné klinicky významné zvýšení krevního tlaku. Tři terapeutické studie provedené u pacientů s PN bez jakéhokoliv omezení tyraminu také nezjistily žádné známky potenciace tyraminu. Přípravek Xadago se proto může bezpečně použít bez jakýchkoliv dietních omezení týkajících se tyraminu.

Farmakokinetické lékové interakce in vivo a in vitro

Nebyl pozorován žádný účinek na clearanci safinamidu u pacientů s PN užívajících safinamid jako doplňkovou léčbu k chronickému užívání L-dopy a/nebo DA-agonistů a léčba safinamidem nevedla ke změně farmakokinetického profilu současně podávané L-dopy.

Ve studii lékové interakce in vivo prováděné s ketokonazolem se neobjevil žádný klinicky významný

účinek na hladinu safinamidu. Studie na člověku hodnotící interakce safinamidu se substráty CYP1A2 a CYP3A4 (kofein a midazolam) neprokázaly žádné klinicky významné účinky na farmakokinetický profil safinamidu. Toto zjištění je v souladu s výsledky testů in vitro, ve kterých nebyla pozorována

žádná významná indukce nebo inhibice enzymů CYP safinamidem a ukázalo se, že enzymy CYP hrají v biotransformaci safinamidu podružnou roli (viz bod 5.2).

Safinamid může přechodně inhibovat BCRP in vitro. Ve studii lékové interakce u lidí prováděné s diklofenakem však nebyly pozorovány žádné významné interakce. Z tohoto důvodu nejsou nutná žádná opatření, pokud je safinamid podán s léčivými přípravky, které jsou substráty BCRP (např. pitavastatin, pravastatin, ciprofloxacin, methotrexát, topotekan, diklofenak nebo glyburid).

Safinamid se téměř exkluzivně vylučuje metabolismem, převážně amidázami o vysoké kapacitě, které dosud nebyly charakterizovány. Safinamid se eliminuje zejména v moči. U mikrosomů jater u člověka

(HLM) se N-dealkylační krok zdá být katalyzován CYP3A4, protože clearance safinamidu u HLM byla inhibována ketokonazolem o 90 %. V současnosti nejsou na trhu žádné léčivé přípravky, o nichž je známo, že způsobují klinicky významné lékové interakce prostřednictvím inhibice nebo indukce amidáz.

Safinamid inhibuje OCT1 in vitro v klinicky relevantních koncentracích v portální žíle. Proto je nutné zachovávat opatrnost, pokud je safinamid podáván současně s léčivými přípravky, které jsou substráty

OCT1 a mají Tmax podobné safinamidu (2 hodiny) (např. metformin, aciklovir, ganciklovir), protože expozice těmto substrátům by mohla být v důsledku toho zvýšena.

Metabolit NW-1153 je substrátem OAT3 při klinicky významných koncentracích.

Léčivé přípravky, které jsou inhibitory QAT3, mohou při souběžném podávání se safinamidem snížit clearanci NW-1153, a zvýšit tak systémovou expozici tomuto metabolitu. Systémová expozice NW-

1153 je nízká (1/10 mateřské látky safinamidu). Toto potenciální zvýšení s největší pravděpodobností nemá žádný klinický význam, neboť NW-1153, první produkt metabolické dráhy, se dále přetváří na sekundární a terciární metabolity.

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku

Přípravek Xadago nesmí užívat ženy ve fertilním věku, pokud nepoužívají účinnou antikoncepci.

Těhotenství

Klinické údaje o podávání safinamidu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly nežádoucí účinky užívání safinamidu v těhotenství nebo během kojení (viz bod 5.3). Ženy ve fertilním věku je třeba upozornit na to, že během léčby safinamidem nemají otěhotnět. Přípravek Xadago se nemá užívat během těhotenství.

Kojení

Předpokládá se, že safinamid je vylučován do mléka, neboť byly pozorovány nežádoucí účinky

u mláďat potkana, u nichž došlo k expozici přípravku mateřským mlékem (viz bod 5.3). Riziko pro kojené dítě nelze vyloučit. Přípravek Xadago se nemá podávat kojícím ženám.

Fertilita

Studie na zvířatech naznačují, že léčba safinamidem je spojena s nežádoucími účinky na reprodukci samic potkanů a kvalitu spermií. Fertilita samců potkanů není ovlivněna (viz bod 5.3).

4.7Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Xadago nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje, avšak pacienti musí být opatrní při používání nebezpečných strojů, včetně řízení motorových vozidel, dokud si nejsou dostatečně jisti, že je přípravek Xadago nepříznivě neovlivňuje.

4.8Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Celkový bezpečnostní profil přípravku Xadago vychází z programu klinického vývoje, který se prováděl u více než 3000 subjektů, z nichž více než 500 bylo léčeno po dobu delší než 2 roky.

Je známo, že při souběžném použití SSRI, SNRI, tricyklických/tetracyklických antidepresiv a inhibitorů MAO se objevují závažné nežádoucí účinky, jako je hypertenzní krize (vysoký krevní tlak, kolaps), neuroleptický malignantní syndrom (zmatenost, pocení, svalová rigidita, hypertermie, zvýšení CPK), serotoninový syndrom (zmatenost, hypertenze, svalová ztuhlost, halucinace) a hypotenze. U inhibitorů MAO byly hlášeny lékové interakce při souběžném použití se symptatomimetickými léčivými přípravky.

Impulzivní poruchy: u pacientů léčených agonisty dopaminu a/nebo dopaminergní léčbou se mohou objevit patologické hráčství, zvýšené libido, hypersexualita, nutkavé utrácení a nakupování, záchvatovité a nutkavé přejídání.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Údaje v níže uvedené tabulce zahrnují všechny nežádoucí účinky v klinických studiích, kde se nežádoucí účinek považoval za související s léčbou.

Nežádoucí účinky jsou seřazeny na základě následujících konvencí o vyjadřování frekvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Třída

Velmi

Časté

Méně časté

Vzácné

orgánových

časté

 

 

 

systémů

 

 

 

 

Infekce a

 

 

Infekce močových cest

Bronchopneumonie,

Třída

Velmi

Časté

Méně časté

Vzácné

 

orgánových

časté

 

 

 

 

systémů

 

 

 

 

 

infestace

 

 

 

furunkl,

 

 

 

 

 

nazofaryngitida,

 

 

 

 

 

pyodermie,

 

 

 

 

 

rinitida,

 

 

 

 

 

zubní infekce,

 

 

 

 

 

virová infekce

 

 

 

 

 

 

 

Novotvary

 

 

Bazocelulární karcinom

Akrochordon,

 

benigní, maligní a

 

 

 

melanocytický névus,

 

blíže neurčené

 

 

 

seboroická keratóza,

 

(zahrnující cysty

 

 

 

kožní papilom

 

a polypy)

 

 

 

 

 

Poruchy krve a

 

 

Anemie,

Eozinofilie,

 

lymfatického

 

 

leukopenie,

lymfopenie

 

systému

 

 

abnormality červených

 

 

 

 

 

krvinek

 

 

Poruchy

 

 

Snížená chuť k jídlu,

Kachexie,

 

metabolismu a

 

 

hypertriglyceridemie,

hyperkalemie

 

výživy

 

 

zvýšená chuť k jídlu,

 

 

 

 

 

hypercholesterolemie,

 

 

 

 

 

hyperglykemie

 

 

Psychiatrické

 

Insomnie

Halucinace,

Kompulze,

 

poruchy

 

 

deprese,

delirium,

 

 

 

 

abnormální sny,

dezorientace,

 

 

 

 

úzkost,

iluze,

 

 

 

 

stav zmatenosti,

impulzivní chování,

 

 

 

 

afektivní labilita,

ztráta libida,

 

 

 

 

zvýšené libido,

obsedantní myšlenky,

 

 

 

 

psychotická porucha,

paranoia,

 

 

 

 

neklid,

předčasná ejakulace,

 

 

 

 

porucha spánku

spánkové ataky,

 

 

 

 

 

sociální fobie,

 

 

 

 

 

sebevražedné myšlenky

 

Poruchy

 

Dyskineze,

Parestezie,

Abnormální koordinace,

 

nervového

 

somnolence,

porucha rovnováhy,

porucha pozornosti,

 

systému

 

závrať,

hypestezie,

dysgeuzie,

 

 

 

bolest hlavy,

dystonie,

hyporeflexie,

 

 

 

Parkinsonova

nepříjemné pocity v

kořenová bolest,

 

 

 

nemoc

hlavě,

syndrom neklidných

 

 

 

 

dysartrie,

nohou,

 

 

 

 

synkopa,

sedace

 

 

 

 

kognitivní porucha

 

 

Poruchy oka

 

Katarakta

Rozmazané vidění,

Amblyopie,

 

 

 

 

skotom,

chromatopsie,

 

 

 

 

diplopie,

diabetická retinopatie,

 

 

 

 

fotofobie,

erytropsie,

 

 

 

 

porucha sítnice,

oční hemoragie,

 

 

 

 

konjunktivitida,

bolest oka,

 

 

 

 

glaukom

otok očního víčka,

 

 

 

 

 

hypermetropie,

 

 

 

 

 

keratitida,

 

 

 

 

 

zvýšená tvorba slz,

 

 

 

 

 

noční slepota,

 

 

 

 

 

edém papily,

 

Třída

Velmi

Časté

Méně časté

Vzácné

 

orgánových

časté

 

 

 

 

systémů

 

 

 

 

 

 

 

 

 

presbyopie,

 

 

 

 

 

strabismus

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy ucha a

 

 

Vertigo

 

 

labyrintu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Srdeční poruchy

 

 

Palpitace,

Infarkt myokardu

 

 

 

 

tachykardie,

 

 

 

 

 

sinusová bradykardie,

 

 

 

 

 

arytmie

 

 

Cévní poruchy

 

Ortostatická

Hypertenze,

Arteriální spasmus,

 

 

 

hypotenze

hypotenze,

arterioskleróza,

 

 

 

 

křečová žíla

hypertenzní krize

 

Respirační,

 

 

Kašel,

Bronchospasmus,

 

hrudní

 

 

dyspnoe,

dysfonie,

 

a mediastinální

 

 

rinorea

orofaryngeální bolest,

 

poruchy

 

 

 

orofaryngeální spasmus

 

Gastrointestinální

 

Nauzea

Zácpa,

Peptický vřed,

 

poruchy

 

 

dyspepsie,

říhání,

 

 

 

 

zvracení,

krvácení v horní části

 

 

 

 

sucho v ústech,

zažívacího traktu

 

 

 

 

průjem,

 

 

 

 

 

bolest břicha,

 

 

 

 

 

gastritida,

 

 

 

 

 

flatulence,

 

 

 

 

 

břišní distenze,

 

 

 

 

 

hypersekrece slin,

 

 

 

 

 

refluxní choroba jícnu,

 

 

 

 

 

aftózní stomatitida

 

 

Poruchy jater a

 

 

 

Hyperbilirubinemie

 

žlučových cest

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy kůže a

 

 

Hyperhidróza,

Alopecie,

 

podkožní tkáně

 

 

generalizovaný pruritus,

puchýř,

 

 

 

 

fotosenzitivní reakce,

kontaktní dermatitida,

 

 

 

 

erytém

dermatóza,

 

 

 

 

 

ekchymóza,

 

 

 

 

 

lichenoidní keratóza,

 

 

 

 

 

noční pocení,

 

 

 

 

 

bolest kůže,

 

 

 

 

 

porucha pigmentace,

 

 

 

 

 

psoriáza,

 

 

 

 

 

seboroická dermatitida

 

Poruchy svalové

 

 

Bolest zad,

Ankylozující spondylitida,

 

a kosterní

 

 

artralgie,

bolest v boku,

 

soustavy a

 

 

svalové spasmy,

otok kloubů,

 

pojivové tkáně

 

 

svalová rigidita,

muskuloskeletální bolest,

 

 

 

 

bolest v končetině,

myalgie,

 

 

 

 

svalová slabost,

bolest krku,

 

 

 

 

pocit tíhy

osteoartróza,

 

 

 

 

 

synoviální cysta

 

Poruchy ledvin a

 

 

Nykturie,

Urgentní močení,

 

močových cest

 

 

dysurie

polyurie, pyurie,

 

 

 

 

 

opožděný začátek močení

 

Třída

Velmi

Časté

Méně časté

Vzácné

 

orgánových

časté

 

 

 

 

systémů

 

 

 

 

 

Poruchy

 

 

Erektilní dysfunkce

Benigní hyperplazie

 

reprodukčního

 

 

 

prostaty,

 

systému a prsu

 

 

 

porucha prsu,

 

 

 

 

 

bolest prsu

 

Celkové poruchy

 

 

Únava,

Snížený účinek léku,

 

a reakce v místě

 

 

astenie,

nesnášenlivost léku,

 

aplikace

 

 

porucha chůze,

pocit chladu,

 

 

 

 

periferní edém,

malátnost,

 

 

 

 

bolest,

pyrexie,

 

 

 

 

pocit horka

xeróza

 

Vyšetření

 

 

Snížená tělesná

Snížený vápník v krvi,

 

 

 

 

hmotnost,

snížený draslík v krvi,

 

 

 

 

zvýšená tělesná

snížený cholesterol v krvi,

 

 

 

 

hmotnost,

zvýšená tělesná teplota,

 

 

 

 

zvýšená

srdeční šelest,

 

 

 

 

kreatinfosfokináza

abnormální zátěžový

 

 

 

 

v krvi,

srdeční test,

 

 

 

 

zvýšené triglyceridy

snížený hematokrit,

 

 

 

 

v krvi,

snížený hemoglobin,

 

 

 

 

zvýšená glukóza v krvi,

snížené INR,

 

 

 

 

zvýšená urea v krvi,

snížený počet lymfocytů,

 

 

 

 

zvýšená alkalická

snížený počet trombocytů,

 

 

 

 

fosfatáza v krvi,

snížené lipoproteiny o

 

 

 

 

zvýšený bikarbonát

velmi nízké hustotě

 

 

 

 

v krvi,

 

 

 

 

 

zvýšený kreatinin v krvi,

 

 

 

 

 

prodloužený QT interval

 

 

 

 

 

na elektrokardiogramu,

 

 

 

 

 

abnormální funkční

 

 

 

 

 

jaterní testy,

 

 

 

 

 

abnormální rozbor moči,

 

 

 

 

 

zvýšený krevní tlak,

 

 

 

 

 

snížený krevní tlak,

 

 

 

 

 

abnormální

 

 

 

 

 

diagnostické metody

 

 

 

 

 

vyšetření zrakových

 

 

 

 

 

funkcí

 

 

Poranění, otravy a

 

Pád

Zlomenina nohy

Kontuze,

 

procedurální

 

 

 

tuková embolie,

 

komplikace

 

 

 

poranění hlavy,

 

 

 

 

 

poranění úst,

 

 

 

 

 

poranění skeletu

 

Sociální okolnosti

 

 

 

Hráčství

 

 

 

 

 

 

 

Popis vybraných nežádoucích účinků

Nejčastějším nežádoucím účinkem hlášeným u pacientů léčených safinamidem při použití

v kombinaci s L-dopou samotnou nebo v kombinaci s jinými antiparkinsoniky byla dyskineze.

Dyskineze se při léčbě objevovala brzy, byla hodnocena jako „závažná“, vedla k přerušení léčby u velmi malého počtu pacientů (přibl. 1,5 %) a u žádného pacienta nevyžadovala snížení dávky.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9Předávkování

U jednoho pacienta s podezřením na užití vyšší dávky, než je předepsaná denní dávka 100 mg po dobu jednoho měsíce, byly hlášeny příznaky jako zmatenost, ospalost, zapomnětlivost a rozšířené zornice. Tyto příznaky odezněly po vysazení léčivého přípravku bez následků.

Očekávaný sled příhod či příznaků po záměrném nebo náhodném předávkování přípravkem Xadago bude souviset s jeho farmakodynamickým profilem: Inhibice MAO-B s aktivitou závislou na aktivitě Na+ kanálů. Příznaky nadměrné inhibice MAO-B (zvýšení hladiny dopaminu) by mohly zahrnovat hypertenzi, posturální hypotenzi, halucinace, agitovanost, nauzeu, zvracení a dyskinezi.

Neexistuje žádné antidotum safinamidu ani žádná specifická léčba předávkování safinamidem. Pokud dojde k předávkování, léčbu přípravkem Xadago je třeba přerušit a podat podpůrnou léčbu v závislosti na klinické indikaci.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiparkinsonika, inhibitory monoaminooxidázy B, ATC kód:

N04BD03

Mechanismus účinku

Safinamid působí prostřednictvím dopaminergních a nedopaminergních mechanismů účinku.

Safinamid je vysoce selektivní a reverzibilní MAO-B a způsobuje zvýšení extracelulárních hladin dopaminu ve striatu. Safinamid je spojen se stavově závislou inhibicí napěťově řízených sodíkových

(Na+) kanálů a modulací stimulovaného uvolňování glutamátu. Do jaké míry nedopaminergní účinky přispívají k celkovému účinku, nebylo stanoveno.

Farmakodynamické účinky

Populační farmakokinetické (FK) modely vytvořené na základě studií u pacientů s Parkinsonovou nemocí ukazují, že farmakokinetické a farmakodynamické účinky safinamidu nebyly závislé na věku, pohlaví, hmotnosti, funkci ledvin a užívání levodopy, což naznačuje, že úprava dávek na základě těchto proměnných nebude nutná.

Sdružené analýzy údajů týkajících se nežádoucích účinků z placebem kontrolovaných studií u pacientů s Parkinsonovou nemocí naznačují, že souběžné podávání safinamidu spolu s širokou řadou léčivých přípravků běžně používaných u této populace pacientů (antihypertenziva, beta-blokátory, léky ke snížení cholesterolu, nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky, inhibitory protonové pumpy, antidepresiva apod.) nebylo spojeno se zvýšeným rizikem vzniku nežádoucích účinků. Studie nebyly stratifikovány podle souběžné medikace a u těchto léčivých přípravků nebyly provedeny žádné randomizované studie interakcí.

Klinická účinnost

Studie u pacientů ve středně pokročilém až pokročilém stádiu PN

Účinnost přípravku Xadago jako přídatné léčby u pacientů ve středně pokročilém až pokročilém stádiu

PN (LSPD) s motorickými fluktuacemi, kteří v současnosti dostávají L-dopu samotnou nebo v kombinaci s další léčbou PN, byla hodnocena ve dvou dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných

studiích: Studie SETTLE (studie 27919, 50 - 100 mg/den, 24 týdnů) a studie 016/018 (50 a 100 mg/den, 2letá dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie).

Primární parametr účinnosti byla změna od výchozího stavu do cílového bodu v délce trvání fáze „ON bez obtěžující dyskineze“.

Sekundární parametry účinnosti zahrnovaly délku trvání fáze OFF, UPDRS II a III (sjednocená stupnice pro hodnocení Parkinsonovy nemoci – části II a III, Unified Parkinson’s Disease Rating Scale) a CGI-C (celkový klinický dojem změny, Clinical Global Impression of Change).

Studie SETTLE a 016/018 ukázaly významnou superioritu safinamidu ve srovnání s placebem

v cílových dávkách 50 a 100 mg/den pro primární a zvolené sekundární proměnné účinnosti, jak je uvedeno souhrnně v tabulce níže. Účinek na dobu trvání fáze ON byl udržován do konce 24měsíčního období dvojitě zaslepené léčby pro obě dávky safinamidu ve srovnání s placebem.

Studie

 

 

 

016/018

 

27919 (SETTLE)

 

 

(24 týdnů)

 

(2 roky)

 

(24 týdnů)

Dávka (mg/den)

 

 

Safinamid

 

 

Safinamid

 

Safinamid

(a)

Placebo

 

Placebo

 

Placebo

 

 

 

 

 

 

50-100 (d)

Randomizováno

 

 

Věk (roky) (b)

59,4

 

60,1

60,1

59,4

 

60,1

60,1

62,1

61,7 (9,0)

 

(9,5)

 

(9,7)

(9,2)

(9,5)

 

(9,7)

(9,2)

(9,0)

 

 

 

 

Trvání PN

8,4

 

7,9

8,2 (3,8)

8,4 (3,8)

 

7,9

8,2

9,0 (4,9)

8,9 (4,4)

(roky) (b)

(3,8)

 

(3,9)

 

(3,9)

(3,8)

 

 

 

 

 

 

Čas fáze ON bez obtěžující dyskineze (hodiny) (c)

 

 

 

 

 

Výchozí stav (b)

9,3

 

9,4

9,6 (2,5)

9,3 (2,2)

 

9,4

9,6

9,1 (2,5)

9,3 (2,4)

 

(2,2)

 

(2,2)

 

(2,2)

(2,5)

 

 

 

 

 

 

 

Změna LSM

0,5

 

1,0

1,2 (0,2)

0,8 (0,2)

 

1,4

1,5

0,6 (0,1)

1,4 (0,1)

(SE)

(0,2)

 

(0,2)

 

(0,2)

(0,2)

 

 

 

 

 

 

LS Diff proti

 

 

0,5

0,7

 

 

0,6

0,7

 

0,9

placebu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

[0,1,

[0,3,

 

 

[0,1,

[0,2,

 

[0,6, 1,2]

95 % IS

 

 

0,9]

1,0]

 

 

1,0]

1,1]

 

 

 

 

 

 

 

p-hodnota

 

 

0,0054

0,0002

 

 

0,0110

0,0028

 

<0,0001

Čas fáze OFF (hodin) (c)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Výchozí stav (b)

5,3

 

5,2

5,2 (2,2)

5,3 (2,1)

 

5,2

5,2

5,4 (2,0)

5,3 (2,0)

 

(2,1)

 

(2,0)

 

(2,2)

(2,1)

 

 

 

 

 

 

 

Změna LSM

-0,8

 

-1,4

-1,5

-1,0

 

-1,5

-1,6

-0,5

-1,5

(SE)

(0,20)

 

(0,20)

(0,20)

(0,20)

 

(0,19)

(0,19)

(0,10)

(0,10)

LS Diff proti

 

 

-0,6

-0,7

 

 

-0,5

-0,6

 

-1,0

placebu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

[-0,9,

[-1,0,

 

 

[-0,8,

[-0,9,

 

[-1,3,

95 % IS

 

 

-0,3]

-0,4]

 

 

-0,2]

-0,3]

 

-0,7]

p-hodnota

 

 

0,0002

<0,0001

 

 

0,0028

0,0003

 

<0,0001

UPDRS III (c)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Výchozí stav (b)

28,6

 

27,3

28,4

28,6

 

27,3

28,4

23,0

22,3

 

(12,0)

 

(12,8)

(13,5)

(12,0)

 

(12,8)

(13,5)

(12,8)

(11,8)

Změna LSM

-4,5

 

-6,1

-6,8

-4,4

 

-5,6

-6,5

-2,6

-3,5

(SE)

(0,83)

 

(0,82)

(0,82)

(0,85)

 

(0,84)

(0,84)

(0,34)

(0,34)

LS Diff proti

 

 

-1,6

-2,3

 

 

-1,2

-2,1

 

-0,9

placebu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

[-3,0,

[-3,7,

 

 

[-2,6,

[-3,5,

 

[-1,8,

95 % IS

 

 

-0,2]

-0,9]

 

 

0,2]

-0,6]

 

0,0]

p-hodnota

 

 

0,0207

0,0010

 

 

0,0939

0,0047

 

0,0514

UPDRS II (c)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Studie

 

 

 

 

 

016/018

 

27919 (SETTLE)

 

 

 

 

(24 týdnů)

 

 

(2 roky)

 

(24 týdnů)

 

Dávka (mg/den)

 

 

 

Safinamid

 

 

Safinamid

 

Safinamid

 

(a)

 

Placebo

 

Placebo

 

Placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

50-100 (d)

 

Výchozí stav (b)

 

12,2

 

11,8

 

12,1

12,2

 

11,8

12,1

10,4

10,0 (5,6)

 

 

 

(5,9)

 

(5,7)

 

(5,9)

(5,9)

 

(5,7)

(5,9)

(6,3)

 

 

 

 

 

 

 

 

Změna LSM

 

-1,2

 

-1,9

 

-2,3

-1,4

 

-2,0

-2,5

-0,8

-1,2 (0,2)

 

(SE)

 

(0,4)

 

(0,4)

 

(0,4)

(0,3)

 

(0,3)

(0,3)

(0,2)

 

 

 

 

 

 

 

LS Diff proti

 

 

 

-0,7

 

-1,1

 

 

-0,6

-1,1

 

-0,4

 

placebu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

[-1,3, -

[-1,7, -

 

 

[-1,3,

[-1,8, -

 

[-0,9,

 

95 % IS

 

 

 

0,0]

 

0,5]

 

 

0,0]

0,4]

 

0,0]

 

p-hodnota

 

 

 

0,0367

 

0,0007

 

 

0,0676

0,0010

 

0,0564

 

Analýza responderů (post-hoc) (e) n(%)

 

 

 

 

 

 

 

Zvýšení času

 

 

 

 

 

fáze ON ≥60

 

 

 

 

 

 

(43,9)

 

(54,8)

 

(56,0)

(47,2)

 

(57,6)

(54,2)

(42,5)

(56,3)

 

minut

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-hodnota

 

 

 

0,0233

 

0,0122

 

 

0,0308

0,1481

 

0,0013

 

≥60 minutové

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zvýšení času

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

fáze ON a pokles

 

 

 

 

24 (8,8)

49 (18,1)

 

času fáze OFF a

 

(15,1)

 

(24,0)

 

(25,9)

(13,2)

 

(19,8)

(19,4)

 

 

 

 

 

 

 

 

≥ 30 % zlepšení

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

UPDRS III

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-hodnota

 

 

 

0,0216

 

0,0061

 

 

0,0671

0,0827

 

0,0017

 

CGI-C: pacienti,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kteří se

 

 

 

 

26 (9,5)

66 (24,4)

 

hodně/velmi

 

(19,8)

 

(33,2)

 

(36,1)

(21,7)

 

(28,6)

(29,6)

 

 

 

 

 

 

 

 

hodně zlepšili

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-hodnota (f)

 

 

 

0,0017

 

0,0002

 

 

0,0962

0,0575

 

< 0,0001

 

(a) denní cílová dávka, (b) průměr (SD), (c) analyzovaná populace (mITT), model MMRM pro

 

změnu od výchozího stavu do cílového bodu zahrnuje léčbu, region, návštěvu jako fixní účinky a

 

výchozí hodnotu jako kovariát, (d) cílová dávka 100 mg/den. (e) analyzovaná populace (mITT),

 

údaje jsou uvedeny jako počet (procento) pacientů v každé skupině splňující definici respondera

 

(f) chí-kvadrát test odds ratio léčebných skupin v porovnání s placebem za použití modelu

 

logistické regrese s fixními účinky pro léčbu a zemi.

 

 

 

 

 

 

SE standardní chyba, SD směrodatná odchylka, LSM průměr nejmenších čtverců, LS Diff. rozdíl

 

nejmenších čtverců proti placebu

 

 

 

 

 

 

 

 

populace mITT: studie 016/018 - placebo (n=212), safinamid 50 mg/den (n=217) a 100 mg/den

 

(n=216) a SETTLE - placebo (n=270), safinamid 50-100 mg/den (n=273).

 

 

Pediatrická populace

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Farmakodynamické účinky safinamidu u dětí a dospívajících nebyly zkoumány.

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Absorpce safinamidu po podání jedné a více perorálních dávek probíhá rychle a dosahuje Tmax během

1,8 – 2,8 hodin po podání dávky nalačno. Absolutní biologická dostupnost je vysoká (95 %), což prokazuje, že téměř všechen safinamid se vstřebává po perorálním užití a metabolismus prvního průchodu je zanedbatelný. Vysoká absorpce řadí safinamid mezi látky s vysokým průnikem.

Distribuce

Distribuční objem (Vss) je přibližně 165 l, tedy 2,5násobek tělesného objemu, což svědčí o rozsáhlé extravaskulární distribuci safinamidu. Celková clearance byla stanovena na 4,6 l/h, což řadí safinamid do skupiny látek s nízkou clearancí.

Vazba safinamidu na plazmatické proteiny je 88 – 90 %.

Biotransformace

U lidí je safinamid téměř výhradně eliminován metabolismem (vylučování safinamidu močí bylo < 10 %) zprostředkovaným principiálně přes vysokokapacitní amidázy, které nebyly dosud

charakterizovány. Pokusy in vitro ukázaly, že inhibice amidáz v lidských hepatocytech vede k úplné supresi tvorby NW-1153. Amidáza přítomná v krvi, plazmě, séru, simulované žaludeční šťávě a simulované střevní šťávě a rovněž karboxylesterázy hCE-1 a hCE-2 nejsou zodpovědné za biotransformaci safinamidu na NW-1153. Amidáza FAAH byla schopna katalyzovat tvorbu NW-1153 pouze v malé míře. Proto je pravděpodobné, že se konverze safinamidu na NW-1153 účastní další amidázy. Metabolismus safinamidu není závislý na enzymech cytochromu P450 (CYP).

Objasnění struktury metabolitů zjistilo tři metabolické dráhy safinamidu. Hlavní dráha zahrnuje hydrolytickou oxidaci amidové části vedoucí k primárnímu metabolitu „kyselině

safinamidové“ (NW-1153). Další dráha zahrnuje oxidativní štěpení etherové vazby, při němž vzniká

O-debenzylovaný safinamid“ (NW-1199). A konečně N-dealkylovaná kyselina“ (NW-1689) se vytváří za účasti oxidativního štěpení aminové vazby buď safinamidu (vedlejší dráha), nebo metabolitu kyseliny safinamidové (NW-1153) (hlavní dráha). N-dealkylovaná kyselina“ (NW-1689) je konjugována s kyselinou glukuronovou, čímž vzniká acylglukuronid. Ani jeden z těchto metabolitů není farmakologicky aktivní.

Nezdá se, že by safinamid způsoboval indukci nebo inhibici enzymů při klinicky významných systémových koncentracích. In vitro studie metabolismu ukázaly, že při koncentracích, které jsou relevantní (Cmax volného safinamidu 0,4 µM při dávce 100 mg/den) u člověka, nedochází k žádné významné indukci či inhibici cytochromu P450, CYP2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A3/5. Studie zaměřené na lékové interakce s ketokonazolem, L-dopou a substráty CYP1A2 a CYP1A4 (kofein a midazolam) nezjistily žádné klinicky významné účinky na farmakokinetiku safinamidu nebo

L-dopy, kofeinu a midazolamu.

Studie hmotnostní bilance prokázala, že plazmatická koncentrace AUC0 – 24 hodin

nezměněného 14C-safinamidu tvořila přibližně 30 % celkové radioaktivity AUC0 – 24 hodin, což svědčí o rozsáhlém metabolismu.

Transportéry

Předběžné in vitro studie prokázaly, že safinamid není substrátem transportérů P-gp, BCRP, OAT1B1,

OAT1B3, OATP1A2 či OAT2P1. Metabolit NW-1153 není substrátem OCT2 ani OAT1, ale je substrátem OAT3. Tato interakce může potenciálně snížit clearanci NW-1153 a zvýšit jeho expozici. Systémová expozice NW-1153 však je nízká (1/10 mateřské látky safinamidu) a poněvadž je metabolizován na sekundární a terciární metabolity, je nepravděpodobné, že by měl nějaký klinický význam.

Safinamid přechodně inhibuje BCRP v tenkém střevě (viz bod 4.5). Při 50µM koncentraci safinamid inhiboval OATP1A2 a OATP2P1. Relevantní plazmatické koncentrace safinamidu jsou podstatně nižší, a proto je nepravděpodobné, že by při současném podávání substrátů těchto transportérů došlo ke klinicky významné interakci. NW-1153 není inhibitorem OCT2, MATE1 či MATE2-K až do koncentrace 5 µM.

Linearita/nelinearita

Farmakokinetika safinamidu je lineární po jedné a opakovaných dávkách. Nebyla pozorována žádná

časová závislost.

Eliminace

Safinamid prochází téměř kompletní metabolickou přeměnou (< 10 % podané dávky bylo obsaženo v moči v nezměněné formě). Radioaktivita spojená s látkou byla z velké části vyloučena močí (76 %) a pouze v malé míře stolicí (1,5 %) během 192 hodin. Konečný poločas eliminace celkové radioaktivity činil přibližně 80 hodin.

Poločas eliminace safinamidu byl v rozmezí 20 – 30 hodin. Ustálený stav je dosažen během jednoho týdne.

Pacienti s poruchou funkce jater

Expozice safinamidu u pacientů s mírným onemocněním jater se zvýšila jen nepatrně (30 % nárůst AUC), zatímco u pacientů se středně závažnou poruchou funkce jater se expozice zvýšila přibližně o 80 % (viz bod 4.2).

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Středně závažná nebo závažná porucha funkce ledvin neovlivnila expozici safinamidu v porovnání se zdravými subjekty (viz bod 4.2)

5.3Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

U hlodavců po opakovaném podání safinamidu při systémové expozici nižší než očekávaná systémová expozice u pacientů, kteří dostali maximální léčebnou dávku, byla pozorována degenerace sítnice.

Degenerace sítnice nebyla zaznamenána u opic navzdory vyšší systémové expozici než u hlodavců nebo u pacientů, kteří obdrželi maximální dávku pro člověka.

Dlouhodobé studie na zvířatech prokázaly vznik křečí (při systémové expozici 1,6 až 12,8krát vyšší než u člověka na základě plazmatických koncentrací AUC). Při expozicích podobných jako u člověka byly pozorovány hypertrofie jater a tukové změny pouze na játrech hlodavců. Fosfolipidóza byla pozorována hlavně v plicích hlodavců (při expozicích podobných jako u člověka) a opic (při expozicích větších než 12násobek expozice u člověka).

Safinamid nevykazoval genotoxický potenciál in vivo a u několika in vitro systémů používajících bakterie nebo buňky savců.

Výsledky získané ve studiích kancerogenity u myší a potkanů neprokázaly tumorogenní potenciál související se safinamidem při systémových expozicích až do 2,3násobku, respektive 4,0násobku, očekávané systémové expozice u pacientů léčených maximální léčebnou dávkou.

Studie fertility u samic potkanů prokázaly snížený počet implantovaných vajíček a žlutých tělísek při expozicích 3krát vyšších, než je očekávaná expozice u člověka. Samci potkana vykazovali méně závažnou abnormální morfologii a sníženou rychlost pohybu spermií při expozicích 1,4krát vyšších, než je očekávaná expozice u člověka. Fertilita samců potkana nebyla ovlivněna.

Ve studiích embryofetálního vývoje na potkanech a králících došlo k malformacím způsobeným expozicemi safinamidu 2 až 3krát vyšším, než je klinická expozice u člověka. Kombinace safinamidu s levodopou/karbidopou vedla k aditivním účinkům ve studiích embryofetálního vývoje s vyšší incidencí fetálních skeletálních abnormalit, než jaká byla pozorovaná při monoterapii těmito přípravky.

Během studie prenatálního a postnatálního vývoje u potkanů byla pozorována mortalita mláďat, absence mateřského mléka v žaludku a neonatální hepatoxicita při dávkování podobném jako při očekávané klinické expozici. Toxické účinky na játra a doprovodné příznaky, jako

nažloutlá/naoranžovělá kůže a lebka u mláďat, kterým byl podán safinamid během kojení, jsou zprostředkované především expozicí in utero, zatímco přímá expozice v mateřském mléku měla pouze malý vliv.

6.FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1Seznam pomocných látek

Jádro tablety

Mikrokrystalická celulóza

Krospovidon typ A

Magnesium-stearát

Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Potah tablety

Hypromelóza

Makrogol 6000

Oxid titaničitý

Červený oxid železitý (E172) Hlinitokřemičitan draselný (E555)

6.2Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3Doba použitelnosti

36 měsíců

6.4Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5Druh obalu a obsah balení

PVC/PVDC/Al blistry obsahující 14, 28, 30, 90 a 100 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.

7.DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Zambon S.p.A.

Via Lillo del Duca 10 20091 Bresso (MI) – Itálie Tel.: +39 02 665241

Fax: +39 02 66501492

E-mail: info.zambonspa@zambongroup.com

8.REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Xadago 50 mg potahované tablety

EU/1/14/984/001

EU/1/14/984/002

EU/1/14/984/003

EU/1/14/984/004

EU/1/14/984/005

Xadago 100 mg potahované tablety

EU/1/14/984/006

EU/1/14/984/007

EU/1/14/984/008

EU/1/14/984/009

EU/1/14/984/010

9.DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 24. února 2015

10.DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

Komentáře

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Nápověda
  • Get it on Google Play
  • O těchto stránkách
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    uvedeny léky na předpis