Czech
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Vybrat jazyk stránek

Xaluprine (Mercaptopurine Nova Laboratories) (6-mercaptopurine monohydrate) – Souhrn údajů o přípravku - L01BB02

Updated on site: 10-Oct-2017

Název léku Xaluprine (Mercaptopurine Nova Laboratories)
Kód ATCL01BB02
Látka6-mercaptopurine monohydrate
VýrobceNova Laboratories Ltd

1.NÁZEV PŘÍPRAVKU

Xaluprine 20 mg/ml perorální suspenze

2.KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml suspenze obsahuje mercaptopurinum 20 mg (ve formě mercaptopurinum monohydricum).

Pomocná látka se známým účinkem:

Jeden ml suspenze obsahuje 3 mg aspartamu, 1 mg methylparabenu (sodná sůl) a 0,5 mg ethylparabenu (sodná sůl) a sacharózu (stopové množství).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.LÉKOVÁ FORMA

Perorální suspenze

Suspenze má růžovou až hnědou barvu.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikace

Přípravek Xaluprine je indikován k léčbě akutní lymfoblastické leukemie (ALL) u dospělých, dospívajících a dětí.

4.2Dávkování a způsob podání

Léčbu přípravkem Xaluprine má sledovat lékař nebo jiní zdravotničtí pracovnící se zkušenostmi s léčbou pacientů s ALL.

Dávkování

Dávka se řídí pečlivě sledovanou hematotoxicitou a má být s opatrností upravena tak, aby vyhovovala danému pacientovi v souladu s použitým léčebným protokolem. V závislosti na fázi léčby se úvodní a cílové dávky obvykle pohybují v rozmezí 25-75 mg/m2 plochy povrchu těla (BSA) za den, ale u pacientů se sníženou nebo chybějící aktivitou enzymu thiopurin methyltransferázy (TPMT) mají být tyto dávky nižší (viz bod 4.4).

25 mg/m2

 

 

50 mg/m2

 

75 mg/m2

 

BSA (m2)

Dávka

Objem

BSA (m2)

 

Dávka

Objem

BSA (m2)

Dávka

Objem

 

(mg)

(ml)

 

 

(mg)

(ml)

 

(mg)

(ml)

0,20 - 0,29

0,3

0,20 - 0,23

 

0,5

0,20 - 0,23

0,8

0,30 - 0,36

0,4

0,24 - 0,26

 

0,6

0,24 - 0,26

1,0

0,37 - 0,43

0,5

0,27 - 0,29

 

0,7

0,27 - 0,34

1,2

0,44 - 0,51

0,6

0,30 - 0,33

 

0,8

0,35 - 0,39

1,4

0,52 - 0,60

0,7

0,34 - 0,37

 

0,9

0,40 - 0,43

1,6

0,61 - 0,68

0,8

0,40 - 0,44

 

1,0

0,44 - 0,49

1,8

0,69 - 0,75

0,9

0,45 - 0,50

 

1,2

0,50 - 0,55

2,0

0,76 - 0,84

1,0

0,51 - 0,58

 

1,4

0,56 - 0,60

2,2

0,85 - 0,99

1,2

0,59 - 0,66

 

1,6

0,61 - 0,65

2,4

1,0 - 1,16

1,4

0,67 - 0,74

 

1,8

0,66 - 0,70

2,6

1,17 - 1,33

1,6

0,75 - 0,82

 

2,0

0,71 - 0,75

2,8

1,34 - 1,49

1,8

0,83 - 0,90

 

2,2

0,76 - 0,81

3,0

1,50 - 1,64

2,0

0,91 - 0,98

 

2,4

0,82 - 0,86

3,2

1,65 - 1,73

2,2

0,99 - 1,06

 

2,6

0,87 - 0,92

3,4

 

 

 

1,07 - 1,13

 

2,8

0,93 - 0,97

3,6

 

 

 

1,14 - 1,22

 

3,0

0,98 - 1,03

3,8

 

 

 

1,23 - 1,31

 

3,2

1,04 - 1,08

4,0

 

 

 

1,32 - 1,38

 

3,4

1,09 - 1,13

4,2

 

 

 

1,39 - 1,46

 

3,6

1,14 - 1,18

4,4

 

 

 

1,47 - 1,55

 

3,8

1,19 - 1,24

4,6

 

 

 

1,56 - 1,63

 

4,0

1,25 - 1,29

4,8

 

 

 

1,64 - 1,70

 

4,2

1,30 - 1,35

5,0

 

 

 

1,71 - 1,73

 

4,4

1,36 - 1,40

5,2

 

 

 

 

 

 

 

1,41 - 1,46

5,4

 

 

 

 

 

 

 

1,47 - 1,51

5,6

 

 

 

 

 

 

 

1,52 - 1,57

5,8

 

 

 

 

 

 

 

1,58 - 1,62

6,0

 

 

 

 

 

 

 

1,63 - 1,67

6,2

 

 

 

 

 

 

 

1,68 - 1,73

6,4

Merkaptopurin je metabolizován polymorfním enzymem TPMT. Pacienti s nízkou nebo vrozenou chybějící aktivitou enzymu TPMT mají zvýšené riziko závažné toxicity v souvislosti se standardními dávkami merkaptopurinu a obvykle je u nich nutné výrazné snížení dávky. Pro identifikaci pacientů s chybějící nebo sníženou aktivitou TPMT lze použít genotypizaci nebo fenotypizaci TPMT. Testování TPMT u pacientů užívajících přípravek Xaluprine nemůže nahradit hematologické

sledování. Optimální úvodní dávka pro homozygotní pacienty s nedostatečnou aktivitou enzymu nebyla stanovena (viz bod 4.4).

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti

U starších osob nebyly provedeny žádné zvláštní studie. U těchto pacientů se však doporučuje sledovat funkce ledvin a jater a v případě jakékoli poruchy je nutné zvážit snížení dávky přípravku Xaluprine.

Porucha funkce ledvin

Vzhledem k tomu, že farmakokinetika merkaptopurinu nebyla u poruchy funkce ledvin oficiálně zkoumána, nelze doporučit žádné konkrétní dávkování. Jelikož mohou poruchy funkce ledvin vést

k pomalejší eliminaci merkaptopurinu a jeho metabolitů, a v důsledku toho k vyššímu kumulativnímu

účinku, má se u pacientů s poruchou funkce ledvin zvážit snížení úvodních dávek. Pacienti mají být pečlivě sledováni z hlediska nežádoucích účinků souvisejících s dávkou.

Porucha funkce jater

Vzhledem k tomu, že farmakokinetika merkaptopurinu nebyla u poruchy funkce jater oficiálně zkoumána, nelze doporučit žádné konkrétní dávkování. Jelikož mohou poruchy funkce jater snížit eliminaci merkaptopurinu, má se u pacientů s poruchou funkce jater zvážit snížení úvodních dávek.

Pacienti mají být pečlivě sledováni z hlediska nežádoucích účinků souvisejících s dávkou (viz bod 4.4).

Přechod z tablet na perorální suspenzi a naopak

Merkaptopurin je rovněž k dispozici ve formě tablet. Perorální suspenze a tablety merkaptopurinu nejsou bioekvivalentní z hlediska maximální plazmatické koncentrace, a proto se při přechodu mezi těmito lékovými formami doporučuje intenzivnější hematologické sledování (viz bod 5.2).

Kombinace s inhibitory xanthinoxidázy

Alopurinol a ostatní inhibitory xanthinoxidázy snižují rychlost katabolismu merkaptopurinu. Při současném podávání alopurinolu a merkaptopurinu je nezbytné užívat pouze čtvrtinu obvyklé dávky merkaptopurinu. Je třeba se vyhnout podávání jiných inhibitorů xanthinoxidázy (viz bod 4.5).

Pacienti s mutací NUDT15

Pacienti s vrozenou mutací genu NUDT15 mají zvýšené riziko těžké toxicity merkaptopurinu (viz bod 4.4). Tito pacienti obvykle vyžadují snížení dávky, hlavně homozygoti pro variantu NUDT15 (viz bod 4.4). Před zahájením léčby merkaptopurinem může být vhodné zvážit genotypické testování variant

NUDT15. V každém případě je nutné pečlivé sledování krevního obrazu.

Způsob podání

Přípravek Xaluprine je určen k perorálnímu podání a před odměřením dávky je nutné jej promísit (důkladným protřepáním po dobu minimálně 30 vteřin).

Dvě dávkovací stříkačky (nachová stříkačka o obsahu 1 ml a bílá stříkačka o obsahu 5 ml) jsou určeny k přesnému odměření předepsané dávky perorálního roztoku. Doporučuje se, aby zdravotnický pracovník seznámil pacienta nebo ošetřovatele s tím, jakou stříkačku má použít s ohledem na podání správného množství přípravku.

Přípravek Xaluprine lze užívat s jídlem nebo nalačno, ale pacienti mají zvolit pouze jeden způsob podání. Dávka přípravku se nemá užívat spolu s mlékem nebo mléčnými výrobky (viz bod 4.5). Přípravek Xaluprine se má užívat buď nejméně hodinu před požitím mléka nebo mléčných výrobků, nebo 2 hodiny poté.

Merkaptopurin má v průběhu dne proměnlivou farmakokinetiku a účinnost. Podávání přípravku večer ve srovnání s jeho podáváním ráno může snížit riziko relapsu. Proto se má denní dávka přípravku Xaluprine užívat večer.

Aby se do žaludku dostala přesná a vždy stejná dávka, má pacient každou dávku přípravku Xaluprine zapít vodou.

4.3Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Současné podávání vakcíny proti žluté zimnici (viz bod 4.5).

4.4Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Cytotoxicita a hematologické sledování

Léčba merkaptopurinem způsobuje útlum kostní dřeně, který vede k leukopenii a trombocytopenii a méně často k anémií. V průběhu léčby se mají pečlivě sledovat hematologické parametry. Počet leukocytů a trombocytů nadále klesá i po ukončení léčby, proto při prvních známkách abnormálně

velkého poklesu jejich počtu má být léčba ihned přerušena. Útlum kostní dřeně je reverzibilní, pokud se léčba merkaptopurinem včas vysadí.

Existují jedinci s vrozenou nedostatečnou aktivitou enzymu TPMT, kteří jsou velmi citliví na myelosupresivní účinek merkaptopurinu a jsou náchylní k rozvoji náhlého útlumu kostní dřeně po zahájení léčby merkaptopurinem. Tato porucha může být zhoršena současným podáváním léčivých látek, které inhibují enzym TPMT, jako je olsalazin, mesalazin nebo sulfasalazin. Některé laboratoře nabízejí testování deficitu TPMT, přestože se neprokázalo, že by tyto testy odhalily všechny pacienty ohrožené závažnou toxicitou. Proto je nezbytné pečlivě sledovat krevní obraz. Aby se zabránilo rozvoji život ohrožujícího útlumu kostní dřeně, je u homozygotních pacientů s deficitem TPMT obvykle nutné výrazně snížit dávku.

Možná souvislost mezi sníženou aktivitou enzymu TPMT a sekundárními leukemiemi

a myelodysplazií byla hlášena u jedinců užívajících merkaptopurin v kombinaci s jinými cytostatiky (viz bod 4.8).

Imunosuprese

Imunizace živou vakcínou může u imunokompromitovaných pacientů způsobit rozvoj infekce. Proto se očkování živými vakcínami nedoporučuje.

Hepatotoxicita

Přípravek Xaluprine je hepatotoxický a během léčby je třeba jednou týdně vyšetřit funkci jater. Častější sledování lze doporučit u pacientů s již přítomným onemocněním jater nebo u pacientů, kteří podstupují jinou potenciálně hepatotoxickou léčbu. Pacient má být poučen o okamžitém přerušení užívání přípravku Xaluprine v případě, že se u něj objeví žloutenka (viz bod 4.8).

Renální toxicita

Během navození remise, kdy dochází k rychlé lýze buněk, mají být sledovány hladiny kyseliny močové v krvi a moči vzhledem k možnému rozvoji hyperurikemie a/nebo hyperurikosurie s rizikem nefropatie způsobené kyselinou močovou. Hydratace a alkalinizace moči mohou minimalizovat možné renální komplikace.

Pankreatitida při léčbě mimo schválené indikace u pacientů se zánětlivým onemocněním střev Pankreatitida při léčbě mimo schválené indikace u pacientů se zánětlivým onemocněním střev byla hlášena s četností výskytu ≥ 1/100 až < 1/10 („časté“).

Mutagenita a kancerogenita

Pacientům, kteří užívají imunosupresivní léčbu včetně merkaptopurinu, hrozí vyšší riziko rozvoje lymfoproliferativního onemocnění a jiných malignit, především nádorů kůže (melanom

a non-melanom), sarkomů (Kaposiho a non-Kaposiho) a karcinomu děložního hrdla in situ. Zvýšené riziko pravděpodobně souvisí se stupněm a délkou imunosuprese. Bylo zjištěno, že přerušení imunosuprese může vést k částečné regresi lymfoproliferativního onemocnění.

Léčebný režim, který obsahuje více imunosupresiv (včetně thiopurinů), má být užíván s opatrností, neboť může způsobit lymfoproliferativní onemocnění, které v některých případech vedlo k úmrtí. Kombinace více imunosupresiv užívaných současně zvyšuje riziko lymfoproliferativních onemocnění asociovaných s virem Epstein-Barrové (EBV).

U leukemických pacientů, u pacientů s karcinomem ledvinových buněk, kteří užívali nespecifikovanou dávku merkaptopurinu, a u pacientů s chronickým renálním onemocněním léčených dávkami 0,4–1,0 mg/kg/den byl zaznamenán zvýšený počet chromozomálních aberací v periferních lymfocytech.

Merkaptopurin je s ohledem na jeho působení na buněčnou kyselinu deoxyribonukleovou (DNA) potenciálně kancerogenní, a v souvislosti s léčbou merkaptopurinem je proto nutno vzít v úvahu teoretické riziko kancerogeneze.

Hepatosplenický T-buněčný lymfom byl hlášen u pacientů se zánětlivým onemocněním střev* léčených azathioprinem (prekurzorem merkaptopurinu) nebo merkaptopurinem, s nebo bez souběžné léčby protilátkou anti-TNF alfa. Tento vzácný typ T-buněčného lymfomu má agresivní průběh a bývá obvykle fatální (viz také bod 4.8).

*zánětlivé onemocnění střev (IBD) je neschválené použití.

Syndrom aktivovaných makrofágů

Syndrom aktivovaných makrofágů (SAM) je známé, život ohrožující onemocnění, k jehož rozvoji může dojít u pacientů s autoimunitními poruchami, především u nespecifických střevních zánětů (neschválená indikace). V souvislosti s užíváním merkaptopurinu může být zvýšená tendence

k rozvoji SAM. Pokud dojde k rozvoji SAM nebo existuje podezření na toto onemocnění, má být co nejdříve provedeno vyšetření a zahájena léčba, přičemž terapie merkaptopurinem má být přerušena. Lékaři mají sledovat příznaky infekce, jako je infekce virem Epstein-Barrové (EBV)

a cytomegalovirem (CMV), protože se jedná o známé spouštěče SAM.

Infekce

Pacienti léčení samostatným merkaptopurinem nebo v kombinaci s jinými imunosupresivními léky, včetně kortikosteroidů, mají vyšší náchylnost na virové, mykotické a bakteriální infekce, včetně těžké nebo atypické infekce a virové reaktivace. Infekční onemocnění a komplikace můžou být u těchto pacientů závažnější než u neléčených osob.

Před zahájením léčby je nutné zvážit předchozí kontakt s virem varicella zoster nebo přímo infekci. V případě potřeby můžou být vhodná místní doporučení včetně profylaktické léčby. Pro hepatitidu B je vhodné zvážit serologické testování před zahájením léčby. V případech s potvrzenou pozitivitou v serologickém testování může být vhodné zvážit místní doporučení včetně profylaktické léčby. U pacientů užívajících merkaptopurin na ALL byly popsány případy neutropenické sepse.

Pacienti s variantou NUDT15

Pacienti s vrozenou mutací v genu NUD15 mají zvýšené riziko těžké toxicity merkaptopurinu, jako např. časná leukopenie a alopecie, u konvenčních dávek thiopurinové léčby. Obecně vyžadují snížení dávky, hlavně homozygoti pro variantu NUD15 (viz bod 4.2). Frekvence NUDT15 c.415 C>T má etnickou variabilitu na úrovni přibližně 10 % u osob pocházejících z východní Asie, 4 % u Hispánců, 0,2% u Evropanů a 0 % u Afričanů. V každém případě je nutné pečlivé sledování krevního obrazu.

Pediatrická populace

U dětí s ALL dostávajících merkaptopurin byly hlášeny případy symptomatické hypoglykemie (viz bod 4.8). Většina hlášených případů byly děti mladší šesti let nebo s nízkým body mass indexem.

Interakce

Při současném podávání perorálních antikoagulancií a merkaptopurinu se doporučuje častější sledování hodnoty INR (International Normalised Ratio) (viz bod 4.5).

Pomocné látky

Tento léčivý přípravek obsahuje aspartam (E951), zdroj fenylalaninu, a může být škodlivý pro osoby s fenylketonurií.

Obsahuje rovněž sodnou sůl methylparabenu a sodnou sůl ethylparabenu, které mohou vyvolat alergické reakce (s možným opožděným nástupem).

Protože tento přípravek obsahuje sacharózu, pacienti se vzácnými dědičnými onemocněními, jako jsou intolerance fruktózy, malabsorpce glukózy a galaktózy a insuficience sacharázy-izomaltázy, by tento přípravek neměli užívat. Dlouhodobé užívání zvyšuje riziko vzniku zubního kazu, a je tedy nezbytné dodržovat vhodnou dentální hygienu.

Bezpečná manipulace se suspenzí

Rodiče a ošetřovatelé se mají vyvarovat kontaktu přípravku Xaluprine s kůží nebo sliznicemi. Přijde-li suspenze do kontaktu s kůží nebo sliznicí, je třeba postiženou oblast ihned důkladně omýt mýdlem a vodou (viz bod 6.6).

4.5Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Podávání merkaptopurinu s jídlem může mírně snížit systémovou expozici, ale není pravděpodobné, že by mělo nějaký klinický význam. Proto lze přípravek Xaluprine užívat s jídlem nebo nalačno, ale pacienti si mají zvolit pouze jeden způsob podání. Dávka přípravku by se neměla užívat spolu

s mlékem nebo mléčnými výrobky vzhledem k tomu, že obsahují xanthinoxidázu, enzym, který metabolizuje merkaptopurin, a mohou tudíž vést ke snížení plazmatických koncentrací merkaptopurinu.

Účinky merkaptopurinu na jiné léčivé přípravky

Souběžné podání vakcíny proti žluté zimnici je kontraindikováno vzhledem k riziku rozvoje fatálního onemocnění u imunokompromitovaných pacientů (viz bod 4.3).

Očkování jinými živými vakcínami se u imunokompromitovaných jedinců nedoporučuje (viz bod 4.4).

Bylo zaznamenáno potlačení antikoagulačního účinku warfarinu, pokud byl podáván souběžně

s merkaptopurinem. Při souběžném podávání s perorálními antikoagulancii se doporučuje sledovat hodnoty INR (International Normalised Ratio).

Cytotoxické látky mohou snížit absorpci fenytoinu ve střevech. Doporučuje se pečlivé sledování sérových hladin fenytoinu. Je možné, že rovněž dojde ke změně hladin jiných antiepileptik. V průběhu léčby přípravkem Xaluprine by měly být sérové hladiny antiepileptik pečlivě sledovány a v případě potřeby je nutno upravit dávku.

Účinky jiných léčivých přípravků na merkaptopurin

Při současném podávání alopurinolu a přípravku Xaluprine je nezbytné užívat pouze čtvrtinu obvyklé dávky přípravku Xaluprine vzhledem k tomu, že alopurinol snižuje rychlost metabolismu merkaptopurinu prostřednictvím xanthinoxidázy. Rovněž další inhibitory xanthinoxidázy, jako je febuxostat, mohou snížit metabolismus merkaptopurinu a souběžné podávání se nedoporučuje vzhledem k tomu, že není k dispozici dostatek údajů ke stanovení odpovídajícího snížení dávky.

Jelikož existují in vitro důkazy, že deriváty aminosalicylátů (např. olsalazin, mesalazin nebo sulfasalazin) inhibují enzym TPMT, který metabolizuje merkaptopurin, mají se tyto přípravky podávat u pacientů, kteří jsou současně léčeni přípravkem Xaluprine, s opatrností (viz bod 4.4).

4.6Fertilita, těhotenství a kojení

Antikoncepce u mužů a žen

Důkazy o teratogenitě merkaptopurinu u lidí jsou nejednoznačné. Oba sexuální partneři, muž i žena, mají během léčby a ještě nejméně tři měsíce po užití poslední dávky používat účinnou metodu antikoncepce. Studie na zvířatech ukazují na embryotoxické a embryoletální účinky (viz bod 5.3).

Těhotenství

Přípravek Xaluprine by se neměl bez pečlivého posouzení poměru přínosů a rizik podávat pacientkám, které jsou těhotné nebo mohou otěhotnět.

Po expozici matky merkaptopurinu byly hlášeny případy předčasného narození a nízké porodní hmotnosti. Po expozici matky nebo otce byly hlášeny rovněž případy kongenitálních abnormalit

a spontánních potratů. Po léčbě matky merkaptopurinem v kombinaci s jinými chemoterapeutiky byl hlášen výskyt mnohočetných kongenitálních abnormalit.

Z nedávných epidemiologických hlášení nevyplývá žádné zvýšené riziko předčasného narození, nízké porodní hmotnosti u zralého novorozence nebo kongenitálních abnormalit u žen exponovaných merkaptopurinu v těhotenství.

Novorozence žen exponovaných merkaptopurinu v průběhu těhotenství se doporučuje sledovat s ohledem na hematologické poruchy a poruchy imunitního systému.

Kojení

Merkaptopurin byl zjištěn v kolostru a mateřském mléce u žen léčených azathioprinem, a proto nemají ženy užívající přípravek Xaluprine kojit.

Fertilita

Vliv léčby merkaptopurinem na lidskou fertilitu není znám, ale jsou k dispozici hlášení o úspěšném otcovství/mateřství u osob, které se této léčbě podrobily v dětství nebo v období dospívání. Po expozici merkaptopurinu v kombinaci s kortikosteroidy byla hlášena přechodná výrazná oligospermie.

4.7Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly provedeny žádné studie vlivu přípravku na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Škodlivý vliv na tyto činnosti nelze z farmakologického účinku léčivé látky předpovídat.

4.8Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Hlavním nežádoucím účinkem na léčbu merkaptopurinem je útlum kostní dřeně, který vede k leukopenii a trombocytopenii.

S ohledem na merkaptopurin není k dispozici dostatek současné klinické dokumentace, která by sloužila jako podpora pro přesné stanovení četnosti nežádoucích účinků.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Následující příhody byly definovány jako nežádoucí účinky. Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů a četnosti výskytu: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000) nebo velmi vzácné (< 1/10 000).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky řazeny za sebou podle klesající závažnosti.

Třída orgánových systémů

Frekvence

Nežádoucí účinek

Infekce a infestace

Méně časté

Bakteriální a virové infekce,

infekce spojené s neutropenií

 

 

 

 

Novotvary včetně

 

 

lymfoproliferativních

 

 

onemocnění, nádorů kůže

 

Vzácné

(melanomy

Novotvary benigní, maligní a

a non-melanomy), sarkomů

 

 

(Kaposiho a non-Kaposiho)

blíže neurčené (zahrnující

 

 

a karcinomu děložního hrdla

cysty a polypy)

 

 

in situ (viz bod 4.4).

 

 

 

Velmi vzácné

Sekundární leukemie a

 

myelodysplazie

 

 

 

Není známo

Hepatosplenický T-buněčný

 

lymfom* (viz bod 4.4)

 

 

 

Velmi časté

Útlum kostní dřeně;

Poruchy krve a lymfatického

leukopenie

systému

 

a trombocytopenie

 

Časté

Anémie

 

 

 

 

Méně časté

Artralgie, kožní vyrážka,

Poruchy imunitního systému

léková horečka

 

 

Vzácné

Otok obličeje

 

 

 

Poruchy metabolismu a

Časté

Anorexie

výživy

Není známo

Hypoglykemie

 

Časté

Stomatitida, průjem,

 

zvracení, nauzea

Gastrointestinální poruchy

 

Méně časté

Pankreatitida, vředy v ústech

 

 

 

 

 

Velmi vzácné

Střevní vředy

 

 

 

Poruchy jater a žlučových

Časté

Stáza žluči, hepatotoxicita

cest

Méně časté

Nekróza jater

 

 

 

Poruchy kůže a podkožní

Vzácné

Alopecie

tkáně

Není známo

Fotosenzitivní reakce

 

 

 

Poruchy reprodukčního

Vzácné

Přechodná oligospermie

systému a prsu

 

 

*U pacientů se zánětlivým onemocněním střev (IBD) se jedná o

neschválené použití.

V pediatrické populaci.

 

 

Popis vybraných nežádoucích účinků

Merkaptopurin je pro zvířata a člověka hepatotoxický. Histologické nálezy u člověka prokázaly nekrózu jater a stázu žluči.

Incidence hepatotoxicity výrazně kolísá a může se vyskytnout v souvislosti s jakoukoli dávkou, ale častěji při překročení doporučené dávky.

Sledování jaterních testů může umožnit časnou detekci hepatotoxicity. Ta je obvykle reverzibilní, pokud je léčba merkaptopurinem včas přerušena, byly však hlášeny i případy fatálního poškození jater.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,

aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9Předávkování

Příznaky a známky

K časným příznakům předávkování mohou patřit gastrointestinální účinky, včetně nauzey, zvracení, průjmu a anorexie. Hlavní toxický účinek spočívá ve vlivu na kostní dřeň vedoucí k myelosupresi. Hematologická toxicita může být závažnější spíše v souvislosti s chronickým předávkováním než

s jednorázovým požitím přípravku Xaluprine. Může se objevit rovněž jaterní dysfunkce a gastroenteritida.

Riziko předávkování se rovněž zvyšuje při souběžném podávání merkaptopurinu s inhibitory xanthinoxidázy (viz bod 4.5).

Léčba

Vzhledem k tomu, že není k dispozici žádné známé antidotum, je třeba pečlivě sledovat krevní obraz a v případě potřeby přijmout podpůrná opatření spolu s vhodným podáním krevní transfuze. Aktivní opatření (např. použití živočišného uhlí nebo výplach žaludku) nemusí být v případě předávkování merkaptopurinem účinná, pokud nejsou provedena během 60 minut od podání přípravku.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, antimetabolity, analoga purinů, ATC kód: L01BB02

Mechanismus účinku

Merkaptopurin je neúčinný prekurzor léku, který působí jako purinový antagonista, ale pro cytotoxický účinek vyžaduje proniknutí do buňky a intracelulární anabolismus na thioguaninové nukleotidy. Metabolity merkaptopurinu inhibují de novo syntézu purinů a vzájemnou konverzi purinových nukleotidů. Do molekul nukleových kyselin jsou rovněž začleněny thioguaninové nukleotidy, což přispívá k cytotoxickému účinku léčivé látky.

Zkřížená rezistence se obvykle vykytuje mezi merkaptopurinem a thioguanidem.

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Biologická dostupnost perorálního merkaptopurinu se mezi jednotlivými osobami významně liší, což je pravděpodobně důsledkem metabolismu prvního průchodu. Při perorálním podání dávky 75 mg/m2 u 7 pediatrických pacientů dosahovala biologická dostupnost v průměru 16 % podané dávky

s rozmezím 5 až 37 %.

Ve srovnávací studii biologické dostupnosti provedené u zdravých dospělých dobrovolníků (n=60) bylo prokázáno, že 50 mg perorální suspenze přípravku Xaluprine je s ohledem na AUC, ale nikoliv na Cmax bioekvivalentní s referenčními 50mg tabletami. Průměrná (90% interval spolehlivosti) hodnota

Cmax pro perorální suspenzi byla o 39 % (22–58 %) vyšší než hodnota pro tablety, ačkoliv v souvislosti s perorální suspenzí (46 %) ve srovnání s tabletami (69 %) byla zaznamenána nižší variabilita mezi jednotlivými osobami (% C.V).

Biotransformace

Intracelulární anabolismus merkaptopurinu je katalyzován několika enzymy, až se nakonec vytvoří thioguaninové nukleotidy (TGN), v průběhu přeměny na TGN se však tvoří různé meziprodukty TGN.

V rámci prvního kroku probíhá katalýza hypoxanthin-guanin fosforibosyl transferázou, čímž vzniká thioinosin monofosfát (TIMP). Merkaptopurin podléhá S-methylaci působením enzymu thiopurin

S-methyltransferázy (TPMT), čímž vzniká neúčinný methylmerkaptopurin. TPMT však rovněž

katalyzuje S-methylaci hlavního nukleotidového metabolitu, TIMP, za vzniku methylthioinosin monofosfátu (mTIMP). Jak TIMP, tak mTIMP jsou inhibitory fosforibosyl pyrofosfát aminotransferázy, enzymu, který je důležitý pro de novo syntézu purinů. Xanthinoxidáza je hlavní katabolický enzym a přeměňuje merkaptopurin na neúčinný metabolit kyselinu thiomočovou, která se vylučuje močí. Přibližně 7 % perorální dávky se vyloučí v nezměněné formě jako merkaptopurin do 12 hodin po podání.

Eliminace

Poločas eliminace merkaptopurinu je 90 ± 30 minut, ale aktivní metabolity mají delší poločas (přibližně 5 hodin) než původní sloučenina. Zdánlivá tělesná clearance činí 4832 ± 2562 ml/min/m2. merkaptopurin pomalu proniká do cerebrospinální tekutiny.

Hlavní cestou eliminace merkaptopurinu je metabolismus.

5.3Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Genotoxicita

Merkaptopurin je jako jiné antimetabolity mutagenní a u myší a potkanů vyvolává in vitro a in vivo chromozomální aberace.

Kancerogenita

Vzhledem ke genotoxickému potenciálu je merkaptopurin potenciálně kancerogenní.

Teratogenita

Merkaptopurin má v dávkách, které nejsou toxické pro matku, embryoletální a závažné teratogenní účinky u myší, potkanů, křečků a králíků. U všech druhů je stupeň embryotoxicity a typ malformací závislý na dávce a stadiu gestace v době podání přípravku.

6.FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1Seznam pomocných látek

Xanthanová klovatina

Aspartam (E951) Malinová šťáva

Sacharóza

Sodná sůl methylparabenu (E219) Sodná sůl ethylparabenu (E215) Kalium-sorbát (E202)

Hydroxid sodný

Čištěná voda

6.2Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3Doba použitelnosti

1 rok

Po prvním otevření: 56 dnů

6.4Zvláštní opatření pro uchovávání

Neuchovávejte při teplotě nad 25 ºC.

Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce (viz bod 6.6).

6.5Druh obalu a velikost balení

Lahvička z jantarově hnědého skla (třídy III) uzavřená dětským bezpečnostním uzávěrem (z HDPE s pěnovou polyethylenovou vložkou) s garancí neporušenosti obalu obsahující 100 ml perorální suspenze.

Jedno balení obsahuje jednu lahvičku, HDPE adaptér na lahvičku a 2 polyethylenové dávkovací stříkačky (nachovou stříkačku o obsahu 1 ml a bílou stříkačku o obsahu 5 ml).

6.6Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Bezpečné zacházení

Při každé manipulaci s přípravkem Xaluprine je třeba si před aplikací a po aplikaci dávky umýt ruce. Za účelem zmírnění rizika expozice mají rodiče a ošetřovatelé při manipulaci s přípravkem Xaluprine používat jednorázové rukavice.

Je nutné zamezit kontaktu přípravku Xaluprine s kůží nebo sliznicemi. Pokud přijde přípravek Xaluprine do kontaktu s kůží nebo sliznicí, má být příslušné místo okamžitě důkladně omyto vodou a mýdlem. Vylitý přípravek je nutno ihned otřít.

Ženy, které jsou těhotné, plánují těhotenství nebo kojí, nesmí s přípravkem Xaluprine manipulovat.

Rodiče/ošetřovatelé a pacienti mají být informováni, že přípravek Xaluprine je třeba uchovávat mimo dosah a dohled dětí, nejlépe v uzamčené skříni. Náhodné požití přípravku dětmi může být fatální.

S ohledem na ochranu neporušenosti přípravku a minimalizaci rizika jeho náhodného vylití uchovávejte lahvičku dobře uzavřenou.

Lahvička se má důkladně protřepat po dobu minimálně 30 vteřin, aby bylo zajištěno dobré promísení perorální suspenze.

Likvidace

Přípravek Xaluprine je cytotoxický. Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Nova Laboratories Limited

Martin House

Gloucester Crescent

Wigston, Leicester

LE18 4YL

Velká Británie

8.REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/11/727/001

9.DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 9. března 2012

Datum posledního prodloužení registrace: 18. listopad 2016

10.DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

Komentáře

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Nápověda
  • Get it on Google Play
  • O těchto stránkách
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    uvedeny léky na předpis