Danish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Abilify Maintena (aripiprazole) – Produktresumé - N05AX12

Updated on site: 05-Oct-2017

Medicinens navnAbilify Maintena
ATC-kodeN05AX12
Indholdsstofaripiprazole
ProducentOtsuka Pharmaceutical Europe Ltd

1.LÆGEMIDLETS NAVN

Abilify Maintena 300 mg pulver og solvens til depotinjektionsvæske, suspension Abilify Maintena 400 mg pulver og solvens til depotinjektionsvæske, suspension Abilify Maintena 300 mg pulver og solvens til depotinjektionsvæske, suspension, i fyldt injektionssprøjte

Abilify Maintena 400 mg pulver og solvens til depotinjektionsvæske, suspension, i fyldt injektionssprøjte

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Abilify Maintena 300 mg pulver og solvens til depotinjektionsvæske, suspension Hvert hætteglas indeholder 300 mg aripiprazol.

Abilify Maintena 400 mg pulver og solvens til depotinjektionsvæske, suspension Hvert hætteglas indeholder 400 mg aripiprazol.

Abilify Maintena 300 mg pulver og solvens til depotinjektionsvæske, suspension, i fyldt injektionssprøjte

Hver fyldt injektionssprøjte indeholder 300 mg aripiprazol.

Abilify Maintena 400 mg pulver og solvens til depotinjektionsvæske, suspension, i fyldt injektionssprøjte

Hver fyldt injektionssprøjte indeholder 400 mg aripiprazol.

Efter rekonstitution indeholder hver ml af suspensionen 200 mg aripiprazol.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.LÆGEMIDDELFORM

Abilify Maintena 300 mg pulver og solvens til depotinjektionsvæske, suspension Abilify Maintena 400 mg pulver og solvens til depotinjektionsvæske, suspension Pulver og solvens til depotinjektionsvæske, suspension

Abilify Maintena 300 mg pulver og solvens til depotinjektionsvæske, suspension, i fyldt injektionssprøjte

Abilify Maintena 400 mg pulver og solvens til depotinjektionsvæske, suspension, i fyldt injektionssprøjte

Pulver og solvens til depotinjektionsvæske, suspension, i fyldt injektionssprøjte

Pulver: Hvidt til offwhite

Solvens: Klar opløsning

4.KLINISKE OPLYSNINGER

4.1Terapeutiske indikationer

Abilify Maintena er indiceret til vedligeholdelsesbehandling af skizofreni hos voksne patienter stabiliseret med oralt aripiprazol.

4.2Dosering og administration

Dosering

For så vidt angår patienter, der ikke tidligere har taget aripiprazol, skal deres tolerabilitet over for aripiprazol fastslås, før behandling med Abilify Maintena påbegyndes.

Den anbefalede start- og vedligeholdelsesdosis for Abilify Maintena er 400 mg.

Det er ikke nødvendigt at titrere dosis af dette lægemiddel. Det skal administreres én gang om måneden som en enkelt injektion (der skal gå mindst 26 dage mellem hver injektion).

Efter den første injektion skal der fortsat behandles med 10 til 20 mg oralt aripiprazol i 14 dage i træk for at opretholde de terapeutiske aripiprazol-koncentrationer i starten af behandlingen.

Hvis der opstår bivirkninger med dosen på 400 mg, skal det overvejes at reducere dosis til 300 mg pr. måned.

Oversprungne doser

 

Oversprungne doser

Hvis den 2. eller 3. dosis springes

Tiltag

over, og tiden siden seneste

 

injektion er:

 

> 4 uger og < 5 uger

Injektionen skal administreres snarest muligt, og derefter

 

genoptages den månedlige injektion.

> 5 uger

Samtidig med den næste injektion skal der administreres oralt

 

aripiprazol i 14 dage, og derefter genoptages den månedlige

 

injektion.

Hvis den 4. dosis eller

Tiltag

efterfølgende doser springes over

 

(dvs. efter opnåelse af steady

 

state), og tiden siden seneste

 

injektion er:

 

> 4 uger og < 6 uger

Injektionen skal administreres snarest muligt, og derefter

 

genoptages den månedlige injektion.

> 6 uger

Samtidig med den næste injektion skal der administreres oralt

 

aripiprazol i 14 dage, og derefter genoptages den månedlige

 

injektion.

Særlige populationer

 

Ældre

Sikkerheden ved og virkningen af Abilify Maintena til behandling af skizofreni hos patienter på 65 år og opefter er ikke klarlagt (se pkt. 4.4).

Nedsat nyrefunktion

Det er ikke nødvendigt at justere dosis hos patienter med nedsat nyrefunktion (se pkt. 5.2).

Nedsat leverfunktion

Det er ikke nødvendigt at justere dosis hos patienter med let til moderat nedsat leverfunktion. Hos patienter med svært nedsat leverfunktion er de tilgængelige data ikke tilstrækkelige til at fastlægge anbefalinger. Hos disse patienter, hvor dosering skal foretages med forsigtighed, bør den orale formulering foretrækkes (se pkt. 5.2).

Langsomme CYP2D6-omsættere

Hos langsomme CYP2D6-omsættere skal start- og vedligeholdelsesdosis være 300 mg. Ved samtidig administration af potente CYP3A4-hæmmere skal dosis reduceres til 200 mg (se pkt. 4.5).

Dosisjustering på grund af interaktioner

Dosis skal justeres hos patienter, der samtidig tager potente CYP3A4-hæmmere eller potente CYP2D6-hæmmere i mere end 14 dage. Hvis CYP3A4-hæmmeren eller CYP2D6-hæmmeren seponeres, kan det være nødvendigt igen at øge dosis til den oprindelige dosis (se pkt. 4.5). Hvis der opstår bivirkninger, selv om Abilify Maintena-dosis justeres, bør nødvendigheden af samtidig brug af CYP2D6- eller CYP3A4-hæmmere revurderes.

Samtidig brug af CYP3A4-induktorer og Abilify Maintena i mere end 14 dage skal undgås, da blodets indhold af aripiprazol reduceres og kan nedsættes til under det virksomme niveau (se pkt. 4.5).

Justering af Abilify Maintena-dosis hos patienter, der samtidig tager potente CYP2D6- hæmmere, potente CYP3A4-hæmmere og/eller CYP3A4-induktorer i mere end 14 dage

 

Justeret dosis

 

 

Patienter, der tager 400 mg Abilify Maintena

 

Potente CYP2D6-hæmmere eller potente CYP3A4-

300 mg

hæmmere

 

Potente CYP2D6-hæmmere og potente CYP3A4-

200 mg*

hæmmere

 

CYP3A4-induktorer

Undgå brug

Patienter, der tager 300 mg Abilify Maintena

 

Potente CYP2D6-hæmmere eller potente CYP3A4-

200 mg*

hæmmere

 

Potente CYP2D6-hæmmere og potente CYP3A4-

160 mg*

hæmmere

 

CYP3A4-induktorer

Undgå brug

*Justering af dosis til 200 mg og 160 mg kan kun udføres med Abilify Maintena-pulver og solvens til depotinjektionsvæske, suspension

Pædiatrisk population

Abilify Maintenas sikkerhed og virkning hos børn og unge i alderen 0-17 år er endnu ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

Administration

Abilify Maintena er udelukkende beregnet til intramuskulær brug og må ikke administreres intravenøst eller subkutant. Dette lægemiddel må kun administreres af en sundhedsperson.

Abilify Maintena pulver og solvens til depotinjektionsvæske, suspension

Suspensionen skal injiceres straks efter rekonstitution, men kan opbevares ved en temperatur under 25 °C i op til 4 timer i hætteglasset.

Abilify Maintena pulver og solvens til depotinjektionsvæske, suspension, i fyldt injektionssprøjte

Suspensionen bør injiceres straks efter rekonstitution, men kan opbevares ved en temperatur under 25 °C i op til 2 timer i sprøjten.

Suspensionen skal injiceres langsomt som en enkelt injektion (dosen må ikke deles) i gluteal- eller deltoidmusklen. Man skal omhyggeligt sikre sig, at injektionen ikke gives i et blodkar.

Injektion i glutealmusklen

Til administrationen i glutealmusklen anbefales en hypodermisk sikkerhedskanyle på 38 mm og 22 gauge. Til overvægtige patienter (BMI > 28 kg/m2) skal der benyttes en hypodermisk

sikkerhedskanyle på 50 mm og 21 gauge. Injektion i glutealmusklen skal ske på skift mellem højre og venstre side.

Injektion i deltoidmusklen

Til administration i deltoidmusklen anbefales en hypodermisk sikkerhedskanyle på 25 mm og

23 gauge. Til overvægtige patienter skal der benyttes en hypodermisk sikkerhedskanyle på 38 mm og 22 gauge. Injektion i deltoidmusklen skal ske på skift mellem højre og venstre side.

Hætteglassene med pulver og solvens og den fyldte injektionssprøjte er kun til engangsbrug.

Fuldstændig instruktion i brug og håndtering af Abilify Maintena kan findes i indlægssedlen (oplysninger til læger og sundhedspersonale).

4.3Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

4.4Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Under antipsykotisk behandling kan det tage fra flere dage til nogle uger, før patientens kliniske tilstand bedres. Patienterne skal overvåges nøje i denne periode.

Brug til patienter, som er i en akut agiteret eller svær psykotisk tilstand

Abilify Maintena bør ikke bruges til behandling af tilstande med akut agitation eller svær psykose, når omgående symptomkontrol er påkrævet.

Suicidal adfærd

Forekomsten af suicidal adfærd er et iboende træk ved psykotiske lidelser og er i nogle tilfælde blevet rapporteret kort tid efter start eller skift af antipsykotisk behandling, herunder behandling med aripiprazol (se pkt. 4.8). Højrisikopatienter skal overvåges nøje i forbindelse med antipsykotisk behandling.

Kardiovaskulære sygdomme

Aripiprazol bør anvendes med forsigtighed til patienter med kendt kardiovaskulær sygdom (myokardieinfarkt eller iskæmisk hjertesygdom i anamnesen, hjertesvigt eller ledningsforstyrrelser), cerebrovaskulær sygdom, tilstande, som disponerer for hypotension (dehydrering, hypovolæmi og behandling med antihypertensiva), eller hypertension, accelereret såvel som malign. Der er observeret tilfælde af venøs tromboemboli (VTE) i forbindelse med behandling med antipsykotika. Da patienter, der er i behandling med antipsykotika, ofte har sygdomsbetingede risikofaktorer for VTE, skal alle mulige risikofaktorer for VTE identificeres før og under behandling med aripiprazol, og der skal iværksættes forebyggende foranstaltninger (se pkt. 4.8).

QT-forlængelse

I kliniske studier af oralt aripiprazol var incidensen af QT-forlængelse sammenlignelig med placebo. Aripiprazol skal bruges med forsigtighed til patienter med QT-forlængelse i familieanamnesen (se pkt. 4.8).

Tardiv dyskinesi

I kliniske studier af op til et års varighed blev der under behandling med aripiprazol rapporteret behandlingsrelateret dyskinesi med en hyppighed svarende til ikke almindelig. Hvis der opstår tegn og symptomer på tardiv dyskinesi hos en patient, der behandles med aripiprazol, skal dosisreduktion eller seponering overvejes (se pkt. 4.8). Disse symptomer kan midlertidigt forværres eller opstå efter afslutningen af behandlingen.

Malignt neuroleptikasyndrom (NMS)

NMS er et potentielt dødeligt symptomkompleks, der er forbundet med antipsykotika. Der har i kliniske studier været sjældne rapporter om NMS under behandling med aripiprazol. De kliniske manifestationer af NMS er hyperpyreksi, muskelrigiditet, ændret mental status og tegn på autonom ustabilitet (uregelmæssig puls eller ustabilt blodtryk, takykardi, svedtendens og hjertearytmi). Yderligere symptomer kan være forhøjet kreatinkinase, myoglobinuri (rabdomyolyse) og akut nyresvigt. Forhøjet kreatinkinase og rabdomyolose, der ikke nødvendigvis er forbundet med NMS, er dog også rapporteret. Hvis en patient får tegn og symptomer, som tyder på NMS, eller får uforklarlig høj feber uden yderligere kliniske manifestationer af NMS, skal alle antipsykotika, inklusive aripiprazol, seponeres (se pkt. 4.8).

Krampeanfald

Der har i kliniske studier været rapporteret om krampeanfald under behandling med aripiprazol med en hyppighed svarende til ikke almindelig. Aripiprazol skal dog anvendes med forsigtighed til patienter, der tidligere har haft krampeanfald, eller som lider af tilstande forbundet med krampeanfald (se pkt. 4.8).

Ældre patienter med demensrelaterede psykoser

Øget mortalitet

I tre placebo-kontrollerede studier af oralt aripiprazol hos ældre patienter med Alzheimer-relateret psykose (n = 938; gennemsnitsalder: 82,4 år; aldersspænd: 56-99 år) havde de patienter, der blev behandlet med aripiprazol, øget dødsrisiko i forhold til de patienter, der fik placebo. Mortaliteten blandt patienter behandlet med oralt aripiprazol var 3,5 % sammenholdt med 1,7 % i placebo-gruppen. Selv om dødsårsagerne var forskellige, syntes de fleste dødsfald at skyldes cerebrovaskulære hændelser (fx hjertesvigt, pludselig død) eller infektiøse hændelser (fx lungebetændelse) (se pkt. 4.8).

Cerebrovaskulære bivirkninger

I de samme studier med oralt aripiprazol til ældre patienter blev der rapporteret om cerebrovaskulære bivirkninger (fx slagtilfælde, transitorisk iskæmisk anfald), herunder nogle med dødelig udgang (gennemsnitsalder:84 år; aldersspænd: 78-88 år). Overordnet blev det i disse studier rapporteret, at 1,3 % af de patienter, der fik oralt aripiprazol, fik cerebrovaskulære bivirkninger, sammenholdt med 0,6 % af de patienter, der fik placebo. Denne forskel var ikke statistisk signifikant. I et af disse studier, et studie med fast dosis, var der imidlertid et signifikant dosis/respons-forhold, hvad angår cerebrovaskulære bivirkninger hos aripiprazol-behandlede patienter (se pkt. 4.8).

Aripiprazol er ikke indiceret til behandling af patienter med demensrelateret psykose.

Hyperglykæmi og diabetes mellitus

Der er rapporteret om hyperglykæmi, som i nogle tilfælde har været ekstrem og forbundet med ketoacidose eller hyperosmolær koma eller død, hos patienter, der er blevet behandlet med atypiske antipsykotika, herunder aripiprazol. Risikofaktorer, der kan disponere patienterne for svære komplikationer, omfatter overvægt og diabetes i familieanamnesen. I kliniske studier af aripiprazol er der ikke set nogen signifikante forskelle i incidensen af hyperglykæmirelaterede bivirkninger (herunder diabetes) eller i abnorme glykæmiske laboratorieværdier sammenholdt med placebo. De estimater, man råder over, hvad angår risikoen for hyperglykæmirelaterede bivirkninger hos patienter, der behandles med aripiprazol og andre atypiske antipsykotika, er ikke tilstrækkeligt præcise til, at man kan foretage direkte sammenligninger. Patienter, der behandles med antipsykotika, herunder aripiprazol, skal observeres for tegn og symptomer på hyperglykæmi (fx polydipsi, polyuri, polyfagi og svækkelse), og patienter med diabetes mellitus eller med risiko for at udvikle diabetes mellitus skal monitoreres regelmæssigt for forværret glucosekontrol (se pkt. 4.8).

Overfølsomhed

Ved brug af aripiprazol kan der opstå overfølsomhedsreaktioner, der er kendetegnet ved allergiske symptomer.

Vægtøgning

Vægtøgning ses ofte hos skizofrene patienter på grund af brug af antipsykotika, der forårsager vægtøgning, komorbiditeter eller en ukontrolleret livsstil, og det kan føre til svære komplikationer. Vægtøgning er rapporteret efter markedsføring hos patienter behandlet med oralt aripiprazol. Når vægtøgning ses, er det sædvanligvis hos patienter med signifikante risikofaktorer som fx anamnestisk diabetes, thyroideasygdomme eller hypofyseadenom. Aripiprazol har i kliniske studier ikke induceret klinisk relevant vægtøgning (se pkt. 4.8).

Dysfagi

Øsofageal dysmotilitet og aspiration har været forbundet med brugen af antipsykotika, herunder aripiprazol. Aripiprazol skal anvendes med forsigtighed hos patienter med risiko for aspirationspneumoni.

Ludomani

Ludomani er rapporteret efter markedsføring hos patienter i behandling med oralt aripiprazol, også hos patienter, der ikke tidligere har lidt af ludomani. Patienter med ludomani i anamnesen kan have en øget risiko og skal overvåges nøje (se pkt. 4.8).

4.5Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Der er ikke udført interaktionsstudier med Abilify Maintena. Oplysningerne nedenfor stammer fra studier med oralt aripiprazol.

På grund af dets α1-adrenerge receptorantagonisme kan aripiprazol forstærke virkningen af visse antihypertensiva. Som følge af aripiprazols primære effekt på centralnervesystemet skal der udvises forsigtighed, når aripiprazol administreres sammen med andre CNS-stimulerende lægemidler – eller alkohol – med overlappende bivirkninger som fx sedation (se pkt. 4.8). Der skal udvises forsigtighed, hvis aripiprazol administreres samtidig med lægemidler, der giver QT-forlængelse eller elektrolytforstyrrelser.

Andre lægemidler, der kan påvirke optagelsen af aripiprazol

Aripiprazol metaboliseres via flere enzymsystemer, der involverer CYP2D6- og CYP3A4-enzymer, men ikke CYP1A-enzymer. Dosisjustering er derfor ikke påkrævet hos rygere.

Kinidin og andre potente CYP2D6-hæmmere

I et klinisk studie med raske forsøgspersoner, der fik oralt aripiprazol, øgede en potent CYP2D6- hæmmer (kinidin) aripiprazols AUC med 107 %, mens Cmax var uændret. AUC og Cmax for dehydroaripiprazol, den aktive metabolit, faldt med henholdsvis 32 % og 47 %. Andre potente CYP2D6-hæmmere som fx fluoxetin og paroxetin kan forventes at have lignende virkninger, og derfor skal dosis reduceres tilsvarende (se pkt. 4.2).

Ketoconazol og andre potente CYP3A4-hæmmere

I et klinisk studie med raske forsøgspersoner, der fik oralt aripiprazol, øgede en potent CYP3A4-

hæmmer (ketoconazol) aripiprazols AUC og Cmax med henholdsvis 63 % og 37 %. AUC og Cmax for dehydroaripiprazol steg med henholdsvis 77 % og 43 %. Hos langsomme CYP2D6-omsættere kan

samtidig brug af potente CYP3A4-hæmmere medføre højere plasmakoncentrationer af aripiprazol end hos hurtige CYP2D6-omsættere (se pkt. 4.2). Hvis samtidig administration af ketoconazol, eller andre potente CYP3A4-hæmmere, og aripiprazol overvejes, skal eventuelle fordele opveje potentielle risici for patienten. Andre potente CYP3A4-hæmmere som fx itraconazol og HIV-protease-hæmmere kan forventes at have lignende virkninger, og derfor skal dosis reduceres tilsvarende (se pkt. 4.2). Når CYP2D6- eller CYP3A4-hæmmeren seponeres, skal aripiprazol-dosis atter øges til den dosis, der var gældende, inden den samtidige behandling blev påbegyndt. Når svage CYP3A4-hæmmere (fx

diltiazem) eller CYP2D6-hæmmere (fx escitalopram) bruges samtidig med dette lægemiddel, kan en lille stigning i plasmakoncentrationen af aripiprazol forventes.

Carbamazepin og andre CYP3A4-induktorer

Efter samtidig administration af carbamazepin, en potent CYP3A4-induktor, og oralt aripiprazol hos patienter med skizofreni eller skizoaffektive lidelser var de geometriske middelværdier for aripiprazols Cmax og AUC henholdsvis 68 % og 73 % lavere, end når oralt aripiprazol (30 mg) blev administreret alene. Tilsvarende var de geometriske middelværdier for dehydroaripiprazols Cmax og AUC efter samtidig administration af carbamazepin henholdsvis 69 % og 71 % lavere, end når oralt aripiprazol blev administreret alene. Samtidig administration af Abilify Maintena og andre CYP3A4-induktorer (som fx rifampicin, rifabutin, phenytoin, phenobarbital, primidon, efavirenz, nevirapin og perikon) kan forventes at have lignende virkninger. Samtidig brug af CYP3A4-induktorer og Abilify Maintena skal undgås, da blodets indhold af aripiprazol reduceres og kan nedsættes til under det virksomme niveau.

Valproat og litium

Når enten valproat eller litium blev administreret sammen med aripiprazol, var der ingen klinisk signifikant ændring i koncentrationen af aripiprazol. Det er derfor ikke nødvendigt at justere dosis, når enten valproat eller litium administreres sammen med Abilify Maintena.

Andre lægemidler, der kan påvirkes af aripiprazol

I kliniske studier havde orale aripiprazol-doser10-30 mg/dag ingen signifikant virkning på metaboliseringen af følgende substrater: CYP2D6-substrat (dextromethorphan/3-methoxymorphinan ratio), CYP2C9-substrat (warfarin), CYP2C19-substrat (omeprazol) og CYP3A4-substrat (dextromethorphan). Derudover udviste aripiprazol og dehydroaripiprazol ikke potentiale til at ændre CYP1A2-medieret metabolisering in vitro. Det er derfor ikke sandsynligt, at Abilify Maintena kan forårsage klinisk relevant lægemiddelinteraktion medieret ved disse enzymer.

Når aripiprazol blev administreret samtidig med lamotrigin, dextromethorphan, warfarin, omeprazol, escitalopram eller venlafaxin, var der ingen klinisk signifikant ændring i koncentrationen af disse lægemidler. Det er således ikke nødvendigt at justere dosis af disse lægemidler, når de administreres samtidig med Abilify Maintena.

Serotoninsyndrom

Tilfælde af serotoninsyndrom er rapporteret hos patienter, der tager aripiprazol, og der kan især opstå tegn og symptomer på denne lidelse ved samtidig brug af andre serotonerge lægemidler som fx SSRI/SNRI eller lægemidler, der øger aripiprazol-koncentrationen (se pkt. 4.8).

4.6Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der foreligger ikke tilstrækkelige og velkontrollerede studier af brug af aripiprazol til gravide kvinder. Der er rapporteret om medfødte anomalier, men man har ikke kunnet konstatere nogen kausal sammenhæng mellem disse og aripiprazol. I dyreforsøg har udviklingstoksicitet ikke kunnet udelukkes (se pkt. 5.3). Patienter, der bliver gravide eller har planer om at blive gravide under behandling med Abilify Maintena, rådes til at underrette deres læge om det. På grund af utilstrækkelige humane sikkerhedsdata, og fordi reproduktionsforsøg hos dyr har givet anledning til bekymring, bør dette lægemiddel ikke anvendes til gravide, medmindre de forventede fordele for kvinden klart opvejer den potentielle risiko for fostret.

De ordinerende læger skal være opmærksomme på Abilify Maintenas langtidsvirkninger.

Nyfødte, der har været eksponeret for antipsykotika (herunder aripiprazol) i graviditetens tredje trimester, har risiko for at få bivirkninger, herunder ekstrapyramidale symptomer og/eller abstinenssymptomer, der kan variere i sværhedsgrad og varighed efter fødslen. Der er rapporteret om agitation, hypertoni, hypotoni, tremor, døsighed, respirationsinsufficiens og dysfagi. Derfor skal nyfødte overvåges nøje (se pkt. 4.8).

Amning

Aripiprazol udskilles i human mælk. Det skal besluttes, om amning skal ophøre eller behandling med Abilify Maintena seponeres, idet der tages højde for fordelene ved amning for barnet i forhold til de terapeutiske fordele for moderen.

Fertilitet

Aripiprazol har ingen indvirkning på fertiliteten i henhold til data fra reproduktionstoksicitetsforsøg.

4.7Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Aripiprazol kan i mindre eller moderat grad påvirke evnen til at køre bil eller betjene maskiner som følge af den mulige indvirkning på nervesystemet og synet. Der kan fx være tale om sedation, døsighed, synkope, sløret syn og diplopi (se pkt. 4.8). Derfor skal patienterne rådes til ikke at køre bil eller betjene maskiner, før de ved, hvor følsomme de er for dette lægemiddel.

4.8Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

De hyppigst observerede bivirkninger, der blev rapporteret hos ≥ 5 % af patienterne i to dobbeltblindede, langvarige studier af Abilify Maintena, var vægtøgning (9,0 %), akatisi (7,9 %), insomni (5,8 %) og smerter på injektionsstedet (5,1 %).

Resumé af bivirkninger i tabelform

Incidensen af bivirkninger forbundet med aripiprazol-behandling er opstillet nedenfor. Tabellen er baseret på bivirkninger rapporteret under kliniske studier og/eller efter markedsføringen.

Bivirkningerne er opstillet efter systemorganklasse og hyppighed: meget almindelig (≥ 1/10), almindelig (≥ 1/100 til < 1/10), ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100), sjælden (≥ 1/10.000 til

< 1/1.000), meget sjælden (< 1/10.000) og ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data). Inden for hver hyppighedsgruppe er bivirkningerne opført efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er anført først.

Hyppigheden af bivirkninger, der er rapporteret efter markedsføringen, kan ikke fastsættes, da der er tale om spontane indberetninger. Hyppigheden af sådanne bivirkninger er derfor angivet som "ikke kendt".

 

Almindelig

Ikke almindelig

Ikke kendt

 

 

 

 

Blod og

 

Neutropeni

Leukopeni

lymfesystem

 

Anæmi

 

 

 

Trombocytopeni

 

 

 

Nedsat neutrofiltal

 

 

 

Nedsat leukocyttal

 

Immunsystemet

 

Overfølsomhed

Allergisk reaktion (fx

 

 

 

anafylaktisk reaktion,

 

 

 

angioødem, herunder

 

 

 

hævelse af tunge,

 

 

 

tungeødem, ansigtsødem,

 

 

 

pruritus og urticaria)

Det endokrine

 

Nedsat prolaktin i blodet

Diabetisk hyperosmolær

system

 

Hyperprolaktinæmi

koma

 

 

 

Diabetisk ketoacidose

Metabolisme og

Vægtøgning

Hyperglykæmi

Anoreksi

ernæring

Diabetes

Hyperkolesterolæmi

Hyponatriæmi

 

 

 

 

Almindelig

Ikke almindelig

Ikke kendt

 

 

 

 

 

mellitus

Hyperinsulinæmi

 

 

Vægttab

Hyperlipidæmi

 

 

 

Hypertriglyceridæmi

 

 

 

Appetitforstyrrelser

 

Psykiske

Agitation

Selvmordstanker

Fuldbyrdet selvmord

forstyrrelser

Angst

Psykotiske forstyrrelser

Selvmordsforsøg

 

Rastløshed

Hallucinationer

Ludomani

 

Søvnløshed

Vrangforestillinger

Nervøsitet

 

 

Hyperseksualitet

Aggressivitet

 

 

Panikreaktioner

 

 

 

Depression

 

 

 

Affektlabilitet

 

 

 

Apati

 

 

 

Dysfori

 

 

 

Søvnforstyrrelser

 

 

 

Bruksisme

 

 

 

Nedsat libido

 

 

 

Humørsvingninger

 

Nervesystemet

Ekstrapyramidal

Dystoni

Malignt

 

e forstyrrelser

Tardiv dyskinesi

neuroleptikasyndrom

 

Akatisi

Parkinsonisme

Grand mal-kramper

 

Tremor

Bevægeforstyrrelser

Serotoninsyndrom

 

Dyskinesi

Psykomotorisk

Taleforstyrrelser

 

Sedation

hyperaktivitet

 

 

Døsighed

Uro i benene

 

 

Svimmelhed

Tandhjulsrigiditet

 

 

Hovedpine

Hypertoni

 

 

 

Bradykinesi

 

 

 

Savlen

 

 

 

Dysgeusi

 

 

 

Parosmi

 

Øjne

 

Okulogyr krise

 

 

 

Sløret syn

 

 

 

Øjensmerter

 

 

 

Diplopi

 

Hjerte

 

Ventrikulære ekstrasystoler

Pludselig uforklarlig død

 

 

Bradykardi

Hjertestop

 

 

Takykardi

Torsades de pointes

 

 

Ekg: fald i T-takkens

Ventrikulære arytmier

 

 

amplitude

QT-forlængelse

 

 

Unormalt ekg

 

 

 

Ekg: inversion af T-takken

 

 

 

 

 

Vaskulære

 

Hypertension

Synkope

sygdomme

 

Ortostatisk hypotension

Venøs tromboemboli

 

 

Forhøjet blodtryk

(inklusive lungeemboli og

 

 

 

dyb venetrombose)

Luftveje, thorax og

 

Hoste

Orofaryngeale spasmer

mediastinum

 

Hikke

Laryngospasmer

 

 

 

Aspirationspneumoni

Mave-tarm-kanalen

Tørhed i

Gastroøsofageal

Pankreatitis

 

munden

reflukssygdom

Dysfagi

 

 

Dyspepsi

 

 

 

Opkastning

 

 

 

Diarré

 

 

Almindelig

Ikke almindelig

Ikke kendt

 

 

 

 

 

 

Kvalme

 

 

 

Smerter i øvre del af maven

 

 

 

Ubehag i maven

 

 

 

Forstoppelse

 

 

 

Hyppig afføring

 

 

 

Øget spytsekretion

 

Lever og galdeveje

 

Unormal leverfunktionstest

Leversvigt

 

 

Forhøjede leverenzymer

Gulsot

 

 

Øget

Hepatitis

 

 

alaninaminotransferase

Forhøjet alkalisk fosfatase

 

 

Øget

 

 

 

gammaglutamyltransferase

 

 

 

Forhøjet bilirubin i blodet

 

 

 

Øget

 

 

 

aspartataminotransferase

 

Hud og subkutane

 

Alopeci

Udslæt

væv

 

Akne

Fotosensibilitetsreaktion

 

 

Rosacea

Hyperhidrose

 

 

Eksem

 

 

 

Hudinduration

 

Knogler, led,

Muskuloskeletal

Muskelrigiditet

Rabdomyolyse

muskler og

stivhed

Muskelspasmer

 

bindevæv

 

Muskeltrækninger

 

 

 

Muskelspændinger

 

 

 

Myalgi

 

 

 

Smerter i ekstremiteterne

 

 

 

Artralgi

 

 

 

Rygsmerter

 

 

 

Nedsat bevægelighed i

 

 

 

leddene

 

 

 

Nakkestivhed

 

 

 

Trismus

 

Nyrer og urinveje

 

Nefrolitiasis

Urinretention

 

 

Glukosuri

Urininkontinens

 

 

 

 

Graviditet,

 

 

Abstinenssyndrom hos

puerperium og den

 

 

nyfødte (se pkt. 4.6)

perinatale periode

 

 

 

Det reproduktive

Erektil

Galaktorré

Priapisme

system og mammae

dysfunktion

Gynækomasti

 

 

 

Ømhed i brysterne

 

 

 

Vulvovaginal tørhed

 

Almene symptomer

Smerter på

Pyreksi

Forstyrrelser i

og reaktioner på

injektionsstedet

Asteni

temperaturreguleringen (fx

administrationssted

Induration på

Gangforstyrrelser

hypotermi, pyreksi)

et

injektionsstedet

Gener i brystet

Brystsmerter

 

Fatigue

Reaktion på

Perifert ødem

 

 

injektionsstedet

 

 

 

Erytem på injektionsstedet

 

 

 

Hævelse på injektionsstedet

 

 

 

Ubehag på injektionsstedet

 

 

 

Pruritus på injektionsstedet

 

 

 

Tørst

 

 

 

Ugidelighed

 

 

Almindelig

Ikke almindelig

Ikke kendt

 

 

 

 

Undersøgelser

Øget

Forhøjet blodsukker

Fluktuerende

 

kreatinkinase i

Lavt blodsukker

blodsukkerniveau

 

blodet

Forhøjet glykosyleret

 

 

 

hæmoglobin

 

 

 

Øget taljemål

 

 

 

Nedsat kolesterolniveau i

 

 

 

blodet

 

 

 

Nedsat triglyceridniveau i

 

 

 

blodet

 

 

 

 

 

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

 

 

Reaktioner på injektionsstedet

I de dobbeltblinde, kontrollerede faser i de to langvarige studier blev der observeret reaktioner på injektionsstedet. De var generelt lette til moderate og fortog sig over tid. Smerter på injektionsstedet (incidens 5,1 %) havde en median debut på dag 2 efter injektionen og en median varighed på 4 dage.

I et åbent studie, der sammenlignede Abilify Maintenas biotilgængelighed ved administration i henholdsvis deltoid- og glutealmusklen, forekom reaktionerne på injektionsstedet en smule hyppigere i deltoidmusklen. De fleste var lette og fortog sig ved de efterfølgende injektioner. Sammenlignet med studier, hvor Abilify Maintena blev injiceret i glutealmusklen, forekom gentagne smerter ved injektionsstedet oftere i deltoidmusklen.

Leukopeni

Neutropeni er rapporteret i kliniske programmer med Abilify Maintena. Neutropeni startede typisk omkring dag 16 efter den første injektion og havde en median varighed på 18 dage.

Ekstrapyramidale symptomer (EPS)

I studier med stabile skizofrene patienter er Abilify Maintena blevet forbundet med en højere hyppighed af ekstrapyramidale symptomer (18,4 %) end oralt aripiprazol (11,7 %). Akatisi var det hyppigst observerede symptom (8,2 %). Akatisi startede typisk omkring dag 10 efter den første injektion og havde en median varighed på 56 dage. Patienter med akatisi blev typisk behandlet med antikolinergika, primært benzatropinmesilat og trihexyfenidyl. Stoffer som fx propranolol og benzodiazepiner (clonazepam og diazepam) blev mindre hyppigt administreret for at kontrollere akatisien. Den næsthyppigste bivirkning var parkinsonisme med henholdsvis 6,9 % for Abilify Maintena-gruppen, 4,15 % for den gruppe, der fik oralt aripiprazol 10-30 mg, og 3,0 % for placebo- gruppen.

Dystoni

Klasseeffekt: Der kan forekomme symptomer på dystoni, længerevarende anomale sammentrækninger af muskelgrupper, hos modtagelige individer i de første par dage af behandlingen. Dystoniske symptomer kan være spasmer i nakkemusklerne, der i nogle tilfælde kan udvikle sig til en sammensnørende fornemmelse i halsen, synkebesvær, vejrtrækningsbesvær og/eller protrusion af tungen. Disse symptomer kan opstå ved lave doser, men ses med større hyppighed og med øget sværhedsgrad ved højpotente og ved større doser af første generations antipsykotika. Der er observeret forhøjet risiko for akut dystoni hos mænd og yngre aldersgrupper.

Vægt

I den dobbeltblinde fase med aktiv kontrol i det langvarige studie på 38 uger var incidensen af en

vægtøgning ≥ 7 % fra baseline til sidste besøg på 9,5 % for den gruppe, der fik Abilify Maintena, og på 11,7 % for den gruppe, der fik oralt aripiprazol 10-30 mg (tabletter). Incidensen af et vægttab ≥ 7 % fra baseline til sidste besøg var 10,2 % for Abilify Maintena og 4,5 % for oralt aripiprazol 10-30 mg (tabletter). I den dobbeltblinde placebokontrollerede fase i det langvarige studie på 52 uger var

incidensen af en vægtøgning ≥ 7 % fra baseline til sidste besøg på 6,4 % for Abilify Maintena-gruppen

og 5,2 % for placebo-gruppen. Incidensen af et vægttab ≥ 7 % fra baseline til sidste besøg var 6,4 % for Abilify Maintena-gruppen og 6,7 % for placebo-gruppen. Under den dobbeltblinde behandling var den gennemsnitlige ændring i kropsvægt fra baseline til sidste besøg på −0,2 kg for Abilify Maintena og på −0,4 kg for placebo (p = 0,812).

Prolaktin

Der er observeret både forhøjet og nedsat serumprolaktin sammenholdt med baseline i kliniske studier af aripiprazol til godkendte indikationer og efter markedsføring (pkt. 5.1).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9Overdosering

I kliniske studier af Abilify Maintena er der ikke rapporteret om bivirkninger, som var forbundet med tilfælde af overdosering. Man skal omhyggeligt sikre sig, at dette lægemiddel ikke injiceres i et blodkar. Efter en bekræftet eller formodet utilsigtet overdosering/utilsigtet intravenøs administration er det nødvendigt at holde patienten under tæt observation, og hvis der opstår et medicinsk alvorligt tegn eller symptom, er nøje overvågning af patienten påkrævet, herunder kontinuerlig overvågning med ekg. Den lægelige kontrol og overvågning skal fortsætte, indtil patienten kommer sig.

En simuleret dosisdumping har vist, at den forventede maksimale aripiprazolkoncentration (medianværdi) når op på 4.500 ng/ml eller ca. 9 x den øvre grænse for det terapeutiske interval. Hvis der sker dosisdumping, forventes aripiprazolkoncentrationen at falde hurtigt til den øvre grænse for det terapeutiske vindue efter ca. 3 dage. Efter 7 dage vil aripiprazolkoncentrationen (medianværdien) være yderligere faldet til en koncentration, der svarer til koncentrationen efter en intramuskulær depotdosis uden dosisdumping. Da overdosering er mindre sandsynlig med parenterale præparater end med orale, er det overdosering med oralt aripiprazol, der omhandles nedenfor.

Tegn og symptomer

I kliniske studier og efter markedsføring er der hos voksne patienter rapporteret om utilsigtet eller intentionel akut overdosering af aripiprazol alene i estimerede doser på op til 1.260 mg (41 x den højeste anbefalede daglige aripiprazoldosis). Ingen af tilfældene havde dødelig udgang. De potentielt medicinsk vigtige tegn og symptomer, der er observeret, omfatter letargi, forhøjet blodtryk, døsighed, takykardi, kvalme, opkastninger og diarré. Derudover er der rapporteret om utilsigtet overdosering af aripiprazol alene (op til 195 mg) hos børn. Ingen af tilfældene havde dødelig udgang. De potentielt medicinsk alvorlige tegn og symptomer, der er rapporteret, er døsighed, forbigående tab af bevidsthed og ekstrapyramidale symptomer.

Behandling af overdosering

Håndtering af overdosering skal omfatte understøttende behandling, opretholdelse af frie luftveje, sikring af tilstrækkelig iltning og ventilering samt behandling af symptomerne. Muligheden for, at flere lægemidler kan være involveret, skal overvejes. Kardiovaskulær monitorering skal derfor straks iværksættes og skal omfatte kontinuerlig elektrokardiografisk monitorering for mulige arytmier. Efter en bekræftet eller formodet overdosering af aripiprazol er tæt lægelig observation og overvågning påkrævet, indtil patienten kommer sig.

Hæmodialyse

Selvom virkningen af hæmodialyse ved overdosering med aripiprazol ikke er undersøgt, er det ikke sandsynligt, at hæmodialyse kan anvendes til behandling af overdosering, da aripiprazol i høj grad bindes til plasmaproteiner.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Psykoleptika, andre antipsykotika, ATC-kode:N05AX12

Virkningsmekanisme

Det er blevet foreslået, at aripiprazols effekt ved skizofreni medieres gennem en kombination af partiel agonisme på dopamin D2- og serotonin 5-HT1A-receptorer og antagonisme på serotonin 5-HT2A- receptorer. Aripiprazol har udvist antagonistiske egenskaber i dyremodeller med dopaminerg hyperaktivitet og agonistiske egenskaber i dyremodeller med dopaminerg hypoaktivitet. Aripiprazol udviser høj bindingsaffinitet in vitro til dopamin D2- og D3-, serotonin 5-HT1A- og 5-HT2A-receptorer og har moderat affinitet til dopamin D4-, serotonin 5-HT2C- og 5-HT7-receptorer, alfa-1-adrenerge receptorer og histamin H1-receptorer. Aripiprazol har også udvist moderat bindingsaffinitet til serotonin reuptake-sitet og ingen målbar affinitet til kolinerge muskarine receptorer. Interaktion med andre receptorer end dopamin- og serotonin-subtyper kan forklare nogle af de andre kliniske virkninger af aripiprazol.

Aripiprazol i orale doser fra 0,5 til 30 mg administreret én gang dagligt til raske forsøgspersoner i

2 uger genererede en dosisafhængig reduktion i bindingen af 11C-racloprid, en D2/D3-receptor-ligand, til nucleus caudatus og putamen påvist ved hjælp af positronemissionstomografi.

Klinisk virkning og sikkerhed

Vedligeholdelsesbehandling af voksne patienter med skizofreni

Virkningen af Abilify Maintena som vedligeholdelsesbehandling af patienter med skizofreni er fastlagt i to randomiserede, dobbeltblindede og langvarige studier.

Det pivotale studie var et randomiseret, dobbeltblindet, aktivkontrolleret studie over 38 uger designet til at klarlægge virkningen af og sikkerheden og tolerabiliteten ved dette lægemiddel administreret som månedlige injektioner sammenlignet med oralt aripiprazol 10-30 mg (tabletter) én gang dagligt som vedligeholdelsesbehandling af voksne patienter med skizofreni. Studiet bestod af en screeningsfase og 3 behandlingsfaser: En konverteringsfase, en oral stabiliseringsfase og en dobbeltblindet, aktivkontrolleret fase.

662 patienter, der var egnede til at deltage i den dobbeltblindede, aktivkontrollerede fase over 38 uger, blev randomiseret i forholdet 2:2:1 til dobbeltblindet behandling i en af følgende tre behandlingsgrupper: 1) Abilify Maintena, 2) stabiliseringsdosis af oralt aripiprazol 10-30 mg eller 3) aripiprazol-depotinjektion 50 mg/25 mg. Aripiprazol-depotinjektion 50 mg/25 mg blev inkluderet som en lavdosis-aripiprazol for at teste analysesensitiviteten, for så vidt angår noninferioritetsdesignet.

Resultaterne af analysen af det primære effektmål, den estimerede andel af patienter, der oplevede imminent recidiv ved udgangen af uge 26 i den dobbeltblindede, aktivkontrollerede fase, viste, at Abilify Maintena 400 mg/300 mg er noninferiørt i forhold til oralt aripiprazol 10-30 mg (tabletter). Den estimerede recidivrate ved udgangen af uge 26 var 7,12 % for Abilify Maintena og 7,76 % for oralt aripiprazol 10-30 mg (tabletter), svarende til en difference på -0,64 %.

I 95 %-KI'et (−5,26, 3,99) for differencen i den estimerede andel af patienter, der oplevede imminent recidiv ved udgangen af uge 26, er den prædefinerede noninferioritetsmargin, 11,5 %, ikke medregnet. Abilify Maintena er således noninferiørt i forhold til oralt aripiprazol 10-30 mg (tabletformulering).

Den estimerede andel af patienter, der oplevede imminent recidiv ved udgangen af uge 26, var 7,12 % for Abilify Maintena, hvilket statistisk var signifikant lavere end for aripiprazol-depotinjektion

50 mg/25 mg (21,80 %; p = 0,0006). Abilify Maintenas superioritet i forhold til aripiprazol- depotinjektion 50 mg/25 mg blev således fastslået, og validiteten af studiets design blev bekræftet.

Kaplan-Meier-kurver for tiden fra randomisering til imminent recidiv i den 38 uger lange dobbeltblinde og aktivkontrollerede fase er vist for Abilify Maintena, oralt aripiprazol 10-30 mg og aripiprazol-depotinjektion 50 mg/25 mg i figur 1.

Figur 1 Kaplan-Meier-diagram (Product Limit), der viser tiden til eksacerbation af psykotiske symptomer/imminent recidiv

recidiv

1,0

imminent

0,8

 

uden

0,6

patienteraf

0,4

 

Andelen

0,2

0,0

 

IMD400/300 mg

ARIP 10-30 mg IMD 50/25 mg

Log-rank- tes t

ARIP IMD 400/300 mgvs. ARIP 10-30mg:p-værdi 0,9920

ARIP IMD 400/300 mgvs. ARIP IMD 50/25 mg: p -værdi<0,0001

Antalpatienteririsiko

ARIP IMD400/300 mg ARIP 10-30 mg

ARIP IMD50/25 mg

Dage fra randomisering

BEMÆRK: ARIP IMD 400/300 mg = Abilify Maintena;ARIP 10-30 mg = oralt aripiprazol; ARIP IMD 50/25 mg = depotinjektion

Desuden understøttes Abilify Maintenas noninferioritet i forhold til oralt aripiprazol 10-30 mg af PANSS-analyseresultaterne (Positive and Negative Syndrome Scale Score).

Tabel 1 Samlet PANSS-score – ændring fra baseline til uge 38 (LOCFc): Analyse baseret på effektpopulationen a, b

Samlet PANSS-score – ændring fra baseline til uge 38 (LOCF):

Analyse baseret på effektpopulationen a, b

 

 

 

 

 

Abilify Maintena

Oralt aripiprazol

Aripiprazol-depotinjektion

 

400 mg/300 mg

10-30 mg/dag

50 mg/25 mg

 

(n = 263)

(n = 266)

(n = 131)

Middelværdi ved

57,9 (12,94)

56,6 (12,65)

56,1 (12,59)

baseline (SD)

 

 

 

Middelværdi for

-1,8 (10,49)

0,7 (11,60)

3,2 (14,45)

ændring (SD)

 

 

 

p-værdi

Ikke relevant

0,0272

0,0002

a:Negativ ændring i scoren indikerer forbedring.

b:Kun patienter, der har både en baseline-værdi og mindst én værdi efter baseline, var inkluderet. P-værdierne blev udledt ved sammenligning af ændringer fra baseline i en kovarians-analysemodel med behandling som faktor og baseline som kovariat.

c:Last observation carried forward

Det andet studie var et randomiseret, dobbeltblindet seponeringsstudie over 52 uger med voksne patienter i USA, der havde en aktuel skizofrenidiagnose. Studiet bestod af en screeningsfase og fire behandlingsfaser: En konverteringsfase, en oral stabiliseringsfase, en Abilify Maintena- stabiliseringsfase og en dobbeltblindet placebokontrolleret fase. Patienter, der opfyldte kravene til oral stabilisering i den orale stabiliseringsfase, blev allokeret til at få Abilify Maintena og påbegyndte en enkeltblindet Abilify Maintena-stabiliseringsfase på mindst 12 og højst 36 uger. Patienter, der var egnede til den dobbeltblindede, placebokontrollerede fase, blev randomiseret i forholdet 2:1 til dobbeltblindet behandling med henholdsvis Abilify Maintena og placebo.

Den endelige effektanalyse omfattede 403 randomiserede patienter og 80 forekomster af eksacerbation af psykotiske symptomer/imminent recidiv. I placebogruppen sås imminent recidiv hos 39,6 % af patienterne, mens der i Abilify Maintena-gruppen sås imminent recidiv hos 10 % af patienterne. Patienterne i placebogruppen havde således 5,03 gange større risiko for at opleve imminent recidiv.

Prolaktin

I den dobbeltblinde fase med aktiv kontrol af det 38 uger lange studie var der fra baseline til sidste besøg et gennemsnitligt fald i prolaktinniveauet i den gruppe, der fik Abilify Maintena (-0,33 ng/ml), sammenholdt med en gennemsnitlig stigning i den gruppe, der fik oralt aripiprazol 10-30 mg (tabletter) (0,79 ng/ml; p < 0,01). Incidensen af prolaktinniveau > 1 x øvre normalværdi (ULN) ved alle målinger var 5,4 % blandt Abilify Maintena-patienter sammenholdt med 3,5 % blandt patienter, der fik oralt aripiprazol 10-30 mg (tabletter). Incidensen var generelt højere hos mandlige patienter end hos kvindelige patienter i alle behandlingsgrupper.

I den dobbeltblinde placebokontrollerede fase af det 52 uger lange studie var der fra baseline til sidste besøg et gennemsnitligt fald i prolaktinniveauet i den gruppe, der fik Abilify Maintena (−0,38 ng/ml), sammenholdt med en gennemsnitlig stigning i placebogruppen (1,67 ng/ml). Incidensen af prolaktinniveau > 1 x øvre normalværdi (ULN) var 1,9 % blandt Abilify Maintena-behandlede patienter sammenholdt med 7,1 % blandt placebobehandlede patienter.

Akut behandling af voksne patienter med skizofreni

Virkningen af Abilify Maintena hos voksne patienter med akut tilbagefald af skizofreni er undersøgt i et kortvarigt (12 uger) randomiseret, dobbeltblindt placebokontrolleret studie (n = 339).

Det primære endepunkt (ændring i samlet PANSS-score fra baseline til uge 10) viste, at Abilify Maintena (n = 167) var superiort i forhold til placebo (n = 172).

Ligesom for den samlede PANSS-score sås der over tid forbedringer (fald) i scores for både den positive og den negative PANSS-subskala i forhold til baseline.

Tabel 2 Samlet PANSS-score – ændring fra baseline til uge 10: Analyse baseret på effektpopulationen

Samlet PANSS-score – ændring fra baseline til uge 10:

Analyse baseret på effektpopulationena

 

Abilify Maintena

Placebo

 

400 mg/300 mg

 

Middelværdi ved baseline (SD)

102,4 (11,4)

103,4 (11,1)

 

n = 162

n = 167

Middelændring beregnet ved mindste

-26,8 (1,6)

-11,7 (1,6)

kvadraters metode (SE)

n = 99

n = 81

p-værdi

< 0,0001

 

Behandlingsforskelb (95 % KI)

-15,1 (-19,4; -10,8)

 

aData blev analyseret ved hjælp af en MMRM-metode (mixed model repeated measures). Analysen omfattede kun forsøgspersoner, der blev randomiseret til behandling, fik mindst én injektion, havde en baseline-værdi og mindst én effektvurdering post-baseline.

bForskellen (Abilify Maintena minus placebo) i middelændring fra baseline beregnet ved mindste kvadraters metode.

Der sås også en statistisk signifikant forbedring af symptomer med Abilify Maintena målt på ændring i CGIS-score fra baseline til uge 10.

Den personlige og sociale funktionsevne blev evalueret ved hjælp af PSP-skalaen (Personal and Social Performance). PSP er en valideret kliniker-bedømt skala, der måler den personlige og sociale funktionsevne på fire områder: socialt nyttige aktiviteter (f.eks. arbejde og studier), personlige og sociale relationer, egenomsorg samt forstyrrende og aggressiv adfærd. Der var en statistisk signifikant behandlingsforskel til fordel for Abilify Maintena 400 mg/300 mg sammenlignet med placebo ved uge 10 (+7,1; p < 0,0001; 95 % KI: 4,1-10,1 beregnet ved ANCOVA-modellen (LOCF)).

Sikkerhedsprofilen var konsistent med den kendte for Abilify Maintena. Ikke desto mindre var der forskelle i forhold til observationerne ved vedligeholdelsesbehandling af skizofreni. I et kortvarigt (12 uger), randomiseret, dobbeltblindt placebokontrolleret studie med patienter, der blev behandlet

med Abilify Maintena 400 mg/300 mg, var de bivirkninger, der forekom mindst to gange hyppigere end ved placebo, vægtøgning og akatisi. Vægtøgning ≥ 7 % fra baseline til sidste besøg (uge 12) forekom hos 21,5 % i Abilify Maintena-gruppen og hos 8,5 % i placebogruppen. Akatisi var det hyppigst observerede ekstrapyramidale symptom (11,4 % for Abilify Maintena-gruppen og 3,5 % for placebogruppen).

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge resultaterne af studier med Abilify Maintena i alle undergrupper af den pædiatriske population med skizofreni (se pkt. 4.2).

5.2Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Absorptionen af aripiprazol i det systemiske kredsløb sker langsomt og forlænges efter administration af Abilify Maintena som følge af aripiprazolpartiklernes lave opløselighed. Abilify Maintenas gennemsnitlige absorptionshalveringstid er 28 dage. Absorptionen af aripiprazol fra den intramuskulære depotformulering var fuldstændig i forhold til den intramuskulære standardformulering (umiddelbar frigivelse). De dosisjusterede Cmax-værdier for depotformuleringen var ca. 5 % af Cmax for den intramuskulære standardformulering. Efter administration af en enkelt dosis Abilify Maintena i henholdsvis deltoid- og glutealmusklen var absorptionen (AUC) den samme for begge injektionssteder, men absorptionshastigheden (Cmax) var større efter administration i deltoidmusklen. Efter flere intramuskulære doser steg plasmakoncentrationen af aripiprazol gradvist til den maksimale plasmakoncentration med en median tmax på henholdsvis 7 dage (glutealmusklen) og

4 dage (deltoidmusklen). Steady state-koncentrationen blev typisk nået ved fjerde dosis for begge injektionssteder. Mindre end dosisproportionale stigninger i aripiprazol- og dehydroaripiprazol- koncentrationen og AUC er observeret efter månedlige injektioner af Abilify Maintena 300 mg til 400 mg.

Fordeling

Baseret på resultater fra studier med oral administration af aripiprazol fordeles aripiprazol i stor udstrækning i kroppen med en tilsyneladende fordelingsvolumen på 4,9 l/kg, hvilket indikerer omfattende ekstravaskulær fordeling. Ved terapeutiske koncentrationer bindes aripiprazol og dehydroaripiprazol mere end 99 % til serumproteiner, primært til albumin.

Biotransformation

Aripiprazol metaboliseres i stor udstrækning i leveren via tre biotransformationsveje: dehydrogenering, hydroxylering og N-dealkylering. Ifølge in vitro-studier er CYP3A4- og CYP2D6- enzymer ansvarlige for dehydrogenering og hydroxylering af aripiprazol, og N-dealkylering katalyseres ved CYP3A4. Aripiprazol er den dominerende lægemiddel-fraktion i det systemiske kredsløb. Efter administration af flere doser Abilify Maintena udgør dehydroaripiprazol, den aktive metabolit, ca. 29,1-32,5 % af aripiprazols AUC i plasma.

Elimination

Efter administration af flere doser Abilify Maintena 400 eller 300 mg er den gennemsnitlige terminale halveringstid for aripiprazol på henholdsvis 46,5 og 29,9 dage, antagelig på grund af den begrænsede absorptionshastighed. Efter en enkelt oral dosis af 14C-mærket aripiprazol blev ca. 27 % af den administrerede radioaktivitet genfundet i urinen og ca. 60 % i fæces. Mindre end 1 % uomdannet aripiprazol blev udskilt i urinen, og ca. 18 % blev genfundet uomdannet i fæces.

Farmakokinetik i særlige patientgrupper

Langsomme CYP2D6-omsættere

I en farmakokinetisk populationsanalyse af Abilify Maintena var den totale clearance af aripiprazol

3,71 l/t hos hurtigere CYP2D6-omsættere og ca. 1,88 l/t (ca. 50 % lavere) hos langsomme CYP2D6- omsættere (se dosisanbefalinger i pkt. 4.2).

Ældre

Efter oral administration af aripiprazol er der ingen forskel i aripiprazols farmakokinetik hos raske ældre patienter og raske yngre voksne patienter. Tilsvarende havde alderen i en farmakokinetisk populationsanalyse af Abilify Maintena til skizofrene patienter ingen målbar indvirkning.

Køn

Efter oral administration of aripiprazol er der ingen forskel i aripiprazols farmakokinetik hos raske mandlige og kvindelige patienter. Tilsvarende havde kønnet i en farmakokinetisk populationsanalyse af Abilify Maintena i kliniske studier med skizofrene patienter ingen klinisk relevant indvirkning.

Rygning

I en farmakokinetisk populationsanalyse af oralt aripiprazol fandt man ingen tegn på, at rygning skulle have nogen klinisk relevant indvirkning på aripiprazols farmakokinetik.

Race

I en farmakokinetisk populationsanalyse fandt man ingen tegn på racerelaterede forskelle, hvad angår aripiprazols farmakokinetik.

Nedsat nyrefunktion

I et enkeltdosisstudie med oral administration af aripiprazol havde aripiprazol og dehydroaripiprazol de samme farmakokinetiske egenskaber hos patienter med svær nyresygdom som hos raske unge.

Nedsat leverfunktion

I et enkeltdosisstudie med oral administration af aripiprazol til patienter med varierende grader af levercirrose (Child-Pugh-klasse A, B og C) fandt man ingen tegn på, at nedsat leverfunktion skulle have nogen signifikant indvirkning på aripiprazols og dehydroaripiprazols farmakokinetik. Dette studie omfattede dog kun 3 patienter med levercirrose i klasse C, hvilket er utilstrækkeligt til, at man kan drage nogen konklusioner om deres metaboliske kapacitet.

5.3Prækliniske sikkerhedsdata

Den toksikologiske profil af aripiprazol administreret til forsøgsdyr ved intramuskulær injektion er generelt den samme som den, der ses efter oral administration med sammenlignelige plasmaniveauer. Ved intramuskulær injektion sås imidlertid inflammatorisk respons på injektionsstedet i form af granulomatøs inflammation, foci (aflejret lægemiddel), cellulære infiltrater, ødem (hævelse) og, hos aber, fibrose. Disse bivirkninger fortog sig gradvist ved seponering.

Prækliniske data for oralt administreret aripiprazol viser ingen speciel risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle studier af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser, genotoksicitet, karcinogenicitet samt reproduktions- og udviklingstoksicitet.

Oralt aripiprazol

Hvad angår oralt aripiprazol, så man kun toksikologisk signifikante virkninger ved doser eller eksponeringer, der lå tilstrækkeligt langt over den maksimale humane dosis eller eksponering. Det indikerer, at sådanne virkninger er begrænsede eller ikke har relevans for klinisk anvendelse. Der var tale om følgende virkninger: Dosisafhængig adrenokortikal toksicitet hos rotter efter 104 ugers oral administration ved ca. 3 til 10 gange det gennemsnitlige steady state-AUC ved den maksimale anbefalede humane dosis og øget forekomst af adrenokortikale karcinomer og kombinerede adrenokortikale adenomer/karcinomer hos hunrotter ved ca. 10 gange det gennemsnitlige steady state- AUC ved den maksimale anbefalede humane dosis. Den højeste ikke-tumorfremkaldende eksponering hos hunrotter var ca. 7 gange den humane eksponering ved den anbefalede dosis.

Man fandt også kolelitiasis som følge af udfældning af sulfatkonjugater af hydroxymetabolitter af

aripiprazol i galden hos aber efter gentagne orale doser på 25 til 125 mg/kg/dag eller ca. 16 til 81 gange den maksimale anbefalede humane dosis baseret på mg/m2.

Koncentrationerne af sulfatkonjugater af hydroxyaripiprazol i den humane galde ved den højeste foreslåede dosis (30 mg/dag) var dog kun 6 % af de koncentrationer, der sås i galden hos aber i 39- ugers forsøget, og de lå et godt stykke under (6 %) grænserne for opløseligheden in vitro.

I studier med gentagne doser hos juvenile rotter og hunde var aripiprazols toksicitetsprofil sammenlignelig med aripiprazols toksicitetsprofil hos voksne dyr, og der var ingen tegn på neurotoksicitet eller uønskede virkninger på udviklingen.

Ud fra resultaterne af en fuld række genotoksiske standardundersøgelser vurderes det, at aripiprazol ikke er genotoksisk. Aripiprazol har i reproduktionstoksicitetsforsøg ikke påvirket fertiliteten.

Udviklingstoksicitet, herunder dosisafhængig forsinket føtal ossifikation og mulig teratogen effekt, blev observeret hos rotter ved doser, der førte til subterapeutiske eksponeringer (baseret på AUC), og hos kaniner ved doser, der førte til eksponeringer på ca. 3 og 11 gange det gennemsnitlige steady state-AUC ved den maksimale anbefalede kliniske dosis. Der sås maternel toksicitet ved de samme doser som dem, der medførte udviklingsmæssig toksicitet.

6.FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1Hjælpestoffer

Pulver

Carmellosenatrium

Mannitol

Natriumdihydrogenphosphatmonohydrat

Natriumhydroxid

Solvens

Vand til injektionsvæsker

6.2Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3Opbevaringstid

3 år

Efter rekonstitution:

Abilify Maintena 300 mg pulver og solvens til depotinjektionsvæske, suspension Abilify Maintena 400 mg pulver og solvens til depotinjektionsvæske, suspension

Der er påvist kemisk og fysisk brugsstabilitet i 4 timer ved temperaturer på 25 °C. Ud fra et mikrobiologisk synspunkt bør præparatet anvendes med det samme, medmindre åbnings/rekonstitutionsmetoden udelukker risiko for kontaminering med mikroorganismer. Hvis præparatet ikke anvendes med det samme, er opbevaringstiden under anvendelse og opbevaringsbetingelserne før anvendelse brugerens ansvar. Ryst hætteglasset kraftigt i mindst

60 sekunder inden injektionen for at sikre en ensartet suspension. Opbevar ikke den rekonstituerede suspension i sprøjten.

Abilify Maintena 300 mg pulver og solvens til depotinjektionsvæske, suspension, i fyldt injektionssprøjte

Abilify Maintena 400 mg pulver og solvens til depotinjektionsvæske, suspension, i fyldt

injektionssprøjte

Hvis injektionen ikke gives straks efter rekonstitutionen, kan sprøjten opbevares < 25 °C i op til

2 timer. Ryst sprøjten kraftigt i mindst 20 sekunder for at omryste suspensionen inden injektion, hvis sprøjten har ligget klar i mere end 15 minutter.

6.4Særlige opbevaringsforhold

Må ikke nedfryses.

Abilify Maintena 300 mg pulver og solvens til depotinjektionsvæske, suspension, i fyldt injektionssprøjte

Abilify Maintena 400 mg pulver og solvens til depotinjektionsvæske, suspension, i fyldt injektionssprøjte

Opbevar den fyldte injektionssprøjte i den ydre karton for at beskytte mod lys.

Opbevaringsforhold efter rekonstitution af lægemidlet, se pkt. 6.3.

6.5Emballagetype og pakningsstørrelser

Hætteglas

Type I-hætteglas, der er lukket med en lamineret gummiprop og forseglet med en afrivelig aluminiumshætte.

Solvens

Type I-hætteglas (2 ml), der er lukket med en lamineret gummiprop og forseglet med en afrivelig aluminiumshætte.

Enkeltpakning

Hver pakning indeholder et hætteglas med pulver, et hætteglas med 2 ml solvens, en 3 ml-sprøjte med luer lock og påsat hypodermisk sikkerhedskanyle på 38 mm og 21 gauge med nålebeskyttelse, en

3 ml-engangssprøjte med luer lock-spids, en hætteglasadapter samt tre hypodermiske sikkerhedskanyler: én på 25 mm og 23 gauge, én på 38 mm og 22 gauge og én på 50 mm og 21 gauge.

Multipakning

Multipakning med 3 enkeltpakninger.

Fyldt injektionssprøjte

Fyldt injektionssprøjte af type I-glas, der indeholder pulver i forkammeret og solvens i bagkammeret.

Enkeltpakning

Hver pakning indeholder én fyldt injektionssprøjte og tre hypodermiske sikkerhedskanyler: én på 25 mm og 23 gauge, én på 38 mm og 22 gauge og én på 50 mm og 21 gauge.

Multipakning

Multipakning med 3 enkeltpakninger.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

Fuldstændig instruktion i brug og håndtering af Abilify Maintena kan findes i indlægssedlen (oplysninger til læger og sundhedspersonale).

7.INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.

Gallions, Wexham Springs, Framewood Road,

Wexham, SL3 6PJ - Storbritannien

8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

Abilify Maintena 300 mg pulver og solvens til depotinjektionsvæske, suspension EU/1/13/882/001

EU/1/13/882/003

Abilify Maintena 400 mg pulver og solvens til depotinjektionsvæske, suspension EU/1/13/882/002

EU/1/13/882/004

Abilify Maintena 300 mg pulver og solvens til depotinjektionsvæske, suspension, i fyldt injektionssprøjte

EU/1/13/882/005

EU/1/13/882/007

Abilify Maintena 400 mg pulver og solvens til depotinjektionsvæske, suspension, i fyldt injektionssprøjte

EU/1/13/882/006

EU/1/13/882/008

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 15. november 2013

10.DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

{MM/ÅÅÅÅ}

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu/.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjælp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptpligtig medicin oplistet