Danish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Actelsar HCT (telmisartan / hydrochlorothiazide) - C09DA07

Updated on site: 11-Jul-2017

Medicinens navnActelsar HCT
ATC-kodeC09DA07
Indholdsstoftelmisartan / hydrochlorothiazide
ProducentActavis Group hf

Actelsar HCT

Telmisartan/hydrochlorothiazid

Dette dokument er et sammendrag af den europæiske offentlige vurderingsrapport (EPAR) for Actelsar HCT. Det forklarer, hvordan agenturet vurderede lægemidlet for at kunne anbefale udstedelse af en markedsføringstilladelse i EU og fastlægge anvendelsesbetingelserne. Det er ikke en praktisk vejledning i, hvordan Actelsar HCT bør anvendes.

Hvis du ønsker praktisk vejledning om anvendelsen af Actelsar HCT, kan du læse indlægssedlen eller kontakte din læge eller dit apotek.

Hvad er Actelsar HCT, og hvad anvendes det til?

Actelsar HCT er et lægemiddel, som indeholder de to aktive stoffer telmisartan og hydrochlorothiazid. Tolucombi anvendes til patienter med essentiel hypertension (højt blodtryk), som ikke kan kontrolleres tilfredsstillende ved hjælp af telmisartan alene. ”Essentiel” betyder, at hypertensionen ikke har nogen umiddelbar årsag.

Actelsar HCT er et ‘generisk lægemiddel’. Det betyder, at Actelsar HCT er identisk med et ‘referencelægemiddel’, som allerede er godkendt i Den Europæiske Union (EU), og som hedder MicardisPlus. Der kan indhentes yderligere oplysninger om generiske lægemidler i dokumentet med spørgsmål og svar her.

Hvordan anvendes Actelsar HCT?

Actelsar HCT fås som tabletter (40 mg eller 80 mg telmisartan og 12,5 mg hydrochlorothiazid, 80 mg telmisartan og 25 mg hydrochlorothiazid), som indtages gennem munden en gang dagligt med væske. Den dosis af Actelsar HCT, som skal anvendes, afhænger af den dosis af telmisartan, som patienten tog tidligere: Patienter, som fik 40 mg telmisartan, skal tage 40/12,5 mg-tabletterne, og patienter, der fik 80 mg telmisartan, skal tage 80/12,5 mg-tabletterne. Tabletterne med 80/25 mg anvendes til patienter, hvis blodtryk ikke kan kontrolleres med 80/12,5 mg-tabletterne, eller som er blevet stabiliseret ved hjælp af de to aktive stoffer indtaget separat, inden de skiftede til Actelsar HCT.

© European Medicines Agency, 2013. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

Lægemidlet udleveres kun efter recept.

Hvordan virker Actelsar HCT?

Actelsar HCT indeholder to aktive stoffer telmisartan og hydrochlorothiazid.

Telmisartan er en ”angiotensin II-receptorantagonist”, som betyder, at den blokerer virkningen af et hormon i kroppen kaldet angiotensin II. Angiotensin II er en kraftig vasokonstriktor (et stof, der indsnævrer blodkarrene). Ved at blokere de receptorer, som angiotensin II normalt binder sig til, forhindrer telmisartan hormonet i at have nogen virkning, og blodkarrene kan således udvide sig.

Hydrochlorothiazid er et diuretikum, som er en anden type behandling mod hypertension. Det virker ved at øge urinproduktionen, hvorved væskemængden i blodet reduceres og blodtrykket nedsættes.

Kombinationen af de to aktive stoffer har en additiv virkning og sænker blodtrykket mere end de enkelte lægemidler alene. Ved at nedsætte blodtrykket mindskes de risici, som er forbundet med forhøjet blodtryk, såsom slagtilfælde.

Hvordan blev Actelsar HCT undersøgt?

Da Actelsar HCT er et generisk lægemiddel, har patientundersøgelserne været begrænset til test for at fastslå, at det er bioækvivalent med referencelægemidlet MicardisPlus. To lægemidler er bioækvivalente, når de frembringer samme mængde af det aktive stof i kroppen.

Hvilke fordele og risici er der forbundet med Actelsar HCT?

Da Actelsar HCT er et generisk lægemiddel, som er bioækvivalent med referencelægemidlet, anses benefit/risk-forholdet for at være det samme som for referencelægemidlet.

Hvorfor blev Actelsar HCT godkendt?

Udvalget for Humanmedicinske Lægemidler (CHMP) konkluderede, at det i overensstemmelse med EU’s krav er påvist, at Actelsar HCT er af sammenlignelig kvalitet og er bioækvivalent med MicardisPlus. CHMP var derfor af den opfattelse, at fordelene opvejer de identificerede risici som for MicardisPlus. Udvalget anbefalede, at Actelsar HCT godkendes til anvendelse i EU.

Hvilke foranstaltninger træffes der for at sikre risikofri og effektiv anvendelse af Actelsar HCT?

På baggrund af denne er der anført sikkerhedsoplysninger i produktresuméet og indlægssedlen for Actelsar HCT, herunder passende forholdsregler, som patienter og sundhedspersonale bør træffe.

Andre oplysninger om Actelsar HCT

Europa-Kommissionen udstedte en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele Den Europæiske Union for Actelsar HCT den 13. marts 2013.

Den fuldstændige EPAR for Actelsar HCT findes på agenturets websted under: ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/European public assessment reports. Hvis du ønsker yderligere oplysninger om behandling med Actelsar HCT, kan du læse indlægssedlen (også en del af denne EPAR) eller kontakte din læge eller dit apotek.

Den fuldstændige EPAR for referencelægemidlet findes også på agenturets websted.

Dette sammendrag blev sidst ajourført i 03-2013.

BILAG 1

PRODUKTRESUME

1.LÆGEMIDLETS NAVN

Actelsar HCT 40 mg/12,5 mg tabletter

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Én tablet indeholder 40 mg telmisartan og 12,5 mg hydrochlorthiazid.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.LÆGEMIDDELFORM

Tabletter.

Actelsar HCT 40 mg/12,5 mg tabletter er hvide eller næsten hvide, 6,55 x 13,6 mm ovale og bikonvekse tabletter mærket med "TH" på den ene side.

4.KLINISKE OPLYSNINGER

4.1Terapeutiske indikationer

Behandling af essentiel hypertension.

Fastdosiskombinationen Actelsar HCT (40 mg telmisartan/12,5 mg hydrochlorthiazid) er indiceret til voksne, hvis blodtryk ikke kan reguleres tilfredsstillende med telmisartan alene.

4.2Dosering og administration

Dosering

Actelsar HCT gives, hvis blodtrykket ikke kan reguleres tilfredsstillende med telmisartan alene. Individueldosistitrering med hver af de to komponenter anbefales, før der skiftes til den faste dosiskombination. Hvis det er klinisk relevant, kan et direkte skift fra monoterapi til den faste kombination overvejes.

-Actelsar HCT 40 mg/12,5 mg én gang dagligt er til patienter, hvis blodtryk ikke kan reguleres tilfredsstillende med telmisartan 40 mg

Actelsar HCT findes ligeledes med dosisstyrke 80 mg/12,5 mg og 80 mg/ 25 mg

Specielle populationer

Patienter med nedsat nyrefunktion

Periodisk monitorering af nyrefunktionen tilrådes (se pkt. 4.4).

Patienter med nedsat leverfunktion

Hos patienter med let eller moderat nedsat leverfunktion bør dosis ikke overskride Actelsar HCT 40 mg/12,5 mg én gang daglig. Actelsar HCT må ikke gives til patienter med svært nedsat leverfunktion. Thiazider skal anvendes med forsigtighed hos patienter med nedsat leverfunktion (se pkt. 4.4).

Ældre patienter

Dosisjustering er ikke nødvendig.

Pædiatrisk population

Actelsar HCT’s sikkerhed og virkning hos børn og unge under 18 år er ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

Administration

Actelsar HCT tabletter administreres oralt én gang dagligt med væske, med eller uden mad.

4.3Kontraindikationer

-Overfølsomhed over for de aktive stoffer eller ét eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

-Overfølsomhed over for andre derivater af sufonamid (hydrochlorthiazin er et sulfonamidderivat).

-Andet og tredje trimester af graviditeten (se pkt. 4.4 og 4.6).

-Galdeophobning i galdegange og galdeobstruktion.

-Svært nedsat leverfunktion.

-Svært nedsat nyrefunktion (kreatinin-clearance < 30 ml/min).

-Refraktær hypokaliæmi, hyperkalcæmi.

Samtidig brug af Actelsar HCT og lægemidler indeholdende aliskiren er kontraindiceret hos patienter med diabetes mellitus eller nedsat nyrefunktion (GFR < 60 ml/min(1,73 m2) (se pkt. 4.5 og 5.1).

4.4Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Graviditet

Angiotensin II-receptorantagonister bør ikke anvendes under graviditet. Patienter, som planlægger graviditet, bør skifte til en alternativ antihypertensiv behandling, der er sikker at anvende for gravide, medmindre fortsat behandling med angiotensin II-receptorantagonist er påkrævet. I tilfælde af konstateret graviditet skal behandling med angiotensin II-receptorantagonister straks seponeres, og alternativ behandling påbegyndes (se pkt. 4.3 og 4.6).

Nedsat leverfunktion

Actelsar HCT bør ikke gives til patienter med kolestase, biliære obstruktive sygdomme eller svær leverinsufficiens (se pkt. 4.3), idet telmisartan overvejende udskilles med galden. Hos disse patienter kan man forvente at se nedsat hepatisk clearance af telmisartan.

Desuden skal Actelsar HCT anvendes med forsigtighed til patienter med nedsat leverfunktion eller progredierende leversygdom, idet små forskydninger i væske- og elektrolytbalancen kan udløse hepatiskcoma. Der er ingen klinisk erfaring med brug af Actelsar HCT til patienter med nedsat leverfunktion.

Renovaskulær hypertension

Der er øget risiko for alvorlig hypotension og nyreinsufficiens, når patienter med bilateral nyrearteriestenose eller stenose af arterien til en enkelt fungerende nyre behandles med lægemidler, som påvirker reninangiotensin-aldosteronsystemet.

Nedsat nyrefunktion og nyretransplantati

Actelsar HCT må ikke anvendes til patienter med svært nedsat nyrefunktion (kreatinin-clearance <30 ml/min) (se pkt. 4.3). Der er ingen erfaring med anvendelse af telmisartan/hydrochlorthiazid til patienter, der kort tid forinden har fået foretaget en nyretransplantation. Erfaringer med telmisartan/hydrochlorthiazid er begrænsede hos patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion, og derfor anbefales periodisk kontrol af serumværdierne for kalium, kreatinin og urinsyre. Hos patienter med nedsat nyrefunktion kan thiazid medføre azotæmi.

Intravaskulær hypovolæmi

Specielt efter første dosis kan der forekomme symptomatisk hypotension hos patienter, som har for lavt volumen i blodbanen eller natriummangel på grund af kraftig diuretisk behandling, saltfattig diæt, diarré eller opkastning. Sådanne tilstande bør korrigeres, før behandling med Actelsar HCT initieres.

Dobbelthæmning af renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS)

Der er tegn på, at samtidig brug af ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister eller aliskiren øger risikoen for hypotension, hyperkaliæmi og nedsat nyrefunktion (inklusive akut nyresvigt). Dobbelthæmning af RAAS ved kombination af ACE-hæmmere med angiotensin II- receptorantagonister eller aliskiren frarådes derfor (se pkt. 4.5 og 5.1).

Hvis dobbelthæmmende behandling anses for absolut nødvendig, bør dette kun ske under supervision af en speciallæge og under tæt monitorering af patientens nyrefunktion, elektrolytter og blodtryk. ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister bør ikke anvendes samtidigt hos patienter med diabetisk nefropati.

Andre tilstande med stimulering af renin-angiotensin-aldosteronsystemet

Hos patienter, hvis vaskulære tonus og nyrefunktion overvejende afhænger af renin-angiotensin- aldosteronsystemets aktivitet (fx patienter med svær højresidig hjerteinsufficiens eller tilgrundliggende nyresygdom, herunder nyrearteriestenose), har behandling med lægemidler, som påvirker dette system, været forbundet med akut hypotension, hyperazotæmi, oliguri eller i sjældne tilfælde akut nyresvigt (se pkt. 4.8).

Primær aldosteronisme

Patienter med primær aldosteronisme vil generelt ikke respondere på antihypertensiva, som virker ved at hæmme renin-angiotensinsystemet. Derfor frarådes brug af Actelsar HCT.

Aorta- og mitralklapstenose, obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati

Som ved brug af andre vasodilatatorer bør særlig forsigtighed udvises hos patienter, der lider af aorta- eller mitralstenose eller obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati.

Metaboliske og endokrine virkninger

Thiazidbehandling kan svække glucosetolerancen, mens hypoglykæmi kan forekomme hos diabetikere, der får insulin- eller antidiabetisk behandling og behandling med telmisartan. Derfor bør monitorering af glucose hos disse patienter overvejes, og dosisjustering af insulin eller antidiabetika kan være nødvendig. En latent diabetes mellitus kan eventuelt blive manifest ved thiazidbehandling.

Stigning i kolesterol- og triglyceridniveauerne kan optræde i forbindelse med thiaziddiuretikabehandling. Der er dog kun rapporteret om minimal eller ingen påvirkning ved den mængde thiazid (12,5 mg), som findes i Actelsar HCT.

Hyperurikæmi kan optræde, ligesom arthritis urica kan udløses hos nogle patienter i thiazidbehandling.

Forstyrrelser i elektrolytbalancen

Som hos andre patienter i behandling med diuretika skal der regelmæssigt foretages bestemmelse af serumelektrolytter.

Thiazider, herunder hydrochlorthiazid, kan forårsage forstyrrelser i væske- eller elektrolytbalancen (bl.a. hypokaliæmi, hyponatriæmi og hypochloræmisk alkalose). Advarselstegn på væske- eller elektrolytforstyrrelser er mundtørhed, tørst, asteni, sløvhed, døsighed, uro, muskelsmerter eller kramper, muskeltræthed, hypotension, oliguri, takykardi og gastrointestinale problemer i form af kvalme eller opkastning (se pkt. 4.8).

-Hypokaliæmi

Hypokaliæmi kan forkomme ved anvendelse af thiaziddiuretika, men samtidig behandling med telmisartan kan reducere den diuretika-inducerede hypokaliæmi. Der er større risiko for at få hypokaliæmi for patienter med levercirrose, med kraftig diurese eller med for lille indtag af elektrolytter samt for patienter, der får kortikosteroider eller adrenokortikotropt hormon (ACTH) (se pkt. 4.5).

-Hyperkaliæmi

Omvendt kan hyperkaliæmi optræde på grund af telmisartans antagonistiske effekt hos Actelsar HCT på angiotensin II (AT1)-receptorerne. Skønt der ikke er set nogen klinisk signifikant hyperkaliæmi i forbindelse med Actelsar HCT, så omfatter risikofaktorerne for udvikling af hyperkaliæmi blandt andet nyreinsufficiens og/eller hjertesvigt samt diabetes mellitus. Kaliumbesparende diuretika, kaliumsupplementer eller kaliumholdige saltsubstitutter skal indgives med forsigtighed sammen med Actelsar HCT (se pkt. 4.5).

-Hyponatriæmi og hypochloræmisk alkalose

Der er intet, der tyder på, at Actelsar HCT kan reducere eller forhindre diuretika forårsaget hyponatriæmi. Kloridmangelsymptomer er sædvanligvis milde og kræver normalt ingen behandling.

-Hyperkalciæmi

Thiaziderne kan reducere udskillelsen af kalcium i urinen og forårsage en intermitterende og let forhøjelse af serumkalcium, uden andre forstyrrelser i kalciumstofskiftet. Tydelig hyperkalciæmi kan være et tegn på skjult hyperparatyroidisme. Thiaziderne skal seponeres, inden der foretages undersøgelser af biskjoldbruskkirtlernes funktion.

-Hypomagnesiæmi

Det har vist sig, at thiazider øger magnesiumudskillelsen i urinen, hvilket kan resultere i hypomagnesiæmi (se pkt. 4.5).

Etniske forskelle

Som ved alle andre angiotensin II-receptorantagonister synes telmisartan at virke mindre blodtrykssænkende hos negroide end hos ikke-negroide personer. Dette skyldes muligvis en hyppigere forekomst af lavt reninniveau i den hypertensive negroide population.

Andet

Som ved andre antihypertensiva kan en for kraftig reduktion af blodtrykket hos patienter med iskæmiskkardiopati eller iskæmisk kardiovaskulær sygdom resultere i myokardieeinfarkt eller apopleksi (slagtilfælde).

Generelt

Overfølsomhedssreaktioner over for hydrochlorthiazid kan både forekomme hos patienter, som har, og hos patienter, som ikke har allergi eller bronkial astma i anamnesen. Dog er de mere sandsynlige hos førstnævnte patientgruppe. Forværring eller aktivering af systemisk lupus erythematosus er rapporteret ved anvendelsen af thiaziddiuretika herunder hydrochlorthiazid.

Der er set tilfælde af lysoverfølsomhed med thiaziddiuretika (se pkt. 4.8). Det anbefales at stoppe behandlingen, hvis en lysoverfølsomhedsreaktion forekommer. Hvis fornyet indgift af diuretika er nødvendig, anbefales det at beskytte eksponerede områder mod solen og mod kunstig UVA.

Akut nærsynethed og snævervinklet glaukom

Hydrochlorthiazid, et sulfonamid, kan medføre en idiosynkratisk reaktion, hvilket fører til akut transient nærsynethed og akut snævervinklet glaukom. Symptomerne omfatter akut udbrud af nedsat synsevne eller øjensmerter og forekommer typisk inden for timer eller uger fra behandlingen med lægemidlet. Ubehandlet akut snævervinklet glaukom kan medføre varigt synstab. Den primære behandling omfatter at indstille hydrochlorthiazidbrugen hurtigst muligt. Der kan overvejes øjeblikkelige medicinske eller kirurgiske behandlinger, såfremt trykket i øjet fortsat ikke kan reguleres. Risikofaktorer for udvikling af akut snævervinklet glaukom kan omfatte en forhistorie med sulfonamid- eller penicillinallergi.

4.5Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Lithium

Der er rapporteret reversible stigninger i serum-lithiumkoncentrationerne samt toksicitet ved samtidig behandling med lithium og ACE-hæmmere. I sjældne tilfælde er dette også set ved behandling med angiotensin II-receptorantagonister (herunder telmisartan/hydrochlorthiazid). Samtidig administration af lithium og Actelsar HCT kan ikke anbefales. Hvis denne kombination skønnes nødvendig, tilrådes tæt monitorering af serum-lithium.

Lægemidler, der forbindes med kaliumtab og hypokaliæmi (fx andre kaliuretiske diuretika, laksantia, kortikosteroider, ACTH, amphotericin, carbenoxolon, benzylpenicillin, salicylsyre og derivater)

Hvis disse stoffer gives sammen med hydrochlorthiazid-telmisartan-kombinationen, tilrådes monitorering af kalium-plasmaniveauet. Disse lægemidler kan øge hydrochlorthiazids påvirkning af serumkalium (se pkt. 4.4).

Lægemidler, som kan øge kaliumniveauet eller udløse hyperkaliæmi (fx ACE-hæmmere, kaliumbesparende diuretika, kaliumtilskud, saltsubstituter, der indeholder kalium, ciclosporin eller andre lægemidler, fx heparin-natrium).

Hvis disse medikamenter gives sammen med hydrochlorthiazid-telmisartan-kombinationen, tilrådes monitorering af kalium-plasmaniveauet. Erfaringer med andre lægemidler, som hæmmer reninangiotensinsystemet viser, at samtidig brug af ovennævnte produkter kan føre til stigning i serumkalium. En sådan samtidig brug må derfor frarådes (se pkt. 4.4).

Lægemidler, som påvirkes af serumkaliumforstyrrelser

Når Actelsar HCT anvendes sammen med lægemidler, hvis effekt påvirkes af serumkaliumforstyrrelser (såsom digitalisglykosider, antiarytmika), bør serumkalium og ekg

monitoreres. Samme anbefaling gælder for nedenstående ”torsades de pointes” inducerende lægemidler (herunder visse antiarytmika), hvor hypokaliæmi er en prædisponerende faktor.

-klasse 1a-antiarytmika, (fx quinidin, hydroquinidin, disopyramid)

-klasse 3-antiarytmika, (fx amiodaron, sotalol, doftilid, ibutilid)

-visse antipsykotika (fx thioridazin, chlorpromazin, levomepromazin, trifluoperazin, cyamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol)

-andre (fx bepridil, cisaprid, diphemanil, erythromycin i.v., halofantrin, mizolastin, pentamidin, sparfloxacin, terfenadin, vincamin i.v.)

Digitalisglykosider

Thiazidbetinget hypokaliæmi eller hypomagnesiæmi øger forekomsten af digitalis-inducerede arytmier (se pkt. 4.4).

Digoxin

Ved administration af telmisartan samtidig med digoxin sås der mediane stigninger i peak plasmakoncentrationen (49 %) og i dalkoncentrationen (20 %) af digoxin. Når telmisartan initieres, justeres og seponeres, skal digoxin-niveauerne monitoreres, så niveauerne holdes inden for det terapeutiske område.

Andre antihypertensiva

Telmisartan kan øge den hypotensive virkning af andre antihypertensiva.

Data fra kliniske studier har vist, at dobbelthæmning af renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS) gennem kombinationsbehandling med ACE-hæmmere, angiotensin II-receptorantagonister eller aliskiren, er forbundet med en højere hyppighed af bivirkninger som hypotension, hyperkaliæmi og nedsat nyrefunktion (inklusive akut nyresvigt) sammenlignet med brug af et enkelt RAAS-virkende lægemiddel (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.1).

Antidiabetika (orale præparater og insuliner)

Dosisjustering af antidiabetika kan blive nødvendig (se pkt. 4.4).

Metformin

Metformin skal bruges med forsigtighed: Risikoen for laktacidose forårsaget af et muligt funktionelt nyresvigt i forbindelse med hydrochlorthiazid.

Colestyramin og colestipolresiner

Absorptionen af hydrochlorthiazid svækkes ved tilstedeværelsen af anioniske resiner.

Non-steroide anti-inflammatoriske lægemidler (NSAID)

NSAID (f.eks. acetylsalicylsyre (ASA) i doser beregnet til anti-inflammatorisk behandling, COX-2- hæmmere og ikke-selektive NSAID) kan hos nogle patienter nedsætte den diuretiske, natriuretiske og antihypertensive virkning af thiaziddiuretika og den antihypertensive virkning af angiotensin II- receptorantagonister.

Samtidig behandling med angiotensin II-receptorantagonister og stoffer, der hæmmer cyklo- oxygenasen, kan medføre en yderligere svækkelse hos nogle patienter, der allerede har nedsat nyrefunktion (dehydrering, alder). Der kan opstå akut nyresvigt, som i de fleste tilfælde er reversibelt. Derfor bør samtidig behandling foregå under nøje overvågning, især af ældre patienter. Patienterne skal indtage tilstrækkeligt med væske, og den behandlende læge bør være opmærksom på nødvendigheden af at monitorere nyrefunktionen.

I et forsøg medførte samtidig administration af telmisartan og ramipril en stigning i AUC0-24 og Cmax af ramipril og ramiprilat på op til 2,5 gange. Den kliniske relevans af denne observation er ikke kendt.

Pressor-aminer (fx noradrenalin)

Virkningen af pressor-aminer kan være forringet.

Ikke-depolariserende muskelrelaksantia (fx tubocurarin)

Virkningen af ikke-depolariserende muskelrelaksantia kan forstærkes af hydrochlorthiazid.

Lægemidler, der anvendes til behandling af urinsyregigt (fx probenecid, sulfinpyrazon og allopurinol)

Dosisjustering af urikosuriske midler kan være nødvendig, idet hydrochlorthiazid kan øge serumurinsyre. Øgning af probenecid- eller sulfinpyrazondosis kan være nødvendig. Samtidig indgift af thiazid kan øge forekomsten af overfølsomhedsreaktioner over for allopurinol.

Calciumsalte

Thiaziddiuretika kan øge serumkalciumniveauet på grund af nedsat udskillelse. Hvis der gives calciumsupplement, skal serumcalcium monitoreres, og calciumdoseringen justeres herefter.

Betablokkere og diazoxid

Thiazider kan øge den hyperglykæmiske virkning af betablokkere og diazoxid.

Antikolinergika (fx atropin, biperiden) kan øge biotilgængeligheden af diuretika af thiazid-typen ved at nedsætte den gastrointestinale motilitet og mavetømningshastigheden.

Amantadin

Thiazider kan øge risikoen for bivirkninger ved behandling med amantadin.

Cytotoksiske lægemidler (fx cyclophosphamid, methotrexat)

Thiazider kan formindske cytotoksiske lægemidlers udskillelse gennem nyrerne og forstærke deres myelosuppressive virkning.

Følgende præparater har farmakologiske egenskaber, der kan forventes at forstærke den hypotensive effekt af alle antihypertensiva, herunder telmisartans: Baclofen, amifostin.

Endvidere kan ortostatisk hypotension forværres af alkohol, barbiturater, narkotika eller antidrepessiva.

4.6Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

I første trimester kan behandling med angiotensin II-receptorantagonister ikke anbefales (se pkt. 4.4.). I andet og tredje trimester er behandling med angiotensin II-receptorantagonister kontraindiceret (se pkt. 4.3 og 4.4).

Der er utilstrækkelige data fra anvendelse af Actelsar HCT til gravide kvinder. Dyreforsøg har påvist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3).

Ud fra de epidemiologiske data, kan man ikke konkludere, at behandling med ACE-hæmmere i første trimester medfører en risiko for teratogenicitet. Det kan dog ikke udelukkes, at der er en lille risiko. Selvom der ikke findes kontrollerede epidemiologiske data for angiotensin II-receptorantagonister,

kan der være en lignende risiko for denne lægemiddelklasse. Patienter, som planlægger graviditet, bør skifte til en alternativ antihypertensiv behandling, der er sikker at anvende for gravide, medmindre fortsat behandling med angiotensin II-receptorantagonist er påkrævet. I tilfælde af graviditet bør behandling med angiotensin II-receptorantagonister straks seponeres, og alternativ behandling påbegyndes.

Behandling i andet og tredje trimester med angiotensin II-receptorantagonister kan medføre humanføtotoksicitet (nedsat nyrefunktion, oligohydramnios, forsinkelse af knogledannelsen i kraniet) og neonataltoksicitet (nyresvigt, hypotension, hyperkaliæmi) (se pkt. 5.3). Hvis angiotensin II- receptorantagonister har været anvendt fra andet trimester, bør nyrefunktionen og kraniet kontrolleres ved hjælp af ultralyd.

Spædbørn, hvis mødre har anvendt angiotensin II-receptorantagonister, bør observeres nøje for hypertension (se pkt. 4.3 og 4.4.).

Der er begrænset erfaring med hydrochlorthiazid under graviditet, specielt i første trimester. Dyrestudier er utilstrækkelige. Hydrochlorthiazid passerer placenta. Baseret på hydrochlorthiazids farmakologiske virkningsmekanisme kan ved brug i andet og tredje trimester kompromittere den føto- placentale perfusion og forårsage føtale og neonatale bivirkninger såsom ikterus, forstyrrelser i elektrolytbalancen og trombocytopeni. Hydrochlorthiazid bør ikke bruges mod graviditetsødem, forhøjet blodtryk under graviditet eller præeklampsi på grund af risikoen for nedsat plasmavolumen og placental hypoperfusion uden gavnlig virkning på sygdomsforløbet. Hydrochlorthiazid bør ikke anvendes til essentiel hypertension hos gravide kvinder med undtagelse af sjældne tilfælde, hvor ingen anden behandling kan anvendes.-

Amning

Det frarådes at anvende telmisartan ved amning, idet der ikke findes tilgængelige data vedrørende brug af Actelsar HCT ved amning. Som alternativ anbefales behandlingsregimer med bedre etablerede sikkerhedsprofiler ved amning, specielt ved amning af nyfødte og præmature spædbørn.--

Hydrochlorthiazid udskilles i små mængder i human mælk. Thiazider i høje doser, der medfører voldsomme diureser, kan hæmme mælkeproduktionen. Det frarådes at anvende hydrochlorothiazid i ammeperioden. Hvis hydrochlorothiazid anvendes under amning, skal dosis holdes så lav som muligt.-

Fertilitet

I prækliniske studier blev der ikke påvist nedsat fertilitet hos hunner eller hanner ved brug af telmisartan.

4.7Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ved kørsel af befordringsmiddel eller betjening af maskiner bør man være opmærksom på, at der ved antihypertensiv behandling, som for eksempel med Actelsar HCT, lejlighedsvis kan forekomme svimmelhed eller døsighed.

4.8Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

Den almindeligst rapporterede bivirkning er svimmelhed. Alvorligt angioødem kan forekomme i sjældne tilfælde (≥1/10.000 til <1/1.000).

I randomiserede, kontrollerede forsøg med alt i alt 1471 patienter var den totale rapporterede forekomst af bivirkninger ved brug af telmisartan/hydrochlorothiazid (835 patienter) sammenlignelig med forekomsten for telmisartan alene (636 patienter). Hyppigheden af bivirkninger var ikke dosisrelateret, og der var ingen korrelation med patienternes køn, alder eller race.-

Tabuleret sammendrag af bivirkninger

Tabellen nedenfor viser de bivirkninger, der forekom hyppigere (p ≤ 0,05) for telmisartan plus hydrochlorthiazid end for placebo i de kliniske forsøg. Bivirkninger, der er kendt for de enkelte komponenter, men som ikke er forekommet i de kliniske forsøg, kan forekomme ved behandling med Actelsar HCT.

Bivirkningerne er opdelt efter organklasse og opført efter hyppighed ud fra følgende konvention: meget almindelig (≥1/10); almindelig (≥1/100 til <1/10); ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100); sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000); meget sjælden (<1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er anført først.

Infektioner og parasitære sygdomme

Sjælden:

Bronkit, faryngit, sinuit

Immunsystemet

Forværring eller aktivering af systemisk lupus erythematosuss1

Sjælden:

Metabolisme og ernæring

 

Ikke almindelig:

Hypokaliæmi

Sjælden:

Hyperurikæmi, hyponatræmi

Psykiske forstyrrelser

 

Ikke almindelig:

Angst

Sjælden:

Depression

Nervesystemet

 

Almindelig:

Svimmelhed

Ikke almindelig:

Synkope, paræstesi

Sjælden:

Søvnløshed, søvnforstyrrelser

Øjne

 

Sjælden:

Synsforstyrrelser, sløret syn

Øre og labyrint

 

Ikke almindelig:

Vertigo

Hjerte

 

Ikke almindelig:

Takykardi, arytmi

Vaskulære sygdomme

 

Ikke almindelig:

Hypotension, ortostatisk hypotension

Luftveje, thorax og mediastinum

Ikke almindelig:

Dyspnø

Sjælden:

Åndedrætsbesvær (inklusive pneumonit og lungeødem)

Mave-tarmkanalen

 

Ikke almindelig:

Diarré, mundtørhed, flatulens

Sjælden:

Abdominalsmerter, obstipation, dyspepsi, opkastning, gastrit

Lever og galdeveje

Unormal leverfunktion/leversygdom2

Sjælden:

 

Hud og subkutane væv

Sjælden:Angioødem (også med letalt udfald), erytem, prutitus, udslæt, hyperhidrose, urticaria

Knogler, led, musker og bindevæv

Ikke almindelig:

Rygsmerter, muskelspasmer, myalgi

Sjælden:

Artralgi, muskelkramper, smerter i ekstremiteter

Det reproduktive system og mammae

Ikke almindelig:

Erektil dysfunktion

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Ikke almindelig:

Brystsmerter

Sjælden:

Influenzalignende symptomer, smerter

Undersøgelser

 

Ikke almindelig:

Forhøjet urinsyre i blodet

Sjælden:

Forhøjet serumkreatinin, forhøjet kreatininkinase i blodet, forhøjede

 

leverenzymer

1Baseret på erfaringer efter markedsføringen

2For yderligere beskrivelse, se underpunktet ”Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Yderligere oplysninger om de enkelte komponenter

Tidligere rapporterede bivirkninger for de enkelte indholdsstoffer kan også være potentielle bivirkninger i forbindelse med Actelsar HCT, selvom de ikke er observeret i kliniske forsøg med dette produkt.

Telmisartan

Bivirkningerne forekom med samme hyppighed hos patienterne i placebo- og i telmisartangruppen.

I placebo-kontrollerede forsøg var den samlede forekomst af bivirkninger, som blev rapporteret i forbindelse med telmisartan (41,4 %) sædvanligvis sammenlignelig med placebo (43,9 %). Følgende bivirkninger er samlet fra alle kliniske forsøg med patienter behandlet med telmisartan for hypertension eller med patienter på 50 år eller ældre med høj risiko for kardiovaskulære hændelser.

Infektioner og parasitære sygdomme

Ikke almindelig:

Infektion i øvre luftveje, urinvejsinfektion herunder cystitis

Sjælden:

Sepsis inklusive sepsis med letalt udfald3

Blod og lymfesystem

 

Ikke almindelig:

Anæmi

Sjælden:

Eosinofili, trombocytopeni

Immunsystemet

 

Sjælden:

Overfølsomhed, anafylaktiske reaktioner

Metabolisme og ernæring

 

Ikke almindelig:

Hyperkaliæmi

Sjælden:

Hypoglykæmi (hos diabetes patienter)

Hjerte

 

Ikke almindelig:

Bradykardi

Nervesystemet

 

Sjælden:

Somnolens

Luftveje, thorax og mediastinum

Ikke almindelig:

Hoste

Meget sjælden:

Interstitiel lungesygdom3

Mave-tarmkanalen

 

Sjælden:

Gastrointestinalt ubehag

Hud og subkutane væv

 

Sjælden:

Eksem, medikamentelt udslæt, toksisk hududslæt

Knogler, led, muskler og bindevæv

Sjælden:

Artrose, senesmerter

Nyrer og urinveje

 

Ikke almindelig:

Nedsat nyrefunktion (inklusive akut nyresvigt)

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Ikke almindelig:

Asteni

Undersøgelser

 

Sjælden:

Nedsat hæmoglobin

3 For yderligere beskrivelse, se underpunktet ”Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Hydrochlorthiazid

Hydrochlorthiazid kan forårsage eller forværre hypovolæmi, som kan føre til elektrolytforstyrrelser (se pkt. 4.4).

Følgende bivirkninger af ukendt hyppighed er rapporteret ved brug af hydrochlorthiazid alene:

Infektioner og parasitære sygdomme

Ikke kendt: Sialoadenit

Blod og lymfesystem

 

Ikke kendt:

Aplastisk anæmi, hæmolytisk anæmi, knoglemarvssvigt, leukopeni,

 

neutropeni, agranulocytose, trombocytopeni

Immunsystemet

 

Ikke kendt:

Anafylaktiske reaktioner, overfølsomhed

Det endokrine system

 

Ikke kendt:

Utilstrækkelig diabetes mellitus kontrol

Metabolisme og ernæring

 

Ikke kendt:

Anoreksi, nedsat appetit, forstyrrelser i elektrolytbalancen,

 

hyperkolesterolæmi, hyperglykæmi, hypovolæmi

Psykiske forstyrrelser

 

Ikke kendt:

Rastløshed

Nervesystemet

 

Ikke kendt:

Svimmelhed

Øjne

 

Ikke kendt:

Xantopsi, akut myopi, akut snævervinklet glaukom

Vaskulære sygdomme

 

Ikke kendt:

Vaskulære sygdomme

Mave-tarmkanalen

 

Ikke kendt:

Pankreatit, gastrointestinalt ubehag

Lever og galdeveje

 

Ikke kendt:

Hepatocellulær gulsot, kolestatisk gulsot

Hud og subkutane væv

 

Ikke kendt:

Lupus-lignende syndrom, lysfølsomhedsreaktion, kutan vaskulit,

 

toksisk epidermal nekrolyse

Knogler, led, muskler og bindevæv

Ikke kendt:

Svaghed

Nyrer og urinveje

 

Ikke kendt:

Interstitiel nefrit, nedsat nyrefunktion, glukosuri

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Ikke kendt:

Pyreksi

Undersøgelser

 

Ikke kendt:

Forhøjede triglycerider

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Unormal leverfunktion/leversygdom

De fleste tilfælde af unormal leverfunktion/leversygdom fra post marketing erfaring for telmisartan, forekom hos japanske patienter. Japanske patienter er mere udsatte for at få sådanne bivirkninger.

Sepsis

I PRoFESS-studiet blev set en øget incidens af sepsis hos patienter behandlet med telmisartan sammenlignet med placebo. Observationen kan være en tilfældighed eller relateret til en mekanisme, som på nuværende tidspunkt ikke er kendt (se også pkt. 5.1).

Interstitiel lungesygdom

Efter markedsføring er der set tilfælde af interstitiel lungesygdom hos patienter i behandling med telmisartan, uden at der dog er fastslået en årsagssammenhæng.

Indberetning af mistænkte bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af mistænkte bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle mistænkte bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9Overdosering

Der er begrænset information for telmisartan i forbindelse med overdosis hos mennesker. Det er ikke fastlagt, i hvilket omfang hydrochlorthiazid kan fjernes ved hæmodialyse.

Symptomer

De mest udtalte symptomer ved telmisartan-overdosering var hypotension og takykardi; også bradykardi, svimmelhed, opkastning, forhøjelse i serum-kreatinin og akut nyresvigt er set. Overdosering med hydrochlorthiazid medfører elektrolytforstyrrelser (hypokaliæmi, hypokloræmi) og hypovolæmi pga. overdreven diurese. De hyppigst forekommende tegn og symptomer på overdosis er kvalme og somnolens. Hypokaliæmi kan ved samtidig brug af digitalisglykosider eller visse antiarytmika resultere i muskelkramper og/eller accentueret arytmi.-

Behandling

Telmisartan fjernes ikke ved hæmodialyse. Patienten bør monitoreres nøje, og behandlingen bør være symptomatisk og understøttende. Behandlingen afhænger af den tid, der er forløbet siden indtagelse og af symptomernes sværhedsgrad. Provokeret opkastning og/eller maveudskylning er mulige behandlinger. Aktivt kul kan ofte med fordel anvendes ved behandlingen af overdosis. Serumelektrolytter og kreatinin skal bestemmes regelmæssigt. Ved hypotension skal patienten lægges i rygleje, og der skal hurtigt gives salt- og væskesubstitution.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Angiotensin II-antagonister og diuretika, ATC-kode: C09DA07

Actelsar HCT er en kombination af en angiotensin II-receptorantagonist, telmisartan og thiazidethydrochlorthiazid. Kombinationen af disse stoffer har en additiv antihypertensiv virkning og reducerer blodtrykket i højere grad end de enkelte lægemidler hver for sig. Actelsar HCT administreret én gang dagligt giver en effektiv og jævn reduktion i blodtrykket i hele det terapeutiske dosisinterval.

Telmisartan er en oralt administreret effektiv specifik angiotensin II-receptorsubtype 1(AT1)- antagonist. Telmisartan displacerer angiotensin II med meget høj affinitet fra dets bindingssted på AT1-receptorsubtypen, som er ansvarlig for de kendte virkninger af angiotension II. Telmisartan udviser ingen partiel agonistaktivitet ved AT1-receptoren. Telmisartan bindes selektivt til AT1- receptoren. Bindingen opretholdes i lang tid. Telmisartan udviser ikke affinitet til andre receptorer, herunder AT2 og andre mindre karakteriserede AT-receptorer. Funktionen af disse receptorer er ikke kendt, dette gælder også effekten af deres mulige overstimulering af angiotensin II, hvis niveau øges af telmisartan. Plasma-aldosteronniveauet sænkes med telmisartan. Telmisartan hæmmer ikke human plasmarenin, og det blokerer ikke ionkanalerne. Telmisartan hæmmer ikke "angiotensin-converting- enzyme" (kininase-II-enzymet), som også nedbryder bradykinin. Derfor forventes det ikke, at bradykininmedierede bivirkninger potenseres.

En dosis på 80 mg telmisartan givet til raske frivillige hæmmer næsten fuldstændigt en angiotensin II provokeret blodtryksforhøjelse. Denne hæmmende effekt vedvarer i mere end 24 timer og kan måles i op til 48 timer.

Efter administration af den første dosis telmisartan indtræder den antihypertensive effekt gradvist inden for 3 timer. Den maksimale reduktion i blodtrykket opnås generelt 4-8 uger, efter behandlingen er påbegyndt og fastholdes gennem langtidsbehandling. Den antihypertensive effekt holder sig konstant i 24 timer efter dosering, hvilket også gælder de sidste 4 timer forud for næste dosis som påvist ved døgnblodtryksmåling. Dette er bekræftet ved målinger, der blev foretaget på tidspunktet for maksimal effekt og umiddelbart forud for den næste dosis (trough/peak ratio var over 80 % efter dosering af 40 mg og 80 mg telmisartan i alle placebokontrollerede kliniske forsøg).

Hos patienter med hypertension reducerer telmisartan både det systoliske og det diastoliske blodtryk uden at påvirke pulsen. Telmisartans antihypertensive virkning er sammenlignelig med effekten af andre klasser af antihypertensiva (påvist i kliniske forsøg, der sammenlignede telmisartan med amlodipin, atenolol, enalapril, hydrochlorthiazid og lisinopril).

Ved pludselig seponering af telmisartan, vil blodtrykket gradvist returnere til værdierne fra før behandlingsstart over en periode på flere dage, uden at der ses tegn på "rebound"-hypertension.- Forekomsten af tør hoste var signifikant lavere hos de patienter, der blev behandlet med telmisartan end hos dem, der blev behandlet med ACE-hæmmere i kliniske forsøg, som direkte sammenlignede disse to antihypertensive behandlinger.

Kardiovaskulær forebyggelse

ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) sammenlignede virkningen af telmisartan, ramipril og kombinationen af telmisartan og ramipril på kardiovaskulære hændelser hos 25.620 patienter. Patienterne tilhørte alle en population med risiko for at få en kardiovaskulær hændelse. De var 55 år eller ældre og havde en anamnese med koronararteriesygdom, apopleksi, transitorisk cerebral iskæmi (TCI), perifer arteriel sygdom eller diabetes mellitus type 2 med organpåvirkning (f.eks. retinopati, venstre ventrikel hypertrofi, makro- eller mikroalbuminuri).

De tre randomiseringsgrupper var følgende: Telmisartan 80 mg (n = 8.542), ramipril 10 mg

(n = 8.576) eller en kombination af telmisartan 80 mg og ramipril 10 mg (n = 8.502). Patienterne blev fulgt i gennemsnitligt 4,5 år.

Telmisartan havde samme virkning som ramipril mht. reduktion i det primære sammensatte endepunkt (kardiovaskulær død, ikke-letalt myokardieinfarkt, ikke-letal apopleksi eller hospitalsindlæggelse pga. hjertesvigt). Forekomsten af hændelser svarende til det primære endepunkt var ens for telmisartan (16,7 %) og ramipril (16,5 %). Hazard ratio for telmisartan vs. ramipril var 1,01 (97,5 % CI 0,93-1,10; p (non-inferioritet) = 0,0019 ved en margin på 1,13). Død af alle årsager var 11,6 % henholdsvis

11,8 % for telmisartan- og ramiprilbehandlede patienter.

Mht. det prædefinerede sekundære endepunkt (reduktion af kardiovaskulær død, ikke-letalt myokardieinfarkt og ikke-letal apopleksi) – som var identisk med det primære endepunkt i HOPE- studiet (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study) - blev telmisartan fundet ligeværdigt med ramipril [0,99 (97,5 % CI 0,90-1,08; p (non-inferioritet) = 0,0004)]. I HOPE-studiet blev virkningen af ramipril vs. placebo undersøgt.

I TRANSCEND-studiet randomiseredes patienter, der var intolerante over for ACE-hæmmere, men i øvrigt med de samme inklusionskriterier som i ONTARGET-studiet, til enten 80 mg telmisartan

(n = 2.954) eller placebo (n = 2.972). Begge blev givet i tillæg til standardbehandling. Behandlingsperioden var i gennemsnit 4 år og 8 måneder. Der blev ikke fundet statistisk signifikant forskel i det primære sammensatte endepunkt (kardiovaskulær død, ikke-letalt myokardieinfarkt, ikke- letal apopleksi eller hospitalsindlæggelse pga. hjertesvigt) [15,7 % i telmisartangruppen og 17,0 % i placebogruppen med en hazard ratio på 0,92 (95 % CI 0,81-1,05; p = 0,22)]. Der var evidens for en fordel ved telmisartan i forhold til placebo i det præspecificerede sekundære sammensatte endepunkt (kardiovaskulær død, ikke-letalt myokardieinfarkt og ikke-letal apopleksi) [0,87 (95 % CI 0,76-1,00; p = 0,048)]. Der var ikke evidens for reduktion af kardiovaskulær mortalitet i forhold til placebo (hazard ratio 1,03, CI 0,85-1,24).

Kombinationen af en ACE-hæmmer og en angiotensin II-receptorantagonist er undersøgt i to store randomiserede, kontrollerede studier (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) og VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).

ONTARGET var et studie med patienter, der havde en anamnese med kardiovaskulær eller cerebrovaskulær sygdom, eller som havde type 2-diabetes mellitus med tegn på organpåvirkning. VA NEPHRON-D var et studie med patienter med type 2-diabetes mellitus og diabetisk nefropati. Disse studier viste ikke signifikant bedre effekt på renal og/eller kardiovaskulære mål og mortalitet sammenlignet med monoterapi, mens en øget risiko for hyperkaliæmi, akut nyrepåvirkning og/eller forhøjet blodtryk observeredes. På baggrund af de fælles farmakodynamiske egenskaber er disse resultater også relevante for andre ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister.

ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister bør derfor ikke anvendes samtidigt hos patienter med diabetisk nefropati.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) var et studie, der skulle undersøge fordelen ved at tilføje aliskiren til standardbehandling med en ACE- hæmmer eller en angiotensin II-receptorantagonist hos patienter med type 2-diabetes mellitus og kronisk nyresygdom, kardiovaskulær sygdom eller begge. Dette studie blev afsluttet tidligt pga. en øget risiko for bivirkninger. Både kardiovaskulære dødsfald og apopleksi var numerisk hyppigere forekommende i aliskiren-gruppen end i placebogruppen, og bivirkninger og relevante alvorlige bivirkninger (såsom hyperkaliæmi, hypotension og nedsat nyrefunktion) blev rapporteret hyppigere i aliskiren-gruppen end i placebogruppen.

Hoste og angioødem blev sjældnere rapporteret af patienter behandlet med telmisartan end af patienter behandlet med ramipril, mens hypotension oftere blev rapporteret af patienter behandlet med telmisartan.

Kombinationen af telmisartan og ramipril havde ikke nogen additiv virkning i forhold til ramipril og telmisartan alene. Kardiovaskulær død eller død af andre årsager var numerisk højere ved kombinationen. Derudover fandtes en signifikant højere insidens af hyperkaliæmi, nyresvigt, hypotension og synkope med kombinationsbehandlingen. Kombination af ramipril og telmisartan kan derfor ikke anbefales til denne patientpopulation.

I forsøget "Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes" (PRoFESS) hos patienter på 50 år og ældre, som for nylig har oplevet stroke, blev der observeret en øget incidens af sepsis hos patienter behandlet med telmisartan sammenlignet med placebo, 0,70 % vs 0,49 % [RR 1,43 (95 % sikkerhedsinterval 1,00-2,06)]; incidensen af letale sepsistilfælde var øget hos patienter, som fik telmisartan (0,33 %) vs. patienter, som fik placebo (0,16 %) [RR 2,07 (95 % sikkerhedsinterval 1,14- 3,76)]. Den observerede øgede forekomst af sepsis forbundet med brugen af telmisartan kan enten være en tilfældighed eller relateret til en mekanisme, som på nuværende tidspunkt ikke er kendt.

Hydrochlorthiazid er et thiaziddiuretikum. Mekanismen bag thiaziddiuretikas antihypertensive effekt kendes ikke fuldstændigt. Thiaziderne påvirker den renale tubulære mekanisme, der styrer elektrolytreabsorption, med en direkte øgning af udskillelsen af natrium og klorid i omtrent lige store mængder. Hydrochlorthiazids diuretiske virkning reducerer plasmavolumen, øger plasmareninaktiviteten, sænker serumkalium og øger aldosteronsekretionen, med deraf følgende øget udskillelse af kalium og bikarbonat i urinen. Sandsynligvis pga. blokering af renin-angiotensin- aldosteronsystemet synes telmisartan at modvirke det kaliumtab forbundet med disse diuretika. Med hydrochlorthiazid starter diuresen i løbet af 2 timer, og den maksimale effekt ses efter ca. 4 timer, mens virkningen varer ved i ca. 6-12 timer.

Epidemiologiske forsøg har vist, at langtidsbehandling med hydrochlorthiazid reducerer risikoen for kardiovaskulær mortalitet og morbiditet.-

Effekten af en fastdosiskombination af telmisartan/hydrochlorthiazid på dødelighed og kardiovaskulær morbiditet er indtil videre ukendt.

5.2Farmakokinetiske egenskaber

Samtidig indgift af hydrochlorthiazid og telmisartan har hos raske personer ingen indflydelse på de to lægemidlers farmakokinetik.

Absorption

Telmisartan: Ved oral administration opnås peak-koncentrationerne af telmisartan i løbet af 0,5-1,5 time efter indgift. Den absolutte biotilgængelighed for telmisartan for 40 mg og 160 mg var hhv. 42 % og 58 %. Når telmisartan indtages sammen med føde, sker der en reduktion i arealet under plasmakoncentrationskurven (AUC) på ca. 6 % med 40 mg tabletten og på ca. 19 % ved en dosis på 160 mg. 3 timer efter indgiften er plasmakoncentrationerne ens, uanset om telmisartan tages fastende eller med føde. Den lille reduktion i AUC forventes ikke at forårsage en reduktion i terapeutisk effekt. Farmakokinetikken ved oralt indgivet telmisartan er ikke-lineær ved doser på 20-160 mg, idet der ved

stigende doser ses overproportionale stigninger af plasmakoncentrationen ((Cmax og AUC). Telmisartan akkumuleres ikke signifikant i plasma ved gentagen indgift. Hydrochlorthiazid: Ved oral administration af telmisartan/hydrochlorothiazid nås peak-

koncentrationerne af hydrochlorthiazid i løbet af 1,0-3,0 timer efter indgift. Baseret på den kumulative nyreudskillelse af hydrochlorthiazid var den absolutte biotilgængelighed ca. 60 %.

Distribution

Telmisartan er i høj grad bundet til plasmaproteiner (>99,5 %), hovedsagelig albumin og alfa-I- syreglycoprotein. Det tilsyneladende fordelingsvolumen for telmisartan er ca. 500 l, hvilket tyder på ekstravævsbinding.-

68 % af hydrochlorthiazidet er bundet i plasma, og det tilsyneladende fordelingsvolumen er 0,83-1,14 l/kg.

Biotransformation

Telmisartan metaboliseres ved konjugering, hvor der dannes et farmakologisk inaktivt acylglucuronid. Glucuroniden af det oprindelige stof er den eneste metabolit, der er set hos mennesker. Efter en enkelt dosis 14C-mærket telmisartan repræsenterer glucuronid ca. 11 % af den målte radioaktivitet i plasma.

CYP-isoenzymer er ikke involveret i metaboliseringen af telmisartan. Hydrochlorthiazid metaboliseres ikke.

Elimination

Telmisartan: Efter enten intravenøs eller oral administration af 14C-mærket telmisartan blev størstedelen af den indgivne dosis (> 97 %) udskilt i fæces via biliær ekskretion. Kun ubetydelige mængder blev fundet i urinen. Telmisartans totale plasmaclearance efter oral administration er >1.500 ml/min. Den terminale eliminationshalveringstid var >20 timer.

Hydrochlorthiazid udskilles næsten fuldstændigt uforandret i urinen. Ca. 60 % af den orale dosis udskilles i løbet af 48 timer. Den renale clearance er ca. 250-300 ml/min. Den terminale eliminationshalveringstid for hydrochlorthiazid er 10-15 timer.

Specielle populationer

Ældre

Der er ingen forskelle med hensyn til telmisartans farmakokinetik hos personer over eller under 65 år.

Køn

Telmisartans plasmakoncentration er generelt 2-3 gange højere hos kvinder end hos mænd. I kliniske forsøg fandtes der imidlertid ikke signifikant større blodtryksrespons eller forekomst af ortostatisk hypotension hos kvinder. Det er ikke nødvendigt med dosisjustering. Der er en tendens mod højere plasmakoncentrationer af hydrochlorthiazid hos kvinder end hos mænd. Dette anses ikke for at have klinisk relevans.

Nedsat nyrefunktion

Renal udskillelse bidrager ikke til clearance af telmisartan. Det er ikke nødvendigt at justere dosis hos patienter med nedsat nyrefunktion. Dette baseres på beskeden erfaring hos patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion (kreatinin-clearance30-60 ml/min, gennemsnit ca. 50 ml/min). Telmisartan fjernes ikke fra blodet med hæmodialyse. Hos patienter med nedsat nyrefunktion reduceres hastigheden af udskillelsen af hydrochlorthiazid. I et typisk forsøg med patienter med en middel kreatinin-clearance på 90 ml/min, var elimineringshalveringstiden for hydrochlorthiazid øget. Hos patienter med totalt manglende nyrefunktion er elimineringshalveringstiden ca. 34 timer.

Nedsat leverfunktion

I farmakokinetiske forsøg med patienter med nedsat leverfunktion var der en forøgelse af den absolutte biotilgængelighed på op til næsten 100 %. Elimineringshalveringstiden er uændret hos patienter med nedsat leverfunktion.

5.3Prækliniske sikkerhedsdata

I prækliniske sikkerhedsforsøg med samtidig indgift af telmisartan og hydrochlorthiazid i normotensive rotter og hunde i doser, der gav en eksponering sammenlignelig med den i det klinisk- terapeutiske område, fandt man ikke andre resultater end dem, der allerede var set ved indgift af de to stoffer hver for sig. De observerede toksikologiske fund synes ikke at have nogen relevans for terapeutisk anvendelse til mennesker.

Toksikologiske fund, som også er kendt fra prækliniske forsøg med "angiotensin converting enzyme"- hæmmere og angiotensin II-receptor-antagonister, var: Fald i røde blodcelleparametre (erytrocytter, hæmoglobin, hæmatokrit), ændringer i den renale hæmodynamik (forhøjet urea N i serum (BUN) og kreatinin), forøget plasmareninaktivitet, hypertrofi/hyperplasi af de juxtaglomerulære celler og gastriske slimhindelæsioner. Gastriske læsioner kunne forhindres/afhjælpes ved oral salttilførsel og gruppevis opstaldning af dyrene. I hunde blev der observeret tubulær dilatation og atrofi af nyrerne. Disse fund skønnes at være forårsaget af telmisartans farmakologiske aktivitet.

Der var ingen klare tegn på teratogenicitet, men ved toksiske doser sås en påvirkning af den postnatale udvikling af afkommet såsom lavere legemsvægt og forsinket åbning af øjnene.

Telmisartan viste intet tegn på mutagenicitet og relevant klastogen aktivitet ved in vitro-forsøg, og ingen tegn på karcinogenicitet i rotter og mus. Forsøg med hydrochlorthiazid har vist tvetydige tegn på en genotoksisk eller karcinogen effekt i nogle eksperimentelle modeller. Den omfattende humane erfaring med hydrochlorthiazid har imidlertid ikke vist nogen forbindelse mellem anvendelsen af stoffet og en stigning i forekomsten af neoplasmer.

Med hensyn til en potentiel føtotoksisk effekt af telmisartan/hydrochlorthiazid-kombinationen henvises til pkt. 4.6.

6.FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1Hjælpestoffer

Magnesiumstearat (E470b)

Kaliumhydroxid

Meglumin

Povidon

Natriumstivelsesglycolat (type A)

Mikrokrystallinsk cellulose

Mannitol (E421)

6.2Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3Opbevaringstid

For Al/Al blister og HDPE tabletbeholder: 2 år.

For Al/PVC/PVDC blister: 1 år.

6.4Særlige opbevaringsforhold

For Al/Al blister og HDPE tabletbeholder:

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

For Al/PVC/PVDC blister:

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30ºC.

6.5Emballagetype og pakningsstørrelser

Al/al blister, Al/PVC/PVDC blister og HDPE tabletbeholder med LDPE-hætte og HDPE tørremiddel med silicafyld.

Al/al blister: 14, 28, 30, 56, 84, 90 og 98 tabletter

Al/PVC/PVDC blister: 28, 56, 84, 90 og 98 tabletter

Tabletbeholder: 30, 90 og 250 tabletter

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Ingen særlige krav.

7.INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Actavis Group PTC ehf. Reykjavíkurvegur 76-78 220 Hafnarfjörður Island

8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/13/817/043

EU/1/13/817/001

EU/1/13/817/042

EU/1/13/817/002

EU/1/13/817/003

EU/1/13/817/004

EU/1/13/817/005

EU/1/13/817/006

EU/1/13/817/007

EU/1/13/817/008

EU/1/13/817/009

EU/1/13/817/010

EU/1/13/817/011

EU/1/13/817/012

EU/1/13/817/013

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 13 marts 2013

10.DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette lægemiddel er tilgængelig på Det Europæiske Lægemiddelagenturs (EMAs) hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

1.LÆGEMIDLETS NAVN

Actelsar HCT 80 mg/12,5 mg tabletter

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Én tablet indeholder 80 mg telmisartan og 12,5 mg hydrochlorthiazid.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.LÆGEMIDDELFORM

Tabletter.

Actelsar HCT 80 mg/12,5 mg tabletter er hvide eller næsten hvide, 9,0 x 17,0 mm kapselformede tabletter mærket med “TH 12.5” på begge sider.

4.KLINISKE OPLYSNINGER

4.1Terapeutiske indikationer

Behandling af essentiel hypertension.

Fastdosiskombinationen Actelsar HCT (80 mg telmisartan/12,5 mg hydrochlorthiazid) er indiceret til voksne, hvis blodtryk ikke kan reguleres tilfredsstillende med telmisartan alene.

4.2Dosering og administration

Dosering

Actelsar HCT gives, hvis blodtrykket ikke kan reguleres tilfredsstillende med telmisartan alene. Individueldosistitrering med hver af de to komponenter anbefales, før der skiftes til den faste dosiskombination. Hvis det er klinisk relevant, kan et direkte skift fra monoterapi til den faste kombination overvejes.

-Actelsar HCT 80 mg/12,5 mg én gang dagligt er til patienter, hvis blodtryk ikke kan reguleres tilfredsstillende med telmisartan 80 mg

Actelsar HCT findes ligeledes med dosisstyrke 40 mg/12,5 mg og 80 mg/ 25 mg

Specielle populationer

Patienter med nedsat nyrefunktion

Periodisk monitorering af nyrefunktionen tilrådes (se pkt. 4.4).

Patienter med nedsat leverfunktion

Hos patienter med let eller moderat nedsat leverfunktion bør dosis ikke overskride Actelsar HCT 40 mg/12,5 mg én gang daglig. Actelsar HCT må ikke gives til patienter med svært nedsat leverfunktion. Thiazider skal anvendes med forsigtighed hos patienter med nedsat leverfunktion (se pkt. 4.4).

Ældre patienter

Dosisjustering er ikke nødvendig.

Pædiatrisk population

Actelsar HCT’s sikkerhed og virkning hos børn og unge under 18 år er ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

Administration

Actelsar HCT tabletter administreres oralt én gang dagligt med væske, med eller uden mad.

4.3Kontraindikationer

-Overfølsomhed over for de aktive stoffer eller ét eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

-Overfølsomhed over for andre derivater af sufonamid (hydrochlorthiazin er et sulfonamidderivat).

-Andet og tredje trimester af graviditeten (se pkt. 4.4 og 4.6).

-Galdeophobning i galdegange og galdeobstruktion.

-Svært nedsat leverfunktion.

-Svært nedsat nyrefunktion (kreatinin-clearance < 30 ml/min).

-Refraktær hypokaliæmi, hyperkalcæmi.

Samtidig brug af Actelsar HCT og lægemidler indeholdende aliskiren er kontraindiceret hos patienter med diabetes mellitus eller nedsat nyrefunktion (GFR < 60 ml/min(1,73 m2) (se pkt. 4.5 og 5.1).

4.4Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Graviditet

Angiotensin II-receptorantagonister bør ikke anvendes under graviditet. Patienter, som planlægger graviditet, bør skifte til en alternativ antihypertensiv behandling, der er sikker at anvende for gravide, medmindre fortsat behandling med angiotensin II-receptorantagonist er påkrævet. I tilfælde af konstateret graviditet skal behandling med angiotensin II-receptorantagonister straks seponeres, og alternativ behandling påbegyndes (se pkt. 4.3 og 4.6).

Nedsat leverfunktion

Actelsar HCT bør ikke gives til patienter med kolestase, biliære obstruktive sygdomme eller svær leverinsufficiens (se pkt. 4.3), idet telmisartan overvejende udskilles med galden. Hos disse patienter kan man forvente at se nedsat hepatisk clearance af telmisartan.

Desuden skal Actelsar HCT anvendes med forsigtighed til patienter med nedsat leverfunktion eller progredierende leversygdom, idet små forskydninger i væske- og elektrolytbalancen kan udløse hepatiskcoma. Der er ingen klinisk erfaring med brug af Actelsar HCT til patienter med nedsat leverfunktion.

Renovaskulær hypertension

Der er øget risiko for alvorlig hypotension og nyreinsufficiens, når patienter med bilateral nyrearteriestenose eller stenose af arterien til en enkelt fungerende nyre behandles med lægemidler, som påvirker reninangiotensin-aldosteronsystemet.

Nedsat nyrefunktion og nyretransplantati

Actelsar HCT må ikke anvendes til patienter med svært nedsat nyrefunktion (kreatinin-clearance <30 ml/min) (se pkt. 4.3). Der er ingen erfaring med anvendelse af telmisartan/hydrochlorthiazid til patienter, der kort tid forinden har fået foretaget en nyretransplantation. Erfaringer med telmisartan/hydrochlorthiazid er begrænsede hos patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion, og derfor anbefales periodisk kontrol af serumværdierne for kalium, kreatinin og urinsyre. Hos patienter med nedsat nyrefunktion kan thiazid medføre azotæmi.

Intravaskulær hypovolæmi

Specielt efter første dosis kan der forekomme symptomatisk hypotension hos patienter, som har for lavt volumen i blodbanen eller natriummangel på grund af kraftig diuretisk behandling, saltfattig diæt, diarré eller opkastning. Sådanne tilstande bør korrigeres, før behandling med Actelsar HCT initieres.

Dobbelthæmning af renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS)

Der er tegn på, at samtidig brug af ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister eller aliskiren øger risikoen for hypotension, hyperkaliæmi og nedsat nyrefunktion (inklusive akut nyresvigt). Dobbelthæmning af RAAS ved kombination af ACE-hæmmere med angiotensin II- receptorantagonister eller aliskiren frarådes derfor (se pkt. 4.5 og 5.1).

Hvis dobbelthæmmende behandling anses for absolut nødvendig, bør dette kun ske under supervision af en speciallæge og under tæt monitorering af patientens nyrefunktion, elektrolytter og blodtryk. ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister bør ikke anvendes samtidigt hos patienter med diabetisk nefropati.

Andre tilstande med stimulering af renin-angiotensin-aldosteronsystemet

Hos patienter, hvis vaskulære tonus og nyrefunktion overvejende afhænger af renin-angiotensin- aldosteronsystemets aktivitet (fx patienter med svær højresidig hjerteinsufficiens eller tilgrundliggende nyresygdom, herunder nyrearteriestenose), har behandling med lægemidler, som påvirker dette system, været forbundet med akut hypotension, hyperazotæmi, oliguri eller i sjældne tilfælde akut nyresvigt (se pkt. 4.8).

Primær aldosteronisme

Patienter med primær aldosteronisme vil generelt ikke respondere på antihypertensiva, som virker ved at hæmme renin-angiotensinsystemet. Derfor frarådes brug af Actelsar HCT.

Aorta- og mitralklapstenose, obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati

Som ved brug af andre vasodilatatorer bør særlig forsigtighed udvises hos patienter, der lider af aorta- eller mitralstenose eller obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati.

Metaboliske og endokrine virkninger

Thiazidbehandling kan svække glucosetolerancen, mens hypoglykæmi kan forekomme hos diabetikere, der får insulin- eller antidiabetisk behandling og behandling med telmisartan. Derfor bør monitorering af glucose hos disse patienter overvejes, og dosisjustering af insulin eller antidiabetika kan være nødvendig. En latent diabetes mellitus kan eventuelt blive manifest ved thiazidbehandling.

Stigning i kolesterol- og triglyceridniveauerne kan optræde i forbindelse med thiaziddiuretikabehandling. Der er dog kun rapporteret om minimal eller ingen påvirkning ved den mængde thiazid (12,5 mg), som findes i Actelsar HCT.

Hyperurikæmi kan optræde, ligesom arthritis urica kan udløses hos nogle patienter i thiazidbehandling.

Forstyrrelser i elektrolytbalancen

Som hos andre patienter i behandling med diuretika skal der regelmæssigt foretages bestemmelse af serumelektrolytter.

Thiazider, herunder hydrochlorthiazid, kan forårsage forstyrrelser i væske- eller elektrolytbalancen (bl.a. hypokaliæmi, hyponatriæmi og hypochloræmisk alkalose). Advarselstegn på væske- eller elektrolytforstyrrelser er mundtørhed, tørst, asteni, sløvhed, døsighed, uro, muskelsmerter eller kramper, muskeltræthed, hypotension, oliguri, takykardi og gastrointestinale problemer i form af kvalme eller opkastning (se pkt. 4.8).

-Hypokaliæmi

Hypokaliæmi kan forkomme ved anvendelse af thiaziddiuretika, men samtidig behandling med telmisartan kan reducere den diuretika-inducerede hypokaliæmi. Der er større risiko for at få hypokaliæmi for patienter med levercirrose, med kraftig diurese eller med for lille indtag af elektrolytter samt for patienter, der får kortikosteroider eller adrenokortikotropt hormon (ACTH) (se pkt. 4.5).

-Hyperkaliæmi

Omvendt kan hyperkaliæmi optræde på grund af telmisartans antagonistiske effekt hos Actelsar HCT på angiotensin II (AT1)-receptorerne. Skønt der ikke er set nogen klinisk signifikant hyperkaliæmi i forbindelse med Actelsar HCT, så omfatter risikofaktorerne for udvikling af hyperkaliæmi blandt andet nyreinsufficiens og/eller hjertesvigt samt diabetes mellitus. Kaliumbesparende diuretika, kaliumsupplementer eller kaliumholdige saltsubstitutter skal indgives med forsigtighed sammen med Actelsar HCT (se pkt. 4.5).

-Hyponatriæmi og hypochloræmisk alkalose

Der er intet, der tyder på, at Actelsar HCT kan reducere eller forhindre diuretika forårsaget hyponatriæmi. Kloridmangelsymptomer er sædvanligvis milde og kræver normalt ingen behandling.

-Hyperkalciæmi

Thiaziderne kan reducere udskillelsen af kalcium i urinen og forårsage en intermitterende og let forhøjelse af serumkalcium, uden andre forstyrrelser i kalciumstofskiftet. Tydelig hyperkalciæmi kan være et tegn på skjult hyperparatyroidisme. Thiaziderne skal seponeres, inden der foretages undersøgelser af biskjoldbruskkirtlernes funktion.

-Hypomagnesiæmi

Det har vist sig, at thiazider øger magnesiumudskillelsen i urinen, hvilket kan resultere i hypomagnesiæmi (se pkt. 4.5).

Etniske forskelle

Som ved alle andre angiotensin II-receptorantagonister synes telmisartan at virke mindre blodtrykssænkende hos negroide end hos ikke-negroide personer. Dette skyldes muligvis en hyppigere forekomst af lavt reninniveau i den hypertensive negroide population.

Andet

Som ved andre antihypertensiva kan en for kraftig reduktion af blodtrykket hos patienter med iskæmiskkardiopati eller iskæmisk kardiovaskulær sygdom resultere i myokardieeinfarkt eller apopleksi (slagtilfælde).

Generelt

Overfølsomhedssreaktioner over for hydrochlorthiazid kan både forekomme hos patienter, som har, og hos patienter, som ikke har allergi eller bronkial astma i anamnesen. Dog er de mere sandsynlige hos

førstnævnte patientgruppe. Forværring eller aktivering af systemisk lupus erythematosus er rapporteret ved anvendelsen af thiaziddiuretika herunder hydrochlorthiazid.

Der er set tilfælde af lysoverfølsomhed med thiaziddiuretika (se pkt. 4.8). Det anbefales at stoppe behandlingen, hvis en lysoverfølsomhedsreaktion forekommer. Hvis fornyet indgift af diuretika er nødvendig, anbefales det at beskytte eksponerede områder mod solen og mod kunstig UVA.

Akut nærsynethed og snævervinklet glaukom

Hydrochlorthiazid, et sulfonamid, kan medføre en idiosynkratisk reaktion, hvilket fører til akut transient nærsynethed og akut snævervinklet glaukom. Symptomerne omfatter akut udbrud af nedsat synsevne eller øjensmerter og forekommer typisk inden for timer eller uger fra behandlingen med lægemidlet. Ubehandlet akut snævervinklet glaukom kan medføre varigt synstab. Den primære behandling omfatter at indstille hydrochlorthiazidbrugen hurtigst muligt. Der kan overvejes øjeblikkelige medicinske eller kirurgiske behandlinger, såfremt trykket i øjet fortsat ikke kan reguleres. Risikofaktorer for udvikling af akut snævervinklet glaukom kan omfatte en forhistorie med sulfonamid- eller penicillinallergi.

4.5Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Lithium

Der er rapporteret reversible stigninger i serum-lithiumkoncentrationerne samt toksicitet ved samtidig behandling med lithium og ACE-hæmmere. I sjældne tilfælde er dette også set ved behandling med angiotensin II-receptorantagonister (herunder telmisartan/hydrochlorthiazid). Samtidig administration af lithium og Actelsar HCT kan ikke anbefales. Hvis denne kombination skønnes nødvendig, tilrådes tæt monitorering af serum-lithium.

Lægemidler, der forbindes med kaliumtab og hypokaliæmi (fx andre kaliuretiske diuretika, laksantia, kortikosteroider, ACTH, amphotericin, carbenoxolon, benzylpenicillin, salicylsyre og derivater)

Hvis disse stoffer gives sammen med hydrochlorthiazid-telmisartan-kombinationen, tilrådes monitorering af kalium-plasmaniveauet. Disse lægemidler kan øge hydrochlorthiazids påvirkning af serumkalium (se pkt. 4.4).

Lægemidler, som kan øge kaliumniveauet eller udløse hyperkaliæmi (fx ACE-hæmmere, kaliumbesparende diuretika, kaliumtilskud, saltsubstituter, der indeholder kalium, ciclosporin eller andre lægemidler, fx heparin-natrium).

Hvis disse medikamenter gives sammen med hydrochlorthiazid-telmisartan-kombinationen, tilrådes monitorering af kalium-plasmaniveauet. Erfaringer med andre lægemidler, som hæmmer reninangiotensinsystemet viser, at samtidig brug af ovennævnte produkter kan føre til stigning i serumkalium. En sådan samtidig brug må derfor frarådes (se pkt. 4.4).

Lægemidler, som påvirkes af serumkaliumforstyrrelser

Når Actelsar HCT anvendes sammen med lægemidler, hvis effekt påvirkes af serumkaliumforstyrrelser (såsom digitalisglykosider, antiarytmika), bør serumkalium og ekg monitoreres. Samme anbefaling gælder for nedenstående ”torsades de pointes” inducerende lægemidler (herunder visse antiarytmika), hvor hypokaliæmi er en prædisponerende faktor.

-klasse 1a-antiarytmika, (fx quinidin, hydroquinidin, disopyramid)

-klasse 3-antiarytmika, (fx amiodaron, sotalol, doftilid, ibutilid)

-visse antipsykotika (fx thioridazin, chlorpromazin, levomepromazin, trifluoperazin, cyamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol)

-andre (fx bepridil, cisaprid, diphemanil, erythromycin i.v., halofantrin, mizolastin, pentamidin, sparfloxacin, terfenadin, vincamin i.v.)

Digitalisglykosider

Thiazidbetinget hypokaliæmi eller hypomagnesiæmi øger forekomsten af digitalis-inducerede arytmier (se pkt. 4.4).

Digoxin

Ved administration af telmisartan samtidig med digoxin sås der mediane stigninger i peak plasmakoncentrationen (49 %) og i dalkoncentrationen (20 %) af digoxin. Når telmisartan initieres, justeres og seponeres, skal digoxin-niveauerne monitoreres, så niveauerne holdes inden for det terapeutiske område.

Andre antihypertensiva

Telmisartan kan øge den hypotensive virkning af andre antihypertensiva.

Data fra kliniske studier har vist, at dobbelthæmning af renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS) gennem kombinationsbehandling med ACE-hæmmere, angiotensin II-receptorantagonister eller aliskiren, er forbundet med en højere hyppighed af bivirkninger som hypotension, hyperkaliæmi og nedsat nyrefunktion (inklusive akut nyresvigt) sammenlignet med brug af et enkelt RAAS-virkende lægemiddel (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.1).

Antidiabetika (orale præparater og insuliner)

Dosisjustering af antidiabetika kan blive nødvendig (se pkt. 4.4).

Metformin

Metformin skal bruges med forsigtighed: Risikoen for laktacidose forårsaget af et muligt funktionelt nyresvigt i forbindelse med hydrochlorthiazid.

Colestyramin og colestipolresiner

Absorptionen af hydrochlorthiazid svækkes ved tilstedeværelsen af anioniske resiner.

Non-steroide anti-inflammatoriske lægemidler (NSAID)

NSAID (f.eks. acetylsalicylsyre (ASA) i doser beregnet til anti-inflammatorisk behandling, COX-2- hæmmere og ikke-selektive NSAID) kan hos nogle patienter nedsætte den diuretiske, natriuretiske og antihypertensive virkning af thiaziddiuretika og den antihypertensive virkning af angiotensin II- receptorantagonister.

Samtidig behandling med angiotensin II-receptorantagonister og stoffer, der hæmmer cyklo- oxygenasen, kan medføre en yderligere svækkelse hos nogle patienter, der allerede har nedsat nyrefunktion (dehydrering, alder). Der kan opstå akut nyresvigt, som i de fleste tilfælde er reversibelt. Derfor bør samtidig behandling foregå under nøje overvågning, især af ældre patienter. Patienterne skal indtage tilstrækkeligt med væske, og den behandlende læge bør være opmærksom på nødvendigheden af at monitorere nyrefunktionen.

I et forsøg medførte samtidig administration af telmisartan og ramipril en stigning i AUC0-24 og Cmax af ramipril og ramiprilat på op til 2,5 gange. Den kliniske relevans af denne observation er ikke kendt.

Pressor-aminer (fx noradrenalin)

Virkningen af pressor-aminer kan være forringet.

Ikke-depolariserende muskelrelaksantia (fx tubocurarin)

Virkningen af ikke-depolariserende muskelrelaksantia kan forstærkes af hydrochlorthiazid.

Lægemidler, der anvendes til behandling af urinsyregigt (fx probenecid, sulfinpyrazon og allopurinol)

Dosisjustering af urikosuriske midler kan være nødvendig, idet hydrochlorthiazid kan øge serumurinsyre. Øgning af probenecid- eller sulfinpyrazondosis kan være nødvendig. Samtidig indgift af thiazid kan øge forekomsten af overfølsomhedsreaktioner over for allopurinol.

Calciumsalte

Thiaziddiuretika kan øge serumkalciumniveauet på grund af nedsat udskillelse. Hvis der gives calciumsupplement, skal serumcalcium monitoreres, og calciumdoseringen justeres herefter.

Betablokkere og diazoxid

Thiazider kan øge den hyperglykæmiske virkning af betablokkere og diazoxid.

Antikolinergika (fx atropin, biperiden) kan øge biotilgængeligheden af diuretika af thiazid-typen ved at nedsætte den gastrointestinale motilitet og mavetømningshastigheden.

Amantadin

Thiazider kan øge risikoen for bivirkninger ved behandling med amantadin.

Cytotoksiske lægemidler (fx cyclophosphamid, methotrexat)

Thiazider kan formindske cytotoksiske lægemidlers udskillelse gennem nyrerne og forstærke deres myelosuppressive virkning.

Følgende præparater har farmakologiske egenskaber, der kan forventes at forstærke den hypotensive effekt af alle antihypertensiva, herunder telmisartans: Baclofen, amifostin.

Endvidere kan ortostatisk hypotension forværres af alkohol, barbiturater, narkotika eller antidrepessiva.

4.6Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

I første trimester kan behandling med angiotensin II-receptorantagonister ikke anbefales (se pkt. 4.4.). I andet og tredje trimester er behandling med angiotensin II-receptorantagonister kontraindiceret (se pkt. 4.3 og 4.4).

Der er utilstrækkelige data fra anvendelse af Actelsar HCT til gravide kvinder. Dyreforsøg har påvist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3).

Ud fra de epidemiologiske data, kan man ikke konkludere, at behandling med ACE-hæmmere i første trimester medfører en risiko for teratogenicitet. Det kan dog ikke udelukkes, at der er en lille risiko. Selvom der ikke findes kontrollerede epidemiologiske data for angiotensin II-receptorantagonister, kan der være en lignende risiko for denne lægemiddelklasse. Patienter, som planlægger graviditet, bør skifte til en alternativ antihypertensiv behandling, der er sikker at anvende for gravide, medmindre fortsat behandling med angiotensin II-receptorantagonist er påkrævet. I tilfælde af graviditet bør behandling med angiotensin II-receptorantagonister straks seponeres, og alternativ behandling påbegyndes.

Behandling i andet og tredje trimester med angiotensin II-receptorantagonister kan medføre humanføtotoksicitet (nedsat nyrefunktion, oligohydramnios, forsinkelse af knogledannelsen i kraniet) og neonataltoksicitet (nyresvigt, hypotension, hyperkaliæmi) (se pkt. 5.3). Hvis angiotensin II- receptorantagonister har været anvendt fra andet trimester, bør nyrefunktionen og kraniet kontrolleres ved hjælp af ultralyd.

Spædbørn, hvis mødre har anvendt angiotensin II-receptorantagonister, bør observeres nøje for hypertension (se pkt. 4.3 og 4.4.).

Der er begrænset erfaring med hydrochlorthiazid under graviditet, specielt i første trimester. Dyrestudier er utilstrækkelige. Hydrochlorthiazid passerer placenta. Baseret på hydrochlorthiazids farmakologiske virkningsmekanisme kan ved brug i andet og tredje trimester kompromittere den føto- placentale perfusion og forårsage føtale og neonatale bivirkninger såsom ikterus, forstyrrelser i elektrolytbalancen og trombocytopeni. Hydrochlorthiazid bør ikke bruges mod graviditetsødem, forhøjet blodtryk under graviditet eller præeklampsi på grund af risikoen for nedsat plasmavolumen og placental hypoperfusion uden gavnlig virkning på sygdomsforløbet. Hydrochlorthiazid bør ikke anvendes til essentiel hypertension hos gravide kvinder med undtagelse af sjældne tilfælde, hvor ingen anden behandling kan anvendes.-

Amning

Det frarådes at anvende telmisartan ved amning, idet der ikke findes tilgængelige data vedrørende brug af Actelsar HCT ved amning. Som alternativ anbefales behandlingsregimer med bedre etablerede sikkerhedsprofiler ved amning, specielt ved amning af nyfødte og præmature spædbørn.--

Hydrochlorthiazid udskilles i små mængder i human mælk. Thiazider i høje doser, der medfører voldsomme diureser, kan hæmme mælkeproduktionen. Det frarådes at anvende hydrochlorothiazid i ammeperioden. Hvis hydrochlorothiazid anvendes under amning, skal dosis holdes så lav som muligt.-

Fertilitet

I prækliniske studier blev der ikke påvist nedsat fertilitet hos hunner eller hanner ved brug af telmisartan.

4.7Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ved kørsel af befordringsmiddel eller betjening af maskiner bør man være opmærksom på, at der ved antihypertensiv behandling, som for eksempel med Actelsar HCT, lejlighedsvis kan forekomme svimmelhed eller døsighed.

4.8Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

Den almindeligst rapporterede bivirkning er svimmelhed. Alvorligt angioødem kan forekomme i sjældne tilfælde (≥1/10.000 til <1/1.000).

I randomiserede, kontrollerede forsøg med alt i alt 1471 patienter var den totale rapporterede forekomst af bivirkninger ved brug af telmisartan/hydrochlorothiazid (835 patienter) sammenlignelig med forekomsten for telmisartan alene (636 patienter). Hyppigheden af bivirkninger var ikke dosisrelateret, og der var ingen korrelation med patienternes køn, alder eller race.-

Tabuleret sammendrag af bivirkninger

Tabellen nedenfor viser de bivirkninger, der forekom hyppigere (p ≤ 0,05) for telmisartan plus hydrochlorthiazid end for placebo i de kliniske forsøg. Bivirkninger, der er kendt for de enkelte komponenter, men som ikke er forekommet i de kliniske forsøg, kan forekomme ved behandling med Actelsar HCT.

Bivirkningerne er opdelt efter organklasse og opført efter hyppighed ud fra følgende konvention: meget almindelig (≥1/10); almindelig (≥1/100 til <1/10); ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100); sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000); meget sjælden (<1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er anført først.

Infektioner og parasitære sygdomme

Sjælden:

Bronkit, faryngit, sinuit

Immunsystemet

Forværring eller aktivering af systemisk lupus erythematosuss1

Sjælden:

Metabolisme og ernæring

 

Ikke almindelig:

Hypokaliæmi

Sjælden:

Hyperurikæmi, hyponatræmi

Psykiske forstyrrelser

 

Ikke almindelig:

Angst

Sjælden:

Depression

Nervesystemet

 

Almindelig:

Svimmelhed

Ikke almindelig:

Synkope, paræstesi

Sjælden:

Søvnløshed, søvnforstyrrelser

Øjne

 

Sjælden:

Synsforstyrrelser, sløret syn

Øre og labyrint

 

Ikke almindelig:

Vertigo

Hjerte

 

Ikke almindelig:

Takykardi, arytmi

Vaskulære sygdomme

 

Ikke almindelig:

Hypotension, ortostatisk hypotension

Luftveje, thorax og mediastinum

Ikke almindelig:

Dyspnø

Sjælden:

Åndedrætsbesvær (inklusive pneumonit og lungeødem)

Mave-tarmkanalen

 

Ikke almindelig:

Diarré, mundtørhed, flatulens

Sjælden:

Abdominalsmerter, obstipation, dyspepsi, opkastning, gastrit

Lever og galdeveje

Unormal leverfunktion/leversygdom2

Sjælden:

 

Hud og subkutane væv

Sjælden:Angioødem (også med letalt udfald), erytem, prutitus, udslæt, hyperhidrose, urticaria

Knogler, led, musker og bindevæv

Ikke almindelig:

Rygsmerter, muskelspasmer, myalgi

Sjælden:

Artralgi, muskelkramper, smerter i ekstremiteter

Det reproduktive system og mammae

Ikke almindelig:

Erektil dysfunktion

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Ikke almindelig:

Brystsmerter

Sjælden:

Influenzalignende symptomer, smerter

Undersøgelser

 

Ikke almindelig:

Forhøjet urinsyre i blodet

Sjælden:

Forhøjet serumkreatinin, forhøjet kreatininkinase i blodet, forhøjede

 

leverenzymer

1Baseret på erfaringer efter markedsføringen

2For yderligere beskrivelse, se underpunktet ”Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Yderligere oplysninger om de enkelte komponenter

Tidligere rapporterede bivirkninger for de enkelte indholdsstoffer kan også være potentielle bivirkninger i forbindelse med Actelsar HCT, selvom de ikke er observeret i kliniske forsøg med dette produkt.

Telmisartan

Bivirkningerne forekom med samme hyppighed hos patienterne i placebo- og i telmisartangruppen.

I placebo-kontrollerede forsøg var den samlede forekomst af bivirkninger, som blev rapporteret i forbindelse med telmisartan (41,4 %) sædvanligvis sammenlignelig med placebo (43,9 %). Følgende bivirkninger er samlet fra alle kliniske forsøg med patienter behandlet med telmisartan for hypertension eller med patienter på 50 år eller ældre med høj risiko for kardiovaskulære hændelser.

Infektioner og parasitære sygdomme

Ikke almindelig:

Infektion i øvre luftveje, urinvejsinfektion herunder cystitis

Sjælden:

Sepsis inklusive sepsis med letalt udfald3

Blod og lymfesystem

 

Ikke almindelig:

Anæmi

Sjælden:

Eosinofili, trombocytopeni

Immunsystemet

 

Sjælden:

Overfølsomhed, anafylaktiske reaktioner

Metabolisme og ernæring

 

Ikke almindelig:

Hyperkaliæmi

Sjælden:

Hypoglykæmi (hos diabetes patienter)

Hjerte

 

Ikke almindelig:

Bradykardi

Nervesystemet

 

Sjælden:

Somnolens

Luftveje, thorax og mediastinum

Ikke almindelig:

Hoste

Meget sjælden:

Interstitiel lungesygdom3

Mave-tarmkanalen

 

Sjælden:

Gastrointestinalt ubehag

Hud og subkutane væv

 

Sjælden:

Eksem, medikamentelt udslæt, toksisk hududslæt

Knogler, led, muskler og bindevæv

Sjælden:

Artrose, senesmerter

Nyrer og urinveje

 

Ikke almindelig:

Nedsat nyrefunktion (inklusive akut nyresvigt)

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Ikke almindelig:

Asteni

Undersøgelser

 

Sjælden:

Nedsat hæmoglobin

3 For yderligere beskrivelse, se underpunktet ”Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Hydrochlorthiazid

Hydrochlorthiazid kan forårsage eller forværre hypovolæmi, som kan føre til elektrolytforstyrrelser (se pkt. 4.4).

Følgende bivirkninger af ukendt hyppighed er rapporteret ved brug af hydrochlorthiazid alene:

Infektioner og parasitære sygdomme

Ikke kendt: Sialoadenit

Blod og lymfesystem

 

Ikke kendt:

Aplastisk anæmi, hæmolytisk anæmi, knoglemarvssvigt, leukopeni,

 

neutropeni, agranulocytose, trombocytopeni

Immunsystemet

 

Ikke kendt:

Anafylaktiske reaktioner, overfølsomhed

Det endokrine system

 

Ikke kendt:

Utilstrækkelig diabetes mellitus kontrol

Metabolisme og ernæring

 

Ikke kendt:

Anoreksi, nedsat appetit, forstyrrelser i elektrolytbalancen,

 

hyperkolesterolæmi, hyperglykæmi, hypovolæmi

Psykiske forstyrrelser

 

Ikke kendt:

Rastløshed

Nervesystemet

 

Ikke kendt:

Svimmelhed

Øjne

 

Ikke kendt:

Xantopsi, akut myopi, akut snævervinklet glaukom

Vaskulære sygdomme

 

Ikke kendt:

Vaskulære sygdomme

Mave-tarmkanalen

 

Ikke kendt:

Pankreatit, gastrointestinalt ubehag

Lever og galdeveje

 

Ikke kendt:

Hepatocellulær gulsot, kolestatisk gulsot

Hud og subkutane væv

 

Ikke kendt:

Lupus-lignende syndrom, lysfølsomhedsreaktion, kutan vaskulit,

 

toksisk epidermal nekrolyse

Knogler, led, muskler og bindevæv

Ikke kendt:

Svaghed

Nyrer og urinveje

 

Ikke kendt:

Interstitiel nefrit, nedsat nyrefunktion, glukosuri

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Ikke kendt:

Pyreksi

Undersøgelser

 

Ikke kendt:

Forhøjede triglycerider

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Unormal leverfunktion/leversygdom

De fleste tilfælde af unormal leverfunktion/leversygdom fra post marketing erfaring for telmisartan, forekom hos japanske patienter. Japanske patienter er mere udsatte for at få sådanne bivirkninger.

Sepsis

I PRoFESS-studiet blev set en øget incidens af sepsis hos patienter behandlet med telmisartan sammenlignet med placebo. Observationen kan være en tilfældighed eller relateret til en mekanisme, som på nuværende tidspunkt ikke er kendt (se også pkt. 5.1).

Interstitiel lungesygdom

Efter markedsføring er der set tilfælde af interstitiel lungesygdom hos patienter i behandling med telmisartan, uden at der dog er fastslået en årsagssammenhæng.

Indberetning af mistænkte bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af mistænkte bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle mistænkte bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9Overdosering

Der er begrænset information for telmisartan i forbindelse med overdosis hos mennesker. Det er ikke fastlagt, i hvilket omfang hydrochlorthiazid kan fjernes ved hæmodialyse.

Symptomer

De mest udtalte symptomer ved telmisartan-overdosering var hypotension og takykardi; også bradykardi, svimmelhed, opkastning, forhøjelse i serum-kreatinin og akut nyresvigt er set. Overdosering med hydrochlorthiazid medfører elektrolytforstyrrelser (hypokaliæmi, hypokloræmi) og hypovolæmi pga. overdreven diurese. De hyppigst forekommende tegn og symptomer på overdosis er kvalme og somnolens. Hypokaliæmi kan ved samtidig brug af digitalisglykosider eller visse antiarytmika resultere i muskelkramper og/eller accentueret arytmi.-

Behandling

Telmisartan fjernes ikke ved hæmodialyse. Patienten bør monitoreres nøje, og behandlingen bør være symptomatisk og understøttende. Behandlingen afhænger af den tid, der er forløbet siden indtagelse og af symptomernes sværhedsgrad. Provokeret opkastning og/eller maveudskylning er mulige behandlinger. Aktivt kul kan ofte med fordel anvendes ved behandlingen af overdosis. Serumelektrolytter og kreatinin skal bestemmes regelmæssigt. Ved hypotension skal patienten lægges i rygleje, og der skal hurtigt gives salt- og væskesubstitution.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Angiotensin II-antagonister og diuretika, ATC-kode: C09DA07

Actelsar HCT er en kombination af en angiotensin II-receptorantagonist, telmisartan og thiazidethydrochlorthiazid. Kombinationen af disse stoffer har en additiv antihypertensiv virkning og reducerer blodtrykket i højere grad end de enkelte lægemidler hver for sig. Actelsar HCT administreret én gang dagligt giver en effektiv og jævn reduktion i blodtrykket i hele det terapeutiske dosisinterval.

Telmisartan er en oralt administreret effektiv specifik angiotensin II-receptorsubtype 1(AT1)- antagonist. Telmisartan displacerer angiotensin II med meget høj affinitet fra dets bindingssted på AT1-receptorsubtypen, som er ansvarlig for de kendte virkninger af angiotension II. Telmisartan udviser ingen partiel agonistaktivitet ved AT1-receptoren. Telmisartan bindes selektivt til AT1- receptoren. Bindingen opretholdes i lang tid. Telmisartan udviser ikke affinitet til andre receptorer, herunder AT2 og andre mindre karakteriserede AT-receptorer. Funktionen af disse receptorer er ikke kendt, dette gælder også effekten af deres mulige overstimulering af angiotensin II, hvis niveau øges af telmisartan. Plasma-aldosteronniveauet sænkes med telmisartan. Telmisartan hæmmer ikke human plasmarenin, og det blokerer ikke ionkanalerne. Telmisartan hæmmer ikke "angiotensin-converting- enzyme" (kininase-II-enzymet), som også nedbryder bradykinin. Derfor forventes det ikke, at bradykininmedierede bivirkninger potenseres.

En dosis på 80 mg telmisartan givet til raske frivillige hæmmer næsten fuldstændigt en angiotensin II provokeret blodtryksforhøjelse. Denne hæmmende effekt vedvarer i mere end 24 timer og kan måles i op til 48 timer.

Efter administration af den første dosis telmisartan indtræder den antihypertensive effekt gradvist inden for 3 timer. Den maksimale reduktion i blodtrykket opnås generelt 4-8 uger, efter behandlingen er påbegyndt og fastholdes gennem langtidsbehandling. Den antihypertensive effekt holder sig konstant i 24 timer efter dosering, hvilket også gælder de sidste 4 timer forud for næste dosis som påvist ved døgnblodtryksmåling. Dette er bekræftet ved målinger, der blev foretaget på tidspunktet for maksimal effekt og umiddelbart forud for den næste dosis (trough/peak ratio var over 80 % efter dosering af 40 mg og 80 mg telmisartan i alle placebokontrollerede kliniske forsøg).

Hos patienter med hypertension reducerer telmisartan både det systoliske og det diastoliske blodtryk uden at påvirke pulsen. Telmisartans antihypertensive virkning er sammenlignelig med effekten af andre klasser af antihypertensiva (påvist i kliniske forsøg, der sammenlignede telmisartan med amlodipin, atenolol, enalapril, hydrochlorthiazid og lisinopril).

Ved pludselig seponering af telmisartan, vil blodtrykket gradvist returnere til værdierne fra før behandlingsstart over en periode på flere dage, uden at der ses tegn på "rebound"-hypertension.- Forekomsten af tør hoste var signifikant lavere hos de patienter, der blev behandlet med telmisartan end hos dem, der blev behandlet med ACE-hæmmere i kliniske forsøg, som direkte sammenlignede disse to antihypertensive behandlinger.

Kardiovaskulær forebyggelse

ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) sammenlignede virkningen af telmisartan, ramipril og kombinationen af telmisartan og ramipril på kardiovaskulære hændelser hos 25.620 patienter. Patienterne tilhørte alle en population med risiko for at få en kardiovaskulær hændelse. De var 55 år eller ældre og havde en anamnese med koronararteriesygdom, apopleksi, transitorisk cerebral iskæmi (TCI), perifer arteriel sygdom eller diabetes mellitus type 2 med organpåvirkning (f.eks. retinopati, venstre ventrikel hypertrofi, makro- eller mikroalbuminuri).

De tre randomiseringsgrupper var følgende: Telmisartan 80 mg (n = 8.542), ramipril 10 mg

(n = 8.576) eller en kombination af telmisartan 80 mg og ramipril 10 mg (n = 8.502). Patienterne blev fulgt i gennemsnitligt 4,5 år.

Telmisartan havde samme virkning som ramipril mht. reduktion i det primære sammensatte endepunkt (kardiovaskulær død, ikke-letalt myokardieinfarkt, ikke-letal apopleksi eller hospitalsindlæggelse pga. hjertesvigt). Forekomsten af hændelser svarende til det primære endepunkt var ens for telmisartan (16,7 %) og ramipril (16,5 %). Hazard ratio for telmisartan vs. ramipril var 1,01 (97,5 % CI 0,93-1,10; p (non-inferioritet) = 0,0019 ved en margin på 1,13). Død af alle årsager var 11,6 % henholdsvis

11,8 % for telmisartan- og ramiprilbehandlede patienter.

Mht. det prædefinerede sekundære endepunkt (reduktion af kardiovaskulær død, ikke-letalt myokardieinfarkt og ikke-letal apopleksi) – som var identisk med det primære endepunkt i HOPE- studiet (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study) - blev telmisartan fundet ligeværdigt med ramipril [0,99 (97,5 % CI 0,90-1,08; p (non-inferioritet) = 0,0004)]. I HOPE-studiet blev virkningen af ramipril vs. placebo undersøgt.

I TRANSCEND-studiet randomiseredes patienter, der var intolerante over for ACE-hæmmere, men i øvrigt med de samme inklusionskriterier som i ONTARGET-studiet, til enten 80 mg telmisartan

(n = 2.954) eller placebo (n = 2.972). Begge blev givet i tillæg til standardbehandling. Behandlingsperioden var i gennemsnit 4 år og 8 måneder. Der blev ikke fundet statistisk signifikant forskel i det primære sammensatte endepunkt (kardiovaskulær død, ikke-letalt myokardieinfarkt, ikke- letal apopleksi eller hospitalsindlæggelse pga. hjertesvigt) [15,7 % i telmisartangruppen og 17,0 % i placebogruppen med en hazard ratio på 0,92 (95 % CI 0,81-1,05; p = 0,22)]. Der var evidens for en fordel ved telmisartan i forhold til placebo i det præspecificerede sekundære sammensatte endepunkt (kardiovaskulær død, ikke-letalt myokardieinfarkt og ikke-letal apopleksi) [0,87 (95 % CI 0,76-1,00; p = 0,048)]. Der var ikke evidens for reduktion af kardiovaskulær mortalitet i forhold til placebo (hazard ratio 1,03, CI 0,85-1,24).

Kombinationen af en ACE-hæmmer og en angiotensin II-receptorantagonist er undersøgt i to store randomiserede, kontrollerede studier (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) og VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).

ONTARGET var et studie med patienter, der havde en anamnese med kardiovaskulær eller cerebrovaskulær sygdom, eller som havde type 2-diabetes mellitus med tegn på organpåvirkning. VA NEPHRON-D var et studie med patienter med type 2-diabetes mellitus og diabetisk nefropati. Disse studier viste ikke signifikant bedre effekt på renal og/eller kardiovaskulære mål og mortalitet sammenlignet med monoterapi, mens en øget risiko for hyperkaliæmi, akut nyrepåvirkning og/eller forhøjet blodtryk observeredes. På baggrund af de fælles farmakodynamiske egenskaber er disse resultater også relevante for andre ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister.

ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister bør derfor ikke anvendes samtidigt hos patienter med diabetisk nefropati.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) var et studie, der skulle undersøge fordelen ved at tilføje aliskiren til standardbehandling med en ACE- hæmmer eller en angiotensin II-receptorantagonist hos patienter med type 2-diabetes mellitus og kronisk nyresygdom, kardiovaskulær sygdom eller begge. Dette studie blev afsluttet tidligt pga. en øget risiko for bivirkninger. Både kardiovaskulære dødsfald og apopleksi var numerisk hyppigere forekommende i aliskiren-gruppen end i placebogruppen, og bivirkninger og relevante alvorlige bivirkninger (såsom hyperkaliæmi, hypotension og nedsat nyrefunktion) blev rapporteret hyppigere i aliskiren-gruppen end i placebogruppen.

Hoste og angioødem blev sjældnere rapporteret af patienter behandlet med telmisartan end af patienter behandlet med ramipril, mens hypotension oftere blev rapporteret af patienter behandlet med telmisartan.

Kombinationen af telmisartan og ramipril havde ikke nogen additiv virkning i forhold til ramipril og telmisartan alene. Kardiovaskulær død eller død af andre årsager var numerisk højere ved kombinationen. Derudover fandtes en signifikant højere insidens af hyperkaliæmi, nyresvigt, hypotension og synkope med kombinationsbehandlingen. Kombination af ramipril og telmisartan kan derfor ikke anbefales til denne patientpopulation.

I forsøget "Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes" (PRoFESS) hos patienter på 50 år og ældre, som for nylig har oplevet stroke, blev der observeret en øget incidens af sepsis hos patienter behandlet med telmisartan sammenlignet med placebo, 0,70 % vs 0,49 % [RR 1,43 (95 % sikkerhedsinterval 1,00-2,06)]; incidensen af letale sepsistilfælde var øget hos patienter, som fik telmisartan (0,33 %) vs. patienter, som fik placebo (0,16 %) [RR 2,07 (95 % sikkerhedsinterval 1,14- 3,76)]. Den observerede øgede forekomst af sepsis forbundet med brugen af telmisartan kan enten være en tilfældighed eller relateret til en mekanisme, som på nuværende tidspunkt ikke er kendt.

Hydrochlorthiazid er et thiaziddiuretikum. Mekanismen bag thiaziddiuretikas antihypertensive effekt kendes ikke fuldstændigt. Thiaziderne påvirker den renale tubulære mekanisme, der styrer elektrolytreabsorption, med en direkte øgning af udskillelsen af natrium og klorid i omtrent lige store mængder. Hydrochlorthiazids diuretiske virkning reducerer plasmavolumen, øger plasmareninaktiviteten, sænker serumkalium og øger aldosteronsekretionen, med deraf følgende øget udskillelse af kalium og bikarbonat i urinen. Sandsynligvis pga. blokering af renin-angiotensin- aldosteronsystemet synes telmisartan at modvirke det kaliumtab forbundet med disse diuretika. Med hydrochlorthiazid starter diuresen i løbet af 2 timer, og den maksimale effekt ses efter ca. 4 timer, mens virkningen varer ved i ca. 6-12 timer.

Epidemiologiske forsøg har vist, at langtidsbehandling med hydrochlorthiazid reducerer risikoen for kardiovaskulær mortalitet og morbiditet.-

Effekten af en fastdosiskombination af telmisartan/hydrochlorthiazid på dødelighed og kardiovaskulær morbiditet er indtil videre ukendt.

5.2Farmakokinetiske egenskaber

Samtidig indgift af hydrochlorthiazid og telmisartan har hos raske personer ingen indflydelse på de to lægemidlers farmakokinetik.

Absorption

Telmisartan: Ved oral administration opnås peak-koncentrationerne af telmisartan i løbet af 0,5-1,5 time efter indgift. Den absolutte biotilgængelighed for telmisartan for 40 mg og 160 mg var hhv. 42 % og 58 %. Når telmisartan indtages sammen med føde, sker der en reduktion i arealet under plasmakoncentrationskurven (AUC) på ca. 6 % med 40 mg tabletten og på ca. 19 % ved en dosis på 160 mg. 3 timer efter indgiften er plasmakoncentrationerne ens, uanset om telmisartan tages fastende eller med føde. Den lille reduktion i AUC forventes ikke at forårsage en reduktion i terapeutisk effekt. Farmakokinetikken ved oralt indgivet telmisartan er ikke-lineær ved doser på 20-160 mg, idet der ved

stigende doser ses overproportionale stigninger af plasmakoncentrationen ((Cmax og AUC). Telmisartan akkumuleres ikke signifikant i plasma ved gentagen indgift. Hydrochlorthiazid: Ved oral administration af telmisartan/hydrochlorothiazid nås peak-

koncentrationerne af hydrochlorthiazid i løbet af 1,0-3,0 timer efter indgift. Baseret på den kumulative nyreudskillelse af hydrochlorthiazid var den absolutte biotilgængelighed ca. 60 %.

Distribution

Telmisartan er i høj grad bundet til plasmaproteiner (>99,5 %), hovedsagelig albumin og alfa-I- syreglycoprotein. Det tilsyneladende fordelingsvolumen for telmisartan er ca. 500 l, hvilket tyder på ekstravævsbinding.-

68 % af hydrochlorthiazidet er bundet i plasma, og det tilsyneladende fordelingsvolumen er 0,83-1,14 l/kg.

Biotransformation

Telmisartan metaboliseres ved konjugering, hvor der dannes et farmakologisk inaktivt acylglucuronid. Glucuroniden af det oprindelige stof er den eneste metabolit, der er set hos mennesker. Efter en enkelt dosis 14C-mærket telmisartan repræsenterer glucuronid ca. 11 % af den målte radioaktivitet i plasma.

CYP-isoenzymer er ikke involveret i metaboliseringen af telmisartan. Hydrochlorthiazid metaboliseres ikke.

Elimination

Telmisartan: Efter enten intravenøs eller oral administration af 14C-mærket telmisartan blev størstedelen af den indgivne dosis (> 97 %) udskilt i fæces via biliær ekskretion. Kun ubetydelige mængder blev fundet i urinen. Telmisartans totale plasmaclearance efter oral administration er >1.500 ml/min. Den terminale eliminationshalveringstid var >20 timer.

Hydrochlorthiazid udskilles næsten fuldstændigt uforandret i urinen. Ca. 60 % af den orale dosis udskilles i løbet af 48 timer. Den renale clearance er ca. 250-300 ml/min. Den terminale eliminationshalveringstid for hydrochlorthiazid er 10-15 timer.

Specielle populationer

Ældre

Der er ingen forskelle med hensyn til telmisartans farmakokinetik hos personer over eller under 65 år.

Køn

Telmisartans plasmakoncentration er generelt 2-3 gange højere hos kvinder end hos mænd. I kliniske forsøg fandtes der imidlertid ikke signifikant større blodtryksrespons eller forekomst af ortostatisk hypotension hos kvinder. Det er ikke nødvendigt med dosisjustering. Der er en tendens mod højere plasmakoncentrationer af hydrochlorthiazid hos kvinder end hos mænd. Dette anses ikke for at have klinisk relevans.

Nedsat nyrefunktion

Renal udskillelse bidrager ikke til clearance af telmisartan. Det er ikke nødvendigt at justere dosis hos patienter med nedsat nyrefunktion. Dette baseres på beskeden erfaring hos patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion (kreatinin-clearance30-60 ml/min, gennemsnit ca. 50 ml/min). Telmisartan fjernes ikke fra blodet med hæmodialyse. Hos patienter med nedsat nyrefunktion reduceres hastigheden af udskillelsen af hydrochlorthiazid. I et typisk forsøg med patienter med en middel kreatinin-clearance på 90 ml/min, var elimineringshalveringstiden for hydrochlorthiazid øget. Hos patienter med totalt manglende nyrefunktion er elimineringshalveringstiden ca. 34 timer.

Nedsat leverfunktion

I farmakokinetiske forsøg med patienter med nedsat leverfunktion var der en forøgelse af den absolutte biotilgængelighed på op til næsten 100 %. Elimineringshalveringstiden er uændret hos patienter med nedsat leverfunktion.

5.3Prækliniske sikkerhedsdata

I prækliniske sikkerhedsforsøg med samtidig indgift af telmisartan og hydrochlorthiazid i normotensive rotter og hunde i doser, der gav en eksponering sammenlignelig med den i det klinisk- terapeutiske område, fandt man ikke andre resultater end dem, der allerede var set ved indgift af de to stoffer hver for sig. De observerede toksikologiske fund synes ikke at have nogen relevans for terapeutisk anvendelse til mennesker.

Toksikologiske fund, som også er kendt fra prækliniske forsøg med "angiotensin converting enzyme"- hæmmere og angiotensin II-receptor-antagonister, var: Fald i røde blodcelleparametre (erytrocytter, hæmoglobin, hæmatokrit), ændringer i den renale hæmodynamik (forhøjet urea N i serum (BUN) og kreatinin), forøget plasmareninaktivitet, hypertrofi/hyperplasi af de juxtaglomerulære celler og gastriske slimhindelæsioner. Gastriske læsioner kunne forhindres/afhjælpes ved oral salttilførsel og gruppevis opstaldning af dyrene. I hunde blev der observeret tubulær dilatation og atrofi af nyrerne. Disse fund skønnes at være forårsaget af telmisartans farmakologiske aktivitet.

Der var ingen klare tegn på teratogenicitet, men ved toksiske doser sås en påvirkning af den postnatale udvikling af afkommet såsom lavere legemsvægt og forsinket åbning af øjnene.

Telmisartan viste intet tegn på mutagenicitet og relevant klastogen aktivitet ved in vitro-forsøg, og ingen tegn på karcinogenicitet i rotter og mus. Forsøg med hydrochlorthiazid har vist tvetydige tegn på en genotoksisk eller karcinogen effekt i nogle eksperimentelle modeller. Den omfattende humane erfaring med hydrochlorthiazid har imidlertid ikke vist nogen forbindelse mellem anvendelsen af stoffet og en stigning i forekomsten af neoplasmer.

Med hensyn til en potentiel føtotoksisk effekt af telmisartan/hydrochlorthiazid-kombinationen henvises til pkt. 4.6.

6.FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1Hjælpestoffer

Magnesiumstearat (E470b)

Kaliumhydroxid

Meglumin

Povidon

Natriumstivelsesglycolat (type A)

Mikrokrystallinsk cellulose

Mannitol (E421)

6.2Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3Opbevaringstid

For Al/Al blister og HDPE tabletbeholder: 2 år.

For Al/PVC/PVDC blister: 1 år.

6.4Særlige opbevaringsforhold

For Al/Al blister og HDPE tabletbeholder:

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

For Al/PVC/PVDC blister:

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30ºC.

6.5Emballagetype og pakningsstørrelser

Al/al blister, Al/PVC/PVDC blister og HDPE tabletbeholder med LDPE-hætte og HDPE tørremiddel med silicafyld.

Al/al blister: 14, 28, 30, 56, 84, 90 og 98 tabletter

Al/PVC/PVDC blister: 14, 28, 56, 84, 90, 98 tabletter

Tabletbeholder: 30, 90 og 250 tabletter

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Ingen særlige krav.

7.INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Actavis Group PTC ehf. Reykjavíkurvegur 76-78 220 Hafnarfjörður Island

8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/13/817/014

EU/1/13/817/015

EU/1/13/817/044

EU/1/13/817/016

EU/1/13/817/017

EU/1/13/817/018

EU/1/13/817/019

EU/1/13/817/020

EU/1/13/817/021

EU/1/13/817/022

EU/1/13/817/023

EU/1/13/817/024

EU/1/13/817/025

EU/1/13/817/026

EU/1/13/817/027

EU/1/13/817/028

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 13 marts 2013

10.DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette lægemiddel er tilgængelig på Det Europæiske Lægemiddelagenturs (EMAs) hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

1.LÆGEMIDLETS NAVN

Actelsar HCT 80 mg/25 mg tabletter

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Én tablet indeholder 80 mg telmisartan og 25 mg hydrochlorthiazid.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.LÆGEMIDDELFORM

Tabletter.

Actelsar HCT 80 mg/25 mg tabletter er hvide eller næsten hvide, 9,0 x 17,0 mm ovale og bikonvekse tabletter mærket med “TH” på den ene side og “25” på den anden side.

4.KLINISKE OPLYSNINGER

4.1Terapeutiske indikationer

Behandling af essentiel hypertension.

Fastdosiskombinationen Actelsar HCT (80 mg telmisartan/25 mg hydrochlorthiazid) er indiceret til voksne, hvis blodtryk ikke kan reguleres tilfredsstillende med Actelsar HCT 80 mg/12,5 mg

(80 mg telmisartan/12,5 mg hydrochlorthiazid), eller voksne, som tidligere er blevet stabiliseret med telmisartan og hydrochlorthiazid hver for sig.

4.2Dosering og administration

Dosering

Actelsar HCT gives, hvis blodtrykket ikke kan reguleres tilfredsstillende med telmisartan alene. Individueldosistitrering med hver af de to komponenter anbefales, før der skiftes til den faste dosiskombination. Hvis det er klinisk relevant, kan et direkte skift fra monoterapi til den faste kombination overvejes.

-Actelsar HCT 80 mg/25 mg én gang dagligt er til patienter, hvis blodtryk ikke kan reguleres tilfredsstillende med Actelsar HCT 80 mg/12,5 mg, eller til patienter, som tidligere er blevet stabiliseret med telmisartan eller hydrochlorthiazid hver for sig.

Actelsar HCT findes ligeledes med dosisstyrke 40 mg/12,5 mg og 80 mg/ 12,5 mg

Specielle populationer

Patienter med nedsat nyrefunktion

Periodisk monitorering af nyrefunktionen tilrådes (se pkt. 4.4).

Patienter med nedsat leverfunktion

Hos patienter med let eller moderat nedsat leverfunktion bør dosis ikke overskride Actelsar HCT 40 mg/12,5 mg én gang daglig. Actelsar HCT må ikke gives til patienter med svært nedsat leverfunktion. Thiazider skal anvendes med forsigtighed hos patienter med nedsat leverfunktion (se pkt. 4.4).

Ældre patienter

Dosisjustering er ikke nødvendig.

Pædiatrisk population

Actelsar HCT’s sikkerhed og virkning hos børn og unge under 18 år er ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

Administration

Actelsar HCT tabletter administreres oralt én gang dagligt med væske, med eller uden mad.

4.3Kontraindikationer

-Overfølsomhed over for de aktive stoffer eller ét eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

-Overfølsomhed over for andre derivater af sufonamid (hydrochlorthiazin er et sulfonamidderivat).

-Andet og tredje trimester af graviditeten (se pkt. 4.4 og 4.6).

-Galdeophobning i galdegange og galdeobstruktion.

-Svært nedsat leverfunktion.

-Svært nedsat nyrefunktion (kreatinin-clearance < 30 ml/min).

-Refraktær hypokaliæmi, hyperkalcæmi.

Samtidig brug af Actelsar HCT og lægemidler indeholdende aliskiren er kontraindiceret hos patienter med diabetes mellitus eller nedsat nyrefunktion (GFR < 60 ml/min(1,73 m2) (se pkt. 4.5 og 5.1).

4.4Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Graviditet

Angiotensin II-receptorantagonister bør ikke anvendes under graviditet. Patienter, som planlægger graviditet, bør skifte til en alternativ antihypertensiv behandling, der er sikker at anvende for gravide, medmindre fortsat behandling med angiotensin II-receptorantagonist er påkrævet. I tilfælde af konstateret graviditet skal behandling med angiotensin II-receptorantagonister straks seponeres, og alternativ behandling påbegyndes (se pkt. 4.3 og 4.6).

Nedsat leverfunktion

Actelsar HCT bør ikke gives til patienter med kolestase, biliære obstruktive sygdomme eller svær leverinsufficiens (se pkt. 4.3), idet telmisartan overvejende udskilles med galden. Hos disse patienter kan man forvente at se nedsat hepatisk clearance af telmisartan.

Desuden skal Actelsar HCT anvendes med forsigtighed til patienter med nedsat leverfunktion eller progredierende leversygdom, idet små forskydninger i væske- og elektrolytbalancen kan udløse hepatiskcoma. Der er ingen klinisk erfaring med brug af Actelsar HCT til patienter med nedsat leverfunktion.

Renovaskulær hypertension

Der er øget risiko for alvorlig hypotension og nyreinsufficiens, når patienter med bilateral nyrearteriestenose eller stenose af arterien til en enkelt fungerende nyre behandles med lægemidler, som påvirker reninangiotensin-aldosteronsystemet.

Nedsat nyrefunktion og nyretransplantati

Actelsar HCT må ikke anvendes til patienter med svært nedsat nyrefunktion (kreatinin-clearance <30 ml/min) (se pkt. 4.3). Der er ingen erfaring med anvendelse af telmisartan/hydrochlorthiazid til patienter, der kort tid forinden har fået foretaget en nyretransplantation. Erfaringer med telmisartan/hydrochlorthiazid er begrænsede hos patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion, og derfor anbefales periodisk kontrol af serumværdierne for kalium, kreatinin og urinsyre. Hos patienter med nedsat nyrefunktion kan thiazid medføre azotæmi.

Intravaskulær hypovolæmi

Specielt efter første dosis kan der forekomme symptomatisk hypotension hos patienter, som har for lavt volumen i blodbanen eller natriummangel på grund af kraftig diuretisk behandling, saltfattig diæt, diarré eller opkastning. Sådanne tilstande bør korrigeres, før behandling med Actelsar HCT initieres.

Dobbelthæmning af renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS)

Der er tegn på, at samtidig brug af ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister eller aliskiren øger risikoen for hypotension, hyperkaliæmi og nedsat nyrefunktion (inklusive akut nyresvigt). Dobbelthæmning af RAAS ved kombination af ACE-hæmmere med angiotensin II- receptorantagonister eller aliskiren frarådes derfor (se pkt. 4.5 og 5.1).

Hvis dobbelthæmmende behandling anses for absolut nødvendig, bør dette kun ske under supervision af en speciallæge og under tæt monitorering af patientens nyrefunktion, elektrolytter og blodtryk. ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister bør ikke anvendes samtidigt hos patienter med diabetisk nefropati.

Andre tilstande med stimulering af renin-angiotensin-aldosteronsystemet

Hos patienter, hvis vaskulære tonus og nyrefunktion overvejende afhænger af renin-angiotensin- aldosteronsystemets aktivitet (fx patienter med svær højresidig hjerteinsufficiens eller tilgrundliggende nyresygdom, herunder nyrearteriestenose), har behandling med lægemidler, som påvirker dette system, været forbundet med akut hypotension, hyperazotæmi, oliguri eller i sjældne tilfælde akut nyresvigt (se pkt. 4.8).

Primær aldosteronisme

Patienter med primær aldosteronisme vil generelt ikke respondere på antihypertensiva, som virker ved at hæmme renin-angiotensinsystemet. Derfor frarådes brug af Actelsar HCT.

Aorta- og mitralklapstenose, obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati

Som ved brug af andre vasodilatatorer bør særlig forsigtighed udvises hos patienter, der lider af aorta- eller mitralstenose eller obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati.

Metaboliske og endokrine virkninger

Thiazidbehandling kan svække glucosetolerancen, mens hypoglykæmi kan forekomme hos diabetikere, der får insulin- eller antidiabetisk behandling og behandling med telmisartan. Derfor bør monitorering af glucose hos disse patienter overvejes, og dosisjustering af insulin eller antidiabetika kan være nødvendig. En latent diabetes mellitus kan eventuelt blive manifest ved thiazidbehandling.

Stigning i kolesterol- og triglyceridniveauerne kan optræde i forbindelse med thiaziddiuretikabehandling. Der er dog kun rapporteret om minimal eller ingen påvirkning ved den mængde thiazid (12,5 mg), som findes i Actelsar HCT.

Hyperurikæmi kan optræde, ligesom arthritis urica kan udløses hos nogle patienter i thiazidbehandling.

Forstyrrelser i elektrolytbalancen

Som hos andre patienter i behandling med diuretika skal der regelmæssigt foretages bestemmelse af serumelektrolytter.

Thiazider, herunder hydrochlorthiazid, kan forårsage forstyrrelser i væske- eller elektrolytbalancen (bl.a. hypokaliæmi, hyponatriæmi og hypochloræmisk alkalose). Advarselstegn på væske- eller elektrolytforstyrrelser er mundtørhed, tørst, asteni, sløvhed, døsighed, uro, muskelsmerter eller kramper, muskeltræthed, hypotension, oliguri, takykardi og gastrointestinale problemer i form af kvalme eller opkastning (se pkt. 4.8).

-Hypokaliæmi

Hypokaliæmi kan forkomme ved anvendelse af thiaziddiuretika, men samtidig behandling med telmisartan kan reducere den diuretika-inducerede hypokaliæmi. Der er større risiko for at få hypokaliæmi for patienter med levercirrose, med kraftig diurese eller med for lille indtag af elektrolytter samt for patienter, der får kortikosteroider eller adrenokortikotropt hormon (ACTH) (se pkt. 4.5).

-Hyperkaliæmi

Omvendt kan hyperkaliæmi optræde på grund af telmisartans antagonistiske effekt hos Actelsar HCT på angiotensin II (AT1)-receptorerne. Skønt der ikke er set nogen klinisk signifikant hyperkaliæmi i forbindelse med Actelsar HCT, så omfatter risikofaktorerne for udvikling af hyperkaliæmi blandt andet nyreinsufficiens og/eller hjertesvigt samt diabetes mellitus. Kaliumbesparende diuretika, kaliumsupplementer eller kaliumholdige saltsubstitutter skal indgives med forsigtighed sammen med Actelsar HCT (se pkt. 4.5).

-Hyponatriæmi og hypochloræmisk alkalose

Der er intet, der tyder på, at Actelsar HCT kan reducere eller forhindre diuretika forårsaget hyponatriæmi. Kloridmangelsymptomer er sædvanligvis milde og kræver normalt ingen behandling.

-Hyperkalciæmi

Thiaziderne kan reducere udskillelsen af kalcium i urinen og forårsage en intermitterende og let forhøjelse af serumkalcium, uden andre forstyrrelser i kalciumstofskiftet. Tydelig hyperkalciæmi kan være et tegn på skjult hyperparatyroidisme. Thiaziderne skal seponeres, inden der foretages undersøgelser af biskjoldbruskkirtlernes funktion.

-Hypomagnesiæmi

Det har vist sig, at thiazider øger magnesiumudskillelsen i urinen, hvilket kan resultere i hypomagnesiæmi (se pkt. 4.5).

Etniske forskelle

Som ved alle andre angiotensin II-receptorantagonister synes telmisartan at virke mindre blodtrykssænkende hos negroide end hos ikke-negroide personer. Dette skyldes muligvis en hyppigere forekomst af lavt reninniveau i den hypertensive negroide population.

Andet

Som ved andre antihypertensiva kan en for kraftig reduktion af blodtrykket hos patienter med iskæmiskkardiopati eller iskæmisk kardiovaskulær sygdom resultere i myokardieeinfarkt eller apopleksi (slagtilfælde).

Generelt

Overfølsomhedssreaktioner over for hydrochlorthiazid kan både forekomme hos patienter, som har, og hos patienter, som ikke har allergi eller bronkial astma i anamnesen. Dog er de mere sandsynlige hos førstnævnte patientgruppe. Forværring eller aktivering af systemisk lupus erythematosus er rapporteret ved anvendelsen af thiaziddiuretika herunder hydrochlorthiazid.

Der er set tilfælde af lysoverfølsomhed med thiaziddiuretika (se pkt. 4.8). Det anbefales at stoppe behandlingen, hvis en lysoverfølsomhedsreaktion forekommer. Hvis fornyet indgift af diuretika er nødvendig, anbefales det at beskytte eksponerede områder mod solen og mod kunstig UVA.

Akut nærsynethed og snævervinklet glaukom

Hydrochlorthiazid, et sulfonamid, kan medføre en idiosynkratisk reaktion, hvilket fører til akut transient nærsynethed og akut snævervinklet glaukom. Symptomerne omfatter akut udbrud af nedsat synsevne eller øjensmerter og forekommer typisk inden for timer eller uger fra behandlingen med lægemidlet. Ubehandlet akut snævervinklet glaukom kan medføre varigt synstab. Den primære behandling omfatter at indstille hydrochlorthiazidbrugen hurtigst muligt. Der kan overvejes øjeblikkelige medicinske eller kirurgiske behandlinger, såfremt trykket i øjet fortsat ikke kan reguleres. Risikofaktorer for udvikling af akut snævervinklet glaukom kan omfatte en forhistorie med sulfonamid- eller penicillinallergi.

4.5Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Lithium

Der er rapporteret reversible stigninger i serum-lithiumkoncentrationerne samt toksicitet ved samtidig behandling med lithium og ACE-hæmmere. I sjældne tilfælde er dette også set ved behandling med angiotensin II-receptorantagonister (herunder telmisartan/hydrochlorthiazid). Samtidig administration af lithium og Actelsar HCT kan ikke anbefales. Hvis denne kombination skønnes nødvendig, tilrådes tæt monitorering af serum-lithium.

Lægemidler, der forbindes med kaliumtab og hypokaliæmi (fx andre kaliuretiske diuretika, laksantia, kortikosteroider, ACTH, amphotericin, carbenoxolon, benzylpenicillin, salicylsyre og derivater)

Hvis disse stoffer gives sammen med hydrochlorthiazid-telmisartan-kombinationen, tilrådes monitorering af kalium-plasmaniveauet. Disse lægemidler kan øge hydrochlorthiazids påvirkning af serumkalium (se pkt. 4.4).

Lægemidler, som kan øge kaliumniveauet eller udløse hyperkaliæmi (fx ACE-hæmmere, kaliumbesparende diuretika, kaliumtilskud, saltsubstituter, der indeholder kalium, ciclosporin eller andre lægemidler, fx heparin-natrium).

Hvis disse medikamenter gives sammen med hydrochlorthiazid-telmisartan-kombinationen, tilrådes monitorering af kalium-plasmaniveauet. Erfaringer med andre lægemidler, som hæmmer reninangiotensinsystemet viser, at samtidig brug af ovennævnte produkter kan føre til stigning i serumkalium. En sådan samtidig brug må derfor frarådes (se pkt. 4.4).

Lægemidler, som påvirkes af serumkaliumforstyrrelser

Når Actelsar HCT anvendes sammen med lægemidler, hvis effekt påvirkes af serumkaliumforstyrrelser (såsom digitalisglykosider, antiarytmika), bør serumkalium og ekg

monitoreres. Samme anbefaling gælder for nedenstående ”torsades de pointes” inducerende lægemidler (herunder visse antiarytmika), hvor hypokaliæmi er en prædisponerende faktor.

-klasse 1a-antiarytmika, (fx quinidin, hydroquinidin, disopyramid)

-klasse 3-antiarytmika, (fx amiodaron, sotalol, doftilid, ibutilid)

-visse antipsykotika (fx thioridazin, chlorpromazin, levomepromazin, trifluoperazin, cyamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol)

-andre (fx bepridil, cisaprid, diphemanil, erythromycin i.v., halofantrin, mizolastin, pentamidin, sparfloxacin, terfenadin, vincamin i.v.)

Digitalisglykosider

Thiazidbetinget hypokaliæmi eller hypomagnesiæmi øger forekomsten af digitalis-inducerede arytmier (se pkt. 4.4).

Digoxin

Ved administration af telmisartan samtidig med digoxin sås der mediane stigninger i peak plasmakoncentrationen (49 %) og i dalkoncentrationen (20 %) af digoxin. Når telmisartan initieres, justeres og seponeres, skal digoxin-niveauerne monitoreres, så niveauerne holdes inden for det terapeutiske område.

Andre antihypertensiva

Telmisartan kan øge den hypotensive virkning af andre antihypertensiva.

Data fra kliniske studier har vist, at dobbelthæmning af renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS) gennem kombinationsbehandling med ACE-hæmmere, angiotensin II-receptorantagonister eller aliskiren, er forbundet med en højere hyppighed af bivirkninger som hypotension, hyperkaliæmi og nedsat nyrefunktion (inklusive akut nyresvigt) sammenlignet med brug af et enkelt RAAS-virkende lægemiddel (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.1).

Antidiabetika (orale præparater og insuliner)

Dosisjustering af antidiabetika kan blive nødvendig (se pkt. 4.4).

Metformin

Metformin skal bruges med forsigtighed: Risikoen for laktacidose forårsaget af et muligt funktionelt nyresvigt i forbindelse med hydrochlorthiazid.

Colestyramin og colestipolresiner

Absorptionen af hydrochlorthiazid svækkes ved tilstedeværelsen af anioniske resiner.

Non-steroide anti-inflammatoriske lægemidler (NSAID)

NSAID (f.eks. acetylsalicylsyre (ASA) i doser beregnet til anti-inflammatorisk behandling, COX-2- hæmmere og ikke-selektive NSAID) kan hos nogle patienter nedsætte den diuretiske, natriuretiske og antihypertensive virkning af thiaziddiuretika og den antihypertensive virkning af angiotensin II- receptorantagonister.

Samtidig behandling med angiotensin II-receptorantagonister og stoffer, der hæmmer cyklo- oxygenasen, kan medføre en yderligere svækkelse hos nogle patienter, der allerede har nedsat nyrefunktion (dehydrering, alder). Der kan opstå akut nyresvigt, som i de fleste tilfælde er reversibelt. Derfor bør samtidig behandling foregå under nøje overvågning, især af ældre patienter. Patienterne skal indtage tilstrækkeligt med væske, og den behandlende læge bør være opmærksom på nødvendigheden af at monitorere nyrefunktionen.

I et forsøg medførte samtidig administration af telmisartan og ramipril en stigning i AUC0-24 og Cmax af ramipril og ramiprilat på op til 2,5 gange. Den kliniske relevans af denne observation er ikke kendt.

Pressor-aminer (fx noradrenalin)

Virkningen af pressor-aminer kan være forringet.

Ikke-depolariserende muskelrelaksantia (fx tubocurarin)

Virkningen af ikke-depolariserende muskelrelaksantia kan forstærkes af hydrochlorthiazid.

Lægemidler, der anvendes til behandling af urinsyregigt (fx probenecid, sulfinpyrazon og allopurinol)

Dosisjustering af urikosuriske midler kan være nødvendig, idet hydrochlorthiazid kan øge serumurinsyre. Øgning af probenecid- eller sulfinpyrazondosis kan være nødvendig. Samtidig indgift af thiazid kan øge forekomsten af overfølsomhedsreaktioner over for allopurinol.

Calciumsalte

Thiaziddiuretika kan øge serumkalciumniveauet på grund af nedsat udskillelse. Hvis der gives calciumsupplement, skal serumcalcium monitoreres, og calciumdoseringen justeres herefter.

Betablokkere og diazoxid

Thiazider kan øge den hyperglykæmiske virkning af betablokkere og diazoxid.

Antikolinergika (fx atropin, biperiden) kan øge biotilgængeligheden af diuretika af thiazid-typen ved at nedsætte den gastrointestinale motilitet og mavetømningshastigheden.

Amantadin

Thiazider kan øge risikoen for bivirkninger ved behandling med amantadin.

Cytotoksiske lægemidler (fx cyclophosphamid, methotrexat)

Thiazider kan formindske cytotoksiske lægemidlers udskillelse gennem nyrerne og forstærke deres myelosuppressive virkning.

Følgende præparater har farmakologiske egenskaber, der kan forventes at forstærke den hypotensive effekt af alle antihypertensiva, herunder telmisartans: Baclofen, amifostin.

Endvidere kan ortostatisk hypotension forværres af alkohol, barbiturater, narkotika eller antidrepessiva.

4.6Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

I første trimester kan behandling med angiotensin II-receptorantagonister ikke anbefales (se pkt. 4.4.). I andet og tredje trimester er behandling med angiotensin II-receptorantagonister kontraindiceret (se pkt. 4.3 og 4.4).

Der er utilstrækkelige data fra anvendelse af Actelsar HCT til gravide kvinder. Dyreforsøg har påvist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3).

Ud fra de epidemiologiske data, kan man ikke konkludere, at behandling med ACE-hæmmere i første trimester medfører en risiko for teratogenicitet. Det kan dog ikke udelukkes, at der er en lille risiko. Selvom der ikke findes kontrollerede epidemiologiske data for angiotensin II-receptorantagonister,

kan der være en lignende risiko for denne lægemiddelklasse. Patienter, som planlægger graviditet, bør skifte til en alternativ antihypertensiv behandling, der er sikker at anvende for gravide, medmindre fortsat behandling med angiotensin II-receptorantagonist er påkrævet. I tilfælde af graviditet bør behandling med angiotensin II-receptorantagonister straks seponeres, og alternativ behandling påbegyndes.

Behandling i andet og tredje trimester med angiotensin II-receptorantagonister kan medføre humanføtotoksicitet (nedsat nyrefunktion, oligohydramnios, forsinkelse af knogledannelsen i kraniet) og neonataltoksicitet (nyresvigt, hypotension, hyperkaliæmi) (se pkt. 5.3). Hvis angiotensin II- receptorantagonister har været anvendt fra andet trimester, bør nyrefunktionen og kraniet kontrolleres ved hjælp af ultralyd.

Spædbørn, hvis mødre har anvendt angiotensin II-receptorantagonister, bør observeres nøje for hypertension (se pkt. 4.3 og 4.4.).

Der er begrænset erfaring med hydrochlorthiazid under graviditet, specielt i første trimester. Dyrestudier er utilstrækkelige. Hydrochlorthiazid passerer placenta. Baseret på hydrochlorthiazids farmakologiske virkningsmekanisme kan ved brug i andet og tredje trimester kompromittere den føto- placentale perfusion og forårsage føtale og neonatale bivirkninger såsom ikterus, forstyrrelser i elektrolytbalancen og trombocytopeni. Hydrochlorthiazid bør ikke bruges mod graviditetsødem, forhøjet blodtryk under graviditet eller præeklampsi på grund af risikoen for nedsat plasmavolumen og placental hypoperfusion uden gavnlig virkning på sygdomsforløbet. Hydrochlorthiazid bør ikke anvendes til essentiel hypertension hos gravide kvinder med undtagelse af sjældne tilfælde, hvor ingen anden behandling kan anvendes.-

Amning

Det frarådes at anvende telmisartan ved amning, idet der ikke findes tilgængelige data vedrørende brug af Actelsar HCT ved amning. Som alternativ anbefales behandlingsregimer med bedre etablerede sikkerhedsprofiler ved amning, specielt ved amning af nyfødte og præmature spædbørn.--

Hydrochlorthiazid udskilles i små mængder i human mælk. Thiazider i høje doser, der medfører voldsomme diureser, kan hæmme mælkeproduktionen. Det frarådes at anvende hydrochlorothiazid i ammeperioden. Hvis hydrochlorothiazid anvendes under amning, skal dosis holdes så lav som muligt.-

Fertilitet

I prækliniske studier blev der ikke påvist nedsat fertilitet hos hunner eller hanner ved brug af telmisartan.

4.7Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ved kørsel af befordringsmiddel eller betjening af maskiner bør man være opmærksom på, at der ved antihypertensiv behandling, som for eksempel med Actelsar HCT, lejlighedsvis kan forekomme svimmelhed eller døsighed.

4.8Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

Den almindeligst rapporterede bivirkning er svimmelhed. Alvorligt angioødem kan forekomme i sjældne tilfælde (≥1/10.000 til <1/1.000).

Den totale forekomst og mønstret for bivirkninger ved brug af telmisartan/hydrochlorothiazid

80 mg/25 mg var sammenlignelig med telmisartan/hydrochlorothiazid 80 mg/12,5 mg. Hyppigheden af bivirkninger var ikke dosisrelateret, og der var ingen korrelation med patienternes køn, alder eller race.

Tabuleret sammendrag af bivirkninger

Tabellen nedenfor viser de bivirkninger, der forekom hyppigere (p ≤ 0,05) for telmisartan plus hydrochlorthiazid end for placebo i de kliniske forsøg. Bivirkninger, der er kendt for de enkelte komponenter, men som ikke er forekommet i de kliniske forsøg, kan forekomme ved behandling med Actelsar HCT.

Bivirkningerne er opdelt efter organklasse og opført efter hyppighed ud fra følgende konvention: meget almindelig (≥1/10); almindelig (≥1/100 til <1/10); ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100); sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000); meget sjælden (<1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er anført først.

Infektioner og parasitære sygdomme

Sjælden:

Bronkit, faryngit, sinuit

Immunsystemet

Forværring eller aktivering af systemisk lupus erythematosuss1

Sjælden:

Metabolisme og ernæring

 

Ikke almindelig:

Hypokaliæmi

Sjælden:

Hyperurikæmi, hyponatræmi

Psykiske forstyrrelser

 

Ikke almindelig:

Angst

Sjælden:

Depression

Nervesystemet

 

Almindelig:

Svimmelhed

Ikke almindelig:

Synkope, paræstesi

Sjælden:

Søvnløshed, søvnforstyrrelser

Øjne

 

Sjælden:

Synsforstyrrelser, sløret syn

Øre og labyrint

 

Ikke almindelig:

Vertigo

Hjerte

 

Ikke almindelig:

Takykardi, arytmi

Vaskulære sygdomme

 

Ikke almindelig:

Hypotension, ortostatisk hypotension

Luftveje, thorax og mediastinum

Ikke almindelig:

Dyspnø

Sjælden:

Åndedrætsbesvær (inklusive pneumonit og lungeødem)

Mave-tarmkanalen

 

Ikke almindelig:

Diarré, mundtørhed, flatulens

Sjælden:

Abdominalsmerter, obstipation, dyspepsi, opkastning, gastrit

Lever og galdeveje

Unormal leverfunktion/leversygdom2

Sjælden:

 

Hud og subkutane væv

Sjælden:Angioødem (også med letalt udfald), erytem, prutitus, udslæt, hyperhidrose, urticaria

Knogler, led, musker og bindevæv

Ikke almindelig:

Rygsmerter, muskelspasmer, myalgi

Sjælden:

Artralgi, muskelkramper, smerter i ekstremiteter

Det reproduktive system og mammae

Ikke almindelig:

Erektil dysfunktion

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Ikke almindelig:

Brystsmerter

Sjælden:

Influenzalignende symptomer, smerter

Undersøgelser

 

Ikke almindelig:

Forhøjet urinsyre i blodet

Sjælden:

Forhøjet serumkreatinin, forhøjet kreatininkinase i blodet, forhøjede

 

leverenzymer

1Baseret på erfaringer efter markedsføringen

2For yderligere beskrivelse, se underpunktet ”Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Yderligere oplysninger om de enkelte komponenter

Tidligere rapporterede bivirkninger for de enkelte indholdsstoffer kan også være potentielle bivirkninger i forbindelse med Actelsar HCT, selvom de ikke er observeret i kliniske forsøg med dette produkt.

Telmisartan

Bivirkningerne forekom med samme hyppighed hos patienterne i placebo- og i telmisartangruppen.

I placebo-kontrollerede forsøg var den samlede forekomst af bivirkninger, som blev rapporteret i forbindelse med telmisartan (41,4 %) sædvanligvis sammenlignelig med placebo (43,9 %). Følgende bivirkninger er samlet fra alle kliniske forsøg med patienter behandlet med telmisartan for hypertension eller med patienter på 50 år eller ældre med høj risiko for kardiovaskulære hændelser.

Infektioner og parasitære sygdomme

Ikke almindelig:

Infektion i øvre luftveje, urinvejsinfektion herunder cystitis

Sjælden:

Sepsis inklusive sepsis med letalt udfald3

Blod og lymfesystem

 

Ikke almindelig:

Anæmi

Sjælden:

Eosinofili, trombocytopeni

Immunsystemet

 

Sjælden:

Overfølsomhed, anafylaktiske reaktioner

Metabolisme og ernæring

 

Ikke almindelig:

Hyperkaliæmi

Sjælden:

Hypoglykæmi (hos diabetes patienter)

Hjerte

 

Ikke almindelig:

Bradykardi

Nervesystemet

 

Sjælden:

Somnolens

Luftveje, thorax og mediastinum

Ikke almindelig:

Hoste

Meget sjælden:

Interstitiel lungesygdom3

Mave-tarmkanalen

 

Sjælden:

Gastrointestinalt ubehag

Hud og subkutane væv

 

Sjælden:

Eksem, medikamentelt udslæt, toksisk hududslæt

Knogler, led, muskler og bindevæv

Sjælden:

Artrose, senesmerter

Nyrer og urinveje

 

Ikke almindelig:

Nedsat nyrefunktion (inklusive akut nyresvigt)

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Ikke almindelig:

Asteni

Undersøgelser

 

Sjælden:

Nedsat hæmoglobin

3 For yderligere beskrivelse, se underpunktet ”Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Hydrochlorthiazid

Hydrochlorthiazid kan forårsage eller forværre hypovolæmi, som kan føre til elektrolytforstyrrelser (se pkt. 4.4).

Følgende bivirkninger af ukendt hyppighed er rapporteret ved brug af hydrochlorthiazid alene:

Infektioner og parasitære sygdomme

Ikke kendt: Sialoadenit

Blod og lymfesystem

 

Ikke kendt:

Aplastisk anæmi, hæmolytisk anæmi, knoglemarvssvigt, leukopeni,

 

neutropeni, agranulocytose, trombocytopeni

Immunsystemet

 

Ikke kendt:

Anafylaktiske reaktioner, overfølsomhed

Det endokrine system

 

Ikke kendt:

Utilstrækkelig diabetes mellitus kontrol

Metabolisme og ernæring

 

Ikke kendt:

Anoreksi, nedsat appetit, forstyrrelser i elektrolytbalancen,

 

hyperkolesterolæmi, hyperglykæmi, hypovolæmi

Psykiske forstyrrelser

 

Ikke kendt:

Rastløshed

Nervesystemet

 

Ikke kendt:

Svimmelhed

Øjne

 

Ikke kendt:

Xantopsi, akut myopi, akut snævervinklet glaukom

Vaskulære sygdomme

 

Ikke kendt:

Vaskulære sygdomme

Mave-tarmkanalen

 

Ikke kendt:

Pankreatit, gastrointestinalt ubehag

Lever og galdeveje

 

Ikke kendt:

Hepatocellulær gulsot, kolestatisk gulsot

Hud og subkutane væv

 

Ikke kendt:

Lupus-lignende syndrom, lysfølsomhedsreaktion, kutan vaskulit,

 

toksisk epidermal nekrolyse

Knogler, led, muskler og bindevæv

Ikke kendt:

Svaghed

Nyrer og urinveje

 

Ikke kendt:

Interstitiel nefrit, nedsat nyrefunktion, glukosuri

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Ikke kendt:

Pyreksi

Undersøgelser

 

Ikke kendt:

Forhøjede triglycerider

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Unormal leverfunktion/leversygdom

De fleste tilfælde af unormal leverfunktion/leversygdom fra post marketing erfaring for telmisartan, forekom hos japanske patienter. Japanske patienter er mere udsatte for at få sådanne bivirkninger.

Sepsis

I PRoFESS-studiet blev set en øget incidens af sepsis hos patienter behandlet med telmisartan sammenlignet med placebo. Observationen kan være en tilfældighed eller relateret til en mekanisme, som på nuværende tidspunkt ikke er kendt (se også pkt. 5.1).

Interstitiel lungesygdom

Efter markedsføring er der set tilfælde af interstitiel lungesygdom hos patienter i behandling med telmisartan, uden at der dog er fastslået en årsagssammenhæng.

Indberetning af mistænkte bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af mistænkte bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle mistænkte bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9Overdosering

Der er begrænset information for telmisartan i forbindelse med overdosis hos mennesker. Det er ikke fastlagt, i hvilket omfang hydrochlorthiazid kan fjernes ved hæmodialyse.

Symptomer

De mest udtalte symptomer ved telmisartan-overdosering var hypotension og takykardi; også bradykardi, svimmelhed, opkastning, forhøjelse i serum-kreatinin og akut nyresvigt er set. Overdosering med hydrochlorthiazid medfører elektrolytforstyrrelser (hypokaliæmi, hypokloræmi) og hypovolæmi pga. overdreven diurese. De hyppigst forekommende tegn og symptomer på overdosis er kvalme og somnolens. Hypokaliæmi kan ved samtidig brug af digitalisglykosider eller visse antiarytmika resultere i muskelkramper og/eller accentueret arytmi.-

Behandling

Telmisartan fjernes ikke ved hæmodialyse. Patienten bør monitoreres nøje, og behandlingen bør være symptomatisk og understøttende. Behandlingen afhænger af den tid, der er forløbet siden indtagelse og af symptomernes sværhedsgrad. Provokeret opkastning og/eller maveudskylning er mulige behandlinger. Aktivt kul kan ofte med fordel anvendes ved behandlingen af overdosis. Serumelektrolytter og kreatinin skal bestemmes regelmæssigt. Ved hypotension skal patienten lægges i rygleje, og der skal hurtigt gives salt- og væskesubstitution.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Angiotensin II-antagonister og diuretika, ATC-kode: C09DA07

Actelsar HCT er en kombination af en angiotensin II-receptorantagonist, telmisartan og thiazidethydrochlorthiazid. Kombinationen af disse stoffer har en additiv antihypertensiv virkning og reducerer blodtrykket i højere grad end de enkelte lægemidler hver for sig. Actelsar HCT administreret én gang dagligt giver en effektiv og jævn reduktion i blodtrykket i hele det terapeutiske dosisinterval.

Telmisartan er en oralt administreret effektiv specifik angiotensin II-receptorsubtype 1(AT1)- antagonist. Telmisartan displacerer angiotensin II med meget høj affinitet fra dets bindingssted på AT1-receptorsubtypen, som er ansvarlig for de kendte virkninger af angiotension II. Telmisartan udviser ingen partiel agonistaktivitet ved AT1-receptoren. Telmisartan bindes selektivt til AT1- receptoren. Bindingen opretholdes i lang tid. Telmisartan udviser ikke affinitet til andre receptorer, herunder AT2 og andre mindre karakteriserede AT-receptorer. Funktionen af disse receptorer er ikke kendt, dette gælder også effekten af deres mulige overstimulering af angiotensin II, hvis niveau øges af telmisartan. Plasma-aldosteronniveauet sænkes med telmisartan. Telmisartan hæmmer ikke human plasmarenin, og det blokerer ikke ionkanalerne. Telmisartan hæmmer ikke "angiotensin-converting- enzyme" (kininase-II-enzymet), som også nedbryder bradykinin. Derfor forventes det ikke, at bradykininmedierede bivirkninger potenseres.

En dosis på 80 mg telmisartan givet til raske frivillige hæmmer næsten fuldstændigt en angiotensin II provokeret blodtryksforhøjelse. Denne hæmmende effekt vedvarer i mere end 24 timer og kan måles i op til 48 timer.

Efter administration af den første dosis telmisartan indtræder den antihypertensive effekt gradvist inden for 3 timer. Den maksimale reduktion i blodtrykket opnås generelt 4-8 uger, efter behandlingen er påbegyndt og fastholdes gennem langtidsbehandling. Den antihypertensive effekt holder sig konstant i 24 timer efter dosering, hvilket også gælder de sidste 4 timer forud for næste dosis som påvist ved døgnblodtryksmåling. Dette er bekræftet ved målinger, der blev foretaget på tidspunktet for maksimal effekt og umiddelbart forud for den næste dosis (trough/peak ratio var over 80 % efter dosering af 40 mg og 80 mg telmisartan i alle placebokontrollerede kliniske forsøg).

Hos patienter med hypertension reducerer telmisartan både det systoliske og det diastoliske blodtryk uden at påvirke pulsen. Telmisartans antihypertensive virkning er sammenlignelig med effekten af andre klasser af antihypertensiva (påvist i kliniske forsøg, der sammenlignede telmisartan med amlodipin, atenolol, enalapril, hydrochlorthiazid og lisinopril).

I et dobbeltblindt kontrolleret klinisk studie (n=687 patienter evalueret for effekt) hos non- respondenter i forhold til 80 mg/12,5 mg kombinationen, blev der påvist en øget blodtryktssænkende effekt ved behandling med 80 mg/25 mg kombinationen sammenlignet med fortsat behandling med 80 mg/12,5 mg kombinationen på 2,7/1,6 mm Hg (SBP/DBP). Gennemsnitlig ændring i forhold til baseline for begge parametre. I et opfølgningsstudie med 80 mg/25 mg kombination sås en yderligere reduktion af blodtrykket (resulterende i en samlet reduktion på 11,5/9,9 mm Hg (SBP/DBP).

I en samlet analyse af to ens 8 ugers dobbeltblinde placebo-kontrollerede kliniske forsøg, hvor der blev sammenlignet med valsartan/hydrochlorothiazid 160 mg/25 mg (n=2121 patienter evalueret for effekt) blev der påvist en signifikant større sænkning af blodtrykket på 2,2/1,2 mm Hg (SBP/DBP) (gennemsnitlig ændring i forhold til baseline for begge parametre) til fordel for telmisartan/hydrochlorothiazid 80 mg/25 mg kombinationen.

Ved pludselig seponering af telmisartan, vil blodtrykket gradvist returnere til værdierne fra før behandlingsstart over en periode på flere dage, uden at der ses tegn på "rebound"-hypertension.- Forekomsten af tør hoste var signifikant lavere hos de patienter, der blev behandlet med telmisartan end hos dem, der blev behandlet med ACE-hæmmere i kliniske forsøg, som direkte sammenlignede disse to antihypertensive behandlinger.

Kardiovaskulær forebyggelse

ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) sammenlignede virkningen af telmisartan, ramipril og kombinationen af telmisartan og ramipril på kardiovaskulære hændelser hos 25.620 patienter. Patienterne tilhørte alle en population med risiko for at få en kardiovaskulær hændelse. De var 55 år eller ældre og havde en anamnese med koronararteriesygdom, apopleksi, transitorisk cerebral iskæmi (TCI), perifer arteriel sygdom eller diabetes mellitus type 2 med organpåvirkning (f.eks. retinopati, venstre ventrikel hypertrofi, makro- eller mikroalbuminuri).

De tre randomiseringsgrupper var følgende: Telmisartan 80 mg (n = 8.542), ramipril 10 mg

(n = 8.576) eller en kombination af telmisartan 80 mg og ramipril 10 mg (n = 8.502). Patienterne blev fulgt i gennemsnitligt 4,5 år.

Telmisartan havde samme virkning som ramipril mht. reduktion i det primære sammensatte endepunkt (kardiovaskulær død, ikke-letalt myokardieinfarkt, ikke-letal apopleksi eller hospitalsindlæggelse pga. hjertesvigt). Forekomsten af hændelser svarende til det primære endepunkt var ens for telmisartan (16,7 %) og ramipril (16,5 %). Hazard ratio for telmisartan vs. ramipril var 1,01 (97,5 % CI 0,93-1,10; p (non-inferioritet) = 0,0019 ved en margin på 1,13). Død af alle årsager var 11,6 % henholdsvis

11,8 % for telmisartan- og ramiprilbehandlede patienter.

Mht. det prædefinerede sekundære endepunkt (reduktion af kardiovaskulær død, ikke-letalt myokardieinfarkt og ikke-letal apopleksi) – som var identisk med det primære endepunkt i HOPE- studiet (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study) - blev telmisartan fundet ligeværdigt med ramipril [0,99 (97,5 % CI 0,90-1,08; p (non-inferioritet) = 0,0004)]. I HOPE-studiet blev virkningen af ramipril vs. placebo undersøgt.

I TRANSCEND-studiet randomiseredes patienter, der var intolerante over for ACE-hæmmere, men i øvrigt med de samme inklusionskriterier som i ONTARGET-studiet, til enten 80 mg telmisartan

(n = 2.954) eller placebo (n = 2.972). Begge blev givet i tillæg til standardbehandling. Behandlingsperioden var i gennemsnit 4 år og 8 måneder. Der blev ikke fundet statistisk signifikant forskel i det primære sammensatte endepunkt (kardiovaskulær død, ikke-letalt myokardieinfarkt, ikke- letal apopleksi eller hospitalsindlæggelse pga. hjertesvigt) [15,7 % i telmisartangruppen og 17,0 % i placebogruppen med en hazard ratio på 0,92 (95 % CI 0,81-1,05; p = 0,22)]. Der var evidens for en fordel ved telmisartan i forhold til placebo i det præspecificerede sekundære sammensatte endepunkt (kardiovaskulær død, ikke-letalt myokardieinfarkt og ikke-letal apopleksi) [0,87 (95 % CI 0,76-1,00; p = 0,048)]. Der var ikke evidens for reduktion af kardiovaskulær mortalitet i forhold til placebo (hazard ratio 1,03, CI 0,85-1,24).

Kombinationen af en ACE-hæmmer og en angiotensin II-receptorantagonist er undersøgt i to store randomiserede, kontrollerede studier (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) og VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).

ONTARGET var et studie med patienter, der havde en anamnese med kardiovaskulær eller cerebrovaskulær sygdom, eller som havde type 2-diabetes mellitus med tegn på organpåvirkning. VA NEPHRON-D var et studie med patienter med type 2-diabetes mellitus og diabetisk nefropati. Disse studier viste ikke signifikant bedre effekt på renal og/eller kardiovaskulære mål og mortalitet sammenlignet med monoterapi, mens en øget risiko for hyperkaliæmi, akut nyrepåvirkning og/eller forhøjet blodtryk observeredes. På baggrund af de fælles farmakodynamiske egenskaber er disse resultater også relevante for andre ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister. ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister bør derfor ikke anvendes samtidigt hos patienter med diabetisk nefropati.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) var et studie, der skulle undersøge fordelen ved at tilføje aliskiren til standardbehandling med en ACE- hæmmer eller en angiotensin II-receptorantagonist hos patienter med type 2-diabetes mellitus og kronisk nyresygdom, kardiovaskulær sygdom eller begge. Dette studie blev afsluttet tidligt pga. en øget risiko for bivirkninger. Både kardiovaskulære dødsfald og apopleksi var numerisk hyppigere forekommende i aliskiren-gruppen end i placebogruppen, og bivirkninger og relevante alvorlige bivirkninger (såsom hyperkaliæmi, hypotension og nedsat nyrefunktion) blev rapporteret hyppigere i aliskiren-gruppen end i placebogruppen.

Hoste og angioødem blev sjældnere rapporteret af patienter behandlet med telmisartan end af patienter behandlet med ramipril, mens hypotension oftere blev rapporteret af patienter behandlet med telmisartan.

Kombinationen af telmisartan og ramipril havde ikke nogen additiv virkning i forhold til ramipril og telmisartan alene. Kardiovaskulær død eller død af andre årsager var numerisk højere ved kombinationen. Derudover fandtes en signifikant højere insidens af hyperkaliæmi, nyresvigt, hypotension og synkope med kombinationsbehandlingen. Kombination af ramipril og telmisartan kan derfor ikke anbefales til denne patientpopulation.

I forsøget "Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes" (PRoFESS) hos patienter på 50 år og ældre, som for nylig har oplevet stroke, blev der observeret en øget incidens af sepsis hos patienter behandlet med telmisartan sammenlignet med placebo, 0,70 % vs 0,49 % [RR 1,43 (95 % sikkerhedsinterval 1,00-2,06)]; incidensen af letale sepsistilfælde var øget hos patienter, som fik telmisartan (0,33 %) vs. patienter, som fik placebo (0,16 %) [RR 2,07 (95 % sikkerhedsinterval 1,14- 3,76)]. Den observerede øgede forekomst af sepsis forbundet med brugen af telmisartan kan enten være en tilfældighed eller relateret til en mekanisme, som på nuværende tidspunkt ikke er kendt.

Hydrochlorthiazid er et thiaziddiuretikum. Mekanismen bag thiaziddiuretikas antihypertensive effekt kendes ikke fuldstændigt. Thiaziderne påvirker den renale tubulære mekanisme, der styrer elektrolytreabsorption, med en direkte øgning af udskillelsen af natrium og klorid i omtrent lige store mængder. Hydrochlorthiazids diuretiske virkning reducerer plasmavolumen, øger plasmareninaktiviteten, sænker serumkalium og øger aldosteronsekretionen, med deraf følgende øget udskillelse af kalium og bikarbonat i urinen. Sandsynligvis pga. blokering af renin-angiotensin- aldosteronsystemet synes telmisartan at modvirke det kaliumtab forbundet med disse diuretika. Med hydrochlorthiazid starter diuresen i løbet af 2 timer, og den maksimale effekt ses efter ca. 4 timer, mens virkningen varer ved i ca. 6-12 timer.

Epidemiologiske forsøg har vist, at langtidsbehandling med hydrochlorthiazid reducerer risikoen for kardiovaskulær mortalitet og morbiditet.-

Effekten af en fastdosiskombination af telmisartan/hydrochlorthiazid på dødelighed og kardiovaskulær morbiditet er indtil videre ukendt.

5.2Farmakokinetiske egenskaber

Samtidig indgift af hydrochlorthiazid og telmisartan har hos raske personer ingen indflydelse på de to lægemidlers farmakokinetik.

Absorption

Telmisartan: Ved oral administration opnås peak-koncentrationerne af telmisartan i løbet af 0,5-1,5 time efter indgift. Den absolutte biotilgængelighed for telmisartan for 40 mg og 160 mg var hhv. 42 % og 58 %. Når telmisartan indtages sammen med føde, sker der en reduktion i arealet under plasmakoncentrationskurven (AUC) på ca. 6 % med 40 mg tabletten og på ca. 19 % ved en dosis på 160 mg. 3 timer efter indgiften er plasmakoncentrationerne ens, uanset om telmisartan tages fastende eller med føde. Den lille reduktion i AUC forventes ikke at forårsage en reduktion i terapeutisk effekt. Farmakokinetikken ved oralt indgivet telmisartan er ikke-lineær ved doser på 20-160 mg, idet der ved stigende doser ses overproportionale stigninger af plasmakoncentrationen ((Cmax og AUC). Telmisartan akkumuleres ikke signifikant i plasma ved gentagen indgift.

Hydrochlorthiazid: Ved oral administration af telmisartan/hydrochlorothiazid nås peak- koncentrationerne af hydrochlorthiazid i løbet af 1,0-3,0 timer efter indgift. Baseret på den kumulative nyreudskillelse af hydrochlorthiazid var den absolutte biotilgængelighed ca. 60 %.

Distribution

Telmisartan er i høj grad bundet til plasmaproteiner (>99,5 %), hovedsagelig albumin og alfa-I- syreglycoprotein. Det tilsyneladende fordelingsvolumen for telmisartan er ca. 500 l, hvilket tyder på ekstravævsbinding.-

68 % af hydrochlorthiazidet er bundet i plasma, og det tilsyneladende fordelingsvolumen er 0,83-1,14 l/kg.

Biotransformation

Telmisartan metaboliseres ved konjugering, hvor der dannes et farmakologisk inaktivt acylglucuronid. Glucuroniden af det oprindelige stof er den eneste metabolit, der er set hos mennesker. Efter en enkelt dosis 14C-mærket telmisartan repræsenterer glucuronid ca. 11 % af den målte radioaktivitet i plasma.

CYP-isoenzymer er ikke involveret i metaboliseringen af telmisartan. Hydrochlorthiazid metaboliseres ikke.

Elimination

Telmisartan: Efter enten intravenøs eller oral administration af 14C-mærket telmisartan blev størstedelen af den indgivne dosis (> 97 %) udskilt i fæces via biliær ekskretion. Kun ubetydelige mængder blev fundet i urinen. Telmisartans totale plasmaclearance efter oral administration er >1.500 ml/min. Den terminale eliminationshalveringstid var >20 timer.

Hydrochlorthiazid udskilles næsten fuldstændigt uforandret i urinen. Ca. 60 % af den orale dosis udskilles i løbet af 48 timer. Den renale clearance er ca. 250-300 ml/min. Den terminale eliminationshalveringstid for hydrochlorthiazid er 10-15 timer.

Specielle populationer

Ældre

Der er ingen forskelle med hensyn til telmisartans farmakokinetik hos personer over eller under 65 år.

Køn

Telmisartans plasmakoncentration er generelt 2-3 gange højere hos kvinder end hos mænd. I kliniske forsøg fandtes der imidlertid ikke signifikant større blodtryksrespons eller forekomst af ortostatisk hypotension hos kvinder. Det er ikke nødvendigt med dosisjustering. Der er en tendens mod højere plasmakoncentrationer af hydrochlorthiazid hos kvinder end hos mænd. Dette anses ikke for at have klinisk relevans.

Nedsat nyrefunktion

Renal udskillelse bidrager ikke til clearance af telmisartan. Det er ikke nødvendigt at justere dosis hos patienter med nedsat nyrefunktion. Dette baseres på beskeden erfaring hos patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion (kreatinin-clearance30-60 ml/min, gennemsnit ca. 50 ml/min). Telmisartan fjernes ikke fra blodet med hæmodialyse. Hos patienter med nedsat nyrefunktion reduceres hastigheden af udskillelsen af hydrochlorthiazid. I et typisk forsøg med patienter med en middel kreatinin-clearance på 90 ml/min, var elimineringshalveringstiden for hydrochlorthiazid øget. Hos patienter med totalt manglende nyrefunktion er elimineringshalveringstiden ca. 34 timer.

Nedsat leverfunktion

I farmakokinetiske forsøg med patienter med nedsat leverfunktion var der en forøgelse af den absolutte biotilgængelighed på op til næsten 100 %. Elimineringshalveringstiden er uændret hos patienter med nedsat leverfunktion.

5.3Prækliniske sikkerhedsdata

I prækliniske sikkerhedsforsøg med samtidig indgift af telmisartan og hydrochlorthiazid i normotensive rotter og hunde i doser, der gav en eksponering sammenlignelig med den i det klinisk- terapeutiske område, fandt man ikke andre resultater end dem, der allerede var set ved indgift af de to stoffer hver for sig. De observerede toksikologiske fund synes ikke at have nogen relevans for terapeutisk anvendelse til mennesker.

Der er ikke blevet udført andre prækliniske forsøg med fastdosiskombinationsproduktet 80 mg/25 mg. I tidligere prækliniske sikkerhedsforsøg med samtidig indgift af telmisartan og hydrochlorthiazid i normotensive rotter og hunde i doser, der gav en eksponering sammenlignelig med den i det klinisk- terapeutiske område, fandt man ikke andre resultater end dem, der allerede var set ved indgift af de to stoffer hver for sig. De observerede toksikologiske fund synes ikke at have nogen relevans for terapeutisk anvendelse til mennesker.

Toksikologiske fund, som også er kendt fra prækliniske forsøg med "angiotensin converting enzyme"- hæmmere og angiotensin II-receptor-antagonister, var: Fald i røde blodcelleparametre (erytrocytter, hæmoglobin, hæmatokrit), ændringer i den renale hæmodynamik (forhøjet urea N i serum (BUN) og kreatinin), forøget plasmareninaktivitet, hypertrofi/hyperplasi af de juxtaglomerulære celler og gastriske slimhindelæsioner. Gastriske læsioner kunne forhindres/afhjælpes ved oral salttilførsel og gruppevis opstaldning af dyrene. I hunde blev der observeret tubulær dilatation og atrofi af nyrerne. Disse fund skønnes at være forårsaget af telmisartans farmakologiske aktivitet.

Der var ingen klare tegn på teratogenicitet, men ved toksiske doser sås en påvirkning af den postnatale udvikling af afkommet såsom lavere legemsvægt og forsinket åbning af øjnene.

Telmisartan viste intet tegn på mutagenicitet og relevant klastogen aktivitet ved in vitro-forsøg, og ingen tegn på karcinogenicitet i rotter og mus. Forsøg med hydrochlorthiazid har vist tvetydige tegn på en genotoksisk eller karcinogen effekt i nogle eksperimentelle modeller. Den omfattende humane erfaring med hydrochlorthiazid har imidlertid ikke vist nogen forbindelse mellem anvendelsen af stoffet og en stigning i forekomsten af neoplasmer.

Med hensyn til en potentiel føtotoksisk effekt af telmisartan/hydrochlorthiazid-kombinationen henvises til pkt. 4.6.

6.FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1Hjælpestoffer

Magnesiumstearat (E470b)

Kaliumhydroxid

Meglumin

Povidon

Natriumstivelsesglycolat (type A)

Mikrokrystallinsk cellulose

Mannitol (E421)

6.2Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3Opbevaringstid

For Al/Al blister og HDPE tabletbeholder: 2 år.

For Al/PVC/PVDC blister: 1 år.

6.4Særlige opbevaringsforhold

For Al/Al blister og HDPE tabletbeholder:

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

For Al/PVC/PVDC blister:

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30ºC.

6.5Emballagetype og pakningsstørrelser

Al/al blister, Al/PVC/PVDC blister og HDPE tabletbeholder med LDPE-hætte og HDPE tørremiddel med silicafyld.

Al/al blister: 14, 28, 30, 56, 84, 90 og 98 tabletter

Al/PVC/PVDC blister: 28, 56, 84, 90 og 98 tabletter

Tabletbeholder: 30, 90 og 250 tabletter

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Ingen særlige krav.

7.INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Actavis Group PTC ehf. Reykjavíkurvegur 76-78 220 Hafnarfjörður Island

8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/13/817/045

EU/1/13/817/029

EU/1/13/817/046

EU/1/13/817/030

EU/1/13/817/031

EU/1/13/817/032

EU/1/13/817/033

EU/1/13/817/034

EU/1/13/817/035

EU/1/13/817/036

EU/1/13/817/037

EU/1/13/817/038

EU/1/13/817/039

EU/1/13/817/040

EU/1/13/817/041

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 13 marts 2013

10.DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette lægemiddel er tilgængelig på Det Europæiske Lægemiddelagenturs (EMAs) hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjælp
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 26581

    receptpligtig medicin oplistet