Czech
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Zalmoxis (Allogeneic T cells genetically modified...) – Souhrn údajů o přípravku - L01

Updated on site: 11-Oct-2017

Název léku Zalmoxis
Kód ATCL01
LátkaAllogeneic T cells genetically modified with a retroviral vector encoding for a truncated form of the human low affinity nerve growth factor receptor (LNGFR) and the herpes simplex I virus thymidine kinase (HSV-TK Mut2)
VýrobceMolMed SpA

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1.NÁZEV PŘÍPRAVKU

Zalmoxis 5–20 x 106 buněk/ml infuzní disperze

2.KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

2.1Obecný popis

Allogenní T-lymfocyty geneticky modifikované retrovirovým vektorem, který kóduje zkrácenou formu receptoru pro humánní nervový růstový faktor s nízkou afinitou (ΔLNGFR) a thymidinkinázu viru herpes simplex I (HSV-TK Mut2).

2.2.Kvalitativní a kvantitativní složení

Jeden vak přípravku Zalmoxis obsahuje zmrazenou disperzi o objemu 10–100 ml v koncentraci 5-20 x 106 buněk/ml. Buňky jsou humánního původu a jsou geneticky modifikované kódováním γ-retrovirového vektoru s defektní replikací pro geny HSV-TK a ΔLNGFR tak, aby se tyto sekvence začlenily do genomu hostitelským buněk.

Buněčné složení a konečný počet buněk se mění podle tělesné hmotnosti pacienta. Kromě T- lymfocytů mohou být přítomny NK buňky a zbytkové hladiny monocytů a B-lymfocytů.

Pomocná látka se známým účinkem

Jeden vak obsahuje přibližně 13,3 mmol (305,63 mg) sodíku v jedné dávce.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.LÉKOVÁ FORMA

Infuzní disperze

Neprůhledná, téměř bílá zmrazená disperze.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikace

Přípravek Zalmoxis je indikován jako adjuvantní terapie při transplantaci haploidentických hematopoetických kmenových buněk u dospělých pacientů s vysoce rizikovými hematologickými malignitami (viz bod 5.1).

4.2Dávkování a způsob podání

Přípravek Zalmoxis musí být podáván za dohledu lékaře, který má zkušenosti s transplantací hematopoetických kmenových buněk u hematologických malignit.

Dávkování

Doporučená dávka a schéma je 1 ± 0,2 x 107 buněk/kg v podobě intravenózní infuze v časovém intervalu 21–49 dnů od transplantace za nepřítomnosti spontánní imunitní rekonstituce a/nebo rozvoje reakce štěpu proti hostiteli (GvHD). Další infuze se podávají v přibližně jednoměsíčních intervalech maximálně čtyřikrát, dokud nebude počet cirkulujících T-lymfocytů roven, nebo větší než 100 na µl.

Zalmoxis se nesmí podat, pokud je v den plánované infuze po transplantaci haploidentických hematopoetických kmenových buněk počet cirkulujících T-lymfocytů ≥100/μl.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost u dětí a dospívajících (ve věku do 18 let) nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. Použití přípravku Zalmoxis u dětí a dospívajících mladších 18 let se proto nedoporučuje.

Způsob podání

Přípravek Zalmoxis je výlučně určen k použití jako léčivý přípravek specifický pro daného pacienta, který se podává po transplantaci hematopoetických kmenových buněk (HSCT) a podává se intravenózní infuzí.

Přípravek Zalmoxis se musí podávat intravenózní infuzí po dobu 20–60 minut. Je nutné podat celý objem vaku.

Pokud se infuze musí přerušit, nesmí se obnovovat, pokud byl infuzní vak uchováván při pokojové teplotě (15–30 °C) déle než 2 hodiny.

Opatření, která je nutno učinit před manipulací s léčivým přípravkem nebo jeho podáním

Před infuzí se musí potvrdit, že identita pacienta odpovídá zásadním jedinečným informacím uvedeným na štítku vaku s přípravkem Zalmoxis a na souvisejícím certifikátu o analýze (CoA).

Vak se vyjme z kapalného dusíku, vloží do dvojitého obalu na vaky a nechá rozmrazit v předehřáté vodní lázni při 37 °C. Po úplném rozmrazení buněčné disperze se vak osuší, dezinfikuje a je připraven k podání infuzí rychlostí předepsanou lékařem. Jakmile je infuze dokončena, vak se 2- až 3krát propláchne roztokem chloridu sodného, aby došlo k úplnému podání přípravku Zalmoxis. Je nutné podat celý objem vaku.

4.3Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Imunitní rekonstituce definovaná jako počet cirkulujících T-lymfocytů ≥100 na μl v den plánované infuze po transplantaci haploidentických hematopoetických kmenových buněk.

Reakce štěpu proti hostiteli vyžadující systémovou imunosupresivní terapii.

4.4Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Obecné

Přípravek Zalmoxis je přípravek specifický pro daného pacienta a za žádných okolností se nesmí podávat jiným pacientům. Nesmí být podán, pokud se objeví následující stavy:

a)infekce vyžadující podávání gancikloviru (GVC) nebo valgancikloviru (VCV) v době infuze;

b)reakce štěpu proti hostiteli vyžadující systémovou imunosupresivní terapii;

c)probíhající systémová imunosupresivní terapie nebo podávání faktoru stimulujícího kolonie granulocytů (G-CSF) po transplantaci haploidentických hematopoetických kmenových buněk.

Pacienti, u nichž platí podmínka a), mohou dostat přípravek Zalmoxis 24 hodin po vysazení antivirové terapie; pacienti, u nichž platí podmínky b) a c), mohou dostat přípravek Zalmoxis po adekvátním vymývacím období.

Přípravek Zalmoxis 5–20 x 106 buněk/ml infuzní disperze obsahuje 13,3 mmol (305,63 mg) sodíku v jedné dávce. Nutno vzít v úvahu u pacientů na dietě s nízkým obsahem sodíku.

Důrazně se doporučuje, aby na konci infuze přípravku Zalmoxis byl z vaku sejmut štítek s označením přípravku a uložen do dokumentace pacienta.

Léčbu je třeba ukončit při výskytu jakékoli příhody 3. až 4. stupně související s podáním přípravku Zalmoxis nebo nežádoucí příhody 2. stupně, která se nezmírní na 1. stupeň nebo nižší během příštích

30 dní.

Zalmoxis je získáván z dárcovských krevních buněk. Dárci jsou předběžně testováni a mají negativní nález přenosných infekčních chorob, při manipulaci s přípravkem Zalmoxis je však přesto třeba postupovat opatrně. Zdravotnický personál manipulující s přípravkem Zalmoxis proto musí přijmout vhodná bezpečnostní opatření (nosit ochranné rukavice a brýle), aby se předešlo možnému přenosu infekčních onemocnění.

Případy, kdy přípravek Zalmoxis není možné dodat/podat infuzí

V některých případech nemusí pacient přípravek Zalmoxis dostat kvůli problémům ve výrobě.

Mohou existovat případy, kdy může ošetřující lékař stále považovat za vhodnější léčbu podat nebo využít alternativní léčbu.

4.5Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí.

4.6Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy v reprodukčním věku/antikoncepce u mužů a žen

Riziko vertikálního přenosu viru vylučováním viru je teoreticky zanedbatelné, ale nelze jej vyloučit. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test (ze séra nebo z moči) v době 14 dnů před zahájením léčby. Pacienti (muži i ženy) léčení (kteří budou léčeni) přípravkem Zalmoxis a jejich partneři/ky musí používat v době léčby přípravkem Zalmoxis (a až 6 měsíců poté) účinnou antikoncepci.

Těhotenství

Údaje o podávání přípravku Zalmoxis těhotným ženám nejsou k dispozici.

Studie na zvířatech nebyly provedeny. Vzhledem k zamýšlenému klinickému použití v kontextu transplantace haploidentické kostní dřeně se neočekává, že tato léčba bude použita během těhotenství. Jako bezpečnostní opatření se přípravek Zalmoxis nesmí podávat během těhotenství a ženám ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci.

Bylo prokázáno, že buňky přípravku Zalmoxis mohou cirkulovat v těle léta po posledním podání. V případě těhotenství po podání léčby přípravkem Zalmoxis se neočekává nežádoucí účinek na těhotenství a vyvíjející se plod, protože lymfocyty neprocházejí placentou.

Kojení

Údaje o používání přípravku Zalmoxis během kojení nejsou k dispozici. Imunní buňky se vylučují do mateřského mléka v malých množstvích.

Během terapie přípravkem Zalmoxis nebo po ní se doporučuje nekojit.

Fertilita

Údaje o účinku přípravku Zalmoxis na lidskou fertilitu nejsou k dispozici. Režimy myeloablačního kondicionování prováděného v kontextu transplantace haploidentické kostní dřeně jsou však spojeny se sterilitou.

4.7Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Zalmoxis nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Na základě farmakologie léčivého přípravku se nepředpovídají žádné škodlivé účinky pro takové činnosti. Při posuzování schopnosti pacienta provádět úkoly, které vyžadují úsudek, motorické nebo kognitivní dovednosti, je nutné mít na paměti klinický stav pacienta a profil ADR přípravku Zalmoxis.

4.8Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

V klinické studii TK007 dostávalo každý měsíc přípravek Zalmoxis 30 pacientů s vysoce rizikovými hematologickými malignitami, kteří podstoupili haploidentickou transplantaci kmenových buněk, , a to až maximálně čtyři infuze.

Nejčastějším nežádoucím účinkem hlášeným pacienty léčenými přípravkem Zalmoxis v klinickém hodnocení TK007 byla reakce štěpu proti hostiteli (GvHD).

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

Nežádoucí účinky hlášené v klinické studii TK007 jsou uvedeny v tabulce 1 podle tříd orgánových systémů a četností výskytu.

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 1. Nežádoucí účinky přípravku Zalmoxis hlášené ve studii TK007

Třída orgánových systémů

Četnost výskytu a nežádoucí účinky

Velmi časté

Časté

 

(≥ 1/10)

(≥ 1/100 až <1/10)

Novotvary benigní, maligní a blíže

 

Potransplantační

neurčené (zahrnující cysty a polypy)

 

lymfoproliferativní porucha

Poruchy imunitního systému

Akutní GvHD (33 %

Chronická GvHD

pacientů)

 

 

Gastrointestinální poruchy

 

Střevní krvácení

Poruchy jater a žlučových cest

 

Jaterní selhání

 

 

 

 

 

Febrilní neutropenie

Poruchy krve a lymfatického systému

 

Snížený hemoglobin

 

 

Snížený počet trombocytů

Infekce a infestace

 

Bronchitida

 

 

 

Celkové poruchy a reakce v místě

 

Pyrexie

aplikace

 

 

 

Popis vybraných nežádoucích účinků

Globálně se vyskytly akutní epizody GvHD u 10 pacientů (33 %) se střední dobou do nástupu 90 dnů po HSCT a 42 dnů po poslední infuzi buněk přípravku Zalmoxis. Akutní GvHD měla stupeň závažnosti 1 v jednom případě (3 %), stupeň závažnosti 2 nastal v sedmi (23 %) případech, stupeň 3 u jednoho (3 %) a stupeň 4 u jednoho (3 %). Všechny akutní příhody GvHD zcela odezněly po střední době trvání 12 dnů. Rozsáhlá chronická GvHD se objevila pouze u jednoho pacienta (3 %), nastala za 159 dnů od HSCT a 129 dnů od poslední infuze a plně odezněla po 107 dnech. V souvislosti s GvHD

nedošlo k žádným úmrtím ani dlouhodobým komplikacím. Jak akutní, tak chronické příhody GvHD se vyvinuly pouze u pacientů, kteří dosáhli rekonstituce imunity.

K léčbě GvHD související s přípravkem Zalmoxis aktivací sebevražedného genu pacienti pro vlastní větší pohodlí dostávali intravenózně ganciklovir nebo perorálně valganciklovir. Po střední době léčby ganciklovirem nebo valganciklovirem 15 dnů odezněly všechny známky a příznaky 2. až 4. stupně a rozsáhlé chronické GvHD. Jeden pacient s 1. stupněm akutní GvHD nedostával žádnou léčbu. Sedm pacientů potřebovalo přidat imunosupresivní léčbu obsahující steroidy, mykofenolát a/nebo cyklosporin.

Pediatrická populace

V současnosti se nestuduje žádná specifická pediatrická skupina. V klinickém hodnocení TK007 byl léčen pouze jeden 17letý pacient s T-lymfoblastickým lymfomem dvěma infuzemi přípravku Zalmoxis. U tohoto pacienta nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky.

Jiné zvláštní populace

V klinickém hodnocení TK007 byla jednou infuzí přípravku Zalmoxis léčena pouze jedna 66letá žena. U pacientky se neobjevily žádné nežádoucí účinky. U pacientů ve věku 65 let a více nebyly pro používání přípravku Zalmoxis vyvozeny žádné důsledky.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměrů přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9Předávkování

Případy předávkování nejsou známy. V případě předávkování je zapotřebí pacienty pečlivě sledovat s ohledem na výskyt známek a příznaků nežádoucích účinků a neprodleně zahájit vhodnou symptomatickou léčbu.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná cytostatika, ATC kód: dosud nepřidělen

Mechanismus účinku

Primární mechanismus účinku přípravku Zalmoxis je postaven na jeho schopnosti naroubovat a stimulovat rekonstituci imunity.

Přípravek Zalmoxis se skládá z geneticky modifikovaných T-lymfocytů dárce, které exprimují HSV- TK Mut 2 jako sebevražedný gen. To umožňuje selektivní zabíjení dělicích se buněk po podání gancikloviru jako proléčiva (GCV), které se enzymaticky fosforyluje na aktivní trifosfátový analog HSV-TK. Trifosfátový GCV kompetitivně inhibuje začleňování deoxyguanosin trifosfátu (dGTP) do prodlužující se DNA, čímž zabíjí proliferující buňky.

Pokud se objeví GvHD, bude podán ganciklovir/valganciklovir. Aktivované, transdukované T-lymfocyty, které způsobují GvHD, by měly přeměnit GCV na jeho toxickou formu a touto cestou podstoupit apoptózu. Uvedená strategie umožňuje přímé zacílení těch T-lymfocytů, které spouští odpověď GvHD.

Farmakodynamické účinky

V klinické studii TK007 obdrželo celkem 30 léčených pacientů první infuzi buněk přípravku Zalmoxis ve střední době 43 dnů od data HSCT. Střední časový interval mezi první a následnými infuzemi buněk přípravku Zalmoxis byl 30 dnů.

Pacienti s rekonstituovanou imunitou dosahovali počtu buněk CD3+ ≥ 100/μl ve střední době 77 dnů po HSCT.

Při rekonstituci imunity obzvláště představuje přípravek Zalmoxis vysoký podíl lymfocytů v krevním oběhu, zatímco v pozdějších časovým bodech podíl přípravku Zalmoxis progresivně klesá a netransdukované lymfocyty expandují z prekurzorů odvozených z dárce. Za jeden rok od podání přípravku Zalmoxis v repertoáru nově rekonstituovaných T-buněk dominují netransdukované buňky dárcovského původu, které se vyznačují polyklonálním vzorcem srovnatelným se zdravými jedinci.

Klinická účinnost a bezpečnost

Přípravek Zalmoxis byl vyhodnocován v klinické studii I./II. fáze (TK007) u dospělých pacientů s hematologickými malignitami při vysokém riziku relapsu, kteří dostávali transplantaci kmenových buněk od haploidentického dárce (tj. bez přizpůsobení lidského leukocytárního angitenu). Vysoce rizikové hematologické malignity léčené přípravkem Zalmoxis zahrnovaly akutní myeloidní leukémii

(AML), sekundární AML, akutní lymfoblastickou leukémii, myelodysplastický syndrom a non-

Hodgkinův lymfom.

Léčebný plán zahrnoval podávání geneticky modifikovaných dárcovských T-lymfocytů (v rozsahu od 1 x 106 až 1 x 107 buněk/kg tělesné hmotnosti). Primárním cílem studie TK007 bylo vyhodnotit incidenci a dobu do rekonstituce imunity definované počtem CD3+ ≥ 100/μl v krevním oběhu po dvou po sobě následujících pozorováních a incidence GvHD a odpověď na ganciklovir. Kritéria pro podávání infuzí přípravku Zalmoxis zahrnovala jak nedostatek imunitní rekonstituce, tak GvHd.

Z 30 pacientů, jimž byl podáván přípravek Zalmoxis, u 23 pacientů (77 %) došlo k imunitní rekonstituci se střední dobou 31 dnů po první infuzi. U pacientů, kteří dosáhli imunitní rekonstituce, byla hlášena mortalita bez relapsu (NRM) u 17 %, kdy 35 % těchto pacientů bylo bez známek onemocnění po 5 letech a 34 % bylo naživu po 10 letech.

Výsledky analýz odpovídajících párů od celkem 36 pacientů léčených přípravkem Zalmoxis (22 z klinického hodnocení TK007 a 14 z probíhající fáze III klinického hodnocení TK008) a 127 kontrolních pacientů ukázaly, že tímto přípravkem léčení pacienti, kteří přežili první 3 týdny po transplantaci bez relapsu, měli lepší celkové přežití po jednom roce (OS) (40 % vs. 51 % (p = 0,03)) a jednoletou NRM (42 % vs. 23 % (p = 0,04)). Žádný významný rozdíl nebyl zjištěn v přežití bez známek leukémie a riziku relapsu.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií

s přípravkem Zalmoxis u jedné nebo více podskupin pediatrické populace za následující podmínky: adjuvantní léčba při transplantaci hematopoetických buněk (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

Tento léčivý přípravek byl registrován postupem tzv. podmíněného schválení. Znamená to, že jsou očekávány další důkazy o jeho přínosech.

Evropská agentura pro léčivé přípravky nejméně jednou za rok vyhodnotí nové informace o tomto léčivém přípravku a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Povaha a zamýšlené použití přípravku jsou takové, že se konvenční studie týkající se farmakokinetiky včetně absorpce, distribuce, metabolismu a vylučování neprovádí.

5.3Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Konvenční studie z oblastí toxikologie, kancerogenity, mutagenity a reprodukční toxikologie nebyly provedeny.

Neklinické bezpečnostní údaje získané ve dvou odlišných zvířecích modelech imunodeficience pro reakci štěpu proti hostiteli nenaznačují zvláštní nebezpečí pro člověka, ale umožnily pouze velmi omezené hodnocení bezpečnosti. Hodnocení onkologického potenciálu in vitro naznačuje, že je riziko maligní transformace nízké.

6.FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1Seznam pomocných látek

Chlorid sodný

Lidský albumin

Dimethylsulfoxid

6.2Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.

6.3Doba použitelnosti

18 měsíců, když je uchováván v kapalném dusíku.

Přípravek je zapotřebí podávat bezprostředně po rozmrazení. Doba uchovávání při použití by neměla překročit 2 hodiny při pokojové teplotě (15–30 °C).

6.4Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v kapalném dusíku.

6.5Druh obalu a obsah balení a zvláštní vybavení pro použití, podání nebo implantaci

Jedna samostatná léčebná dávka v 50–500ml ethylenvinylacetátovém kryovaku, uloženém v kovové krabici.

6.6Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Zalmoxis je léčivý přípravek specifický pro konkrétního pacienta. Totožnost pacienta se musí před infuzí sladit se zásadními informacemi o jedinečném dárci.

Zalmoxis je získáván z dárcovských krevních buněk. Dárci jsou předběžně testováni a mají negativní nález přenosných infekčních chorob, při manipulaci s přípravkem Zalmoxis je však přesto postupovat opatrně (viz bod 4.4).

Tento léčivý přípravek obsahuje geneticky modifikované buňky. Při likvidaci nepoužitého léčivého přípravku nebo odpadního materiálu je třeba postupovat podle místních předpisů pro biologickou bezpečnost platných pro tyto přípravky.

Pracovní povrchy a materiál, které mohly přijít do kontaktu s přípravkem Zalmoxis se musí dekontaminovat vhodným dezinfekčním činidlem.

7.DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

MolMed S.p.A.

Via Olgettina 58

20132 Milano Itálie +39-02-212771 +39-02-21277220

e-mail: info@molmed.com

8.REGISTRAČNÍ ČÍSLO

EU/1/16/1121/001

9.DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

10.DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

Komentáře

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Nápověda
  • Get it on Google Play
  • O těchto stránkách
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    uvedeny léky na předpis