Danish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Abraxane (paclitaxel) – Produktresumé - L01CD01

Updated on site: 05-Oct-2017

1.LÆGEMIDLETS NAVN

Abraxane 5 mg/ml pulver til infusionsvæske, suspension.

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hvert hætteglas indeholder 100 mg paclitaxel formuleret som albuminbundne nanopartikler. Hvert hætteglas indeholder 250 mg paclitaxel formuleret som albuminbundne nanopartikler.

Efter rekonstitution indeholder 1 ml infusionsvæske 5 mg paclitaxel formuleret som albuminbundne nanopartikler.

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på

Hver ml koncentrat indeholder 0,183 mmol natrium, hvilket svarer til 4,2 mg natrium.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.LÆGEMIDDELFORM

Pulver til infusionvæske, suspension.

Den rekonstituerede infusionsvæske har en pH-værdi6-7,5 og en osmolalitet på 300-360 mOsm/kg.

Pulveret er hvidt til gult.

4.KLINISKE OPLYSNINGER

4.1Terapeutiske indikationer

Abraxane-monoterapi er indiceret til behandling af metastaserende brystkræft hos voksne patienter ved progression efter førstelinjebehandling, hvor standardbehandling med antracyklinholdigt regime ikke er indiceret (se pkt. 4.4).

Abraxane i kombination med gemcitabin er indiceret til førstelinjebehandling af voksne patienter med metastatisk adenokarcinom i pancreas.

Abraxane i kombination med carboplatin er indiceret til førstelinjebehandling af ikke-småcellet lungecancer hos voksne patienter, der ikke er kandidater til potentielt kurativ kirurgi og/eller strålebehandling.

4.2Dosering og administration

Abraxane bør kun anvendes under supervision af en erfaren onkolog på afdelinger specialiseret i anvendelse af cytotoksiske lægemidler. Det bør ikke erstatte eller erstattes af andre paclitaxelformuleringer.

Dosering

Brystkræft

Den anbefalede dosis Abraxane er 260 mg/m2 administreret intravenøst over 30 minutter hver 3. uge.

Doseringsjustering under behandlingen af brystkræft

Patienter, der udvikler svær neutropeni (neutrofiltælling på <500 celler/mm3 i en uge eller længere) eller svær sensorisk neuropati under behandling med Abraxane, bør have doseringen reduceret til

220 mg/m2 i efterfølgende behandlingsserier. Hvis svær neutropeni eller svær sensorisk neuropati alligevel forekommer, bør der foretages yderligere dosisreduktion til 180 mg/m2. Abraxane bør ikke administreres, før neutrofiltallet atter er >1.500 celler/mm3. Ved grad 3 sensorisk neuropati holdes pause i behandlingen, indtil neuropatien er faldet til grad 1 eller 2, hvorefter dosis reduceres i alle efterfølgende behandlinger.

Adenokarcinom i pancreas

Den anbefalede dosis af Abraxane i kombination med gemcitabin er 125 mg/m2 administreret intravenøst i løbet af 30 minutter på Dag 1, 8 og 15 i hver 28-dages cyklus. Den anbefalede samtidige dosis af gemcitabin er 1.000 mg/m2 administreret intravenøst i løbet af 30 minutter, umiddelbart efter administrationen af Abraxane er gennemført på Dag 1, 8 og 15 i hver 28-dages cyklus.

Dosisjustering i løbet af behandlingen af adenokarcinom i pancreas

Tabel 1: Reduktion i dosisniveau for patienter med adenokarcinom i pancreas

Dosisniveau

Abraxane-dosis (mg/m2)

Gemcitabin-dosis (mg/m2)

Fuld dosis

1.000

 

 

 

1. reduktion af dosisniveau

 

 

 

2. reduktion af dosisniveau

 

 

 

Hvis yderligere dosisreduktioner

Seponer behandlingen

Seponer behandlingen

er nødvendige

 

 

 

 

 

Tabel 2: Dosismodifikationer for neutropeni og/eller trombocytopeni ved cyklusstart eller i løbet af en cyklus for patienter med adenokarcinom i pancreas

Cyklus-

ANC-tal

 

Trombocyttal

Abraxane-dosis

 

Gemcitabin-

dag

(celler/mm3)

 

(celler/mm3)

 

 

dosis

 

 

 

 

Dag 1

< 1.500

ELLER

< 100.000

Udsæt dosis indtil bedring

 

 

 

 

 

 

 

 

Dag 8

≥ 500 men < 1.000

ELLER

≥ 50.000 men <

Reducer dosis med 1 dosisniveau

75.000

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

< 500

ELLER

< 50.000

Afbryd dosis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dag 15: Hvis Dag 8 doser blev givet uden modifikation:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Behandl med Dag 8 dosisniveau

 

 

 

 

og følg op med vækstfaktorer for

Dag 15

≥ 500 men <

ELLER

≥ 50.000 men <

WBC

 

 

1.000

75.000

ELLER

 

 

 

 

 

 

 

 

Reducer dosis 1 dosisniveau fra

 

 

 

 

Dag 8 dosis

 

 

 

 

 

 

 

 

< 500

ELLER

< 50.000

Afbryd dosis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dag 15: Hvis Dag 8 doser blev reduceret:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vend tilbage til Dag 1 dosisniveau

 

 

 

 

og følg op med vækstfaktorer for

Dag 15

≥ 1.000

OG

≥ 75.000

WBC

 

 

ELLER

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Behandl med den samme dosis

 

 

 

 

som for Dag 8

 

 

 

 

 

 

 

≥ 500 men <

 

≥ 50.000 men <

Behand med Dag 8 dosisniveau og

 

ELLER

følg op med vækstfaktorer for

 

1.000

75.000

 

 

WBC

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ELLER

 

 

 

 

 

Reducer dosis 1 dosisniveau fra

 

 

 

 

 

Dag 8 dosis

 

 

 

 

 

 

 

< 500

ELLER

 

< 50.000

Afbryd doser

 

 

 

 

 

 

Dag 15: Hvis Dag 8 doser blev afbrudt:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vend tilbage til Dag 1 dosisniveau

 

 

 

 

 

og følg op med vækstfaktorer for

Dag 15

≥ 1.000

OG

 

≥ 75.000

WBC

 

ELLER

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Reducer dosis 1 dosisniveau fra

 

 

 

 

 

Dag 1 dosis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Reducer 1 dosisniveau og følg op

 

 

 

 

≥ 50.000 men <

med vækstfaktorer for WBC

 

≥ 500 men < 1.000

ELLER

 

ELLER

 

 

75.000

 

 

 

 

Reducer dosis med 2 dosisniveauer

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

fra Dag 1 dosis

 

 

 

 

 

 

 

< 500

ELLER

 

< 50.000

Afbryd dosis

Forkortelser: ANC=Absolut neutrofiltal (ANC=Absolute Neutrophil Count); WBC=hvide blodlegemer (WBC=white blood cell)

Tabel 3: Dosismodifikationer ved andre bivirkninger hos patienter med adenokarcinom i pancreas

Bivirkning (ADR)

Abraxane-dosis

Gemcitabin-dosis

 

 

 

Febril neutropeni:

Afbryd dosis, indtil feberen går væk, og ANC ≥ 1.500, genoptag med

Grad 3 eller 4

det næste lavere dosisniveaua

Perifer neuropati:

Afbryd dosis indtil bedring til

 

≤ grad 1,

Behandl med samme dosis

Grad 3 eller 4

genoptag med det næste lavere

 

 

dosisniveaua

 

Kutan toksicitet:

Reducer til det næste lavere dosisniveaua;

Grad 2 eller 3

seponer behandlingen, hvis bivirkningen varer ved

 

 

 

Gastrointestinal

Afbryd dosis indtil bedring til ≤ grad 1,

toksicitet:

Grad 3 mukosit eller

genoptag med det næste lavere dosisniveaua

diarré

 

 

 

 

 

aSe Tabel 1 for reduktioner af dosisniveauer

Ikke-småcellet lungecancer:

Den anbefalede dosis af Abraxane er 100 mg/m2 administreret som intravenøs infusion i løbet af 30 minutter på Dag 1, 8 og 15 i hver 21-dages cyklus. Den anbefalede dosis af carboplatin er AUC = 6 mg•min/ml kun på Dag 1 i hver 21-dages cyklus umiddelbart efter, administrationen af Abraxane er gennemført.

Dosisjusteringer i løbet af behandling af ikke-småcellet lungecancer:

Abraxane bør ikke administreres på Dag 1 i en cyklus, før det absolutte neutrofiltal (ANC)

er ≥ 1.500 celler/mm3, og trombocyttallet er ≥ 100.000 celler/mm3. Ved hver efterfølgende ugentlige dosis af Abraxane skal patienterne have ANC ≥ 500 celler/mm3 og trombocytter > 50.000 celler/mm3,

eller dosis skal afbrydes, indtil tallene forbedres. Når tallene er forbedret, skal doseringen genoptages den følgende uge i henhold til kriterierne i Tabel 4. Reducer kun den efterfølgende dosis, hvis kriterierne i Tabel 4 er opfyldt.

Tabel 4: Dosisreduktioner ved hæmatologisk toksicitet hos patienter med ikke-småcellet lungecancer

Hæmatologisk toksicitet

Forekomst

Abraxane-dosis

Carboplatin-dosis

 

 

(mg/m2)1

(AUC mg•min/ml)1

Nadir-ANC < 500/mm3 med

Første

4,5

neutropenisk feber > 38 °C

 

 

 

ELLER

 

 

 

Anden

3,0

Udsættelse af næste cyklus på grund af

 

 

 

vedvarende neutropeni2

 

 

 

Tredje

Seponer behandlingen

(nadir-ANC < 1.500/mm3)

ELLER

 

 

 

Nadir-ANC < 500/mm3 i > 1 uge

 

 

 

Nadir-trombocytter < 50.000/mm3

Første

4,5

Anden

Seponer behandlingen

 

1På Dag 1 i 21-dages cyklussen reduceres dosis af Abraxane og carboplatin på samme tid. På Dag 8 eller 15 i 21-dages cyklussen reduceres dosis af Abraxane. Reducer dosis af carboplatin i den efterfølgende cyklus.

2Maksimalt 7 dage efter planlagte Dag 1-dosis i næste cyklus.

Ved grad 2 eller 3 kutan toksicitet, grad 3 diarré eller grad 3 mukosit skal behandlingen afbrydes, indtil toksiciteten forbedres til ≤ grad 1, dernæst genstartes behandlingen i henhold til retningslinjerne i Tabel 5. Ved ≥ grad 3 perifer neuropati afbrydes behandlingen indtil bedring til ≤ grad 1.

Behandlingen kan genoptages med det næste lavere dosisniveau i efterfølgende cyklusser i henhold til retningslinjerne i Tabel 5. Ved alle grad 2 eller 3 ikke-hæmatologiske toksiciteter afbrydes behandlingen, indtil toksiciteten forbedres til ≤ grad 2, dernæst genstartes behandlingen i henhold til retningslinjerne i Tabel 5.

Tabel 5: Dosisreduktioner ved ikke-hæmatologiske toksiciteter hos patienter med ikke-småcellet lungecancer

Ikke-hæmatologisk toksicitet

Forekomst

Abraxane-dosis

Carboplatin-dosis

 

 

(mg/m2)1

(AUC mg•min/ml)1

Grad 2 eller 3 kutan toksicitet.

Første

4,5

Grad 3 diarré

 

 

 

Grad 3 mukosit

Anden

3,0

≥ Grad 3 perifer neuropati

 

 

 

Tredje

Seponer behandlingen

Alle andre grad 3 eller 4 ikke-

 

 

 

hæmatologiske toksiciteter.

 

 

 

Grad 4 kutan toksicitet, diarré eller

Første

Seponer behandlingen

mukosit

 

 

 

1På Dag 1 i 21-dages cyklussen reduceres dosis af Abraxane og carboplatin på samme tid. På Dag 8 eller 15 i 21-dages cyklussen reduceres dosis af Abraxane. Reducer dosis af carboplatin i den efterfølgende cyklus.

Specielle populationer

Patienter med nedsat leverfunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med let nedsat leverfunktion (totalbilirubin > 1 til

≤ 1,5 x øvre normalværdi og aspartataminotransferase [ASAT] ≤ 10 x øvre normalværdi) uanset indikation. De behandles med samme doser som patienter med normal leverfunktion.

For patienter med metastatisk brystkræft og for patienter med ikke-småcellet lungecancer med moderat til svært nedsat leverfunktion (totalbilirubin > 1,5 til ≤ 5 x øvre normalværdi og ASAT ≤ 10 x

øvre normalværdi) anbefales 20 % dosisreduktion. Den reducerede dosis kan øges trinvist til den anvendte dosis hos patienter med normal leverfunktion, hvis patienten tolererer behandlingen i mindst to cyklusser (se pkt. 4.4 og 5.2).

Data er utilstrækkelige til at give doseringsanbefalinger hos patienter med metastatisk adenokarcinom i pancreas med moderat til svært nedsat leverfunktion (se pkt. 4.4 og 5.2).

Uanset indikation er data utilstrækkelige til at give doseringsanbefalinger hos patienter med totalbilirubin > 5 x øvre normalværdi eller ASAT > 10 x øvre normalværdi (se pkt. 4.4 og 5.2).

Patienter med nedsat nyrefunktion

Justering af startdosis af Abraxane er ikke nødvendig for patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion (estimeret kreatininclearance ≥ 30 til < 90 ml/min). Data er utilstrækkelige til at anbefale justering af Abraxanedosis til patienter med svært nedsat nyrefunktion eller nyresygdom i slutstadiet (estimeret kreatininclearance < 30 ml/min) (se pkt. 5.2).

Ældre personer

For patienter 65 år og ældre anbefales ingen yderligere doseringsreduktioner end dem, der gælder for alle patienter.

I et randomiseret studie, hvor 229 patienter fik Abraxane-monoterapi for brystkræft, var 13 % mindst 65 år, og < 2% var 75 år og ældre. Der var ingen bivirkninger, der forekom med markant højere frekvens hos patienter på 65 år eller derover. En efterfølgende analyse hos 981 patienter, der fik monoterapi med Abraxane for metastatisk brystkræft, hvoraf 15 % var ≥ 65 år, og 2 % var ≥ 75 år, viste en højere forekomst af epistaxis, diarré, dehydrering, træthed og perifert ødem hos patienter

≥ 65 år.

Ud af de 421 patienter med adenokarcinom i pancreas i det randomiserede studie, hvor Abraxane blev givet i kombination med gemcitabin, var 41% 65 år og ældre, og 10% var 75 år og ældre. Hos patienter på 75 år og ældre, der fik Abraxane og gemcitabin, var der en højere forekomst af alvorlige bivirkninger og bivirkninger, der førte til seponering af behandlingen (se pkt. 4.4). Patienter med adenokarcinom i pancreas i alderen 75 år og ældre bør vurderes nøje, før behandling overvejes (se pkt. 4.4).

Ud af de 514 patienter med ikke-småcellet lungecancer i det randomiserede studie, som fik Abraxane i kombination med carboplatin, var 31 % 65 år eller ældre, og 3,5 % var 75 år eller ældre. Hændelser med myelosuppression, perifer neuropati og artralgi var hyppigere hos patienter i alderen 65 år eller ældre sammenlignet med patienter under 65 år. Der er begrænset erfaring med anvendelse af Abraxane/carboplatin hos patienter 75 år og derover.

Farmakokinetisk/farmakodynamisk modellering af data fra 125 patienter med fremskredne solide tumorer indikerer, at patienter ≥ 65 år kan være mere følsomme for udvikling af neutropeni i løbet af den første behandlingscyklus.

Pædiatrisk population

Abraxanes sikkerhed og virkning hos børn og unge i alderen 0-17 år er ikke klarlagt. Det er ikke relevant at anvende Abraxane hos den pædiatriske population til indikationerne metastaserende brystkræft, adenokarcinom i pancreas eller ikke-småcellet lungecancer.

Administration

Administrer den rekonstituerede Abraxane-suspension intravenøst via et infusionssæt med et indsat 15 µm filter. Efter administration anbefales det, at den intravenøse slange skylles med natriumchlorid

9 mg/ml (0,9 %) injektionsvæske for at sikre administration af hele dosis.

For instruktioner om rekonstitution af lægemidlet før administration, se pkt. 6.6.

4.3Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Amning (se pkt. 4.6).

Patienter med baseline-neutrofiltal under 1.500 celler/mm3.

4.4Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Abraxane er en albuminbundet nanopartikelformulering af paclitaxel, som kan have væsentligt forskellige farmakologiske egenskaber sammenlignet med andre formuleringer af paclitaxel (se pkt. 5.1 og 5.2). Det bør ikke erstatte eller erstattes med andre paclitaxelformuleringer.

Overfølsomhed

Der er rapporteret om sjældne tilfælde af overfølsomhedsreaktioner, herunder meget sjældne forekomster af anafylaktiske reaktioner med letalt udfald. Hvis der forekommer en overfølsomhedsreaktion, bør behandlingen straks afbrydes, symptomatisk behandling bør påbegyndes, og patienten bør ikke udsættes for paclitaxel igen.

Hæmatologi

Knoglemarvssuppression (primært neutropeni) forekommer hyppigt ved behandling med paclitaxel. Neutropenien er dosisafhængig, og den er en dosisbegrænsende toksicitet. Hyppig blodtælling er nødvendig under behandling med Abraxane. Patienter bør ikke genoptage behandlingen med efterfølgende serier Abraxane, før neutrofiltallet atter er >1.500 celler/mm3 og trombocyttallet atter er >100.000 celler/mm3 (se pkt. 4.2).

Neuropati

Sensorisk neuropati forekommer hyppigt ved behandling med Abraxane, selvom udvikling af svære symptomer er mindre almindeligt. Forekomsten af grad 1 eller 2 sensorisk neuropati kræver i almindelighed ikke dosisreduktion. Når Abraxane anvendes som monoterapi, og hvis der udvikles grad 3 sensorisk neuropati, anbefales det at stoppe behandlingen indtil stigning til grad 1 eller 2, hvorefter dosis reduceres i alle efterfølgende Abraxane-behandlingsserier (se pkt. 4.2). Ved kombination af Abraxane og gemcitabin skal Abraxane afbrydes, hvis der udvikles perifer neuropati af grad 3 eller derover. Fortsæt behandlingen med gemcitabin i samme dosis. Genoptag Abraxane med reduceret dosis, når perifer neuropati forbedres til grad 0 eller 1 (se pkt. 4.2). Hvis der udvikles perifer neuropati af grad 3 eller højere ved kombinationsbehandling med Abraxane og carboplatin, bør behandlingen afbrydes indtil bedring til grad 0 eller 1, og dosis reduceres ved alle efterfølgende behandlingsforløb med Abraxane og carboplatin (se pkt. 4.2).

Sepsis

Sepsis blev rapporteret med en hyppighed på 5% hos patienter med eller uden neutropeni, som fik Abraxane i kombination med gemcitabin. Komplikationer, der skyldes den underliggende pancreascancer, især galdevejsobstruktion eller tilstedeværelse af galdevejsstent, blev identificeret som signifikante bidragende faktorer. Hvis en patient bliver febril (uanset neutrofiltal), skal behandling med bredspektrede antibiotika påbegyndes. Ved febril neutropeni skal Abraxane og gemcitabin afbrydes, indtil feberen går væk, og ANC ≥ 1.500 celler/mm3, hvorefter behandlingen genoptages med reducerede dosisniveauer (se pkt. 4.2).

Pneumonitis

Pneumonitis opstod hos 1% af patienterne, når Abraxane blev anvendt til monoterapi, og hos 4% af patienterne, når Abraxane blev anvendt i kombination med gemcitabin. Alle patienterne skal overvåges nøje for tegn og symptomer på pneumonitis. Efter infektiøs ætiologi er udelukket og pneumonitis diagnosticeret, seponeres Abraxane og gemcitabin permanent, og passende behandling og støttebehandling påbegyndes straks (se pkt. 4.2).

Nedsat leverfunktion

Da paclitaxels toksicitet kan øges ved nedsat leverfunktion, skal Abraxane gives med forsigtighed til patienter med nedsat leverfunktion. Patienter med nedsat leverfunktion har muligvis en øget risiko for toksicitet, især i form af myelosuppression. Sådanne patienter bør overvåges nøje for udvikling af svær myelosuppression.

Abraxane anbefales ikke hos patienter, der har totalbilirubin >5 x øvre normalværdi eller

ASAT > 10 x øvre normalværdi. Desuden anbefales Abraxane ikke hos patienter med metastatisk adenokarcinom i pancreas, der har moderat til svært nedsat leverfunktion (totalbilirubin > 1,5 x øvre normalværdi og ASAT ≤ 10 x ULN (se pkt. 5.2).

Kardiotoksicitet

Der er i sjældne tilfælde observeret kongestiv hjerteinsufficiens og nedsat venstre ventrikelfunktion hos patienter i behandling med Abraxane. De fleste havde tidligere været eksponeret for kardiotoksiske lægemidler såsom antracykliner eller havde en underliggende hjertesygdom. Patienter, der får Abraxane, bør derfor kontrolleres nøje for udvikling af hjertesymptomer.

Metastaser i centralnervesystemet

Effekten og sikkerheden ved behandling med Abraxane hos patienter med metastaser i centralnervesystemet (CNS) er ikke blevet fastslået. CNS-metastaser er generelt ikke velkontrollerede med systemisk kemoterapi.

Gastrointestinale symptomer

Hvis patienterne oplever kvalme, opkastning og diarré efter administration af Abraxane, kan de behandles med de almindeligt anvendte antiemetika og obstiperende midler.

Patienter 75 år og ældre

Hos patienter på 75 år og ældre blev der ikke demonstreret en fordel af kombinationsbehandling med Abraxane og gemcitabin sammenlignet med monoterapi med gemcitabin. Hos meget ældre patienter

(≥75 år), som fik Abraxane and gemcitabin, var der en højere forekomst af alvorlige bivirkninger, der førte til seponering af behandlingen, herunder hæmatologiske toksiciteter, perifer neuropati, nedsat appetit og dehydrering. Patienter i alderen 75 år og ældre med adenokarcinom i pancreas bør nøje vurderes for deres evne til at tolerere Abraxane i kombination med gemcitabin med særlig opmærksomhed på præstationsstatus, komorbiditeter og øget infektionsrisiko (se pkt. 4.2 og 4.8).

Andet

Selvom data er begrænsede, er der ikke påvist nogen tydelig fordel med hensyn til langvarig samlet overlevelse hos patienter med adenokarcinom i pancreas med normale CA-19-9-niveauer før behandling med Abraxane og gemcitabin (se pkt. 5.1).

Erlotinib bør ikke administreres sammen med Abraxane plus gemcitabin (se pkt. 4.5).

Hjælpestoffer

Efter rekonstitution indeholder hver ml Abraxane-koncentrat 0,183 mmol natrium, hvilket svarer til 4,2 mg natrium. Hvis patienten er på natrium- eller saltfattig diæt, skal der tages hensyn hertil.

4.5Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Metabolismen af paclitaxel katalyseres delvist af CYP-isoenzymerne CYP2C8 og CYP3A4 (se pkt. 5.2). Da der ikke foreligger et farmakokinetisk lægemiddelinteraktionsstudie, bør der udvises forsigtighed, når paclitaxel indgives samtidigt med lægemidler, der vides at hæmme enten CYP2C8 eller CYP3A4 (f.eks. ketoconazol og andre imidazol-antimykotika, erythromycin, fluoxetin, gemfibrozil, clopidogrel, cimetidin, ritonavir, saquinavir, indinavir og nelfinavir), da paclitaxels toksicitet kan øges på grund af højere eksponering for paclitaxel. Det anbefales ikke at indgive paclitaxel samtidigt med lægemidler, der vides at inducere enten CYP2C8 eller CYP3A4 (f.eks.

rifampicin, carbamazepin, phenytoin, efavirenz, nevirapin), da virkningen kan blive kompromitteret på grund af lavere eksponering for paclitaxel.

Paclitaxel og gemcitabin har ikke fælles metaboliseringsvej. Paclitaxel-clearance bestemmes primært af CYP2C8- og CYP3A4-medieret metabolisme efterfulgt af biliær udskillelse, mens gemcitabin inaktiveres af cytidindeaminase efterfulgt af renal udskillelse. Farmakokinetiske interaktioner mellem Abraxane og gemcitabin er ikke blevet evalueret hos mennesker.

Der blev udført et farmakokinetisk studie med Abraxane og carboplatin hos patienter med ikke- småcellet lungecancer. Der var ingen klinisk relevante farmakokinetiske interaktioner mellem Abraxane og carboplatin.

Abraxane er indiceret som monoterapi ved brystkræft, i kombination med gemcitabin ved adenokarcinom i pancreas og i kombination med carboplatin ved ikke-småcellet lungecancer (se pkt. 4.1). Abraxane bør ikke anvendes sammen med andre kræftlægemidler.

4.6Fertilitet, graviditet og amning

Kontraception til mænd og kvinder

Kvinder i den fertile alder bør anvende sikker kontraception under behandlingen og i en måned efter behandlingen med Abraxane. Mandlige patienter behandlet med Abraxane frarådes at gøre kvinder gravide under og i seks måneder efter behandlingen.

Graviditet

Der er meget utilstrækkelige data fra anvendelse af paclitaxel under graviditeten hos mennesker. Paclitaxel er under mistanke for at medføre alvorlige medfødte misdannelser, når det anvendes under graviditeten. Dyrestudier har påvist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Abraxane bør ikke anvendes under graviditeten eller til fertile kvinder, der ikke anvender sikker kontraception, medmindre moderens kliniske tilstand kræver behandling med paclitaxel.

Amning

Det er ukendt, om paclitaxel udskilles i human mælk. På grund af potentielle, alvorlige bivirkninger hos ammede spædbørn er Abraxane kontraindiceret under amning. Amning skal ophøre under hele behandlingen.

Fertilitet

Abraxane forårsagede infertilitet hos hanrotter (se pkt. 5.3). Mandlige patienter bør søge rådgivning om opbevaring af sæd forud for behandling på grund af risikoen for permanent sterilitet som følge af behandling med Abraxane.

4.7Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Abraxane påvirker i mindre eller moderat grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Abraxane kan muligvis forårsage bivirkninger såsom træthed (meget almindeligt) og svimmelhed (almindeligt), der kan påvirke evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Patienter bør frarådes at føre eller betjene maskiner, hvis de føler sig trætte eller svimle.

4.8Bivirkninger

Oversigt over sikkerhedsprofilen

De hyppigste klinisk signifikante bivirkninger forbundet med anvendelse af Abraxane har været neutropeni, perifer neuropati, artralgi/myalgi og gastrointestinale symptomer.

Hyppighederne af bivirkninger forbundet med administration af Abraxane er angivet i tabel 6 (Abraxane som monoterapi), i tabel 7 (Abraxane i kombination med gemcitabin) og i tabel 9 (Abraxane i kombination med carboplatin).

Hyppighederne er defineret som: meget almindelige (≥1/10), almindelige (≥1/100 til <1/10), ikke almindelige (≥1/1.000 til <1/100), sjældne (≥1/10.000 til <1/1.000), meget sjældne (<1/10.000). Inden for hver enkelt gruppering af hyppigheder er bivirkningerne angivet efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er anført først.

Brystkræft (Abraxane administreret som monoterapi)

Tabel over bivirkninger

Tabel 6 angiver bivirkninger forbundet med administration af Abraxane til patienter fra studier, hvor Abraxane er blevet administreret som monoterapi i forskellige doseringer til forskellige indikationer (N = 789).

Tabel 6: Bivirkninger rapporteret med Abraxane-monoterapi i forskellige doser i kliniske studier

 

Almindelig: Infektion, urinvejsinfektion, follikulit, infektion i øvre

Infektioner og parasitære

luftveje, candidiasis, sinuit

Ikke almindelig: Oral candidiasis, nasofaryngit, cellulit, herpes simplex,

sygdomme

 

virusinfektion, pneumoni, kateterrelateret infektion, svampeinfektion,

 

herpes zoster, infektion på infusionsstedet, sepsis2, neutropenisk sepsis2

Benigne, maligne og

Ikke almindelig: Metastatiske smerter, tumornekrose

uspecificerede tumorer

(inkl. cyster og polypper)

 

 

Meget almindelig: Neutropeni, anæmi, leukopeni, trombocytopeni,

 

lymfopeni, knoglemarvssuppression

Blod og lymfesystem

Almindelig: Febril neutropeni

 

 

Sjælden: Pancytopeni

Immunsystemet

Ikke almindelig1: Overfølsomhed

Sjælden: Svær overfølsomhed

 

 

Meget almindelig: Anoreksi

Metabolisme og ernæring

Almindelig: Dehydrering, nedsat appetit, hypokalæmi

 

 

Ikke almindelig: Hypofosfatæmi, væskeretention, hypoalbuminæmi,

 

polydipsi, hyperglykæmi, hypokalcæmi, hypoglykæmi, hyponatræmi

Psykiske forstyrrelser

Almindelig: Søvnløshed, depression, angst

Ikke almindelig: Rastløshed

 

 

Meget almindelig: Perifer neuropati, neuropati, hypæstesi, paræstesi

 

Almindelig: Perifer sensorisk neuropati, hovedpine, smagsforstyrrelser,

 

svimmelhed, perifer motorisk neuropati, ataksi, sensorisk forstyrrelse,

Nervesystemet

døsighed

 

Ikke almindelig: Polyneuropati, arefleksi, dyskinesi, hyporefleksi,

 

neuralgi, hyposensibilitet, synkope, postural svimmelhed, neuropatiske

 

smerter, tremor

 

Almindelig: Øget tåreflåd, sløret syn, tørre øjne, keratoconjunctivitis

 

sicca, tab af øjenvipper og -bryn

Øjne

Ikke almindelig: Øjenirritation, øjensmerter, synsforstyrrelser, sløret

 

syn, konjunktivit, kløe i øjet, keratit

 

Sjælden: Cystoidt makulaødem2

Tabel 6: Bivirkninger rapporteret med Abraxane-monoterapi i forskellige doser i kliniske studier

Øre og labyrint

Almindelig: Svimmelhed

Ikke almindelig: Øresmerter, tinnitus

 

 

Almindelig: Takykardi, arytmi, supraventrikulær takykardi

Hjerte

Sjælden: Bradykardi, hjertestop, nedsat venstre ventrikelfunktion,

 

 

kronisk hjerteinsufficiens, atrioventrikulært blok2

 

Almindelig: Flushing, hedeture, hypertension, lymfødem

Vaskulære sygdomme

Ikke almindelig: Hypotension, perifer kuldefornemmelse, ortostatisk

hypotension

 

 

Sjælden: Trombose

 

Almindelig: Interstitiel pneumonitis3, dyspnø, epistaxis,

 

faryngolaryngeale smerter, hoste, rinit, rinorré

Luftveje, thorax og

Ikke almindelig: Produktiv hoste, dyspnø ved anstrengelse, tillukning af

mediastinum

bihuler, nedsat respirationslyd, pleural effusion, allergisk rinit, hæshed,

 

 

nasal tilstopning, nasal tørhed, astmastisk respiration, lungeemboli,

 

pulmonal tromboembolisme

 

Meget almindelig: Kvalme, diarré, opkastning, forstoppelse, stomatit

 

Almindelig: Mavesmerter, oppustethed, øvre mavesmerter, dyspepsi,

Mave-tarm-kanalen

gastroøsofageal refluks, oral hypæstesi

 

 

Ikke almindelig: Dysfagi, flatulens, glossodyni, mundtørhed,

 

gingivalsmerter, løs afføring, øsofagit, nedre abdominalsmerter,

 

mundsår, oral smerte, rektalblødning

Lever og galdeveje

Ikke almindelig: Hepatomegali

 

Meget almindelig: Hårtab, udslæt

 

Almindelig: Negleforandringer, pruritus, tør hud, erytem,

 

misfarvning/pigmentering af negle, hyperpigmentering af hud,

 

onykolyse, negleændringer

 

Ikke almindelig: Ømhed af neglelejet, urticaria, hudsmerter,

Hud og subkutane væv

fotosensibilitet, pigmenteringsforstyrrelser, kløende udslæt, hudlidelse,

 

hyperhidrose, negletab, erytematøst udslæt, generaliseret udslæt,

 

dermatit, nattesved, makulopapuløst udslæt, vitiligo, hypotrikose,

 

ubehag ved neglene, generaliseret pruritus, makuløst udslæt, papulært

 

udslæt, hudlæsion, opsvulmet ansigt

 

Meget sjælden: Stevens-Johnsons syndrom2, toksisk epidermal

 

nekrolyse2

 

Meget almindelig: Artralgi, myalgi

 

Almindelig: Ekstremitetssmerter, knoglesmerter, rygsmerter,

Knogler, led, muskler og

muskelkramper, smerter i lemmerne

bindevæv

Ikke almindelig: Smerter i brystvæggen, muskelsvaghed, halssmerter,

 

 

lyskensmerter, muskelspasmer, smerter i bevægeapparatet,

 

flankesmerter, ubehag i lemmerne, muskelsvaghed

Nyrer og urinveje

Ikke almindelig: Dysuri, pollakiuri, hæmaturi, nokturi, polyuri,

urininkontinens

 

Det reproduktive system og

Ikke almindelig: Brystsmerter

mammae

 

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet
Undersøgelser
Traumer, forgiftninger og behandlingskomplikationer

Tabel 6: Bivirkninger rapporteret med Abraxane-monoterapi i forskellige doser i kliniske studier

Meget almindelig: Træthed, asteni, pyreksi

Almindelig: Perifert ødem, slimhindeinflammation, smerter, stivhed, ødem, svaghed, nedsat performance-status, brystsmerter, influenzalignende sygdom, generel utilpashed, letargi, hyperpyreksi

Ikke almindelig: Ubehag i brystet, gangforstyrrelser, hævelser, reaktion på injektionsstedet

Sjælden: Ekstravasation

Almindelig: Nedsat vægt, forhøjet alaninaminotransferase (ALAT), forhøjet aspartataminotransferase (ASAT), nedsat hæmatokrit, nedsat antal røde blodlegemer, øget legemstemperatur, forhøjet gamma-glutamyltransferase, forhøjet serum-alkalisk fosfatase

Ikke almindelig: Forhøjet blodtryk, øget vægt, forhøjet laktatdehydrogenase (LD) i blodet, forhøjet serumkreatinin, forhøjet blodsukker, forhøjet serumfosfor, nedsat serumkalium, forhøjet bilirubin

Ikke almindelig: Kontusion

Sjælden: Radiation recall-fænomen, pneumonitis ved strålebehandling

MedDRA = Medical Dictionary for Regulatory Activities.

SMQ = Standardized MedDRA Query; SMQ er en gruppering af flere foretrukne MedDRA-termer inden for et medicinsk begreb.

1Hyppigheden af overfølsomhedsreaktioner er udregnet ud fra ét sikkert relateret tilfælde i en population på 789 patienter.

2Indberettet i forbindelse med overvågning efter markedsføring af Abraxane.

3Hyppigheden af pneumonitis er beregnet på grundlag af poolede data hos 1.310 patienter i kliniske studier, der fik Abraxane-monoterapi for brystkræft og for andre indikationer, på grundlag af MedDRA, SMQ interstitiel lungesygdom. Se pkt. 4.4.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Følgende bivirkninger er de hyppigste og klinisk mest relevante bivirkninger relateret til 229 patienter med metastatisk brystkræft, som blev behandlet med 260 mg/m2 Abraxane én gang hver 3. uge i det pivotale kliniske fase III-studie.

Blod og lymfesystem

Neutropeni var den hyppigste vigtige hæmatologiske toksicitet (rapporteret hos 79 % af patienterne), den var hurtigt reversibel og dosisafhængig; leukopeni blev rapporteret hos 71 % af patienterne. Grad 4 neutropeni (< 500 celler/mm3) forekom hos 9 % af de patienter, der blev behandlet med Abraxane. Febril neutropeni forekom hos fire patienter, som fik Abraxane. Anæmi (Hb < 6,2 µmol/l (10 g/dl)) blev observeret hos 46 % af patienterne, der fik Abraxane, og var udtalt (Hb < 5 µmol/l (8 g/dl)) i tre tilfælde. Lymfopeni blev observeret hos 45 % af patienterne.

Nervesystemet

Generelt var hyppigheden og sværhedsgraden af neurotoksicitet dosisafhængig hos patienter, der fik Abraxane. Perifer neuropati (hovedsagelig grad 1 eller 2 sensorisk neuropati) blev observeret hos 68 % af patienterne, der fik Abraxane; heraf var 10 % grad 3, og ingen var grad 4 (se pkt. 5.1).

Mave-tarm-kanalen

Kvalme forekom hos 29 % af patienterne og diarré hos 25 % af patienterne.

Hud og subkutane væv

Alopeci blev observeret hos mere end 80 % af patienterne, som blev behandlet med Abraxane. De fleste tilfælde af alopeci forekom inden for en måned efter behandlingsstart med Abraxane.

Omfattende hårtab ≥ 50 % forventes hos de fleste patienter, der oplever alopeci.

Knogler, led, muskler og bindevæv

Artralgi forekom hos 32 % af patienterne, der fik Abraxane, og var svær i 6 % af tilfældene. Myalgi forekom hos 24 % af patienterne, som fik Abraxane, og var svær i 7 % af tilfældene. Symptomerne var sædvanligvis forbigående, de opstod typisk tre dage efter administration af Abraxane og forsvandt inden for en uge.

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Asteni/træthed blev rapporteret af 40 % af patienterne.

Adenokarcinom i pancreas (Abraxane administreret i kombination med gemcitabin)

Tabel over bivirkninger

Der blev vurderet bivirkninger hos 421 patienter, behandlet med Abraxane i kombination med gemcitabin, og hos 402 patienter, behandlet med gemcitabin-monoterapi, der fik systemisk førstelinjebehandling mod metastatisk adenokarcinom i pancreas i et randomiseret, kontrolleret, åbent fase III-studie. Tabel 7 angiver bivirkninger vurderet hos patienter med adenokarcinom i pancreas i behandling med Abraxane i kombination med gemcitabin.

Tabel 7: Bivirkninger rapporteret med Abraxane i kombination med gemcitabin (N =421)

Infektioner og parasitære

Almindelig: Sepsis, pneumoni, oral candidiasis

sygdomme

 

 

Meget almindelig: Neutropeni, anæmi, trombocytopeni

Blod og lymfesystem

Almindelig: Pancytopeni

Ikke almindelig: Trombotisk trombocytopenisk purpura

 

 

 

Metabolisme og

Meget almindelig: Dehydrering, nedsat appetit, hypokaliæmi

ernæring

 

Psykiske forstyrrelser

Meget almindelig: Søvnløshed, depression

Almindelig: Angst

 

 

Meget almindelig: Perifer neuropati1, dysgeusi, hovedpine, svimmelhed

Nervesystemet

Ikke almindelig: parese af 7. nerve

 

 

 

Almindelig: Øget tåreflåd

Øjne

Ikke almindelig: Cystoidt makulaødem

 

 

Hjerte

Almindelig: Kronisk hjerteinsufficiens, takykardi

 

 

 

Vaskulære sygdomme

Almindelig: Hypotension, hypertension

 

 

 

 

Meget almindelig: Dyspnø, epistaxis, hoste

Luftveje, thorax og

Almindelig: Pneumonitis2, nasal tilstopning

mediastinum

Ikke almindelig: Tør hals, nasal tørhed

 

 

Tabel 7: Bivirkninger rapporteret med Abraxane i kombination med gemcitabin (N =421)

 

Meget almindelig: Kvalme, diarré, opkastning, forstoppelse,

Mave-tarm-kanalen

abdominalsmerter, øvre abdominalsmerter

Almindelig: Stomatit, intestinal obstruktion, kolitis, mundtørhed

 

 

 

Lever og galdeveje

Almindelig: Kolangitis

 

 

 

 

Meget almindelig: Hårtab, udslæt

Hud og subkutane væv

Almindelig: Pruritus, tør hud, negleforandringer, flushing

 

 

 

Knogler, led, muskler og

Meget almindelig: Ekstremitetssmerter, artralgi, myalgi

Almindelig: Muskelsvaghed, knoglesmerter

bindevæv

 

 

 

 

Almindelig: Akut nyresvigt

Nyrer og urinveje

Ikke almindelig: Hæmolytisk uræmisk syndrom

 

 

Almene symptomer og

Meget almindelig: Træthed, perifer ødem, pyreksi, asteni, kulderystelser

reaktioner på

Almindelig: Reaktion på infusionsstedet

administrationsstedet

 

Undersøgelser

Meget almindelig: Vægtreduktion, forhøjet alaninaminotransferase

Almindelig: Forhøjet aspartataminotransferase, forhøjet bilirubin i blodet,

 

forhøjet kreatinin i blodet

 

 

MedDRA = Medical Dictionary for Regulatory Activities, SMQ = Standardized MedDRA Query (en gruppering af flere foretrukne MedDRA-termer inden for et medicinsk begreb).

1Perifer neuropati evalueret ved brug af SMQ (bredt defineret).

2Pneumonitis evalueret ved brug af SMQ interstitiel lungesygdom (bredt defineret)

I dette randomiserede, kontrollerede, åbne fase III-studie, blev bivirkninger, der førte til døden i løbet af 30 dage efter den sidste dosis studiemedicin, rapporteret hos 4% af de patienterne, der fik Abraxane i kombination med gemcitabin, og hos 4% af de patienterne, der fik gemcitabin-monoterapi.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Følgende er de hyppigste og vigtigste forekomster af bivirkninger hos 421 patienter med metastatisk adenokarcinom i pancreas, som blev behandlet med 125 mg/m2 Abraxane i kombination med gemcitabin ved en dosis på 1.000 mg/m2, der blev givet på Dag 1, 8 og 15 i hver 28-dages cyklus i det kliniske fase III-studie.

Blod og lymfesystem

Tabel 8 angiver hyppigheder og sværhedsgrader af hæmatologiske, laboratoriedetekterede anomalier hos patienter i behandling med Abraxane i kombination med gemcitabin eller med gemcitabin.

Tabel 8: Hæmatologiske laboratoriedetekterede anomalier i studiet af adenokarcinom i pancreas

 

Abraxane (125 mg/m2)/

Gemcitabin

 

gemcitabin

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

(%)

(%)

(%)

 

 

 

 

 

Anæmia,b

Neutropeni a,b

Trombocytopenib,c

a405 patienter vurderet i gruppen behandlet med Abraxane/gemcitabin

b388 patienter vurderet i gruppen behandlet med gemcitabin

c404 patienter vurderet i gruppen behandlet med Abraxane/gemcitabin

Perifer neuropati

Hos patienter i behandling med Abraxane i kombination med gemcitabin var mediantiden til første forekomst af grad 3 perifer neuropati 140 dage. Mediantiden til stigning med mindst 1 grad var 21 dage, og mediantiden til stigning fra grad 3 perifer neuropati til grad 0 eller 1 var 29 dage. Ud af de patienter, der fik behandlingen afbrudt på grund af perifer neuropati, var 44% (31/70 patienter) i stand til at genoptage Abraxane med en reduceret dosis. Ingen patienter i behandling med Abraxane i kombination med gemcitabin havde grad 4 perifer neuropati.

Sepsis

Sepsis blev rapporteret med en hyppighed på 5% hos patienter med eller uden neutropeni, som fik Abraxane i kombination med gemcitabin i løbet af et studie hos patienter med adenokarcinom i pancreas. Komplikationer, der skyldes den underliggende pancreascancer, især galdevejsobstruktion eller tilstedeværelsen af en galdevejsstent, blev identificeret som signifikante bidragende faktorer. Hvis en patient bliver febril (uanset neutrofiltal), skal behandling med bredspektrede antibiotika påbegyndes. Ved febril neutropeni skal Abraxane og gemcitabin afbrydes, indtil feberen går væk, og ANC ≥ 1.500 celler/mm3, hvorefter behandlingen genoptages med reducerede dosisniveauer (se pkt. 4.2).

Pneumonitis

Pneumonitis er blevet rapporteret med en hyppighed på 4% under anvendelse af Abraxane i kombination med gemcitabin. Ud af de 17 tilfælde af pneumonitis, som blev rapporteret hos patienter i behandling med Abraxane i kombination med gemcitabin, havde 2 dødelig udgang. Overvåg patienterne nøje for tegn og symptomer på pneumonitis. Efter infektiøs ætiologi er udelukket og pneumonitis diagnosticeret, seponeres Abraxane og gemcitabin permanent, og passende behandling og støttebehandling påbegyndes straks (se pkt. 4.2).

Ikke-småcellet lungecancer (Abraxane administreret i kombination med carboplatin)

Skema over bivirkninger

Tabel 9 angiver bivirkninger forbundet med administration af Abraxane i kombination med carboplatin.

Tabel 9: Bivirkninger rapporteret med Abraxane i kombination med carboplatin (N = 514)

Infektioner ogAlmindelig: Pneumoni, bronkitis, infektion i øvre luftveje, urinvejsinfektion parasitære sygdomme

Ikke almindelig: Sepsis, oral candidiasis

Blod og lymfesystem1

Meget almindelig: Neutropeni1, trombocytopeni1, anæmi1, leukopeni1

 

Almindelig: Febril neutropeni, lymfopeni

 

Ikke almindelig: Pancytopeni

 

 

Immunsystemet

Ikke almindelig: Lægemiddeloverfølsomhed, overfølsomhed

 

 

Metabolisme og

Meget almindelig: Nedsat appetit

ernæring

Almindelig: Dehydrering

 

Psykiske forstyrrelser

Almindelig: Søvnløshed

Nervesystemet

Meget almindelig: Perifer neuropati2

 

Almindelig: Dysgeusi, hovedpine, svimmelhed

 

 

Øjne

Almindelig: Sløret syn

Vaskulære sygdomme

Almindelig: Hypotension, hypertension

 

Ikke almindelig: Ansigtsrødme

Luftveje, thorax og

Meget almindelig: Dyspnø

mediastinum

Almindelig: Hæmoptyse, epistaxis, hoste

 

 

Ikke almindelig: Pneumonitis3

Mave-tarm-kanalen

Meget almindelig: Diarré, opkastning, kvalme, forstoppelse

 

Almindelig: Stomatit, dyspepsi, abdominalsmerter, dysfagi

 

 

Lever og galdeveje

Almindelig: Hyperbilirubinæmi

Hud og subkutane væv

Meget almindelig: Udslæt, alopeci

 

Almindelig: Pruritus, neglesygdom

 

Ikke almindelig: Hudeksfoliation, allergisk dermatit, urticaria

 

 

Knogler, led, muskler og

Meget almindelig: Artralgi, myalgi

bindevæv

Almindelig: Rygsmerter, ekstremitetssmerter, muskuloskeletale smerter

 

Almene symptomer og

Meget almindelig: Træthed, asteni, perifert ødem

reaktioner på

Almindelig: Pyreksi, brystsmerter

administrationsstedet

 

Ikke almindelig: Slimhindeinflammation, ekstravasation på infusionsstedet,

 

udslæt på infusionsstedet

Undersøgelser

Almindelig: Forhøjet alaninaminotransferase, forhøjet

 

aspartataminotransferase, forhøjet basisk fosfatase i blodet, vægttab

 

 

MedDRA = Medical Dictionary for Regulatory Activities: SMQ = Standardized MedDRA Query

1Baseret på laboratorievurderinger: Maksimal myelosuppressionsgrad (behandlet population)

2Perifer neuropati evalueret ved brug af SMQ neuropati (bredt defineret)

3Pneumonitis evalueret ved brug af SMQ interstitiel lungesygdom (bredt defineret)

Hos patienter med ikke-småcellet lungecancer i behandling med Abraxane og carboplatin var mediantiden til første forekomst af behandlingsrelateret grad 3 perifer neuropati 121 dage, og mediantiden til forbedring af behandlingsrelateret grad 3 perifer neuropati til grad 1 var 38 dage. Ingen patienter i behandling med Abraxane og carboplatin oplevede grad 4 perifer neuropati.

Anæmi og trombocytopeni blev hyppigere reporteret i Abraxane-armen end i Taxol-armen (hhv. 54 % versus 28 % og 45 % versus 27 %).

Patientrapporteret taxantoksicitet blev vurderet ved hjælp af de 4 delskalaer i taxanspørgeskemaet Functional Assessment of Cancer Therapy (FACT). Ved anvendelse af gentagen måleanalyse var 3 ud af de 4 delskalaer (perifer neuropati, smerter i hænder/fødder samt hørelse) bedre for Abraxane og carboplatin (p ≤ 0,002). For den sidste delskala (ødem) var der ingen forskel i behandlingsarmene.

Postmarketing-erfaringer

Kranienervepareser, parese af stemmebåndene og sjældne tilfælde af kraftige overfølsomhedsreaktioner er blevet rapporteret under postmarketing-overvågning af Abraxane.

Der har været sjældne rapporter om nedsat synsskarphed på grund af cystoidt makulaødem under behandling med Abraxane. Hvis cystoidt makulaødem diagnosticeres, skal Abraxane seponeres.

I forbindelse med den løbende overvågning af Abraxane har der været rapporteringer om palmar-plantar erytrodysæstesi hos nogle patienter, der tidligere havde været eksponeret for capecitabin. Da disse bivirkninger er blevet rapporteret frivilligt under klinisk praksis, kan der ikke foretages faktiske estimater af hyppigheden, og en kausal sammenhæng med bivirkningerne er ikke blevet fastslået.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9Overdosering

Der er ingen kendt modgift mod overdosis af paclitaxel. I tilfælde af en overdosering skal patienten overvåges nøje. Behandlingen bør rettes mod den forventelige alvorlige toksicitet i form af knoglemarvssuppression, mukosit og perifer neuropati.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antineoplastiske midler, plantealkaloider og andre naturprodukter, taxaner, ATC-kode: L01CD01

Virkningsmekanisme

Paclitaxel er et antimikrotubulusstof, der fremmer samlingen af mikrotubulus fra tubulindimerer og stabiliserer mikrotubulus ved at forhindre depolymerisering. Denne stabilitet resulterer i hæmningen af den normale dynamiske reorganisering af netværket af mikrotubuli, der er afgørende for nødvendige cellefunktioner under interfase og mitose. Derudover inducerer paclitaxel dannelse af abnorme rækker eller “bundter” af mikrotubuli igennem hele cellecyklus og multiple ”stråler” af mikrotubuli ved centrosomet under mitosen.

Abraxane indeholder nanopartikler med en størrelse på ca. 130 nm, der består af humant serumalbumin, hvor paclitaxel findes i en ikke-krystallinsk, amorf tilstand. Under intravenøs administration dissocierer nanopartiklerne hurtigt til opløselige, albuminbundne paclitaxel-komplekser med en størrelse på ca. 10 nm. Albumin vides at formidle caveolae-endoteltranscytose af plasmabestanddele, og in vitro-studier har vist, at tilstedeværelsen af albumin i Abraxane øger transporten af paclitaxel gennem endotelceller. Der er fremsat hypotese om, at denne øgede transendoteliale caveolae-transport formidles af gp-60 albuminreceptoren, og at der er øget akkumulering af paclitaxel i tumorområdet på grund af det albuminbindende protein Secreted Protein Acidic Rich in Cysteine (SPARC).

Klinisk virkning og sikkerhed

Brystkræft

Data fra 106 patienter, der indgik i to enkeltarmede, ublindede studier og fra 454 patienter, der blev behandlet i et randomiseret fase III sammenligningsstudie understøtter brugen af Abraxane ved metastaserende brystkræft. Disse oplysninger vises nedenfor.

Enkeltarmede, ublindede studier

I ét studie blev Abraxane indgivet som en 30-minutters infusion i en dosis på 175 mg/m2 til

43 patienter med metastaserende brystkræft. Det andet studie anvendte en dosis på 300 mg/m2 som en 30 minutters infusion hos 63 patienter med metastaserende brystkræft. Patienterne blev behandlet uden præmedicinering med steroider eller planlagt G-CSF støtte. Behandlingsserierne blev givet med 3 ugers intervaller. Responsraterne hos alle patienter var henholdsvis 39,5 % (95 % CI: 24,9 % - 54,2 %) og 47,6 % (95 % Cl: 35,3 % - 60,0 %). Den mediane tid til sygdomsprogression var 5,3 måneder

(175 mg/m2; 95 % CI: 4,6 – 6,2 måneder) og 6,1 måneder (300 mg/m2; 95 % CI: 4,2 – 9,8 måneder).

Randomiseret, sammenligningsstudie

Dette multicenterstudie blev gennemført hos patienter med metastaserende brystkræft, der blev behandlet hver 3. uge med paclitaxel som enkeltstof, enten som solvensbaseret paclitaxel 175 mg/m2 givet som en 3-timers infusion med præmedicinering for at forhindre overfølsomhedsreaktioner

(N = 225), eller som Abraxane 260 mg/m2 givet som en 30 minutters infusion uden præmedicinering (N = 229).

64 % af patienterne havde nedsat performance-status (ECOG 1 eller 2) ved indgang i studiet; 79 % havde viscerale metastaser; og 76 % havde >3 metastaselokalisationer. 14 % af patienterne havde ikke tidligere fået kemoterapi; 27 % havde alene fået kemoterapi som adjuverende behandling, 40 % alene som behandling for metastaserende sygdom og 19 % havde fået både adjuverende behandling og behandling for metastaserende sygdom. 59 % fik studiemedicinen som anden linje behandling eller senere behandling. 77 % af patienterne havde tidligere været eksponeret for antracykliner.

Den samlede responsrate, tid til sygdomsprogression, progressionsfri overlevelse og samlet overlevelse for patienter, der fik >førstelinjebehandling, er vist nedenfor.

Tabel 10: Resultater for samlet responsrate, mediantid til sygdomsprogression og progressionsfri og samlet overlevelse, baseret på investigators vurderinger.

Effektvariabler

Abraxane

Solvensbaseret paclitaxel

p-værdi

 

(260 mg/m2)

(175 mg/m2)

 

Responsrate [95 % CI] (%)

 

 

 

>Førstelinjebehandling

26,5 [18,98; 34,05] (n = 132)

13,2

[7,54; 18,93] (n = 136)

0,006a

 

 

 

 

 

*Mediantid til sygdomsprogression [95 % CI] (uger)

 

 

 

>Førstelinjebehandling

20,9 [15,7; 25,9] (n = 131)

16,1

[15,0; 19,3] (n = 135)

0,011b

 

 

 

 

 

*Median progressionsfri overlevelse [95 % CI] (uger)

Tabel 10: Resultater for samlet responsrate, mediantid til sygdomsprogression og progressionsfri og samlet overlevelse, baseret på investigators vurderinger.

Effektvariabler

Abraxane

Solvensbaseret paclitaxel

p-værdi

 

(260 mg/m2)

(175 mg/m2)

 

>Førstelinjebehandling

20,6 [15,6; 25,9] (n = 131)

16,1 [15,0; 18,3] (n = 135)

0,010b

 

 

 

 

*Samlet overlevelse [95 % CI] (uger)

 

 

>Førstelinjebehandling

56,4 [45,1; 76,9] (n = 131)

46,7 [39,0; 55,3] (n = 136)

0,020b

 

 

 

 

*Disse data er baseret på den kliniske studierapport: CA012-0 Addendum dateret Endelig udgave (23. marts 2005)

aChi2-test

bLog-rank test

229 patienter, der blev behandlet med Abraxane i det randomiserede, kontrollerede kliniske studier, blev evalueret med hensyn til sikkerhed. Neurotoksicitet forårsaget af paclitaxel blev evalueret, indtil der var opnået en stigning svarende til én grad hos patienter, der oplevede grad 3 perifer neuropati på et hvilket som helst givet tidspunkt under behandlingen. Det naturlige forløb af perifer neuropati, forårsaget af kumulativ toksicitet af Abraxane efter mere end 6 behandlinger, indtil neuropatien vendte tilbage til baseline, blev ikke evalueret og forbliver ukendt.

Adenokarcinom i pancreas

Der blev udført et multicenter, multinationalt, randomiseret, åbent studie hos 861 patienter for at sammenligne Abraxane/gemcitabin med gemcitabin-monoterapi som førstelinjebehandling hos patienter med metastatisk adenokarcinom i pancreas. Abraxane blev administreret til patienter (N = 431) som intravenøs infusion i løbet af 30-40 minutter ved en dosis på 125 mg/m2, efterfulgt af gemcitabin som intravenøs infusion i løbet af 30-40 minutter ved en dosis på 1.000 mg/m2, givet på Dag 1, 8 og 15 i hver 28-dages cyklus. I den sammenlignende behandlingsarm blev gemcitabin monoterapi administreret til patienter (N = 430) i henhold til den anbefalede dosis og regime. Behandlingen blev administreret indtil sygdomsprogression eller udvikling af uacceptabel toksicitet. Ud af de 431 patienter med adenokarcinom i pancreas, der blev randomiseret til Abraxane i kombination med gemcitabin, var hovedparten (93 %) hvide, 4 % var sorte og 2 % var asiatiske. 16 % havde en Karnofsky Performance Status (KPS) på 100, 42 % havde en KPS på 90, 35 % havde en KPS på 80, 7 % havde en KPS på 70 og <1 % af patienterne havde en KPS på under 70. Patienter med en høj kardiovaskular risiko eller en anamnese med perifer arteriesygdom og/eller bindevævssygdom og/eller interstitiel lungesygdom blev ekskluderet fra studiet.

Den mediane behandlingsvarighed for patienterne var 3,9 måneder i Abraxane/gemcitabin-armen, og 2,8 måneder i gemcitabin-armen. 32% af patienterne i Abraxane/gemcitabin-armen, sammenlignet med 15% af patienterne i gemcitabin-armen fik behandling i 6 måneder eller mere. For den behandlede population var den mediane relative dosisintensitet for gemcitabin 75% i Abraxane/gemcitabin-armen og 85% i gemcitabin-armen. Den mediane relative dosisintensitet for Abraxane var 81%. En højere median kumulativ dosis af gemcitabin blev givet i Abraxane/gemcitabin-armen (11.400 mg/m2) sammenlignet med gemcitabin-armen (9.000 mg/m2).

Det primære virkningsendepunkt var samlet overlevelse (overall survival, OS). De vigtigste sekundære endepunkter var progressionsfri overlevelse (progression-free survival, PFS) og samlet responsrate (overall response rate, ORR), begge vurderet ved en uafhængig, central, blindet radiologisk gennemgang ved at bruge retningslinjer fra RECIST (version 1.0).

Tabel 11: Virkningsresultater fra randomiseret studie hos patienter med adenokarcinom i pancreas (intent-to-treat-population)

 

Abraxane(125 mg/m2)/gemcitabin

 

Gemcitabin

 

(N=431)

 

 

(N=430)

Samlet overlevelse

 

 

 

 

Antal dødsfald (%)

333 (77)

 

 

359 (83)

Median samlet overlevelse,

8,5 (7,89; 9,53)

 

 

6,7 (6,01; 7,23)

måneder (95% CI)

 

 

 

 

 

 

HRA+G/G (95% CI)a

 

0,72 (0,617;

0,835)

 

P-værdib

 

<0,0001

 

Overlevelsesrate % (95% CI)

 

 

 

 

efter

 

 

 

 

1 år

35% (29,7; 39,5)

 

22% (18,1; 26,7)

2 år

9% (6,2; 13,1)

 

 

4% (2,3; 7,2)

75. percentil samlet overlevelse

14,8

 

 

11,4

(måneder)

 

 

 

 

 

 

Progressionsfri overlevelse

 

 

 

 

Død eller progression, n (%)

277 (64)

 

 

265 (62)

Median progressionsfri

5,5 (4,47; 5,95)

 

 

3,7 (3,61; 4,04)

overlevelse, måneder (95 % CI)

 

 

 

 

 

 

HRA+G/G (95% CI)a

 

0,69 (0,581; 0,821)

 

P-værdib

 

<0,0001

 

Samlet responsrate:

 

 

 

 

Bekræftet fuldstændigt eller

99 (23)

 

 

31 (7)

delvist samlet respons, n (%)

 

 

 

 

 

 

95 % CI

19,1; 27,2

 

 

5,0; 10,1

pA+G/pG (95% CI)

 

3,19 (2,178;

4,662)

 

P-værdi (chi2 -test)

 

<0,0001

 

CI = konfidensinterval, HRA+G/G = hazard ratio for Abraxane+gemcitabin/gemcitabin, pA+G/pG=responsrate -forhold af Abraxane+gemcitabin/gemcitabin

astratificeret Cox proportionel hazard-model

bstratificeret log-rank-test, stratificeret ved geografisk region (Nordamerika versus andre), KPS (70 til 80 versus 90 til 100) og tilstedeværelse af levermetastase (ja versus nej).

Der var en statistisk signifikant stigning i OS hos patienter, der blev behandlet med Abraxane/gemcitabin versus gemcitabin alene, med 1,8 måneders stigning i median OS, 28% samlet reduktion i risiko for død, 59% forbedring i 1-års overlevelse og 125% forbedring i 2-års overlevelsesrater.

Figur 1: Kaplan-Meier-kurve af samlet overlevelse (intent-to-treat-population)

Andel overlevende

(PT

1,0

 

ABRAXANE+gemcitabin

0,9

Gemcitabin

 

0,8

 

0,7

 

0,6

 

0,5

 

0,4

 

0,3

 

0,2

 

0,1

 

0,0

 

med risiko)

 

ABX/GEM:

GEM:

Tid (måneder)

Behandlingens virkning på OS favoriserede Abraxane/gemcitabin-armen i flertallet af de præspecificerede undergrupper (herunder køn, KPS, geografisk region, primær lokalitet af pancreascancer, stadie ved diagnosticering, tilstedeværelse af levermetastaser, tilstedeværelse af peritoneal karcinomatose, tidligere Whipple-procedure, tilstedeværelse af galdevejsstent ved baseline, tilstedeværelse af lungemetastaser og antallet af metastasesteder).For patienter ≥ 75 år i

Abraxane/gemcitabin- og gemcitabin-armene var hazard ratio (HR) for overlevelse 1,08 (95% CI 0,653; 1,797). Hos patienter med normale CA-19-9 -niveauer ved baseline var HR for overlevelse 1,07 (95% CI 0,692; 1,661).

Der var en statistisk signifikant forbedring i PFS med 1,8 måneders forbedring i median PFS hos patienter, der blev behandlet med Abraxane/gemcitabin versus gemcitabin alene.

Ikke-småcellet lungecancer

Et randomiseret, åbent multicenterstudie blev udført hos 1.052 kemoterapi-naïve patienter med Stadie IIIb/IV ikke-småcellet lungecancer. Studiet sammenlignede Abraxane i kombination med carboplatin med solvensbaseret paclitaxel i kombination med carboplatin som førstelinjebehandling

hos patienter med fremskreden ikke-småcellet lungecancer. Over 99 % af patienterne havde en ECOG- (Eastern Cooperative Oncology Group) præstationsstatus på 0 eller 1. Patienter med eksisterende neuropati af grad ≥ 2 eller alvorlige medicinske risikofaktorer, der involverede nogle af de vigtige organsystemer, blev ekskluderet. Abraxane blev administreret til patienter (N=521) som intravenøs infusion i løbet af 30 minutter med en dosis på 100 mg/m2 på Dag 1, 8 og 15 af i hver 21-dages cyklus uden præmedicinering med steroid og uden profylakse med granulocyt kolonistimulerende vækstfaktor (G-CSF). Umiddelbart efter afsluttet administration af Abraxane blev carboplatin administreret intravenøst med en dosis på AUC = 6 mg•min/ml på Dag 1 i hver 21-dages cyklus.

Solvensbaseret paclitaxel blev administreret til patienter (N=531) med en dosis på 200 mg/m2 som intravenøs infusion i løbet af 3 timer med standard-præmedicinering, umiddelbart efterfulgt af intravenøst administreret carboplatin med en dosis på AUC = 6 mg•min/ml. Hvert lægemiddel blev administreret på Dag 1 i hver 21-dages cyklus. I begge studiearme blev behandlingen administreret indtil sygdomsprogression eller udvikling af uacceptabel toksicitet. Det mediane antal behandlingscyklusser var 6 i begge studiearme.

Det primære virkningsendepunkt var samlet responsrate, defineret som den procentdel patienter, som opnåede et objektivt bekræftet fuldstændigt respons eller et partielt respons, baseret på en uafhængig, central, blindet radiologisk gennemgang ved at bruge retningslinjer fra RECIST (version 1.0).

Patienter i Abraxane/carboplatin-armen havde en signifikant højere samlet responsrate sammenlignet med patienter i kontrolarmen: 33 % versus 25 %, p = 0,005 (Tabel 12). Der var en signifikant forskel i den samlede responsrate til fordel for Abraxane/carboplatin-armen sammenlignet med kontrolarmen hos patienter med ikke-småcellet lungecancer med pladecellehistologi (N=450, 41 % versus 24 %, p<0,001), denne forskel førte imidlertid ikke til en forskel i PFS eller OS. Der var ingen forskel i samlet responsrate mellem de 2 behandlingsarme for patienter med ikke-pladecellehistologi (N=602, 26 % versus 25 %, p=0,808).

Tabel 12: Samlet responsrate i et randomiseret studie af ikke-småcellet lungecancer (intent-to- treat-population)

 

Abraxane

 

Solvensbaseret paclitaxel

 

(100 mg/m2/uge)

 

(200 mg/m2 hver 3. uge)

 

+ carboplatin

 

+ carboplatin

Virkningsparameter

(N = 521)

 

(N = 531)

Samlet responsrate (uafhængig gennemgang)

 

 

 

Bekræftet fuldstændigt eller delvist samlet respons, n

 

 

 

(%)

170 (33 %)

 

132 (25 %)

95 % CI (%)

28,6; 36,7

 

21,2; 28,5

pA/pT (95,1 % CI)

1,313

(1,082; 1,593)

P-værdia

 

0,005

CI = konfidensinterval, HRA/T = Hazard ratio af Abraxane/carboplatin i forhold til solvensbaseret paclitaxel/carboplatin, pA/pT = responsrate for Abraxane/carboplatin i forhold til solvensbaseret paclitaxel/carboplatin.

a P-værdien er baseret på en chi2-test.

Der var ingen statistisk signifikant forskel i progressionsfri overlevelse (ved en blindet radiologisk vurdering) og samlet overlevelse mellem de to behandlingsarme. Der blev udført en efterfølgende non- inferioritetsanalyse for PFS og OS med en præspecificeret non-inferioritetsmargin på 15 %. Non- inferioritetskriteriet blev opfyldt for både PFS og OS med den øvre grænse af 95 % konfidensintervallet for de tilhørende hazard ratioer på under 1,176 (Tabel 13).

Tabel 13: Non-inferioritetsanalyser for progressionsfri overlevelse og samlet overlevelse i et randomiseret studie af ikke-småcellet lungecancer (intent-to-treat-population)

 

Abraxane

Solvensbaseret paclitaxel

 

(100 mg/m2/uge)

(200 mg/m2 hver 3. uge)

 

+ carboplatin

+ carboplatin

Virkningsparameter

(N = 521)

(N = 531)

Progressionsfri overlevelsea (uafhængig gennemgang)

 

 

Død eller progression, n (%)

429 (82 %)

442 (83 %)

Median PFS (95 % CI) (måneder)

6,8 (5,7; 7,7)

6,5 (5,7; 6,9)

HRA/T (95 % CI)

0,949

(0,830; 1,086)

Samlet overlevelse

 

 

Antal dødsfald, n (%)

360 (69 %)

384 (72 %)

Median OS (95 % CI) (måneder)

12,1 (10,8; 12,9)

11,2 (10,3; 12,6)

HRA/T (95,1 % CI)

0,922

(0,797; 1,066)

CI = konfidensinterval, HRA/T = Hazard ratio af Abraxane/carboplatin til solvensbaseret paclitaxel/carboplatin, pA/pT = responsrate for Abraxane/carboplatin i forhold til solvensbaseret paclitaxel/carboplatin.

a I henhold til metodologiske overvejelser fra EMA for PFS-endepunkt blev manglende observationer eller påbegyndelse af efterfølgende nye behandlinger ikke anvendt til censurering.

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge resultaterne af studier med Abraxane i alle undergrupper af den pædiatriske population ved behandling af metastaserende brystkræft, adenokarcinom i pancreas og ikke-småcellet lungecancer (se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

5.2Farmakokinetiske egenskaber

Farmakokinetikken af total-paclitaxel efter 30- og 180-minutters infusioner af Abraxane ved doseringsniveauer på 80 til 375 mg/m2 blev bestemt i kliniske studier. Eksponeringen for paclitaxel

(AUC) øgedes lineært fra 2.653 til 16.736 ng∙t/ml efter dosering fra 80 til 300 mg/m2.

I et studie af patienter med fremskredne, solide tumorer blev de farmakokinetiske karakteristika af paclitaxel efter intravenøs indgift af 260 mg/m2 Abraxane over 30 minutter sammenlignet med karakteristikaene efter 175 mg/m2 af den solvensbaserede paclitaxelindsprøjtning givet over tre timer. Baseret på en non-kompartmental farmakokinetisk analyse var plasmaclearance af paclitaxel med Abraxane større (43 %) end clearance efter en solvensbaseret paclitaxelindsprøjtning, og fordelingsvolumenen var også højere (53 %). Der var ingen forskelle i terminal halveringstid.

I et studie med 12 patienter, der fik gentagne doser Abraxane på 260 mg/m2 i.v., var den intraindividuelle variabilitet i AUC 19 % (interval 3,21-37,70 %). Der var ikke evidens for akkumulering af paclitaxel ved flere behandlingsforløb.

Fordeling

Efter administration af Abraxane til patienter med solide tumorer fordeles paclitaxel ligeligt i blodceller og plasma, og det er bundet til plasmaproteiner i høj grad (94 %).

Paclitaxels proteinbinding efter administration af Abraxane blev vurderet ved ultrafiltrering i et intraindividuelt sammenligningsstudie. Fraktionen af frit paclitaxel var signifikant højere med Abraxane (6,2 %) end med solvensbaseret paclitaxel (2,3 %). Dette medførte signifikant højere eksponering for ubundet paclitaxel med Abraxane sammenlignet med solvensbaseret paclitaxel, selvom den totale eksponering er sammenlignelig. Dette skyldes formentlig, at paclitaxel ikke fanges i polyethoxyleret ricinusolie (Cremophor EL) miceller, sådan som det er tilfældet med solvensbaseret paclitaxel. Baseret på den offentliggjorte litteratur indikerer in vitro-studier af binding til humane serumproteiner (med paclitaxelkoncentrationer fra 0,1 til 50 µm), hvilket indikerer, at proteinbindingen af paclitaxel ikke bliver påvirket af cimetidin, ranitidin, dexamethason eller diphenhydramin.

Baseret på en populationsfarmakokinetisk analyse er det totale fordelingsvolumen ca. 1.741 l. Det store fordelingsvolumen indikerer omfattende ekstravaskulær fordeling og/eller vævsbinding af paclitaxel.

Biotransformation og elimination

Baseret på den offentliggjorte litteratur viser in vitro-studier med humane levermikrosomer og vævssnit, at paclitaxel primært bliver metaboliseret til 6α-hydroxypaclitaxel og til to mindre metabolitter, 3’-p-hydroxypaclitaxel og 6α-3’-p-dihydroxypaclitaxel. Dannelsen af disse hydroxylerede metabolitter katalyseres af CYP2C8-, CYP3A4- og af henholdsvis både CYP2C8- og CYP3A4-isoenzymer.

Efter 30-minutters infusion af Abraxane 260 mg/m2 til patienter med metastatisk brystkræft udgjorde den gennemsnitlige kumulative udskillelse af uomdannet aktivt stof i urinen 4 % af den totale administrerede dosis med under 1 % som metabolitterne 6α-hydroxypaclitaxel og 3’-p-hydroxypaclitaxel, hvilket indikerer omfattende ikke-renal clearance. Paclitaxel elimineres primært via levermetabolisering og galdeudskillelse.

Ved det kliniske dosisinterval på 80 til 300 mg/m2 var den gennemsnitlige plasmaclearance af paclitaxel i intervallet fra 13 til 30 l/t/m2, og den gennemsnitlige terminale halveringstid var i intervallet fra 13 til 27 timer.

Nedsat leverfunktion

Virkningen af nedsat leverfunktion på populationsfarmakokinetikken af Abraxane blev undersøgt hos patienter med fremskredne solide tumorer. Denne analyse omfattede patienter med normal leverfunktion (n=130) og let (n=8), moderat (n=7) eller svært (n=5) nedsat leverfunktion (i henhold til kriterierne fra NCI Organ Dysfunction Working Group). Resultaterne viser, at let nedsat leverfunktion

(totalbilirubin > 1 til ≤1,5 x øvre normalværdi) ikke har nogen klinisk vigtig virkning på paclitaxels farmakokinetik. Patienter med moderat (total bilirubin > 1,5 til ≤ 3 x øvre normalværdi) eller svært (totalbilirubin > 3 til ≤ 5 x øvre normalværdi) nedsat leverfunktion har en 22 % til 26 % reduktion i paclitaxels maksimale eliminationshastighed og en ca. 20 % forhøjet gennemsnitlig paclitaxel-AUC, sammenlignet med patienter med normal leverfunktion. Nedsat leverfunktion har ingen virkning på den gennemsnitlige paclitaxel-Cmax. Desuden viser eliminationen af paclitaxel en invers korrelation med totalbilirubin og en positiv korrelation med serumalbumin.

Farmakokinetiske/farmakodynamiske modeller indikerer, at der ikke er nogen korrelation mellem leverfunktion (indikeret ved niveauet af baseline-albumin eller totalbilirubin) og neutropeni efter justering for Abraxane-eksponering.

Der foreliggger ingen farmakokinetiske data for patienter med totalbilirubin > 5 x øvre normalværdi eller for patienter med metastatisk adenokarcinom i pancreas (se pkt. 4.2).

Nedsat nyrefunktion

En populationsfarmakokinetisk analyse omfattede patienter med normal nyrefunktion (n=65) og let (n=61), moderat (n=23) eller svært (n=l) nedsat nyrefunktion (i henhold til udkastet til kriterierne for

FDA-retningslinjerne 2010). Let til moderat nedsat nyrefunktion (kreatininclearance ≥ 30 til

<90 ml/min) har ingen klinisk vigtig virkning på paclitaxels maksimale eliminationshastighed og systemiske eksponering (AUC og Cmax). Farmakokinetiske data er utilstrækkelige for patienter med svært nedsat nyrefunktion, og de er ikke tilgængelige for patienter med nyresygdom i slutstadiet.

Ældre personer

En populationsfarmakokinetisk analyse af Abraxane inkluderede patienter i aldersintervallet fra 24 til 85 år og viser, at alder ikke har en signifikant indflydelse på paclitaxels maksimale eliminationshastighed og systemiske eksponering (AUC og Cmax).

Farmakokinetisk/farmakodynamisk modellering ved brug af data fra 125 patienter med fremskredne solide tumorer indikerer, at patienter ≥ 65 år kan være mere følsomme for udvikling af neutropeni i

løbet af den første behandlingscyklus, selvom eksponeringen for paclitaxel i plasma ikke påvirkes af alder.

Andre intrinsiske faktorer

Populationsfarmakokinetiske analyser af Abraxane indikerer, at køn, race (asiatisk versus hvid) og typen af solide tumorer ikke har en klinisk vigtig virkning på paclitaxels systemiske eksponering (AUC og Cmax). Patienter, der vejer 50 kg havde en paclitaxel-AUC, der var ca. 25 % lavere end for patienter, der vejede 75 kg. Den kliniske relevans af dette fund er ikke kendt.

5.3Prækliniske sikkerhedsdata

Paclitaxels karcinogenictet er ikke blevet undersøgt. Paclitaxel er imidlertid – baseret på den offentliggjorte litteratur – et potentielt karcinogent og genotoksisk middel i kliniske doser, baseret på den farmakodynamiske virkningsmekanisme. Paclitaxel har vist sig at være clastogent in vitro (kromosomafvigelser i humane lymfocytter) og in vivo (mikronucleustest hos mus). Paclitaxel har vist sig at være genotoksisk in vivo (mikronucleustest hos mus), men inducerede ikke mutagenicitet ved Ames-test eller ved kinesisk hamster ovarie/hypoxanthin-guaninfosforibosyltransferase (CHO/HGPRT) genmutationsbestemmelse.

Paclitaxel blev, ved doser under den terapeutiske dosis for mennesker, forbundet med lav fertilitet og føtal toksicitet hos rotter. Dyrestudier viste irreversible, toksiske virkninger på de mandlige forplantningsorganer ved klinisk relevante eksponeringsniveauer.

6.FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1Hjælpestoffer

Humant albumin (indeholdende natrium, natriumcaprylat og D/L-N-acetyl-tryptophan).

6.2Uforligeligheder

Dette lægemiddel må ikke blandes med andre lægemidler end dem, der er anført under pkt. 6.6.

6.3Opbevaringstid

Uåbnede hætteglas 3 år

Stabilitet for den rekonstituerede suspension i hætteglasset

Når den først er rekonstitueret, bør suspensionen straks fyldes i en infusionspose. Imidlertid er kemisk og fysisk stabilitet under brug blevet påvist i 8 timer ved temperaturer på 2 °C-8 °C i den originale emballage og beskyttet mod kraftigt lys. Alternativ lysbeskyttelse kan bruges i renrummet,

Stabilitet af den rekonstituerede suspension i infusionsposen

Efter rekonstitution bør den rekonstituerede suspension i infusionsposen anvendes med det samme. Kemisk og fysisk stabilitet under brug er dog blevet påvist i 8 timer ved temperaturer på højst 25 °C.

6.4Særlige opbevaringsforhold

Uåbnede hætteglas

Opbevar hætteglasset i den ydre karton for at beskytte mod lys. Hverken frost eller nedkøling påvirker præparatets stabilitet negativt. Der er ingen særlige krav vedrørende opbevaringstemperatur for dette lægemiddel.

Rekonstitueret suspension

Opbevaringsforhold efter rekonstitution af lægemidlet, se pkt. 6.3.

6.5Emballagetype og pakningsstørrelser

Hætteglas 50 ml (type 1-glas) med prop (butylgummi) og hætte (aluminium) indeholdende 100 mg paclitaxel formuleret som albuminbundne nanopartikler.

Hætteglas 100 ml (type 1-glas) med prop (butylgummi) og hætte (aluminium) indeholdende 250 mg paclitaxel formuleret som albuminbundne nanopartikler.

Pakningsstørrelse: Et hætteglas.

6.6Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Forholdsregler ved klargøring og administration

Paclitaxel er et cytotoksisk lægemiddel mod cancer, og som ved andre potentielt toksiske forbindelser, skal der udvises forsigtighed ved håndtering af Abraxane. Anvendelse af handsker, beskyttelsesbriller og beskyttende beklædning anbefales. Hvis suspensionen kommer i kontakt med huden, skal huden straks vaskes grundigt med vand og sæbe. Hvis den kommer i kontakt med slimhinder, skal der skylles grundigt med vand. Abraxane bør kun klargøres og administreres af personale, der har modtaget passende træning i håndteringen af cytotoksiske midler. Gravide kvinder bør ikke håndtere Abraxane.

Da der er risiko for ekstravasation, tilrådes det at overvåge infusionsstedet nøje for mulige infiltrationer under administrationen af lægemidlet. Hvis infusionstiden af Abraxane følger anvisningerne og begrænses til 30 minutter, reduceres risikoen for infusionsrelaterede reaktioner.

Rekonstitution og administration af lægemidlet

Abraxane leveres som et sterilt, frysetørret pulver til rekonstitution inden brug. Efter rekonstituering indeholder hver ml suspension 5 mg paclitaxel formuleret som albuminbundne nanopartikler.

100 mg hætteglas: Ved brug af en steril sprøjte injiceres 20 ml natriumchloridinfusionsvæske 9 mg/ml (0,9 %) langsomt (i løbet af mindst et minut) ind i et hætteglas med Abraxane.

250 mg hætteglas: Ved brug af en steril sprøjte injiceres 50 ml natriumchloridinfusionsvæske 9 mg/ml (0,9 %) langsomt (i løbet af mindst et minut) ind i et hætteglas med Abraxane.

Infusionsvæsken bør sprøjtes mod indersiden af hætteglasset. Infusionsvæsken bør ikke sprøjtes direkte på pulveret, da dette kan resultere i skumdannelse.

Når tilsætningen er fuldført, skal hætteglasset have lov til at stå i mindst 5 minutter for at sikre ordentlig gennemvædning af det faste stof. Derefter bør hætteglasset forsigtigt og langsomt hvirvles og/eller vendes på hovedet i mindst to minutter, indtil alt pulver er helt opløst. Dannelse af skum skal undgås. Hvis der forekommer skumdannelse eller sammenklumpning, skal infusionsvæsken stå i mindst 15 minutter, indtil skummet lægger sig.

Den rekonstituerede suspension skal være mælkeagtig og homogen uden synligt bundfald. En vis bundfældning af den rekonstituerede suspension kan forekomme. Hvis der er synligt bundfald eller bundfældning, skal hætteglasset forsigtigt vendes på hovedet igen for at sikre fuldstændig resuspension før brug.

Inspicer suspensionen i hætteglasset for bundfald. Administrer ikke den rekonstituerede suspension, hvis der ses partikler i hætteglasset.

Det nøjagtige, totale volumen af 5 mg/ml infusionsvæsken, der kræves til patienten, beregnes, og den korrekte mængde rekonstitueret Abraxane injiceres i en tom, steril (PVC- eller ikke-PVC-type) infusionspose.

Anvendelse af medicinsk udstyr med siliconeolie som smøremiddel (f.eks. kanyler og intravenøse (i.v.) infusionsposer) til at rekonstituere og administrere Abraxane kan føre til dannelse af proteinholdige tråde. Administrer Abraxane via et infusionssæt med et indsat 15 µm filter for at undgå administration af disse tråde. Trådene fjernes med et 15 µm filter, og de fysiske eller kemiske egenskaber af det rekonstituerede præparat ændres ikke herved.

Hvis filtre med en porestørrelse mindre end 15 µm anvendes, kan det medføre, at filteret tilstoppes.

Det er ikke nødvendigt at anvende specielle di(2-ethylhexyl)phthalat (DEHP)-frie infusionsbeholdere eller administrationssæt til at klargøre eller indgive Abraxane-infusioner.

Efter administration anbefales det, at den intravenøse slange skylles med natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvæske for at sikre administration af hele dosis.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Celgene Europe Limited

1 Longwalk Road

Stockley Park

Uxbridge

UB11 1DB

Storbritannien

8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/07/428/001

EU/1/07/428/002

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 11. januar 2008

Dato for seneste fornyelse: 14. januar 2013

10.DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om Abraxane findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjælp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptpligtig medicin oplistet