Czech
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Yervoy (ipilimumab) – Souhrn údajů o přípravku - L01XC11

Updated on site: 11-Oct-2017

Název léku Yervoy
Kód ATCL01XC11
Látkaipilimumab
VýrobceBristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1.NÁZEV PŘÍPRAVKU

YERVOY 5 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok

2.KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml koncentrátu obsahuje ipilimumabum 5 mg.

Jedna 10 ml lahvička obsahuje ipilimumabum 50 mg.

Jedna 40 ml lahvička obsahuje ipilimumabum 200 mg.

Ipilimumab je plně lidská monoklonální protilátka anti-CTLA-4 (IgG1κ) produkovaná ovariálními buňkami čínského křečka rekombinantní DNA technologií.

Pomocné látky se známým účinkem:

Jeden mililitr koncentrátu obsahuje 0,1 mmol sodíku, což je 2,30 mg sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro přípravu infuzního roztoku (sterilní koncentrát).

Čirá až lehce zkalená, bezbarvá až světle žlutá tekutina, která může obsahovat lehké částice (několik) a má pH 7,0 a osmolalitu 260-300 mosm/kg.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikace

Přípravek YERVOY je indikován při léčbě pokročilého (neresekovatelného nebo metastazujícího) melanomu u dospělých.

4.2Dávkování a způsob podání

Léčbu musí zahájit a kontrolovat lékař se zkušenostmi s léčbou rakoviny.

Dávkování

Doporučený indukční režim podávání přípravku YERVOY je 3 mg/kg podávané intravenózně po dobu 90 minut každé 3 týdny, celkem 4 dávky. Pacienti mají dostat celý indukční režim (4 dávky) dle tolerance, bez ohledu na vzhled nových lézí nebo růst existujících lézí. Hodnocení odpovědi nádoru se má provést pouze po dokončení indukční terapie.

Jaterní testy a testy funkce štítné žlázy musí být vyhodnoceny před zahájením podávání a před každou dávkou přípravku YERVOY. Během léčby přípravkem YERVOY je třeba vyhodnocovat jakékoliv známky a příznaky imunitně podmíněných nežádoucích účinků, včetně průjmu a kolitidy (viz tabulka 1A, 1B a bod 4.4).

Trvalé přerušení léčby nebo vysazení dávek

Léčba imunitně podmíněných nežádoucích účinků může vyžadovat vysazení dávky nebo trvalé ukončení léčby přípravkem YERVOY a zahájení vysokých dávek systémových kortikosteroidů. V některých případech lze zvážit přidání jiné imunosupresivní terapie (viz bod 4.4).

Snížení dávky se nedoporučuje.

Pokyny pro permanentní ukončení nebo vysazení dávek jsou popsány v tabulkách 1A a 1B. Podrobné pokyny pro léčbu imunitně podmíněných nežádoucích účinků jsou uvedeny v bodě 4.4.

Tabulka 1A

Kdy má být podávání přípravku YERVOY trvale ukončeno

Trvale ukončete podávání přípravku YERVOY u pacientů s následujícími nežádoucími účinky. Léčba těchto nežádoucích účinků, pokud je prokázána imunitní souvislost nebo existuje na takovou souvislost podezření, může také vyžadovat vysoké dávky systémových kortikosteroidů (viz bod 4.4, kde jsou uvedeny podrobné pokyny pro léčbu).

Závažné nebo život ohrožující nežádoucí účinky

 

NCI-CTCAE v3 stupeňa

 

 

 

Gastrointestinální:

 

Průjem nebo kolitida stupně 3

Závažné příznaky (bolest břicha, těžký průjem nebo významná

změna v počtu stolic, krev ve stolici, gastrointestinální

 

nebo 4

krvácení, gastrointestinální perforace).

 

 

 

 

 

Jaterní:

AST nebo ALT > 8 x horní

Výrazné zvýšení hladiny aspartát aminotransferázy (AST),

 

hranice normy nebo

alanin aminotransferázy (ALT) nebo celkového bilirubinu nebo

Celkový bilirubin > 5 x horní

příznaky hepatotoxicity.

 

hranice normy

 

 

 

Kůže:

 

 

Život ohrožující kožní vyrážka (zahrnující Stevens-Johnsonův

Vyrážka stupně 4 nebo pruritus

syndrom nebo toxickou epidermální nekrolýzu) nebo výrazně

 

stupně 3

rozšířený pruritus interferující s aktivitami denního života nebo

 

 

 

vyžadující lékařskou intervenci.

 

 

 

 

 

Neurologické:

Motorická nebo senzorická

Nově vzniklá nebo zhoršující se těžká motorická nebo

 

neuropatie stupně 3 nebo 4

senzorická neuropatie.

 

 

 

 

 

 

Jiné orgánové soustavyb:

≥ stupeň 3 imunitně-podmíněné

(např. nefritida, pneumonitida, pankreatitida, neinfekční

 

reakcec

≥ stupeň 2 pro imunitně

myokarditida)

 

podmíněné poruchy oka, které

 

 

 

 

NEREAGUJÍ na lokální

 

 

imunosupresivní terapii

aStupně toxicity jsou v souladu s běžnými terminologickými kritérii nežádoucích účinků podle Národního institutu pro rakovinu (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events). Verze 3.0 (NCI-CTCAE v3).

bJakékoliv nežádoucí účinky, u nichž je prokázána imunitní souvislost nebo existuje na takovou souvislost podezření, mají být hodnoceny podle CTCAE. Rozhodnutí o ukončení podávání přípravku YERVOY je třeba provést podle závažnosti příhody.

cPacienti s těžkou endokrinopatií (stupeň 3 nebo 4) kontrolovanou hormonální substituční léčbou mohou na této léčbě zůstat.

HHN = horní hranice normy

Tabulka 1B

Kdy je třeba vysadit dávku přípravku YERVOY

Vysaďte dávku přípravku YERVOYa u pacientů s následujícími imunitně podmíněnými nežádoucími účinky. Viz bod 4.4, kde jsou podrobné pokyny pro léčbu.

Mírné až středně těžké nežádoucí účinky

 

Účinek

 

 

 

Gastrointestinální:

1.

Vysaďte dávku, dokud nežádoucí

Středně těžký průjem nebo kolitida, která buď není

 

účinek neustoupí na stupeň 1

kontrolována medikamentózně, nebo která persistuje (5-7 dnů)

 

nebo stupeň 0 (nebo se nevrátí na

nebo se vyskytuje opakovaně.

 

výchozí úroveň).

 

2.

Pokud dojde k ústupu potíží,

Jaterní:

Středně těžké zvýšení hladin transaminázy (AST nebo ALT > 5

 

zahajte znovu léčbu.d

3.

Pokud nedošlo k ústupu potíží,

až ≤ 8 x horní hranice normy) nebo hladiny bilirubinu (> 3 až

≤ 5 x HHN)

 

pokračujte ve vysazení dávek až

 

 

do ústupu potíží a pak léčbu

Kůže:

 

 

obnovte.d

Střední až těžká (stupeň 3)b kožní vyrážka nebo

4. Ukončete podávání přípravku

rozšířený/intenzivní pruritus bez ohledu na etiologii

 

YERVOY, pokud nedojde k

 

 

 

 

ústupu na stupeň 1 nebo 0 nebo se

Endokrinní:

 

 

nevrátí na výchozí úroveň.

Závažné nežádoucí účinky na endokrinní žlázy, jako jsou

 

 

 

hypofyzitis a thyreoiditis, které nejsou adekvátně kontrolovány

 

 

hormonální substituční terapií nebo vysokými dávkami

 

 

imunosupresivní terapie.

 

 

 

 

 

Neurologické:

 

 

Střední (stupeň 2)b nevysvětlená motorická neuropatie, svalová

 

 

slabost nebo senzorická neuropatie (trvající více než 4 dny)

 

 

Další středně těžké nežádoucí účinkyc

aSnížení dávky přípravku YERVOY se nedoporučuje.

bStupně toxicity jsou v souladu s běžnými terminologickými kritérii nežádoucích účinků podle Národního institutu pro rakovinu (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events). Verze 3.0 (NCI-CTCAE v3).

cJakékoliv jiné nežádoucí účinky na orgánové soustavy, které jsou považovány za imunitně podmíněné, mají být hodnoceny podle CTCAE. Rozhodnutí o vysazení dávky je třeba podmínit závažností příhody.

dDokud nejsou podány všechny 4 dávky nebo neuplyne 16 týdnů od první dávky, podle toho co nastane dříve.

HHN = horní hranice normy

Zvláštní populace

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku YERVOY u dětí a dospívajících mladších 18 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. Přípravek YERVOY se nemá používat u dětí a dospívajících mladších 18 let.

Starší pacienti

Mezi osobami vyššího věku (≥ 65 let) a mladšími pacienty (< 65 let) nebyly pozorovány celkové rozdíly v bezpečnosti nebo účinnosti. V této populaci není nutná žádná specifická úprava dávky.

Porucha funkce ledvin

Bezpečnost a účinnost přípravku YERVOY nebyla u pacientů s poruchou ledvin hodnocena. Na základě výsledků populační farmakokinetiky není nutná žádná specifická úprava dávky u pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater

Bezpečnost a účinnost přípravku YERVOY nebyla u pacientů s poruchou jater hodnocena. Na základě výsledků populační farmakokinetiky není nutná žádná specifická úprava dávky u pacientů s mírnou

poruchou funkce jater (viz bod 5.2). Přípravek YERVOY je nutné podávat s opatrností u pacientů s hladinami transaminázy ≥ 5 x HHN nebo hladinami bilirubinu > 3 x HHN na začátku (viz bod 5.1).

Způsob podání

YERVOY je určen k intravenóznímu použití. Doporučené trvání infuze je 90 minut.

Přípravek YERVOY je možné používat pro intravenózní podání bez naředění nebo je možné ho naředit v injekčním roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %) nebo v injekčním roztoku glukózy o koncentraci 50 mg/ml (5 %) tak, aby se dosáhla koncentrace mezi 1 a 4 mg/ml.

Infuze přípravku YERVOY se nesmí podávat jako nitrožilní bolus nebo bolusová injekce.

Návod k zacházení s léčivým přípravkem před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Imunitně podmíněné reakce

Podávání ipilimumabu je spojeno se zánětlivými nežádoucími účinky, které jsou důsledkem zvýšené nebo nadměrné imunitní aktivity (imunitně podmíněné nežádoucí účinky) a které pravděpodobně souvisejí s jeho mechanismem účinku. Imunitně podmíněné nežádoucí účinky, které mohou být závažné nebo život ohrožující, se mohou týkat gastrointestinálního traktu, jater, kůže, nervové, endokrinní nebo jiné orgánové soustavy. Zatímco většina imunitně podmíněných nežádoucích účinků se objevila během indukčního období, uvádí se také vznik několik měsíců po poslední dávce ipilimumabu. Pokud není identifikována jiná etiologie, je nutno průjem, zvýšenou frekvenci stolic, krvavou stolici, zvýšení jaterních testů, vyrážku a endokrinopatii považovat za zánětlivé a související s ipilimumabem. Časná diagnóza a odpovídající léčba jsou nutné pro minimalizaci život ohrožujících komplikací.

Vysoké dávky systémových kortikosteroidů s nebo bez přídatné imunosupresivní terapie mohou být vyžadovány pro léčbu závažných imunitně podmíněných nežádoucích účinků. Specifické pokyny pro léčbu imunitně podmíněných nežádoucích účinků ipilimumabu jsou uvedeny níže.

Imunitně podmíněné gastrointestinální nežádoucí účinky

Ipilimumab je spojen se závažnými imunitně podmíněnými gastrointestinálními účinky. V klinických studiích byly hlášeny případy úmrtí v důsledku gastrointestinální perforace (viz bod 4.8).

U pacientů, kteří dostávali ipilimumab v dávce 3 mg/kg v monoterapii ve fázi 3 studie pokročilého (neresekovatelného nebo metastazujícího) melanomu (MDX010-20, viz bod 5.1), byl medián času vzniku závažných nebo fatálních (stupeň 3–5) imunitně podmíněných gastrointestinálních

účinků 8 týdnů (rozmezí 5 až 13 týdnů) od začátku léčby. Při postupu podle pokynů k léčbě definovaných v protokolu došlo k ústupu (definovanému jako zlepšení na mírný [stupeň 1] nebo nižší stupeň závažnosti nebo na stupeň na začátku studie) u většiny případů (90 %), s mediánem času od vzniku do ústupu 4 týdny (rozmezí 0,6 až 22 týdnů).

Pacienti musí být monitorováni s ohledem na gastrointestinální známky a příznaky, které mohou naznačovat imunitně podmíněnou koliditu nebo gastrointestinální perforaci. Klinický obraz může zahrnovat průjem, zvýšenou frekvenci stolic, bolest břicha nebo hematochezi s teplotami či bez nich. Průjem nebo kolitida, které se objevují po zahájení podávání ipilimumabu, musí být rychle vyšetřeny, aby se vyloučila infekce nebo jiné alternativní etiologie. V klinických studiích byla imunitně podmíněná kolitida spojena se známkami zánětu sliznice s ulcerací nebo bez ní a s lymfocytární a neutrofilní infiltrací.

Léčebná doporučení pro průjem nebo kolitidu jsou založena na závažnosti příznaků (dle klasifikace stupně závažnosti NCI-CTCAE v3). Pacienti s mírným až středně těžkým průjmem (stupeň 1 nebo 2) (zvýšení až na 6 stolic denně) nebo s podezřením na mírnou až středně těžkou kolitidu (např. bolesti břicha nebo krev ve stolici) mohou pokračovat v používání ipilimumabu. Doporučuje se symptomatická léčba (např. loperamid, náhrada tekutin) a důkladné monitorování. Pokud se znovu objeví mírné až středně těžké příznaky nebo příznaky přetrvávající 5 - 7 dnů, je třeba plánovanou dávku ipilimumabu vysadit a má se zahájit terapie kortikosteroidy (např. prednison 1 mg/kg perorálně jednou denně nebo ekvivalent). Pokud dojde k ústupu potíží na stupeň 0-1 nebo návratu k výchozímu stavu, je možné podávání ipilimumabu obnovit (viz bod 4.2).

Podávání ipilimumabu musí být trvale ukončeno u pacientů s těžkým průjmem nebo kolitidou (stupeň 3 nebo 4) (viz bod 4.2) a má se okamžitě zahájit terapie vysokými dávkami nitrožilních systémových kortikosteroidů. (V klinických studiích byl používán methylprednisolon v

dávce 2 mg/kg/den). Jakmile jsou průjem a jiné příznaky pod kontrolou, zahájení snižování dávky kortikosteroidů má být založeno na klinickém úsudku. V klinických studiích vedlo u některých pacientů rychlé snížení dávek kortikosteroidů (během < 1 měsíce) k recidivě průjmu nebo kolitidy. Pacienty je nutné vyšetřit na známky gastrointestinální perforace nebo peritonitidy.

Zkušenosti z klinických studií léčby průjmu nebo kolitidy refrakterní na kortikosteroidy jsou omezené. Je však dále možné zvážit přidání alternativní imunosupresivní látky k režimu s kortikosteroidy. V klinických studiích byla přidána jedna dávka infliximabu v dávce 5 mg/kg, pokud nebyly přítomné kontraindikace. Infliximab se nesmí používat, pokud existuje podezření na perforaci nebo sepsi (viz souhrn údajů o přípravku pro infliximab).

Imunitně podmíněná hepatotoxicita

Ipilimumab je spojen se závažnou imunitně podmíněnou hepatotoxicitou. V klinických studiích byly hlášeny případy fatálního jaterního selhání (viz bod 4.8).

U pacientů, kteří dostávali monoterapii ipilimumabem v dávce 3 mg/kg ve studii MDX010-20 byl čas do vzniku střední až těžké nebo fatální (stupeň 2 až 5) imunitně podmíněné hepatotoxicity od 3 do 9 týdnů od začátku léčby. Při postupu podle pokynů k léčbě definovaných v protokolu byl čas do ústupu od 0,7 do 2 týdnů.

Jaterní transaminázy a bilirubin je třeba hodnotit před každou dávkou ipilimumabu, protože časné laboratorní změny mohou ukazovat na vznik imunitně podmíněné hepatitidy (viz bod 4.2). Zvýšení jaterních testů se může objevit i bez klinických příznaků. Zvýšení AST a ALT nebo celkového bilirubinu je třeba vyšetřit, aby se vyloučily další příčiny jaterního poškození zahrnující infekce, progresi tumoru nebo vliv konkomitantní léčby; hodnoty mají být monitorovány až do ústupu. Biopsie jater u pacientů, kteří měli imunitně podmíněnou hepatotoxicitu, ukázaly známky akutního zánětu (neutrofily, lymfocyty a makrofágy).

U pacientů se zvýšenou hladinou AST nebo ALT v rozmezí > 5-≤ 8 x HHN nebo celkovým bilirubinem v rozmezí > 3-≤ 5 x HHN, kdy existuje podezření na souvislost s ipilimumabem, je třeba vysadit plánovanou dávku ipilimumabu a hodnoty jaterních testů sledovat až do ústupu. Po zlepšení hodnot jaterních testů (AST a ALT ≤ 5 x HHN a celkový bilirubin ≤ 3 x HHN) je možné podávání ipilimumabu obnovit (viz bod 4.2).

U pacientů se zvýšenými hladinami AST nebo ALT > 8x HHN nebo bilirubinu > 5x HHN, kdy existuje podezření na souvislost s ipilimumabem, musí být léčba trvale ukončena (viz bod 4.2) a má být okamžitě zahájena terapie vysokými dávkami systémových intravenózních kortikosteroidů (např. methylprenisolon 2 mg/kg denně nebo ekvivalent). U takových pacientů je nutné monitorovat jaterní testy až do normalizace. Jakmile příznaky ustoupily a jaterní testy ukazují postupné zlepšení nebo se vrátily na výchozí hodnotu, je třeba na základě klinického zhodnocení zahájit snižování kortikosteroidů. Snižování má probíhat minimálně po dobu 1 měsíce. Zvýšení jaterních testů během snižování dávky je možné řešit zvýšením dávky kortikosteroidu a pomalejším vysazováním kortokosteroidů.

U pacientů s významným zvýšením jaterních testů, kteří nereagují na kortikosteroidy, je možné zvážit přidání alternativního imunosupresivního léku k režimu s kortikosteroidy. V klinických studiích byl používán mykofenolát mofetil u pacientů bez odpovědi na kortikosteroidní léčbu nebo u nichž došlo ke zvýšení jaterních testů během snižování dávky kortikosteroidů, které nereagovalo na zvýšení dávky kortikosteroidů (viz souhrn údajů o přípravku pro mykofenolát mofetil).

Imunitně podmíněné kožní nežádoucí účinky

Ipilimumab je spojen se závažnými nežádoucími účinky na kůži, které mohou být imunitně podmíněné. V klinických studiích a během postmarketinkového použití byla hlášena toxická epidermální nekrolýza (včetně fatálních případů) a léková reakce s eosinofilií a systémovými příznaky (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms - DRESS) (viz bod 4.8).

DRESS se projevuje jako vyrážka s eosinofilií spojená s jedním nebo více následujícími příznaky: s horečkou, lymfadenopatií, otokem obličeje a příznaky zasažení vnitřních orgánů (jater, ledvin, plic). DRESS může být charakterizována dlouhou latencí (dva až osm týdnů) mezi expozicí léčivého přípravku a nástupem onemocnění.

Opatrnosti je třeba, pokud se zvažuje použití přípravku Yervoy u pacientů, u kterých se dříve vyskytla závažná nebo život ohrožující nežádoucí kožní reakce na předchozí imunostimulační protinádorovou léčbu.

Vyrážka a pruritus indukované ipilimumabem byly převážně mírné nebo středně těžké

(stupeň 1 nebo 2) a reagovaly na symptomatickou terapii. U pacientů, kteří dostávali monoterapii ipilimumabem v dávce 3 mg/kg ve studii MDX010-20, byl medián času do vzniku středních až těžkých nebo fatálních (stupeň 2 až 5) kožních nežádoucích účinků 3 týdny (rozmezí 0,9–16 týdnů) od začátku léčby. Při postupu podle pokynů k léčbě definovaných v protokolu došlo k ústupu u většiny případů (87 %) s mediánem času od vzniku do ústupu 5 týdnů (rozmezí 0,6 až 29 týdnů).

Vyrážku a pruritus vyvolané ipilimumabem je třeba léčit na základě závažnosti. Pacienti s mírným až středně závažným nežádoucím účinkem na kůži (stupeň 1 nebo 2) mohou zůstat na terapii ipilimumabem se symptomatickou léčbou (např. antihistaminika). Pro mírnou až středně těžkou vyrážku nebo pruritus, který trvá 1 až 2 týdny a nezlepšuje se při podávání lokálních kortikosteroidů, je třeba zahájit podávání perorálních kortikosteroidů (např. prednison v dávce 1 mg/kg jednou denně nebo ekvivalent).

U pacientů se závažným (stupeň 3) nežádoucím účinkem na kůži je třeba plánovanou dávku ipilimumabu vysadit. Pokud se úvodní příznaky zlepší na mírné (stupeň 1) nebo ustoupí, je možné léčbu ipilimumabem obnovit (viz bod 4.2).

Podávání ipilimumabu je třeba trvale ukončit u pacientů s velmi závažnou (stupeň 4) vyrážkou nebo těžkým (stupeň 3) pruritem (viz bod 4.2) a okamžitě se má zahájit terapie vysokými dávkami systémových intravenózních kortikosteroidů (např. methylprednisolon v dávce 2 mg/kg/den). Jakmile jsou vyrážka nebo pruritus kontrolovány, zahájení snižování dávky kortikosteroidů má být založeno na klinickém úsudku. Snižování má probíhat minimálně po dobu 1 měsíce.

Imunitně podmíněné neurologické reakce

Ipilimumab souvisí se závažnými imunitně podmíněnými neurologickými nežádoucími účinky. V klinických studiích byl hlášen fatální případ syndromu Guillain-Barré. Také byly hlášeny příznaky podobné mysthenia gravis (viz bod 4.8). Pacienti mohou přicházet k vyšetření pro svalovou slabost. Také se může objevit senzorická neuropatie.

Nevysvětlenou motorickou neuropatii, svalovou slabost nebo senzorickou neuropatii trvající > 4 dny je nutné vyšetřit a nezánětlivé příčiny, jako je progrese choroby, infekce, metabolické syndromy a konkomitantní medikace, je třeba vyloučit. U pacientů se středně těžkou neuropatií (stupeň 2) (motorickou se senzorickou, nebo bez ní) pravděpodobně související s ipilimumabem je třeba

plánovanou dávku vysadit. Pokud neurologické příznaky ustoupí do původního stavu, pacient může obnovit užívání podávání ipilimumabu (viz bod 4.2).

Ipilimumab je nutné trvale ukončit u pacientů s těžkou (stupeň 3 nebo 4) senzorickou neuropatií, kdy existuje podezření na souvislost s ipilimumabem (viz bod 4.2). Pacienty je nutné léčit podle místních pokynů pro léčbu sensorické neuropatie a okamžitě je třeba zahájit podávání intravenózních kortikosteroidů (například methylprednisolon v dávce 2 mg/kg/den).

Progresivní příznaky motorické neuropatie je nutné považovat za imunitně podmíněné a měly by být odpovídajícím způsobem léčeny. Podávání ipilimumabu je nutné trvale ukončit u pacientů s těžkou (stupeň 3 nebo 4) motorickou neuropatií bez ohledu na příčinu (viz bod 4.2).

Imunitně podmíněná endokrinopatie

Ipilimumab může způsobovat zánět endokrinních orgánů, projevující se jako hypofyzitida, hypopituitarismus, nedostatečnost nadledvin a hypotyreóza (viz bod 4.8) a pacienti se mohou dostavit s nespecifickými příznaky, které mohou naznačovat jiné příčiny jako jsou mozkové metastázy nebo základní onemocnění. Nejčastější klinické příznaky zahrnují bolesti hlavy a únavu. Příznaky mohou také zahrnovat poruchy zrakového pole, změny chování, poruchy elektrolytů a hypotenzi. Je třeba vyloučit adrenální krizi jako příčinu vyvolávající příznaky pacienta. Klinické příznaky endokrinopatie související s ipilimumabem jsou omezené.

U pacientů, kteří dostávali monoterapii ipilimumabem v dávce 3 mg/kg ve studii MDX010-20 byl čas do vzniku střední až těžké (stupeň 2 až 4) imunitně podmíněné endokrinní poruchy 7 až téměř 20 týdnů od začátku léčby. Imunitně podmíněná endokrinopatie pozorovaná v klinických studiích byla obecně kontrolována imunosupresivní terapií a hormonální substituční terapií.

Pokud nejsou žádné příznaky adrenální krize, jako je těžká dehydratace, hypotenze nebo šok, doporučuje se okamžité podávání nitrožilních kortikosteroidů s mineralokortikoidní aktivitou a pacienta je třeba vyšetřit na přítomnost sepse nebo infekcí. Pokud se vyskytnou příznaky adrenální insuficience, ale pacient není v adrenální krizi, je třeba zvážit další vyšetření zahrnující laboratorní a zobrazovací vyšetření. Zhodnocení laboratorních výsledků endokrinní funkce je možné provést před zahájením terapie kortikosteroidy. Pokud jsou laboratorní testy endokrinní funkce nebo zobrazení hypofýzy abnormální, doporučuje se krátká terapie vysokými dávkami kortikosteroidů (např. dexamethason 4 mg každých 6 hodin nebo ekvivalent) pro léčbu zánětu postižené žlázy a plánovaná dávka ipilimumabu by měla být vysazena (viz bod 4.2). V současnosti není známo, zda léčba kortikosteroidy odvrací dysfunkci žlázy. Také je třeba zahájit odpovídající hormonální substituční terapii. Může být nezbytná dlouhodobá hormonální substituční léčba.

Jakmile budou příznaky nebo laboratorní abnormality kontrolovány a celkové zlepšení pacienta je zřejmé, je možné léčbu ipilimumabem obnovit a zahájit snižování dávky kortikosteroidů na základě klinického úsudku. Snižování má probíhat minimálně po dobu 1 měsíce.

Další imunitně podmíněné nežádoucí účinky

Následující další nežádoucí účinky s podezřením na imunitní podmíněnost byly hlášené u pacientů léčených v monoterapii ipilimumabem v dávce 3 mg/kg ve studii MDX010 - 20: uveitida, eosinofilie, zvýšení hladiny lipázy a glomerulonefritida. Dále byly u pacientů léčených ipilimumabem v dávce

3 mg/kg v kombinaci s peptidovou vakcínou gp100 ve studii MDX010 20 hlášené případy iritidy, hemolytické anemie, zvýšení amylázy, multiorgánové selhání a pneumonitida. Z postmarketinkového použití byly hlášeny případy Vogtova-Koyanagiho-Haradova syndromu (viz bod 4.8).

Pokud jsou tyto reakce závažné (stupeň 3 nebo 4), mohou si vyžádat okamžité vysoké dávky systémové kortikosteroidní terapie a ukončení podávání ipilimumabu (viz bod 4.2). Pokud je to medicínsky indikováno, je třeba pro případy uveitidy, iritidy nebo episkleritidy související s ipilimumabem zvážit podávání očních kapek s lokálními kortikoidy.

Zvláštní populace

Pacienti s okulárním melanomem, primárním melanomem CNS a aktivními mozkovými metastázami nebyli zařazeni do pivotní klinické studie (viz bod 5.1).

Infúzní reakce

V klinických studiích se vyskytly ojedinělé zprávy o závažných infuzních reakcích. V případě těžké infuzní reakce je nutné infuzi ipilimumabu ukončit a zahájit odpovídající léčbu. Pacienti s mírnou nebo středně těžkou infuzní reakcí mohou dostávat ipilimumab za současného důkladného monitorování. Lze zvážit premedikaci antipyretiky a antihistaminiky.

Pacienti s autoimunitním onemocněním

Pacienti s autoimunitním onemocněním v anamnéze (jiné než vitiligo a adekvátně kontrolované endokrinní deficity, jako je hypotyreóza) včetně těch, kteří vyžadují systémovou imunosupresivní terapii pro preexistující aktivní autoimunitní onemocnění nebo pro udržení orgánového transplantátu, nebyli v klinických studiích hodnoceni. Ipilimumab je T-buněčný potenciátor, který umožňuje imunitní odpověď (viz bod 5.1) a může interferovat s imunosupresivní terapií s následnou exacerbací základní choroby nebo zvýšeným rizikem rejekce štěpu. Podávání ipilimumabu je třeba se vyhýbat u pacientů se závažnou aktivní autoimunitní chorobou, kde je další imunitní aktivace potenciálně bezprostředně život ohrožující. U ostatních pacientů s autoimunitním onemocněním v anamnéze se ipilimumab musí podávat s opatrností po pečlivém zhodnocení potenciálního poměru rizika a přínosu pro jednotlivce.

Pacienti na dietě s kontrolovaným příjmem sodíku

Jeden ml tohoto léčivého přípravku obsahuje 0,1 mmol (nebo 2,30 mg) sodíku. Toto je třeba vzít v úvahu při léčbě pacientů na dietě s kontrolovaným příjmem sodíku.

Současné podávání s vemurafenibem

Ve fázi 1 klinického hodnocení došlo k asymptomatickému zvýšení transamináz stupně 3 (ALT/AST > 5x HHN) a bilirubinu (celkový bilirubin > 3x HHN) při současném podání ipilimumabu (3 mg/kg) a vemurafenibu (960 mg nebo 720 mg 2x denně). Na základě předběžných dat se proto nedoporučuje současné podávání ipilimumabu a vemurafenibu.

4.5Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Ipilimumab je lidská monoklonální protilátka, která není metabolizována cytochromem P450 (CYP) ani jinými enzymy metabolizujícími léky.

Klinická studie zaměřená na lékové interakce ipilimumabu podávaného samostatně nebo v kombinaci s chemoterapií (dakarbazin nebo paklitaxel/karboplatina) byla provedena se zaměřením na hodnocení interakcí s izoenzymy CYP (zejména CYP1A2, CYP2E1, CYP2C8 a CYP3A4) u pacientů s dosud neléčeným pokročilým melanomem. Žádné klinicky významné farmakokinetické lékové interakce nebyly mezi ipilimumabem a paklitaxelem/karboplatinou, dakarbazinem nebo jeho metabolitem 5- aminoimidazol-4-karboxamidem (AIC) pozorovány.

Další formy interakce

Kortikosteroidy

Použití systémových kortikosteroidů na začátku před zahájením podávání ipilimumabu je třeba se vyhýbat kvůli jejich potenciální interferenci s farmakodynamickou aktivitou a účinností ipilimumabu. Systémové kortikosteroidy nebo jiná imunosupresiva je však možné používat po zahájení podávání ipilimumabu za účelem léčby imunitně podmíněných nežádoucích účinků. Nezdá se, že by použití systémových kortikosteroidů po zahájení léčby ipilimumabem narušovalo účinnost ipilimumabu.

Antikoagulancia

Je známo, že použití antikoagulancií zvyšuje riziko gastrointestinálního krvácení. Protože gastrointestinální krvácení je nežádoucí účinek ipilimumabu (viz bod 4.8), musejí být pacienti, kteří vyžadují souběžnou léčbu antikoagulancii, pečlivě monitorováni.

4.6Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o podávání přípravku ipilimumab těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Lidský IgG1 prochází placentární bariérou. Potenciální riziko léčby pro vyvíjející se plod není známo. Podávání přípravku Yervoy se v těhotenství a u žen v reprodukčním věku, které nepoužívají účinnou antikoncepci, nedoporučuje, pokud klinický přínos nepřevyšuje potenciální riziko.

Kojení

Bylo prokázáno, že ipilimumab se ve velmi nízkých hladinách vyskytuje v mateřském mléce opic cynomolgus, které byly léčeny po dobu březosti. Není známo, zda se ipilimumab vylučuje do lidského mateřského mléka. Vylučování IgG1 do lidského mateřského mléka je obecně omezeno a IgGs mají nízkou biodostupnost po perorálním podání. Významné systémové vystavení kojence se neočekává a při kojení se nepředpokládají žádné účinky na novorozence/kojence. Kvůli možným nežádoucím účinkům na kojené dítě se však musí učinit rozhodnutí, zda přerušit kojení nebo přerušit léčbu přípravkem Yervoy, s ohledem na přínos kojení pro dítě a na přínos terapie pro ženu.

Fertilita

Nebyly provedeny studie hodnotící vliv ipilimumabu na fertilitu. Proto není účinek ipilimumabu na fertilitu mužů a žen znám.

4.7Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek YERVOY má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Kvůli potenciálním nežádoucím účinkům, jako je únava (viz bod 4.8), je třeba pacientům doporučit opatrnost při řízení nebo obsluze strojů, dokud si nebudou jistí, že je ipilimumab nežádoucím způsobem neovlivňuje.

4.8Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Ipilimumab byl podáván přibližně 10 000 pacientům v klinickém programu, který hodnotil jeho použití v různých dávkách a u různých typů nádorů. Pokud není jinak specifikováno, ukazují níže uvedené údaje expozici ipilimumabu v dávce 3 mg/kg v klinických studiích melanomu. Ve fázi 3 studie MDX010-20 (viz bod 5.1) obdrželi pacienti medián 4 dávek (rozmezí od 1 do 4).

Ipilimumab je nejčastěji spojen s nežádoucími účinky, které jsou důsledkem zvýšené nebo nadměrné imunitní aktivity. Většina z nich, včetně těžkých reakcí, ustoupila po zahájení odpovídající léčby nebo vysazení ipilimumabu (viz bod 4.4 pro léčbu imunitně podmíněných nežádoucích účinků).

U pacientů, kteří dostávali monoterapii ipilimumabem v dávce 3 mg/kg ve studii MDX010–20, byly nejčastěji hlášené nežádoucí účinky (≥ 10% pacientů) průjem, vyrážka, pruritus, únava, nauzea, zvracení, snížená chuť k jídlu nebo bolesti břicha. Většina z nich byla mírná nebo středně těžká (stupeň 1 nebo 2). Ipilimumab byl ukončen z důvodu nežádoucích účinků u 10 % pacientů.

Tabulární seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky hlášené u pacientů s pokročilým melanomem, kteří byli léčení ipilimumabem v dávce 3 mg/kg v klinických studiích (n= 767), jsou uvedeny v tabulce 2.

Tyto nežádoucí účinky jsou prezentovány podle třídy orgánových systémů a podle frekvence. Frekvence jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000). V každé

kategorii jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Výskyt imunitně podmíněných nežádoucích účinků u pacientů pozitivních na HLA-A2*0201, kteří dostávali ipilimumab ve studii MDX010-20, byl podobný výskytu pozorovanému v celém klinickém programu.

Bezpečnostní profil ipilimumabu 3 mg/kg u pacientů bez předchozí chemoterapie, kteří byli sdruženi z klinických studií fáze 2 a 3 (N=75; léčených), a u dosud neléčených pacientů ze dvou retrospektivních observačních studií (N=273 a N=157) byl podobný jako u již léčených pacientů s pokročilým melanomem.

Tabulka 2: Nežádoucí účinky u pacientů s pokročilým melanomem léčených ipilimumabem v dávce 3 mg/kg (n=767)a

Infekce a infestace

Méně časté

sepseb, septický šokb, infekce močových cest, infekce dýchacích cest

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)

Časté

nádorová bolest

Méně časté

paraneoplastický syndrom

Poruchy krve a

lymfatického systému

Časté

anémie, lymfopenie

Méně časté

hemolytická anemieb, trombocytopenie, eosinofilie, neutropenie

Poruchy imunitního systému

Méně časté

hypersenzitivita

Velmi vzácné

anafylaktická reakce

Endokrinní poruchy

Časté

hypopituitarismus (včetně hypofyzitidy)c, hypotyreózac

Méně časté

nedostatečnost nadledvin c, sekundární adrenokortikální insuficienced, hypertyreózac,

 

hypogonadismus

Vzácné

autoimunitní thyroiditidad, thyroiditidad

Poruchy metabolismu a výživy

Velmi časté

snížená chuť k jídlu

Časté

dehydratace, hypokalemie

Méně časté

hyponatremie, alkalóza, hypofosfatemie, syndrom nádorového rozpadu,

 

hypokalcemied

Psychiatrické

poruchy

Časté

zmatenost

Méně časté

změny duševního stavu, deprese, snížení libida

Poruchy nervového systému

Časté

periferní senzorická neuropatie, závrať, bolest hlavy, letargie

Méně časté

syndrom Guillain-Barréb,c, meningitida (aseptická), autoimunitní centrální neuropatie

 

(encefalitida)d, synkopa, kraniální neuropatie, otok mozku, periferní neuropatie,

 

ataxie, třes, myoklonus, dysarthrie

Vzácné

myasthenia gravisd

Poruchy oka

 

Časté

rozmazané vidění, bolest oka

Méně časté

uveitidac, krvácení do sklivce, iritidac, otok okad, blefaritidad, snížená zraková

 

ostrost, pocit cizího tělesa v očích, konjunktivitida

Není známo

Vogtův-Koyanagiho-Haradův syndrome

Srdeční poruchy

 

Méně časté

arytmie, fibrilace síní

Cévní poruchy

 

Časté

hypotenze, zčervenání, návaly horka

Méně časté

vaskulitida, angiopatieb, periferní ischémie, ortostatická hypotenze

Vzácné

temporální arteritidad

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Časté

dušnost, kašel

Méně časté

respirační selhání, syndrom akutní respirační tísněb, infiltrace plic, plicní otok,

 

pneumonitida, alergická rhinitida

Gastrointestinální

poruchy

Velmi časté

průjemc, zvracení, nauzea

Časté

gastrointestinální krvácení, kolitidab,c, zácpa, gastroezofageální refluxní choroba,

 

bolest břicha, slizniční zánětyd

Méně časté

gastrointestinální perforaceb,c, perforace tlustého střevab,c, perforace střevab,c ,

 

peritonitidab, gastroenteritida, divertikulitida, pankreatitida, enterokolitida, žaludeční

 

vřed, vřed tlustého střeva, esofagitida, ileusd

Vzácné

proktitidad

Poruchy jater a

žlučových cest

Časté

abnormální jaterní funkce

Méně časté

selhání jaterb,c, hepatitida, hepatomegalie, žloutenka

Poruchy kůže a

podkožní tkáně

Velmi časté

vyrážkac, pruritusc

Časté

dermatitida, erytém, vitiligo, kopřivka, ekzémd, alopecie, noční pocení, suchá kůže

Méně časté

toxická epidermální nekrolýzab,c, leukocytoklastická vaskulitida, kožní exfoliace,

 

změna barvy vlasůd

Vzácné

erythema multiformed, psoriázad , léková reakce s eosinofilií a systémovými příznaky

 

(DRESS)d

Poruchy svalové

a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Časté

artralgie, myalgie, muskuloskeletální bolest, svalové spasmy

Méně časté

polymyalgia rheumatica, myositidad, artritida, svalová slabostd

Vzácné

polymyositidad

Poruchy ledvin

a močových cest

Méně časté

renální selháníb, glomerulonefritidac, autoimunitní nefritidad, renální tubulární

 

acidóza, hematuried

Vzácné

proteinuried

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Méně časté

amenorea

Celkové poruchy

a reakce v místě aplikace

Velmi časté

únava, reakce v místě injekce, pyrexie

Časté

třesavka, asténie, otok, bolest, chřipce podobná onemocněníd

Méně časté

multiorgánové selháníb,c, syndrom systémové zánětlivé odpovědi organismud, reakce

 

související s infuzí

Vyšetření

 

Časté

zvýšená hladina alanin aminotransferázyc, zvýšená hladina aspartát

 

aminotransferázyc, zvýšená alkalická fosfatáza v krvid, zvýšená hladina bilirubinu v

 

krvi, snížení hmotnosti

Méně časté

zvýšená hladina gamma-glutamyltransferázyd,zvýšená hladina kreatininu v krvi,

 

zvýšená hladina tyreostimulačního hormonu v krvi, snížená hladina kortisolu v krvi,

 

snížená hladina kortikotropinu v krvi, zvýšená hladina lipázyc, zvýšená hladina

 

krevní amylázyc, pozitivní antinukleární protilátkad,snížená hladina testosteronu v

 

krvi

Vzácné

snížená hladina thyreostimulačního hormonu v krvid, snížená hladina thyroxinud,

 

abnormální hladina prolaktinu v krvid

aFrekvence jsou založeny na datech shromážděných z 9 klinických studií hodnotících účinek dávky 3 mg/kg ipilimumabu u melanomu.

bVčetně smrtelných následků.

cDalší informace o těchto potenciálních nežádoucích účincích jsou uvedeny v bodě „Popis vybraných nežádoucích účinků“ a v bodě 4.4. Údaje uvedené v těchto bodech primárně odráží zkušenosti ze studie fáze 3, MDX010-20.

dÚdaje nepocházející z 9 dokončených klinických studií s melanomem jsou uvedeny podle zjištěných frekvencí výskytu.

ePřípad z postmarketinkového použití (viz také bod 4.4).

Další nežádoucí účinky neuvedené v tabulce 2 byly hlášeny u pacientů, kteří dostávali jiné dávky (buď < nebo > 3 mg/kg) ipilimumabu v klinických studiích s melanomem. Tyto další nežádoucí účinky se objevily s frekvencí < 1%, pokud nebylo uvedeno jinak: meningismus, myokarditida, perikardiální výpotek, kardiomyopatie, autoimunitní hepatitida, erythema nodosum, autoimunitní pankreatitida, hyperpituitarismus, hypoparathyreóza, infekční peritonitida, episkleritida, skleritida, Raynaudův fenomén, syndrom palmoplantární erytrodysestezie, syndrom uvolnění cytokinů, sarkoidóza, snížená hladina gonadotropinu v krvi, leukopénie, polycytémie, lymfocytóza, oční myositida a neurosenzorická hypakusie.

Popis vybraných nežádoucích účinků

S výjimkou, kde je uvedeno jinak, pocházejí data pro následující vybrané nežádoucí účinky od pacientů, kteří dostávali buď monoterapii ipilimumabem v dávce 3 mg/kg (n=131) nebo ipilimumab 3 mg/kg v kombinaci s gp100 (n=380) ve studii fáze 3 u pokročilého (neresekovatelného nebo metastazujícího) melanomu (MDX010-20, viz bod 5.1). Pokyny pro léčbu těchto nežádoucích účinků jsou uvedeny v bodě 4.4.

Imunitně podmíněné gastrointestinální nežádoucí účinky

Ipilimumab je spojen se závažnými imunitně podmíněnými gastrointestinálními nežádoucími účinky. Úmrtnost v důsledku gastrointestinální perforace byla udávána u <1% pacientů, kteří dostávali ipilimumab 3 mg/kg v kombinaci s gp100.

Ve skupině s monoterapií ipilimumabem 3 mg/kg byl hlášen průjem a kolitida jakékoliv závažnosti u 27 %, resp. 8 %. Frekvence závažného průjmu (stupeň 3 nebo 4) a závažné kolitidy (stupeň 3 nebo 4) byla 5 %. Střední čas do vzniku závažných nebo fatálních (stupeň 3 až 5) imunitně podmíněných gastrointestinálních nežádoucích účinků byl 8 týdnů (rozmezí 5 až 13 týdnů) od začátku léčby.

Při postupu podle pokynů k léčbě definovaných v protokolu došlo k ústupu (definovanému jako zlepšení na mírný [stupeň 1] nebo nižší stupeň závažnosti nebo na stupeň na začátku studie) u většiny případů (90 %), s mediánem času od vzniku do ústupu 4 týdny (rozmezí 0,6 až 22 týdnů). V klinických studiích byla imunitně podmíněná kolitida spojena se známkami zánětu sliznice s ulceracemi nebo bez ulcerací a s lymfocytární a neurotrofilní infiltrací.

Imunitně podmíněná hepatotoxicita

Ipilimumab je spojen se závažnou imunitně podmíněnou hepatotoxicitou. Fatální jaterní selhání bylo hlášené u <1% pacientů, kteří dostávali ipilimumab 3 mg/kg v monoterapii.

Zvýšení hladiny AST a ALT jakékoliv závažnosti bylo hlášené u 1 %, resp. 2 % pacientů. Nevyskytly se žádné zprávy o závažném zvýšení (stupeň 3 nebo 4) hladiny AST nebo ALT. Čas do vzniku střední až těžké nebo fatální (stupeň 2 až 5) imunitně podmíněné hepatotoxity se pohyboval od 3 do 9 týdnů od začátku léčby. Při postupu podle pokynů k léčbě definovaných v protokolu byl čas do ústupu od 0,7 do 2 týdnů. V klinických studiích ukázaly biopsie jater u pacientů, kteří měli imunitně podmíněnou hepatotoxicitu, známky akutního zánětu (neutrofily, lymfocyty a makrofágy).

U pacientů léčených ipilimumabem v dávkách vyšších než doporučených v kombinaci s dakarbazinem se hepatotoxicita spojená s imunitním systémem vyskytovala častěji než u pacientů, kteří se léčili ipilimumabem 3 mg/kg v monoterapii.

Imunitně podmíněné kožní nežádoucí účinky

Ipilimumab je spojen se závažnými kožními nežádoucími účinky, které mohou být imunitně podmíněné. Fatální toxická epidermální nekrolýza byla hlášená u < 1 % pacientů, kteří dostávali ipilimumab v kombinaci s gp100 (viz bod 5.1). V klinických studiích a během postmarketinkového použití byla při podávání impilimumabu vzácně hlášena léková reakce s eosinofilií a systémovými příznaky (DRESS).

U monoterapie ipilimumabem 3 mg/kg byla hlášena vyrážka a pruritus jakékoliv závažnosti u 26 % pacientů. Vyrážka způsobená ipilimumabem byla převážně mírná (stupeň 1) nebo středně těžká (stupeň 2) a odpovídala na symptomatickou terapii. Medián času do vzniku středně těžkých až těžkých nebo fatálních (stupeň 2 až 5) kožních nežádoucích účinků byl 3 týdny od začátku léčby

(rozmezí 0,9 až 16 týdnů). Při postupu podle pokynů k léčbě definovaných v protokolu došlo k ústupu u většiny případů (87 %), s mediánem času od vzniku do ústupu 5 týdnů (rozmezí 0,6 až 29 týdnů).

Imunitně podmíněné neurologické nežádoucí účinky

Ipilimumab je spojen se závažnými imunitně podmíněnými neurologickými nežádoucími účinky. Fatální syndrom Guillain-Barré byl hlášen u < 1 % pacientů, kteří dostávali ipilimumab 3 mg/kg v

kombinaci s gp100. Příznaky podobné myasthenia gravis byly také hlášeny u < 1 % pacientů, kteří dostávali v klinických studiích vyšší dávky ipilimumabu.

Imunitně podmíněná endokrinopatie

Ve skupině monoterapie ipilimumabem v dávce 3 mg/kg byl hlášen hypopituitarismus jakékoliv závažnosti u 4 % pacientů. Nedostatečnost nadledvin, hypertyreóza a hypotyreóza jakékoliv závažnosti byly hlášené u 2 % pacientů. Frekvence závažného hypopituitarismu (stupeň 3 nebo 4) byla hlášena u 3 % pacientů. Nevyskytly se žádné zprávy o závažných nebo velmi závažných případech (stupeň 3 nebo 4) insuficience nadledvinek, hypertyreóze nebo hypotyreóze. Čas do vzniku střední až velmi těžké (stupeň 2 až 4) imunitně podmíněná endokrinopatie je v rozmezí od 7 do asi 20 týdnů od začátku léčby. Imunitně podmíněná endokrinopatie pozorovaná v klinických studiích byla obecně kontrolována hormonální substituční terapií.

Další imunitně podmíněné nežádoucí účinky

Následující další nežádoucí reakce s podezřením na imunitní podmíněnost byly hlášené u < 2 % pacientů léčených v monoterapii ipilimumabem v dávce 3 mg/kg: uveitida, eosinofilie, zvýšení hladiny lipázy a glomerulonefritida. Dále byly u pacientů léčených ipilimumabem v dávce 3 mg/kg v kombinaci s peptidovou vakcínou gp100 hlášené případy iritidy, hemolytické anemie, zvýšení amylázy, multiorgánové selhání a pneumonitida.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožnuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9Předávkování

Maximální tolerovaná dávka ipilimumabu nebyla stanovena. V klinických studiích dostávali pacienti až 20 mg/kg bez zjevných toxických účinků.

V případě předávkování se doporučuje pacienta důkladně monitorovat s ohledem na příznaky nežádoucích účinků a zahájit odpovídající symptomatickou léčbu.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, monoklonální protilátky

ATC kód: L01XC11.

Mechanismus účinku

Cytotoxický T-lymfocytární antigen-4 (CTLA-4) je klíčový regulátor aktivity T-buněk. Ipilimumab je inhibitor kontrolního bodu imunitní reakce CTLA-4, blokuje inhibiční signály indukované signální drahou přes CTLA-4, zvyšuje počet reaktivních efektorových T-buněk, které se mobilizují, aby se zvýšil přímý imunitní útok T-buněk proti nádorovým buňkám. Blokáda CTLA-4 může také snížit funkci regulačních T-buněk, což může také přispívat k protinádorové imunitní odpovědi. Ipilimumab může selektivně depletovat regulační T-buňky v nádorovém mikroprostředí, tím se zvýší poměr mezi intratumorálními efektorovými T-buňkami a regulačními T-buňkami, a to vede ke smrti nádorových buněk.

Farmakodynamické účinky

U pacientů s melanomem, kteří dostávali ipilimumab, se střední absolutní počet lymfocytů v periferní krvi (ALC) zvýšil během indukčního dávkovacího období. Ve studiích fáze 2 bylo toto zvýšení závislé

na dávce. Ve studii MDX010-20 (viz bod 5.1) zvýšil ipilimumab v dávce 3 mg/kg s gp100 nebo bez ní hodnotu ALC během indukčního dávkovacího období, ale žádná významná změna v ALC nebyla pozorována v kontrolní skupině pacientů, kteří dostávali hodnocenou peptidovou vakcínu gp100.

V periferní krvi pacientů s melanomem bylo pozorováno průměrné zvýšení v procentu aktivovaných HLA-DR+ CD4+ a CD8+ T buněk po léčbě ipilimumabem, které je v souladu s mechanismem účinku. Průměrné zvýšení procenta centrálních paměťových (CCR7+ CD45RA-) CD4+ a CD8+ T buněk a menší, ale významné zvýšení procenta efektorových paměťových (CCR7-CD45RA-) CD8+ T buněk bylo také pozorováno po léčbě ipilimumabem.

Imunogenicita

U méně než 2 % pacientů s pokročilým melanomem, kteří dostávali ipilimumab v klinických studiích fáze 2 a 3, došlo ke vzniku protilátek proti ipilimumabu. U žádného nedošlo k přecitlivělosti související s infuzí nebo periinfuzní hypersenzitivitě ani k anafylaktickým reakcím. Neutralizační protilátky proti přípravku ipilimumab nebyly detekovány. Celkově nebylo pozorováno žádné spojení mezi vznikem protilátek a nežádoucích účinků.

Klinické studie

Výhoda celkového přežití (OS) ipilimumabu v doporučené dávce 3 mg/kg u pacientů s předléčeným pokročilým (neresekovatelným nebo metastazujícím) melanomem byla prokázána ve studii fáze 3 (MDX010-20). Pacienti s okulárním melanomem, primárním melanomem CNS, aktivními mozkovými metastázami, virem lidské imunodeficience (HIV), hepatitidou B a hepatitidou C nebyli zařazeni do pivotní klinické studie. Klinické studie vyloučily pacienty s výkonnostním stavem ECOG > 1 a slizničním melanomem. Pacienti bez jaterních metastáz, kteří měli výchozí AST > 2,5x HHN, pacienti s jaterními metastázami, kteří měli výchozí AST > 5 x HHN, a pacienti s výchozím celkovým bilirubinem ≥3 x HHN byli také vyřazeni.

Pro bližší informace o pacientech s autoimunitním onemocněním v anamnéze viz bod 4.4.

MDX010-20

Dvojitě zaslepená studie fáze 3 zahrnovala pacienty s pokročilým (neresekovatelným nebo metastazujícím) melanomem, kteří byli dříve léčeni režimy obsahujícími jedno a více z následujícího: IL-2, dakarbazin, temozolomid, fotemustin nebo karboplatina. Pacienti byli randomizováni v poměru 3:1:1 k podání ipilimumabu 3mg/kg + hodnocenou peptidovou vakcínu gp100 (gp100), monoterapii ipilimumabem,v dávce 3 mg/kg nebo pro samotný gp100. Všichni pacienti byli typu HLA-A2*0201. Tento HLA typ podporuje imunitní prezentaci gp100. Pacienti byli zařazeni bez ohledu na jejich výchozí stav mutace genu BRAF. Pacienti dostávali ipilimumab každé 3 týdny celkem 4 dávky dle tolerance (indukční terapie). Pacienti se zjevnou nádorovou zátěží zvyšující se před dokončením indukčního období pokračovali v indukční terapii dle tolerance, pokud měli adekvátní výkonnostní status. Hodnocení odpovědi nádoru na ipilimumab bylo provedeno přibližně ve 12. týdnu, po dokončení indukční terapie.

Další léčba ipilimumabem (přeléčení) byla nabízena těm, u nichž došlo k vývoji PD po úvodní klinické odpovědi (PR nebo CR) nebo po SD (dle modifikovaných kritérií WHO) > 3měsíce od prvního hodnocení nádoru. Primární koncový parametr byl OS (celkové přežití) ve skupině s ipilimumabem + gp100 vs. skupina gp100. Klíčové sekundární koncové parametry byly OS ve skupině s ipilimumabem+ gp100 vs. skupina s monoterapií ipilimumabem a ve skupině s monoterapií ipilimumabem vs. skupina s gp100.

Celkem bylo randomizováno 676 pacientů: 137 do skupiny s monoterapií ipilimumabem, 403 do skupiny s ipilimumabem + gp100 a 136 do skupiny gp100 samostatně. Většina obdržela všechny 4 dávky během indukce. Třicet dva pacientů bylo přeléčeno: 8 ve skupině monoterapie ipilimumabem, 23 ve skupině ipilimumab + gp100 a 1 ze skupiny gp100. Trvání sledování bylo maximálně 55 měsíců. Výchozí charakteristiky byly mezi skupinami dobře vyvážené. Medián věku byl 57 let. Většina (71-73%) pacientů měla M1c stádium choroby a 37-40% pacientů mělo zvýšenou hladinu laktát dehydrogenázy (LDH) na začátku. Celkem 77 pacientů mělo anamnézu dříve léčených mozkových metastáz.

Režimy obsahující ipilimumab ukázaly statisticky významnou výhodu nad kontrolní skupinou s gp100 v OS. Poměr rizika (HR) pro srovnání OS mezi monoterapií ipilimumabem a gp100 byl 0,66 (95 % IS:0,51, 0,87; p=0,0026).

V analýze podskupin byl sledovaný přínos terapie pro celkové přežití (OS) konzistentní ve většině podskupin pacientů (M [metastázy]-stadium, předchozí interleukin-2, výchozí hladina LDH, věk, pohlaví a typ a počet předchozích terapií). U žen starších 50 let však byla data podporující přínos terapie ipilimumabem pro celkového přežití omezena. Účinnost ipilimumabu u žen starších 50 let proto není jistá. Protože analýza podskupin zahrnovala pouze nízký počet pacientů, nemohou být z těchto dat vyvozeny žádné definitivní závěry.

Medián a odhadované hodnoty celkového přežití v 1 roce a ve 2 letech jsou uvedeny v tabulce 3.

Tabulka 3:

Celkové přežití v MDX010-20

 

 

 

 

 

 

 

Ipilimumab 3 mg/kg

gp100a

 

 

n= 137

n= 136

Medián měsíce (95 % IS)

10 měsíců

6 měsíců

(8,0; 13,8)

(5,5; 8,7)

 

 

OS v 1 roce

% (95 % IS)

46 % (37,0; 54,1)

25 % (18,1; 32,9)

 

 

 

 

OS v 2. roce

% (95% IS)

24 % (16,0; 31,5)

14 % (8,0; 20,0)

a Peptidová vakcína gp100 je experimentální kontrola.

Ve skupině monoterapie ipilimumabem 3 mg/kg byl medián celkového přežití 22 měsíců a 8 měsíců pro pacienty s SD, resp. pacienty s PD. V době této analýzy nebyly mediány dosaženy u pacientů s CR nebo PR.

Pro pacienty, kteří vyžadovali přeléčení, byl BORR 38 % (3/8 pacientů) ve skupině s monoterapií ipilimumabem a 0 % ve skupině s gp100. Míra kontroly choroby (DCR, definovaná jako CR+PR+SD) byla 75 % (6/8 pacientů) a 0 %. Protože počet pacientů v těchto analýzách byl omezený, nelze vyvodit žádné definitivní závěry o účinnosti přeléčení ipilimumabem.

Rozvoj či udržení klinické aktivity při léčbě ipilimumabem byly podobné při použití systémových kortikosteroidů, nebo bez nich.

Další studie

Ukazatele OS u ipilimumabu 3 mg/kg v monoterapii u pacientů bez předchozí chemoterapie sdružených z klinických studií fáze 2 a 3 (N=78; randomizovaných) a u dosud neléčených pacientů ze dvou retrospektivních observačních studií (N=273 a N=157) byly celkově konzistentní. Ve dvou observačních studiích mělo v okamžiku diagnózy pokročilého melanomu 12,1 % a 33,1 % pacientů metastázy v mozku . V těchto studiích byla odhadovaná četnost jednoročního přežití 59,2% (95% IS: 53,0 - 64,8) a 46,7% (95% IS: 38,1 - 54,9). Odhadovaná četnost jednoročního, dvouletého a tříletého přežití byla u pacientů (N=78), kteří dosud nepodstoupili chemoterapii a kteří byli sdruženi z klinických studií fáze 2 a 3, 54,1% (95% IS: 42,5 - 65,6), 31,6% (95% IS: 20,7 - 42,9) a 23,7% (95% IS: 14,3 - 34,4).

Přínos léčby ipilimumabem (v dávce 3 mg/kg) pokud jde o dlouhodobé přežití je doložen sloučenou analýzou OS dat z klinických studií s pacienty s předléčeným i dosud neléčeným maligním melanomem (N = 965). Kaplan-Meierova křivka OS ukazuje plateau, které začíná přibližně v roce 3 (míra OS = 21 % [95 % IS: 17 24]) a trvá u některých pacientů až do roku 10 (viz obrázek 1).

Obrázek 1: Celkové přežití u ipilimumabu 3 mg/ml ve sloučené analýze

3,0

mg/kg

Celkové přežití (podíl)

Počet s rizikem

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3,0 mg/kg 965

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem YERVOY u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě melanomu (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika ipilimumabu byla hodnocena u 785 pacientů s pokročilým melanomem, kteří dostávali indukční dávky v rozmezí od 0,3 do 10 mg/kg podávané jednou za 3 týdny, celkem 4 dávky. Bylo zjištěno, že Cmax, Cmin a AUC ipilimumabu je proporcionální ve vyšetřovaném dávkovém rozmezí. Při opakovaném podávání ipilimumabu každé 3 týdny bylo zjištěno, že se clearance s časem nemění, a byla pozorována minimální systémová akumulace jak dokládá akumulační index 1,5násobek nebo méně. Ustálený stav ipilimumabu byl dosažen třetí dávkou . Na základě populační farmakokinetické analýzy byly získány následující průměrné (procenta variačního koeficientu) parametry pro ipilimumab: terminální poločas je 15,4 dnů (34,4 %), systémová clearance 16,8 ml/hod (38,1 %) a distribuční objem v ustáleném stavu 7,47 l (10,1 %). Průměrná (procenta variačního koeficientu) Cmin ipilimumabu dosažená v ustáleném stavu s indukčním režimem 3 mg/kg byla

19,4 μg/ml (74,6 %).

Clearance ipilimumabu se zvyšovala se zvyšující se tělesnou hmotností a zvyšující se hladinou LDH na začátku, nicméně žádná úprava dávky není nutná při zvýšené hladině LDH nebo tělesné hmotnosti při podávání na základě výpočtu mg/kg. Clearance nebyla ovlivněna věkem (rozmezí 23–88 let), pohlavím, současným užitím budesonidu nebo dakarbazinu, výkonnostním stavem, HLA-

A2*0201 stavem, mírným poškozením jater, poškozením ledvin, imunogenitou ani předcházející protinádorovou léčbou. Vliv rasy nebyl vyšetřován, protože nebyly k dispozici dostatečné údaje u jiných etnických skupin než bělochů. Nebyly provedeny žádné kontrolované studie hodnotící farmakokinetiku ipilimumabu v pediatrické populaci ani u pacientů s jaterní a renální poruchou.

Na základě analýzy odezvy po expozici 497 pacientů s pokročilým melanomem byl ukazatel OS nezávislý na předchozí systémové protinádorové léčbě, ale zvyšoval se s vyššími koncetracemi Cminss ipilimumabu v plazmě.

Porucha funkce ledvin

V populační farmakokinetické analýze dat z klinických studií u pacientů s metastazujícím melanomem neovlivnilo již existující mírné a středně závažné poškození ledvin clearance ipilimumabu. Klinické a farmakokinetické údaje již existující těžké poruchy funkce ledvin jsou omezené a nelze určit případnou potřebu úpravy dávkování.

Porucha funkce jater

V populační farmakokinetické analýze dat z klinických studií u pacientů s metastazujícím melanomem neovlivnilo již existující mírné poškození jater clearance ipilimumabu. Klinické a farmakokinetické údaje u již existující středně závažné poruchy funkce jater jsou omezené a nelze určit případnou potřebu úpravy dávkování. V klinických studiích se nevyskytl žádný pacient s již existující závažnou poruchou funkce jater.

5.3Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích toxicity intravenózní opakované dávky u opic byl ipilimumab obvykle dobře tolerován. Imunitně zprostředkované nežádoucí účinky byly pozorovány vzácně (~3 %) a zahrnovaly kolitidu (která vedla v jedno úmrtí), dermatitidu a infuzní reakce (možná v důsledku akutního uvolnění cytokinů v důsledku rychlé injekce). Snížení hmotnosti štítné žlázy a varlat bylo pozorováno v jedné studii bez doprovodných histopatologických nálezů, klinický význam těchto zjištění není znám.

Účinek ipilimumabu na prenatální a postnatální vývoj byl zkoumán ve studii u opic cynomolgus. U březích opic, které dostávaly ipilimumab každé 3 týdny od počátku organogeneze v prvním trimestru až do porodu, hladiny (AUC) odpovídaly expozici klinické dávce ipilimumabu 3 mg/kg nebo i vyšší dávce. Během prvních dvou trimestrů nebyly zaznamenány žádné s léčbou spojené nežádoucí účinky na reprodukci. Od začátku třetího trimestru byl u obou skupin s ipilimumabem vyšší výskyt potratu, narození mrtvého plodu, předčasného narození (s odpovídající nižší porodní hmotností) a úmrtnosti mláďat ve srovnání s kontrolní skupinou zvířat; tyto nálezy byly závislé na dávce. Navíc vývojové externí nebo viscerální abnormality byly identifikovány v urogenitálním systému 2 mláďat, které byly vystaveny ipilimumabu in utero. Jedno mládě, samička, měla unilaterální renální agenezi levé ledviny a močovodu, a jedno mládě, sameček, měl uzavřenou močovou trubici ve spojení s močovou obstrukcí a subkutánní skrotální edém. Souvislost těchto malformací s léčbou je nejasná.

Studie hodnotící možné mutagenní a kancerogenní účinky ipilimumabu nebyly provedeny. Studie fertility nebyly provedeny.

6.FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1Seznam pomocných látek

Trometamol -hydrochlorid (2-amin-2-hydroxymethyl-1,3-propanediol hydrochlorid) Chlorid sodný

Mannitol (E421)

Kyselina pentetová (diethylenetriaminpentaoctová kyselina) Polysorbát 80

Hydroxid sodný (k úpravě pH) Kyselina chlorovodíková (k úpravě pH) Voda na injekci

6.2Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto tento léčivý přípravek nesmí být mísen s žádnými dalšími léčivými přípravky.

6.3Doba použitelnosti

Neotevřená lahvička 3 roky

Po otevření

Z mikrobiologického hlediska by měl být léčivý přípravek po otevření okamžitě aplikován infuzí nebo rozředěn. Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím nezředěného nebo zředěného koncentrátu (mezi 1 a 4 mg/ml) byla prokázána po dobu 24 hodin při teplotě 25 °C a 2 °C až 8 °C. Pokud se nepoužije okamžitě, je možné infuzní roztok uchovávat (nezředěný nebo zředěný) po dobu maximálně 24 hodin v chladničce (2 °C až 8 °C) nebo při pokojové teplotě (20 °C až 25 °C).

6.4Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C).

Chraňte před mrazem.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po prvním otevření nebo naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5Druh obalu a obsah balení

10 ml koncentrátu v injekční lahvičce (sklo třídy I) s uzávěrem (potaženým butylovou pryží) a odklápěcím uzávěrem (hliník). Velikost balení: 1.

40 ml koncentrátu v injekční lahvičce (sklo třídy I) s uzávěrem (potaženým butylovou pryží) a odklápěcím uzávěrem (hliník). Velikost balení: 1.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Přípravu by měl provádět vyškolený personál v souladu s pravidly správné praxe, zejména s ohledem na asepsi.

Výpočet dávky:

Předepsaná dávka pro pacienta je uváděna v mg/kg. Na základě této předepsané dávky vypočtěte celkovou dávku, která se má podat. Může být nutná více než jedna lahvička koncentrátu YERVOY pro podání celkové dávky pacientovi.

Jedna lahvička o objemu 10 ml s koncentrátem YERVOY poskytuje 50 mg ipilimumabu. Jedna lavička o objemu 40 ml poskytuje 200 mg ipilimumabu.

Celková dávka ipilimumabu v mg = hmotnost pacienta v kg x předepsaná dávka v mg/kg.

Objem koncentrátu přípravku YERVOY pro přípravu dávky (ml) = celková dávka v mg dělená 5 (síla koncentrátu přípravku YERVOY je 5 mg/ml).

Příprava infuze:

Dávejte pozor na to, abyste zajistili aseptické zacházení při přípravě infuze. Infuze by se měla připravit v laminárním proudění nebo bezpečnostním boxu pomocí standardních opatření pro bezpečné zacházení s nitrožilními látkami.

Přípravek YERVOY může být používán pro intravenózní podání buď:

bez zředění po přenosu do infuzní nádoby pomocí vhodné sterilní stříkačky, nebo

po naředění až do 5násobku původního objemu koncentrátu (až 4 části ředící látky do 1 části koncentrátu). Finální koncentrace by měla být v rozmezí od 1 do 4 mg/ml. Pro rozředění koncentrátu YERVOY můžete používat buď:

injekční roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) nebo

injekční roztok glukózy 50 mg/ml (5 %).

KROK 1

Nechejte odpovídající počet lahviček přípravku YERVOY stát při pokojové teplotě po dobu asi 5 minut.

Zkontrolujte koncentrát přípravku YERVOY, zda nejsou přítomné částice nebo nedošlo ke změně barvy. Koncentrát přípravku YERVOY je čirá až lehce zkalená, bezbarvá až světle žlutá tekutina, která může obsahovat světlé (několik) částice. Nepoužívejte jej, pokud je přítomno neobvyklé množství částic a jsou známky změny barvy.

Odeberte požadovaný objem koncentrátu YERVOY pomocí odpovídající sterilní stříkačky.

KROK 2

Přeneste koncentrát do sterilní vyprázdněné skleněné lahvičky nebo intravenózního vaku (z PVC nebo

z jiného materiálu).

Pokud je to vhodné, nařeďte požadovaný objem injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %) nebo injekčním roztokem glukózy o koncentraci 50 mg/ml (5 %). Jemně infuzi promíchejte manuálním otáčením.

Podání:

Infuze přípravku YERVOY se nesmí podávat jako nitrožilní bolus nebo bolusová injekce. Podávejte infuzi přípravku YERVOY nitrožilně po dobu 90 minut.

Infuze přípravku YERVOY by se neměla podat současně ve stejné nitrožilní lince s jinými látkami. Pro infuzi používejte samostatnou infuzní linku.

Používejte infuzní set a sériový sterilní apyrogenní filtr s nízkou schopností vázat proteiny (velikost pórů 0,2 μm až 1,2 μm).

Infúze přípravku YERVOY je kompatibilní s

PVC infuzními sety a

polyethersulfonovými (0,2 μm až 1,2 μm) a nylonovými sériovými filtry (0,2 μm).

Na konci infuze propláchněte linku injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %) nebo injekčním roztokem glukózy o koncentraci 50 mg/ml (5 %).

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Uxbridge Business Park Para

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Velká Británie

8.REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/11/698/001-002

9.DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 13. července 2011

Datum posledního prodloužení:

10.DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu.

Komentáře

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Nápověda
  • Get it on Google Play
  • O těchto stránkách
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    uvedeny léky na předpis